JP3224187B2 - 環状アミド誘導体 - Google Patents

環状アミド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有する環状アミド誘導体に関する。
【０００２】
【発明に至る背景及び従来技術】老年人口が急激に増大
する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆の
治療法を確立することが渇望されている。しかしなが
ら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療する試みは種
々なされているが、これらの疾患に根本的に有効とされ
る薬剤は今のところ存在しない。
【０００３】これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向
から研究されているが、有力な方向としてアルツハイマ
ー型老年痴呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うこと
から、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際
にも試みられている。代表的なものとして、抗コリンエ
ステラーゼ阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒ
ドロアミノアクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効
果が十分でない、好ましくない副作用があるなどの欠点
を有しており、決定的な治療薬はないのが現状である。
【０００４】そこで本発明者らは、作用持続時間が長
く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種
々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、
後で述べる一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体
が、所期の目的を達することが可能であることを見出し
た。
【０００５】具体的には下記の構造式（Ｉ）で表される
本発明化合物は、強力かつ選択性の高い抗アセチルコリ
ンエステラーゼ活性を有し、脳内のアセチルコリンを増
量すること、記憶障害モデルで有効であること、及び従
来この分野で汎用されているフィゾスチグミンと比較
し、作用持続時間が長く、安全性が高いという大きな特
徴を有しており、本発明の価値は極めて高い。
【０００６】本発明化合物は、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用に基づいて見出されたもので、従って中枢
性コリン機能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリ
ンの生体内の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予
防に有効である。代表的なものとしては、アルツハイマ
ー型老年痴呆に代表される各種痴呆があるが、そのほか
ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症など
を挙げることができる。
【０００７】従って、本発明の目的は、医薬としてとり
わけ中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規環状ア
ミド誘導体を提供すること、その製造方法を提供するこ
と、及びそれを有効成分とする医薬を提供することであ
る。
【０００８】
【発明の構成及び効果】本発明の目的化合物は、次の一
般式（Ｉ）で表される環状アミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩である。
【０００９】
【化６】
【００１０】〔式中、R1は下記式(a)〜(s)で表される基
を意味する。
【００１１】
【化７】
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Uは独立して水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アシルアミ
ノ基又はニトロ基を意味し、qは１〜４の整数を意味
し、kは１ 〜２の整数を意味する。また式(h),(i),(o),
(p) において最も右側の環は７員環である。また式(l)
において中心の環は７員環である。）
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、R2はアリール基が置換基を有して
いてもよいアリール基、シクロアルキル基又は複素環基
を意味する。 mは１〜６の整数を意味する。）で示され
る基を意味する。但し、R 1 が式(a)又は(b)で表される基
である場合には Zの定義において、R 2 は1,3−ジオキソ
ラン−２−イル基である。
【００１６】 nは０又は１〜10の整数を意味する。〕 本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、R 1 で
示される基とは、例えば 1,2,3,4−テトラヒドロキナゾ
リン−２−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−
2,4 −ジオン、４−ベンジルピロリジン−２−オン、４
−ベンゾイルピロリジン−２−オン、 1,2,3,4−テトラ
ヒドロプテリジン−２−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ
プテリジン−2,4 −ジオン、 1,2,3,4−テトラヒドロピ
リド〔3,2-ｄ〕ピリミジン−２−オン、 1,2,3,4−テト
ラヒドロピリド〔3,2-ｄ〕ピリミジン−2,4 −ジオン、
８Ｈ− 4,5,6,7−テトラヒドロアゼピノ〔2,3-ｂ〕チオ
フェン−７−オン、10−メチル−１Ｈ−2,3,4,5 −テト
ラヒドロアゼピノ〔2,3-ｂ〕インドール−２−オン、１
−メチレン−３−オキソイソインドリン、７−メチレン
ピロリジノ〔3,4-ｂ〕ピラジン−５−オン、４Ｈ− 1,3
−ジメチルピラゾロ〔5,4-ｃ〕〔２〕ベンツアゼピン−
９−オン、７−ヒドロキシ−７−メチルピロリジノ〔3,
4-ｂ〕ピラジン−５−オン、２Ｈ−3,4 −ジヒドロピリ
ド〔2,3-ｅ〕−ｍ−オキサジン−２−オン、２Ｈ−3,4
−ジヒドロピリド〔2,3-ｅ〕−ｍ−オキサジン−２−チ
オン、５Ｈ−6,7,8,9 −テトラヒドロピリド〔3,2-ｂ〕
アゼピン−６−オン、５Ｈ−6,7,8,9 −テトラヒドロピ
リド〔2,3-ｂ〕アゼピン−６−オン、９Ｈ−5,6,7,8 −
テトラヒドロピリド〔2,3-ｂ〕アゼピン−８−オン、２
−ベンツオキサゾリノンなどを挙げることができる。こ
の場合、ベンゼン環は１〜２つのハロゲン、好ましくは
フルオロ、クロロあるいはブロモ、あるいは１〜３つの
炭素数１〜６の低級アルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、あるいは炭素数１〜６の低級アルキル基、好ましく
はメチル基、あるいはアミノ基、アセチルアミノ基、ニ
トロ基によって置換されていてもよい。
【００１７】上記の定義における低級アルキル基とは、
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、
２−メチルブチル基、 1,2−ジメチルプロピル基、ヘキ
シル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−
メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、 1,1−ジメ
チルブチル基、1,2 −ジメチルブチル基、 2,2−ジメチ
ルブチル基、1,3 −ジメチルブチル基、 2,3−ジメチル
ブチル基、 3,3−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、 1,1,2−トリメチルプロピル
基、 1,2,2−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを
挙げることができ、最も好ましいものはメチル基、エチ
ル基である。
【００１８】また、低級アルコキシ基とは、上記に示し
た低級アルキル基から誘導された炭素数１〜６の低級ア
ルコキシ基をいう。これらのうち、最も好ましい低級ア
ルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基などを挙げることができる。
【００１９】本発明化合物における上記の定義におい
て、 nは０又は１〜10の整数を意味するが、
【００２０】
【化１０】
【００２１】で示される基のとき、 nは好ましくは０又
は１〜６の整数であり、更に好ましくは１〜２であり、
最も好ましくは２である。
【００２２】上記の環状アミド化合物から誘導される基
のうち、更に好ましい基としては、(a),(b),(e),(f),
(g) などをあげることができ、これらの中でも(a) 又は
(b) が最も好ましい。
【００２３】更に上記の好ましい基の場合の置換基につ
いて述べれば、メチル基などの低級アルキル基又はメト
キシ基などの低級アルコキシ基をあげることができる。
特に、上記の(a),(b) の場合は、縮合環を構成するベン
ゼン環が、メトキシ基でモノ置換されている場合が最も
好ましい。
【００２４】また、R 2 の定義にみられる複素環基とは、
異原子として窒素、酸素又は硫黄を１〜２個有する３〜
７員環の単環、縮合環を意味するが、飽和環でも不飽和
環でもよい。具体的にいえば、ピリジル基（２−ピリジ
ル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を含む）、フリ
ル基（２−フリル基、３−フリル基を含む）、チエニル
基（２−チエニル基、３−チエニル基を含む）、ピリミ
ジニル基などのみならず、テトラヒドロフリル基、 1,3
−ジオキソラン−２−イル基などの複素飽和単環などを
あげることができるが、これらのうち好ましい基はピリ
ジル基、 1,3−ジオキソラン−２−イル基である。
【００２５】R 2 の定義中、シクロアルキル基とは、具体
的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などをあ
げることができる。
【００２６】R 2 の定義にみられるアリール基とは、例え
ばフェニル基、ナフチル基などをあげることができる
が、これらのうち無置換のフェニル基が最も好ましい。
【００２７】mは１〜６の整数を示すが、好ましくは１
〜２であり、更に好ましくは１である。
【００２８】本発明の最も好ましい化合物群としては、
R1で示される基が上記の(a) 又は(b) であり、 nが１〜
２の整数であり、かつ
【００２９】
【化１１】
【００３０】で示される基である場合であり、この場
合、 mは１〜２の整数であり、 R2 がフェニル基、ピリ
ジル基、 1,3−ジオキソラン−２−イル基の場合であ
る。
【００３１】なお、R1が(a) 又は(b) の場合、最も好ま
しい置換基は、前述の如く、縮合環を構成するベンゼン
環は、メトキシ基でモノ置換されている場合である。
【００３２】本発明において薬理学的に許容できる塩と
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸塩、又は例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などをあ
げることができる。更に化合物によっては、Ｎａ、Ｋ、
Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理
学的に許容できる塩に包含される。
【００３３】本発明化合物の製造方法は種々考えられる
が、代表的な方法について述べれば以下の通りである。
【００３４】製造方法Ａ R1がテトラヒドロキナゾリン−ジオン、アザ−テトラヒ
ドロベンツアゼピン−オン、ベンジルピペリジン−オ
ン、ベンゾイルピペリジン−オン、５Ｈ−6,7,8,9 −テ
トラヒドロピリド〔2,3-ｂ〕アゼピン−６−オン、５Ｈ
−6,7,8,9 −テトラヒドロピリド〔3,2-ｂ〕アゼピン−
６−オン等から選択された環状アミド化合物から誘導さ
れる基であり、かつ、
【００３５】
【化１２】
【００３６】（m,R2は前記の意味を有する）で示される
基である場合は次の方法で製造することができる。
【００３７】
【化１３】
【００３８】（一連の式中n,m,R2は前記の意味を有す
る。 Halはハロゲン原子を意味する)即ち、５Ｈ−6,7,
8,9 −テトラヒドロピリド〔2,3-ｂ〕アゼピン−６−オ
ン（II）を例えばジメチルホルムアミド溶媒中で、一般
式(III）で表される化合物と例えばナトリウムハイドラ
イドの存在下に常法により縮合反応を行い、目的物質の
一つである一般式（IV）で表される化合物を得ることが
できる。
【００３９】R1が上記に示した環状アミド化合物から誘
導される基のうち他の基である場合は、上記の
【００４０】
【化１４】
【００４１】に代えてテトラヒドロキナゾリン−ジオ
ン、ベンジルピペリジン−オン、ベンゾイルピペリジン
−オン、９−アザ−１−ベンツアゼピン−２−オンを出
発物質とし、一般式(III) で表される化合物と同様に縮
合反応せしめて容易に目的物質を得ることができる。
【００４２】製造方法Ｂ R1が置換テトラヒドロキナゾリン−ジオンから誘導され
る基を意味し、かつ
【００４３】
【化１５】
【００４４】（m,R2は前記の意味を有する）で示される
基である場合は次の方法で製造することができる。
【００４５】
【化１６】
【００４６】 （一連の式中、U,q,n,m,R2は前記の意味を有する） 即ち、一般式（Ｖ）で表されるジエステルと、一般式
（VI）で表されるピペリジン誘導体を、反応に関与しな
い適当な溶媒若しくは無溶媒中で加熱反応することによ
り、目的物質の一つであるキナゾロン化合物(VII）を得
ることができる。
【００４７】製造方法Ｃ 一般式（Ｉ）において、R1がテトラヒドロキナゾリン−
ジオン、テトラヒドロプテリジン−ジオンあるいはテト
ラヒドロピリジノピリミジン−ジオンから誘導される基
であり、かつ
【００４８】
【化１７】
【００４９】（m,R2は前記の意味を有する）で表される
基である場合には次の製造方法でも製造することができ
る。
【００５０】
【化１８】
【００５１】 （一連の式中、U,q,n,m,R2は前記の意味を有する） 即ち、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、一般式
(VIII)で表されるＮ−アシル誘導体と一般式（VI）で表
されるアミンを縮合させ、更に 1,1−カルボニルジイミ
ダゾールと反応させることにより、目的物質の一つであ
る化合物（Ｘ）が得られる。
【００５２】製造方法Ｄ 一般式（Ｉ）において、R1が置換もしくは無置換のテト
ラヒドロキナゾリン−オンあるいはテトラヒドロプテリ
ジン−オンから誘導される基であり、かつ
【００５３】
【化１９】
【００５４】（m,R2は前記の意味を有する）で表される
基である場合には次の製造方法でも製造することができ
る。
【００５５】
【化２０】
【００５６】 （一連の式中、U,q,n,m,R2は前記の意味を有する） 即ち、例えばメタノールなどの溶媒中で、一般式(XI)で
表されるアミノベンズアルデヒド誘導体と一般式（VI）
で表されるアミンを縮合させ、更に水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することにより、化合物(XII) を得る。これ
を、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中 1,1−カル
ボニルジイミダゾールと反応させることにより、目的物
質の一つである化合物(XIII)が得られる。
【００５７】製造方法Ｅ 一般式（Ｉ）において、R1が置換もしくは無置換の２−
ベンツオキサゾリノンなどから誘導される基であり、か
つ
【００５８】
【化２１】
【００５９】（m,R2は前記の意味を有する）で表される
基である場合には次の製造方法でも製造することができ
る。
【００６０】
【化２２】
【００６１】（一連の式中、U,q,n,m,R2は前記の意味を
有し、R3はベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキ
シメチル基などの保護基である。) 即ち、一般式(XIV) で表されるアミンと一般式(XV)で表
されるカルボン酸を縮合させてアミド体(XVI) を得る。
これを脱保護して化合物(XVII)を得、更にこれをテトラ
ヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ムで還元することにより、アミン体(XVIII) とする。こ
れをテトラヒドロフランあるいはアセトニトリルなどの
溶媒中 1,1−カルボニルジイミダゾールと反応させるこ
とにより、目的物質の一つである化合物(XIX) が得られ
る。
【００６２】以上のようにして得られる一般式（Ｉ）の
化合物及びその酸付加塩は各種老人性痴呆症、特にアル
ツハイマー型老年痴呆の治療に有用である。
【００６３】一般式（Ｉ）で示される化合物及びその酸
付加塩の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に説
明する。
【００６４】実験例１ In vitroアセチルコリンエステレース阻害作用 アセチルコリンエステレース源として、マウス脳ホモジ
ネートを用いて、Ellmann らの方法1)に準拠してエステ
レース阻害活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、
基質としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢを
添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンが
ＤＴＮＢと反応し、生じる黄色産物を412nm における吸
光度変化として測定し、アセチルコリンエステレース活
性を求めた。
【００６５】検体のアセチルコリンエステレース阻害活
性は50％阻害濃度(IC50)で表した。結果を表１に示す。
【００６６】1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andre
s, V. and Featherstone, R.M.(1961) Piochem. Pharma
col., 7, 88〜95
【００６７】
【表１】
【００６８】上記の薬理実験例から本発明の環状アミド
誘導体は強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を
有していることが明らかとされた。
【００６９】本発明によって得られる環状アミド誘導体
は、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは構造
を著しく異にすること、強力なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有することのほか、主作用−副作用巾が
大きいこと、作用持続が長いこと、水溶性が高く、且つ
極めて安定な化合物であり、製剤上有利であること、及
び生体利用率が優れ、first pass effect を受けにく
く、且つ脳内移行性もよいなどの特徴を有している。
【００７０】従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、
脳血管障害後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合
物の製造方法、及びその化合物を有効成分とする新規な
医薬を提供するにある。
【００７１】本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特に
アルツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗
塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；
脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障
害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、
行動異常などの治療、予防、緩解、改善などに有効であ
る。
【００７２】更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高
い抗コリンエステラーゼ作用を有するので、これらの作
用に基づく医薬としても有用である。
【００７３】即ち、アルツハイマー型老年痴呆のほか、
例えばハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性異常症な
どにも有用である。
【００７４】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
るが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若
しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類; 有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約 0.1〜300mg 、好まし
くは約１〜100mg であり、これを通常１日１〜４回にわ
けて投与する。
【００７５】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の技術分野における通常の方法で注射剤、坐剤、舌下
錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする。
【００７６】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により常法によ
り凍結乾燥物とすることも可能である。
【００７７】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００７８】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
【００７９】また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナト
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤
としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ル、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００８０】
【実施例】以下に実施例に従って本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例の
範囲に限定されるものでないことはいうまでもない。
【００８１】実施例１ ５−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕
−５Ｈ−6,7,8,9 −テトラヒドロピリド〔3,2-ｂ〕アゼ
ピン−６−オン・２塩酸塩
【００８２】
【化２３】
【００８３】ナトリウムヒドリド0.73ｇをｎ−ヘキサン
で洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ml
に懸濁させ、氷冷下攪拌させる。ここに５Ｈ−6,7,8,9
−テトラヒドロピリド〔3,2-ｂ〕アゼピン−６−オン
0.989ｇをＤＭＦ15mlに溶かして滴下する。外温を60℃
として20分間攪拌する。再び氷冷して１−ベンジル−４
−（２−クロロエチル）ピペリジン・塩酸塩2.51ｇを加
え、外温60℃で 2.5時間攪拌する。溶媒を溜去した後、
水を加え、塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を溜去し、得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製する。これを常法により塩酸塩とし、標記化合物を無
色非晶質として2.09ｇ得た。
【００８４】融 点；アモルファス 分子式；C23H29N3O・2HCl NMR(CDCl3)δ； 1.21〜2.04(9H,m), 2.26(4H,bs), 2.82(4H,bd), 3.44(2
H,s), 3.81(2H,bt), 7.08 〜7.45(7H,m), 8.30(1H,dd,J
=1.3Hz,4.6Hz) MS；M+＝363 (DI-EI) 実施例２ ３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−６−メチルピリド〔2,3-ｅ〕
オキサジン−２−チオン・塩酸塩
【００８５】
【化２４】
【００８６】３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジ
ンカルボキシルアルデヒド0.50ｇと１−ベンジル−〔４
−（２−アミノエチル）〕ピペリジン1.00ｇをメタノー
ル中還流することにより得られたシッフ塩基に過剰の水
素化ほう素ナトリウムを加え、室温で30分攪拌後、反応
液を 0.2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチル
−ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した
後、残渣をアセトニトリル30mlに溶解させ、1,1'−チオ
カルボニルジイミダゾール2.00ｇを加え、70℃にて30分
間反応させた。反応液を 0.2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
にあけ、酢酸エチル−ジエチルエーテルで抽出後、飽和
食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧溜去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール＝
97：３）で精製して得られた青色油状物を常法に従って
塩酸塩とした後にNorit SX-3で処理し、淡黄色結晶の標
記化合物0.40ｇを得た（収率26％) 。
【００８７】融 点；138〜139℃（分解） 分子式；C22H27N3OS・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.16〜2.10(9H,m), 2.49(3H,s), 2.64〜2.97(2H,m), 3.
47(2H,s), 3.96(2H,t),4.49(2H,s), 6.95〜7.40(7H,m) MS；(M+1+)＝382 実施例３ ３−〔２−｛４〔（１−ベンジル）ピペリジル〕｝エチ
ル〕−1,2,3,4 −テトラヒドロ−ピラジノ〔2,3-ｄ〕ピ
リミジン−2,4 −ジオン・一フマル酸塩
【００８８】
【化２５】
【００８９】３−アミノピラジン−２−カルボン酸５ｇ
と1,1'−カルボニルジイミダゾール6.7ｇをアセトニト
リル 200mlに懸濁し、６時間加熱還流する。不溶物を濾
去後、室温まで冷却し、生成する結晶を濾取し、 3.5ｇ
のアシルイミダゾール誘導体を黄色針状晶として得た。
【００９０】上記で得られたアシルイミダゾール誘導体
1.5ｇと２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペリジル〕｝
エチルアミン 1.4ｇをテトラヒドロフラン15mlに溶解
し、室温で終夜攪拌する。減圧下テトラヒドロフランを
溜去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝９：１）で精製し、 1.9
ｇのアミド体を得た。
【００９１】上記アミド体 1.9ｇと1,1'−カルボニルジ
イミダゾール 2.2ｇをアセトニトリル50mlとテトラヒド
ロフラン50mlに溶解し、26時間加熱還流する。減圧下、
溶媒溜去後、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝10：１）で
精製し、 1.5ｇのアミド体の回収と 150mgの生成物を得
た。生成物を常法によりフマル酸塩とし、粉末状の標記
化合物を得た。
【００９２】融 点；223〜226℃（分解） 分子式；C20H23N5O2・C4H4O4 NMR(CDCl3)δ； 1.08〜2.20(9H,m), 2.76〜3.08(2H,m), 3.52(2H,s), 3.
80〜4.24(2H,m), 6.32(1H,br s), 6.92 〜7.32(5H,m),
8.52(2H,s) MS；(M+1+)＝366 実施例４ １−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペリジル〕｝エ
チル〕−７−ヒドロキシ−７−メチルピペラジノ〔2,3-
ｃ〕ピロリジン−２−オン
【００９３】
【化２６】
【００９４】2,3−ピラジンジカルボン酸無水物 4.8ｇ
と２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペリジル〕｝エチル
アミン７ｇをトルエン70ml中２時間加熱還流する。室温
まで冷却し、生成したＮ−〔2 −｛４−〔（１−ベンジ
ル) ピペリジル〕｝エチル〕−2 −ピラジン−カルボキ
サミド−３−カルボン酸10ｇを濾取した。
【００９５】上記で得られたアミド・カルボン酸体1.76
ｇを無水酢酸25ml中70℃で30分間加熱する。減圧下揮発
性物質を溜去し、残渣をトルエンで共沸し、更に精製す
ることなく次の反応に使用する。
【００９６】上記で得られた粗生成物をテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、３Ｍメチルマグネシウムブロマイド
エーテル溶液２mlを室温、２分間で滴下した。30分間室
温で攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝９：１）で精製し、0.15ｇの標記化合物を得た。
【００９７】融 点；アモルファス 分子式；C21H26N4O2 NMR(CDCl3)δ； 1.00〜2.24(12H,m), 2.72 〜3.20(2H,m), 3.40〜3.72(4
H,m), 7.16〜7.40(5H,m), 8.52〜8.68(2H,dd) MS；(M+1+)＝367 実施例５ １−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペリジル〕｝エ
チル〕−７−メチレンピペラジノ〔2,3-ｃ〕ピロリジン
−２−オン・一フマル酸塩
【００９８】
【化２７】
【００９９】１−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペ
リジル〕｝エチル〕−７−ヒドロキシ−７−メチルピペ
ラジノ〔2,3-c 〕ピロリジン−２−オン 0.1ｇを無水酢
酸３mlに溶解し、３時間30分加熱還流する。減圧下揮発
性物質を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）で精製
し、0.06ｇの生成物を得た。常法によりフマル酸塩とな
し、標記化合物を得た。
【０１００】融 点；アモルファス 分子式；C21H24N4O・C4H4O4 NMR(CDCl3)δ； 1.04〜2.20(9H,m), 2.68〜3.04(2H,m), 3.48(2H,s), 3.
76〜4.04(2H,t), 5.04〜5.12(1H,d), 5.72〜5.80(1H,
d), 7.12〜7.40(5H,m), 8.64〜8.80(2H,dd) MS；(M+1+)＝349 実施例６ １−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペリジル〕｝エ
チル〕−４−ベンゾイル−ピロリジン−２−オン・塩酸
塩
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】(1) １−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）
ピペリジル〕｝エチル〕ピロリジン−２−オン−４−カ
ルボン酸の合成
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】イタコン酸12ｇと４−（２−アミノエチ
ル) −１−ベンジルピペリジン20ｇを150〜 160℃で２
時間15分溶融する。反応混合物を水で抽出し、水層を塩
化メチレンで洗浄する。減圧下水を溜去し、残渣をトル
エンで共沸し、粗カルボン酸27ｇを得た。
【０１０５】(2) １−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）
ピペリジル〕｝エチル〕−４−ベンゾイル−ピロリジン
−２−オン・塩酸塩の合成
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】(1) で得られた粗カルボン酸 4.3ｇを塩化
メチレン80mlに溶解し、塩化チオニル５mlを室温にて５
分間で滴下する。更に10分間室温で攪拌後、減圧下揮発
性物質を溜去する。
【０１０８】得られた残渣を塩化メチレン70mlに溶解
し、ベンゼン12mlを加え氷冷し、塩化アルミニウム 5.5
ｇを５分間で加える。室温にて終夜攪拌後、反応混合物
を氷にあけ、水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下塩
化メチレンを溜去し、得られた粗生成物６ｇをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝９：１）で精製し、１ｇのフリー塩基を得た。常法
により塩酸塩となし、吸湿性アモルファスの標記化合物
を得た。
【０１０９】融 点；アモルファス 分子式；C25H30N2O2・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.00〜4.28(20H,m), 7.04 〜7.68(8H,m), 7.72〜8.00(2
H,m)MS；(M+1+)＝391 実施例７ １−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペリジル〕｝エ
チル〕−４−ベンジル−ピロリジン−２−オン・塩酸塩
【０１１０】
【化３１】
【０１１１】１−〔２−｛４−〔（１−ベンジル）ピペ
リジル〕｝エチル〕−４−ベンゾイル−ピロリジン−２
−オン0.58ｇをメタノール10mlに溶解し、水素化ほう素
ナトリウム60mgを室温で加え10分間攪拌する。メタノー
ルを減圧下溜去後、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレンを減
圧下溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝９：１）で精製し、0.41ｇの
アルコール体を無色粘性油状の２種類の異性体の混合物
として得、分離することなく次の反応に使用した。
【０１１２】上記で得られたアルコール体0.41ｇをピリ
ジン５mlに溶解し、パラトリルクロロチオノホルメート
0.22mlを室温で加え、３時間攪拌する。水を加え、酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを減圧下溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝95：５）で精製し、
0.4ｇのチオカーボネート体を茶色油状物として得た。
【０１１３】上記で得られたチオカーボネート体0.39ｇ
をトルエン９mlに溶解し、水素化トリブチルスズ 0.5m
l、2,2'−アゾビス（イソブチロニトリル）触媒量を加
え、８時間、70〜80℃で加熱する。減圧下トルエンを溜
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝９：１）で精製し、0.12ｇの
フリー塩基を得た。常法により塩酸塩となし、アモルフ
ァスの標記化合物を得た。
【０１１４】融 点；アモルファス 分子式；C25H32N2O・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.16〜3.48(20H,m), 3.52(2H,s), 7.00 〜7.40(10H,m) MS；M+＝376 (FD) 実施例８ ３−｛２−〔１−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）−４−ピペリジン〕エチル｝−５−メトキシ−1,2,
3,4 −テトラヒドロキナゾリン−2,4 −ジオン・塩酸塩
【０１１５】
【化３２】
【０１１６】１−（２−アミノ−６−メトキシベンゼン
カルボニル）イミダゾール 1.8ｇ、１−(1,3−ジオキソ
ラン−２−イルメチル）−４−（２−アミノエチル）ピ
ペリジン2.14ｇをテトラヒドロフラン 150mlに溶解して
室温で２時間攪拌した。その後溶媒を溜去させ、再び残
渣をテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、この中にＮ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール 3.7ｇを加え、一晩還
流した。次に溶媒を溜去した残渣に塩化メチレンを加
え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで溶媒を乾燥させ
た。これを濾過し、溶媒を溜去して得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白い
結晶の生成物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標
記化合物を非結晶物として 1.6ｇ得た。
【０１１７】融 点；アモルファス 分子式；C20H27N3O5・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.20〜2.20(9H,m), 2.60(2H,d), 2.98(2H,d), 3.69〜4.
20(6H,m), 3.97(3H,s),5.03(1H,m), 6.56〜6.74(2H,m),
7.50(1H,dd) MS；(M+1+)＝390 実施例９ ３−｛２−〔１−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）−４−ピペリジル〕エチル｝−６−メトキシ−−1,
2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン−２−オン・塩酸塩
【０１１８】
【化３３】
【０１１９】１−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）−４−（２−アミノエチル）ピペリジン1.04ｇにメ
タノール15mlを加えて溶かし、ここに２−アミノ−５−
メトキシベンズアルデヒド1.47ｇをメタノール30mlに溶
かして加える。室温で30分攪拌した後、氷冷する。ここ
に水素化ほう素ナトリウムを少量ずつ加えて還元する。
溶媒を溜去し、水を加え、酢酸エチルで抽出する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られる油状
物をテトラヒドロフラン30mlに溶かし、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール2.42ｇを加えて 2.5時間加熱還流
する。溶媒を溜去し、得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。これを常法により塩
酸塩とし、標記化合物を淡黄色非晶質として0.19ｇ得
た。
【０１２０】融 点；アモルファス 分子式；C20H29N3O5・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.20〜1.38(3H,m), 1.52〜1.54(2H,bq), 1.71(2H,bd),
2.04(2H,t,J=9.2Hz), 2.54(2H,d,J=4.6Hz), 2.97(2H,b
d), 3.44(2H,t,J=7.4Hz),3.66(3H,s), 3.80〜3.84(2H,
m), 3.92〜3.95(2H,m), 4.99(1H,t,J=4.6Hz), 6.57(1H,
d,J=3.2Hz), 6.62(1H,d,J= 8.4Hz), 6.70(1H,q,J=3.2H
z,8.4Hz) MS；(M+1+)＝376 実施例１０ ３−｛２−〔１−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）−４−ピペリジル〕エチル｝−６−メトキシ−−1,
2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン−2,4 −ジオン・塩酸
塩
【０１２１】
【化３４】
【０１２２】１−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）−４−（２−アミノエチル）ピペリジン0.83ｇにテ
トラヒドロフラン10mlを加えて溶かし、１−（２−アミ
ノ−５−メトキシベンゼンカルボニル）イミダゾール0.
93ｇを加え、更に攪拌する。ここにＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール1.26ｇを加えて19時間加熱還流する。
溶媒を溜去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。これを常法により塩酸塩と
し、標記化合物を淡黄色非晶質として0.30ｇ得る。
【０１２３】融 点；アモルファス 分子式；C20H27N3O5・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.36(3H,bs), 1.59 〜1.64(2H,m), 1.76(2H,bd), 2.05
(2H,bt), 2.53(2H,d,J=4.6 Hz), 2.98(2H,bd), 3.80〜
3.83(2H,m), 3.83(3H,s), 3.91〜3.93(2H,m), 4.08(2H,
bt), 4.98(1H,t,J=4.6Hz), 7.04(1H,d,J=8.8Hz), 7.18
(1H,q,J=2.8Hz,8.8Hz), 7.49(1H,d,J=2.8Hz), 11.05(1
H,bs) MS；(M+H+) ＝390 実施例１１〜３４ 実施例１〜１０に記載した方法に準じて以下に列記する
化合物を得た。以下のアラビア数値は実施例を意味す
る。
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】融 点；アモルファス 分子式；C27H33N3O・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.2 〜2.1(9H,m), 2.31(4H,bs), 2.78(4H,bd), 3.41(2
H,s), 3.67(3H,s), 3.90(2H,bt), 7.02 〜7.46(9H,m) MS；M+＝415 (FD)
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】融 点；アモルファス 分子式；C22H28N2OS・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.18〜2.01(9H,m), 2.26〜2.30(4H,m), 2.68〜2.88(4H,
m), 3.41(2H,s), 3.67(2H,bt), 6.79(1H,d,J=5.7Hz),
7.00(1H,d,J=5.7Hz), 7.18(5H,s) MS；M+＝368 (FD)
【０１２８】
【化３７】
【０１２９】融 点；アモルファス 分子式；C23H29N3O・2HCl NMR(CDCl3)δ； 1.20〜1.86(9H,m), 2.24〜2.29(4H,m), 2.59〜2.81(4H,
m), 3.43(2H,s), 4.05(2H,bt), 7.01(1H,dd,J=4.9Hz,7.
5Hz), 7.20(5H,s), 7.46(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),8.29(1
H,dd,J=1.8Hz,4.9Hz) MS；(M+1+)＝364 (FAB)
【０１３０】
【化３８】
【０１３１】融 点；アモルファス 分子式；C27H32N4O・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.24〜2.04(11H,m), 2.18(3H,s), 2.83(2H,bd), 3.37〜
3.48(4H,m),3.64(3H,s),6.96〜7.36(8H,m), 7.62(1H,d
d,J=2.8Hz,5.5Hz) MS；(M+1+)＝429 (FAB)
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】融 点；アモルファス 分子式；C21H25N2O3・2HCl NMR(CDCl3)δ； 1.28〜2.04(9H,m), 2.85(2H,bd), 2.45(2H,s), 2.50(2
H,t,J=7.3Hz),4.49(2H,s), 7.02〜7.32(7H,m), 8.24(1
H,dd,J=2.1Hz,4.1Hz) MS；(M+1+)＝352 (FAB)
【０１３４】
【化４０】
【０１３５】融 点；アモルファス 分子式；C23H26N2O・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.18〜2.11(9H,m), 2.85(2H,bd), 3.47(2H,s), 3.76(2
H,t,J=7.3Hz),4.78(1H,d,J=2.3Hz), 5.14(1H,d,J=2.3H
z), 7.24(5H,s), 7.38〜7.81(4H,m) MS；(M+1+)＝347 (FAB)
【０１３６】
【化４１】
【０１３７】融 点；176.2〜176.8℃ 分子式；C21H24N2O2・C4H4O4 NMR(CDCl3)δ； 1.31〜1.36(3H,m), 1.69〜1.76(4H,m), 1.95(2H,bt),
2.88(2H,bd),3.49(2H,s),3.85(2H,t,J=7.4Hz), 6.95(1
H,d,J=7.6Hz), 7.10〜7.31(8H,m) MS；(M+1+)＝337 (FAB)
【０１３８】
【化４２】
【０１３９】融 点；261〜263℃（分解） 分子式；C21H25N3O2・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.16〜2.26(7H,m), 2.48(3H,s), 2.76〜3.05(2H,m), 3.
32(2H,d), 3.54(2H,s),4.48(2H,s), 6.92〜7.34(7H,m) MS；M+＝351 (FD)
【０１４０】
【化４３】
【０１４１】融 点；250〜252℃（分解） 分子式；C20H23N3O2・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.60〜2.40(6H,m), 2.48(3H,s), 2.84〜3.12(2H,m), 3.
52(2H,s), 4.04〜4.32(1H,m), 4.41(2H,s), 6.88〜7.16
(2H,m), 7.25(5H,bs) MS；M+＝337 (FD)
【０１４２】
【化４４】
【０１４３】融 点；210〜213℃（分解） 分子式；C22H27N3O2・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.16〜2.15(9H,m), 2.48(3H,s), 2.70〜2.96(2H,m), 3.
45(2H,s), 3.47(2H,t),4.44(2H,s), 6.80〜7.40(7H,m) MS；M++1＝366 (FAB)
【０１４４】
【化４５】
【０１４５】融 点；183〜184℃（分解） 分子式；C21H26N4O2・3/2C4H4O4 NMR(CDCl3)δ； 1.08〜2.20(9H,m), 2.49(3H,s), 2.64〜2.96(2H,m), 3.
44(2H,s), 3.50(2H,t),4.47(2H,s), 6.88〜7.30(4H,m),
8.44(2H,d) MS；M++1＝367 (FAB)
【０１４６】
【化４６】
【０１４７】融 点；111℃ 分子式；C19H27N3O4 NMR(CDCl3)δ； 1.27〜1.80(7H,m), 2.08(2H,t), 2.53(3H,s), 2.57(2H,
d), 2.99(2H,d), 3.55(2H,t), 3.80〜4.04(4H,m), 4.51
(2H,s), 5.00(1H,t), 7.06(1H,d), 7.24(1H,d) MS；M++1＝362 (FAB)
【０１４８】
【化４７】
【０１４９】融 点；70℃ 分子式；C22H25N3O3・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.24〜1.40(3H,m), 1.62〜1.84(4H,m), 1.88〜2.05(2H,
t), 2.70(3H,s), 2.87(2H,d), 3.48(2H,s), 4.09(2H,
t), 7.20〜7.36(5H,m), 7.48(1H,d), 7.53(1H,d) MS；M++1＝380 (FAB)
【０１５０】
【化４８】
【０１５１】融 点；233〜235℃ 分子式；C23H26N2O2・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.44〜2.28(6H,m), 2.60〜3.08(4H,m), 3.32〜4.24(6H,
m), 7.12〜7.72(8H,m),7.76〜8.00(2H,m) MS；(M+1+)＝363 (FAB)
【０１５２】
【化４９】
【０１５３】融 点；158〜160℃（分解） 分子式；C18H26N4O3・C4H4O4 NMR(CDCl3)δ； 1.20〜1.40(3H,m), 1.47〜1.60(2H,m), 1.65〜1.78(2H,
m), 2.00〜2.13(2H,br t), 2.53〜2.78(2H,d), 2.93〜
3.03(2H,d), 3.40〜3.50(2H,m), 3.80〜4.00(4H,m), 4.
41(2H,s), 4.98(1H,t), 6.80〜6.87(1H,dd),7.31〜7.37
(1H,m), 8.20〜8.27(1H,m), 9.08(1H,s) MS；(M+1+)＝347 (FAB)
【０１５４】
【化５０】
【０１５５】融 点；262〜263℃（分解） 分子式；C18H24N4O4・2HCl NMR(CDCl3)δ； 1.30〜1.45(2H,m), 1.50〜1.85(5H,m), 2.00〜2.15(2H,
br t), 2.52〜2.60(2H,d), 2.95〜3.05(2H,br d), 3.
80〜4.15(6H,m), 5.01(1H,t),7.20〜7.27(1H,m), 8.42
〜8.47(1H,m), 8.70〜8.75(1H,m), 10.96(1H,br s) MS；(M+1+)＝361 (FAB)
【０１５６】
【化５１】
【０１５７】融 点；166〜168℃ 分子式；C19H24N4O6・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.25〜1.45(2H,m), 1.50〜1.80(5H,m), 2.00〜2.13(2H,
br t), 2.53〜2.60(2H,d), 2.95〜3.05(2H,br d), 3.
80〜4.15(6H,m), 5.00(1H,t),7.34(1H,t), 8.50〜8.55
(1H,dd), 8.55〜8.60(1H,dd), 10.43(1H,br s) MS；(M+1+)＝405 (FAB)
【０１５８】
【化５２】
【０１５９】融 点；235〜238℃（分解） 分子式；C21H22F2N4O2・2HCl NMR(CDCl3/CD3OD)δ； 1.08〜2.24(9H,m), 2.64〜3.04(2H,m), 3.48(2H,s), 3.
92〜4.24(2H,m), 6.52〜7.00(3H,m), 7.12〜7.40(1H,d
d), 8.32〜8.52(1H,dd),8.56〜8.72(1H,dd) MS；(M+1+)＝401 (FAB)
【０１６０】
【化５３】
【０１６１】融 点；245〜247℃（分解） 分子式；C23H26N4O2・2HCl NMR(CDCl3)δ； 1.08〜2.24(9H,m), 2.76〜3.28(4H,m), 3.80〜4.20(2H,
m), 6.04〜6.64(2H,m),7.00〜7.40(6H,m), 8.24〜8.48
(1H,dd), 8.56〜8.76(1H,dd) MS；(M+1+)＝391 (FAB)
【０１６２】
【化５４】
【０１６３】融 点；182〜184℃ 分子式；C20H23N5O2・C4H4O4 NMR(CDCl3)δ； 1.08〜2.28(9H,m), 2.64〜3.00(2H,m), 3.44(2H,s), 3.
84〜4.20(2H,m), 7.00〜7.36(3H,m), 8.24〜8.80(4H,m) MS；(M+1+)＝366 (FAB)
【０１６４】
【化５５】
【０１６５】融 点；220℃（分解） 分子式；C21H23FN4O2・2HCl NMR(CDCl3)δ； 1.04〜2.24(9H,m), 2.68〜3.04(2H,m), 3.44(2H,s), 3.
88〜4.24(2H,m), 6.76〜7.36(5H,m), 8.28〜8.48(1H,d
d), 8.60〜8.76(1H,m) MS；(M+1+)＝383 (FAB)
【０１６６】
【化５６】
【０１６７】融 点；220〜222℃（分解） 分子式；C21H24N4O2・2HCl NMR(CDCl3)δ； 1.00〜2.20(9H,m), 2.60〜3.00(2H,m), 3.44(2H,s), 3.
88〜4.20(2H,m), 7.08〜7.36(6H,m), 8.28〜8.48(1H,d
d), 8.60〜8.76(1H,dd) MS；(M+1+)＝365 (FAB)
【０１６８】
【化５７】
【０１６９】融 点；アモルファス 分子式；C27H34N2O3・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.04〜2.20(12H,m), 2.56〜3.00(4H,m), 3.12〜3.80(6
H,m), 3.88〜4.32(3H,m), 6.72〜7.72(9H,m) MS；M+＝434 (FD)
【０１７０】
【化５８】
【０１７１】融 点；アモルファス 分子式；C27H34N2O3・HCl NMR(CDCl3)δ； 1.00〜2.40(12H,m), 2.48〜3.04(4H,m), 3.08〜4.28(9
H,m), 6.80〜7.00(2H,d), 7.08〜7.36(5H,m), 7.72〜7.
96(2H,d) MS；M+＝434 (FD)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/5365 Ａ６１Ｋ 31/5365 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/28 25/28 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 405/14 405/14 413/06 413/06 413/14 413/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ １１８ １１８Ｚ １２１ １２１ 475/02 475/02 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４７ １４７ １５０ １５０ 495/04 １０８ 495/04 １０８ 498/04 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾ ン学園103 (72)発明者 長戸 哲 茨城県つくば市春日４−10−20 セジュ ール春日201 (72)発明者 佐々木 淳 茨城県つくば市春日４−19−13 エーザ イ紫山寮307 (72)発明者 山西 嘉晴 茨城県竜ケ崎市松葉３−２−４ (72)発明者 小倉 博雄 茨城県土浦市大字永国1115−６ (72)発明者 小笹 貴史 茨城県つくば市吾妻４−14−５ ヴィ ラ・エスポワール206 (72)発明者 打越 久美 茨城県土浦市港町１−１−11 (72)発明者 山津 清實 愛知県一宮市新生４−４−７ サンシャ インマンション203 (56)参考文献 特開 昭64−79151（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−234065（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−234845（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 413/06 C07D 413/14 C07D 471/04 104 C07D 471/04 118 C07D 471/04 121 C07D 475/02 C07D 487/04 140 C07D 487/04 147 C07D 487/04 150 C07D 495/04 108 C07D 498/04 C12N 9/99 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、R1は下記式(a)〜(s)で表される基を意味する。 【化２】 【化３】 （式中、Uは独立して水素原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、ハロゲン原子、アシルアミノ基又はニト
    ロ基を意味し、qは１〜４の整数を意味し、kは１〜２の
    整数を意味する。） 【化４】 （式中、R2はアリール基が置換基を有していてもよいア
    リール基、シクロアルキル基又は複素環基を意味する。
    mは１〜６の整数を意味する。）で示される基を意味す
    る。但し、R 1 が式(a)又は(b)で表される基である場合に
    は Zの定義において、R 2 は1,3−ジオキソラン−２−イ
    ル基である。nは０又は１〜10の整数を意味する。〕 で表される環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容で
    きる塩。
  2. 【請求項２】 R2が置換基を有していてもよいアリール
    基である請求項１記載の環状アミド誘導体又はその薬理
    学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 R2がシクロアルキル基である請求項１記
    載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる
    塩。
  4. 【請求項４】 R2が複素環基である請求項１記載の環状
    アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 Uが低級アルキル基又は低級アルコキシ
    基である請求項１ないし４のいずれか１項記載の環状ア
    ミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 Uが低級アルコキシ基である請求項１な
    いし４のいずれか１項記載の環状アミド誘導体又はその
    薬理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 低級アルコキシ基がメトキシ基である請
    求項５又は６記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的
    に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 R 2 が置換されてもよいフェニル基又はピ
    リジル基である請求項５ないし７のいずれか１項記載の
    環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 R 2 がシクロアルキル基である請求項５な
    いし７のいずれか１項記載の環状アミド誘導体又はその
    薬理学的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 R 2 が 1,3−ジオキソラン−２−イル基
    である請求項５ないし７のいずれか１項記載の環状アミ
    ド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 R1が式(b)で表される基であり、 nが
    １〜２であり、 【化５】 （式中、 m, R2は前記の意味を有する。）で示される基
    である請求項１記載の環状アミド誘導体又はその薬理学
    的に許容できる塩。
  12. 【請求項１２】 mが１〜２の整数であり、R2が1,3−
    ジオキソラン−２−イル基である請求項１１記載の環状
    アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  13. 【請求項１３】 Uがメトキシ基である請求項１１又は
    １２記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容で
    きる塩。
  14. 【請求項１４】 化合物が３−｛２−〔１−(1,3−ジオ
    キソラン−２−イルメチル）−４−ピペリジン〕エチ
    ル｝−５−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロキナゾリ
    ン−2,4 −ジオンである請求項１記載の環状アミド誘導
    体又はその薬理学的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の環状アミド誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチル
    コリンエステラーゼ阻害剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の環状アミド誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチル
    コリンエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療
    剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の環状アミド誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする老年性痴
    呆症予防・治療剤。
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