JP4549059B2

JP4549059B2 - 再狭窄を防止するためのステントのコーテイング

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Publication number: JP4549059B2
Application number: JP2003537516A
Authority: JP
Inventors: ローラント・ホレス; ミヒャエル・ホフマン; エーリカ・ホフマン; ドナート・ディ・ビアーゼ; フォルカー・ファウスト
Original assignee: Hemoteq AG
Current assignee: Hemoteq AG
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2010-09-22
Anticipated expiration: 2022-10-15
Also published as: DE50213462D1; KR100679990B1; EP1435877A1; US8679520B2; DK1435877T3; ATE428372T1; US20050060028A1; BR0213279A; WO2003034944B1; KR20040050915A; CA2462723C; DE10294792D2; CN1568166A; ZA200402839B; WO2003034944A1; CA2462723A1; ES2327031T3; IL161335A0; JP2005506146A; IL161335A

Description

本発明は、血液親和性(hemocompatible)コーテイング、および、少なくとも、抗増殖性物質、免疫抑制物質、抗炎症物質および／または抗血栓活性物質（活性剤）を含む第２膜、を、少なくとも有するステント、再狭窄を防止するため、当該ステントを使用する方法、ならびに、前記ステントを準備する方法に関する。

ここ数年、閉塞した血管のバルーン膨張を用いたステントの埋め込み技術が、ますます確立されてきた。ステントは、再生された血管を閉塞させるリスクを減少させるが、これまで、そのような再狭窄の発生を完全に防止することはできなかった。

再狭窄に関して、正確な概念で説明したものは、科学技術文献中に見つからなかった。再狭窄の定義で最も頻繁に用いられるものは、うまく行った経皮経管的血管形成後（ＰＴＡ）の再狭窄であって、血管径を正常値の５０％未満に減少させるものについての定義である。これは、血流力学および臨床病理学の関連で実験的に定義された値であり、しっかりとした科学的根拠に欠けるものである。実際の実験において、以前処置された血管セグメントの再狭窄の予兆として患者が臨床的に悪化することが散見される。

ステントにより引き起こされる再狭窄には、３つの異なる原因がある：
a.)移植後の第１段階において、ステントの表面は、血液と直接接触し、表面が異物であること(foreign surface)を理由に、血管を再度閉塞してしまう急性血栓症を引き起こす可能性がある。

b.)ステントを移植することにより、上記の血栓症だけでなく、最初の７日間の回復プロセスにおいて重要な役割を果たす炎症反応を生じさせる、血管損傷を引き起こしてしまう。ここで、同時に起こるプロセスは、増殖を制御出来ないことから血管を急激に閉塞させる、例えば、平滑筋細胞の増殖を開始する成長因子を放出することに関連する。

c.)数週間後、ステントは、血管の細胞組織内で成長を始める。このことは、ステントが平滑筋細胞により完全に囲まれ、血液と接触しないことを意味する。この瘢痕性(cicatrization)は、非常に特殊（新生内膜過形成）であり、ステント表面の覆うだけでなく、ステント内部空間の全体を閉塞することができる。

ステントを、ヘパリンによりコートすることによって再狭窄の問題を解決する（Ｊ．Whorle等による、ヨーロッパ心臓学会誌２００１年２２、１８０８−１８１６）ため、無駄な試行錯誤がなされていた。ヘパリンは、上記第１の原因に対する抗凝固物質としてのみ配され、溶液内において、その全体的な効果を、より示すことができる。同時に、この最初の問題は、抗凝固物質を塗布することによってでは、医学的に絶対避けて通ることができない。第２および第３の問題は、ステント上の平滑筋細胞の成長を抑制することにより、ここで解決される。このことは、例えば、放射性ステント、あるいは、薬学的な活性物質を含むステントにより行われる。

米国特許番号(US-A)５８９１１０８（特許文献１）は、その内部に、ステント中の複数の放出口を通じて放出される、薬学的な活性物質を含む、中空整形されたステント等を開示している。これに対し、ヨーロッパ特許番号(EP-A)１１２７５８２（特許文献２）は、その表面上に、活性物質を施すのに好都合な０．１から１mmの深さ、７から１５mmの長さの溝、を有するステントについて説明がなされている。かかる活性物質貯めは、同様に、平滑筋細胞が、ステントを内包不可、あるいは、非常にゆっくりしか内包できないという事実を生じさせるため、所定の高濃度で、比較的長い間、中空ステントの放出口に対し、含まれている薬学的活性物質を放出する。この結果、ステントは、より長い時間血液に晒され、これにより、血栓症によって血管が閉塞されるおそれが再び高くなってしまう（Liistro F., Colombo A., による、ステント移植によるパクリタクセル溶出後の急性血栓症心臓学会２００１(heart 2001) ８６号、２６２−２６４頁）。

かかる問題に対する一つの解決策は、生命適合材料のホスホリルコリンによりコーテイングを行うことであると、説明されており（国際公開第０１０１９５７号（特許文献３））、以下で定義するように、赤血球の細胞膜の構成要素であるホスホリルコリンは、ステント上にコートされた生体分解できないポリマー膜の構成要素として、血栓が生じない表面(non thrombogeneous surface)を作り出す。その分子量に応じ、活性物質は、ホスホリルコリン膜を含むポリマーあるいは表面に吸収される。

米国特許第５８９１１０８号。

欧州特許第１１２７５８２号。

国際公開第０１０１９５７号。

本発明の目的は、選択された活性物質および活性物質の組み合わせによるサポートを受け、移植後の最初の数日から数週間の細胞反応を抑制するとともに、活性物質の影響が減少し、活性物質のマトリクスが分解するにつれ、長期間血管を閉塞する事態を招く、現存する表面の異物に対する反応がないことを確約する非血栓形成な反応(athrombogeneous resp.)、不活性反応(inert resp.)、生体適合性表面を提供することにより、血管内でのステントの内部成長(ingrowth)を連続的に制御可能にする、ステントを提供することである。

かかる目的は、本発明の独立クレ−ムの技術的な教示によって解決される。本発明の別の効果は、従属クレーム、説明ならびに例示から明らかである。

本発明にかかるステントは、血液親和性膜によりコートされ、少なくとも、抗増殖物質および／または抗炎症物質、必要に応じ、抗血栓症の活性物質、を含む１以上の追加の膜を有すること、を特徴とする。

ステントに血液親和性のコーテイングを施すことにより、必要とされる血液適合性(blood compatibility)を提供するとともに、ステントの全表面に均一に配された活性物質（あるいは活性物質の組み合わせ）により、コントロールを受けつつ、細胞、具体的には、平滑筋細胞および内皮細胞、によってステント表面が被覆される。したがって、再狭窄を引き起こしかねない、ステント表面上における細胞の急激かつ異常な成長は生じさせないが、血栓症の危険を伴う高い薬物濃度によっては、ステント表面を細胞で覆うことを完全に阻止することができない。

したがって、活性物質を用いることにより、ステント表面の細胞数は、異常な成長を防止しつつ、それを阻害しないよう、下にある膜に共有および／または接合結合する活性物質あるいは活性物質の組み合わせ、および／または、かかる膜に共有および／または接合される活性物質あるいは活性物質の組み合わせが、連続的かつ小さい用量で放出されること、を確約する。

この両方の効果の組み合わせは、発明にかかるステントに、血管内で急激に成長し、再狭窄ならびに血栓症の両方の危険性を減少させる、能力を与える。１以上の活性物質を、１ヶ月から１２ヶ月間、好ましくは、移植後１から２ヶ月間にわたって放出する。

抗増殖性の活性物質、抗炎症性(antiphlogistic)ならびに抗血栓性化合物が活性物質として用いられる。細胞成長抑止物質（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）、マクロライド抗生物質、および／または、スタチン（ｓｔａｔｉｎｓ）は、抗増殖性の活性物質（ａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ）として用いられるのが好ましい。適用可能な抗増殖性の活性物質は、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、ドウナイマイシン（ｄｕｎａｉｍｙｃｉｎ）、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン（ｆｏｌｉｍｙｃｉｎ）、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、ベツリニック酸（ｂｅｔｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、カンプトセシン、ラパコール、β−ラパコン（ｌａｐａｃｈｏｎｅ）、ポドフィロトキシン、ベツリン（ｂｅｔｕｌｉｎ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ポドフィリック酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｃａｃｉｄ）２−エチルヒドラジド、イホスファミド、クロランブシル、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、テモゾロマイド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキセート、フルダラビン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ダプソン、ｏ−カルバモイルフェノキシ酢酸（ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オクサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、セレコキシブ、β−シトステリン、アデノシル・メチオニン（ａｄｅｍｅｔｉｏｎｉｎｅ）、ミルテカイン（ｍｙｒｔｅｃａｉｎｅ）、ポリドカノール、ノニヴァミド（ｎｏｎｉｖａｍｉｄｅ）、レボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）、ベンゾカイン、アエスシン（ａｅｓｃｉｎ）、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペガスパラーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒａｓｅ）、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン（ｃｅｐｈａｒａｎｔｉｎ）、ｓｍｃ増殖阻害剤（ｓｍｃｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）−２ｗ、エポシロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、マイコフェノールアトモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｍｏｆｅｔｉｌ）、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン（ｃａｄｈｅｒｉｎｅｓ）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＦｋＢ、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、シプロフロキサシン、カンプトセシン、フルロブラスチン（ｆｌｕｒｏｂｌａｓｔｉｎ）、筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、コルヒチン、例えば四硝酸ペンタエリスリトール（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）およびシンドノエイミン（ｓｙｎｄｎｏｅｉｍｉｎｅｓ）のようなＮＯ供与体（一酸化窒素供与体）、Ｓ−ニトロソデリバティブ（ｎｉｔｒｏｓｏｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、タモキシフェン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネイト（ｃｙｐｉｏｎａｔｅｓ）、エストラジオールベンゾアート、トラニラスト、カメバコーリン（ｋａｍｅｂａｋａｕｒｉｎ）、および、癌の治療に利用されるその他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チルフォスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｅｓ））、シクロスポリンＡ、パクリタキセルおよびその誘導体（６−α−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）、タキソテール、およびその他）、合成的に生産および天然源に由来するカーボン・サブオキサイド（ｃａｒｂｏｎｓｕｂｏｘｉｄｅ）の大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体、モルグラモスティム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロン α−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダシリツマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン（ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ）、ノコダゾール、Ｓ１００プロテイン、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激薬（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）組織メタロプロテアーゼインヒビター（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）−１および−２、遊離した核酸、ウイルス伝搬体（ｖｉｒｕｓｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ）に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、いわゆるＩＧＦ−１、が好ましい。抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）の群から、さらに、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍ）、トブラマイシン、ゲンタマイシンを利用することができる。手術後の段階（ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｈａｓｅ）に対してよい影響を与えるものとして、例えばジクロキサシリンのようなペニシリン、オキサシリン、サルファ剤、メトロニダゾール、例えばアルガトロバンのような抗血栓剤、アスピリン、アブシキシマブ、合成された（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）アンチトロンビン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、クマジン、エノキサパリン、ヘモパリン（ｈｅｍｏｐａｒｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプター、ファクターＸａ阻害抗体（ｆａｃｔｏｒＸａｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｙ）、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、例えばジピラミドール（ｄｉｐｙｒａｍｉｄｏｌｅ）のような血管拡張薬（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓ）、トラピジル、ニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅｓ）、例えばトリアゾロピリミジン（ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）およびセラミンのようなＰＤＧＦアンタゴニスト、カプトプリルのようなＡＣＥ阻害剤、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオールプロテアーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、アポトーシス阻害剤、例えばｐ６５ＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンス・オリゴヌクレオチドおよびプロスタサイクリンのようなアポトーシスレギュレーター、バピプロスト（ｖａｐｉｐｒｏｓｔ）、α、βおよびγ インターフェロン、ヒスタミン・アンタゴニスト、セロトニンブロッカー、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶成分ポリフェノール、エピカテキン・ガレート（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン・ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅ）、ボズウェラ酸（ｂｏｓｗｅｌｌｉｃａｃｉｄｓ）およびその誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、プロカイナミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン（ａｍｉｄｏｒｏｎｅ）がある。さらに、活性物質（ａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ）は、ステロイド（ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン）、例えばフェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンおよびその他のような非ステロイド化合物（ＮＳＡＩＤＳ）である。例えばアシクロビル、ガンシクロビルおよびジドブジンのような抗ウイルス剤も適用可能である。種々の抗かび剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ）も、当分野で用いられる。この例として、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィンがある。例えばクロロキン、メフロキン、キニーネのようなアンチプロゾール（ａｎｔｉｐｒｏｚｏａｌ）作用物質は、同等の手段として有効な活性物質であり、さらに、例えばヒッポカエスクリン（ｈｉｐｐｏｃａｅｓｃｕｌｉｎ）のような天然のテルペノイド、バリントゲノール（ｂａｒｒｉｎｇｔｏｇｅｎｏｌ）−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒロドアグロスチスタチン（ｄｅｈｙｄｒｏａｇｒｏｓｔｉｓｔａｃｈｉｎ）、アグロスケリン（ａｇｒｏｓｋｅｒｉｎ）、アガロスチスタチン（ａｇｒｏｓｔｉｓｔａｃｈｉｎ）、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙａｇｒｏｓｔｉｓｔａｃｈｉｎ）、オヴァトジオライド（ｏｖａｔｏｄｉｏｌｉｄｓ）、４、７−オキシシクロアニソメリック・アシッド（ｏｘｙｃｙｃｌｏａｎｉｓｏｍｅｌｉｃａｃｉｄ）、バッカリノイド（ｂａｃｃｈａｒｉｎｏｉｄｓ）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ７、トゥベイモシド（ｔｕｂｅｉｍｏｓｉｄｅ）、ブルセノール（ｂｒｕｃｅａｎｏｌ）Ａ、ＢおよびＣ、ブルセアンチノシド（ｂｒｕｃｅａｎｔｉｎｏｓｉｄｅ）Ｃ、ヤダンジオシド（ｙａｄａｎｚｉｏｓｉｄｅｓ）ＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン（ｉｓｏｄｅｏｘｙｅｌｅｐｈａｎｔｏｐｉｎ）、トメンファントピン（ｔｏｍｅｎｐｈａｎｔｏｐｉｎ）ＡおよびＢ、コロナリン（ｃｏｒｏｎａｒｉｎ）Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチック酸（ｈｙｐｔａｔｉｃａｃｉｄ）Ａ、ゼオリン（ｚｅｏｒｉｎ）、イソ−イリドジャーマナル（ｉｒｉｄｏｇｅｒｍａｎａｌ）、メイテンフォリオル（ｍａｙｔｅｎｆｏｌｉｏｌ）、エフサンチン（ｅｆｆｕｓａｎｔｉｎ）Ａ、エキシサニン（ｅｘｃｉｓａｎｉｎ）ＡおよびＢ、ロンギカウリン（ｌｏｎｇｉｋａｕｒｉｎ）Ｂ、スカルポネアチン（ｓｃｕｌｐｏｎｅａｔｉｎ）Ｃ、カメバウニン（ｋａｍｅｂａｕｎｉｎ）、ロイカメニン（ｌｅｕｋａｍｅｎｉｎ）ＡおよびＢ、１３、１８−デヒドロ−６−α−シネシオイルオキシシャパリン（ｓｅｎｅｃｉｏｙｌｏｘｙｃｈａｐａｒｒｉｎ）、１、１１−ジメトキシカンシン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｎｔｈｉｎ）−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｎｔｈｉｎ）−６−オン、スコポレティン、タクサマイリン（ｔａｘａｍａｉｒｉｎ）ＡおよびＢ、レジェニロール（ｒｅｇｅｎｉｌｏｌ）、トリプトライド（ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ）、さらに、シマリン、アポシマリン（ａｐｏ
ｃｙｍａｒｉｎ）、アリストロキア酸、アノプテリン（ａｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ヒドロキシアノプテリン（ｈｙｄｒｏｘｙａｎｏｐｔｅｒｉｎ）、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、チェリブリン・クロライド（ｃｈｅｌｉｂｕｒｉｎｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シクトキシン（ｃｉｃｔｏｘｉｎ）、シノコクリン（ｓｉｎｏｃｏｃｕｌｉｎｅ）、ボムブレスタチン（ｂｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）ＡおよびＢ、クドライソフラボン（ｃｕｄｒａｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ）Ａ、クルクミン、ジヒドロニチジン（ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｔｉｄｉｎｅ）、塩化ニチジン（ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａｄｉｅｎ）−３、２０−ジオン、ビロボール（ｂｉｌｏｂｏｌ）、ギンコール（ｇｉｎｋｇｏｌ）、ギンコール酸、ヘレナリン（ｈｅｌｅｎａｌｉｎ）、インジシン（ｉｎｄｉｃｉｎｅ）、インジシン（ｉｎｄｉｃｉｎｅ）−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン（ｌａｓｉｏｃａｒｐｉｎｅ）、イノトジオール（ｉｎｏｔｏｄｉｏｌ）、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスチシジン（ｊｕｓｔｉｃｉｄｉｎ）ＡおよびＢ、ラレアチン（ｌａｒｒｅａｔｉｎ）、マロテリン（ｍａｌｌｏｔｅｒｉｎ）、マロトクロマノール（ｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、イソブチリルマロトクロマノール（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、マキロシド（ｍａｑｕｉｒｏｓｉｄｅ）Ａ、マーチャンチン（ｍａｒｃｈａｎｔｉｎ）Ａ、メイタイシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、リコリジシン（ｌｙｃｏｒｉｄｉｃｉｎ）、マルゲチン（ｍａｒｇｅｔｉｎｅ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、リリオデニン（ｌｉｒｉｏｄｅｎｉｎｅ）、オクソウシンスニン（ｏｘｏｕｓｈｉｎｓｕｎｉｎｅ）、アリストラクタム（ａｒｉｓｔｏｌａｃｔａｍ）−ＡＩＩ、ビスパーセノリジン（ｂｉｓｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｉｎｅ）、ペリプロコシド（ｐｅｒｉｐｌｏｃｏｓｉｄｅ）Ａ、ガラキノシド（ｇｈａｌａｋｉｎｏｓｉｄｅ）、ウルソール酸、デオキシソロスパミン（ｄｅｏｘｙｐｓｏｒｏｓｐｅｒｍｉｎ）、サイコルビン（ｐｓｙｃｈｏｒｕｂｉｎ）、リシンＡ、サンギナリン、マンウ（ｍａｎｗｕ）ホウィート・アシッド（ｗｈｅａｔａｃｉｄ）、メチルソルビフォリン（ｍｅｔｈｙｌｓｏｒｂｉｆｏｌｉｎ）、スファセリアクロメン（ｓｐｈａｔｈｅｌｉａｃｈｒｏｍｅｎ）、スチゾフィリン（ｓｔｉｚｏｐｈｙｌｌｉｎ）、マンソニン（ｍａｎｓｏｎｉｎｅ）、ストレブロシド（ｓｔｒｅｂｌｏｓｉｄｅ）、アカゲリン（ａｋａｇｅｒｉｎｅ）、ジヒロドウサムバレンシン（ｄｉｈｙｄｒｏｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、ヒドロキシウサムバリン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ストリクノペンタミン（ｓｔｒｙｃｈｎｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ストリクノフィリン（ｓｔｒｙｃｈｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ウサムバリン（ｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ウサムバレンシン（ｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、ベルベリン、リリオデニン（ｌｉｒｉｏｄｅｎｉｎｅ）、オクソウシンスニン（ｏｘｏｕｓｈｉｎｓｕｎｉｎｅ）、ダフノレチン（ｄａｐｈｎｏｒｅｔｉｎ）、ラリシレシノール（ｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ）、メトキシラリシレシノール（ｍｅｔｈｏｘｙｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ）、シリンガレジノール（ｓｙｒｉｎｇａｒｅｓｉｎｏｌ）、ウンベリフェロン（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎ）、アフロモソン（ａｆｒｏｍｏｓｏｎ）、アセチルビスミオン（ａｃｅｔｙｌｖｉｓｍｉｏｎｅ）Ｂ、デスアセチルビスミオン（ｄｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｓｍｉｏｎｅ）Ａ、ビスミオン（ｖｉｓｍｉｏｎｅ）ＡおよびＢ、さらに、例えばヒッポカエスクリン（ｈｉｐｐｏｃａｅｓｃｕｌｉｎ）のような天然のテルペノイド、１４−デヒロドアグロスチスタチン（ｄｅｈｙｄｒｏａｇｒｏｓｔｉｓｔａｃｈｉｎ）、アグロスケリン（ａｇｒｏｓｋｅｒｉｎ）、アガロスチスタチン（ａｇｒｏｓｔｉｓｔａｃｈｉｎ）、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙａｇｒｏｓｔｉｓｔａｃｈｉｎ）、オヴァトジオライド（ｏｖａｔｏｄｉｏｌｉｄｓ）、４、７−オキシシクロアニソメリック・アシッド（ｏｘｙｃｙｃｌｏａｎｉｓｏｍｅｌｉｃａｃｉｄ）、ヤダンジオシド（ｙａｄａｎｚｉｏｓｉｄｅｓ）ＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン（ｉｓｏｄｅｏｘｙｅｌｅｐｈａｎｔｏｐｉｎ）、トメンファントピン（ｔｏｍｅｎｐｈａｎｔｏｐｉｎ）ＡおよびＢ、コロナリン（ｃｏｒｏｎａｒｉｎ）Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチック酸（ｈｙｐｔａｔｉｃａｃｉｄ）Ａ、ゼオリン（ｚｅｏｒｉｎ）、イソ−イリドジャーマナル（ｉｒｉｄｏｇｅｒｍａｎａｌ）、メイテンフォリオル（ｍａｙｔｅｎｆｏｌｉｏｌ）、エフサンチン（ｅｆｆｕｓａｎｔｉｎ）Ａ、エキシサニン（ｅｘｃｉｓａｎｉｎ）ＡおよびＢ、ロンギカウリン（ｌｏｎｇｉｋａｕｒｉｎ）Ｂ、スカルポネアチン（ｓｃｕｌｐｏｎｅａｔｉｎ）も同等の手段として有効な活性物質である。

かかる活性物質は、同じ濃度あるいは異なる濃度において、単独あるいは組み合わせて用いられる。その抗増殖性効果とともに免疫抑制性を特徴とする活性物質が特に好ましい。

このような活性物質は、エリスロマイシン、ミデカマイシン、タクロリムス、シロリムス、パクリタキセル、およびジョサマイシンである。さらに、好ましいのは、いくつかの、抗増殖性作用物質、あるいは、免疫抑制性活性物質を有した抗増殖性活性物質、の組み合わせである。本発明には、タクロリムス、パクリタキセルおよび誘導体、トラピジル、α−およびβ−エストラジオール、大環状のカーボン・サブオキサイド（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｃａｒｂｏｎｓｕｂｏｘｉｄｅ）（ＭＣＳ）およびその誘導体、およびシロリムスが好ましい。

かかる活性物質には、ステント表面の１平方センチ当たり、０．００１から１０mg濃度の薬学的活性物質が含まれていることが好ましい。追加の活性物質を、同様の濃度で、同じあるいは別の膜に含んでもよい。

ステントを直接を覆う血液親和性膜は、購入可能なヘパリンの標準的な分子量に至るまで抗血栓作用を生じさせるペンタサッカライド(pentasaccharide)の分子量範囲において、異なる硫酸化率（硫酸化度）およびアシル化率（アシル化度）を有する合成的に得られた誘導体とともに、天然由来のヘパリン、ヘパラン硫酸、およびその誘導体、赤血球の非血栓形成的な（athrombogeneous)な表面に整然と並んで模作された、赤血球性の（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ）グリコカリックス（ｇｌｙｃｏｃａｌｉｘ）のオリゴおよび多糖類を含んでおり、ここで、ホスホリルコリンとは反対側には、血液と赤血球表面との間に実際の接触が生じており、オリゴ糖、多糖類、完全に脱硫酸化（ｄｅｓｕｌｐｈａｔｅｄ）およびＮ−再アセチル化（ｒｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されたヘパリン、脱硫酸化（ｄｅｓｕｌｐｈａｔｅｄ）およびＮ−再アセチル化（ｒｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化され、および／または、部分的にＮ−アセチル化（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されたキトサン、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン・グリコール、および／またはこれらの物質の混合物、を含むことが好ましい。血液親和性コーテイングを有するこれらのステントは、従来のコートされていない通常のステントを準備し、活性物質の放出後、すなわち、活性物質の影響が減少し、マトリクスが分解した後、移植物を永久にマスクする血液親和性を有する膜を共有積層させること、によって得られる。

発明にかかる方法によりコートされた従来のステントは、ステンレススチール、ニチロール(nitirol)、又は、他の金属および合金、あるいは、合成ポリマーから構成される。

本発明にかかるステントの他の好ましい実施形態は、少なくとも２つの膜から構成されるコーテイングを示している。また、複数膜を有するシステムを用いることもできる。かかる複数膜システムにおいては、ステントに直接積層された膜が、第１膜と呼ばれる。第２膜と呼ばれるのは、第１膜の上に積層された膜等である。

２つの膜を有するデザインによると、前記第１膜は、少なくとも、抗増殖性物質、抗消炎物質、および／または、共有および／または接着結合した抗血栓活性物質を含む生物分解性膜により、ほぼ完全に覆われる血液親和性膜、から構成される。また、互いに促進し、補充しあう、活性物質の組み合わせを適用することもできる。

外側膜用の生物分解性物質には、ポリバレロラクトン（ｐｏｌｙｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ）、ポリ−ε−デカラクトン、ポリアクトニック・アシッド（ｐｏｌｙｌａｃｔｏｎｉｃａｃｉｄ）、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリラクチドのコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、共重合体）、および、ポリグリコライド、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリヒドロキンブチレート、ポリヒドロキシバレレート（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｖａｌｅｒａｔｅｓ）、ポリヒロドキシブチレート−ｃｏ−バレレート（ｖａｌｅｒａｔｅｓ）、ポリ（１、４−ジオキサン−２、３−ジオン）、ポリ（１、３−ジオキサン−２−オン（ｏｎｅｓ））、ポリ−ｐ−ジオキサノン、例えばポリ無水マレイン酸（ｐｏｌｙｍａｌｅｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）のようなポリアンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチル−アクリレーツ（ａｃｒｙｌａｔｅｓ）、例えばオリゴカプロラクトンジオール（ｏｌｉｇｏｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅｄｉｏｌｅｓ）およびオリゴジオキサノンジオール（ｏｌｉｇｏｄｉｏｘａｎｏｎｅｄｉｏｌｅｓ）から得られるようなマルチブロックポリマー（ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋｐｏｌｙｍｅｒｓ）、例えばＰＥＧおよびポリブチレンテレフタレートのようなポリエーテルエステル・マルチブロックポリマー（ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋｐｏｌｙｍｅｒｓ）、ポリピボトラクトン（ｐｏｌｙｐｉｖｏｔｏｌａｃｔｏｎｅｓ）、ポリグリコール酸・トリメチル−カーボネート（ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、ポリカプロラクトン−グリコライド（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅｓ）、ポリ−ｇ−エチルグルタミン酸、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート（ｉｍｉｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ））、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴ−カーボネート）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート（ｉｍｉｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ））、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸・トリメチル−カーボネート（ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、ポリトリメチルカルボン酸、ポリイミノカルボン酸、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅｓ）、グリコール酸・ポリエステル（ｇｌｙｃｏｌａｔｅｄｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ）、ポリホスホエステル（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒｓ）、ポリホスファゼン、ポリ［ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリアンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリエチレンオキシド−プロピレンオキシド、ソフトポリウレタン、主鎖にアミノ酸残基が付加されたポリウレタン、例えばポリエチレンオキシドのようなポリエーテルエステル、ポリアルケンシュウ酸（ｐｏｌｙａｌｋｅｎｅｏｘａｌａｔｅｓ）、ポリオルトエステルおよびそれらのコポリマー、脂質（ｌｉｐｉｄｅｓ）、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎｅｓ）、フィブリノーゲン、デンプン、コラーゲン、プロテインをもとにしたポリマー（ｐｒｏｔｅｉｎｂａｓｅｄｐｏｌｙｍｅｒｓ）、ポリアミノ酸、合成された（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）ポリアミノ酸、ゼイン（ｚｅｉｎ）、修飾されたゼイン（ｚｅｉｎ）、ポリヒドロキシアルカン酸、ペクチン酸、化学作用のある酸（ａｃｔｉｎｉｃａｃｉｄ）、修飾および非修飾のフィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチル硫酸（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈａｔｅ）、アルブミン、さらに、ヒアルロン酸、ヘパランサルフェート（ｈｅｐａｒａｎｓｕｌｐｈａｔｅ）、ヘパリン、コンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎｅｓｕｌｐｈａｔｅ）、デキストラン、ｂ−シクロデキストリン、ＰＥＧおよびポリプロピレングリコールによるコポリマー、アラビアゴム（ｇｕｍｍｉａｒａｂｉｃｕｍ）、グアー（ｇｕａｒ）、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、脂質（ｌｉｐｉｄｅｓ）、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｅｓ）、前述の物質の修飾物、前述の物質のコポリマー、および／または前述の物質の混合物、を用いることが可能である。

活性物質を含む前記膜並びに複数の膜は、それぞれ、分解速度にしたがって膜外に活性物質を放出し、あるいは、自己の溶出態様に基づきマトリクスから自身を溶かすよう、血液の成分によってゆっくりと分解する。生物分解性膜が分解されると、第１の血液親和性膜は、必要とされるステントの血液適合性を確保する。外部膜のこのような生物分解性、ならびに、対応する活性物質の放出は、一定期間だけ細胞の成長速度(ongrowth)を著しく減少させ、外部膜が広く分解された場所に向け、制御された接着を可能にする。かかる外部膜の生物分解性は、都合の良いことに１ヶ月から３６ヶ月間、好ましくは１ヶ月から６ヶ月間、更に好ましくは１ヶ月から２ヶ月間、にわたる。このようなステントは、再狭窄を予防、あるいは、少なくとその可能性を非常に小さくすることが示される。かかる期間で、重要な治癒がなされる。最後に、血液適合性膜は、非血栓形成表面として残存し、生命を危険にさらすような反応が起こらないようにするよう、異物表面をマスクする。

このようなステントは、基本的に以下の方式：
a）コートしていないステントを準備するステップ、
b）好ましくは、共有結合する血液親和性膜を積層するステップ、
c）少なくとも１の活性物質に浸漬あるいは吹きつけを行うことにより、前記血液適合性膜をほぼ完全にコートするステップ、あるいは
c')少なくとも１の生物分解性膜、および／または、少なくとも１の活性物質、および／または、当該活性物質そのものを代表するもの、を含む生物的安定膜に浸漬あるいは吹きつけを行うことにより、前記血液親和性膜を、ほぼ完全、および／または、部分的に（incomplete）コートするステップ、を備えた、スタテントに血液親和性コーテイングを施す方法によって製造することができる。

かかるコーテイング法は、活性物質の選択に要求される基準に関し、広い範囲の自由度を提供するとともに、それら自身の間で組み合わせ可能な別のコーテイング様式に、分離可能である。

コーテイング法Ｉ：
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液親和性膜を積層するステップ、
c)活性物質、あるいは、活性物質の組み合わせをマトリクスなしで前記血液親和性膜上に積層するステップ、
d)活性物質あるいは活性物質の組み合わせを、マトリクスなしで前記血液親和性膜上に積層するとともに、拡散を制御するため、生物分解性および／または生物的安定材料により、前記膜を、ほぼ完全および／または不完全にコートするステップ、を備えた、コーテイング法である。

コーテイング法ＩＩ：
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液親和性膜を積層するステップ、
c)前記血液親和性膜に共有および／または接着結合する、少なくとも１の活性物質を含む、少なくとも１の生物分解性膜、および／または、生物的安定膜により、前記血液親和性膜を、ほぼ完全、および／または、不完全にコートするステップ、
d)少なくとも１の活性物質であって前記マトリクスに共有および／または接着結合するもの、を含む少なくとも１の生物分解性膜および／または生物的安定膜、ならびに、拡散バリアとして、下にある膜を完全および／または部分的に覆う、活性物質を含まない他の生物分解性膜および／または生物的安定膜により、前記血液親和性膜をほぼ完全にコートするステップ、
を備えた、コーテイング法である。

コーテイング法ＩＩＩ：
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液親和性膜を積層するステップ、
c)少なくとも１の活性物質であって共有および／または接着結合するもの、を含む少なくとも１の生物分解性膜および／または生物的安定膜により前記血液親和性膜を、ほぼ完全にコートするステップ、
d)前記下にある膜と共有および／または接着結合する活性物質あるいは活性物質の組み合わせを積層するステップ、
e)共有および／または接着結合する少なくとも１の活性物質を含む、少なくとも１の生物分解性膜、および／または、生物的安定膜により、前記血液親和性膜をほぼ完全にコートするとともに、活性物質あるいは活性物質の組み合わせ、ならびに、拡散バリアとして、下にある膜を完全または／および部分的に覆う、活性物質を含まない他の生物分解性膜、および／または、生物的安定膜を積層するステップ、
を備えた、コーテイング法である。

コーテイング法ＩＶ：
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液親和性膜を積層するステップ、
c)膜ごとに異なる濃度を有し、共有および／または接着結合する少なくとも１の活性物質を含む、少なくとも２の生物分解性膜、および／または、生物的安定膜により、前記血液親和性膜をほぼ完全および／または不完全にコートするステップ、
d)膜ごとに異なる濃度を有し、共有および／または接着結合する少なくとも１の活性物質を含む、少なくとも２の生物分解性膜、および／または、生物的安定膜、ならびに、拡散バリアとして、下にある膜を完全および／または部分的に覆う、活性物質を含まない、少なくとも他の生物分解性膜、および／または、他の生物的安定膜により、前記血液親和性膜をほぼ完全および／または不完全にコートするステップ、
e)同じあるいは異なる濃度を有し、共有および／または接着結合する、少なくとも１の活性物質、および／または、同じ群あるいは他の補足的物質の群からの少なくとも他の活性物質を含む、少なくとも１の生物分解性膜および／または生物的安定膜により、前記血液親和性膜をほぼ完全または／および不完全にコートするステップ、
f)同じあるいは異なる濃度を有し、少なくとも１の活性物質、および／または、同じ群あるいは他の補足的物質の群からの少なくとも他の活性物質を含む、少なくとも２の生物分解性膜および／または生物的安定膜、ならびに、拡散バリアとして、下にある膜を完全および／または部分的に覆う、活性物質ではない少なくとも他の生物分解性膜および／または生物的安定膜により、前記血液親和性膜をほぼ完全および／または不完全にコートするステップ、
g)同じおよび／または異なる濃度を有し、共有および／または接着結合する少なくとも１の活性物質を含む、少なくとも２の生物分解性膜および／または生物的安定膜、ならびに、拡散バリアとして、下にある膜を完全またはその一部のみを覆う、活性物質を含まない他の生物分解性膜および／または生物的安定膜により、前記血液親和性膜をほぼ完全にコートするステップであって、前記膜は、下のマトリクスに共有結合、および／またはマトリクスなしで接着結合する、少なくとも１の活性物質を含む活性物質の膜によりカバーされるステップ、
を備えた、コーテイング法である。

他の好都合な実施形態は、少なくとも３つの膜構造のコーテイングを有するステントにより表され、第１膜は、血液親和性膜によりステントの表面を覆い、第２膜は、活性物質を含むが、生物分解性はなく、第３の血液適合性膜により覆われる。かかる外部膜は、ここで、ステントに必要とされる血液適合性を提供するとともに、第２膜は、活性物質貯め(active agent reservoir)として機能する。必要に応じ、活性物質は、弱加水分解(hydrolysis-weak bonding)によりマトリクスと共有結合し、および／または、前記コーテイング方法に必要とされる溶液を溶解したマトリクスに加えられ、その活性物質は、第２膜から連続的に少しづつ溶出し、前記外部血液親和性膜を介し自由に拡散する。この膜アセンブリは、ステント表面上に細胞を生じさせることは妨げないが、理想的な程度の数に抑えるという結果を生じさせる。第１膜は、移植中にステント表面が、例えば、存在する血小板による摩擦、あるいは、例えば、配置前の段階（例えば圧接段階など）に、損傷するリスクを最小限にする。第２の安全策は、生物的に安定したポリマーでも、長い期間を経て、体内で分解するという事実から、ステント表面の少なくとも一部を覆わない、という結果を得る。

上述のコーテイング方法のように、具体的には、生物分解性素材と組み合わせることもできる。

このようなステントは、従来のステントを用意し、その表面に血液親和性の第１膜を積層し、少なくとも１の活性物質、ならびに、共有および／または接着結合する他の群の他の活性物質との組み合わせを含む、生物分解性のない膜を積層し、この膜を、他の血液親和性により、ほぼ完全にコートすることにより、準備することができる。

生物的安定膜として問題となる物質は、医学用に一貫して用いられる全ての材料：例えばポリアクリル酸および例えばポリメチルメタクリレートのようなポリアクリレート、ポリブチル・メタクリレート（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテルアミド（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒａｍｉｄｅｓ）、ポリエチレンアミン、ポリイミド、ポリカーボネート（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、ポリカルボウレタン（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリビニルケトン、ポリビニルハロゲン化物（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｈａｌｏｇｅｎｉｄｅｓ）、ポリビニリデンハロゲン化物（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｈａｌｏｇｅｎｉｄｅｓ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルアロメート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｒｏｍａｔｅｓ）、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシメチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリオレフィンエラストマー、ポリイソブチレン、ＥＰＤＭガム（ｇｕｍｓ）、フルオロシリコン、カルボキシメチルキトサン、ポリエチレンテレフタレート、ポリバレレート（ｐｏｌｙｖａｌｅｒａｔｅｓ）、カルボキシメチルセルロース、セルロース、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースニトレート、セルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース・ブチレート、セルロース・アセテート・ブチレート、エチルビニールアセテート・コポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、共重合体）、ポリスルホン、エポキシレジン、ＡＢＳレジン、ＥＰＤＭガム（ｇｕｍｓ）、例えばポリシロキサンのようなシリコン、ポリビニルハロゲンおよびコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、共重合体）、セルロースエーテル、セルローストリアセテート、キトサンおよびコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、共重合体）、および／または、これらの物質の混合物、である。

複数の膜を用いるシステムにおいて、新しく積層された膜は、下の膜をほぼ完全に覆う。

本発明にかかるステントは、急性血栓症(acute thrombosis)ならびにステント移植後の新生内膜過形成(neointimal hyperplasia )両方の問題を解決する。さらに、本発明にかかるステントは、単一膜あるいは複数膜システムのいずれであるかに拘わらず、そのコーテイングにより、１以上の抗増殖性物質および／または免疫抑制活性物質を放出するのに非常に適している。要求される量の活性物質を連続的に放出することを目的とするかかる特徴により、本発明にかかるコートされたステントは、再狭窄の危険性をほぼ完全に予防することができる。

実験例１
ステントに対する共有血液親和性コーテイング：
医療用ステンレススチールＬＶＭ３１６製の非伸張ステントは、アセトンおよびエタノールを貯めた超音波漕内で１５分間脱脂され、乾燥棚内において１００℃で乾燥された。次に、これらのステントは、エタノール／水の混合液(５０対５０の体積比）と３−アミノプロピルトリエトキシシラン（3-aminopropyltriethoxysilane)の２％溶液中に５分間浸漬され、その後、１００℃で５分間乾燥された。その後、ステントは、脱塩水を用いて一晩洗浄された。

実験例２
３mgの脱硫酸され、再アセチル化されたヘパリンを、４℃において３０mlの０．１ＭＭＥＳ−バッファ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）（ｐＨ４．７５）に溶解し、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ´−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メチル−ｐ−トレンスルフォネート（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）３０mgと共に混合した。１０本のステントが、この溶液中において、４℃で１５時間攪拌された。次に、かかるステントは、水で洗浄され、２時間毎に４ＭのＮａＣｌ溶液および水で洗浄された。

実験例３
高速液体クロマトグラフィー（HPLC)によるコート済みステントのグルコサミンの含有量の測定：
加水分解：コート済みステントが、細い加水分解チューブ内に置かれ、３mlの３ＭHCIとともに、室温でちょうど１分間放置された。金属プローブが、取り除かれ、前記チューブは、密閉後、乾燥棚内において１００℃で１６時間インキュベート（保温）された。次に、ステントは、冷却され、乾燥状態になるまで３回乾燥され、１mlの脱気および濾過された水の中に入れられ、加水分解された標準試料との比較によって高速液体クロマトグラフィーによる測定が行われた（measured contra an also hydrolysed standard in HPLC)。

実験例４
タクロリムス(tacrolimus)を表面にコーテイングすることに関する実験：
トルイジンブルー液による前実験：
タクロリムスを化学的に検出するのは非常に困難なことから、最初に、トルイジンブルー(アルドリッチ社）による前実験が行われる。

化学物質：
ステンレススチールチューブＬＶＭ３１６：長さ２．５センチ、直径２ミリ
ポリラクチド：Fluka社ロット番号３９８５５５／１２３５００、ＨNo.０４０９
トルイジンブルー：アルドリッチ社ロット番号１９、８１６−１、ＨNo.０４３０
ＰＢＳーバッファ pH7.4 ：１４．２４ｇのNa₂HPO₄, 2.72ｇのNaH₂PO₄および９ｇのNaCl
実行：
かかるステントは、化学天秤で量られ、質量（ｗｅｉｇｈｔ）が記録される。０．５ｇのポリラクチドは、細い加水分解チューブにおいて、２mlのCHCl₃に溶解される。この結果、それは、水槽内で６５℃まで加熱される。かかる溶液は、冷凍室において冷却される。２００マイクログラムのトルイジンブルーが、２００マイクロリットルのCHCl₃に加えられる。この溶液中に、ステントが浸漬される。数分後、ステントは、ピンセットにより溶液から取り出され、溶液が乾燥するまでヒュームフード(fume hood)内に置かれる。空気乾燥した後、ステントは約１０分間フリーズドライされる。乾燥後、ステントは、再び秤量される。質量の差から、トルイジンブルーにより固定化されたポリラクチドの量が、測定される。

この実験は、同じ溶液（サンプル２）を用いて再度繰り返される。

実験３のため、実験１（サンプル１）および実験２（サンプル２）によって生じた浸漬溶液（１．９３ml) は、０．８２５mlのCHCl₃ならびに２５０mgのポリラクチド中の０．８２５mgのトルイジンブルーと混合される。かかるポリラクチドは、加熱中に溶解される。次に、上述のように、ステントはそれに２回浸漬される。

結果：
処理していないステントは、それぞれ１７６．０mgおよび１８０．９mgの質量があった。ポリラクチド溶液に浸漬後、ステントの質量は、２００．９および２０５．２mgとなった。

浸漬溶液は、ポリラクチドを５００mgおよびトルイジンブルーを２００マイクログラムを含んでいる。サンプル１ならびにサンプル２についてのトルイジンブルーの結合量は、この比率により測定することが可能である。サンプル３の場合、２．７５５mlの溶液が１mgのトルイジンブルー、ならびに、６３８．６mgのポリラクチドを含んでいる（初期質量−サンプル１＋２の消費量；約５０mg）。ここでは、吸収を高めるために、２本のステントが１回の製造に供される。厚いコーテイングを作り出す浸漬溶液は、非常に粘度が高いので、クロロホルムを用い、２．６２５mlから４mlに希釈される。

浸漬溶液中の濃度：

チューブならびに測定されたコーテイングの質量：

実験例５
異なる濃度におけるコーテイングの溶出態様：
前実験のように、エタノール中のトルイジンブルー溶液の可視分光分析値(UV-Vis)が取られ（ｃ＝０．１mg/ml)、吸収極大(absrption maximum)が決定される。溶液中のトルイジンブルーの濃度は、６２７nmの吸収極大において測定される。それに対する検量線が生成される。

ステントは、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液(phosphate buffer)(14.24g のNaH₂PO₄、2.72gの K₂HPO₄および9gのNaCl)中の２５mlの生理食塩水を有するビーカー内に、置かれ、室温でゆっくりと撹拌される。０．５、１、２、３、６、２４、４８ならびに１２０時間経過後、毎回３mlのサンプルが取られて、分光的に測定され、製造に反映される。

異なる時間経過後のサンプルの吸収。濃度を測定するため、キュベットの差(cuvette difference)(abs. at T=0)が、測定値から差し引かれる。

１２日および１３日後、それぞれの実験が、終了する。実験終了後、全てのステントの上にコーテイングが残存している。溶解しているトルイジンブルーおよびポリラクチドの量をそれぞれ決定するため、ステントは、水およびエタノールにより洗浄され、次に、それらをその後に秤量するため、１時間フリーズドライされる。

トルイジンブルーの濃度が、浸漬溶液１ml当たり９０マイクログラムである場合、トルイジンブルー溶出量は、吸収値が分光計の測定限界に存する程度に非常に低い。濃度が、１ml当たり２００マイクログラムである場合、吸収値は数時間後に測定可能領域に達する。測定の際、より高い吸収値を得るため、ビーカー（溶出ジャー）内に２つのサンプルを収納することが推奨される。ポリラクチド／トルイジンブルーの濃度が最も高い場合、濃度の薄いサンプルの場合に、溶出比がほぼ直線状の軌道を有する間、飽和効果(saturation effect)が現れる。数日経った後でも、全てのステント上でコーテイングを検出することができる。

約２週間後、結合したトルイジンブルーは、平均して約１／４から１／５溶解する。このように、かかるサンプルは、約８週から１０週間、トルイジンブルーを溶出する。

浸漬溶液は、濃すぎてはならず、そうしなければコーテイング材料が厚すぎて不均一になってしまうので、抽出中にクロロホルムがすぐに蒸発しないよう、冷却しなければならない。ここで、サンプル４におけるポリラクチドの濃度（１３４mg/ml)は、十分であるように思えるが、とりわけ濃度が高い場合、溶液の粘度が非常に高くなり、ポリラクチドを溶解するだけでも大変である。

実験例６
スプレー法を用いてのステントのコーテイング：
実験例１ならびに実験例２によると、前もって準備した非伸張ステントは、秤量され、回転兼フィード器具(rotation and feed equipemnt)の回転軸に付けられた（stuck on）細い金属棒（d=0.2mm)に水平に引っ掛けられ、毎分２８回転する。かかるステントは、ステントの内部が前記金属棒に触れないよう固定される。フィーデイング幅(feeding amplitude)が２．２ｃｍ、フィーデイング速度が秒速４ｃｍであり、ステントとスプレーノズル間の距離が６ｃｍである時、それぞれのスプレー液が当該ステントに吹き付けられる。室温での乾燥後（約１５分）、ヒュームフード内に約一晩入れ、再度秤量される。

実験例７
マトリクスのみによるステントのコーテイング：
スプレー液の準備：
ポリラクチド１７６mgを秤量し、クロロホルムを注いで２０ｇとする。

かかるステントには、毎回、３mlのスプレー液が吹き付けられ、スプレーの前後に秤量され、生成された膜の厚みは、倍率が１００倍の顕微鏡によって測定することにより決定される。

実験例８（図１）
活性物質のみによるステントのコーテイング：
スプレー液の準備：
タクソール４４mgを、クロロホルム６gに溶解する。

スプレーの前後にステントを秤量する。

実験例９
ＰＢＳ−バッファにおける溶出態様の決定：
十分小さいフラスコ内に置かれた各ステントに、2mlのＰＢＳ−バッファが加えられ、パラフィルムにより密閉され、乾燥棚において３７℃でインキュベートされる。所定時間の終了後に、毎回、ピペットによって上澄み液が除去され、３０６nmにおける自身の赤外線吸収が測定される。

実験例１０
活性物質を載せたマトリクスにより血液親和性を具備するステントをコーテイングする（図２）：
スプレー液：
ポリラクチド１４５．２mgならびにタクソール４８．４mgに、クロロホルムを注いで、２２ｇのポリラクチドＲＧ５０２／タクソール−溶液とする。

実験例１１
活性物質を載せたマトリクスによりステントをコーテイングするとともに、活性物質をトップコートとして用いる（図３）：
ベースコート：ポリラクチド１９．８mgならびにタクソール６．６mgにクロロホルムを注いで、３ｇとする。

トップコート：タクソール８．８mgにクロロホルムを注いで、２ｇとする。

実験例１２
親水性の活性物質を含むポリラクチド、ならびに、トップコートとして、活性物質を含まないマトリクス、によりステントをコーテイングする（図４）：
スプレー液：
ベースコーテイング：ポリラクチド２２mgならびに親水性の活性物質２２mgを秤量し、それにクロロホルムを注いで、５ｇとする。

トップコート：ポリラクチド２２mgならびにポリスチレン２２mgを秤量し、それにクロロホルムを注いで、５ｇとする。

実験例１３
用いられるマトリクスの血液親和性：
４本の環状動脈ステント：２本は未処理、２本はコート済み、未殺菌
ラベル：Ｋ３、Ｋ４はコート済み
Ｋ５、Ｋ６は未処理
次の測定パラメーターが決定された：
ヘモグラム
血小板第４因子（ＰＦ４）
補体5a（C5a)（Complement factor 5a (C5a））
トリンビン・アンチトロンビン（ＴＡＴ）
実験の実行：
ヘパリン１．５Ｕ／ｍｌ中にドナーの血液が溶かされる。ステントが、ポリ塩化ビニール（ＰＶＣ）チューブ（内径３．５mm、長さ９５cm)内に挿入され、バルーンカテーテルを介して固定される。前記４本のチューブ（Ｋ３からＫ６）ならびに２本の空のチューブ（Ｌ１、Ｌ２）は、それぞれ、チャンドラーループ（Chandler loop)中において、温度３７℃で、毎分５回転、１５分間、７．５mlの生理食塩水に浸けられる。完全に空にされたチューブは、ヘパリン化されたドナーの血液（７．５ml)で、注意深く満たされ、毎分５回転で、６０分間回転される。抗凝血性に従い、サンプルは、モノベット(monovettes)ならびにサンプルジャー内にそれぞれ取り込まれ(PF4-CTAD、TAT-citrate, C5a-EDTA, BB-EDTA)、処理される。

結果（図９から図１１参照）：
血小板数の測定結果は、空のコントロールチューブ(empty control tubes)、コート済みならびにコートされていないステントとの間で、大きな違いを示さなかった。放出されたＰＦ４は、コート済みならびに非コートチューブのいずれの場合でも、同じレベルである。活性補体C5aの測定結果は、コート済みステントの場合、非コートステントに比べ、活性が小さい。組織に関する理由からTAT-値の測定結果が欠落している。これらのサンプルは、−８０℃で貯蔵される。

実験例１４
動物実験における再狭窄率の測定結果（図１２）：
生後６から８ヶ月の複数の子豚に対し、それぞれ４つのステントが設けられた。ここでは、１の未処理ステントが、ポリアクリル酸ならびにステント表面と共有結合する２の血液親和性を有する物質によりコートされたステントと比べられた。１の物質が、半合成のヘパリン誘導体と考えられる場合、他の物質は、赤血球表面から取り出されたグリコカリックス(glycocalix)のオリゴおよび多糖質である。４週間後、これらの動物は安楽死させられ、再狭窄率が測定される。

ステント（マトリクスなし）からのパクリタキセルの溶出に関する図である。マトリクス内に埋め込まれたパクリタキセルの溶出に関する図である。マトリクス内に埋め込まれたパクリタキセル、ならび、ベースコーテイングを完全に覆うパクリタキセル原液の膜の溶出に関する図である。マトリクス内に埋め込まれた親水性物質、ならびに、拡散を制御するためベースコーテイングを完全に覆う、上にあるポリマー（トップコート）の溶出に関する図である。マトリクスからのコルヒチンの溶出に関する図である。マトリクスからのシンバスタチン(simvastatin)の溶出に関する図である。拡散を制御するためベースコーテイングを完全に覆う、ポリスチレンによるマトリクスからのスタチンの溶出に関する図である。ポリマーでコートされたステントの図であり、かかるコーテイングを行うため、一カ所にキズが付けられ、ステントの表面の下方がはっきりと見える。チャンドラーループ後の、空のチューブ（コントロール）、新たに抽出した血液の血小板の数（ドナー）、および、注射器中に６０分置いた血液の血小板の数（シリンジ６０’）ついてのコート済みおよび未コートのステント間の血液中の血小板数の比較である。新たに抽出した血液中の血小板（ドナー）、空のチューブに入れて６０分経過後（コントロール）、および、コートされていないステント、ならびに、コート済みステント、の血小板因子４の濃度の比較である。新たに抽出した血液(ドナー）、空のチューブに入れて６０分経過後（コントロール）、および、コートされていないステント、ならびに、コート済みステント、の活性化された補体因子Ｃ５aの比較を表した図である。完全に脱硫酸し、N-再アセチル化されたヘパリンにより共有コートされたステント、ならびに、赤血球グリコカリックスのオリゴおよび多糖類によりコートされたステント、の再狭窄率を表した図であり、非コートステントとポリアクリル酸でコートされたステント（豚の体内に４週間移植した後）を比較したものである。

Claims

ステントであって、
前記ステントは、
脱硫酸化（ｄｅｓｕｌｐｈａｔｅｄ）およびＮ−再アセチル化（ｒｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化されたキトサン、または、部分的にＮ−アセチル化（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されたキトサン、またはそれらの物質の混合物、を含む血液親和性（ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）膜によりコートされ、
ならびに、
前記血液親和性膜に共有または接着結合する、少なくとも１の、抗増殖性（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）、抗炎症性（ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）、または、抗血栓性（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）の活性物質（ａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ）を含む、少なくとも第２の近接する膜（ｓｅｃｏｎｄａｄｊａｃｅｎｔｌａｙｅｒ）によりコートされ、
前記血液親和性膜は前記ステント表面に共有結合されていること、
を特徴とするもの。
請求項１のステントにおいて、
前記活性物質は、
シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、ドウナイマイシン（ｄｕｎａｉｍｙｃｉｎ）、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン（ｆｏｌｉｍｙｃｉｎ）、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、クロランブシル、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、テモゾロマイド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキセート、フルダラビン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペガスパラーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒａｓｅ）、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン（ｃｅｐｈａｒａｎｔｉｎ）、ｓｍｃ増殖阻害剤（ｓｍｃｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）−２ｗ、エポシロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、マイコフェノールアトモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｍｏｆｅｔｉｌ）、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、ベツリニック酸（ｂｅｔｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、カンプトセシン、ラパコール、β−ラパコン（ｌａｐａｃｈｏｎｅ）、ポドフィロトキシン、ベツリン（ｂｅｔｕｌｉｎ）、ポドフィリック酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｃａｃｉｄ）２−エチルヒドラジド、モルグラモスティム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンａ−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダシリツマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン（ｃａｄｈｅｒｉｎｅｓ）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＦｋＢ、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、シプロフロキサシン、カンプトセシン、フルロブラスチン（ｆｌｕｒｏｂｌａｓｔｉｎ）、筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１、１１−ジメトキシカンシン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｎｔｈｉｎ）−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｎｔｈｉｎ）−６−オン、スコポレクティン、コルヒチン、ＮＯ供与体（一酸化窒素供与体）、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、ａ−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネイト（ｃｙｐｉｏｎａｔｅｓ）、エストラジオールベンゾアート、トラニラスト、カメバコーリン（ｋａｍｅｂａｋａｕｒｉｎ）、および、癌の治療に利用されるその他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チルフォスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｅｓ））、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、６−ａ−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）、タキソテール、その他合成的に生産および天然源に由来するカーボン・サブオキサイド（Ｃａｒｂｏｎｓｕｂｏｘｉｄｅ）の大環状オリゴマー（ＭＣＳ）、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ダプソン、ｏ−カルバモイルフェノキシ酢酸（ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オクサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、セレコキシブ、β−シトステリン、アデノシル・メチオニン（ａｄｅｍｅｔｉｏｎｉｎｅ）、ミルテカイン（ｍｙｒｔｅｃａｉｎｅ）、ポリドカノール、ノニヴァミド（ｎｏｎｉｖａｍｉｄｅ）、レボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）、ベンゾカイン、アエスシン（ａｅｓｃｉｎ）、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン（ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ）、ノコダゾール、Ｓ１００プロテイン、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激薬（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）組織メタロプロテアーゼインヒビター（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）−１および−２、遊離した核酸、ウイルス伝搬体（ｖｉｒｕｓｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ）に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、抗血栓剤、血管拡張薬（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓ）、ＰＤＧＦアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ロサルタン、チオールプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト（ｖａｐｉｐｒｏｓｔ）、インターフェロンα、βおよびγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニンブロッカー、アポトーシス阻害剤、アポトーシスレギュレーター、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶成分ポリフェノール、エピカテキン・ガレート（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン・ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅ）、ボズウェラ酸（ｂｏｓｗｅｌｌｉｃａｃｉｄｓ）、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、プロカイナミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン（ａｍｉｄｏｒｏｎｅ）、天然および合成的に得られたステロイド、非ステロイド化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、抗ウイルス剤、抗かび剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ）、アンチプロゾール（ａｎｔｉｐｒｏｚｏａｌ）作用物質、天然のテルペノイド、カメバウニン（ｋａｍｅｂａｕｎｉｎ）、ロイカメニン（ｌｅｕｋａｍｅｎｉｎ）ＡおよびＢ、１３、１８−デヒドロ−６−ａ−シネシオイルオキシシャパリン（ｓｅｎｅｃｉｏｙｌｏｘｙｃｈａｐａｒｒｉｎ）、タクサマイリン（ｔａｘａｍａｉｒｉｎ）ＡおよびＢ、レジェニロール（ｒｅｇｅｎｉｌｏｌ）、トリプトライド（ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ）、シマリン、アポシマリン（ａｐｏｃｙｍａｒｉｎ）、アリストロキア酸、アノプテリン（ａｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ヒドロキシアノプテリン（ｈｙｄｒｏｘｙａｎｏｐｔｅｒｉｎ）、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、チェリブリン・クロライド（ｃｈｅｌｉｂｕｒｉｎｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シクトキシン（ｃｉｃｔｏｘｉｎ）、シノコクリン（ｓｉｎｏｃｏｃｕｌｉｎｅ）、ボムブレスタチン（ｂｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）ＡおよびＢ、クドライソフラボン（ｃｕｄｒａｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ）Ａ、クルクミン、ジヒドロニチジン（ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｔｉｄｉｎｅ）、塩化ニチジン（ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａｄｉｅｎ）−３、２０−ジオン、ビロボール（ｂｉｌｏｂｏｌ）、ギンコール（ｇｉｎｋｇｏｌ）、ギンコール酸、ヘレナリン（ｈｅｌｅｎａｌｉｎ）、インジシン（ｉｎｄｉｃｉｎｅ）、インジシン（ｉｎｄｉｃｉｎｅ）−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン（ｌａｓｉｏｃａｒｐｉｎｅ）、イノトジオール（ｉｎｏｔｏｄｉｏｌ）、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスチシジン（ｊｕｓｔｉｃｉｄｉｎ）ＡおよびＢ、ラレアチン（ｌａｒｒｅａｔｉｎ）、マロテリン（ｍａｌｌｏｔｅｒｉｎ）、マロトクロマノール（ｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、イソブチリルマロトクロマノール（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、マキロシド（ｍａｑｕｉｒｏｓｉｄｅ）Ａ、マーチャンチン（ｍａｒｃｈａｎｔｉｎ）Ａ、メイタイシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、リコリジシン（ｌｙｃｏｒｉｄｉｃｉｎ）、マルゲチン（ｍａｒｇｅｔｉｎｅ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、リリオデニン（ｌｉｒｉｏｄｅｎｉｎｅ）、ビスパーセノリジン（ｂｉｓｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｉｎｅ）、オクソウシンスニン（ｏｘｏｕｓｈｉｎｓｕｎｉｎｅ）、アリストラクタム（ａｒｉｓｔｏｌａｃｔａｍ）−ＡＩＩ、ビスパーセノリジン（ｂｉｓｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｉｎｅ）、ペリプロコシド（ｐｅｒｉｐｌｏｃｏｓｉｄｅ）Ａ、ガラキノシド（ｇｈａｌａｋｉｎｏｓｉｄｅ）、ウルソール酸、デオキシソロスパミン（ｄｅｏｘｙｐｓｏｒｏｓｐｅｒｍｉｎ）、サイコルビン（ｐｓｙｃｈｏｒｕｂｉｎ）、リシンＡ、サンギナリン、マンウ（ｍａｎｗｕ）ホウィート・アシッド（ｗｈｅａｔａｃｉｄ）、メチルソルビフォリン（ｍｅｔｈｙｌｓｏｒｂｉｆｏｌｉｎ）、スファセリアクロメン（ｓｐｈａｔｈｅｌｉａｃｈｒｏｍｅｎ）、スチゾフィリン（ｓｔｉｚｏｐｈｙｌｌｉｎ）、マンソニン（ｍａｎｓｏｎｉｎｅ）、ストレブロシド（ｓｔｒｅｂｌｏｓｉｄｅ）、アカゲリン（ａｋａｇｅｒｉｎｅ）、ジヒロドウサムバレンシン（ｄｉｈｙｄｒｏｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、ヒドロキシウサムバリン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ストリクノペンタミン（ｓｔｒｙｃｈｎｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ストリクノフィリン（ｓｔｒｙｃｈｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ウサムバリン（ｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ウサムバレンシン（ｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、ベルベリン、リリオデニン（ｌｉｒｉｏｄｅｎｉｎｅ）、オクソウシンスニン（ｏｘｏｕｓｈｉｎｓｕｎｉｎｅ）、ダフノレチン（ｄａｐｈｎｏｒｅｔｉｎ）、ラリシレシノール（ｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ）、メトキシラリシレシノール（ｍｅｔｈｏｘｙｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ）、シリンガレジノール（ｓｙｒｉｎｇａｒｅｓｉｎｏｌ）、ウンベリフェロン（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎ）、アフロモソン（ａｆｒｏｍｏｓｏｎ）、アセチルビスミオン（ａｃｅｔｙｌｖｉｓｍｉｏｎｅ）Ｂ、デスアセチルビスミオン（ｄｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｓｍｉｏｎｅ）Ａ、ビスミオン（ｖｉｓｍｉｏｎｅ）ＡおよびＢ、
からなる群より選択されたこと、
を特徴とするもの。
請求項１又は請求項２にかかるステントにおいて、
前記抗増殖性、抗炎症性、または、抗血栓性の活性物質は、
ステント表面１平方センチ当たり０．００１から１０mgの薬学的活性濃度（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）を備えること、
を特徴とするもの。
請求項１にかかるステントにおいて、
前記血液親和性膜は、
請求項２にかかる少なくとも１の活性物質を共有または接着結合方式により含む前記第２の近接する膜(second adjacent layer)としての生物分解性膜または生物的安定膜によって、ほぼ完全または不完全にコートされること、
を特徴とするもの。
請求項４にかかるステントにおいて、
前記生物分解性膜に用いられる生物分解性物質は、
ポリバレロラクトン（ｐｏｌｙｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ）、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリラクチドおよびポリグリコライドのコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、共重合体）、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキンブチレート、ポリヒドロキシバレレート（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｖａｌｅｒａｔｅｓ）、ポリヒロドキシブチレート−ｃｏ−バレレート（ｖａｌｅｒａｔｅｓ）、ポリ（１、４−ジオキサン−２、３−ジオン）、ポリ（１、３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリアンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチル・アクリレーツ（ａｃｒｙｌａｔｅｓ）、オリゴカプロラクトンジオール（ｏｌｉｇｏｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅｄｉｏｌｅｓ）およびオリゴジオキサノンジオール（ｏｌｉｇｏｄｉｏｘａｎｏｎｅｄｉｏｌｅｓ）からなるマルチブロックポリマー（ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋｐｏｌｙｍｅｒｓ）ポリエーテルエステル・マルチブロックポリマー（ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋｐｏｌｙｍｅｒｓ）、ポリピボトラクトン（ｐｏｌｙｐｉｖｏｔｏｌａｃｔｏｎｅｓ）、ポリグリコール酸トリメチレン−カーボネート（ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、ポリカプロラクトン−グリコライド（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅｓ）、ポリ（ｇ−エチルグルタミン酸）、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート（ｉｍｉｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ））、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴ−カーボネート）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート（ｉｍｉｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ））、ポリトリメチルカルボン酸、ポリイミノカルボン酸、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｌｃｏｈｏｌｓ）、ポリエステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅｓ）、グリコール酸・ポリエステル（ｇｌｙｃｏｌａｔｅｄｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ）、ポリホスホエステル（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒｓ）、ポリホスファゼン、ｐｏｌｙ［ｐ−カルボキシフェノキシ］プロパン］、ポリエチレンオキシド−プロピレンオキシド、ソフトポリウレタン、主鎖にアミノ酸残基が付加されたポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリアルケンシュウ酸（ｐｏｌｙａｌｋｅｎｅｏｘａｌａｔｅｓ）、ポリオルトエステルおよびそれらのコポリマー、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎｓ）、フィブリノーゲン、デンプン、コラーゲン、プロテインをもとにしたポリマー（ｐｒｏｔｅｉｎｂａｓｅｄｐｏｌｙｍｅｒｓ）、ポリアミノ酸、合成された（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）ポリアミノ酸、ゼイン（ｚｅｉｎ）、修飾されたゼイン（ｚｅｉｎ）、ポリヒドロキシアルカン酸、ペクチン酸、修飾および非修飾のカゼイン、修飾されたフィブリン、カルボキシメチル硫酸（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈａｔｅ）、アルブミン、ヒアルロン酸、ヘパランサルフェート（ｈｅｐａｒａｎｓｕｌｐｈａｔｅ）、ヘパリン、コンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎｅｓｕｌｐｈａｔｅ）、デキストラン、ｂ−シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ）、ＰＥＧおよびポリプロピレングリコールによるコポリマー、アラビアゴム（ｇｕｍａｒａｂｉｃ）、グアー（ｇｕａｒ）、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、脂質（ｌｉｐｉｄｓ）、前述の物質の修飾物、前述の物質のコポリマー、または、前述の物質の混合物、
から選択されること、
を特徴とするもの。
請求項５にかかるステントにおいて、
前記生物安定性膜に用いられる生物安定性物質は、
ポリアクリル酸、ポリアミド、ポリエーテルアミド（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒａｍｉｄｅｓ）、ポリエチレンアミン、ポリイミド、ポリカーボネート（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、ポリカルボウレタン（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリビニルケトン、ポリビニリデンハロゲン化物（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｈａｌｏｇｅｎｉｄｅｓ）、ポリビニルエーテル、ポリイソブチレン、ポリビニルアロメート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｒｏｍａｔｅｓ）、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシメチレン、ポリテトラメチレンオキシド（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリエーテルウレタン、シリコン−ポリエーテルウレタン、シリコン−ポリウレタン（ｐｏｌｙ−ｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、シリコン−ポリカーボネート−ウレタン（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ−ｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリオレフィンエラストマー、フルオロシリコン、カルボキシメチルキトサン、ポリアリルエーテルエーテル（ｐｏｌｙａｒｙｌｅｔｈｅｒｅｔｈｅｒ）ケトン、ポリエーテルエーテル（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｅｔｈｅｒ）ケトン、ポリエチレンテレフタラート、ポリバレレート（ｐｏｌｙｖａｌｅｒａｔｅｓ）、カルボキシメチルセルロース、セルロース、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースニトレート、セルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースブチレート（ｂｕｔｙｒａｔｅｓ）、セルロースアセテート（ａｃｅｔａｔｅ）ブチレート（ｂｕｔｙｒａｔｅｓ）、エチルビニールアセテート・コポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、共重合体）、ポリスルホン、エポキシレジン、ＡＢＳレジン、ＥＰＤＭガム（ｇｕｍｓ）、シリコン、ポリビニルハロゲンおよびコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、セルロースエーテル、セルローストリアセテート、キトサンおよびコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、共重合体）、または、それらの混合物、
から選択されること、
を特徴とするもの。
血液親和性、抗増殖性、抗炎症性、および／または、抗血栓性を有するようステントをコーテイングする方法であって、
a）コートしていないステントを準備するステップ、
b）脱硫酸化（ｄｅｓｕｌｐｈａｔｅｄ）およびＮ−再アセチル化（ｒｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化されたキトサン、または、部分的にＮ−アセチル化（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されたキトサン、またはそれらの物質の混合物、を含む血液親和性膜を共有結合により前記ステントに積層するステップ、
c）少なくとも１の活性物質を浸漬あるいは吹きつけする方法を介して、または、前記活性物質を共有結合させる方法を介して、前記前記血液親和性膜をほぼ完全にコートするステップ、あるいは
c')共有、または、接着接合する少なくとも１の活性物質を含む、少なくとも１の生物分解性膜、または、生物的安定膜を用い、浸漬あるいは吹きつけ法を介して、前記血液親和性膜を、ほぼ完全、または、不完全にコートするステップ、を備えたこと、
を特徴とするもの。
ステントであって、請求項７にかかる方法により、生産されること、
を特徴とするもの。