KR20120135689A - 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제 - Google Patents

약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제 Download PDF

Info

Publication number
KR20120135689A
KR20120135689A KR1020110054540A KR20110054540A KR20120135689A KR 20120135689 A KR20120135689 A KR 20120135689A KR 1020110054540 A KR1020110054540 A KR 1020110054540A KR 20110054540 A KR20110054540 A KR 20110054540A KR 20120135689 A KR20120135689 A KR 20120135689A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
stent
drug
coating
coating agent
gemcitabine
Prior art date
Application number
KR1020110054540A
Other languages
English (en)
Inventor
신경민
나건
Original Assignee
(주) 태웅메디칼
신경민
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주) 태웅메디칼, 신경민 filed Critical (주) 태웅메디칼
Priority to KR1020110054540A priority Critical patent/KR20120135689A/ko
Priority to EP12275080.5A priority patent/EP2532374A3/en
Priority to JP2012126426A priority patent/JP2012254296A/ja
Priority to CN2012101843513A priority patent/CN102813968A/zh
Priority to US13/491,145 priority patent/US20120316127A1/en
Publication of KR20120135689A publication Critical patent/KR20120135689A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법은 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 1단계; 플루로닉 F-127을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 2단계; 젬시타빈 화합물은 에탄올에 용해시키는 3단계; 상기 1단계 내지 3단계에서 얻어진 용액을 혼합하여 혼합용액을 제조하는 4단계; 상기 4단계에서 얻어진 혼합용액을 테프론 필름이 코팅된 스텐트에 도포시키는 5단계; 상기 5단계의 스텐트를 일정 시간 건조 후 폴리우레탄이 용해된 테트라하이드로퓨란 용액에 침지시키는 6단계; 상기 6단계에서 침지된 스텐트를 건져올린 후 건조시키는 7단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면 스텐트에 코팅된 항암 약물의 방출율을 지속적이면서 최상의 상태로 향상시킴으로써 항암성능이 극대화될 수 있는 효과가 있다.

Description

약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제{Manufacturing Method for Drug Releasing Stent Coated with the Coating Agent and thereny Coating Agent for Drug Releasing Stent}
본 발명은 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 스텐트에 코팅되어 항암효능을 발휘하는 약물의 방출율을 극대화시킬 수 있도록 한 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제에 관한 것이다.
일반적으로 외과적 처치나 이러한 외과적 처치에 관련된 침입성 약제 처치에서, 혈관 또는 관강(lumen)벽 지지물 또는 보강물을 공급하여 협착증 재발을 방지하기 위해 스텐트(인조철망) 장치가 널리 사용되고 있으며, 이밖에도, 치료촉진 작용 또는 회복 촉진 작용을 위해 식도, 호흡기관, 혈관, 비뇨기관이나 이외에 접근이 어려운 관강에 스텐트 장치를 삽입하거나 팽창시키는 것이 일반적인 치료 형태로 자리 잡고 있다.
스텐트는 1990년대 후반에 개발된 것으로 대장암 등이 진행된 경우 수술을 하고, 인공항문을 만드는 대신에 사용할 수 있는 방법이지만, 환자에 따라서는 스텐트를 사용할 수 없는 경우도 있다.
스텐트 시술은 암을 치료하는 것은 아니고, 암으로 인해 장의 일부가 좁아진 <4> 문제를 해결하는 임시적인 방법이다.
스텐트는 얇은 금속으로 된 원통으로 암으로 인해 대장이 좁아진 부분에 삽입한 후, 확장시켜서 막힌 곳을 뚫어주는 기능을 한다. 예를 들어, 대장암에 사용할 수 있는 스텐트는 종류가 많지만 가장 많이 사용하는 것이 니켈과 티타늄으로 합금한 것(이를 ‘니티놀’이라 함)이 사용될 수 있다.
최근 들어 스텐트를 이용한 치료 형태의 효과를 증진시키고자 혈전 용해제나 항증식제 등의 약물을 운반할 수 있는 이식 스텐트를 개발하려는 시도가 이루어지고 있다. 그 예로 미합중국 특허 제5,092,877호에는 약물 방출과 관련하여 피복물과 함께 사용할 수 있는 중합체 물질 스텐트가 기재되어 있고, 또한 국제 특허 공개 제WO96/032907호에는 약물 방출용 피복 스텐트가 기술되어 있다.
이러한 생물학적 활성 치료 물질을 장기간 전달할 수 있도록, 약물을 스텐트에 코팅하는 방법으로는 먼저 생물학적 활성 치료 물질을 고분자 용액에 첨가한 후, 얻어진 혼합물로 스텐트를 코팅한 뒤, 용매를 제거하여 생물학적 활성 치료 물질이 함유된 고분자 막이 스텐트 상에 형성되도록 하는 방법이 연구되었다.
한편, 생물학적 활성 치료 물질로 덱사메타손(dexamethasone)을 사용할 경우와 같이 특정의 생물학적 활성 치료물질을 사용하고자 하는 경우, 사용되는 용매나 고분자 물질들과의 혼화성이나 용해성 등이 고려되어야 하며, 또한 적절한 방출속도를 가져야 한다.
대한민국 등록특허공보 제10-439156호에는 덱사메타손, 파클리탁셀, 미토마이신 및 이부프로펜으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 활성 물질을 수용성 고분자의 공침전물 0.01 내지 30 중량 및 가교 고분자 용액 70 내지 99.99중량%로 이루어지는 고분자 물질에 혼화시키는 것과 이를 이용하여 스텐트를 코팅하는 기술이 개시되어 있다.
동 공보 제10-511618호에는 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자로 된 기부층과, 상기 기부층의 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅하여 이루어지는 2차코팅층과, 상기 2차코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차코팅층을 포함하여 이루어지는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법이 개시되어 있다.
여기에서 상기 생체적합성 고분자로는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 공중합체 등이 사용되고, 2차 코팅층을 이루는 상기 약물성분으로는 실로스타졸(6-[4-(1-Cyclohexyl-1Htetrazol-5-yl)Butoxy]-3,4-Dihydro-2(1H)-Quinolinone, 분자식 C20H27N5O2, 분자량 369.47)을 포함하는 항혈소판약물, 항혈전제, 항증식제, 성장인자, 항산화제 및 방사성 화합물들을 예로 들고 있다.
한편 본 발명자는 대한민국 등록특허 제0916750호 「약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법」을 출원하여 등록받은 바 있다.
즉 본 발명자의 선 등록 특허는 폴리우레탄(polyurethane ; PU) 400mg 을 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml 을 기준으로 하여 이에 5%, 10%, 20%, 30% 의 플루로닉 (Pluronic F-127)과 5%의 생물학적 활성 물질인 택솔을 포함한 약물 방출 스텐트용 코팅제를 특징으로 한다.
본 발명은 항암제인 젬시타빈이 포함된 약물을 제조하고, 이렇게 제조된 약물을 스텐트에 코팅시키며, 이 스텐트에 코팅된 약물의 방출율이 지속적으로 극대화될 수 있도록 하여 항암효과를 증진시킬 수 있는 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제를 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 본 발명의 목적은, 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 1단계; 플루로닉 F-127을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 2단계; 젬시타빈 화합물을 에탄올에 용해시키는 3단계; 상기 1단계 내지 3단계에서 얻어진 3가지 용액을 혼합하여 혼합용액을 제조하는 4단계; 상기 4단계에서 얻어진 혼합용액을 테프론 필름이 코팅된 스텐트에 도포시키는 5단계; 상기 5단계의 스텐트를 일정 시간 건조 후 폴리우레탄이 용해된 테트라하이드로퓨란 용액에 침지시키는 6단계; 상기 6단계에서 침지된 스텐트를 건져올린 후 건조시키는 7단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법에 의해 달성될 수 있다.
상기 1단계는 테트라하이드로퓨란 7~9 ml를 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 2단계는 플루로닉 F-127은 8 ~ 22중량% 중 선택되는 것을 특징으로 한다.
상기 3단계의 젬시타빈 화합물은 젬시타빈-염화수소(GEMcitabine-HCL)인 것이고, 상기 에탄올은 75% 에탄올(in H2O,v/v) 1ml인 것을 특징으로 한다.
상기 4단계는 초음파 믹싱에 의해 혼합하는 것을 특징으로 한다.
상기 6단계 및 7단계는 4~6시간 건조시키는 것을 특징으로 한다.
상기 6단계는 상기 스텐트를 폴리우레탄이 용해된 테트라하이드로퓨란 용액에 1회 침지시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면 스텐트에 코팅된 항암 약물의 방출율을 지속적이면서 최상의 상태로 향상시킴으로써 항암성능이 극대화될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조 공정을 나타낸 흐름도,
도 2 및 도 3은 방출실험의 결과를 나타낸 도면 대용 그래프,
도 4는 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 TNF-a gene의 발현 양상을 나타낸 도면대용사진,
도 5는 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 IL-1b gene의 발현 양상을 나타낸 도면대용사진,
도 6은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 IL-12 gene의 발현 양상을 나타낸 도면대용사진,
도 7은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 p38 MAPK의 활성화(인산화) 양상을 나타낸 도면대용사진,
도 8은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의시간(주)에 따라 방출된 약물의 암세포 사멸에 대한 영향을 나타낸 도면 대용 사진이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부된 도면을 토대로 상세하게 설명하면 다음과 같다.
도 1은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조 공정을 나타낸 흐름도이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법은, 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 1단계(S1); 플루로닉 F-127을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 2단계(S2); 젬시타빈 화합물을 에탄올에 용해시키는 3단계(S3); 상기 1단계(S1) 내지 3단계(S3)에서 얻어진 3가지의 용액을 혼합하여 혼합용액을 제조하는 4단계(S4); 상기 4단계(S4)에서 얻어진 혼합용액을 테프론 필름이 코팅된 스텐트에 도포시키는 5단계(S5); 상기 5단계(S5)의 스텐트를 일정 시간 건조 후 폴리우레탄이 용해된 테트라하이드로퓨란 용액에 침지시키는 6단계(S6); 상기 6단계(S6)에서 침지된 스텐트를 건져올린 후 건조시키는 7단계(S7)를 포함하여 구성된다.
상기 1단계(S1)는 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란(THF) 7~9 ml에 용해시킨다. 정확하게는 테트라하이드로퓨란(THF) 8.5 ml에 용해시킨다.
상기 2단계(S2)는 플루로닉 F-127을 테트라하이드로퓨란 1ml에 용해시킨다. 상기 플루로닉 F-127은 8 ~ 22중량% 중 선택된다.
보다 정확하게는 플로로닉은 0%, 8%, 10%, 12%, 15%, 22% 가 사용된다.
상기 3단계(S3)의 젬시타빈 화합물은 젬시타빈-염화수소(GEMcitabine-HCL)인 것이고, 이를 75% 에탄올(in H2O,v/v) 1ml에 용해시킨다.
상기 4단계(S4)는 초음파 믹싱에 의해 혼합시킨다.
상기 6단계(S6) 및 7단계(S7)는 4~6시간 건조시키는 것이며, 정확하게는 5시간 동안 건조시킨다.
그리고 상기 6단계(S6)는 상기 스텐트를 폴리우레탄이 용해된 테트라하이드로퓨란 용액에 1회 침지시킨다.
상기한 공정을 통해 제조된 본 발명의 약물 방출 스텐트용 코팅제는 폴리우레탄, 테트라하이드로퓨란, 플루로닉 F-127, 젬시타빈-염화수소, 에탄올이 혼합된 것이며, 이를 테프론 필름에 도포 및 건조시켜 완성된 시험체를 후술될 실험을 실시하여 항암 성능을 확인하였다.
[실험예 1]
본 발명에 따라 제조된 약물 방출 코팅제의 방출 실험이다.
(a) PBS 2ml에 상기 약물 방출 코팅제가 코팅된 테프론 필름을 침지시킨다.
(b) 최초 6시간 후 PBS를 교체한다.
(c) 이후 24시간마다 PBS를 교체한다.
(d) 교체할 때마다 채취한 PBS를 이용하여 266 nm에서 분광광도계를 이용하여 측정한다.
첨부된 도 2 및 도 3은 상술한 방출실험의 결과를 나타낸 그래프이다.
즉 도 2는 테프론 필름으로부터 젬시타빈-염화수소의 방출 양상을 보여주는 것이고, 도 3은 벌크 필름으로부터 젬시타빈-염화수소의 방출 양상을 보여주는 것이다.
테프론 필름당 함유된 젬시타빈-염화수소의 양은 평균 7.78 ± 0.05 mg/㎠ 이었다.
폴리우레탄을 사용하여 최종 폴리머의 농도를 고정시킨 혼합물 내에서 플루로닉의 농도에 따른 방출 데이터(release data)를 보면, 플루로닉 12% 함유되어 있는 샘플의 경우 시간당 방출되는 젬시타빈-염화수소의 양이 비교적 우수하게 나타나는 것을 알 수 있다.
그러나 플루로닉 0%, 8%, 10%에서는 시간당 방출되는 양이 적었으며, 플루로닉 15%, 22% 함유된 테프론 필름은 초기방출 양이 너무 크기 때문에 이상적인 방출곡선이라 하기 어려웠다.
이는 이 실험의 초기 실험으로서 테이프론에 입히지 않고 같은 폴리머 혼합 비율로 제작되고, 젬시타빈-염화수소의 함유량이 평균 12.47 mg/㎠ 인 필름의 방출 패턴(도 3 참조)과 비교하였을때 플루로닉 12%에서 위와 같은 방출 경향을 보였다.
이로써 플루로닉 12%에서 최종적으로 더 효과적으로 방출됨을 알 수 있었다.
[실험예 2]
사람 담관암세포인 Sk-CHA-1 세포 배양을 이용한 분자세포학적 결과를 실험한다.
(1)방법
A. 세포주
Sk-CHA-1 세포는 20% fetal bovine serum(GIBRO-BRL, Granad Island, NY, USA)과 antibiotics(100 U/ml penicllin and 100 g/ml streptomycine)을 함유한 Dulbecco's modified Eagle's medium(Sigma, St, Louis), 10% CO2 / 90%O2 에서 배양하였다.
시간(WEEK)에 따라, 필름으로부터 젬시타빈(GEM)의 방출액을 세포주에 각각 첨가하여 자극시키고, 각각의 세포주에서 토탈 RNA를 추출한 후 c-DNAFMF 합성시켰다.
젬시타빈에 의하여 발현되는 타겟 사이토카인 유전자로서는 Tumor Necrosis Factor-α, Interleukin-1β, Interleukin-12를 이용하였다.
상기 프라이머(Primer)를 이용하여 RT-PCR 을 실행하여 특이적인 유전자 발현을 측정하였다.
또한 각각의 세포주를 lysis 시킨 단백질 시료로써 MAPK로 알려진 p38-kinase의 활성도(인산화)를 웨스턴 볼트(wester bolt)를 시행하여 조사하였다.
B. 유전자 분석
사용된 각각의 PCR primer 유전자 서열은 다음과 같다.
유전자명 프라이머 시퀀스
Tumor Necrosis Factor-α Sense
Anti Sense		 5'-AGAAGGAAACAGACCACAGAC-3'
5'-GGGAAAGAATCATTCACCCA-3'
Interleukin-1β Sense
Anti Sense		 5'-AGAAGCTTCCACCAATACTC-3'
5'-AGCACCTAGTTGTAAGGAAG-3'
Interleukin-12 Sense
Anti Sense		 5'-AAGGAGGCGAGGTTCTAAGC-3'
5'-GTACTCCCAGCTGACCTCCA-3'
RT-PCR의 온도조건은 94℃에서 10분간 프리-변성(predenaturation), 94℃에서 60초간 변성(denaturation), 62℃에서 30초간 가열냉각(annealing), 72℃에서 45초간 확장(extension)하고 이것을 36회 반복한 다음 72℃에서 10분간 최종 확장(last extension)을 시행하였다. 이것을 전기영동하여(agarose 5% gel) UV 램프 하에서 밴드를 확인하였다.
이때 사용한 내부표준물질로는 GAPDH(Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase ; 5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3'(S primer)/5'-TCCACCACC CTGTTGCTGTA-3'(AS primer))을 사용하였다.
결과는 도 4 내지 도 6에 도시된 바와 같다.
도 4는 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 TNF-a gene의 발현 양상을 나타낸 도면대용사진, 도 5는 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 IL-1b gene의 발현 양상을 나타낸 도면대용사진, 도 6은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 IL-12 gene의 발현 양상을 나타낸 도면대용사진이다.
도 4 내지 도 6에 도시된 바와 같이, 플루로닉 0%, 8%, 12%에서 계속 약물이 방출되고 있었음을 확인하였으며, 특히 플루로닉 12%(Plu 12%)는 4주(4th week)후에도 모든 사이토카인 유전자인 TNF-a gene, IL-1b gene, IL-12 gene의 발현이 검출되고 있어 가장 오래 지속적으로 발현되고 있음을 알 수 있다.
C. 단백질 분석(p38 MAPK의 활성화)
도 7은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의 시간(주)에 따라 나타나는 p38 MAPK의 활성화(인산화) 양상을 나타낸 도면대용사진이다.
도 7에 도시된 바와 같이, 플루로닉 0%, 8%, 12%에서 계속 약물이 방출되고 있었음을 확인하였으며, 특히 플루로닉 12%(Plu 12%)는 4주(4th week)후에도 p38의 인산화 정도가 뚜렷하게 보여지므로 가장 오래 지속적으로 발현되고 있음을 알 수 있다.
[실험예 3]
사람 담관암세포인 Sk-CHA-1 세포 배양을 이용한 세포사멸을 실험한다.
도 8은 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트 코팅제의시간(주)에 따라 방출된 약물의 암세포 사멸에 대한 영향을 나타낸 도면 대용 사진이다.
왼쪽은 PBS만 처치한 대조군이고, 오른쪽은 본 발명의 플루로닉 0%, 8%, 12%, 22%를 적용한 실험군이다.
Sk-CHA-1 세포는 20% fetal bovine serum(GIBRO-BRL, Granad Island, NY, USA)과 antibiotics(100 U/ml penicllin and 100 g/ml streptomycine)을 함유한 Dulbecco's modified Eagle's medium(Sigma, St, Louis), 10% CO2 / 90%O2 에서 배양하였다.
시간( week)에 따라 채취한 필름으로부터 젬시타빈의 방출액을 세포주에 각각 첨가하여 24시간 후 세포사멸에 대한 영향을 관찰하였다.
세포사멸의 표지 인자로는 cell-number와 세포사멸 후 나오는 배지에서의 DNA 조각 양을 정량하여 비교하였다.
도 8에 도시된 바와 같이, 플루로닉 0%, 8%, 12%에서 계속 약물이 방출되고 있었음을 확인하였으며, 특히 플루로닉 12%(Plu 12%)는 3주 후에도 사멸률이 가장 높을 것으로 나타나고 있어 지속적인 약물 방출로 인하여 세포사멸 정도가 극대화된 것임을 알 수 있다.
상기의 실험 결과에서 알 수 있듯이 총 폴리머의 양을 고정한 반응계에서 젬스타빈의 방출실험에서는 플루로닉 12%에서 우수한 방출 양상을 얻었으며 이를 근거로 본 발명이 암세포 억제 및 사멸에 유효함을 알 수 있다.
비록 본 발명이 상기 언급된 바람직한 실시예와 관련하여 설명되어졌지만, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 당업자라면 용이하게 인식할 수 있을 것이며, 이러한 변경 및 수정은 모두 첨부된 청구의 범위에 속함은 자명하다.
S1 : 1단계 S2 : 2단계
S3 ; 3단계 S4 ; 4단계
S5 ; 5단계 S6 ; 6단계
S7 : 7단계

Claims (8)

  1. 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 1단계;
    플루로닉 F-127을 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 2단계;
    젬시타빈 화합물을 에탄올에 용해시키는 3단계;
    상기 1단계 내지 3단계에서 얻어진 3가지 용액을 혼합하여 혼합용액을 제조하는 4단계;
    상기 4단계에서 얻어진 혼합용액을 테프론 필름이 코팅된 스텐트에 도포시키는 5단계;
    상기 5단계의 스텐트를 일정 시간 건조 후 폴리우레탄이 용해된 테트라하이드로퓨란 용액에 침지시키는 6단계;
    상기 6단계에서 침지된 스텐트를 건져올린 후 건조시키는 7단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 1단계는 테트라하이드로퓨란 7ml ~ 9 ml가 사용되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 2단계는 플루로닉 F-127은 8중량% ~ 22중량% 중 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 3단계의 젬시타빈 화합물은 젬시타빈-염화수소(GEMcitabine-HCL)인 것이고, 상기 에탄올은 75% 에탄올(in H2O,v/v) 1 ml인 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 4단계는 초음파 믹싱에 의해 혼합하는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 6단계 및 7단계는 4~6시간 건조시키는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 6단계는 상기 스텐트를 폴리우레탄이 용해된 테트라하이드로퓨란 용액에 1회 침지시키는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 기재된 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제.
KR1020110054540A 2011-06-07 2011-06-07 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제 KR20120135689A (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110054540A KR20120135689A (ko) 2011-06-07 2011-06-07 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제
EP12275080.5A EP2532374A3 (en) 2011-06-07 2012-05-31 Method of manufacturing coating agent for drug releasing stent and coating agent for drug releasing stent manufactured thereby
JP2012126426A JP2012254296A (ja) 2011-06-07 2012-06-01 薬物放出ステントコーティング剤の製造方法及びこれによって製造された薬物放出ステントコーティング剤
CN2012101843513A CN102813968A (zh) 2011-06-07 2012-06-06 用于药物释放支架的涂层剂制品及其制造方法
US13/491,145 US20120316127A1 (en) 2011-06-07 2012-06-07 Method of manufacturing coating agent for drug releasing stent and coating agent for drug releasing stent manufactured thereby

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110054540A KR20120135689A (ko) 2011-06-07 2011-06-07 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120135689A true KR20120135689A (ko) 2012-12-17

Family

ID=46229388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110054540A KR20120135689A (ko) 2011-06-07 2011-06-07 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20120316127A1 (ko)
EP (1) EP2532374A3 (ko)
JP (1) JP2012254296A (ko)
KR (1) KR20120135689A (ko)
CN (1) CN102813968A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150061949A (ko) * 2013-11-28 2015-06-05 가톨릭대학교 산학협력단 흡수촉진제가 포함된 약물방출스텐트 코팅용 조성물 및 상기 조성물이 코팅된 약물방출스텐트
KR20160107986A (ko) * 2015-03-06 2016-09-19 가톨릭대학교 산학협력단 광감작제를 유효성분으로 포함하는 약물 흡수 촉진용 조성물 및 상기 조성물로 코팅된 의료용 스텐트

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200059224A (ko) * 2017-09-27 2020-05-28 베이어 오와이 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법
CN114699563B (zh) * 2022-02-22 2024-02-02 中国医科大学附属盛京医院 一种负载型聚醚型聚氨酯薄膜、制备方法及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5092877A (en) 1988-09-01 1992-03-03 Corvita Corporation Radially expandable endoprosthesis
JPH08507715A (ja) * 1993-03-18 1996-08-20 シーダーズ サイナイ メディカル センター 生体人工部材のための薬剤導入性および放出性重合性コーティング
EP0822788B1 (en) 1995-04-19 2002-09-04 Schneider (Usa) Inc. Drug release coated stent
CN1360951A (zh) * 2000-12-28 2002-07-31 微创医疗器械(上海)有限公司 一种具有防再狭窄涂层的血管支架
KR100679990B1 (ko) * 2001-10-15 2007-02-08 헤모텍 게엠베하 재협착증의 방지를 위한 스텐트의 코팅
US7329413B1 (en) * 2003-11-06 2008-02-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for drug delivery devices having gradient of hydration and methods for fabricating thereof
DE102004063347A1 (de) * 2004-12-23 2006-07-13 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Gemcitabinlösungen und Gemcitabinlösungskonzentrate
KR100511618B1 (ko) 2005-01-17 2005-08-31 이경범 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법
US10029034B2 (en) * 2005-12-15 2018-07-24 CARDINAL HEALTH SWITZERLAND 515 GmbH Drug-eluting articles with improved drug release profiles
EP1913962A1 (en) * 2006-10-22 2008-04-23 Ophir Perelson Expandable medical device for the treatment and prevention of cardiovascular diseases
KR100904207B1 (ko) * 2007-06-01 2009-06-25 (주) 태웅메디칼 스텐트용 약물 방출 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트
KR100888219B1 (ko) * 2007-06-01 2009-03-12 (주) 태웅메디칼 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로코팅된 약물 방출 스텐트
KR100916750B1 (ko) 2007-10-12 2009-09-14 (주) 태웅메디칼 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의제조방법
AU2008202283B2 (en) * 2007-06-01 2011-01-20 Kyong-Min Shin Coating agent for drug releasing stent, preparation method thereof and drug releasing stent coated therewith
CN101185779B (zh) * 2007-12-19 2010-06-02 上海赢生医疗科技有限公司 一种药物缓释支架的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150061949A (ko) * 2013-11-28 2015-06-05 가톨릭대학교 산학협력단 흡수촉진제가 포함된 약물방출스텐트 코팅용 조성물 및 상기 조성물이 코팅된 약물방출스텐트
KR20160107986A (ko) * 2015-03-06 2016-09-19 가톨릭대학교 산학협력단 광감작제를 유효성분으로 포함하는 약물 흡수 촉진용 조성물 및 상기 조성물로 코팅된 의료용 스텐트

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012254296A (ja) 2012-12-27
US20120316127A1 (en) 2012-12-13
EP2532374A3 (en) 2015-01-21
EP2532374A2 (en) 2012-12-12
CN102813968A (zh) 2012-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100021519A1 (en) Compositions and Methods for Treating or Preventing Diseases of Body Passageways
EP1490125B1 (en) 40-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
ES2691646T3 (es) Revestimientos poliméricos que contienen polvo de fármaco de morfología controlada
CN110139681A (zh) 具有氟化镁涂层和有机涂层的由可生物降解的镁合金制成的支架
US20050220853A1 (en) Controlled delivery of therapeutic agents from medical articles
US20050037047A1 (en) Medical devices comprising spray dried microparticles
JP2006512945A (ja) 治療薬デリバリー用医療器具
KR100904207B1 (ko) 스텐트용 약물 방출 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트
EP2111818B1 (en) Intracoronary stent with asymmetric drug releasing controlled coating
JP2008528120A (ja) 薬物送達のための、ひび割れた高分子放出領域を含む医療機器
EP2442841A1 (en) Implantable medical devices and coatings therefor comprising block copolymers of poly (ethylene glycol) and a poly (lactide-glycolide)
CN105833358B (zh) 一种颅内药物洗脱支架***及其制备方法
KR20120135689A (ko) 약물 방출 스텐트 코팅제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 방출 스텐트 코팅제
US20140107062A1 (en) Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways
JP2006507854A (ja) 芳香族ポリメタクリレートを有する生体活性物質放出コーティング
JP2007502638A (ja) 医療機器用の高分子薬剤溶出システム
JP5006261B2 (ja) 薬物放出ステント用コーティング剤、その製造方法、および前記コーティング剤でコートされた薬物放出ステント
CN102091355A (zh) 一种复合涂层冠脉药物洗脱支架及其制备方法
CN106237394A (zh) 涂布有生物活性材料的医疗装置
CN112121239B (zh) 一种气道含药覆膜支架及其制备方法
CN112023125A (zh) 结晶型涂层及其制备方法、载药植入医疗器械及其制备方法
JP2019512303A (ja) 生分解性尿管ステント、その方法および使用
CN109966564B (zh) 载药球囊及其制备方法
KR100888219B1 (ko) 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로코팅된 약물 방출 스텐트
CN113289075B (zh) 一种可降解的组合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application