JP2011521908A - チオレドキシンが細胞における一酸化窒素放出を調節するという知見に基づく疾患の治療法 - Google Patents
チオレドキシンが細胞における一酸化窒素放出を調節するという知見に基づく疾患の治療法 Download PDFInfo
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Abstract
高レベルのチオレドキシン系活性または一酸化窒素の要求に付随する疾患、例えば、大細胞リンパ腫または再狭窄を罹患している患者は、チオレドキシンレダクターゼ、例えば、オーラノフィンまたは三酸化ヒ素、および一酸化窒素供与化合物、例えば、一硝酸イソソルビドまたは二硝酸イソソルビドまたはニトログリセリンまたはＳ−ニトロソチオールで治療される。一酸化窒素シンターゼの過剰発現または活性増大に付随する疾患、例えば、パーキンソン病または敗血症性ショックまたは膵臓癌を罹患している患者は、Ｔｒｘ／Ｔｒｘレダクターゼアップレギュレーター、例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害薬に結合するアプタマー、および一酸化窒素（またはその付加物）、例えば、Ｌ−ＮＭＭＡまたはＬ−ＮＡＭＥまたはミノサイクリンまたはアスコルビン酸塩またはＮ−アセチルシステインの喪失をもたらす物質で治療される。
Description
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年５月９日出願の、米国仮出願第６１／０７１６３１号の優先権を主張し、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
本願は、２００８年５月９日出願の、米国仮出願第６１／０７１６３１号の優先権を主張し、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
（本発明の技術分野）
本発明は、１の実施態様において、一酸化窒素欠乏に付随する疾患または一酸化窒素の要求の治療法を対象とし、第２の実施態様において、一酸化窒素シンターゼ過剰発現または活性増大に付随する疾患の治療法を対象とする。
本発明は、１の実施態様において、一酸化窒素欠乏に付随する疾患または一酸化窒素の要求の治療法を対象とし、第２の実施態様において、一酸化窒素シンターゼ過剰発現または活性増大に付随する疾患の治療法を対象とする。
（本発明の背景技術）
ストレス状態では、タンパク質ジスルフィドは、正常なタンパク質の機能を妨害する体内において形成する。体内に存在するチオレドキシン系（すなわち、チオレドキシン／チオレドキシンレダクターゼ）がジスルフィド基をシステインに還元することによって、正常なタンパク質の機能を回復させることは知られている。この還元の結果として、チオレドキシンは酸化され、一時的に不活性になる。体内に存在するチオレドキシンレダクターゼが酸化チオレドキシンの還元を引き起こすことによって、その活性および機能を回復させることは知られている。
ストレス状態では、タンパク質ジスルフィドは、正常なタンパク質の機能を妨害する体内において形成する。体内に存在するチオレドキシン系（すなわち、チオレドキシン／チオレドキシンレダクターゼ）がジスルフィド基をシステインに還元することによって、正常なタンパク質の機能を回復させることは知られている。この還元の結果として、チオレドキシンは酸化され、一時的に不活性になる。体内に存在するチオレドキシンレダクターゼが酸化チオレドキシンの還元を引き起こすことによって、その活性および機能を回復させることは知られている。
さらに、生理的条件下で、チオレドキシンがタンパク質のＳ−ニトロソ化を調節することは公表された文献に示されている。Ｈａｅｎｄｅｌｅｒら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４，７４３（１０／２００２）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｋ．Ａ．ら，Ｎａｔｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１，１５４，（８／２００５）；およびＷｅｉｃｈｓｅｌ，Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６，１２１９（０２／０６／２００７）を参照のこと。ＮＯ供与体がチオレドキシンおよびＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）をアップレギュレートしうることは当該技術分野にて周知である。
Ｈａｅｎｄｅｌｅｒら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４，７４３（１０／２００２）
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｋ．Ａ．ら，Ｎａｔｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１，１５４，（８／２００５）
Ｗｅｉｃｈｓｅｌ，Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６，１２１９（０２／０６／２００７）
（本発明の概要）
チオレドキシン系（特に文章中に明記しない限り、以下、Ｔｒｘ）がシステイン含有タンパク質の脱ニトロソ化によって細胞における内因性一酸化窒素の放出を調節することは本発明にて見出された。その結果として、Ｔｒｘレダクターゼ阻害薬が細胞における一酸化窒素の増大をもたらし、ＴｒｘレダクターゼアップレギュレーションおよびＴｒｘ阻害薬が細胞における一酸化窒素の低下をもたらすことになる。
チオレドキシン系（特に文章中に明記しない限り、以下、Ｔｒｘ）がシステイン含有タンパク質の脱ニトロソ化によって細胞における内因性一酸化窒素の放出を調節することは本発明にて見出された。その結果として、Ｔｒｘレダクターゼ阻害薬が細胞における一酸化窒素の増大をもたらし、ＴｒｘレダクターゼアップレギュレーションおよびＴｒｘ阻害薬が細胞における一酸化窒素の低下をもたらすことになる。
第１の実施態様で示される、本明細書における１の実施態様において、本発明は、高レベルのチオレドキシン系もしくは一酸化窒素の要求に付随する疾患を罹患している患者または付加的な一酸化窒素から恩恵を受ける患者の治療であって、治療上有効な量のＴｒｘ系阻害薬もしくは一酸化窒素供与化合物または患者のニトロソ化ストレスを増大する他の物質（例えば、内因性一酸化窒素レベルを上昇させる化合物）を投与することを含む治療を対象とする。
第２の実施態様で示される、本明細書における別の実施態様において、本発明は、一酸化窒素シンターゼの過剰発現または活性増大に付随する疾患を罹患している患者の治療方法であって、治療上有効な量の患者におけるＴｒｘ系アップレギュレーターもしくはアクチベーターおよび／または患者におけるチオレドキシン系の該アップレギュレーターもしくはアクチベーターおよび患者における一酸化窒素の喪失を引き起こす物質を患者に投与することを含む方法を対象とする。
第３の実施態様で示される、本明細書におけるさらに別の実施態様において、本発明は、治療上有効な量のＴｒｘ系阻害薬、特に、チオレドキシンレダクターゼ阻害薬および患者のニトロソ化ストレスを増大する物質を含む組成物を対象とする。
本明細書に用いられる、チオレドキシン系なる語は、チオレドキシンレダクターゼと一緒にチオレドキシンを意味する。チオレドキシン系阻害薬には、チオレドキシンレダクターゼ阻害薬および／またはチオレドキシン阻害薬が含まれる。
（詳細な説明）
現在、本発明者らは本明細書における第１の実施態様を検討する。
現在、本発明者らは本明細書における第１の実施態様を検討する。
第１の実施態様の方法は、低レベルのＴｒｘ系または一酸化窒素の要求または付加的な一酸化窒素からの恩恵に付随する疾患を罹患している患者を治療することを対象とする。疾患が低レベルのチオレドキシン系に付随するか否かの決定は、生検およびウエスタンブロット法またはノーザンブロット法による発現の測定または活性評価によって行われうる。疾患が一酸化窒素の要求または一酸化窒素から恩恵を受ける患者に付随するか否かの決定は、血液または組織中の一酸化窒素を測定し、正常なものと比較することによってまたはＮＯ供与体の細胞に対する効果を試験することによって行われうる。本明細書における第１の実施態様にて治療可能な疾患の例は、アポトーシス、アテローム性動脈硬化、低レベルのＴｒｘまたは一酸化窒素の要求に付随する癌、鎌状赤血球病、心不全、インポテンス、ぜんそく、嚢胞性線維症、肺高血圧、再狭窄および感染症、例えば、細菌、真菌またはウイルス感染症、例えば、結核またはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症である。低レベルのＴｒｘまたは一酸化窒素の要求に付随する癌には、例えば、大細胞リンパ腫、前立腺癌および肺癌が含まれる。
現在、本発明者らはＴｒｘ系阻害薬を検討する。
化合物がＴｒｘ系阻害薬、特に、Ｔｒｘレダクターゼ阻害薬であるか否かは、Ｔｒｘレダクターゼ機能についての標準的アッセイによって、例えば、Ｓｉｇｎａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉから入手可能なＴｒｘレダクターゼアッセイキットを用いてまたはチオレドキシン、チオレドキシンレダクターゼ、Ｓ−ニトロソ化タンパク質および潜在的な阻害薬に関するインビトロアッセイによって決定されうる。Ｔｒｘレダクターゼ阻害薬の例として、ヒ素剤、例えば、三酸化ヒ素、金化合物、例えば、オーラノフィン、Ｔｒｘ系に対するアンチセンス、チオレドキシンに対するアプタマー、Ｔｒｘレダクターゼまたはチオレドキシン発現を阻害するｓｉＲＮＡおよびＴｒｘレダクターゼまたはチオレドキシン発現を抑制するｓｈＲＮＡが挙げられる。
Ｔｒｘレダクターゼ阻害薬の治療上有効な量は、本明細書における第１の実施態様にて治療される疾患の症状および／または病状の軽減をもたらす量である。オーラノフィンについて、経口量は、１日１回６ｍｇまたは１日２回３ｍｇであり、注入量は、１週間に１回２０〜５５ｍｇである。
化合物がＴｒｘ阻害薬であるか否かは、上記のＴｒｘ／Ｔｒｘレダクターゼアッセイによって決定されうる。Ｔｒｘ阻害薬の例は、水銀剤（例えば、チメロサールまたはメチル水銀）、およびチオレドキシン結合タンパク質（ＴｒｘＩＰ）である。
Ｔｒｘ阻害薬の治療上有効な量は、本明細書における第２の実施態様で治療される疾患の症状および／または病状の軽減をもたらす量である。チメロサールの投与量および投与経路は、５０μｇの静注であり、メチル水銀については、５０μｇ未満／血液蓄積量リットルである。ＴｒｘＩＰの投与量は、遺伝子療法によって供給される用量であり、必要に応じて、ＳＮＯレベルの変化または細胞内Ｔｒｘ活性またはＴｒｘ関連機能の変化によってアッセイされうる。
現在、本発明者らは、第１の実施態様の一酸化窒素供与化合物治療剤を検討する。
一酸化窒素供与化合物は、体内において、ＮＯ・、ＮＯ＋、ＮＯ−またはＮＯ２ ＋をタンパク質のシステインに移動しうる化合物である。化合物が一酸化窒素供与化合物であるか否かを決定するための試験は、臓器チェンバーバイオアッセイにおいて血管の拡張を決定することによってまたはグアニル酸シクラーゼの活性化を決定することによって行われる。一酸化窒素供与化合物は、例えば、硝酸塩または亜硝酸塩であり、例えば、無機亜硝酸塩、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、亜硝酸エチル、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ニトロソチオールおよびニトロプルシドからなる群より選択されうる。ニトロソチオールには、Ｓ−ニトロソチオール、例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソシステイン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−チオ−Ｌ−ロイシンおよびＳ−ニトロソ−δ−チオ−Ｌ−ロイシンならびにその組み合わせが含まれる。
一酸化窒素供与化合物の有効量は、本明細書における第１の実施態様において治療される疾患の症状または病状の軽減をもたらす量である。一酸化窒素供与化合物がＦＤＡ承認されている場合、ＦＤＡ承認されている用量は、上記の軽減をもたらす場合に用いられる。一硝酸イソソルビドについて、適当な用量は、例えば、５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。二硝酸イソソルビドについて、適当な用量は、５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。ニトロソチオールについて、用量は、１μｇ〜１０ｇｍ／ｋｇ、多くの場合、１０μｇ〜１ｇｍ／ｋｇまたは１０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。
硝酸塩および亜硝酸塩の投与経路は、例えば、舌下、局所、静脈内または経口でありうる。一硝酸イソソルビドについて、好ましい投与経路は経口である。二硝酸イソソルビドについて、好ましい投与経路は経口である。
ニトロソ化ストレスを増大し、内因性一酸化窒素レベルを増大する他の物質は、デニトロシラーゼ（denitrosylase）阻害薬、例えば、グルタチオン依存性デニトロシラーゼ阻害薬ＢＣＮＵ（カルマスティン）および第３の実施態様の説明に記載のグルタチオン合成阻害薬、例えば、Ｌ−ブチオニン−ＳＲ−スルホキシミンおよび第３の実施態様の説明に記載の治療上有効な用量である。
現在、本発明者らは、本明細書における第２の実施態様を検討する。
第２の実施態様の方法は、一酸化窒素シンターゼの過剰発現または活性増大（すなわち、正常値に比べて増大）に付随する疾患を罹患している患者を治療することを対象とする。
疾患が一酸化窒素シンターゼの過剰発現または一酸化窒素シンターゼの活性増大に付随するか否かは、血液中の一酸化窒素の増大レベルまたは組織中のタンパク質のＳ−ニトロソ化の増大レベルの存在によって決定されうる。本明細書における第２の実施態様の治療可能な疾患の例は、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨格筋の先天性疾患（例えば、悪性高熱および筋ジストロフィー）、筋力低下／疲労性糖尿病、敗血症性ショック、一酸化窒素シンターゼの過剰発現または活性増大に付随する癌（例えば、膵臓癌）、潰瘍性大腸炎、関節炎および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。
現在、本発明者らは、第２の実施態様の治療剤を検討する。
化合物がＴｒｘ／Ｔｒｘレダクターゼ（ＴｒｘＲ）アップレギュレーターであるか否かは、ウエスタンブロット法によって測定される細胞における発現の増大をもたらすか否かまたはチオレドキシン結合タンパク質（ＴｒｘＩＰ）が減少するか否かまたは組織中のＴｒｘの活性が増大するか否かを測定することによって決定されうる。
Ｔｒｘレダクターゼアップレギュレーターの例は、Ｔｒｘレダクターゼ発現の遺伝子療法剤、Ｔｒｘレダクターゼ阻害薬を阻害するタンパク質の阻害薬、Ｔｒｘレダクターゼ阻害薬に対するアンチセンスおよびＴｒｘレダクターゼ阻害タンパク質に結合するアプタマーである。パーキンソン病治療のアプタマーは、パーキン（Parkin）を対象とするアプタマーである。悪性高熱（malignant hypothermia）を治療するためのアプタマーは、リアノジン受容体に対するアプタマーである。糖尿病治療のアプタマーは、ＧＳＫβに対するアプタマーである。
Ｔｒｘレダクターゼアップレギュレーターの治療上有効な量は、本明細書における第１の実施態様において治療される疾患の症状および／または病状の軽減をもたらす量である。
化合物が体内の一酸化窒素の喪失をもたらすか否かは、血中の一酸化窒素を測定することによってまたは細胞もしくは組織の有益な活性によって決定されうる。
体内の一酸化窒素の喪失をもたらす物質の例は、一酸化窒素シンターゼ阻害薬および脱ニトロソ化剤（タンパク質からまたはシステイン残基からＮＯ基を除去する物質）、例えば、アスコルビン酸塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウム（Ｔｒｘ／ＴｒｘＲもアップレギュレートする）またはアスコルビン酸カリウム、チオスルフェート、硫化水素（気体または塩）、システインおよびＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）または他のチオール、およびデプレニル（タンパク質のニトロソ化を阻害する）である。脱ニトロソ化剤は、多くの場合、血液または組織中のＴｒｘレダクターゼの濃度を上昇させうる。
化合物が一酸化窒素シンターゼ阻害薬であるか否かは、インビトロにおいて効果的なアッセイによって決定されうる。本明細書において有用な一酸化窒素シンターゼの例は、Ｎｇ−モノメチル−Ｌ−アルギニン、モノアセテート塩（Ｌ−ＮＭＭＡ）、Ｎｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、メチルエステル、塩酸塩（Ｌ−ＮＡＭＥ）、ミノサイクリン、テトラサイクリン、デプレニル、カブトラチン（cavtratin）、およびデキサメタゾンである。
一酸化窒素の喪失をもたらす化合物の治療上有効な量は、本明細書における第２の実施態様において治療を受ける疾患の症状および／または病状の軽減をもたらす量である。Ｌ−ＮＭＭＡの治療上有効な量は１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましい投与経路は静脈内または経口投与である。Ｌ−ＮＡＭＥの治療上有効な量は１〜１００ｍｇ／ｇｍ体重であり、好ましい投与経路は静脈内投与である。デキサメタゾンの治療上有効な量は１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましい投与経路は経口投与である。アスコルビン酸塩の治療上有効な量は０．２５〜５ｍｇ／ｇ体重であり、好ましい投与経路は経口もしくは静脈内投与である。ＮａＨＳおよびシステインの治療上有効な量は１０μＭ〜ｍＭの血中最終濃度である。テトラサイクリンの治療上有効な量は１００ｍｇ〜２ｇｍ／日である。Ｎ−アセチルシステインの治療上有効な量は、例えば、経口投与で１日３回３００ｍｇである。デプレニルの治療上有効な量は、経口投与で１０〜１５ｍｇ／日である。
低量ＮＯ供与体はＴｒｘレダクターゼおよびＧＳＮＯＲもアップレギュレートするので、一酸化窒素の過剰発現または活性の増大に付随する疾患を罹患している患者がアスコルビン酸塩（０．２５〜５ｍｇ／ｇ体重）の有無に関わらず、低量ＮＯ供与体（例えば、最終濃度０．１ｎＭ〜５００ｎＭ ＮＯ供与体）＋デプレニル（１０〜１５ｍｇ／日）で有利に治療されることをさらに見出した。
現在、本発明者らは、本明細書における第３の実施態様を検討する。
治療を受ける障害は、第１の実施態様の治療を受けるものである。
第３の実施態様のある場合において、ニトロソ化ストレスを増大させる物質は、一酸化窒素供与化合物である。
この場合において、Ｔｒｘ系阻害薬は上記の第１の実施態様のものであり、第３の実施態様の一酸化窒素供与化合物は上記の第１の実施態様のものである。治療上有効な量は、上記の第１の実施態様のものである。好ましい組成物は、オーラノフィンおよび一硝酸イソソルビドを含む；単一剤形は、好ましくは、１〜１０ｍｇオーラノフィンおよび１０〜２００ｍｇ一硝酸イソソルビドを含み、例えば、カプセルとして経口投与される。
第３の実施態様の第２の場合において、ニトロソ化ストレスの増大をもたらす物質は、デニトロシラーゼ阻害薬、例えば、ＢＣＮＵ（カルマスティン）であり、それはグルタチオン依存性デニトロシラーゼＧＳＮＯＲを阻害することによって、ニトロソ化ストレスを増大する。
この場合において、Ｔｒｘ系阻害薬は上記の第１の実施態様のものであり、治療上有効な量は上記の第１の実施態様のものである。ＢＣＮＵの治療上有効な量は、４〜６週ごとに１５０〜２００ｍｇ／ｍ２である。好ましい組成物は、オーラノフィンおよびＢＣＮＵを含む。単一剤形は、好ましくは、例えば、経口投与用カプセルとして１〜１０ｍｇオーラノフィンおよび１５０〜２００ｍｇ／ｍ２ ＢＣＮＵを含む。オーラノフィンおよびＢＣＮＵの組み合わせはまた、静脈内投与されうる（オーラノフィン投与量１日２回３ｍｇ；ＢＣＮＵ投与量（１５０〜２００ｍｇ／ｍ２））。
第３の実施態様の第３の場合において、ニトロソ化ストレスの増大をもたらす物質は、グルタチオン合成阻害薬、例えば、γグルタミルトランスペプチダーゼ阻害薬（例えば、アクチビンまたは非グルタミンアナログＯＵ７４９）またはγ−グルタミルシステインシンセターゼ阻害薬（例えば、ブチオニン スルホキシミン（ＢＳＯ））である。この場合において、Ｔｒｘ系阻害薬およびその治療上有効な量は、第１の実施態様のものと同一である。好ましいグルタチオン合成阻害薬は、例えば、６時間ごとの５〜８ｇｍの経口投与量の、Ｌ−ブチオニン−ＳＲ−スルホキシミン（Ｌ−ＢＳＯ）である。単一剤形は、好ましくは、０．２５〜２．５ｍｇオーラノフィンおよび５〜８ｇｍ Ｌ−ＢＳ０を含み、例えば、カプセルとして６時間ごとに経口投与される。Ｌ−ＢＳＯおよびオーラノフィンの組み合わせはまた、一緒に静脈内投与されうる（０．７５ｇ／ｍ２／時間 Ｌ−ＢＳＯおよび投与量１日２回３ｍｇのオーラノフィン（auraofin）／時間）。
本発明の要素およびチオレドキシンデニトロシラーゼ細胞質カスパーゼ−３を示す従来技術は、Ｂｅｈａｒ，Ｍ．ら，“Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｍｔｒｏｓｙｌａｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｙｓｔｏｓｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２０，１０５０−１０５４（２００８年５月２３日）および２００８年５月２３日に発行されたそれについてのＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｏｎｌｉｎｅ Ｍａｔｅｒｉａｌに記載され、その全体は出典明示により本明細書の一部とする。
以下の実施例は、本発明を説明する。
実施例Ｉ
治療に対して反応しなかった大細胞リンパ腫を罹患している５０歳は、１ヵ月ごとに６ｍｇオーラノフィンおよび５０ｍｇ二硝酸イソソルビドを１日１回経口投与された。ＣＡＴスキャンによって測定されるように、腫瘍組織量は減少する。
治療に対して反応しなかった大細胞リンパ腫を罹患している５０歳は、１ヵ月ごとに６ｍｇオーラノフィンおよび５０ｍｇ二硝酸イソソルビドを１日１回経口投与された。ＣＡＴスキャンによって測定されるように、腫瘍組織量は減少する。
実施例ＩＩ
再発性再狭窄を罹患している６０歳は、０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の三酸化ヒ素静注および６０ｍｇ一硝酸イソソルビド／日または１日最大４回１〜２インチのニトログリセリンパッチのいずれかを投与される。１ヵ月後、疾患は軽減し、血栓性合併症の発症は消失し、再狭窄は再発しない。
再発性再狭窄を罹患している６０歳は、０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の三酸化ヒ素静注および６０ｍｇ一硝酸イソソルビド／日または１日最大４回１〜２インチのニトログリセリンパッチのいずれかを投与される。１ヵ月後、疾患は軽減し、血栓性合併症の発症は消失し、再狭窄は再発しない。
実施例ＩＩＩ
パーキンソン病を罹患している７０歳は、３０日間、３００ｍｇのＮ−アセチルシステインおよび髄液への注入量（範囲が１０μｇ〜２ｍｇの体重でありうる）０．３ｍｇのパーキンを対象とするアプタマーが経口投与される。運動を改善する。次いで、アスコルビン酸塩１ｍｇ／日を加え、器用性をさらに改善する。
パーキンソン病を罹患している７０歳は、３０日間、３００ｍｇのＮ−アセチルシステインおよび髄液への注入量（範囲が１０μｇ〜２ｍｇの体重でありうる）０．３ｍｇのパーキンを対象とするアプタマーが経口投与される。運動を改善する。次いで、アスコルビン酸塩１ｍｇ／日を加え、器用性をさらに改善する。
実施例ＩＶ
次いで、アルツハイマー病を罹患している７５歳は、１日３回、ＮＡＣ（３００ｍｇ／日）、アスコルビン酸塩１ｍｇ／日およびミノサイクリン１００ｍｇの組み合わせで開始され、記憶力を改善する。
次いで、アルツハイマー病を罹患している７５歳は、１日３回、ＮＡＣ（３００ｍｇ／日）、アスコルビン酸塩１ｍｇ／日およびミノサイクリン１００ｍｇの組み合わせで開始され、記憶力を改善する。
実施例Ｖ
筋ジストロフィーを罹患している１３歳は、デプレニル１０ｍｇ／日＋二硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）１０ｍｇ／日を投与され、筋力低下を改善する。１日２回ミノサイクリン３００ｍｇを加え、６分の歩行試験においてさらに改善される。
筋ジストロフィーを罹患している１３歳は、デプレニル１０ｍｇ／日＋二硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）１０ｍｇ／日を投与され、筋力低下を改善する。１日２回ミノサイクリン３００ｍｇを加え、６分の歩行試験においてさらに改善される。
実施例ＶＩ
アルツハイマー病を罹患している６５歳は、デプレニル１５ｍｇおよびＳ−ニトロソグルタチオン１０ｍｇを１日３回経口投与される。血圧は変化しないが、記憶力は改善される。
アルツハイマー病を罹患している６５歳は、デプレニル１５ｍｇおよびＳ−ニトロソグルタチオン１０ｍｇを１日３回経口投与される。血圧は変化しないが、記憶力は改善される。
実施例ＶＩＩ
関節リウマチを罹患している４０歳は、デプレニル１０ｍｇ＋アスコルビン酸塩１ｍｇ＋ＩＳＤＮ ５ｍｇまたは＋システインもしくはＮａＨＳ（１０μＭ〜１ｍＭの血中最終濃度）を１日２回経口投与される。疾患の進行を遅くする。
関節リウマチを罹患している４０歳は、デプレニル１０ｍｇ＋アスコルビン酸塩１ｍｇ＋ＩＳＤＮ ５ｍｇまたは＋システインもしくはＮａＨＳ（１０μＭ〜１ｍＭの血中最終濃度）を１日２回経口投与される。疾患の進行を遅くする。
実施例ＶＩＩＩ
セントラルコア病を罹患している４０歳は、悪性高熱（ＭＨ）を伴う膵臓癌および経過の手術を受ける。患者は、デプレニル１０ｍｇおよびＩＳＤＮ ５ｍｇを１日２回経口投与され、ＭＨを急激に軽減し、筋機能を徐々に改善する。
セントラルコア病を罹患している４０歳は、悪性高熱（ＭＨ）を伴う膵臓癌および経過の手術を受ける。患者は、デプレニル１０ｍｇおよびＩＳＤＮ ５ｍｇを１日２回経口投与され、ＭＨを急激に軽減し、筋機能を徐々に改善する。
実施例ＩＸ
敗血症性ショックを罹患している４０歳は、ＴｒｘＩＰの遺伝子療法を受け、１５ｍｇ／ｋｇ Ｌ−ＮＭＭＡ（２ｍｇ／ｋｇの１日２回静注）を静注される。血圧を増大させ、安定にする。
敗血症性ショックを罹患している４０歳は、ＴｒｘＩＰの遺伝子療法を受け、１５ｍｇ／ｋｇ Ｌ−ＮＭＭＡ（２ｍｇ／ｋｇの１日２回静注）を静注される。血圧を増大させ、安定にする。
実施例Ｘ
膵臓癌を罹患している４０歳は、ＴｒｘＩＰの遺伝子療法を受け、１日当たり１０ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムを注入される。癌を退縮させる。
膵臓癌を罹患している４０歳は、ＴｒｘＩＰの遺伝子療法を受け、１日当たり１０ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムを注入される。癌を退縮させる。
実施例ＸＩ
膠芽細胞腫を罹患している７０歳は、６時間ごとに投与される６ｍｇオーラノフィンおよび５０ｍｇ二硝酸イソソルビドまたは６ｍｇオーラノフィンおよび１５０ｍｇ／ｍ２ ＢＣＮＵまたは２．５ｍｇオーラノフィンおよび２ｍｇ Ｌ−ＢＳＯを含有するカプセルを経口投与される。癌の退縮が起こる。
膠芽細胞腫を罹患している７０歳は、６時間ごとに投与される６ｍｇオーラノフィンおよび５０ｍｇ二硝酸イソソルビドまたは６ｍｇオーラノフィンおよび１５０ｍｇ／ｍ２ ＢＣＮＵまたは２．５ｍｇオーラノフィンおよび２ｍｇ Ｌ−ＢＳＯを含有するカプセルを経口投与される。癌の退縮が起こる。
バリエーション
前述の本発明の説明は、ある使用可能なおよび好ましい実施態様を記載することを示している。その変更および修正が当業者に自明であり、そのすべてが本発明の精神および範囲内にあるので、本発明は非常に限定されるべきものであることを意図とするものではない。
前述の本発明の説明は、ある使用可能なおよび好ましい実施態様を記載することを示している。その変更および修正が当業者に自明であり、そのすべてが本発明の精神および範囲内にあるので、本発明は非常に限定されるべきものであることを意図とするものではない。
Claims (10)
- 高レベルのチオレドキシン系もしくは一酸化窒素の要求に付随する疾患を罹患している患者または一酸化窒素から恩恵を受ける患者の治療方法であって、治療上有効な量のチオレドキシン系阻害薬および一酸化窒素供与化合物または内因性一酸化窒素レベルを上昇させる化合物を投与することを含む、方法。
- 疾患が、アポトーシス、高レベルのチオレドキシン系または一酸化窒素の治療的要求に付随する癌、鎌状赤血球病、心不全、インポテンス、ぜんそく、嚢胞性線維症、高血圧、再狭窄、および感染症からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
- 一酸化窒素供与化合物が、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、亜硝酸エチル、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ニトロソチオールおよびニトロプルシドからなる群より選択され、チオレドキシン系阻害薬が、ヒ素剤、オーラノフィンおよび他の金化合物、Ｔｒｘ系に対するアンチセンス、チオレドキシンレダクターゼ発現を阻害するｓｉＲＮＡおよびチオレドキシンレダクターゼ発現を抑制するｓｈＲＮＡからなる群より選択される、請求項２記載の方法。
- 一酸化窒素シンターゼの過剰発現または活性増大に付随する疾患を罹患している患者の治療方法であって、治療上有効な量のチオレドキシン系アップレギュレーターもしくはアクチベーターおよび／またはチオレドキシン系のアップレギュレーターもしくはアクチベーターおよび体内の一酸化窒素の喪失をもたらす物質を患者に投与することを含む、方法。
- 疾患が、パーキンソン病、骨格筋の先天性疾患、筋力低下／疲労性糖尿病、敗血症性ショック、一酸化窒素シンターゼの過剰発現または活性増大に付随する癌、潰瘍性大腸炎、関節炎および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群より選択される、請求項４記載の方法。
- チオレドキシン系アップレギュレーターまたはアクチベーターが、チオレドキシンレダクターゼ発現のための遺伝子療法剤、チオレドキシンレダクターゼ阻害薬を阻害するタンパク質の阻害薬、チオレドキシンレダクターゼ阻害薬に対するアンチセンス、低用量のＮＯ、または硫化水素、およびチオレドキシンレダクターゼ阻害薬に結合するアプタマーからなる群より選択され、体内の一酸化窒素の喪失をもたらす薬剤が、一酸化窒素シンターゼ阻害薬、アスコルビン酸塩、Ｌ−システイン、硫化水素、デプレニルおよびＮ−アセチルシステインからなる群より選択される、請求項４記載の方法。
- 治療上有効な量のチオレドキシン系阻害薬およびニトロソ化ストレスを増大する物質を含む組成物。
- ニトロソ化ストレスを増大する物質が一酸化窒素供与化合物である、請求項７記載の組成物。
- ニトロソ化ストレスを増大する物質がデニトロシラーゼ阻害薬である、請求項７記載の方法。
- ニトソロ化ストレスを増大する物質がグルタチオン合成阻害薬である、請求項７記載の方法。
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