KR101786020B1 - 펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법 - Google Patents

펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101786020B1
KR101786020B1 KR1020150186787A KR20150186787A KR101786020B1 KR 101786020 B1 KR101786020 B1 KR 101786020B1 KR 1020150186787 A KR1020150186787 A KR 1020150186787A KR 20150186787 A KR20150186787 A KR 20150186787A KR 101786020 B1 KR101786020 B1 KR 101786020B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
stent
femtosecond laser
hyaluronic acid
natural polymer
days
Prior art date
Application number
KR1020150186787A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170076486A (ko
Inventor
배인호
박대성
이소연
장은재
심재원
임경섭
박준규
오광환
정명호
Original Assignee
전남대학교병원
재단법인 전남테크노파크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 전남대학교병원, 재단법인 전남테크노파크 filed Critical 전남대학교병원
Priority to KR1020150186787A priority Critical patent/KR101786020B1/ko
Priority to US15/391,067 priority patent/US10232091B2/en
Publication of KR20170076486A publication Critical patent/KR20170076486A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101786020B1 publication Critical patent/KR101786020B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/02—Inorganic materials
    • A61L31/022—Metals or alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
    • A61F2002/0081—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth directly machined on the prosthetic surface, e.g. holes, grooves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
    • A61F2002/0086—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth for preferentially controlling or promoting the growth of specific types of cells or tissues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
    • A61F2002/009—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth for hindering or preventing attachment of biological tissue
    • A61F2002/0091—Having cellular growth inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2240/00—Manufacturing or designing of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2240/001—Designing or manufacturing processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

표면에 펨토초 레이저 조사된 금속 스텐트 골격 및 그의 표면에 천연 고분자가 개질된 스텐트, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 이에 따르면, 스텐트, 및 이의 제조 방법에 따르면, 재협착 억제하고 및 재내피화 촉진할 수 있다.

Description

펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법{Stent for inhibiting restenosis by femtosecond laser processing and stimulating re-endothelialization and preparation method thereof}
재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
관상동맥 질환은 심장 주변을 둘러싸고 있는 혈관에 발생하는 질환으로, 심장 근육에 대한 혈액 공급의 장애를 일으킨다. 관상동맥 질환의 치료법으로 새로운 혈관을 이식하는 수술치료법(bygraft surgery), 풍선 혈관확장술(balloon angioplasty), 스텐트 삽입술(stenting) 등이 있다.
스텐트는 혈관이 혈전으로 인해 막히거나, 질병이 발생하여 혈액의 흐름에 장애가 발생하였을 경우, 스텐트를 좁아지거나 막힌 부위에 삽입하여 혈액의 흐름을 정상화시키는데 사용되는 원통형 튜브 모양의 정밀 의료기구이다. 스텐트 삽입술은 수술 치료법에 비해 훨씬 수술이 간편하고, 풍선 혈관 확장술에 비해 재협착 발생률이 낮아, 최근에 많이 이용되고 있다.
그러나, 스텐트 시술 후 약 20%의 환자에서, 스텐트 사이로 혈관신생조직이 지나치게 많이 생성되어 신경내막 과형성(neointimal hyperplasia) 및 혈관이 다시 좁아지는 재협착(restenosis)이 발생하였다. 일반 금속 스텐트(bare metal stent)를 삽입하면 일정 기간 후 내피 세포(endothelial cell)가 스텐트를 완전히 덮어서 스텐트가 혈관 내 노출되지 않지만(재내피화(re-endothelialization)), 약물-방출 스텐트를 삽입하면, 내피 세포가 스텐트를 덮지못해 스텐트가 혈관 내 노출되고, 스텐트에 혈소판이 응집되어 스텐트 혈전증(stent thrombosis)이 야기될 수 있다.
따라서, 재협착을 억제하고 재내피화를 촉진할 수 있는 스텐트를 개발할 필요가 있다.
재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트를 제공한다.
재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트를 제조하는 방법을 제공한다.
일 양상은 표면에 펨토초 레이저 조사된 스텐트 골격(strut) 및 그의 표면에 천연 고분자가 개질된 스텐트를 제공한다.
상기 펨토초(femtosecond)는 1 초의 10-15 시간을 말한다. 상기 펨토초 레이저(femtosecond laser)는 초단(ultrashort) 펄스의 레이저 중 하나로서, 펄스의 지속 시간이 펨토초 수준인 것을 말한다.
상기 스텐트는 그의 표면에 하나 이상의 구멍을 갖는 것일 수 있다. 상기 구멍의 직경은 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 80 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 또는 약 10 ㎛일 수 있다. 상기 구멍의 깊이는 약 0.01 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 0.02 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 0.03 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 0.04 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 0.05 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 0.06 ㎛ 내지 약 0.5 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛일 수 있다.
상기 천연 고분자는 히알루론산, 알긴산,　콘드로이틴 술페이트, 덱스트란 술페이트, 키토산,　콜라겐, 젤라틴,　피브린(fibrin), 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 스텐트는 혈관 근육 세포의 증식의 억제 활성, 내피 세포의 부착 증가 활성, 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 상기 스텐트는 혈관 근육 세포의 증식의 억제 활성에 의해 재협착 억제 활성을 가질 수 있다. 상기 스텐트는 내피 세포의 부착 증가 활성에 의해 재내피화 촉진 활성을 가질 수 있다.
상기 스텐트는 금속, 고분자, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 금속은 예를 들어, 스테인레스 스틸, 니켈-크롬 합금, 니켈-티타늄 합금, 코발트-크롬 합금, 백금-크롬 합금, 탄탈륨, 백금, 티타늄, 니티놀, 알루미늄, 지르코늄, 크롬 및 니켈, 금, 은, 또는 이들의 조합을 포함한다. 상기 고분자는 예를 들어, 폴리락티드(polylactide), 폴리글리콜리드(polyglycolide), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리디옥사논(polydioxanone), 폴리락틱글리콜리드(polylactic-glycolide), 또는 이들의 조합을 포함한다. 아무것도 코팅되지 않은 스텐트는 금속 스텐트(bare metal stent)라고도 불린다.
상기 개질은 스텐트의 표면에 코팅된 것일 수 있다. 상기 천연 고분자는 스텐트의 표면에 공유 결합, 이온 결합, 금속 결합, 수소 결합, 반데르 발스 결합, 물리적 결합, 또는 이들의 조합을 통해 코팅될 수 있다.
다른 양상은 금속 스텐트(bare metal stent)의 표면에 펨토초 레이저를 조사하는 단계; 및 펨토초 레이저 조사된 스텐트의 표면에 천연 고분자를 개질하는 단계를 포함하는 스텐트를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 펨토초, 펨토초 레이저, 천연 고분자, 개질, 및 스텐트는 전술한 바와 같다.
상기 방법은 금속 스텐트의 표면에 펨토초 레이저를 조사하는 단계를 포함한다.
상기 펨토초 레이저는 원형 편광된(circularly-polarized) 레이저 빔 또는 타원형 편광된(elliptically-polarized) 레이저 빔일 수 있다. 상기 펨토초 레이저는 선형 편광된(linearly-polarized) 레이저 빔일 수 있다.
상기 펨토초 레이터를 조사함으로써 스텐트의 표면에 하나 이상의 구멍을 만들 수 있다. 상기 구멍의 직경 및 깊이는 전술한 바와 같다.
상기 금속 스텐트의 표면에 펨토초 레이저를 조사함으로써 스텐트의 표면을 극도로 소수성으로 만들 수 있다.
상기 방법은 펨토초 레이저 조사된 스텐트의 표면에 천연 고분자를 개질하는 단계를 포함한다.
상기 천연 고분자를 개질하는 단계는 펨토초 레이저 조사된 스텐트를 천연 고분자의 존재 하에서 약 1일 내지 약 28일 동안 인큐베이션하는 것일 수 있다. 상기 인큐베이션은 약 20℃ 내지 약 37℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 인큐베이션은 약 1일 내지 약 28일, 약 3일 내지 약 28일, 약 7일 내지 약 28일, 약 10일 내지 약 28일, 또는 약 14일 내지 약 28일 동안 수행될 수 있다. 상기 인큐베이션은 약 4℃ 내지 약 37℃, 약 10℃ 내지 약 37℃, 또는 약 20℃ 내지 약 37℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 방법은 상기 스텐트를 재협착 억제, 재내피화 촉진, 또는 이들의 조합에 효과가 있는 제2 물질로 개질하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 물질은 당해 기술분야에 알려진 화합물, 소분자, 항체, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 양상에 따른 스텐트, 및 이의 제조 방법에 따르면, 재협착 억제하고 및 재내피화 촉진할 수 있다.
도 1a는 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트를 준비하는 방법의 모식도이고, 도 1b는 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트의 SEM 이미지이다.
도 2는 침지 시간에 따른 스텐트의 표면에 남아있는 히알루론산의 양(%)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 스텐트의 존재 하에서 인큐베이션 시간에 따른 SMC 세포 증식 (450 nm 흡광도)을 나타낸 그래프이다.
도 4a 내지 도 4d는 각각 l일, 7일, 14일, 및 28일 동안 히알루론산 코팅된 스텐트에서 스텐트에 부착된 HUVEC의 수를 나타낸 그래프이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트의 준비 및 그의 효과
1. 펨토초 레이저 조사된 스텐트의 준비
코발트-크로뮴 합금 소재의 스텐트(길이 ×내부 직경 = 18 mm × 3.0 mm)(Minitubes, Grenoble, 프랑스)를 준비하였다. 상기 스텐트에 광원으로서 6 W의 최대 전력 및 1030 nm의 중심 파장을 갖는 펨토초 펄스 레이저(ultra-short femtosecond pulsed laser)(Light Conversion, Vilnius, 리투아니아)를 조사하였다. 직경 2 mm의 레이저빔을 빔 확대기(beam expander)를 사용하여 5배 확장시키고, 그 후 광학적 분리 및 편광 제어용 1/4 파장판 및 선형 편광기를 통과시킨 후 대물렌즈(5', 초점 거리: 40 mm, 작동 거리: 37.5 mm, 개구수: 0.14, 초점 심도: 14 ㎛)로 상기 스텐트의 표면에 밀착 집중시켰다. 초점에서 레이저 스폿 직경은 가우스 빔 식 d = 4fl 0 / npD을 이용하여 산출하였다. 상기 식에서, f는 대물렌즈의 초점 거리이고, l 0 는 레이저 빔 파장이고, n은 공기의 굴절율이다. n=1(공기) 및 D=11.3 mm을 이용하여, 레이저 스폿 직경은 약 4.6 mm로 추정되었고 이 값을 대표적 스폿 직경으로 이용하였다. 음성 대조군으로서, 펨토초 처리하지 않은 금속 스텐트를 이용하였다.
상기 빔을 패터닝 방법의 가능한 편광 의존성을 회피하기 위해 상기 스텐트의 표면에 원형으로 편광시켰다. 1 mm/펄스의 해상도를 갖는 고해상도(0.5 mm/펄스) 공기-베어링 X-Y 스테이지 및 전동 Z 스테이지를 이용하여 상기 스텐트를 번역함으로써 패턴의 직접 기록(direct-writing)을 수행하였다. 상기 X-Y-q 스테이지 상에 설치된 진공 챔버에 상기 스텐트를 놓았다. 모든 패터닝 방법을 전하-결합된-소자(charge-coupled-device) 카메라로 실시간으로 모니터링하였다. 기계가공 결과를 시료의 초음파 세정 후 광학 현미경 및 3-D 표면 프로파일러를 이용하여 시험하였다. 패터닝 방법을 통해 스텐트에 레이저 조사가 잘 되었음을 확인하였다.
약물의 집적을 위한 규칙적인 구멍(직경 10 ㎛ 및 깊이 0.1 ㎛)을 펨토초 레이저 방법으로 스텐트 표면에 유도하였다. 상기 구멍은 넓게 분산된 병렬된-파선(widely-dispered paralled-wave line)으로 연결시켰다.
2. 펨토초 레이저 조사된 스텐트의 히알루론산 코팅
1.에서 준비된 펨토초 레이저 조사된 스텐트에 히알루론산을 코팅하였다.
천연 고분자인 히알루론산은 혈관 근육 세포의 증식을 억제하는 효과를 나타내므로, 스텐트 표면에 히알루론산과 같은 천연 고분자를 코팅함으로써 생체적합성을 향상시킬 수 있다.
200 ㎎의 히알루론산과 36 ㎎의 도파민을 혼합시킨 혼합용액(MES, pH 5.5)에 에 405 ㎎의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride: EDC) 및 121 ㎎의 N-히드록시술포숙신이미드 (N-hydroxysulfosuccinimide: NHS)를 가하였다. 반응물을 37℃에서 8 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 반응물을 3일 동안 37℃에서 투석하여 EDC 및 NHS를 제거하고, 반응물을 3일 동안 동결건조시켰다. 동결건조된 반응물을 TBS(Tris-Buffered Saline)(pH 8.5)에 용해시켰다. 반응물에 1.에서 준비된 스텐트를 침지시키고, 37℃에서 11시간 동안 인큐베이션하였다.
비교군으로서, 금속 스텐트에 히알루론산을 코팅한 스텐트를 이용하였다.
펨토초 레이저를 조사하지 않은 금속 스텐트, 펨토초 레이저 조사된 스텐트, 및 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트의 표면을 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscope: SEM)(Hitachi, Tokyo, 일본)으로 관찰하였다.
펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트를 준비하는 방법의 모식도를 도 1a에 나타내고, 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트의 SEM 이미지를 도 1b에 나타내었다. 도 1b에 나타난 바와 같이, 히알루론산이 펨토초 레이저 조사된 스텐트에 코팅되었음을 확인하였다.
3. 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트에서 히알루론산의 잔존 시간 확인
2.에 기재된 바와 같이 준비된 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트에서, 히알루론산이 스텐트에 오래 부착되는지 확인하였다.
구체적으로, 1.에서 준비된 금속 스텐트, 금속 스텐트에 히알루론산 코팅한 스텐트, 및 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트를 PBS(Sigma-Aldrich)에 침지하고, 37℃에서 l일, 7일, 14일, 및 28일 동안 인큐베이션하였다.
스텐트의 표면에 남아있는 히알루론산의 양을 톨루이딘 블루 방법을 이용하여 확인하였다. 0.005%(v/v) 톨루이딘 블루(PBS 중)(Sigma-Aldrich)를 상기 스텐트에 가하였다. 상온에서 반응물을 서서히 흔들면서 인큐베이션시키고, 각 시간 별로 200 ㎕의 용액을 수득하였다. 수득된 용액을 분광계를 이용하여 파장 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도로부터 스텐트의 표면에 남아있는 히알루론산의 양(%)을 산출하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다(○: 금속 스텐트에 히알루론산 코팅한 스텐트, ●: 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트).
도 2에 나타난 바와 같이, 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트는 금속 스텐트의 히알루론산은 히알루론산 코팅한 스텐트의 히알루론산에 비해 오래 남아있었다. 따라서, 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트가 히알루론산의 잔존 시간이 길어짐으로써 생체적합성이 향상될 수 있음을 확인하였다.
4. 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트의 혈관 근육 세포의 증식 억제
2.에 기재된 바와 같이 준비된 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트에서, 재협착의 원인인 혈관 근육 세포(smooth muscle cell: SMC)의 증식에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, 5x104 개/㎠의 혈관 근육 세포를 플레이트에 접종하였다. 접종된 SMC 세포에 1.에서 준비된 금속 스텐트, 금속 스텐트에 히알루론산 코팅한 스텐트, 또는 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트를 각각 가하고, 5% CO2 및 37℃의 조건 하에서 약 7일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션하는 동안 매일 신선한 배지로 갈아주었다. 그 후, 증식된 SMC 세포의 수를 450 nm의 흡광도에서 측정하였다. 인큐베이션 시간에 따른 SMC 세포 증식 (450 nm 흡광도)을 도 3에 나타내었다(○: 금속 스텐트, ▲: 펨토초 레이저 조사된 스텐트, ■: 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트).
도 3에 나타난 바와 같이, 펨토초 레이저 조사한 스텐트는 금속 스텐트에 비해 SMC 증식 억제 효과가 있었으나 유의한 차이를 보이지는 않았다. 반면에, 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트는 약 7일 후 금속 스텐트에 비해 SMC의 증식을 현저하게 감소시켰다. 따라서, 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트가 유의한 SMC 증식 억제 효과를 갖는다는 것을 확인하였다.
5. 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트의 내피세포의 부착
스텐트의 혈관내 재내피화를 위해서는 스텐트 표면에 내피세포의 부착이 필수적이다. 2.에 기재된 바와 같이 준비된 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트에서, 스텐트에 내피세포가 부탁되는 양상을 확인하였다.
구체적으로, 1.에서 준비된 금속 스텐트 및 펨토초 레이저 조사된 스텐트를 2.에 기재된 바와 같이 PBS(Sigma-Aldrich)에 침지하고, 37℃에서 l일, 7일, 14일, 및 28일 동안 인큐베이션하였다.
5x104 세포/㎠의 HUVEC 세포를 플레이트에 접종하였다. 접종된 인간 제대 정맥 내피 세포(Human Umbilical Vein Endothelial Cell: HUVEC)세포에 히알루론산 코팅한 스텐트를 가하고, 5% CO2 및 37℃의 조건 하에서 약 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 스텐트에 PBS를 가하여 스텐트에 부착되지 않은 세포를 세척하였다. 스텐트에 부착된 세포를 혈구계(hematocytometer)를 이용하여 계수하였다. l일, 7일, 14일, 및 28일 동안 히알루론산 코팅된 스텐트에서, 스텐트에 부착된 HUVEC의 수를 각각 도 4a 내지 도 4d에 나타내었다.
도 4a 내지 도 4d에 나타난 바와 같이, 금속 스텐트에 히알루론산을 코팅한 스텐트에 부착된 HUVEC 세포의 수는 약 7일부터 유의하지 않았다. 반면에, 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트에 부착된 HUVEC은 약 28일까지 유지되었다. 금속 스텐트에 히알루론산을 코팅한 스텐트는 히알루론산이 쉽게 용해되어 스텐트의 세포적합성을 감소시켰다. 반면에 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트는 히알루론산의 부착 시간이 지연되고 이로 인한 스텐트의 세포적합성이 향상되어, HUVEC이 스텐트에 많이 부착되었다. 따라서, 펨토초 레이저 조사 및 히알루론산 코팅한 스텐트는 혈관 재내피화 효과를 갖는다는 것을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 표면에 펨토초 레이저 조사된 스텐트 골격(strut)으로서 상기 스텐트는 그의 표면에 직경 1 ㎛ 내지 100 ㎛ 및 깊이 0.01 ㎛ 내지 100 ㎛의 하나 이상의 구멍을 갖는 스텐트 골격, 및
    그의 표면에 천연 고분자가 개질된 스텐트.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 천연 고분자는 히알루론산, 알긴산,　콘드로이틴 술페이트, 덱스트란 술페이트, 키토산,　콜라겐, 젤라틴,　피브린(fibrin), 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 스텐트.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 스텐트는 혈관 근육 세포의 증식의 억제 활성, 내피 세포의 부착 증가 활성, 또는 이들의 조합을 갖는 것인 스텐트.
  5. 금속 스텐트(bare metal stent)의 표면에 펨토초 레이저를 조사하여 상기 스텐트의 표면에 직경 1 ㎛ 내지 100 ㎛ 및 깊이 0.01 ㎛ 내지 100 ㎛의 하나 이상의 구멍을 형성하는 단계; 및
    펨토초 레이저 조사된 스텐트의 표면에 천연 고분자를 개질하는 단계를 포함하는 스텐트를 제조하는 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 펨토초 레이저는 원형 편광된(circularly-polarized) 레이저 빔 또는 타원형 편광된(elliptically-polarized) 레이저 빔인 것인 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 펨토초 레이저는 선형 편광된(linearly-polarized) 레이저 빔인 것인 방법.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 천연 고분자를 개질하는 단계는 펨토초 레이저 조사된 스텐트를 천연 고분자의 존재 하에서 1일 내지 28일 동안 인큐베이션하는 것인 방법.
KR1020150186787A 2015-12-24 2015-12-24 펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법 KR101786020B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150186787A KR101786020B1 (ko) 2015-12-24 2015-12-24 펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법
US15/391,067 US10232091B2 (en) 2015-12-24 2016-12-27 Stent for inhibiting restenosis and stimulating reendothelialization prepared by femtosecond laser processing and method of preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150186787A KR101786020B1 (ko) 2015-12-24 2015-12-24 펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170076486A KR20170076486A (ko) 2017-07-04
KR101786020B1 true KR101786020B1 (ko) 2017-10-17

Family

ID=59087550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150186787A KR101786020B1 (ko) 2015-12-24 2015-12-24 펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법

Country Status (2)

Country Link
US (1) US10232091B2 (ko)
KR (1) KR101786020B1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019093710A1 (ko) * 2017-11-09 2019-05-16 ㈜시지바이오 스텐트 및 이의 제조 방법
WO2019198904A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 전남대학교산학협력단 비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법
KR20200083731A (ko) 2018-12-28 2020-07-09 (주)에이치피케이 약물 방출 탄소 섬유 스텐트 및 그 제조방법
WO2022164202A1 (ko) * 2021-01-28 2022-08-04 경북대학교 산학협력단 레이저를 이용한 의료용 스텐트 제조방법

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102111753B1 (ko) * 2018-04-10 2020-05-15 한국과학기술연구원 표면개질된 스텐트 및 그 제조 방법
KR102590225B1 (ko) * 2021-08-23 2023-10-17 경북대학교 산학협력단 전자빔 펄스를 이용한 발수성 스텐트의 제조방법 및 이에 의해 제조되는 발수성 스텐트
CN114288467A (zh) * 2021-12-30 2022-04-08 智享生物(苏州)有限公司 一种可调节细胞黏附强度的多功能生物薄膜材料及其制备方法
CN114799217B (zh) * 2022-06-28 2022-09-06 吉林大学 基于飞秒激光加工实现增材制造NiTi合金表面超疏水的方法
CN117564296A (zh) * 2024-01-15 2024-02-20 太原理工大学 可降解锌合金激光3d打印器件的表面微纳结构制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005095610A (ja) * 2003-08-29 2005-04-14 Toshiba Corp ステントの製造方法およびその製造装置ならびにステント

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE211931T1 (de) * 1998-06-26 2002-02-15 Quanam Medical Corp Topoisomerase inhibitoren zur restenose- prevention
BR0213279A (pt) 2001-10-15 2004-10-26 Hemoteq Gmbh Revestimento de stents para impedir a restenose
US20050070996A1 (en) * 2003-04-08 2005-03-31 Dinh Thomas Q. Drug-eluting stent for controlled drug delivery
EP1832301A3 (en) * 2006-03-08 2007-12-05 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Coatings for implantable medical devices
WO2010091100A1 (en) 2009-02-03 2010-08-12 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Multiple beam laser system for forming stents
KR101331326B1 (ko) 2011-05-25 2013-11-20 연세대학교 산학협력단 약물 방출 스텐트 및 그 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005095610A (ja) * 2003-08-29 2005-04-14 Toshiba Corp ステントの製造方法およびその製造装置ならびにステント

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019093710A1 (ko) * 2017-11-09 2019-05-16 ㈜시지바이오 스텐트 및 이의 제조 방법
WO2019198904A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 전남대학교산학협력단 비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법
KR20190119882A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 전남대학교산학협력단 비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법
KR102128809B1 (ko) * 2018-04-13 2020-07-01 전남대학교산학협력단 비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법
US11628240B2 (en) 2018-04-13 2023-04-18 Industry Foundation Of Chonnam National University Non-polymeric tacrolimus drug-eluting stent and manufacturing method therefor
KR20200083731A (ko) 2018-12-28 2020-07-09 (주)에이치피케이 약물 방출 탄소 섬유 스텐트 및 그 제조방법
WO2022164202A1 (ko) * 2021-01-28 2022-08-04 경북대학교 산학협력단 레이저를 이용한 의료용 스텐트 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US10232091B2 (en) 2019-03-19
US20170182227A1 (en) 2017-06-29
KR20170076486A (ko) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101786020B1 (ko) 펨토초 레이저 가공을 통한 재협착 억제 및 재내피화 촉진용 스텐트 및 이의 제조 방법
Liang et al. Biomimetic cardiovascular stents for in vivo re-endothelialization
JP4500976B2 (ja) ポリマー被覆を備えたステント
Nazneen et al. Surface chemical and physical modification in stent technology for the treatment of coronary artery disease
JP5026422B2 (ja) ｅＰＴＦＥの表面修飾及びそれを用いたインプラント
JP5368991B2 (ja) 薬剤徐放性ステント
CN104857570A (zh) 一种可降解锌基合金支架及其制备方法
US20140114435A1 (en) Topographical features and patterns on a surface of a medical device and methods of making the same
JP2013215332A (ja) 生体吸収性医療器具及びその分解速度調整方法
RU2325193C2 (ru) Сосудистый стент
Chen et al. Assessment of structure integrity, corrosion behavior and microstructure change of AZ31B stent in porcine coronary arteries
JP2021506467A (ja) 装薬式埋め込み医療デバイスおよびその準備方法
Guerra et al. Stent’s manufacturing field: past, present, and future prospects
US20020065551A1 (en) Method for immobilizing poly(HEMA) on stents
JP2006333940A (ja) ステント及びその製造方法
KR101331326B1 (ko) 약물 방출 스텐트 및 그 제조방법
US8591571B2 (en) Drug-eluting stent
Tan et al. Surface topographical modification of coronary stent: a review
JP6941441B2 (ja) 医療デバイスの表面上のトポグラフィ的特徴およびパターン、ならびにその作製方法
CN105903091A (zh) 一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法
JP5422999B2 (ja) コーティング層を有するインプラント
CN109567982A (zh) 一种覆膜支架
CN208388803U (zh) 一种覆膜支架
US20230109960A1 (en) Method of making Topographical Features and Patterns on a Surface of a Medical Device
Guerra Sánchez et al. Stent Manufacturing Field: Past, Present, and Future Prospects

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant