Diese
Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der
vorliegenden Erfindung gelöst.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich
aus den abhängigen
Ansprüchen,
der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.
Die
vorliegende Erfindung betrifft Medizinprodukte, deren Oberfläche(n) zumindest
teilweise mit mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon
beschichtet ist(sind).
Es
hat sich überraschend
herausgestellt, dass die Beschichtung von medizinischen Oberflächen, die in
permanentem Blutkontakt stehen, mit Polysulfon, Polyethersulfon
und/oder Polyphenylsulfon und deren Derivate ein äußerst gut
geeigneter biokompatibler Träger
für Wirkstoffe
darstellt. Durch Zumischung von hydrophilen biokompatiblen Polymeren
läßt sich
die Porengröße der Polysulfonmatrix
so variieren, dass hierüber eine
Vielzahl von Möglichkeiten
hinsichtlich der verwendeten Wirkstoffe, ihrer einsetzbaren Menge
als auch der gewünschten
Freisetzungsrate ermöglicht
werden. Insbesondere kann die Elutionskinetik des mindestens einen
Wirkstoffes über
die Porengröße in der
biostabilen Schicht reguliert wird. Die Porengröße wird wiederum durch Art
und Menge des verwendeten hydrophilen Polymeren bestimmt.
Über die
Bildung von Copolymeren läßt sich
ebenfalls die Hydrophilie bzw. Hydrophobie des Polysulfons variieren.
So kann man zum Beispiel Polysulfoncopolymere mit 4,4'-Bis(hydroxylphenyl)pentansäure (BPA)
synthetisieren, so dass auf diese Weise Carboxylseitengruppen eingeführt werden,
die die Hydrophobie des Polysulfon-Grundgerüstes senken. Zudem besteht
nun die Möglichkeit
eingeführte
funktionelle Gruppen beispielsweise die Carboxylgruppe zu derivatisieren
(Macrom. Chem. Phys. 195 (1994), 1709; Coll. Polym. Sci. 279 (2001),
727).
Über die
Möglichkeit
des Aufbaus von mindestens zwei Schichten des in seiner Zusammensetzung variierbaren
Polymers läßt sich
zudem eine schichtabhängige
Differenzierung bezüglich
der eingesetzten Wirkstoffe als auch bezüglich der Konzentration vornehmen.
Diese Adaptionsfähigkeit
zeichnet die Polysulfonmatrix als ein universell einsetzbares biostabiles
Beschichtungsmaterial zur Verhinderung der Restenose aus.
Ein
thermoplastisches Polysulfon wird aus Bisphenol A und 4,4'-Dichlorphenylsulfon über Polykondensationsreaktionen
hergestellt.
Poly[oxy-1,4-phenylen-sulfonyl-1,4-phenylen-oxy-(4,4'-isopropylidendiphenylen)]
Die
für die
erfindungsgemäße Beschichtung
einsetzbaren Polysulfone haben folgende allgemeine Struktur:
worin
x den Polymerisationsgrad
bedeutet, der im Bereich von x = 10 bis x = 10.000, bevorzugt im
Bereicht von x = 20 bis x = 3.000, weiter bevorzugt im Bereich von
x = 40 bis x = 1.000, weiter bevorzugt im Bereich von x = 60 bis
x = 500, weiter bevorzugt im Bereich von x = 80 bis x = 250 und
insbesondere bevorzugt im Bereich von x = 100 bis x = 200 liegt.
Ferner
ist bevorzugt, wenn x in einem solchen Bereich liegt, so dass sich
ein Gewichtsmittel des Polymeren von 60.000–120.000 g/mol, bevorzugt von
70.000 bis 99.000 g/mol, weiter bevorzugt von 80.000–97.000,
noch weiter bevorzugt von 84.000–95.000 und insbesondere bevorzugt
von 86.000–93.000 g/mol
ergibt.
Zudem
ist bevorzugt, wenn x in einem derartigen Bereich liegt, dass sich
für das
Zahlenmittel des Polymeren ein Bereicht von 20.000–70.000
g/mol, bevorzugt von 30.000–65.000
g/mol, weiter bevorzugt von 32.000–60.000, noch weiter bevorzugt
von 35.000–59.000,
besonders bevorzugt ein Bereich von 45.000–58.000 g/mol ergibt.
y
und z sind ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 10, und R und R' bedeuten unabhängig voneinander eine
Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Gruppe
mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine heteroaromatische Gruppe mit
2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 15
Kohlenstoffatomen, eine Alkylenarylengruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen,
eine Arylenalkylengruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenoxygruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylenoxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen,
eine Heteroarylenoxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkylenoxygruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenarylenoxygruppe
mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Arylenalkylenoxygruppe
mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen. Die vorgenannten Gruppen können weitere
Substituenten tragen, insbesondere solche die weiter unten unter "substituierte" Polysulfone beschrieben
sind.
Beispiele
für die
Gruppen R und R' sind
-R1-, -R2-, -R3-, -R4-, -R5-, -R6-, -R1-R2-, -R3-R4-, -R5-R6-, -R1-R2-R3-,
-R4-R5-R6-, -R1-R2-R3-R4-,
-R1-R2-R3-R4-R5-
sowie -R1-R2-R3-R4-R5-R6-;
wobei R1,
R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig
voneinander folgende Gruppen bedeuten:
-CH2-,
-C2H4-, -CH(OH)-,
-CH(SH)-, -CH(NH2)-, -CH(OCH3)-,
-C(OCH3)2-, -CH(SCH3)-, -C(SCH3)2-, -CH(NH(CH3))-,
-C(N(CH3)2)-, -CH(OC2H5)-, -C(OC2H5)2-,
-CHF-, -CHCl-, -CHBr-, -CF2-, -CCl2-, -CBr2-, -CH(COOH)-,
-CH(COOCH3)-, -CH(COOC2H5)-, -CH(COCH3)-,
-CH(COC2H5)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-, -CH(CONH2)-, -CH(CONH(CH3))-,
-CH(CON(CH3)2)-,
-C3H6-, -C4H8-, -C5H9-,
-C6H10-, cyclo-C3H4-, cyclo-C3H4-, cyclO-C4H6-, cyclO-C5H8-, -OCH2-, -OC2H4-, -OC3H6-, -OC4H8-, -OC5H9-, -OC6H10-, -CH2O-, -C2H4O-, -C3H6O-, -C4H8O-, -C5H9O-, -C6H10O-, -NHCH2-, -NHC2H4-, -NHC3H6-, -NHC4H8-, -NHC5H9-, -NHC6H10-, -CH2NH-, -C2H4NH-, -C3H6NH-, -C4H8NH-, -C5H9NH-, -C6H10NH-, -SCH2-, -SC2H4-, -SC3H6-, -SC4H8-, -SC5H9-, -SC6H10-, -CH2S-, -C2H4S-, -C3H6S-, -C4H8S-, -C5H9S-, -C6H10S-,
-C6H4-, -C6H3(CH3)-, -C6H3(C2H5)-, -C6H3(OH)-, -C6H3(NH2)-, -C6H3(Cl)-, -C6H3(F)-, -C6H3(Br)-, -C6H3(OCH3)-, -C6H3(SCH3)-,
-C6H3(COCH3)-, -C6H3(COC2H5)-,
-C6H3(COOH)-, -C6H3(COOCH3)-, -C6H3(COOC2H5)-, -C6H3(NH(CH3))-, -C6H3(N(CH3)2)-,
-C6H3(CONH2)-, -C6H3(CONH(CH3))-, -C6H3(CON(CH3)2)-,
-OC6H4-, -OC6H3(CH3)-,
-OC6H3(C2H5)-, -OC6H3(OH)-, -OC6H3(NH2)-,
-OC6H3(Cl)-, -OC6H3(F)-, -OC6H3(Br)- , -OC6H3(OCH3)-
, -OC6H3(SCH3)-, -OC6H3(COCH3)-, -OC6H3(COC2H5)-, -OC6H3(COOH)-, -OC6H3(COOCH3)-, -OC6H3(COOC2H5)-, -OC6H3(NH(CH3))-, -OC6H3(N(CH3)2)-, -OC6H3(CONH2)-, -OC6H3(CONH(CH3))-, -OC6H3(CON(CH3)2)-,
-C6H4O-, -C6H3(CH3)O-, -C6H3(C2H5)O-, -C6H3(OH)O-, -C6H3(NH2)O-, -C6H3(Cl)O-, -C6H3(F)O-, -C6H3(Br)O- , -C6H3(OCH3)O-
, -C6H3(SCH3)O-, -C6H3(COCH3)O-, -C6H3(COC2H5)O-, -C6H3(COOH)O-, -C6H3(COOCH3)O-, -C6H3(COOC2H5)O-, -C6H3(NH(CH3))O-, -C6H3(N(CH3)2)O-, -C6H3(CONH2)O-, -C6H3(CONH(CH3))O-, -C6H3(CON(CH3)2)O-,
-SC6H4-, -SC6H3(CH3)-, -SC6H3(C2H5)-, -SC6H3(OH)-, -SC6H3(NH2)-, -SC6H3(Cl)-, -SC6H3(F)-, -SC6H3(Br)- , -SC6H3(OCH3)-,
-SC6H3(SCH3)-, -SC6H3(COCH3)-, -SC6H3(COC2H5)-, -SC6H3(COOH)-, -SC6H3(COOCH3)-, -SC6H3(COOC2H5)-, -SC6H3(NH(CH3))-, -SC6H3(N(CH3)2)-, -SC6H3(CONH2)-, -SC6H3(CONH(CH3))-, -SC6H3(CON(CH3)2)-,
-C6H4S-, -C6H3(CH3)S-, -C6H3(C2H5)S-, -C6H3(OH)S-, -C6H3(NH2)S-, -C6H3(Cl)S-, -C6H3(F)S-, -C6H3(Br)S- , -C6H3(OCH3)S-
, -C6H3(SCH3)S-, -C6H3(COCH3)S-, -C6H3(COC2H5)S-, -C6H3(COOH)S-, -C6H3(COOCH3)S-, -C6H3(COOC2H5)S-, -C6H3(NH(CH3))S-, -C6H3(N(CH3)2)S-, -C6H3(CONH2)S-, -C6H3(CONH(CH3))S-, -C6H3(CON(CH3)2)S-,
-NH-C6H4-, -NH-C6H3(CH3)-, -NH-C6H3(C2H5)-, -NH-C6H3(OH)-, -NH-C6H3(NH2)-, -NH-C6H3(Cl)-, -NH-C6H3(F)-, -NH-C6H3(Br)-, -NH-C6H3(OCH3)-,
-NH-C6H3(SCH3)-, -NH-C6H3(COCH3)-, -NH-C6H3(COC2H5)-, -NH-C6H3(COOH)-, -NH-C6H3(COOCH3)-, -NH-C6H3(COOC2H5)-, -NH-C6H3(NH(CH3))-, -NH-C6H3(N(CH3)2)-, -NH-C6H3(CONH2)-, -NH-C6H3(CONH(CH3))-, -NH-C6H3(CON(CH3)2)-,
-C6H4-NH-, -C6H3(CH3)-NH-, -C6H3(C2H5)-NH-, -C6H3(OH)-NH-, -C6H3(NH2)-NH-, -C6H3(Cl)-NH-, -C6H3(F)-NH-, -C6H3(Br)-NH-, -C6H3(OCH3)-NH-,
-C6H3(SCH3)-NH-, -C6H3(COCH3)-NH-, -C6H3(COC2H5)-NH-, -C6H3(COOH)-NH-, -C6H3(COOCH3)-NH-, -C6H3(COOC2H5)-NH-, -C6H3(NH(CH3))-NH-, -C6H3(N(CH3)2)-NH-, -C6H3(CONH2)-NH-, -C6H3(CONH(CH3))-NH-, -C6H3(CON(CH3)2)-NH-.
Besonders
bevorzugt werden Polysulfone, worin die Gruppen -R1-,
-R2-, -R3-, -R1-R2-, -R1-R2-R3-
unabhängig
voneinander folgende Gruppen bedeuten: -C6H4O-, -C(CH3)2-, -C6H4-,
-C6H4SO2-,
-SO2C6H4-, -OC6H4-, und -C6H4O-C(CH3)2-C6H4-.
Erfindungsgemäß wird das
Polysulfon bzw. werden die Polysulfone für die biostabile Schicht oder
die biostabilen Schichten aus der Gruppe ausgewählt umfassend: Polyethersulfon,
substituiertes Polyethersulfon, Polyphenylsulfon, substituiertes Polyphenylsulfon,
Polysulfonblockcopolymere, perfluorierte Polysulfonblockcopolymere,
semifluorierte Polysulfonblockcopolymere, substituierte Polysulfonblockcopolymere
und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Unter
dem Begriff "substituierte" Polysulfone werden
Polysulfone verstanden, welche funktionelle Gruppen aufweisen. Insbesondere
können
die Methyleneinheiten einen oder zwei Substituenten und die Phenyleneinheiten
einen, zwei, drei oder vier Substituenten aufweisen. Beispiele für diese
Substituenten sind: -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -SCH3, -SC2H5,
-NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3,
-CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3,
-COC2H5, -COOH,
-COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -NH2,
-NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5,
-OCF3, -O-COOCH3,
-O-COOC2N5, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -O-CO-NH2, -NH-CO-OCH3, -NH-CO-OC2H5, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl -CHCl2, -CCl3, -CH2Br -CHBr2, -CBr3, -CH2I -CHI2, -Cl3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3.
Polysulfone
zeichnen sich durch ihre hohe Resistenz gegen aggressive Chemikalien
aus, sie sind hydrolysebeständig
und wärmebeständig und
haben sehr gute mechanische und tribologische (keinen Oberflächenabrieb)
Eigenschaften. Als Material für
den Einsatz im lebenden Organismus lassen sich als weitere besondere
Eigenschaften die hohe Dimensionsstabilität und die mehrfache Sterilisierbarkeit
hervorheben. Polysulfone sind als medizinische Polymere schon seit
langer Zeit im Einsatz. Die hauptsächliche Verwendung konzentriert
sich auf Hohlfasern z.B. in Blutdialysatoren, wo sich die Polysulfonfaser
der Firma Fresenius aufgrund ihrer guten Hämokopatibilität und Membranbildungseigenschaften
auf dem weltweiten Markt als führend durchgesetzt
hat. Die Problematik der Dialyse besteht dabei vor allem aus der
Notwendigkeit, dass während der
Blutwäsche
ein Antikoagulanz, in der Regel Heparin, zugegeben werden muss,
dessen Nebenwirkungen nach ein paar Jahren Überhand nehmen. Während einer
fünfstündigen Behandlung
fließen
ca. 75 Liter Blut – dies
entspricht ca. der 15-fachen vorhandenen Blutmenge des Patienten – durch
den Dialysator. Damit wird deutlich, dass an die Membran eine sehr
hohe Hämokompatibilitätsanforderung
gestellt ist.
Ein
weiterer großer
Bereich ist die Anwendung von Polysulfon-Kapillaren in der Augenheilkunde
und in Form von Flachmembranen in diversen medizintechnischen Hilfsmitteln.
Bevorzugt
ist, wenn dem für
die biostabile Schicht verwendeten Polysulfon mindestens ein hydrophiles Polymer
zugesetzt wird. Dabei kann in der jeweiligen Polysulfonschicht das
Verhältnis
von Polysulfon zu hydrophilem Polymer 50 Gew.-% zu 50 Gew.-% bis
99,999 Gew.-% zu 0,001 Gew.-% betragen.
Als
hydrophile Polymere eignen sich Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Polyethylenglykol,
Polypropylenglycol, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethyl-methacrylate,
Polyacrylamid, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure, Polylactide,
Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure,
Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate,
Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone,
Polyanhydride wie Polymaleinsäureanhydride,
Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure, Polycaprolactonbutyl-acrylate,
Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole,
Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat),
Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate,
Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat),
Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl-carbonate,
Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-pyrrolidon,
Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester,
Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan],
Polyhydroxypentansäure,
Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane,
Polyurethane mit Aminosäurereste
im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate,
Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen,
Stärke,
Kollagen, proteinbasierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein,
modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes
und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin,
Hyaluronsäure, Chitosan
und seine Derivate, Chondroitinsulfat, Dextrane, b-Cyclodextrine,
Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar,
Gelatine, Collagen, Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide,
Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten
Substanzen eingesetzt, wobei Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol
und Glycerin bevorzugt eingesetzt werden.
Beispielsweise
wird zur Steigerung der Viskosität
bei der Produktion der Polysulfonlösung Polyvinylpyrrolidon (PVP)
zugesetzt, das während
der Hohlfaserherstellung im Fällmittel
löslich
ist und so wieder entfernt wird. Die fertige poröse Hohlfaser enthält durchschnittlich
noch einen prozentualen Anteil von 1–2% PVP. Der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon
ist nicht nur der Viskosität
während
der Produktion zuträglich,
d.h. wirkt viskositätserhöhend, sondern
gleichfalls ein die Porengröße des Polysulfons
mitbestimmender Faktor und damit für die Permeabilitätseigenschaften
des Endproduktes maßgeblich,
denn diese ist von der Porengröße und Teilchengröße abhängig. Somit
läßt sich über die
Menge und das Molekulargewicht des zugefügten Polyvinylpyrrolidons die
Porengröße und damit
die Permeabilität
des produzierten Polysulfons regulieren.
Die
biokompatiblen und guten mechanischen Eigenschaften von Polysulfon
und die Möglichkeit
zur Regulation der Porengröße durch
den Zusatz von Polyvinylpyrrolidon und/oder einem anderen hydrophilen
Polymeren macht dieses Polymer zum idealen Träger für alle Arzneimittel. die zur
gezielten lokalen Applikation, wie z.B. in der Kardiologie zur Verhinderung
von Gefäßwiederverschlüssen, einsetzbar
sind.
Die
bevorzugte Menge des zugesetzten Polymeren liegt im Bereich von
0,5–50
Gew.%, weiter bevorzugt sind 1–20
Gew.-%, besonders bevorzugt werden 2–10% Gew.-%. Die zugesetzte
Menge richtet sich im wesentlichen nach der gewünschten Elutionsgeschwindigkeit
des eingesetzten Wirkstoffes.
Die
erfindungsgemäßen Medizinprodukte
besitzen eine Oberfläche,
welche aus beliebigem Material bestehen kann. Diese Oberfläche ist
bevorzugt nicht hemokompatibel. Ferner ist diese Oberfläche bevorzugt nicht
beschichtet, insbesondere nicht mit Polymeren und/oder organischen
Makromolekülen.
An
diese Oberfläche
kann die biostabile Schicht aus Polysulfon adhäsiv oder kovalent als auch
teilweise adhäsiv
und teilweise kovalent gebunden werden. Bevorzugt ist die kovalente
Anbindung. Die Schicht aus Polysulfon bedeckt die Oberfläche des
Medizinproduktes zumindest teilweise, bevorzugt aber vollständig. Handelt
es sich bei dem Medizinprodukt um einen Stent, so ist zumindest
die dem Blut ausgesetzte Oberfläche mit
dem Polysulfon beschichtet.
Auf
diese erste biostabile Schicht aus Polysulfon und/oder in diese
erste Schicht aus Polysulfon kann bevorzugt mindestens eine, mindestens
einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen und/oder
antithrombotischen Wirkstoff enthaltende Schicht aufgebracht und/oder
eingebracht werden. Die mindestens eine Schicht enthaltend mindestens
einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen
und/oder antithrombotischen Wirkstoff kann vollständig aus
einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen oder eine weitere Schicht
aus biostabilem Polysulfon sein, worin sich der Wirkstoff oder die
Wirkstoffe befinden oder, kann eine hemokompatible Schicht sein,
worin sich der Wirkstoff oder die Wirkstoffe befinden.
Während hydrophobe
Wirkstoffe sich in und/oder auf und/oder unter eine biostabile Schicht
aufbringen lassen, werden hydrophile Wirkstoffe bevorzugt auf und/oder
unter einer biostabilen Schicht aufgebracht.
Die
erfindungsgemäßen Medizinprodukte
können
somit Oberflächen
aufweisen, welche mit einer, zwei, drei oder mehr Schichten beschichtet
sind, wobei eins, zwei oder drei Schichten bevorzugt und insbesondere
zwei Schichten bevorzugt sind.
Der
oder die antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen
und/oder antithrombotischen Wirkstoffe können adhäsiv oder kovalent oder zum
Teil adhäsiv
und zum Teil kovalent an die jeweilige Schicht gebunden werden,
wobei die adhäsive
Bindung bevorzugt ist.
Weist
die Oberflächenbeschichtung
mehrere biostabile Schichten aus Polysulfon und/oder hemokompatible
Schichten und/oder Wirkstoffschichten auf, so können diese Schichten jeweils
aus unterschiedlichen Polysulfonen mit unterschiedlichen hydrophilen
Polymeren und unterschiedlichen Mengen an hydrophilen Polymeren
sowie unterschieden hemokompatiblen Verbindungen oder unterschiedlichen
Wirkstoffen bestehen.
Ferner
ist bevorzugt, wenn das Medizinprodukt eine Oberfläche aufweist,
welche eine hemokompatible Schicht umfasst, welche auf oder in die
unterste erste biostabile Schicht aus Polysulfon aufgebraucht und/oder
eingebracht wird. Diese hemokompatible Schicht kann ferner auch
eine zweite oder dritte Schicht bilden, welche direkt oder indirekt
auf der untersten biostabilen Schicht und/oder auf oder unter einer
Wirkstoffschicht oder einer zweiten biostabilen Polysulfonschicht
liegt. Zudem ist bevorzugt, wenn die hemokompatible Schicht die
unterste Schicht bildet und sich darauf eine Wirkstoffschicht wiederum überdeckt
von einer biostabilen Schicht aus Polysulfon befindet oder direkt
auf die unterste hemokompatible Schicht eine biostabile Schicht
aus Polysulfon mit Wirkstoff oder Wirkstoffkombination aufgebracht
wird.
Diese
hemokompatible Schicht besteht bevorzugt aus vollständig desulfatiertem
und N-reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und N-reacetyliertem
Heparin, N-carboxymethyliertem, partiell N-acetyliertem Chitosan
und/oder aus Mischungen dieser Substanzen. Die hemokompatible Schicht
kann neben den vorgenannten Substanzen auch noch weitere hemokompatible
organische Substanzen umfassen, besteht bevorzugt aber nur aus den
vorgenannten Substanzen.
Bevorzugt
ist bei den erfindungsgemäßen Medizinprodukten,
wenn eine einzige hemokompatible Schicht vorhanden ist. Ferner ist
bevorzugt, wenn diese eine hemokompatible Schicht die äussere oder
die unterste Schicht bildet.
Ferner
ist bevorzugt, dass eine Schicht die darunterliegende Oberfläche oder
die darunterliegende Schicht vollständig überdeckt, wobei aber auch eine
nur teilweise Überdeckung
möglich
ist.
Ferner
ist insbesondere bevorzugt, wenn es sich bei dem erfindungsgemäßen Medizinprodukt
um einen Stent handelt. Dieser Stent kann aus beliebigem Material
und Materialmischungen bestehen. Bevorzugt sind Metalle und Kunststoffe
wie beispielsweise medizinischer Edelstahl, Titan, Chrom, Vanadium,
Wolfram, Molybdän,
Gold und Nitinol. Vorzugsweise ist der Stent unbeschichtet und/oder
nicht oder nur bedingt hemokompatibel. Insbesondere weist der Stent
keine Beschichtung aus organischem Material auf. Medizinische Drähte können als
Medizinprodukte ausgeschlossen werden.
Diese
erfindungsgemäßen Stents
sind bevorzugt mit mindestens einer biokompatiblen vollständig oder
unvollständig
den Stent überdeckenden
Schicht aus biostabilem Polysulfon mit oder ohne einen definierten
Anteil eines hydrophilen Polymeren und mit mindestens einem antiproliferativen,
entzündungshemmenden,
antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff versehen.
Dabei kann der Wirkstoff in der Matrix und/oder die Matrix als zweite
Schicht bedeckend vorliegen. Dabei wird als zweite Schicht diejenige
Schicht bezeichnet, welche auf die erste Schicht aufgebracht wird,
usw.
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Stents
weist eine Beschichtung auf, welche aus mindestens zwei Schichten
Polysulfon besteht. Gemäß dieser
Zweischichtausführung
besteht die erste Schicht aus einer Schicht, welche im wesentlichen
vollständig
durch eine weitere biostabile Schicht gleicher oder unterschiedlicher
Porengröße überzogen
ist. Eine oder beide Schichten enthält mindestens einen antiproliferativen,
entzündungshemmenden,
antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff. Ebenso
werden auch Wirkstoff-Kombinationen
eingesetzt, die sich in ihrer Wirkung gegenseitig unterstützen und/oder
ergänzen.
Es
besteht ab dieser Zweischichtausführung die Möglichkeit verschiedenartige
Wirkstoffe voneinander getrennt in jeweils der für den jeweiligen Wirkstoff
geeigneten Schicht unterzubringen, so das sich beispielsweise ein
hydrophober Wirkstoff in der einen hydrophileren Schicht aufhält und eine
andere Elutionskinetik aufweist als der ein anderer hydrophober
Wirkstoff, der in der hydrophoberen Polymerschicht vorliegt oder
umgekehrt. Dies bietet ein weites Feld der Möglichkeiten die Verfügbarkeit
der Wirkstoffe in eine bestimmte sinnvolle Abfolge zu bringen als
auch die Elutionszeit und Konzentration zu steuern.
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Stents
weist eine Beschichtung auf, welche aus mindestens drei Schichten
besteht. Gemäß dieser
Dreischichtausführung
besteht die erste Schicht aus einer Schicht, welche im wesentlichen
vollständig
durch eine weitere zweite Schicht aus reinem Wirkstoff oder Wirkstoffkombinationen
vollständig
bzw. unvollständig überzogen
ist, die wiederum von einer dritten biostabilen Polysulfonschicht
gleicher oder unterschiedlicher Porengröße bedeckt wird. Die Polysulfonschichten
enthalten entweder keinen Wirkstoff oder eine bzw. beide stellen
Matrices für
mindestens einen antiproliferativen, antiphlogistischen und/oder
antithrombotischen Wirkstoff dar. Ebenso werden auch Wirkstoff-Kombinationen
eingesetzt, die sich in ihrer Wirkung gegenseitig unterstützen und/oder
ergänzen.
Diese
Ausführungsform
ist vor allem für
die Anwendung hydrophiler Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen
in Form einer reinen Wirkstoffschicht geeignet. Die darüberliegende
biostabile Polymerschicht mit einem definierten Gehalt an hydrophilem
Polymer dient zur kontrollierten Elution des Wirkstoffes. Wirkstoffkombinationen
mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff ergeben unterschiedliche
Elutionskinetika.
Als
Topcoat läßt sich
ebenso das hydrophile Polymer nutzen, das dem auch darunterliegenden
Polysulfon zugemischt sein kann.
Die
biokompatible Beschichtung eines Stents sorgt für die notwendige Blutverträglichkeit
und der Wirkstoff (oder Wirkstoffkombination), der über der
Gesamtoberfläche
des Stents gleichmäßig verteilt
ist, bewirkt, dass der Bewuchs der Stentoberfläche mit Zellen, insbesondere
glatten Muskel- und Endothelzellen, in einer kontrollierten Weise
abläuft.
Somit findet keine rasche Besiedelung und Überwucherung der Stentoberfläche mit
Zellen statt, die zu einer Restenose führen könnte, allerdings der Bewuchs
der Stentoberfläche
mit Zellen aber auch nicht durch eine hohe Medikamentenkonzentration
vollkommen unterbunden wird, was die Gefahr einer Thrombose mit
sich bringt.
Somit
gewährleistet
der Einsatz von Polysulfon, dass der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination,
adhäsiv
an die darunterliegende Schicht gebunden und/oder adhäsiv in die
Schicht eingelagert, kontinuierlich und in geringen Dosen freigesetzt
wird, so dass nicht die Besiedelung der Stentoberfläche mit
Zellen unterbunden, jedoch eine Überbesiedelung
verhindert wird. Diese Kombination beider Effekte verleiht dem erfindungsgemäßen Stent
die Fähigkeit,
schnell in die Gefäßwand einzuwachsen
und vermindert sowohl das Risiko einer Restenose als auch das Risiko
einer Thrombose. Die Freisetzung des oder der Wirkstoffe erstreckt
sich über einen
Zeitraum von 1 bis 24 Monate, bevorzugt über 1–12 Monate nach Implantation,
besonders bevorzugt 1–3
Monate nach Implantation.
Die
Freisetzung des Wirkstoffes läßt sich über die
Regulation der Porengröße mit dem
Zusatz des Polyvinylpyrrolidons oder eines ähnlichen hydrophilen Polymeren
so adaptieren, das den individuellen Charakteristika des Wirkstoffes,
die Elutionsrate als auch seine Pharmakokinetik und bei mehr als
einem Wirkstoff auch die Elutionsreihenfolge den benötigten Erfordernissen
entsprochen werden kann.
Als
Wirkstoffe werden antiproliferative Substanzen, antiphlogistische
als auch antithrombotische Stoffe eingesetzt. Als antiproliferative
Wirkstoffe werden bevorzugt Cytostatika, Makrolidantibiotika, und/oder
Statine eingesetzt. Anwendbare antiproliferative Wirkstoffe sind
Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Pimecrolimus, Somatostatin, Tacrolimus,
Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin,
Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin,
Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin,
Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin,
Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin,
Lomustin, Cyclophosphamid, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid Estramustin,
Melphalan, Betulinsäure,
Camptothecin, Lapachol, β-Lapachon,
Podophyllotoxin, Betulin, Tropfosfamid, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Ifosfamid,
Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan,
Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin,
Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin,
Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Mofebutazon, Acemetacin,
Diclofenac, Lonazolac Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain,
Ketoprofen, Mefenaminsäure,
Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Hydroxychloroquin,
Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin,
Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain,
Aescin, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil,
Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin,
Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin,
Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan,
Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin,
Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone
A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense,
b-myc-Antisense Selectin (Cytokinantagonist) CETP-Inhibitor, Cadherine,
Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin,
Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation
hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, Folsäure und
Derivate, Vitamine der B-Reihe, Vitamin D-Derivate wie z.B. Calcipotriol
und Tacalcitol, Thymosin α-1,
Fumarsäure und
ihre Derivate wie z.B. Dimethylfumarat, IL-1β-Inhibitor, Colchicin, NO-Donoren
wie Pentaerthrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate,
Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol,
Estron, Estriol, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron,
Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und
andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil,
Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel
und dessen Derivate (6-α-Hydroxy-Paclitaxel,
Baccatin, Taxotere u.a.), synthetisch hergestellte als auch aus
nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids
(MCS) und seine Derivate, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim
(r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab,
Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine,
Nocadazole, S 100 Protein, PI-88, Melanocyte Stimulating Hormon
(α-MSH),
Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator, Gewebsinhibitor
der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in
Virenüberträger inkorporiert,
DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator
Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1
genannt. Aus der Gruppe der Antibiotika finden des weiteren Cefadroxil,
Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin Anwendung.
Positiven Einfluß auf
die postoperative Phase haben auch Penicilline wie Dicloxacillin,
Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban,
Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin,
Enoxoparin, Hemoparin® (desulfatiertes und N-reacetyliertes
Heparin), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor,
Faktor Xa-Inhibitor, aktiviertes Protein C, Antikörper, Heparin,
Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase,
Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside,
PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren
wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren,
Caspaseinhibitoren, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie
p65, NF-kB und Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden und Prostacyclin,
Vapiprost, α, β- und γ-Interferon,
Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Halofuginon, Nifedipin,
Tocopherol, Tranirast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat,
Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid,
Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin,
Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid,
Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron. Weitere Wirkstoffe sind
Steroide (Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason), nichtsteroidale
Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen,
Phenylbutazon und andere. Antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir
und Zidovudin sind ebenfalls einsetzbar. Verschiedene Antimykotika
finden Anwendung in diesem Bereich. Beispiele sind Clotrimazol,
Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin.
Antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin sind gleichermassen
wirksame Agentien, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin,
Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin,
Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide
B1, B2, B3, Tubeimosid, Bruceanole A, B, C, Bruceantinoside C, Yadanzioside
N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin
A, B, C und D, Ursolsäure,
Hyptatsäure
A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin
A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A
und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on,
1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Taxamairin A und
B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin,
Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid,
Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin,
Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien-4,16-dien
3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid,
Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin
A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol,
Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin,
Liriodenin, Oxoushinsunin, Aristolactam-All, Bisparthenolidin, Periplocosid
A, Ghalakinosid, Ursolsäure,
Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin,
Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin,
Hydroxyusambarin, Strychno-pentamin, Strychnophyllin, Usambarin,
Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin,
Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon,
Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B,
weitere natürliche
Terpenoide wie Hippocaesculin, 14-Dehydroagrostistachin, C-Type
Natriuretic Peptide (CNP), Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin,
Ovatodiolide, 4,7-Oxy-cycloanisomelsäure, Yadanzioside N und P,
Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C
und D, Ursolsäure,
Hyptatsäure
A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin
A und B, Longikaurin B, Sculponeatin.
Die
Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher
Konzentration eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Wirkstoffe, welche
neben ihrer antiproliferativen Wirkung auch immunsuppressive Eigenschaften
aufweisen. Zu derartigen Wirkstoffen zählen Erythromycin, Midecamycin,
Tacrolimus, Sirolimus, Paclitaxel und seine Derivate und Josamycin.
als auch Trapidil, D-24851, α-
und β-Estradiol, Macrocyclisches
Kohlensuboxid (MCS) und dessen Derivate, PI-88, Natriumsalz der
2-Methylthiazolidin-1,4-dicarbonsäure und Derivate, und Sirolimus.
Zudem bevorzugt ist eine Kombination von mehreren antiproliferativ wirkenden
Substanzen oder von antiproliferativen Wirkstoffen mit immunsuppressiven
Wirkstoffen.
Insbesondere
bevorzugt sind die Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe umfassend:
Paclitaxel und seine Derivate, β-Estradiol,
Simvastatin, PI 88 (Sulfatiertes Oligosaccharid; Progen Ind.), Macrocyclische
Kohlensuboxide (MCS) und deren Derivate, Trapidil®, N-(Pyridin-4-yl)-[1-4-(4-chlorobenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D-24851), Tacrolimus
handelt.
Der
Wirkstoff ist bevorzugt in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration
von 0,001–20
mg pro cm2 Stentoberfläche, weiter bevorzugt von 0,005–15 und
insbesondere bevorzugt von 0,01–10
mg pro cm2 Stentoberfläche enthalten. Weitere Wirkstoffe
können
in ähnlicher
Konzentration in derselben oder in weiteren Schichten enthalten
sein. Bevorzugt ist auch eine Ausführungsform, welche zwei verschiedene
Wirkstoffe in derselben Schicht oder in unterschiedlichen Schichten
enthält.
Ferner ist eine Ausführungsform
bevorzugt, welche als oberste Schicht eine reine Wirkstoffschicht
aufweist.
Die
aufgebrachten Polymermengen betragen pro Medizinprodukt und insbesondere
pro Stent pro Schicht bevorzugt zwischen 0,01 mg/cm2 bis
3 mg/cm2 Oberfläche, weiter bevorzugt 0,20
mg bis 1 mg und insbesondere bevorzugt 0,2 mg bis 0,5 mg/cm2 Oberfläche.
Bevorzugt
sind zudem Ausführungsformen,
welche in zwei Schichten einen Wirkstoff enthalten. Dies können auch
zwei unterschiedliche Wirkstoffe sein. Ist derselbe Wirkstoff in
zwei Schichten enthalten, so ist bevorzugt, wenn die beiden Schichten
eine unterschiedliche Konzentration an Wirkstoff aufweisen. Des
weiteren ist bevorzugt, wenn die untere Schicht eine geringere Wirkstoffkonzentration
als die obere Schicht aufweist.
Die
erfindungsgemäßen Stents
lassen sich durch ein Verfahren zur biokompatiblen Beschichtung
von Stents herstellen, dem folgendes Prinzip zugrunde liegt:
- a. Bereitstellen eines Stents, und
- b. Aufbringen mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon
mit oder ohne mindestens eines hydrophilen Polymeren, und
- c. Auf- und/oder Einbringen mindestens eines antiproliferative,
antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische
Wirkstoffs auf und/oder in die biostabile Schicht, oder
- b'. Aufbringen
mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne
dem mindestens einen hydrophilen Polymeren zusammen mit mindestens
einem antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische
und/oder antithrombotische Wirkstoff.
Nach
dem Schritt b' kann
vorzugsweise noch der Schritt c' folgen:
- c'.
Aufbringen von mindestens einem antiproliferative, antiinflammatorische,
antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff auf die biostabile
Polymerschicht.
Nach
den Schritten a, b und c oder den Schritten a, b' oder den Schritten a, b' und c' kann noch ein weiterer
Schritt d folgen:
- d. Aufbringen mindestens
einer zweiten biostabilen Schicht aus Polysulfon.
Diese
zweite biostabile Schicht aus Polysulfon kann zum einen aus einem
anderen Polysulfon als die erste darunterliegende Schicht bestehen
und zum anderen eine andere Menge desselben oder eines anderen hydrophilen
Polymeren enthalten. Bevorzugt ist, wenn diese zweite biostabile
Schicht aus Polysulfon mindestens einen Wirkstoff enthält. Insbesondere
bevorzugt sind Ausführungsformen
mit einer biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne hydrophilem
Polymeren als äussere
Schicht.
Der
antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder
antithrombotische Wirkstoff wird bevorzugt aus der oben aufgeführten Gruppe
ausgewählt.
Ferner
sind Ausführungsformen
bevorzugt, welche eine hemokompatible Schicht aufweisen. Diese hemokompatible
Schicht besteht aus den oben genannten hemokompatiblen Substanzen,
insbesondere aus vollständig
desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und
N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem, partiell N-acetyliertem
Chitosan und/oder aus Mischungen dieser Substanzen und wird unmittelbar
oder mittelbar auf die untere biostabile Schicht aufgebracht. Diese
hemokompatible Schicht kann sich zwischen zwei anderen Schichten
befinden als auch die oberste Schicht bilden. Ausführungsformen
mit zwei hemokompatiblen Schichten sind auch möglich, wobei aber nur eine
hemokompatible Schicht bevorzugt ist. Die hemokompatible Schicht
kann adhäsiv
als auch kovalent oder zum Teil adhäsiv und zum Teil kovalent an die
darunterliegende Schicht gebunden werden.
Die
jeweiligen Schichten werden bevorzugt im Tauch- oder Sprühverfahren
aufgebracht. Zudem werden die einzelnen Schichten bevorzugt erst
dann auf die darunterliegende Schicht aufgebracht, wenn diese trocken
ist.
Bevorzugt
ist ein Verfahren, welches aus den beiden Schritten a) und b') besteht.
Das
Beschichtungsprinzip bietet eine große Variationsbreite bezüglich der
gestellten Anforderungen an den Wirkstoff und auch an die Eigenschaften
des eingesetzten Polysulfons, so dass sich verschiedene Beschichtungsvarianten
ergeben, die ebenfalls untereinander kombinierbar sind.
Die
Möglichkeit
die Eigenschaften des Polysulfons über die Menge und Molekulargewicht
des zugegebenen hydrophilen Polymer wie PVP zu beeinflussen, stellt
bezüglich
der eingesetzten Wirkstoffe ein weites Feld der Anpassungsfähigkeit
der Komponenten zu einem aufeinander abgestimmten System dar.
Weitere
Schichten aus Polysulfon ohne Zusatz von PVP und/oder mit gleichem
oder sich unterscheidendem PVP-Gehalt mit und ohne Wirkstoffe sind
möglich.
Desgleichen lässt
sich eine direkt an die Stentoberfläche bevorzugt kovalent gebundene
Schicht aus vollständig
N-deacetyliertem und reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und
N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem und/oder partiell
N-acetyliertem Chitosan und/oder aus Mischungen dieser Substanzen
aufbringen, deren athrombogene Eigenschaften bei Verletzung der
darüberliegenden
biostabilen Schicht oder Schichten, wie sie zum Beispiel im Vorfeld
oder auch während
der Implantation durch mechanische Zerstörung der Beschichtung entstehen
können
für die
Maskierung der darunterliegenden Fremdoberfläche sorgen. Diese inerte Schicht
lässt sich
im Bedarfsfall wahlweise kovalent oder adhäsiv ebenfalls zwischen zwei
Schichten und/oder als Toplayer einsetzen.
Variante A:
- a.) Bereitstellen eines unbeschichteten Stents
- b.) Aufbringen einer biostabilen Polysulfon-Schicht mit oder
ohne hydrophilem Polymer
- c.) Aufbringen eines Wirkstoffes oder Wirkstoffkombination in
und/oder auf die Polysulfonschicht im Tauch- oder Sprühverfahren
- d.) im wesentlichen vollständiges
und/oder unvollständiges Überziehen
der biostabilen wirkstoffenthaltenden Polysulfon-Schicht mit mindestens
einer weiteren biostabilen Polysulfon-Schicht, die der ersten Schicht entspricht
oder sich von dieser ersten Schicht in ihrem Gehalt an hydrophilem
Polymer und damit in der Porengröße unterscheidet
- e.) Aufbringen des selben oder eines weiteren Wirkstoffes oder
einer Wirkstoffkombination in und/oder auf die äußere biostabile Schicht, so
dass gezielt unterschiedliche Wirkstoffe und/oder Wirkstoffkombinationen mit
Hilfe der beiden Schichten voneinander getrennt auf den Stent gebracht
werden können,
als auch bei unterschiedlicher Porengröße des Polymeren eine unterschiedliche
Beladung mit Wirkstoff realisierbar ist als auch eine unterschiedliche
Elutionsgeschwindigkeit desselben und/oder eines weiteren Wirkstoffes
ermöglicht
wird.
Insbesondere
bedeutet der Begriff "Aufbringen" in Schritt c) und/oder
Schritt e) "Diffusion" des Wirkstoffs in
die jeweilige Schicht.
Bevorzugt
sind Medizinprodukte mit zwei biostabilen Schichten aus Polysulfon,
welche unterschiedliche hydrophile Polymere in unterschiedlichen
Konzentrationen enthalten können.
Ebenfalls
durchführbar
ist das Aufbringen aller vorgesehenen Polymerschichten vor Diffusion
des Wirkstoffes in diese Schichten, wenn derselbe Wirkstoff oder
Wirkstoffkombination sich in beiden Schichten wiederfinden soll.
Zusätzlich lässt sich
eine weitere Schicht eines geeigneten Polysulfons oder auch des
reinen hydrophilen Polymeren als Diffusionsbarriere und Topcoat
aufbringen.
Variante B
- a.) Bereitstellen eines unbeschichteten Stents
- b.) Aufbringen einer biostabilen Polysulfon-Schicht mit oder
ohne hydrophilem Polymeren
- c.) im wesentlichen vollständiges
und/oder unvollständiges Überziehen
der biostabilen Polymer-Schicht mit mindestens einem antiproliferativen,
antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff und/oder Wirkstoffkombination
im Sprühverfahren
- d.) im wesentlichen vollständiges
und/oder unvollständiges Überziehen
der Wirkstoffschicht mit mindestens einer weiteren biostabilen Polysulfon- Schicht, die der
ersten Schicht entspricht oder sich von dieser ersten Schicht in
ihrem Gehalt an hydrophilem Polymer und damit in der Porengröße unterscheidet
mit oder ohne Wirkstoff und/oder Wirkstoffkombination und/oder
- d'.) im wesentlichen
vollständiges
und/oder unvollständiges Überziehen
der Wirkstoffschicht mit einem hydrophilen Polymeren als Topcoat
mit oder ohne Wirkstoff und/oder Wirkstoffkombination
Mit
diesen Varianten vermag man, das Beschichtungsmaterial an die Wirkstoffe
und auch die zeitlich freiwerdende Wirkstoffmenge an die Erfordernisse
an dem betroffenen Segment anzupassen.
Bei
Mehrschichtsystemen überdeckt
die neu aufgebrachte Schicht die darunterliegende Schicht im wesentlichen
vollständig. "Im wesentlichen" bedeutet zu 50 bis
100%, bevorzugt zu 70–100%,
weiter bevorzugt zu 80–100%,
weiter bevorzugt zu 90–100%
und insbesondere bevorzugt zu über
96% und insbesondere weiter bevorzugt zu über 98%.
Gegenstand
der Erfindung sind auch die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren
Medizinprodukte und insbesondere Stents.
Die
erfindungsgemäßen Stents
lösen sowohl
das Problem der akuten Thrombose als auch das Problem der Neointimahyperplasie
nach einer Stentimplantation. Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Stents
aufgrund ihrer Beschichtung, ob als Einzelschicht oder als Mehrschichtsystem,
besonders gut zur kontinuierlichen Freisetzung eines oder mehrerer
antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistischen, antithrombotische
und/oder immunsuppressiver Wirkstoffe. Aufgrund dieser Fähigkeit
der gezielten kontinuierlichen Wirkstofffreisetzung in erforderlicher
Menge verhindern die erfindungsgemäß beschichteten Stents die Gefahr
der Restenose fast vollständig.
Die
Verhinderung oder Reduzierung der Restenose erfolgt einerseits durch
Unterdrückung
der zellulären
Reaktionen in den ersten Tagen und Wochen nach Implantation mit
Hilfe der ausgewählten
Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen und andererseits durch die
Bereitstellung einer biokompatiblen Oberfläche, so dass mit Abklingen
des Wirkstoffeinflusses keine Reaktionen auf die bestehende Fremdoberfläche mehr
einsetzen, die langzeitlich ebenfalls zu einem Wiederverschluß des Blutgefäßes führen würden.
Figurenbeschreibung
1: Elutionsdiagramm von
Macrocyclischem Kohlensuboxid (MCS) in einem Dreischichtsystem mit Polysulfon
als Basisbeschichtung, dem Wirkstoff als Mittelschicht und einer
die mittlere Wirkstoffschicht vollständig bedeckende Beschichtung
von Polysulfon mit einem Anteil von 0,04% Polyvinylpyrrolidon.
2: Elutionsdiagramm von
Paclitaxel aus einer Polysulfonmatrix mit einem Anteil von 9,1%
Polyvinylpyrrolidon
3: Elutionsdiagramm von
Simvastatin aus reiner Polysulfonmatrix ohne Anteil von hydrophilem Polymer
4: Elutionsdiagramm von β-Estradiol
mit anteilsmäßig 15 Gew.-%
an der reinen Polysulfonmatrix ohne Anteil von hydrophilem Polymer
5: Elutionsdiagramm von
Trapidil aus einer Polysulfonmatrix mit einem Anteil von 4,5% Polyvinylpyrrolidon
6: Elutionsdiagramm von
Trapidil mit einem 50% Anteil an der reinen Polysulfonmatrix
7: Photomicrographie der
Gefässegmente
nach 4 Wochen Implantation im Schwein.
7A zeigt den Querschnitt
durch das Segment eines Matrixstents ohne Wirkstoff.
7B zeigt einen Querschnitt
durch das Gefässsegment
mit dem in höherer
Konzentration mit MCS beladenen polysulfonbeschichteten Stent.
