JP5106750B2 - 血液適合性の様式で表面をコーティングするための化合物および方法 - Google Patents
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Description
Y = −CHO および Z = −C2H4COO−
Y = −CHO および Z = −CH2COO−
Y = −COCH3 および Z = −C2H4COO−
Y = −COCH3 および Z = −CH2COO−
Y = −COC2H5 および Z = −C2H4COO−
Y = −COC2H5 および Z = −CH2COO−
特に好ましいのは、基YおよびZが以下の意味を有する一般式Iaの化合物である:
Y = −CHO および Z = −C2H4COO−
Y = −COCH3 および Z = −CH2COO−
特に好ましいのは、Yが以下の基の1つである、一般式Ibの化合物である:−CHO、−COCH3、−COC2H5またはCOC3H7。更に好ましいのは、基−CHO、−COCH3、−COC2H5であり、特に好ましいのは基−COCH3である。
NS:アミノ基上に硫酸基
N−Ac:アミノ基上にアセチル基
NH2:遊離アミノ基
S/D:二糖類単位あたりの硫酸基
ヘパリンの場合には硫酸基含量が約2.5の硫酸基/二糖類単位(S/D)であるのと比較して、Ac−ヘパリンの場合には、約0.03の硫酸基/二糖類単位が再生可能に得られた。
タイプ1)ウロン酸−ガラクトサミンタイプ(HexA−GalN)n:
このタイプに分類されるのは硫酸コンドロイチンおよび硫酸デルマタンである。この基に典型的なのは、ガラクトサミンに対してウロン酸がβ−1,3−グリコシド結合していることである。ガラクトサミンは、次のウロン酸に対して一部分がβ−1,4−グリコシド結合している。硫酸デルマタンは、ウロン酸を生じるヘパリンおよびヘパラン硫酸におけるものとは別の、つまり大量のL−イズロン酸によって、硫酸コンドトイチンとは異なる。硫酸コンドロイチンの硫酸化度は、二糖類あたり0.1から1.3の硫酸基である。硫酸デルマタンは、硫酸コンドロイチンよりも平均的に高い硫酸化度で、二糖類あたり1.0から3.0までの硫酸基を有し、ヘパリンと似た値に達している。アミノ基はN−アセチル化されている。
このタイプに分類されるのは、ヘパリン、ヘパラン硫酸およびヒアルロナンである。ヘパリンおよびヘパラン硫酸は、β−1,4−結合のみであり、一方、この種類にも分類されるヒアルロナンにおいて、単糖類D−グルクロン酸およびD−グルコサミンはβ−1,3−結合した単糖類である。この多糖類は、硫酸基を有さずN−アセチル化されている多糖類のみを含む。分子量は、ヘパリンおよびヘパラン硫酸の最大値と比較して、8000kDにまで達する。鎖長の減少およびアセチル基の維持またはN−再アセチル化によって、単糖類のβ−1,3−グリコシド結合によってのみ式Ibから区別できる構造が導かれる。
a)医療用デバイスの表面を提供するステップ、および
b)式Iaおよび/またはIbの少なくとも1つのオリゴ糖類および/または多糖類の付着ステップ、
および/または
少なくとも1つのオリゴ糖類および/または多糖類は、糖単位N−アシルグルコサミンまたはN−アシルガラクトサミン40%から60%を含有し、残りの糖単位は実質的に糖単位あたり1つのカルボキシル基を含有する。
a)医療用デバイスの表面を提供するステップ、および
b’)医療用デバイスの表面上に生体安定性の層(膜)を付着
または
a)医療用デバイスの表面を提供するステップ、および
b)式Iaおよび/またはIbの少なくとも1つのオリゴ糖類および/または多糖類の付着ステップ、
および/または
少なくとも1つのオリゴ糖類および/または多糖類が、糖単位N−アシルグルコサミンまたはN−アシルガラクトサミン40%から60%を含有し、残りの糖単位が、糖単位あたり1つのカルボキシル基を実質的に含有する。
d’)式Iaおよび/またはIbの少なくとも1つのオリゴ糖類および/または多糖類の更なる血液適合性の層の付着ステップ、
および/または
少なくとも1つのオリゴ糖類および/または多糖類が、糖単位N−アシルグルコサミンまたはN−アシルガラクトサミン40%から60%を含有し、残りの糖単位が、糖単位あたり1つのカルボキシル基を実質的に含有する。
a.)移植後の最初の期間中、ステント表面は血液と直接接触し、新しく存在する異質面に起因して血管が再び閉塞し、急性血栓症が起こる場合がある。
a)コートしていないステントを準備するステップ、
b)好ましくは、共有結合する血液適合性層を付着するステップ、
c)血液適合性層中に活性物質を拡散するステップ、あるいは、
c’)少なくとも1の活性物質に浸漬あるいは吹きつけを行うことにより、前記血液適合性層をほぼ完全にコートするステップ、あるいは
c’’)少なくとも1の生物分解性層、および/または、少なくとも1の活性物質、および/または、当該活性物質そのものを代表するもの、を含む生物的安定層に浸漬あるいは吹きつけを行うことにより、前記血液適合性層を、ほぼ完全、および/または、部分的に(incomplete)コートするステップ、を備えた、ステントに血液適合性コーテイングを施す方法によって製造することができる。
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液適合性層を付着するステップ、
c)活性物質、あるいは、活性物質の組み合わせをマトリクスなしで前記血液適合性層上に付着するステップ、
d)活性物質あるいは活性物質の組み合わせを、マトリクスなしで前記血液適合性層上に付着するとともに、拡散を制御するため、生物分解性および/または生物的安定材料により、前記層を、ほぼ完全および/または不完全にコートするステップ、を備えた、コーテイング法である。
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液適合性層を付着するステップ、
c)前記血液適合性層に共有および/または接着結合する、少なくとも1の活性物質を含む、少なくとも1の生物分解性層、および/または、生物的安定層により、前記血液適合性層を、ほぼ完全、および/または、不完全にコートするステップ、
d)少なくとも1の活性物質であって前記マトリクスに共有および/または接着結合するもの、を含む少なくとも1の生物分解性層および/または生物的安定層、ならびに、拡散バリアとして、下にある層を完全および/または部分的に覆う、活性物質を含まない他の生物分解性層および/または生物的安定層により、前記血液適合性層をほぼ完全にコートするステップ、
を備えた、コーテイング法である。
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液適合性層を付着するステップ、
c)少なくとも1の活性物質であって共有および/または接着結合するもの、を含む少なくとも1の生物分解性層および/または生物的安定層により前記血液適合性層を、ほぼ完全にコートするステップ、
d)前記下にある層と共有および/または接着結合する活性物質あるいは活性物質の組み合わせを付着するステップ、
e)共有および/または接着結合する少なくとも1の活性物質を含む、少なくとも1の生物分解性層、および/または、生物的安定層により、前記血液適合性層をほぼ完全にコートするとともに、活性物質あるいは活性物質の組み合わせ、ならびに、拡散バリアとして、下にある層を完全または/および部分的に覆う、活性物質を含まない他の生物分解性層、および/または、生物的安定層を付着するステップ、
を備えた、コーテイング法である。
a)コートされていないステントを準備するステップ、
b)血液適合性層を付着するステップ、
c)層ごとに異なる濃度を有し、共有および/または接着結合する少なくとも1の活性物質を含む、少なくとも2の生物分解性層、および/または、生物的安定層により、前記血液適合性層をほぼ完全および/または不完全にコートするステップ、
d)層ごとに異なる濃度を有し、共有および/または接着結合する少なくとも1の活性物質を含む、少なくとも2の生物分解性層、および/または、生物的安定層、ならびに、拡散バリアとして、下にある層を完全および/または部分的に覆う、活性物質を含まない、少なくとも他の生物分解性層、および/または、他の生物的安定層により、前記血液適合性層をほぼ完全および/または不完全にコートするステップ、
e)共有および/または接着結合形式において同じあるいは異なる濃度を有する、少なくとも1の活性物質、および/または、同じ群あるいは他の補足的物質の群からの少なくとも他の活性物質を含む、少なくとも1の生物分解性層および/または生物的安定層により、前記血液適合性層をほぼ完全または/および不完全にコートするステップ、
f)同じあるいは異なる濃度を有し、少なくとも1の活性物質、および/または、同じ群あるいは他の補足的物質の群からの少なくとも他の活性物質を含む、少なくとも2の生物分解性層および/または生物的安定層、ならびに、拡散バリアとして、下にある層を完全および/または部分的に覆う、活性物質ではない少なくとも他の生物分解性層および/または生物的安定層により、前記血液適合性層をほぼ完全および/または不完全にコートするステップ、
g)同じおよび/または異なる濃度を有し、共有および/または接着結合する少なくとも1の活性物質を含む、少なくとも2の生物分解性層および/または生物的安定層、ならびに、拡散バリアとして、下にある層を完全またはその一部のみを覆う、活性物質を含まない他の生物分解性層および/または生物的安定層により、前記血液適合性層をほぼ完全にコートするステップであって、前記層は、下のマトリクスに共有結合、および/または支持材料(support material)なしで接着結合する、少なくとも1の活性物質を含む活性物質の層によりカバーされるステップ、
を備えた、コーテイング法である。
脱硫酸化され、再アセチル化されたヘパリンの調製:
アンバーライトIR−122カチオン交換樹脂100mLを、直径2cmを有するカラムに充填し、3M HCl 400mLを用いてH+形態に変換し、溶出液が塩素を含まずpHが中性になるまで蒸留水で洗浄した。ナトリウムヘパリン1gを水10mLに溶解し、カチオン交換カラム上に置き、水400mLで溶出させた。溶出液をピリジン0.7gを用いて受け器に落とし、続けて、ピリジンを用いてpH6になるまで滴定し、凍結乾燥させた。
N−カルボキシメチル化され、部分的にN−アセチル化されたキトサン:
0.1N HCl 150mLに、キトサン2gを溶解し、窒素下、還流下で24時間沸騰させた。室温まで冷却した後、2N NaOHを用いて溶液のpHを5.8に調整した。溶液を脱塩水に対して透析し、凍結乾燥させた。
脱硫酸化され、N−プロピオニル化されたヘパリンの合成:
アンバーライトIR−122カチオン交換樹脂100mLを、直径2cmを有するカラムに充填し、3M HCl 400mLを用いてH+形態に変換し、溶出液が塩素を含まずpHが中性になるまで蒸留水ですすいだ。ナトリウムヘパリン1gを水10mLに溶解し、カチオン交換カラム上に置き、水400mLで溶出させた。溶出液をピリジン0.7gを用いて受器に落とし、その後、ピリジンを用いてpH6になるまで滴定し、凍結乾燥させた。
N−カルボキシメチル化され、部分的にN−プロピオニル化されたキトサン:
150mLの0.1N HClに、キトサン2gを溶解し、窒素下、還流下で24時間沸騰させた。室温まで冷却した後、2N NaOHを用いて溶液のpHを5.8に調整した。溶液を脱塩水に対して透析し、凍結乾燥させた。
ISO10933−4(インビトロ測定)による、一般式IaおよびIbの化合物の血液適合性の測定:
式IaおよびIbの化合物の血液適合性を測定するために、セルロース膜、シリコン管およびステンレス鋼ステントを、式IaおよびIbの化合物を用いて共有結合的にコーティングし、コーティングされていない材料表面を使用する単一試験において、ヘパリンおよび対応物に対して試験した。
クエン酸添加された全血液とAc−ヘパリンまたはヘパリンでコーティングされたキュプロファン膜との間の凝固性の生理学的相互作用を試験するために、Sakariassen改良のBaumgartner−チャンバの開かん流システムが使用される[Sakariassen K.S.他;J.Lab.Clin.Med.102:522〜535(1983)]。チャンバは、4つのビルディングパーツに加えてコニカルニップルおよびねじ込み継手で構成され、ポリメチルメタクリレートで製造され、2個の改質された膜の並行観察が可能となり、その結果、全ての実験において、すでに統計的有効範囲が含まれる。このチャンバ構成は、準層状のかん流条件を可能にする。
内径3mmを有する長いシリコン管1mを通して、エタノール/水1/1(v/v)混合物100mLを40℃で30分、円運動で圧送した。次いで、3−(トリエトキシシリル)−プロピルアミン2mLを添加し、40℃で更に15時間、円運動で圧送した。その後、それぞれの場合においてエタノール/水100mLおよび水100mLで2時間すすいだ。
内径3mmを有する1m長のシリコン管に、2つの2cm長の形状の合ったガラス管を配置した。次いで、管を収縮可能な管で円状に密閉し、0.154M NaCl溶液を用いてシリンジを介して空気を排除しつつ充填した。そのようにしながら、1つのシリンジを使用して溶液中に充填し、他のシリンジを用いて空気を除去した。空気を排除しながら(気泡が存在しない)、健康な被検体のクエン酸塩を添加した全血液に対して、2つのシリンジを用いて溶液を交換した。次いで、シリンジの凹状の穴を、その上からガラス管を押すことによって閉じ、透析ポンプ内で管をトートではさんだ。血液を150mL/分の流速で10分間圧送した。Coulterカウンターを用いてかん流する前および後に、血液の血小板成分を測定した。コーティングされていないシリコン管について、血小板損失は10%であった。それに対して、実施例5.2でコーティングされたシリコン管中の血小板損失は、平均で0%であった(実験数:n=3)。
生体適合性を有するラインの試験において、31mm長の316LVMステンレス鋼ステントを、Ac−ヘパリンで共有結合的にコーティングした。全表面2cm2および占有率係数約20pm/cm2のステント表面の場合、このようなステントへの充填は、約0.35μgのAc−ヘパリンである。比較として、一方、血栓症予防の場合には、ヘパリンの通常の1日の適用は、20〜30mgであり、これは上記の値の少なくとも60,000倍に対応する。
医療用ステンレススチールLVM316製の非伸張ステントは、アセトンおよびエタノールを貯めた超音波漕内で15分間脱脂され、乾燥棚内において100℃で乾燥された。次に、これらのステントは、 エタノール/水の混合液(50対50の体積比)と3−アミノプロピルトリエトキシシラン(3-aminopropyltriethoxysilane)の2%溶液中に5分間浸漬され、その後、100℃で5分間乾燥された。その後、ステントは、脱塩水を用いて一晩洗浄された。
加水分解:コート済みステントが、細い加水分解チューブ内に置かれ、3mlの3MHCIとともに、室温でちょうど1分間放置された。金属プローブが、取り除かれ、前記チューブは、密閉後、乾燥棚内において100℃で16時間インキュベート(保温)された。次に、ステントは、冷却され、乾燥状態になるまで3回乾燥され、1mlの脱気および濾過された水の中に入れられ、加水分解された標準試料との比較によって高速液体クロマトグラフィーによる測定が行われた(measured contra an also hydrolysed standard in HPLC)。
コーティングされた冠状ステントのインビボ実験(図5)
6.1.Ac−ヘパリンでコーティングされた冠状ステントのインビボ実験
血液適合性についてのデータに起因して、Ac−ヘパリンをインビトロ実験において得て、金属ステントの非トロンボン形成性コーティングとしてのAc−ヘパリン表面の適性をインビボで検討した(動物実験)。実験の標的は、主として、血管反応を誘発するステントに対するAc−ヘパリンコーティングの影響を評価することである。可能な血栓事象の位置合わせ以外に、新生内層領域、血管内腔および狭窄症の程度のような狭窄プロセスについての関連パラメータを記録した。
共有結合したAc−ヘパリンおよびPLGA50/50の第2のその上に隣接する層でコーティングされた冠状ステントのインビボ実験
7.1 インビトロで使用されるマトリックスの血液適合性
PLGA50/50の血液適合性の評価のために、ステンレス鋼ステントをポリマーでコーティングし、インビトロで全血液試験を用いて、RWTH Aachenの生理学研究所で試験した。使用され、確立され、標準化されたChandlerループシステムは、動的に密閉された管システムであり、ポンプを使用することなく作動する。血液適合性実験の全血液の範囲内で、血小板因子4(PF4)および相補因子5a(C5a)を決定した(図14〜16を参照)。比較の理由のために、コーティングされていないステントが含まれていた。
ドナー血液をヘパリン1.5U/mLに入れる。ステントをPVC管(内径3.5mm、長さ(L)=95cm)に導入し、バルーンカテーテルを介して固定する。4つの管(K3〜K6)および2つの空の管(L1、L2)をそれぞれの場合において等張性の塩化ナトリウム溶液7.5mLで満たし、Chandlerループ中で、37℃で5r/分で15分間回転させた。完全に空にした管をヘパリン化されたドナー血液(7.5mL)で注意深く満たし、5r/分で60分間回転させた。抗凝固剤サンプルをmonovettesおよびサンプルジャーにそれぞれ入れ(PF4−CTAD、C5a−EDTA、BB−EDTA)、処理する。
この実験の標的は、主として、血管反応を誘発するステントに関するPLGA−コーティングの影響を評価することである。実験のために、28匹の6月齢から9月齢の家畜のブタを使用した。ステント領域を1週間後(1WoFUP)、1ヶ月後(4WoFUP)、6週間後(6WoFUP)、および3ヶ月後(12WoFUP)に試験した。得られたデータは、予想されない顕著に肯定的な効果を示し、これは疑いようもなくPLGA50/50の存在に起因する。3ヶ月後の狭窄症の値はコーティングされていないステントおよびコーティングされたステントについてはほとんど異ならないが、PLGAでコーティングされたステントに対する血管壁の反応は実質的に横ばい(smoother)である。1週間後、狭窄症値は、コーティングされていないインプラントが10.4%なのを顕著に下回って6%である。金属表面の保護効果は、4週間後ですら10%であり(33%の増加)、この期間経過後その最大値が22.6%まで到達する(54%の増加)コーティングされていないステントよりも、2つを超える因子において、狭窄症の速度が遅い。コーティングされたステントは、6週間後にも、最大で12.33%しか示さない。12週間後、両システムの値は互いに約11%で等しい(図16)。
タクロリムス(tacrolimus)を表面にコーテイングすることに関する実験:
トルイジンブルー液による前実験:
タクロリムスを化学的に検出するのは非常に困難なことから、最初に、トルイジンブルー(アルドリッチ社)による前実験が行われる。
ステンレススチールチューブLVM316:長さ2.5センチ、直径2ミリ
ポリラクチド :Fluka社 ロット番号398555/123500、HNo.0409
トルイジンブルー :アルドリッチ社 ロット番号19,816−1、 HNo.0430
PBSーバッファ pH7.4 :14.24gのNa2HPO4, 2.72gのNaH2PO4および9gのNaCl
実行:
かかるステントは、化学天秤で量られ、質量(weight)が記録される。0.5gのポリラクチドは、細い加水分解チューブにおいて、2mlのCHCl3に溶解される。この結果、それは、水槽内で65℃まで加熱される。かかる溶液は、冷凍室において冷却される。200マイクログラムのトルイジンブルーが、200マイクロリットルのCHCl3に加えられる。この溶液中に、ステントが浸漬される。数分後、ステントは、ピンセットにより溶液から取り出され、溶液が乾燥するまでヒュームフード(fume hood)内に置かれる。ステントは、2回目の浸漬がなされる。空気乾燥した後、ステントは約10分間フリーズドライされる。乾燥後、ステントは、再び秤量される。質量の差から、トルイジンブルーにより固定化されたポリラクチドの量が、測定される(サンプル1)。
処理していないステントは、それぞれ176.0mgおよび180.9mgの質量があった。ポリラクチド溶液に浸漬後、ステントの質量は、200.9および205.2mgとなった。
異なる濃度におけるコーテイングの溶出態様:
前実験のように、エタノール中のトルイジンブルー溶液の可視分光分析値(UV-Vis)が取られ(c=0.1mg/ml)、吸収極大(absrption maximum)が決定される。溶液中のトルイジンブルーの濃度は、627nmの吸収極大において測定される。それに対する検量線が生成される。
スプレー法を用いてのステントのコーテイング:
実験例1ならびに実験例2によると、前もって準備した非伸張ステントは、秤量され、回転兼フィード器具(rotation and feed equipemnt)の回転軸に付けられた(stuck on)細い金属棒(d=0.2mm)に水平に引っ掛けられ、毎分28回転する。かかるステントは、ステントの内部が前記金属棒に触れないよう固定される。フィーデイング幅(feeding amplitude)が2.2cm、フィーデイング速度が秒速4cmであり、ステントとスプレーノズル間の距離が6cmである時、それぞれのスプレー液が当該ステントに吹き付けられる。室温での乾燥後(約15分)、ヒュームフード内に約一晩入れ、再度秤量される。
マトリクスのみによるステントのコーテイング:
スプレー液の準備:
ポリラクチド176mgを秤量し、クロロホルムを注いで20gとする。
活性物質のみによるステントのコーテイング:
スプレー液の準備:
タクソール 44mgを、クロロホルム6gに溶解する。
PBS−バッファにおける溶出態様の決定:
十分小さいフラスコ内に置かれた各ステントに、2mlのPBS−バッファが加えられ、パラフィルムにより密閉され、乾燥棚において37℃でインキュベートされる。所定時間の終了後に、毎回、ピペットによって上澄み液が除去され、306nmにおける自身の赤外線吸収が測定される。
活性物質を載せたマトリクスにより血液適合性を具備するステントをコーテイングする(図7):
スプレー液:
ポリラクチド145.2mgならびにタクソール48.4mgに、クロロホルムを注いで、22gのポリラクチド RG502/タクソール−溶液とする。
活性物質を載せたマトリクスによりステントをコーテイングするとともに、活性物質をトップコートとして用いる(図8):
ベースコート:ポリラクチド19.8mgならびにタクソール6.6mgにクロロホルムを注いで、3gとする。
親水性の活性物質を含むポリラクチド、ならびに、トップコートとして、活性物質を含まないマトリクス、によりステントをコーテイングする(図9):
スプレー液:
ベースコーテイング:ポリラクチド22mgならびに親水性の活性物質22mgを秤量し、それにクロロホルムを注いで、5gとする。
Claims (23)
- 請求項1の前記化合物、または当該化合物の塩であって、二糖ユニット当たりの硫酸基の含有量が0.005未満であることを特徴とする化合物、または当該化合物の塩。
- 請求項1または2の前記化合物または当該化合物の塩であって、遊離アミノ基の含有量が、前記−NH−Y基の全てに関して1%未満であることを特徴とする化合物、または当該化合物の塩。
- 医療用機器の血液適合性の表面を生成するための、請求項1の前記化合物、または当該化合物の塩の使用方法。
- 請求項4の使用方法であって、請求項1の前記化合物、または当該化合物の塩は、前記表面に共有結合していることを特徴とする使用方法。
- 医療用機器の生物的および/または人工的な表面の血液適合性コーティングのための方法であって、以下の:
a)医療用機器の表面を準備するステップ、
b)表面の血液適合性層として、請求項1〜3のいずれか一つの前記化合物、または当該化合物の塩を付着するステップ、および/または、
b’)前記医療用機器の表面または前記血液適合性層に生物的安定層を付着するステップを含み、
請求項1の前記化合物、または当該化合物の塩が血液適合性層として用いられる場合には、活性化剤はパクリタキセルでない方法。 - 請求項6の方法であって、前記血液適合性層または生物的安定層は、共有および/または接着結合する少なくとも1の活性物質を含む、少なくとも1の生物分解性層、および/または生物的安定層を浸漬または吹きつけ法を介してコートされることを特徴とする方法。
- 請求項6の方法であって、さらに、
c)前記血液適合性層または生物的安定層の中、および/または上に少なくとも1の活性物質を付着するステップを含む方法。 - 請求項8の方法であって、前記少なくとも1の活性物質は、前記血液適合性層または生物的安定層の上および/または中に浸漬または吹きつけ法によって適用および/または付着され、および/または、前記少なくとも1の活性物質は、前記血液適合性層または生物的安定層に共有および/または接着結合によって結合されることを特徴とする方法。
- 請求項6から9のいずれか一つの方法であって、さらに、
d)少なくとも1の生物分解性層および/または少なくとも1の生物的安定層を、前記血液適合性層または前記活性物質の層のそれぞれに付着するステップ、あるいは、
d’)前記生物的安定層または前記活性物質の層のそれぞれに、血液適合性層として、請求項1〜3のいずれかの前記化合物、または当該化合物の塩を付着するステップ、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項6から10のいずれか一つの方法であって、さらに、
e)少なくとも1の生物分解性層、および/または生物的安定層または血液適合性層の中および/または上に少なくとも1の活性物質を付着するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項11の方法であって、
前記少なくとも1の活性物質は、少なくとも1の生物分解性層および/または生物的安定層または血液適合性層の上および/または中に浸漬または吹きつけ法を介して付着および/または適用され、および/または、少なくとも1の活性物質は、少なくとも生物分解性層および/または、生物的安定層または血液適合性層に共有および/または接着結合することによって結合されることを特徴とする方法。 - 請求項10から12のいずれか一つの方法であって、前記生物的安定層および/または生物分解性層は、前記医療用機器の表面に共有および/または接着結合しており、前記血液適合性層は、前記生物的安定層に共有結合して、それを完全にまたは不完全に覆うことを特徴とする方法。
- 医療用機器であって、前記医療用機器の表面は、血液適合性層によって直接的にコートされ、あるいは、生物的安定層および/または生物的分解性層および/または活性物質の層の少なくとも一つを介在させて血液適合性層によってコートされ、前記血液適合性層は、請求項1〜3のいずれかの前記化合物、または当該化合物の塩を含み、請求項1の前記化合物、または当該化合物の塩が血液適合性層として用いられる場合には、活性化剤はパクリタキセルでないことを特徴とする医療用機器。
- 請求項14の医療用機器であって、前記血液適合性層の下、または2つの血液適合性層の間に、少なくとも1の生物的安定層および/または生物分解性層が存在することを特徴とする医療用機器。
- 請求項14または15の医療用機器であって、前記血液適合性層は、少なくとも他の、上にある生物的安定層および/または生物分解性層によって完全に、および/または不完全にコートされることを特徴とする医療用機器。
- 請求項15または16の医療用機器であって、前記少なくとも1の活性物質の層は、生物的安定層および/または生物分解性層の間に存在し、前記血液適合性層は、共有および/または接着結合する、少なくとも1の抗増殖性、抗炎症性、および/または、抗血栓性の活性物質を含むことを特徴とする医療用機器。
- 請求項14から17のいずれか一つの医療用機器であって、前記少なくとも1の抗増殖性、抗炎症性、および/または、抗血栓性の活性物質は、前記血液適合性層、および/または生物的安定層、および/または生物分解性層、の中および/または上に共有および/または接着結合することを特徴とする医療用機器。
- 請求項14から18のいずれか一つの医療装置において、
前記用いられる活性物質は、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、ピメクロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、ドウナイマイシン、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトボシド、テニポシド、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、4−ヒドロキシシクロフォスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロフォスファミド、クロランブシル、ベンダムスチン、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン、サイモシンα−1、トレモゾロミド、チオテパ、チアリン(2−メチルチアゾリジン−2,4−ジカルボン酸)、チアリン−Na(チアリンのナトリウム塩)、アウノルビシン(aunorubicin)、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキセート、フルダラビン、フルダラビン−5’−リン酸二水素、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペガスパラーゼ、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、アミノグルテサミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン、smc増殖阻害剤−2w、エポシロンAおよびB、ミトキサントロン、アザチオプリン、マイコフェノールアトモフェチル、c−myc−アンチセンス、b−myc−アンチセンス、ベツリニック酸、カンプトセシン、PI−88(硫酸化オリゴ糖)、メラニン細胞刺激ホルモン(α−MSH)、活性化プロテインC、IL1−β阻害剤、フマル酸、およびそのエステル、ダームシジン、カルシポトリオール、タカルシトール、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィリック酸 2−エチルヒドラジド、モルグラモスティム(rhuGM−CSF)、ペグインターフェロン α−2b、ラノグラスチム(r−HuG−CSF)、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、レトロゾール、ゴセレリン、セファロマニン、トラスツズマブ、エキセメスタン、バシリキシマブ、ダシリツマブ、セレクチン(サイトカイン アンタゴニスト)、CETP阻害剤、カドヘリン、サイトカイニン阻害剤、COX−2阻害剤、NFkB、アンギオペプチン、シプロフロキサシン、カンプトセシン、フルロブラスチン、筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、bFGFアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、1、11−ジメトキシカンシン−6−オン、1−ヒドロキシ−11−メトキシカンチン−6−オン、スコポレクチン、コルヒチン、NO供与体(一酸化窒素供与体)、四硝酸ペンタエリスリトール、シンドノエイミン、S−ニトロソデリバティブ、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネイト、エストラジオール ベンゾアート、トラニラスト、カメバコーリン、癌の治療に利用されるテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤(チルフォスチン)、シクロスポリンA、パクリタキセルおよびその誘導体、6−α−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン、タキソテール、合成的に生産および天然源に由来するカーボン・サブオキサイドの大環状オリゴマー(MCS)およびその誘導体、モフェブタゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラック、ダプソン、o−カルバモイルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オクサセプロール、セレコキシブ、β−シトステリン、アデノシル・メチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニヴァミド、レボメントール、ベンゾカイン、アエスシン、エリプチシン、D−24851 (カルビオケム)、コルセミド、サイトカラシンA−E、インダノシン、ノコダゾール、S100プロテイン、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジル シクラーゼ刺激薬 組織メタロプロテアーゼインヒビター−1および−2、遊離した核酸、ウイルス伝搬体に組み込まれた核酸、DNAおよびRNA断片、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−1、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−2、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、VEGF阻害剤、IGF−1、〔セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォタキシン(cefotaxin)、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン、サルファ剤、メトロニダゾール〕からなる抗生物質(antibiotics)の群より選ばれた活性物質、抗血栓剤、アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ、合成されたアンチトロンビン、ビバリルジン、クマジン、エノキソパリン(enoxoparin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、GpIIb/IIIa 血小板層レセプター、ファクターXa阻害抗体、ヘパリン、ヒルジン、r−ヒルジン、PPACK、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張薬、ジピラミドール、トラピジル、ニトロプルシド、例えばトリアゾロピリミジンおよびセラミンのようなPDGFアンタゴニスト、ACE阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤(thioprotease inhibitors)、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、βおよびγ、ヒスタミン アンタゴニスト、セロトニンブロッカー、アポトーシス阻害剤、アポトーシスレギュレーター、p65、NF−kBまたはBcl−xL アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶成分ポリフェノール、エピカテキン・ガレート、エピガロカテキン・ガレート、ボズウェラ酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカイナミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン、天然および合成的に得られたステロイド、ブリオフィリン(bryophyllin)A、イノトジオール(inotodiol)、マキロシド(maquiroside)A、ガラキノシド(ghalakinoside)、マンソニン(mansonine)、ストレブロシド(strebloside)、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、非ステロイド化合物(NSAIDS)、フェノプロフェン(fenoporfen)、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウイルス剤、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、抗かび剤、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、アンチプロゾール作用物質、クロロキン、メフロキン、キニーネ、さらに天然のテルペノイド、ヒッポカエスクリン、バリントゲノール−C21−アンゲレート、14−デヒロドアグロスチスタチン、アグロスケリン、アガロスチスタチン、17−ヒドロキシアグロスチスタチン、オヴァトジオライド、4、7−オキシシクロアニソメリック・アシッド、バッカリノイドB1、B2、B3およびB7、トゥベイモシド、ブルセノールA、BおよびC、ブルセアンチノシドC、ヤダンジオシドNおよびP、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンAおよびB、コロナリンA、B、CおよびD、ウルソール酸、ヒプタチック酸A、ゼオリン、イソ−イリドジャーマナル、メイテンフォリオル、エフサンチンA、エキシサニンAおよびB、ロンギカウリンB、スカルポネアチン C、カメバウニン、ロイカメニンAおよびB、13、18−デヒドロ−6−α−シネシオイルオキシシャパリン、タクサマイリンAおよびB、レジェニロール、トリプトライド、さらに、シマリン、アポシマリン、アリストロキア酸、アノプテリン、ヒドロキシアノプテリン、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、チェリブリン・クロライド、シクトキシン、シノコクリン、ボムブレスタチンAおよびB、クドライソフラボンA、クルクミン、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、12−β−ヒドロキシプレグナジエン−3、20−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インジシン、インジシン−N−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド 1a、ポドフィロトキシン、ジャスチシジンAおよびB、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マキロシドA、マーチャンチンA、メイタイシン、リコリジシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、ビスパーセノリジン(bisparthenolidine)、オクソウシンスニン、アリストラクタム−AII、ビスパーセノリジン、ペリプロコシドA、ガラキノシド、ウルソール酸、デオキシソロスパミン、サイコルビン、リシンA、サンギナリン、マンウ ホウィート・アシッド、メチルソルビフォリン、スファセリアクロメン、スチゾフィリン、マンソニン、ストレブロシド、アカゲリン、ジヒロドウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリクノペンタミン、ストリクノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、ベルベリン、リリオデニン、オクソウシンスニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレジノール、ウンベリフェロン、アフロモソン、アセチルビスミオン B、デスアセチルビスミオンA、ビスミオンAおよびB、からなる群より選択されたものであることを特徴とする医療装置。 - 請求項19の医療用機器であって、利用される活性物質として、タクロリムス、ピペクロリムス、PI 88、サイモシン a-1、PETN、バッカチンおよびその誘導体、ドセタキセル, コルヒチン、パクリタキセルおよびその誘導体、トラピジル、α−およびβ−エストラジオール、ダームシジン, チアリン-ナトリウム、シンバスタチン,大環状のサブオキサイト (MCS) およびその誘導体、シロリムス、チルフォスチン、D24851、コルヒチン、フマル酸およびそのエステル、活性化プロテイン (aPC)、インターロイキン1β阻害剤、またはメラニン細胞刺激ホルモン(α−MSH)、またはそれらの活性物質の混合物が考慮されることを特徴とする医療用機器。
- 請求項14から20のいずれか一つの医療用機器であって、前記医療用機器は、人工器官、器官、血管、大動脈、心臓弁、管、器官予備部品、インプラント、繊維(fibers)、中空糸、ステント、中空針、シリンジ、メンブレン、缶詰商品、血液容器、滴定のプレート、ペースメーカー、吸収媒体、クロマトグラフィー媒体、クロマトグラフィーカラム、透析器、連結部品、センサー、バルブ、遠心用のチャンバー、熱交換器、内視鏡、フィルター、またはポンプのチャンバーを含むことを特徴とする医療用機器。
- 請求項21の医療用機器であって、前記医療用機器がステントであることを特徴とする医療用機器。
- 請求項22のステントであって、前記抗増殖性、抗炎症性、および/または抗血栓性の活性物質は、ステント表面1平方センチ当たり0.001から10mgの薬学的活性濃度を含むことを特徴とするステント。
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