ES2950384T3 - Uso médico de un inhibidor de DPP-4 - Google Patents

Uso médico de un inhibidor de DPP-4 Download PDF

Info

Publication number
ES2950384T3
ES2950384T3 ES15707338T ES15707338T ES2950384T3 ES 2950384 T3 ES2950384 T3 ES 2950384T3 ES 15707338 T ES15707338 T ES 15707338T ES 15707338 T ES15707338 T ES 15707338T ES 2950384 T3 ES2950384 T3 ES 2950384T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dpp
inhibitor
combination
optionally
active agents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15707338T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Klein
Andrew Advani
Kim Alexander Connelly
Richard Ernest Gilbert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50184805&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2950384(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2950384T3 publication Critical patent/ES2950384T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere al uso de un determinado inhibidor de DPP-4 para su uso en un paciente que tiene riesgo de sufrir insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF) o que la padece. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso médico de un inhibidor de DPP-4
La presente invención se refiere a un inhibidor de DPP-4, que es 1-[(4-metil-quinazolín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butín-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidín-1-il)-xantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en un método de tratamiento de un paciente que presenta insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc).
Se hace referencia a las presentes reivindicaciones para realizaciones adicionales de la presente invención.
Campo de la exposición
La presente exposición se refiere a determinados inhibidores de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en un paciente (particularmente un paciente humano) que está en riesgo de presentar insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc), particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal grave o progresiva, o enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
La presente exposición se refiere, además, a determinados inhibidores de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otros agentes activos, para la utilización en el tratamiento, prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición y/o protección frente a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc), particularmente en pacientes (particularmente pacientes humanos) con enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal grave o progresiva o enfermedad renal de estadio terminal (ERET), a composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden dichos componentes activos, y a determinados usos terapéuticos de los mismos.
Antecedentes de la exposición
La insuficiencia cardíaca (IC) es la causa principal de morbilidad y mortalidad cardiovasculares en todo el mundo. Aproximadamente la mitad de los pacientes de insuficiencia cardíaca presentan insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc). A diferencia de la IC tradicional, es decir, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida en la que el ventrículo no puede contraerse, los pacientes con ICFEc muestran un rendimiento disminuido del ventrículo cardíaco, aunque no en el momento de la contracción, sino durante la etapa de diástole. Los pacientes de ICFEc muestran una fracción de eyección normal de sangre bombeada hacia el exterior del ventrículo, pero el músculo cardíaco no se relaja rápidamente para permitir un llenado eficiente de la sangre que vuelve desde el cuerpo. La morbilidad y mortalidad de la ICFEc son similares a las de la IC tradicional; sin embargo, los tratamientos que benefician a la IC tradicional resultan menos eficaces en el tratamiento o prevención de la ICFEc.
Una de las causas de la disfunción diastólica (insuficiencia cardíaca diastólica) puede ser la fibrosis cardíaca.
Las personas con enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia renal grave progresiva o ERET, salvar el riñón nativo no es una meta viable y las opciones de tratamiento se limitan al trasplante renal o la diálisis. Sin embargo, estos individuos también presentan un riesgo marcadamente más alto de otras comorbilidades que por sí mismas podrían seguir siendo susceptibles de intervención terapéutica. Entre estas comorbilidades, la insuficiencia cardíaca, especialmente la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) es particularmente habitual, y comporta un riesgo de mortalidad equivalente al de la insuficiencia cardíaca sistólica, aunque no dispone de tratamiento basado en la evidencia.
La ICFEc podría afectar hasta 70 % de la población de diálisis. Por desgracia, mientras que los inhibidores de la ACE y los bloqueantes del receptor de la angiotensina II representan tratamientos establecidos basados en la evidencia para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica o la ERC, proporcionan poco o ningún beneficio en el tratamiento de la ICFEc.
Sumario de la exposición
La presente exposición se refiere a determinados inhibidores de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en un paciente (particularmente un paciente humano) que está en riesgo de presentar insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc), particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal grave o progresiva, o enfermedad renal de estadio terminal (ERET); dicho paciente puede ser diabético o no diabético.
La presente exposición se refiere, además a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en el tratamiento, prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición y/o protección frente a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) y/o enfermedades asociadas a la misma (tal como, p. ej., disfunción del músculo esquelético y vascular, hipertensión (pulmonar), insuficiencia renal, anemia y/o fibrilación auricular; o acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (ACAM), particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica ((ERC), tales como insuficiencia renal progresiva o grave o, particularmente, enfermedad renal de estadio terminal (ERET); dicho paciente puede ser diabético o no diabético.
Entre los acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (ACAM) pueden incluirse el infarto de miocardio, el ictus, la muerte cardiovascular y/o la hospitalización cardiovascular, tal como para angina de pecho (inestable o estable), insuficiencia cardíaca o revascularización coronaria.
La presente exposición se refiere, además, a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en la mejora de la función cardíaca o diastólica, y/o la reducción de la fibrosis cardíaca o la hipertrofia en dichos pacientes.
Los efectos del inhibidor de DPP-4 sobre la ICFEc (p. ej., la mejora de la función diastólica, fibrosis cardíaca, etc.) según la presente exposición pueden ir más allá o ser independientes del control glucémico, y/o ir más allá o ser independientes de los efectos renoprotectores (función o estructura renal).
La presente exposición se refiere, además, a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal progresiva o grave o, particularmente, enfermedad renal de estadio terminal (ERET), que presentan insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ISFEc).
La presente exposición se refiere, además a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en el tratamiento, prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición y/o protección frente a la disfunción diastólica (insuficiencia cardíaca diastólica) y/o la fibrosis cardíaca, y/o enfermedades asociadas a la misma (p. ej., acontecimientos cardiovasculares adversos mayores), particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica ((ERC), tales como insuficiencia renal progresiva o grave o, particularmente, enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
La presente exposición se refiere, además, a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en la prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición y/o protección frente a la morbilidad o mortalidad cardiovascular, tal como acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (ACAM) (p. ej., infarto de miocardio (no mortal), ictus ((no mortal), muerte cardiovascular u hospitalización por angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca o revascularización coronaria) en pacientes con ICFEc y/o ERC (p. ej., insuficiencia renal progresiva o grave o, particularmente, enfermedad renal de estadio terminal (ERET)).
Además, la exposición se refiere a un método de tratamiento, prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición y/o protección frente a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) o enfermedades asociadas a la misma (p. ej., acontecimientos cardiovasculares adversos mayores), particularmente en un paciente (particularmente un/a paciente humano/a) con enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal progresiva o grave o enfermedad renal de estadio terminal (ERET), en el que dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4, particularmente linagliptina, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes terapéuticos, en un/a paciente que lo necesita (particularmente un/a paciente humano/a).
Además, la presente exposición se refiere a la utilización de un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para el tratamiento, prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición y/o protección frente a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) o enfermedades asociadas a la misma (p. ej., acontecimientos cardiovasculares adversos mayores), particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica ((ERC), tales como insuficiencia renal progresiva o grave o enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
Además, la presente exposición se refiere a la utilización de un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición y/o protección frente a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) o enfermedades asociadas a la misma (p. ej., acontecimientos cardiovasculares adversos mayores), particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica ((ERC), tales como insuficiencia renal progresiva o grave o enfermedad renal de estadio terminal (ERET) en combinación con otro u otros agentes activos.
Otros aspectos de la presente exposición resultarán evidentes para el/la experto/a en la materia a partir de lo anteriormente expuesto y los comentarios a continuación (incluyendo los ejemplos y las reivindicaciones).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los efectos de la inhibición de DPP-4 sobre la relación presión-volumen al final de la diástole del ventrículo izquierdo (EDPVR, por sus siglas en inglés) en ratas de simulacion y subtotalmente nefrectomizadas (SNx). (A-F) Bucles representativos de presión-volumen de (A) simulación vehículo, (B) simulación linagliptina, (c ) simulación sitagliptina, (D) SNx vehículo, (E) SNx linagliptina, (F) SNx sitagliptina. (G) EDPVR del VI. *p<0,0001 vs. simulación vehículo, fp<0,01 vs. SNx vehículo
La figura 2 muestra los efectos de la inhibición de DPP-4 sobre la estructura cardíaca en ratas simuladamente nefrectomizadas y subtotalmente nefrectomizadas (SNx). (A) ARNm de colágeno I cardíaco. (B-G) Secciones cardíacas representativas e inmunoteñidas para colágeno I de (B) simulado vehículo, (C) simulación linagliptina, (D) simulación sitagliptina, (E) SNx vehículo, (F) SNx linagliptina, (G) SNx sitagliptina. Magnificación original: x400. (H) Cuantificación de la proteína de colágeno I cardíaco. (I-N) Secciones cardíacas representativas teñidas con H+E de (I) simulación vehículo, (J) simulación linagliptina, (K) simulación sitagliptina, (L) SNx vehículo, (M) SNx linagliptina, (N) SNx sitagliptina. Magnificación original: x400. (O) Zona de miocitos. UA=unidades arbitrarias. *p<0,0001 vs. simulado vehículo, fp<0,01 vs. SNx vehículo, tp<0,001 vs. SNx vehículo, §p<0,01 vs. simulación vehículo, flp<0,05 vs. SNx vehículo, i i p<0,05 vs. simulación vehículo.
Descripción detallada de la exposición
Dentro del alcance de la presente exposición se ha encontrado que determinados inhibidores de DPP-4, preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, cada uno tal como se indica en la presente memoria, presentan propiedades que los hacen adecuados para el propósito de la presente exposición.
Por ejemplo, los inhibidores de dipeptidilpeptidasa (DPP)-4 linagliptina y sitagliptina se ha encontrado que evitan el desarrollo de disfunción diastólica cardíaca, reduciéndose también la síntesis de colágeno I cardíaco mediante la inhibición de DPP-4, en un modelo experimental no diabético bien establecido de ERC e ICFEc, con independencia de la conservación de la función renal y/o la neutralidad renal, lo que hace que dicha terapia protectora resulte particularmente útil para la población de pacientes con insuficiencia renal grave o ERET.
Cabe destacar que la mayoría de inhibidores de DPP-4 (p. ej., sitagliptina, saxagliptina, alogliptina y vildagliptina) se eliminan en la orina y requieren el ajuste de la dosis en la población de ERC. Sin embargo, el inhibidor de DPP-4 linagliptina es único en que es secretado mediante la bilis y no requiere ajuste de la dosis con el deterioro de la tasa de filtración glomerular (TFG).
Además, un metaanálisis reciente sugiere que la linagliptina está asociada a una reducción de la albuminuria en pacientes con diabetes de tipo 2.
Además, los inhibidores de DPP-4 pueden ejercer efectos antifibróticos, tal como sobre la fibrosis en corazón, hígado o riñón.
En una realización, el/la paciente indicado en la presente memoria es un/a paciente diabético/a (en particular, humano), tal como con diabetes (p. ej., diabetes de tipo 1 o de tipo 2, o LADA, particularmente diabetes de tipo 2).
En otra realización, el//la paciente indicado/a en la presente memoria es un/a paciente no diabético (particularmente humano), tal como sin diabetes (p. ej., sin diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 o LADA).
En una realización adicional, el/la paciente indicado/a en la presente memoria es un/a paciente (diabético o no diabético) (particularmente un/a paciente humano/a) con enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal progresiva o grave o enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
En una realización, el/la paciente indicado en la presente memoria es un/a paciente (diabético o no diabético) (particularmente un/a paciente humano/a) con insuficiencia renal grave.
En una realización particular, el/la paciente indicado/a en la presente memoria es un/a paciente (diabético o no diabético) (particularmente un/a paciente humano/a) con enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
La presente exposición se refiere, además, a una composición farmacéutica o combinación que comprende o que consiste esencialmente en un determinado inhibidor de DPP-4 (particularmente la linagliptina), opcionalmente en combinación o alternando con otro u otros agentes terapéuticos, cada uno tal como se indica en la presente memoria, tal como, p. ej., para el uso médico simultáneo, secuencial o separado en terapia o profilaxis tal como se indica en la presente memoria.
Dentro de la presente exposición debe entenderse que las combinaciones o usos combinados según la presente exposición pueden contemplar la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes terapéuticos.
En el presente contexto, "combinación" o "combinado" dentro del significado de la presente exposición puede incluir, aunque sin limitación, formas fijas y no fijas (p. ej., libres) (incluyendo kits u otras formas de administración, aplicación o dosis) y usos, tales como, p. ej., el uso simultáneo, secuencial o separado de los componentes.
La administración o aplicación combinada de la presente exposición puede tener lugar mediante la administración de los componentes terapéuticos juntos, tal como, p. ej., mediante la administración de ellos simultáneamente en una única formulación o en dos formulaciones separadas. Alternativamente, la administración puede tener lugar mediante la administración de los componentes terapéuticos secuencialmente, tal como, p. ej., sucesivamente en dos formulaciones separadas.
Para la terapia de combinación de dicha exposición, los componentes terapéuticos pueden administrarse por separado (lo que implica que se formulan por separado) o formularse juntos ((lo que implica que se formulan en la misma preparación). Por lo tanto, la administración de un elemento de la combinación de la presente exposición puede ser previa, concurrente o posterior a la administración del otro elemento de la combinación.
Un inhibidor de DPP-4 dentro del significado de la presente exposición incluye, aunque sin limitación, cualquiera de dichos inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente y posteriormente en la presente memoria, preferentemente inhibidores de DPP-4 oralmente activos. En una realización adicional, un inhibidor de DPP-4 dentro del significado de la presente exposición incluye inhibidores de DPP-4 oral y/o subcutáneamente o transdérmica y/o tópicamente activos.
Los inhibidores de DPP-4 preferentes son todos y cada uno de los compuestos siguientes y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1 -[(4-metil-quinazolín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butín-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidín-1-il)-xantina (comparar con el documento n.°WO 2004/018468, eemplo 2142 :
Figure imgf000005_0001
Dichos inhibidores de DPP-4 se distinguen de inhibidores de DPP-4 estructuralmente comparables, ya que combinan una potencia excepcional con un efecto duradero con propiedades farmacológicas favorables, selectividad de receptores y un perfil favorable de efectos secundarios, o producen ventajas o mejoras terapéuticas inesperadas al combinarse con otras sustancias farmacéuticas activas. Se da a conocer su preparación en las publicaciones mencionadas.
Un inhibidor de DPP-4 más preferente entre los inhibidores de DPP-4 anteriormente mencionados de la presente exposición es 1-[(4-metil-quinazolín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butín-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidín-1-il)-xantina, particularmente la base libre de la misma (que también se conoce como linagliptina, o BI 1356).
Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferente que debe enfatizarse en la presente exposición es la linagliptina. El término "linagliptina" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a linagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma, preferentemente linagliptina se refiere a 1-[(4-metil-quinazolín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butín-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidín-1-il)-xantina. Las formas cristalinas se describen en el documento n.° Wo 2007/128721. Los métodos de fabricación de la linagliptina se explican en las solicitudes de patente n.° WO 2004/018468 y n.° WO 2006/048427, por ejemplo. La linagliptina se distingue de inhibidores de DPP-4 estructuralmente comparables, ya que combina una potencia excepcional con un efecto duradero con propiedades farmacológicas favorables, selectividad de receptores y un perfil favorable de efectos secundarios, o produce ventajas o mejoras terapéuticas inesperadas en la terapia.
Con respecto a la realización A, los métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de la presente exposición son conocidos por el experto en la materia. Ventajosamente, los inhibidores de DPP-4 según la realización A de la presente exposición pueden prepararse utilizando métodos sintéticos tal como se indica en la literatura. De esta manera, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) tal como se indica en los documentos n.° WO 2002/068420, n.° WO 2004/018468, n.° WO 2005/085246, n.° WO 2006/029769 o n.° WO 2006/048427.
Los derivados de purina de fórmula (II) pueden obtenerse tal como se indica en, por ejemplo, el documento n.° WO 2004/050658 o n.° WO 2005/110999.
Los derivados de purina de fórmulas (III) y (IV) pueden obtenerse tal como se indica en, por ejemplo, el documento n.° WO 2006/068163, n.° WO 2007/071738 o n.° W o 2008/017670. La preparación de dichos inhibidores de DPP-4, que se han mencionado específicamente antes en la presente memoria, se da a conocer en las publicaciones mencionadas en relación con los mismos. Las modificaciones y formulaciones de cristal polimórfico de inhibidores de DPP-4 particulares se dan a conocer en los documentos n.° WO 2007/128721 y n.° WO 2007/128724, respectivamente. Se describen formulaciones de inhibidores de DPP-4 particulares con metformina u otras parejas de combinación en el documento n.° WO 2009/121945.
Con respecto a la realización B, los métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 de la realización B se describen en la literatura científica y/o en documentos de patente publicados, particularmente en los citados en la presente memoria.
En una realización, el inhibidor de DPP-4 según la exposición preferentemente se administra por vía oral.
Las dosis y formas de administración adecuadas de los inhibidores de DPP-4 pueden ser determinadas por el experto en la materia y pueden incluir las indicadas en la presente memoria o en las referencias relevantes.
Para la aplicación farmacéutica en vertebrados homeotermos, en particular en seres humanos, los compuestos de la presente exposición habitualmente se utilizan a dosis de entre 0,001 y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de entre 0,01 y 15 mg/kg o de entre 0,15 y 15 mg/kg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Con este propósito, los compuestos, opcionalmente combinados con otras sustancias activas, pueden incorporarse junto con uno o más portadores y/o diluyentes convencionales inertes, p. ej., almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, tales como grasa dura o mezclas adecuadas de las mismas en preparaciones galénicas convencionales, tales como comprimidos normales o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Las composiciones farmacéuticas según la presente exposición que comprenden los inhibidores de DPP-4 tal como se define en la presente memoria se preparan, de esta manera, por el/la experto/a en la materia utilizando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptables tal como se indica en la técnica y apropiados para la vía deseada de administración. Entre los ejemplos de dichos excipientes se incluyen, aunque sin limitación, diluyentes, ligantes, portadores, agentes de carga, lubricantes, promotores de flujo, retardantes de cristalización, desintegrantes, solubilizadores, colorantes, reguladores del pH, surfactantes y emulsionantes.
Pueden prepararse formulaciones orales o formas de administración del inhibidor de DPP-4 de la presente exposición de acuerdo con técnicas conocidas.
Una composición farmacéutica o forma de dosis (p. ej., un comprimido oral) de un inhibidor de DPP-4 según la realización A de la exposición habitualmente puede contener como excipientes (además de un ingrediente activo), por ejemplo, uno o más diluyentes, un ligante, un desintegrante y un lubricante, preferentemente cada uno tal como se da a conocer posteriormente en la presente memoria. En una realización, el desintegrante puede ser opcional.
Entre los ejemplos de diluyentes adecuados para los compuestos según la realización A se incluyen polvos de celulosa, hidrogenofosfato de calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Entre los ejemplos de lubricantes adecuados para los compuestos según la realización A se incluyen talco, polietilenglicol, behenato cálcico, estearato cálcico, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio.
Entre los ejemplos de ligantes adecuados para compuestos según la realización A se incluyen copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC).
Entre los ejemplos de desintegrantes adecuados para los compuestos según la realización A se incluyen el almidón de maíz o la crospovidona.
Los métodos adecuados de preparación de preparaciones o formas de dosis (orales) de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de la exposición son:
tableteo directo de la sustancia activa en mezclas de polvos con excipientes de tableteo adecuados, granulación con excipientes adecuados y posterior mezcla con excipientes adecuados y posterior tableteo, así como recubrimiento con película, o
empaquetamiento de mezclas de polvos o gránulos en cápsulas.
Los métodos de granulación adecuados son:
granulación húmeda en el mezclador intensivo seguido de secado en lecho fluidizado,
granulación en un solo recipiente,
granulación en lecho fluidizado, o
granulación seca (p. ej., mediante compactación con rodillo) con excipientes adecuados y posterior tableteo o empaquetamiento en cápsulas.
Una composición ejemplar para el uso oral (p. ej., núcleo de comprimido) de un inhibidor de DPP-4 según la realización A de la exposición comprende el primer diluyente manitol, almidón pregelatinizado como segundo diluyente con propiedades ligantes adicionales, el ligante copovidona, el desintegrante almidón de maíz, y estearato de magnesio como lubricante, en el que la copovidona y/o el almidón de maíz pueden ser opcionales.
Un comprimido de un inhibidor de DPP-4 según la realización A de la exposición puede recubrirse con película, preferentemente la capa de película comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (p. ej., rojo y/o amarillo).
Para detalles sobre las formas de dosis, formulaciones y administración de inhibidores de DPP-4 de la presente exposición, se hace referencia a la literatura científica y/o documentos de patente publicados, particularmente los citados en la presente memoria.
Con respecto a la primera realización (realización A), las dosis habitualmente requeridas de los inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización A al administrarlos por vía intravenosa son de entre 0,1 mg y 10 mg, preferentemente de entre 0,25 mg y 5 mg, y al administrarlos por vía oral son de entre 0,5 mg y 100 mg, preferentemente de entre 2,5 mg y 50 mg, o de entre 0,5 mg y 10 mg, más preferentemente de entre 2,5 mg y 10 mg, o de entre 1 mg y 5 mg, en cada caso 1 a 4 veces al día. De esta manera, p. ej., la dosis de 1-[(4-metil-quinazolín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butín-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidín-1-il)-xantina al administrarla por vía oral es de entre 0,5 mg y 10 mg por paciente al día, preferentemente entre 2,5 mg y 10 mg, o entre 1 mg y 5 mg por paciente al día.
Una forma de dosis preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 mencionado en la presente memoria en la realización A contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosis de entre 0,1 y 100 mg. De esta manera, p. ej., las concentraciones de dosis oral particulares de 1-[(4-metil-quinazolín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butín-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidín-1-il)-xantina son de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de la presente exposición se refiere a los inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral que resultan terapéuticamente eficaces a niveles de dosis bajos, p. ej., a niveles de dosis oral <100 mg o <70 mg por paciente al día, preferentemente <50 mg, más preferentemente <30 mg o <20 mg, todavía más preferentemente de entre 1 mg y 10 mg, particularmente de entre 1 mg y 5 mg (más particularmente, 5 mg) por paciente al día (en caso necesario, dividida en 1 a 4 dosis individuales, particularmente 1 o 2 dosis individuales, que pueden ser del mismo tamaño, preferentemente, administradas por vía oral una o dos veces al día (más preferentemente, una vez al día), ventajosamente administradas en cualquier momento del día, con o sin comida. De esta manera, por ejemplo, la cantidad oral diaria de 5 mg de BI 1356 puede administrarse en un régimen de administración de una vez al día (es decir, 5 mg de BI 1356 una vez a día) en un régimen de administración de dos veces al día (es decir, 2,5 mg BI 1356 dos veces al día), en cualquier momento del día, con o sin comida.
La dosis de los componentes activos en las combinaciones o composiciones de acuerdo con la presente exposición puede modificarse, aunque la cantidad de los ingredientes activos será tal que se obtenga una forma de dosis adecuada. Por lo tanto, la dosis seleccionada y la forma de administración seleccionada dependerán del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento. Los intervalos de dosis para la combinación pueden ser de entre la dosis máxima tolerada para el agente individual y dosis inferiores.
La presente exposición proporciona, además, un determinado inhibidor de DPP-4 tal como se define en la presente memoria (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos) para la utilización en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes, especialmente la diabetes mellitus de tipo 2, y/o afecciones relacionadas con la misma (p. ej., complicaciones diabéticas), en un paciente (particularmente un/a paciente humano/a) que presenta o están riesgo de ICFEc y/o enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal progresiva o grave o enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
Entre los ejemplos de trastornos o enfermedades metabólicos susceptibles de aplicar la terapia de la presente exposición pueden incluirse, aunque sin limitación, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucosa en sangre en ayunas alterada (GSAa ), hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, hiperglucemia postabsortiva, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA, por sus siglas en inglés), sobrepeso, obesidad, dislipemia, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperNEFA-emia, hiperlipidemia en ayunas o postprandial, tal como lipemia postprandial (p. ej., hipertrigliceridemia postprandial), hipertensión, ateroesclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), retinopatía, neuropatía, nefropatía, síndrome del ovario poliquístico y/o síndrome metabólico.
La presente exposición se refiere, además, a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos), para la utilización en por lo menos uno de los métodos a continuación:
- prevención, ralentización de la progresión, retraso de la aparición o tratamiento de un trastorno o enfermedad metabólico, tal como, p. ej., diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucosa en sangre en ayunas alterada (GSAA), hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, hiperglucemia postabsortiva, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), sobrepeso, obesidad, dislipemia, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperNEFA-emia, hiperlipidemia postprandial (p. ej., hipertrigliceridemia postprandial), hipertensión, ateroesclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), retinopatía, neuropatía, nefropatía, síndrome del ovario poliquístico y/o síndrome metabólico;
- mejora y/o mantenimiento del control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayuno, de glucosa plasmática postprandial, de glucosa plasmática postabsortiva y/o hemoglobina HbA1c glucosilada, o prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición o tratamiento del agravamiento o deterioro del control glucémico, necesidad de terapia de insulina o HbA1c elevado a pesar del tratamiento;
- prevención, ralentización, retraso de la aparición o reversión de la progresión desde la prediabetes, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucosa en sangre en ayunas alterada (GSAA), resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a diabetes mellitus de tipo 2;
- prevención, reducción del riesgo, ralentización de la progresión, retraso de la aparición o tratamiento de complicaciones de la diabetes mellitus, tales como enfermedades microvasculares y macrovasculares, tales como nefropatía, microalbuminuria o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, alteraciones del aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, isquemia de tejidos, pie o úlcera diabético, ateroesclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, restenosis vascular y/o ictus;
- reducción del peso corporal y/o grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular, o prevención de un incremento del peso corporal y/o grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular, o facilitación de la reducción del peso corporal y/o grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular;
- prevención, ralentización, retraso de la aparición o tratamiento de la degeneración de las células beta pancreáticas y/o del declive de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para la mejora, conservación y/o restauración de la funcionalidad de las células beta pancreáticas, y/o estimulación y/o restauración o protección de la funcionalidad de la secreción de la insulina pancreática;
- prevención, ralentización, retraso de la aparición o tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), incluyendo esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y/o fibrosis hepática (tal como, p. ej., prevención, ralentización de la progresión, retraso de la aparición, atenuación, tratamiento o reversión de la esteatosis hepática, inflamación (hepática) y/o acumulación anormal de grasa en el hígado);
- prevención, ralentización de la progresión, retraso de la aparición o tratamiento de la diabetes de tipo 2 con fracaso de la monoterapia o terapia de combinación antidiabética convencional;
- consecución de una reducción de la dosis de medicación antidiabética convencional (p. ej., de una sulfonilurea o una insulina) requerida para un efecto terapéutico adecuado;
- reducción del riesgo de efectos adversos asociado a la medicación antidiabética convencional (p. ej., hipoglucemia o ganancia de peso, tal como la asociada con, p. ej., la medicación para insulina o sulfonilurea), y/o
- mantenimiento y/o mejora de la sensibilidad a la insulina y/o para el tratamiento o prevención de la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;
en un paciente que lo requiere (tal como, p. ej., un paciente tal como se indica en la presente memoria), particularmente
en un paciente (particularmente un/a paciente humano/a) con ICFEc y/o enfermedad renal crónica (ERC), tal como insuficiencia renal progresiva o grave o enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
Debido a que diferentes trastornos metabólicos o funcionales con frecuencia ocurren simultáneamente, con bastante frecuencia está indicado combinar varios principios activos diferentes en una combinación. De esta manera, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse resultados de tratamiento mejores si se combina un inhibidor de DPP-4 con una o más sustancias activas habituales para los trastornos respectivos, tales como, p. ej., una o más sustancias activas seleccionadas de entre otras sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que bajan el nivel de azúcar en sangre o el nivel de lípidos en sangre, elevan el nivel de HDL en sangre, bajan la presión arterial o están indicados en el tratamiento de la ateroesclerosis o la obesidad.
Los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente, aparte de su uso en monoterapia, también pueden utilizarse junto con otras sustancias activas, mediante los cuales pueden conseguirse resultados de tratamiento mejorados. Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación libre de las sustancias o en la forma de una combinación fija, por ejemplo, en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas de la pareja de combinación necesaria para lo anterior pueden obtenerse comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas. o pueden ser formuladas por el experto en la materia utilizando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosas publicaciones de la técnica anterior, por ejemplo, en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la compilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos de prescripción conocida como "Physicians' Desk Reference" [vademécum médico].
Son ejemplos de parejas de combinación antidiabética: metformina, sulfonilureas, tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidón, glibornuride y gliclazida; nateglinida, repaglinida, mitiglinida, tiazolidindionas, tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR gamma, tales como metaglidasas; agonistas de PPAR-gamma, tales como, p.ej., rivoglitazona, mitoglitazona, INT-131 y balaglitazona; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa, tales como tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar, saroglitazar y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta, tales como, p. ej., lobeglitazona; activadores de AMPK, tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerolacetiltransferasa (DGAT, por sus siglas en inglés); agonistas de GCRP de célula beta pancreática, tales como agonistas de GPR119 (agonistas de receptor de SMT3); inhibidores de 11p-HSD; agonistas o análogos de FGF19; bloqueantes de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas de alfa2; insulina y análogos de insulina, tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, r-DNA-insulin aspart, insulina NPH, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopil, suspensión de insulina zinc e insulina glargina; péptido inhibidor gástrico (PIG); amilina y análogos de amilina (p. ej., pramlintide o davalintide); GLP-1 y análogos de GLP-1, tales como exendina-4, p. ej., exenatide, exenatide lA r , liraglutide, taspoglutide, lixisenatide (AVE-0010), LY-2428757 (una versión PEGilada de GLP-1), dulaglutide (LY-2189265), semaglutide o albiglutide; inhibidores de SGLT2, tales como, p. ej., dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina o tofogliflozina; inhibidores de proteína tirosina-fosfatasa (p. ej., trodusquemina); inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa-1,6-bisfosfatasa; moduladores de glucógeno fosforilasa; antagonistas de receptor del glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK, por sus siglas en inglés); inhibidores de piruvato deshidrogenasaquinasa (PDK, por sus siglas en inglés); inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg), tales como quinasa de receptor de PDGF (ver los documentos n.° EP-A-564409, n.° WO 98/35958, n.° US 5093330, n.° WO 2004/005281 y n.° W o 2006/041976) o de las serina/treonina quinasas; moduladores de glucoquinasa/proteína reguladora incl. activadores de glucoquinasa; inhibidores de glucógeno sintasa quinasa; inhibidores de la inositol 5-fosfatasa tipo 2 (SHIP2, por sus siglas en inglés) que contiene dominio SH2; inhibidores de IKK, tales como salicilato de dosis alta; inhibidores de JNK1; inhibidores de proteína quinasa C-theta; agonistas beta 3, tales como ritobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N-5984, GRC-1087, rafabegron y FMP825; inhibidores de aldosa reductasa, tales como AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2; inhibidores del canal KV 1.3; moduladores de GPR40, tales como, p. ej., ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurán-3-il]acético; inhibidores de SCD-1; antagonistas de CCR-2; agonistas de receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cycloset]); ácido4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutanoico; estimulantes sirtuína y otros inhibidores de DPP IV.
La metformina habitualmente se administra en dosis que varían entre aproximadamente 500 mg y 2000 mg hasta 2500 mg al día utilizando diversos regímenes de administración entre aproximadamente 100 mg y 500 mg, o entre 200 mg y 850 mg (1 a 3 veces al día) o entre aproximadamente 300 mg y 1000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada a dosis de entre aproximadamente 100 mg y 1000 mg, o preferentemente de entre 500 mg y 1000 mg una o dos veces al día o de entre aproximadamente 500 mg y 2000 mg una vez al día. Son concentraciones de dosis particulares, 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
La dosis de pioglitazona habitualmente es de aproximadamente 1 a 10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día.
La rosiglitazona habitualmente se administra en dosis de entre 4 y 8 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosis habituales son 2, 4 y 8 mg).
La glibenclamida (glibúride) habitualmente se administra en dosis de entre 2,5 y 5 a 20 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosis habituales son 1,25, 2,5 y 5 mg) o glibenclamida micronizada en dosis de entre 0,75 y 3 a 12 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosis habituales son 1,5, 3, 4,5 y 6 mg).
La glipizida habitualmente se administra en dosis de entre 2,5 y 10 a 20 mg una vez (o hasta 40 mg dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosis habituales son 5 y 10 mg) o glibenclamida de liberación prolongada en dosis de entre 5 y 10 mg (hasta 20 mg) una vez al día (las concentraciones de dosis habituales son 2,5, 5 y 10 mg).
La glimepirida habitualmente se administra en dosis de entre 1 y 2 a 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (las concentraciones de dosis habituales son 1, 2 y 4 mg).
Habitualmente se administra una combinación doble de glibenclamida/metformina en dosis de entre 1,25/250 una vez al día y 10/1000 mg dos veces al día (las concentraciones de dosis habituales son 1,25/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Habitualmente se administra una combinación doble de glipizida/metformina en dosis de entre 2,5/250 y 10/1000 mg dos veces al día (las concentraciones de dosis habituales son 2,5/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Habitualmente se administra una combinación doble de glimepirida/metformina en dosis de entre 1/250 y 4/1000 mg dos veces al día
Habitualmente se administra una combinación doble de rosiglitazona/glimepirida en dosis de entre 4/1 una o dos veces al día y 4/2 mg dos veces al día (las concentraciones de dosis habituales son 4/1,4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg). Habitualmente se administra una combinación doble de pioglitazona/glimepirida en dosis de entre 30/2 y 30/4 mg una vez al día (las concentraciones de dosis habituales son 30/4 y 45/4 mg).
Habitualmente se administra una combinación doble de rosiglitazona/metformina en dosis de entre 1/500 y 4/1000 mg dos veces al día (las concentraciones de dosis habituales son 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 y 4/1000 mg).
Habitualmente se administra una combinación doble de pioglitazona/metformina en dosis de entre 15/500 una o dos veces al día y 15/850 mg tres veces al día (las concentraciones de dosis habituales son 15/500 y 15/850 mg).
El secretagogo de insulina no sulfonilurea llamado nateglinida habitualmente se administra en dosis de entre 60 y 120 mg con las comidas (hasta 360 mg/día; concentraciones de dosis habituales de 60 y 120 mg); la repaglinida habitualmente se administra en dosis de entre 0,5 y 4 mg con las comidas (hasta 16 mg/día; concentraciones de dosis habituales de 0,5, 1 y 2 mg). Se encuentra disponible una combinación doble de repaglinida/metformina en concentraciones de dosis de 1/500 y 2/850 mg.
La acarbosa habitualmente se administra en dosis de entre 25 y 100 mg con las comidas. El miglitol habitualmente se administra en dosis de entre 25 y 100 mg con las comidas.
Son ejemplos de parejas de combinación que reducen el nivel de lípidos en sangre, inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina; fibras, tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y etofilinclofibrato; ácido nicotínico y derivados del mismo, tales como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta, tales como, p. ej., ácido {4-[(R)-2-etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; agonistas de PPAR-alfa/delta; inhibidores de acilcoenzima A:colesterolaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26), tales como avasimibe; inhibidores de la reabsorción del colesterol, tales como ezetimib; sustancias que se unen a los ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de los ácidos biliares; sustancias activas moduladoras de HDL, tales como D4F, D4F inverso, sustancias activas moduladoras de LXR y FXR; inhibidores de CETP, tales como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) o compuesto 12 del documento n.° WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores de receptor de LDL; inhibidores de MTP (p. ej., lomitapide) y ARN antisentido de ApoB100.
La dosis de atorvastatina habitualmente es de entre 1 mg y 40 mg, o de entre 10 mg y 80 mg una vez al día.
Son ejemplos de parejas de combinación que reducen la presión sanguínea, beta-bloqueantes tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos, tales como hidroclorotiazida, clortalidon, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueadores del canal del calcio, tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, galopamilo y diltiazem; inhibidores de la ACE, tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril, así como bloqueadores de receptor de angiotensina II (ARB, por sus siglas en inglés), tales como telmisartán y candesartán, valsartán, losartán, irbesartán, olmesartán, azilsartán y eprosartán.
La dosis de telmisartán habitualmente es de entre 20 mg y 320 mg, o de entre 40 mg y 160 mg al día.
Son ejemplos de parejas de combinación que incrementan el nivel de HDL en sangre, los inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP, por sus siglas en inglés), los inhibidores de la lipasa endotelial; los reguladores de ABC1, los antagonistas de LXR-alfa, los agonistas de LXR-beta, los agonistas de PPAR-delta, los reguladores de LXR-alfa/beta y las sustancias que incrementan la expresión y/o la concentración plasmática de la apolipoproteína A-I.
Son ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la obesidad, sibutramina, tetrahidrolipstatina (orlistat), alizima ((cetilistat), dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del receptor 1 canabinoide, tales como el antagonista de CB1 rimonobant, antagonistas de receptor de MCH-1; agonistas de receptor de MC4; antagonistas de NPY5 así como de NPY2 (p. ej., velneperit); agonistas de beta3-AR, tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas de receptor de 5HT2c, tales como APD 356 (lorcaserina); inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de la esteroíl-CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de la ácido graso sintasa (FAS, por sus siglas en inglés); agonistas de receptor de CCK; moduladores de receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas de receptor de orexina y tesofensina, así como las combinaciones dobles bupropión/naltrexona, bupropión/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintide/metreleptina.
Son ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis, los inhibidores de fosfolipasa A2, los inhibidores de la tirosina quinasa (50 mg a 600 mg), tales como quinasa de receptores de PDGF (ver los documentos n.° EP-A-564409, n.° WO 98/35958, n.° US 5093330, n.° WO 2004/005281 y n.° WO 2006/041976); anticuerpos de oxLDL y vacunas de oxLDL; apoA-1 Milano; ASA e inhibidores de VCAM-1.
Además, el inhibidor de DPP-4 determinado de la presente exposición puede utilizarse en combinación con un sustrato de DPP-4 (particularmente con un sustrato antiinflamatorio de DPP-4), que puede ser diferente de GLP-1, para los fines según la presente exposición, entre dichos sustratos de DPP-4 se incluyen, por ejemplo, aunque sin limitación, uno o más de los siguientes:
Incretinas:
péptido similar al glucagón (GLP)-1
péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, por sus siglas en inglés)
Neuroactivos:
sustancia P
Neuropéptido Y (NPY)
Péptido Yy
Homeostasis energética:
GLP-2
Prolactina
Péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP, por sus siglas en inglés)
Otras hormonas:
PACAP 27
Cadena alfa de la gonadotrofina coriónica humana
Factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF, por sus siglas en inglés)
Cadena alfa de la hormona luteinizante
Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1, por sus siglas en inglés)
CCL8/eotaxina
CCL22/quimioquina derivada de macrófagos
CXCL9/monoquina inducida por interferón-gamma
Quimioquinas:
CXCL10/proteína-10 inducida por interferón-gamma
CXCL11/quimioatrayente de linfocitos T inducible por interferón
CCL3L1/isoforma de proteína inflamatoria 1 alfa de macrófago
LD78beta
CXCL12/factor 1 alfa y beta derivado del estroma
Otros:
Encefalinas, péptido liberador de gastrina, vasostatina-1,
péptido histidina metionina, tirotrofina-alfa.
Además, o adicionalmente, el inhibidor de DPP-4 determinado de la presente exposición puede utilizarse en combinación con una o más sustancias activas que pueden ser opciones habituales en el tratamiento de la ICFEc, tales como seleccionados de entre diuréticos, inhibidores de la ACE, ARB, beta-bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio, digoxina y/o estatinas, y/o agentes que modulan la ruta de señalización del GMPc, inhibidores de PDE-V, inhibidores de neprilisina, donantes de óxido nítrico, estimuladores de sGC y/o agonistas de receptor de aldosterona.
Además, o adicionalmente, el inhibidor de DPP-4 determinado de la presente exposición puede utilizarse en combinación con una o más sustancias activas que están indicadas en el tratamiento o la prevención de enfermedades o acontecimientos cardiovasculares (p. ej., acontecimientos cardiovasculares mayores).
Además, opcionalmente adicionalmente, el inhibidor de DPP-4 determinado de la presente exposición puede utilizarse en combinación con uno o más agentes antiplaquetarios, tales como, p. ej., aspirina (ácido acetilsalicílico) (a dosis baja), un inhibidor de COX-2 selectivo o de COX-1/COX-2 no selectivo, o un inhibidor de receptor de ADP, tal como tienopiridina (p. ej., clopidogrel o prasugrel), elinogrel o ticagrelor, o un antagonista de receptor de trombina, tal como vorapaxar.
Todavía adicionalmente, opcionalmente adicionalmente, el inhibidor de DPP-4 determinado de la presente exposición puede utilizarse en combinación con uno o más agentes anticoagulantes, tales como, p. ej., una heparina, una coumarina (tal como warfarina o fenprocoumón), un inhibidor de trombina directo (tal como, p. ej., dabigatrán), un inhibidor de pentasacárido del factor Xa (p. ej., fondaparinux) o un inhibidor de factor Xa directo (tal como, p. ej., rivaroxabán, apixabán, edoxabán u otamixabán).
Todavía adicionalmente, opcionalmente adicionalmente, el inhibidor de DPP-4 determinado de la presente exposición puede utilizarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
La presente exposición no debe considerarse limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. Diversas modificaciones de la exposición, además de las descritas en la presente memoria, podrían ponerse de manifiesto al/a la experto/a en la materia a partir de la presente exposición.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la presente exposición podrían ponerse de manifiesto a partir de los ejemplos a continuación. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a título ejemplar, los principios de la exposición sin restringirla.
Ejemplos
Animales
Se sometieron ratas Fischer 344 hembra (F344, Charles River, Montreal, Quebec) de 12 semanas de edad a cirugía de nefrectomía simulada o subtotal tal como se ha indicado anteriormente. En resumen, los animales fueron anestesiados con isoflurano inhalado al 2,5 %; se extrajo el riñón derecho mediante nefrectomía subcapsular y se provocó infarto de aproximadamente dos tercios del riñón izquierdo mediante ligatura selectiva de dos de las tres o cuatro ramas de la arteria renal izquierda. La cirugía simulada consistió en laparotomía y manipulación de ambos riñones antes del cierre de la herida. Se realizó un seguimiento de las ratas durante las ocho semanas posteriores a la cirugía. Diez días después de la cirugía, las ratas se aleatorizaron a recibir vehículo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0,5 %, Sigma), linagliptina 1,5 mg/kg/día (en hidroxietilcelulosa acuosa al 0,5 %, Boehringer Ingelheim) o sitagliptina 20 mg/kg/día (en carboximetilcelulosa al 0,25 %, Sequoia Research Products Ltd., Pangbourne, Reino Unido) mediante sonda esofágica diariamente durante siete semanas. La dosis de linagliptina de 1,5 mg/kg es aproximadamente equivalente a 3,2 μmoles/kg a medio camino entre dos dosis anteriores del inhibidor de DPP-4 utilizado en un estudio a corto plazo anterior en ratas SNx. Todas las ratas se alojaron en un entorno estable y se les dio acceso libre a agua de ósmosis inversa y alimento para ratas convencional.
Parámetros metabólicos
Se midió la glucosa en sangre con Accu-check Advantage (Roche, Mississauga, Ontario). Se midió la HbA1c utilizando A1cNow+ (Bayer, Sunnyvale, CA). Se determinó la GLP-1 activa utilizando el kit de GLP-1 activa (v2) (Meso Scale Discovery, Rockville, m D).
Función cardíaca
Se llevó a cabo ecocardiografía transtorácica en las ratas anestesiadas (isoflurano al 1 %) utilizando un ecocardiógrafo Sonos 5500 (Philips Healthcare, Andover, MA) con un transductor de matriz en fase de alta frecuencia (ancho de banda de 5 a 12 MHz) (S12, Philips). Se analizaron las vistas a lo largo del eje largo paraesternal y del eje corto del músculo papilar, y las dimensiones lineales, fuera de línea por un único/a investigador/a enmascarado a los grupos de tratamiento. Se calculó el acortamiento fraccional (%AF) según la fórmula siguiente: %AF= (LVIDd - LVIDs ) / LVIDd X 100, en la que LVIDd y LVIDs son los diámetros al final de la diástole y al final de la sístole, respectivamente, tal como se ha indicado anteriormente. Se derivó la masa del ventrículo izquierdo tal como se ha informado anteriormente. Se promediaron tres ciclos cardíacos consecutivos para todos los análisis.
La cateterización cardíaca se llevó a cabo tal como se ha publicado anteriormente. En resumen, se anestesiaron las ratas (isoflurano al 2 %), se colocaron sobre una almohadilla calefactora (37 °C), se intubaron y se ventilaron utilizando una presión positiva. Se ligó cranealmente la arteria carótida interna derecha y se insertó un catéter-micromanómetro de conductancia combinado miniaturizado 2F (modelo SPR-838, Millar Instruments, Houston, TX) en la arteria carótida y se hizo avanzar hasta el interior del ventrículo izquierdo hasta obtener los bucles de presión-volumen (PV) estables. Se abrió el abdomen y se colocaron bandas elásticas en torno a la vena cava inferior y la vena portal. Se obtuvieron todos los bucles de PV con el ventilador apagado durante 5 a 10 segundos y el animal en estado apneico. Se adquirieron los datos bajo condiciones de equilibrio estable y durante reducción de precarga, y se obtuvieron valores de conductancia en paralelo mediante la inyección de aproximadamente 200 |jl de NaCl al 10 % en la aurícula derecha. La calibración de la señal de conductancia en unidades de volumen relativo (UVR) a volúmenes absolutos (en j l ) se llevó a cabo utilizando un método previamente validado de comparación con volúmenes conocidos en pocillos de metacrilato. A continuación, se calculó un panel de parámetros funcionales utilizando los datos de conductancia de presión (software de análisis de Millar PVAN 3.4).
Función renal
Para la estimación de la excreción urinaria de proteínas, las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas metabólicas durante 24 h con acceso libre a agua corriente y alimento estándar. Se midieron las proteínas en orina mediante el método del cloruro de bencetonio. La excreción urinaria de marcadores de lesión renal se determinó utilizando Rat KidneyMAP v1.0 (Myriad RBM, Austin, TX) y se expresó como proporción de creatinina urinaria determinada por el autoanalizador. Se determinó la tasa de filtración glomerular (Tf G) a partir del lavado de FITC-inulina, tal como se ha descrito con anterioridad.
Recolección de tejidos
Las ratas fueron anestesiadas (isoflurano al 2,5 %) antes de la dislocación cervical. El tejido cardíaco se fijó en NBF al 10 % o se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido antes de conservarlas a -80 °C para futuros análisis de biología molecular. Se pinzó la arteria renal izquierda y se extirpó el riñón; se pesó y se realizaron secciones transversales y se sumergieron en NBF al 10 % durante 24 h. Los tejidos fijados en formalina se procesaron de la forma habitual, se incluyeron en parafina y se realizaron secciones.
Actividad de DPP-4 plasmática
Se determinó la actividad de DPP-4 plasmática en ratas (n=3/grupo) tratadas con vehículo, linagliptina o sitagliptina durante cuatro días, 1 h y 24 h después de la implantación de la sonda, tal como se ha indicado anteriormente. En resumen, se diluyeron 20 j l de EDTA-plasma con 30 j l de tampón de ensayo de DPP-4 (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, pH 7,8) y 50 j l de sustrato (H-Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcoumarina [AlaPro-AFC] 100 jM , concentración final: 100 jM , Bachem, Torrance, CA). Tras 10 minutos a temperatura ambiente, se determinó la fluorescencia utilizando un SpectraMax M5e (Molecular Devices, Downingtown, PA); excitación: 405 nm; emisión: 535 nm.
Estructura cardíaca
Expresión de gen cardíaco
Se aisló el ARN a partir de tejido cardíaco de rata homogeneizado utilizando reactivo TRIzol (Life Technologies, Grand Island, NY). Se trató el Ar N total (4 jg ) con ADNasa RQ1 (1 U /jl) (Promega, Madison, WI). El ARN tratado con ADNasa (4 jg ) se transcribió inversamente en un volumen final de 25 j l utilizando 0,5 j l de AMV-RT (Roche Diagnostics, Laval, Quebec) en el tampón del fabricante, que contenía dNTP 1 mmol/l, 0,5 j l de inhibidor de ARNasa (Roche) y 2 jg de hexámeros aleatorios (GE Healthcare, Life Sciences, Baie d'Urfe, Quebec). Se llevó a cabo la PCR en tiempo real basada en verde SYBR en un sistema de PCR rápida ABI Prism 7900HT (Applied Biosystems, Foster City, CA) utilizando las secuencias de cebador siguientes: (SEC ID n.° 1 a n.° 10) colágeno I directo TGCCGATGTCGCTATCCA, inverso TCTTGCAGTGATAGGTGATGTTCTG; cadena pesada de la a-miosina (MHC, por sus siglas en inglés) directo TGTGAAAAGATTAACCGGAGTTTAAG, inverso TCTGACTTGCGGAGGTATCG; p-MHC directo GTGCCAAGGGCCTGAATGAG, inverso GCAAAGGCTCCAGGTCTGA; péptido natriurético auricular (ANP, por sus siglas en inglés) directo ATGGGCTCCTTCTCCATCAC, inverso TCTTCGg Ta CCGGAAGCT; RPL13a directo GATGAACACCAACCCGTCTC, inverso CACCATCCGCTTTTTCTTGT. Los cebadores del péptido natriurético cerebral (BNP, por sus siglas en inglés) eran de Qiagen (Germantown, MD). El análisis de los datos se llevó a cabo utilizando el método comparativo CT de Applied Biosystems.
Inmunohistoquímica para el colágeno I cardíaco.
Se llevó a cabo análisis inmunohistoquímico para el colágeno de tipo I fibrilar (Southern Biotech, Birmingham, AL) tal como se ha indicado anteriormente, utilizando el anticuerpo a una concentración de 1:400. Se escanearon secciones teñidas de corazón con el sistema Aperio Scanscope (Aperio, Vista, CA) y se analizaron con el ImageScope (Aperio). Se determinó el colágeno I intersticial como la superficie proporcional de inmunotinción positiva en 10 campos seleccionados al azar (ampliación: x 100).
Hipertrofia de los miocitos.
Se determinó la hipertrofia de los miocitos cardíacos en secciones teñidas con hematoxilina-eosina (H+E), tal como se ha informado anteriormente. Se determinó la superficie de secciones transversales de los miocitos en secciones teñidas con H+E, según adaptación de los métodos descritos por Frustaci y colaboradores.
Estructura renal
Índice de glomeruloesclerosis
Se examinó un mínimo de 50 glomérulos en secciones de riñón teñidas con PAS de cada rata. Se clasificó subjetivamente el grado de esclerosis en una escala de 0 a 4 , tal como se ha indicado anteriormente: grado 0, normal; grado 1, superficie esclerótica hasta el 25 % (mínima); grado 2, superficie esclerótica de 25 % a 50 % (moderada); grado 3, superficie esclerótica de 50 % a 75 % (moderada a grave), y grado 4, superficie esclerótica de 75 % a 100 % (grave). Se definió la glomeruloesclerosis como engrosamiento de la membrana basal, hipertrofia mesangial y oclusión capilar. A continuación, se calculó un índice de glomeruloesclerosis (IGS) aplicando la fórmula siguiente:
Figure imgf000014_0001
i=0
en la que Fi es el porcentaje de glomérulos en el riñón de rata con una puntuación dada (i).
Inmunohistoquímica para la densidad capilar de los glomérulos y colágeno IV tubulointersticial.
Se llevó a cabo inmunohistoquímica del tejido renal tal como se ha indicado anteriormente, con anticuerpos a las concentraciones siguientes: jG-121:1000 (Bender Medsystems GbdH, Vienna, Austria) y colágeno IV 1:100 (Southern Biotech). Se escanearon secciones de riñón con el sistema Aperio ScanScope y se analizaron con ImageScope, tal como ya se ha indicado. Se determinó la inmunotinción endotelial de los glomérulos (JG-12) en 30 perfiles glomerulares de cada sección renal de rata. Para la estimación del colágeno IV tubulointersticial, se determinó la superficie proporcional de inmunotinción positiva (excluyendo los glomérulos) en 10 campos corticales seleccionados al azar (ampliación: x100).
Estadísticas
Los datos se expresan como medias ± SEM (errores estándares de la media), excepto los datos numéricos de proteinuria, que se presentan como medianas (intervalos). Se determinó la significancia estadística mediante ANOVA unidireccional con una comparación post-hoc de Newman-Keuls. Los datos urinarios con distribución sesgada se transformaron logarítmicamente antes de las comparaciones. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando GraphPad Prism 6 para Mac OS X (GraphPad Software Inc., San Diego, CA). Se consideró que p<0,05 era estadísticamente significativo.
Resultados
Efectos de la nefrectomía subtotal y la inhibición de DPP-4 sobre la actividad de DPP-4 en plasma.
En los experimentos iniciales, los presentes inventores se propusieron comparar la eficacia de diferentes dosis de linagliptina y sitagliptina sobre la actividad de DPP-4 en plasma en ratas operadas simuladamente y subtotalmente nefrectomizadas (SNx). Debido a que se excreta renalmente, se "ajustó la dosis" de la sitagliptina para conseguir una magnitud de inhibición de DPP-4 equivalente a la observada con linagliptina en las ratas SNX con insuficiencia renal. Por lo tanto, los animales fueron tratados con vehículo, 1,5 mg/kg/día de linagliptina o 20 mg/kg/día de sitagliptina durante cuatro días y se determinó la actividad de DPP-4 en plasma 1 h y 24 h después de la administración. En comparación con las ratas operadas simuladamente, las ratas SNx mostraron una actividad de DPP-4 en plasma reducida. Una hora después de la administración, la actividad de DPP-4 en plasma se había reducido en 75 % a 90 % con la linagliptina o sitagliptina administrada en las ratas operadas simuladamente o en las ratas SNx, sin observar diferencias entre los dos inhibidores. La reducción de la actividad de DPP-4 persistió hasta 24 h después de la administración de linagliptina.
Efecto de la inhibición de DPP-4 sobre los parámetros metabólicos en ratas de simulación y ratas SNx.
Tras confirmar la equivalencia de dosis de los dos inhibidores de DPP-4 en ratas SNx, a continuación, las ratas de simulación y las ratas SNx fueron aleatorizadas a recibir linagliptina 1,5 mg/kg/día, sitagliptina 20 mg/kg/día o vehículo a partir de los 10 días después de realizar la nefrectomía subtotal o la cirugía simulada y continuando durante las siete semanas posteriores. Ratas de simulación y ratas SNx tratadas con vehículo, linagliptina y sitagliptina. Los pesos cardíacos y renales se incrementaron en las ratas SNx en comparación con las ratas de simulación. El nivel de HbA1c permaneció sin cambios en todos los grupos de tratamiento. De manera similar, los niveles de GLP-1 activa en plasma fueron incrementados por la linagliptina y la sitagliptina tanto en ratas de simulación como en ratas SNx.
Disfunción cardíaca en ratas subtotalmente nefrectomizadas.
Los parámetros funcionales y estructurales cardíacos en ratas operadas simuladamente y ratas Snx se muestran en las figuras 1 y 2, y en la figura 4. Los índices de disfunción cardíaca que diferían significativamente en ratas SNx tratadas con vehículo y animales de simulación tratados con vehículo se resumen en la figura 3. Este análisis reveló que las ratas SNx muestran evidencia de hipertrofia cardíaca (proporción de peso cardíaco:peso corporal incrementada, y grosor de pared anterior y posterior, masa del ventrículo izquierdo y superficie de sección transversal de los miocitos incrementados, y reducción de la proporción a-MHC:p-MHC), fibrosis cardíaca (ARNm y proteína de colágeno I incrementados), disfunción diastólica (relación de presión-volumen al final de la diástole [EDPVR] incrementada) y expresión cardíaca incrementada tanto de ANP como de BNP (figura 3). En contraste, y resulta indicativo de la naturaleza modesta de la disfunción cardíaca en ratas SNx tras ocho semanas, la logística de Tau y presión al final de la diástole (EDP, por sus siglas en inglés) no diferían significativamente entre ratas SNx tratadas con vehículo y ratas de simulación (p=0,09 y p=0,12, respectivamente), mientras que se conservaba la función sistólica (figura 4).
La inhibición de DPP-4 atenúa la disfunción cardíaca en ratas subtotalmente nefrectomizadas.
En comparación con las ratas SNx tratadas con vehículo, la EDPVR era significativamente más baja en ratas SNx tratadas con linagliptina o sitagliptina (figura 1). Dicha conservación de la función se vio acompañada de una atenuación de la sobreexpresión del colágeno de tipo I fibrilar tanto a nivel de ARNm (figura 2A) como de proteína (figura 2B-H). En contraste, ni el tamaño de los cardiomiocitos determinado en secciones teñidas con H+E (figura 21­ 0) ni la relación a-MHC:p-MHC resultaron modificados por la inhibición de DPP-4 en ratas SNx (a-MHC:p-MHC [AU], vehículo 0,5±0,1 [p<0,05 vs. simulado], linagliptina 0,7±0,1 [p=0,16 vs. vehículo], sitagliptina 0,8± 0,3 [p=0,33 vs. vehículo]).
La función cardíaca mejorada con la inhibición de DPP-4 ocurre independientemente del cambio renal en ratas SNx.
El análisis de un abanico de indicadores de la función y estructura renal reveló que los efectos ventajosos de inhibición de DPP-4 sobre la disfunción diastólica y fibrosis cardíacas ocurrían independientemente de cualquier cambio en el riñón. Mientras que, tal como se esperaba, la presión arterial y la proteinuria se incrementaron y se redujo GFR en las ratas SNx en comparación con sus contrapartidas de operación simulada, ni linagliptina ni sitagliptina afectaron significativamente a cualquiera de dichos parámetros. Histológicamente, la ablación quirúrgica de masa renal en ratas SNx resultó en un incremento del depósito de la matriz extracelular dentro de los glomérulos (lo que se refleja en un incremento del índice de glomeruloesclerosis) y tubulointersticio cortical (ilustrado por una inmunotinción incrementada para el colágeno IV). Estos cambios histopatológicos se vieron acompañados de una reducción de la densidad capilar en los glomérulos, determinada mediante inmunotinción con el anticuerpo monoclonal JG-12. Ninguno de dichos marcadores de daño en la estructura renal resultó afectado por linagliptina o sitagliptina ni en ratas de simulación ni en ratas SNx.
Ni la linagliptina ni la sitagliptina incrementan la excreción urinaria de marcadores de toxicidad renal.
Para excluir adicionalmente una mejora de la función renal como causa de la mejora de la función diastólica cardíaca, y para examinar la "seguridad" de dichos agentes al utilizarlos en el contexto de insuficiencia renal, los presentes inventores llevaron a cabo un perfilado multianalito de las muestras de orina utilizando un panel bien establecido de 12 biomarcadores de toxicidad renal. Del cribado de 12 marcadores, siete se encontraban incrementados en las ratas SNx en comparación con las de simulación (microglobulina p2, calibridina, clustserina, cistatina C, molécuula 1 de lesión renal [KIM-1, por sus siglas en inglés], osteopontina e inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 [TIMP-1, por sus siglas en inglés]), una se encontraba reducida (factor de crecimiento epidérmico [EGF, por sus siglas en inglés]), dos no se encontraban afectadas (glutatión-S-transferasa j [GST-|j] y factor de crecimiento endotelial vascular-A [VEGF-A, por sus siglas en inglés]) y dos se encontraban a un nivel inferior al de detección (GST-a y lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos [NGAL, por sus siglas en inglés]). Al igual que con los marcadores convencionales de lesión renal, ninguno de dichos parámetros sensibles resultó alterado por la linagliptina o la sitagliptina "de dosis renalmente ajustada" ni en ratas de simulación ni en ratas SNx.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Inhibidor de DPP-4, que es 1-[(4-metil-quinazolm-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butm-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidm-1-il)-xantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización en un método de tratamiento de un paciente que presenta insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc).
2. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según la reivindicación 1, en el que el paciente presenta enfermedad renal crónica (ERC).
3. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según la reivindicación 1 o 2, en el que el paciente presenta insuficiencia renal grave o enfermedad renal de estadio terminal (ERET).
4. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho uso comprende, además, tratar, prevenir, reducir el riesgo, ralentizar la progresión, retrasar la aparición y/o proteger frente a enfermedades asociadas a la ICFEc, es decir, mortalidad o morbilidad cardiovascular, tal como acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (ACAM).
5. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según la reivindicación 4, en el que los ACAM se seleccionan de entre infarto de miocardio, ictus, muerte cardiovascular y hospitalización cardiovascular, tal como para angina de pecho (inestable o estable), insuficiencia cardíaca o revascularización coronaria.
6. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho uso comprende, además, tratar, prevenir, reducir el riesgo, ralentizar la progresión, retrasar la aparición y/o proteger frente a la disfunción diastólica y/o la fibrosis cardíaca.
7. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paciente es un paciente diabético.
8. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende, además, el tratamiento de la diabetes.
9. Inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con otro u otros agentes activos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paciente es un paciente no diabético.
10. Inhibidor de DPP-4 para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es 1-[(4-metilquinazolín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butín-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidín-1-il)-xantina.
ES15707338T 2014-02-28 2015-02-27 Uso médico de un inhibidor de DPP-4 Active ES2950384T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14157222 2014-02-28
PCT/EP2015/054114 WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-02-27 Medical use of a dpp-4 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2950384T3 true ES2950384T3 (es) 2023-10-09

Family

ID=50184805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15707338T Active ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2015-02-27 Uso médico de un inhibidor de DPP-4

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9526728B2 (es)
EP (1) EP3110449B1 (es)
JP (1) JP6615109B2 (es)
ES (1) ES2950384T3 (es)
WO (1) WO2015128453A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
JP5323684B2 (ja) 2006-05-04 2013-10-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20200118243A (ko) * 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US9968659B2 (en) 2016-03-04 2018-05-15 Novo Nordisk A/S Liraglutide in cardiovascular conditions
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
GB201619861D0 (en) * 2016-11-24 2017-01-11 Narodden Salomon Treatments for heart failure and cardiac ischaemic reperfusion injury
US11617754B2 (en) 2017-10-02 2023-04-04 Poxel Sa Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction
CN112218623A (zh) 2018-06-14 2021-01-12 博希尔公司 用于治疗糖尿病的包含三嗪衍生物的薄膜包衣片剂
CN112437666A (zh) * 2018-07-17 2021-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 心脏和肾脏安全的抗糖尿病疗法
EA202190226A1 (ru) * 2018-07-19 2021-06-16 Астразенека Аб СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ
WO2022051319A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a dpp-4 inhibitor

Family Cites Families (404)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (es) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
DE3683760D1 (de) 1986-03-21 1992-03-12 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2-furoyl-(2-piperazin)-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
EP0587255A1 (en) 1986-05-05 1994-03-16 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
DE68920773T2 (de) 1988-05-19 1995-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-Derivate.
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
EP0443983B1 (de) 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DK0475482T3 (da) 1990-09-13 1995-04-03 Akzo Nobel Nv Stabiliserede faste kemiske midler
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0581552B1 (en) 1992-07-31 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same
TW252044B (es) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
AU699489B2 (en) 1994-10-12 1998-12-03 Euro-Celtique S.A. Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
WO1996036638A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997023447A1 (en) 1995-12-26 1997-07-03 Alteon Inc. N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
EA001881B1 (ru) 1996-09-23 2001-10-22 Эли Лилли Энд Компани Форма d дигидрата оланзапина
WO1998018770A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
CN1222315C (zh) 1996-12-24 2005-10-12 拜奥根有限公司 稳定的液体干扰素制剂
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
KR100563764B1 (ko) 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
HUP0100280A3 (en) 1997-12-05 2003-03-28 Astrazeneca Uk Ltd Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo- [3,4d]-pyridazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW589174B (en) 1997-12-10 2004-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
USRE39112E1 (en) 1998-01-05 2006-05-30 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
NZ506959A (en) 1998-03-31 2002-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd 3/2-hydrochloride of 4-chloro-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)carbonylmethoxy-4-methoxy benzylamino]-3(2H)-pyridazone
EP0950658A1 (en) 1998-04-13 1999-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AR023966A1 (es) 1999-05-12 2002-09-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Una composicion farmaceutica para la prevencion y/o el tratamiento de la enfermedad de parkinson y los sintomas concomitantes de la misma, y el uso de unantagonista dual receptor de adenosina a1 a2a para preparar dicha composicion
WO2000072799A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
KR100709909B1 (ko) 1999-06-21 2007-04-24 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 제조방법
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU777776B2 (en) 1999-12-23 2004-10-28 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
JP2003519698A (ja) 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
DE122008000018I1 (de) 2000-01-21 2008-08-14 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
JP4739632B2 (ja) 2000-02-05 2011-08-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
US20030040490A1 (en) 2000-02-24 2003-02-27 Yasuo Sugiyama Drugs containing combined active ingredients
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
CA2400226C (en) 2000-03-31 2007-01-02 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1295873A4 (en) 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
WO2002014271A1 (fr) 2000-08-10 2002-02-21 Mitsubishi Pharma Corporation Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE60221098T2 (de) 2001-02-02 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kondensierte heterocyclische derivate
US6649187B2 (en) 2001-02-16 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
AU2002234640B8 (en) 2001-02-24 2009-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
NZ529973A (en) 2001-06-27 2006-01-27 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CN1568166A (zh) 2001-10-15 2005-01-19 荷姆泰克股份有限公司 预防再狭窄的涂层支架
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US20040171836A1 (en) 2001-12-21 2004-09-02 Toshihiro Fujino Method for producing optical-active cis-piperidine derivatives
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
CZ303145B6 (cs) 2002-01-16 2012-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
KR20040079967A (ko) 2002-02-01 2004-09-16 화이자 프로덕츠 인크. 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
PT1476138E (pt) 2002-02-21 2012-02-14 Valeant Internat Barbados Srl Formulações de libertação modificada de pelo menos uma forma de tramadol
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
AU2003226051A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
WO2003090783A1 (fr) 2002-04-26 2003-11-06 Ajinomoto Co., Inc. Agent preventif/remede pour diabete
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DK1509525T5 (da) 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
EP1514552A4 (en) 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UA84275C2 (ru) * 2002-08-21 2008-10-10 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение как лекарственных средств
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
WO2004024184A1 (ja) 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
BR0314356A (pt) 2002-09-16 2005-07-19 Wyeth Corp Formulações de liberação retardada para administração oral de um agente terapêutico polipetìdeo e métodos utilizando as mesmas
BR0314655A (pt) 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
CA2502269C (en) 2002-10-18 2009-12-22 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003294824A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
SI1599222T1 (sl) 2003-01-08 2009-08-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilizirani vodni sestavki, ki obsegajo inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) ali varianto inhibitorja poti tkivnega faktorja
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
CA2515289A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
AU2004222633B2 (en) 2003-03-18 2008-05-01 Nestec S.A. Compositions comprising fatty acids and amino acids
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100744893B1 (ko) 2003-06-20 2007-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린
BRPI0411713B8 (pt) 2003-06-20 2021-05-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CA2532971A1 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
DE60331236D1 (de) 2003-07-24 2010-03-25 Eswaran Krishnan Iyer Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP2226072A1 (en) 2003-08-29 2010-09-08 Aton Pharma, Inc. Combinations of suberoylanilide hydroxamic acid and antimetbolic agents for treating cancer
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2540741A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for treating diabetes
WO2005049022A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0417668A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ547965A (en) 2003-12-24 2009-12-24 Prosidion Ltd 1,2,4-Oxadiazole derivatives as GPCR receptor agonists
US20080234291A1 (en) 2004-01-21 2008-09-25 Marc Karel Jozef Francois Mitratapide Oral Solution
ATE430150T1 (de) 2004-02-18 2009-05-15 Boehringer Ingelheim Int 8-ä3-amino-piperidin-1-ylü-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134230B (zh) 2004-03-15 2019-06-28 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP2360165A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2561210A1 (en) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP1753748B1 (en) 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
UA93349C2 (ru) 2004-06-01 2011-02-10 Эйрэс Трейдинг C.A. Способ стабилизации мономерного белка интерферона
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20080269311A1 (en) 2004-07-14 2008-10-30 Edwin Bernard Villhauer Combination of Dpp-Iv Inhibitors and Compounds Modulating 5-Ht3 and/or 5-Ht4 Receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
JP4854511B2 (ja) 2004-08-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
CA2580461A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
CN101035536A (zh) 2004-10-08 2007-09-12 诺瓦提斯公司 有机化合物的组合
WO2006040625A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006047248A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200635930A (en) 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
WO2006116157A2 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2006114923A1 (ja) 2005-04-25 2006-11-02 Hitachi, Ltd. 磁気共鳴を用いた検査装置および核磁気共鳴信号受信用コイル
WO2006127207A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
BRPI0612301A2 (pt) 2005-06-20 2009-01-27 Decode Genetics Ehf mÉtodo para diagnosticar uma suscetibilidade para a diabete tipo ii em um indivÍduo, kit, e, mÉtodo para avaliar um indivÍduo quanto a probabilidade de resposta a um agente terapÊutico de tcf7l2
ATE483732T1 (de) 2005-07-08 2010-10-15 Pfizer Ltd Madcam-antikörper
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0614732A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Hoffmann La Roche composição farmacêutica que compreende um inibidor de dpp-iv, uso de um inibidor de dpp-iv e método para o tratamento de enfermidades associadas com nìveis de glicose sanguìnea elevados
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
MX2008003634A (es) 2005-09-16 2009-10-08 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y tratamiento de los trastornos metabolicos.
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
WO2007050485A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
EP1943301A4 (en) 2005-11-04 2010-01-13 Ls Corp SYNTHESIS OF MDH POLYMER HYBRID PARTICLES
US8414921B2 (en) 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
BRPI0620643A2 (pt) 2005-12-23 2011-12-20 Novartis Ag compostos de heterocìclicos condensados úteis como inibidores de dpp-iv, formulações farmacêuticas, produtos e usos dos compostos
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007120936A2 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use.of vildagliptin for the treatment of diabetes
KR20080102395A (ko) 2006-02-15 2008-11-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
JP5323684B2 (ja) 2006-05-04 2013-10-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形体
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2007136650A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
AU2007285827A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP3037095A3 (en) 2006-11-09 2016-11-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008070692A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
EP2124901B1 (en) 2007-02-01 2017-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
TW201350143A (zh) 2007-02-01 2013-12-16 Takeda Pharmaceutical 固體型製劑
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
EP2142113B1 (en) 2007-04-16 2023-01-11 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010526145A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，６］および［６，７］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
US8440172B2 (en) 2007-07-09 2013-05-14 Symrise Ag Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at PHS at or below 7.0
NZ583346A (en) 2007-07-19 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY31290A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
JP5769966B2 (ja) 2007-08-17 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体
MX2010005245A (es) 2007-11-16 2010-06-01 Novo Nordisk As Composiciones farmaceuticas que comprenden peptidos glp-1 o exendin-4 y un peptido de insulina basal.
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2011510986A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
EP2259676A4 (en) 2008-03-04 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
CA2717138A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered heterocyclic compounds and bicyclic heteroaryl having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2326326B1 (en) 2008-08-15 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CN117547538A (zh) 2009-02-13 2024-02-13 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
WO2010147768A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
RU2733410C2 (ru) 2009-07-21 2020-10-01 Керикс Байофармасьютикалз, Инк. Лекарственные формы цитрата железа (iii)
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
BR112012007234A2 (pt) 2009-10-02 2016-04-05 Boehringer Ingelheim Int combinação farmacêutica compreendendo inibidor de dpp-4 e metformina, bem como seu uso e seu processo de preparação
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2566464A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
AR084698A1 (es) 2010-06-22 2013-06-05 Twi Pharmaceuticals Inc Composiciones de liberacion controlada con reducido efecto de alimentos, reducida interaccion entre farmaco y los alimentos
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012039420A1 (ja) * 2010-09-21 2012-03-29 国立大学法人九州大学 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
EP2670397B1 (en) 2011-02-01 2020-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EA023330B1 (ru) 2011-05-10 2016-05-31 Сандоз Аг Полиморфная форма бензоата линаглиптина
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
MX353496B (es) 2012-01-04 2018-01-16 Procter & Gamble Estructuras fibrosas que contienen activos con múltiples regiones.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
CN108685889A (zh) * 2012-08-24 2018-10-23 诺华股份有限公司 用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的nep抑制剂
EP2908806A1 (en) 2012-10-09 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
US20140100292A1 (en) 2012-10-09 2014-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of moisture-conditioned disintegrants or expanding agents in tablet manufacture for the selective adjustment of the mechanical properties, the dissolving kinetics and/or the water loading of the tablets
JP2016510795A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
WO2014184376A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a dpp-4 inhibitor and an alpha-glucosidase inhibitor
WO2014198906A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-4 inhibitors for treating diabetes and its complications
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US20160106677A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3110449B1 (en) 2023-06-28
WO2015128453A1 (en) 2015-09-03
JP6615109B2 (ja) 2019-12-04
US9526728B2 (en) 2016-12-27
JP2017507956A (ja) 2017-03-23
EP3110449A1 (en) 2017-01-04
US20150246045A1 (en) 2015-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2950384T3 (es) Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US11911387B2 (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20240033270A1 (en) Cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
JP6507154B2 (ja) 糖尿病及びその合併症を治療するためのｄｄｐ−４阻害薬
US10155000B2 (en) Medical use of pharmaceutical combination or composition
ES2953123T3 (es) Terapia para la diabetes
ES2942185T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
JP5766749B2 (ja) Ｎａｆｌｄの治療における使用のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
AU2017272209B2 (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
ES2777890T3 (es) Terapia antidiabética vasoprotectora y cardioprotectora
NZ747331A (en) Combinations of linagliptin and metformin
AU2013204252A1 (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy