FI114797B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114797B
FI114797B FI912851A FI912851A FI114797B FI 114797 B FI114797 B FI 114797B FI 912851 A FI912851 A FI 912851A FI 912851 A FI912851 A FI 912851A FI 114797 B FI114797 B FI 114797B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
enligt
compound
formel
cyclic amide
Prior art date
Application number
FI912851A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI912851A (fi
FI912851A0 (fi
Inventor
Hachiro Sugimoto
Norio Karibe
Masahiro Yonaga
Kiyomi Yamatsu
Youichi Iimura
Atsushi Sasaki
Yoshiharu Yamanishi
Takashi Kosasa
Satoshi Nagato
Hiroo Ogura
Kumi Uchikoshi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI912851A0 publication Critical patent/FI912851A0/fi
Publication of FI912851A publication Critical patent/FI912851A/fi
Priority to FI955001A priority Critical patent/FI955001A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114797B publication Critical patent/FI114797B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

114797
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien syklisten amidien johdannaisten, joilla 5 on erinomainen lääkevaikutus, valmistamiseksi.
Tekniikan taso
Ikääntyneen väestön lukumäärän nopeasti kasvaessa on syntynyt voimakas tarve kehittää lääkehoitoa seniilidementiaan, kuten Alzheimerin tautiin.
Vaikka erilaisia seniilidementian hoitoja lääkkeineen onkin yritetty, ei vielä ole 10 kehitetty yhtäkään lääkettä, joka olisi olennaisen tehokas näihin sairauksiin.
On tekeillä erilaisia tutkimuksia tarkoituksessa kehittää terapeuttisia aineita näihin sairauksiin. Erityisesti on ehdotettu asetyylikoliiniedeltäjien ja asetyylikoliinieste-raasin inhibiittorien kehittämistä, koska Alzheimerin tauti liittyy aivojen koliinivaiku-tuksen aiheuttavan aineen vajaatoimintaan, ja niitä varsinaisesti tutkitaan. Tyypilli-15 siä esimerkkejä antikolinergisistä esteraasi-inhibiittoreista ovat fysostigmiini ja tet-rahydroaminoakridiini. Niillä on kuitenkin sellaisia haittoja, että niiden vaikutukset ovat vielä riittämättömiä ja että niillä on ikävä kyllä haitallisia reaktioita. Niinpä ; : nykyään ei ole olemassa ratkaisevia terapeuttisia aineita.
Keksinnön yhteenveto ;20 Näissä olosuhteissa ovat tämän keksinnön tekijät suorittaneet intensiivisiä ·:·: tutkimuksia erilaisista yhdisteistä pitkän ajan kuluessa tarkoituksenaan kehittää : ‘ j': lääke, joka on erittäin turvallinen ja jolla on pitkäkestoinen vaikutus.
Tuloksena näistä tutkimuksista ovat keksinnön tekijät havainneet, että tarkoitus • ••i voidaan saavuttaa käyttämällä esillä olevalla menetelmällä valmistettuja, jäljessä 25 esitetyn yleiskaavan (I) johdannaisia.
Jäljessä annetun rakennekaavan (I) esittämillä tämän keksinnön mukaisella me-'·;·* netelmällä valmistetuilla yhdisteillä on erityisesti sellaisia piirteitä, että niillä on voi- makas, erittäin selektiivinen antiasetyylikoliiniesteraasiaktiivisuus, jolloin asetyyli-·;··: koliinin määrä aivoissa nousee, että ne ovat vaikuttavia hoidettaessa muistihäiriö- 30 malleja, ja että niiden vaikutus kestää pitemmän aikaa ja ne ovat turvallisempia 1 14797 2 verrattuna tällä alalla usein käytetyn fysostigmiinin ominaisuuksiin. Tämä keksintö on siis erittäin arvokas.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet on löydetty ase-tyylikoliiniesteraasin inhibiition perusteella, ja siksi ne ovat tehokkaita hoidettaessa 5 ja ehkäistäessä erilaisia toimintoja, jotka johtuvat riittämättömistä keskushermoston koliinitoiminnoista, ts. asetyylikoliinin puutteesta neurotransmitterinä in vivo.
Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista sairauksista ovat dementiat, joita edustaa Alzheimerin seniili dementia. Niitä ovat myös Huntingtonin tanssitauti, Pickin tauti ja myöhäisiän liikuntahäiriö.
10 Sen vuoksi tämän keksinnön tarkoituksena on tuoda käyttöön menetelmä uusien piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkkeenä, ja erityisen tehokkaita hoidettaessa ja ehkäistäessä keskushermoston sairauksia. Lisäksi hakemuksessa esitetään lääkkeitä, jotka sisältävät piperidiinijohdannaista vaikuttavana aineosana.
15 Keksintö tarjoaa käyttöön menetelmän syklisen amidijohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseksi, jolla on kaava (I): jossa U on alempi alkoksi, I on 0 tai 1.
Kaavassa (I) on seuraava yhdiste edullinen: /·[ 20 3-(2-(1-(1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-4-piperidyyli)etyyli)-2H-3,4-dihydro-1,3-bent- : soksadin-2,4-dioni.
» »
Keksintö koskee kaavan (I) mukaisen syklisen amidiyhdisteen farmakologista : käyttöä ja tarjoaa sen vuoksi käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää farmakologisesti vaikuttavan määrän edellä määriteltyä syklistä amidijohdannaista 25 sekä farmakologisesti sopivan kantajan ja sitten menetelmän ehkäistä ja hoitaa sairauksia, jotka johtuvat keskushermoston koliinitoimintojen riittämättömyydestä, 114797 3 antamalla farmakologisesti vaikuttava määrä edellä määriteltyä johdannaista ihmispotilaalle, joka kärsii näistä sairauksista.
Termi "alempi alkyyli" käsittää suoraketjuiset ja haarautuneet alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, 5 sek.butyyli-, tert.butyyli-, pentyyli- (amyyli-), isopentyyli-, neopentyyli-, tert.pentyyli-, 1-metyylibutyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1,2-dimetyylipropyyli-, heksyy-li-, isoheksyyli-, 1-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 1-etyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, 1,1,2-trimetyylipropyyli-, 1,2,2-10 trimetyylipropyyli-, 1 -etyyli-1 -metyylipropyyli- ja 1-etyyli-2-metyylipropyyliryhmät. Näiden joukossa edullisia ovat metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät ja kaikkein halutuimpia metyyliryhmä ja etyyliryhmä.
Termi "alempi alkoksi" viittaa alempiin alkoksiryhmiin, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja jotka johtuvat edellä kuvatuista alemmista alkyyliryhmistä. Näiden joukossa kaik-15 kein halutuimpia alempia alkoksiryhmiä ovat metoksi-, etoksi- ja n-propoksiryhmät.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmän mukaan, jossa kaavan (XVII) mukainen salisyylihappojohdannainen ja kaavan (VI) mukainen amiini kon-densoidaan esimerkiksi 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, yhdisteen (XVIII) saamiseksi, jolta poistetaan suojaryhmä katalyyttisesti pelkistämällä 20 kaavan (XIX) saamiseksi, jonka annetaan reagoida 1,1-karbonyylidi-imidatsolin j :': kanssa kaavan (XX) mukaisen yhdisteen saamiseksi:
t * I
I i I * * » I · 114797 4
XOOH
<U),'@C /—\ \^o-ch2^0) (XVII) + H2N-(CH2)2-/ J (VI) \_/ cr
0 O
X-N-(CH2)2-/ <u)ifo^ h TV7 -\0/ (xvlli) o 0 1-N-(CH2)2-/
(υ)ιίοι H
(XIX)
!,:*: I
:Λ: 0 ,:. (XX)
1 * M
’ ·: ·* jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin yllä, * » !'·! tai ·’·.. menetelmällä, jossa kaavan (XXIV) mukainen syklinen amidiyhdiste kondensoi- ; 5 daan kaavan (XXV) mukaisen alkoholin kanssa, dietyyliatsodikarboksylaatin tai di- isopropyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin läsnä ollessa, kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 114797 5 <υ)ι^ον^ΝΗ (XXIV) + I 'o>
Ph3P
,, DAD (xxv) /0^ -gr /7 ^^''''ctNd (XXVI) :':*: 5 jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin edellä, ja L on karbonyyliryhmä.
Ensimmäisessä menetelmässä yleiskaavan (XVII) mukainen salisyylihappojoh- dannainen ja yleiskaavan (VI) mukainen amiini kondensoidaan esimerkiksi 1,1- : karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan yhdiste (XVIII), ja suojaryhmä poistetaan siitä pelkistämällä katalyyttisesti 10 Pd-C:n tai vastaavan läsnä ollessa liuottimessa, kuten metanolissa. Tämän yhdis- teen annetaan reagoida 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, kuten _. I. t tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan yhdiste (XX).
» ·
Toisessa menetelmässä yleisen kaavan (XXIV) mukainen syklinen amidiyhdiste ; kondensoidaan yleiskaavan (XXV) mukaisen alkoholin kanssa liuottimessa, kuten ,‘,,5 15 tetrahydrofuraanissa dietyyliatsodikarboksylaatin tai di-isopropyyliatsodikarboksy- • · laatin ja trifenyylifosfiinin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste (XXVI).
114797 6
Kaavan (I) yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat, jotka on valmistettu kuten edellä on kuvattu, ovat vaikuttavia hoidettaessa erilaisia seniilidementioita, erityisesti Alzheimerin tautia.
Seuraavat farmakologisten kokeiden tulokset kuvaavat yleiskaavan (I) mukaisten 5 yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen käyttökelpoisuutta.
Kokeet
Asetyylikoliiniesteraasin inhibointivaikutus in vitro:
Esteraasiaktiivisuus määritettiin käyttäen hiiren aivoista tehtyä homogenaattia asetyylikoliiniesteraasin lähteenä Ellman et al.:n menetelmän 1 mukaan. Asetyyli-10 koliini substraattina, näyte ja DTNB lisättiin hiiren aivojen homogenaattiin ja niitä inkuboitiin. Keltainen tuote, joka muodostui syntyneen tiokoliinin reagoidessa DTNB:n kanssa, määritettiin absorbanssissa 412 nm:ssä tapahtuneen muutoksen perusteella asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden määrittämiseksi.
Näytteen asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva vaikutus ilmaistiin 50-prosenttisena 15 inhibointikonsentraationa (IC50).
Tulokset on annettu taulukossa 1.
....j 1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V. and Featherstone, R.M., (1961) : Biochem. Pharmacol., Z, 88-95.
S · ·
( * · I
Taulukko 1 ! Yhdiste nro xx_AChE:ta inhiboiva vaikutus ICsn (NM)_ 4_JM_ :7: 5__49J5_ _124.5_ 24_JL87_ ..7 25_2J4_ 26__0J50_ 134 13.8 :.: : 20 x Esimerkin 1 mukainen yhdiste :..,: xx Yhdisteiden rakenteet on esitetty taulukossa 2 ‘j Pienemmän tehokkaan annoksen (MED) määritys in vivo
Koejärjestely on seuraavanlainen: 114797 7
Rotille annosteltiin eri yhdisteitä suun kautta ja havainnoitiin niiden käyttäytymistä.
Kun rottaa oli käsitelty AChE-l:llä, haukotusten lukumäärä laskettiin ja samanaikaisesti havainnoitiin lihasnykäyksiä ja näin etsittiin monien yhdisteiden joukosta yhdistettä, jonka terapeuttinen leveys oli suuri.
5 Kokeessa määritettiin pienin tehokas annos (minimum effective dose, MED), jolla havaittiin haukotuksia ja, vastaavasti, lihasnykäyksiä. Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 2. Taulukossa esitetään arvot esimerkin 1 mukaiselle yhdisteelle 7 sekä muille suhteellisen aktiivisille yhdisteille.
Taulukko 2
Yhdiste Rakenne AChE- MED (mg/kg, p.o.) nro inhibitio IC5o (nM) Haukotus Lihasnykäykset 26 p
. HCI . HCI
·:·*: ^5 ^74 >8 8
i.n kJ
: kAA .HCI
I » ·
• *·-: MeO
• I
0": 4 T93 2 4 A' »li; kAA ,hc, l:;:! ΓΥΤΊ ,ae 1 1
. ‘ . 2HCI
* } t 1 114797 8 ~5 ~ 49,5 Γβ |β
. HCI
Ύ o 124,5 4 16
. HCI
x Esimerkin 1 mukainen yhdiste
Testitulokset osoittavat, että esimerkin 1 yhdisteellä 7 on suuri terapeuttinen leveys sivuvaikutuksiin nähden. AChE-l:n pää- ja sivuvaikutuksia ovat sentraalinen kolinerginen vaikutus farmakologisena vaikutuksena ja perifeerinen kolinerginen 5 vaikutus sivuvaikutuksena, vastaavasti. Yleisesti AChE-l saa aikaan sentraalisen kolinergisen merkin (esim. haukottelun) ja joitakin perifeerisiä kolinergisiä merkkejä (esim. lihasnykäyksiä, ripulia, kyyneleritystä jne.). Tämän vuoksi ideaalinen AChE-l on sellainen, joka saa aikaan voimakkaan haukotusefektin, mutta vain heikkoa lihasnykimistä.
10 Tulee huomata, että yhdisteet, joilla suhde MED(haukotus)/MED(lihasnykäykset) ·:··: on pieni, ovat sivuvaikutuksiltaan vähäisimpiä. Esimerkin 1 yhdisteellä 7 suhde on : Va ja se on ylivoimainen.
Edellä kuvatuista farmakologisten kokeiden tuloksista selviää, että tämän keksin-nön piperidiinijohdannaisilla on ilmeinen asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva vaiku-15 tus.
Tämän keksinnön avulla saaduilla syklisillä amidijohdannaisilla on sellaisia ominaisuuksia, että niiden rakenne on aivan erilainen kuin tavallisilla asetyylikoliinieste-*:raasin inhibiittoreilla, että niillä on selvä asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva vaikutus, että ero yhdisteen halutun vaikutuksen ja sen haitallisen vaikutuksen välillä on 20 melko suuri, että vaikutus kestää jonkin aikaa, että ne ovat melko stabiileja •; · ·: yhdisteitä, joilla on suuri liukoisuus veteen, joka on edullista formuloinnin kannalta, ,* , että niiden hyödynnettävyys in vivo on korkea, että ne ovat olennaisesti vapaita * ’; ensimmäisen läpikulun vaikutuksesta ja että niillä on suuri kulkunopeus aivoihin.
Niinpä tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön uusia yhdisteitä, jotka 25 ovat tehokkaita erilaisten dementioiden sekä aivo-verisuonisairauksien jälkitautien 114797 9 hoitoon, menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja uusi lääke, joka sisältää tätä yhdistettä vaikuttavana ainesosana.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa, ehkäistäessä, väliaikaisesti lievennettäessä, parannettaessa, jne. seniilidementioita; erityisesti Alzheime-5 rin seniilistä dementiasta, aivohalvauksesta (aivoverenvuodosta tai aivoinfarktista), arterioskleroosista ja pään ulkoisesta haavasta johtuvia aivoverisuonihäiriöitä; ja tarkkaamattomuutta, nopeushäiriöitä, heikentynyttä tahdonvoimaa, emotionaalisia häiriöitä, kykenemättömyyttä päätöksentekoon, hallusinaatio-aistiharha-tilaa sekä käytösmuutoksia, jotka johtuvat aivotulehduksesta ja aivohalvauksesta.
10 Tämän keksinnön yhdisteet, joilla on voimakas, erittäin selektiivinen antikoliinies-teraasia inhiboiva vaikutus, ovat käyttökelpoisia lääkkeenä, joilla on tällainen vaikutus.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa Alzheimerin seniiliä dementiaa sekä Huntingtonin tanssitautia, Pickin sairautta sekä myöhäisiän 15 liikuntahäiriötä.
Kun tämän keksinnön yhdisteitä käytetään lääkkeenä tällaiseen sairauteen, niitä annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti. Tavallisesti niitä annetaan parenteraali-sesti, kuten suonen sisään, ihon alle tai lihaksen sisään injektiona, tai peräpuikkoi-na tai kielenalustabletteina. Yhdisteiden annos ei ole erityisesti rajoitettu, koska se ; 20 vaihtelee riippuen oireista; potilaan iästä, sukupuolesta, painostaja herkkyydestä; lääkityksestä; valmisteen antojaksosta ja väliajoista, ominaisuuksista, koostu-muksesta ja lajista; sekä vaikuttavan aineen lajista. Tavallisesti niitä kuitenkin '· annetaan noin 0,1 - 300 mg, edullisesti noin 1 - 100 mg päivässä (1-4 kertaa ‘ ‘ päivässä).
* » I
* * I i i » 25 Tämän keksinnön yhdisteet formuloidaan injektioiksi, peräpuikoiksi, kielenalustab-leteiksi, tableteiksi tai kapseleiksi tavallisella menetelmällä, jota käytetään formu-/’··, lointitekniikassa.
• Injektiot valmistetaan lisäämällä tarpeen vaatiessa pH:n säätäjää, puskurointi-ainetta, suspendoivaa ainetta, liuottavaa ainetta, stabilointiainetta, isotonisoivaa 30 ainetta sekä säilöntäainetta vaikuttavaan ainesosaan, ja nämä formuloidaan suo-: " nensisäiseksi, ihonalaiseksi tai lihaksensisäiseksi injektioksi. Tarpeen vaatiessa ' : ne voidaan pakastekuivata tavallisella menetelmällä.
114797 10
Esimerkkejä suspendoivasta aineesta ovat metyyliselluloosa, Polysorbate 80, hydroksietyyliselluloosa, akaasia, tragakanttijauhe, natriumkarboksimetyylisellu-loosa ja polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatti.
Esimerkkejä liuotusaineista ovat polyoksietyleeni-kovetettu risiiniöljy, Polysorbate 5 80, nikotiiniamidi, polyoksietyleenisorbitaanimonolauraati, macrogol ja risiiniöljy- rasvahappojen etyyliesterit.
Esimerkkejä stabilointiaineista ovat natrimsulfiitti, natriummetasulfiitti ja eetterit. Esimerkkejä säilöntäaineista ovat metyyli-p-hydroksibentsoaatti, etyyli-p-hydroksi-bentsoaatti, sorbiinihappo, fenoli, kresoli ja kloorikresoli.
10 Seuraava esimerkki valaisee edelleen tätä keksintöä, mutta ei millään tavoin rajoita tämän keksinnön teknistä aluetta.
Esimerkki 1 3-{2-[1-(1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-4-piperidyyli]etyyli}-6-metoksi-2H-3,4-di- hydro-1,3-bentsoksatsin-2,4-dionihydrokloridi: o • L yL y S.
15 TJ ^0 HCI
* 5 * 0,99 g 4-[2-(2-bentsyylioksi-5-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-1-(1,3-dioksolan-2-v : yylimetyyli)piperidiiniä liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja lisättiin 0,11 g 10 % Pd- C:tä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä vetyilmakehässä 2 h. Käytetty Pd-C poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,82 g vaaleankel-20 täistä öljyistä ainetta. Tähän lisättiin 30 ml tetrahydrofuraania, jolloin saatiin liuos . ja siihen lisättiin 0,71 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia. Seosta kuumennettiin palau- tusjäähdytyksessä 20 h. Liuotin tislattiin pois ja näin saatu öljyinen jäännös puh-*;· distettiin silikageelipylväskromatografialla. Se muutettiin hydrokloridikseen tavalli- sella tavalla, ja uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin *:**: 25 0,85 g haluttua yhdistettä värittöminä neuloina.
• Sulamispiste: 155,3 -156,8 °C
1 1 4797 11
• Molekyylikaava: C20H26N2O6HCI
• NMR(CDCI3)ö: 1,35-1,43 (3H, m), 1,64 (2H, bq), 1,76 (2H, bd), 2,08 (2H, t, J=11,0Hz), 2,56 (2H, d, J=4,4Hz), 3,50 (2H, bd), 3,87 (3H, s), 3,82-3,90 (2H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 5 4,03-4,07 (2H, m), 5,00 (1H, t, J=4,4Hz), 7,10 (1H, d, J=9,2Hz), 7,16 (1H, q, J=2,8Hz, 9,2Hz), 7,35 (1H, d, J=2,8Hz) • MS: (M+1+)=391

Claims (2)

114797 12
1. Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolla on seuraava yleinen kaava (I): 5 O ° (|) jossa U on alempi alkoksi, I on 0 tai 1, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmän mukaan, jossa kaavan 10 (XVII) mukainen salisyylihappojohdannainen ja kaavan (VI) mukainen amiini kondensoidaan esimerkiksi 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, yhdisteen (XVIII) saamiseksi, jolta poistetaan suojaryhmä katalyyttisesti pelkistä-: : : mällä kaavan (XIX) saamiseksi, jonka annetaan reagoida 1,1-karbonyylidi- ; V: imidatsolin kanssa kaavan (XX) mukaisen yhdisteen saamiseksi: i t c · 114797 13 ^^.COOH H- H2N-(CH2)2_/ J (vi) \_/ Q) \ ? /—\ x-N-(CH2)2 —/ Vr X <>I'^X0CH^Ö\ o-ch2-> (xvni) i 0 n il /—\ /\/°x X-N-(CH2)2 —/ X (U,|@CH v1 0H (XIX) i; i ·.*’ o (χχ) ( I ’ *: ’ jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin edellä, t » » ! ··! tai menetelmällä, jossa kaavan (XXIV) mukainen syklinen amidiyhdiste kon-5 densoidaan kaavan (XXV) mukaisen alkoholin kanssa, dietyyliatsodikarboksylaatin tai di-isopropyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin läsnä ollessa, kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 114797 14 -gr χ (XXIV) + /0^ J Ph3P (XXV) w DAD /0^ 5 (XXVI) ;*:*; jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin edellä, ja L on karbonyyliryhmä. * * I • · : 1. Analogi förfarande för att framställa en cyklisk amid eller dess farmaceutiskt 10 acceptabla sait som är användbar som läkemedel, som har följande allmänna formel (I): I | « • * (U), I I 'or (i) 114797 15 varvid U är en lägre alkoxi, I är 0 eller 1, kännetecknat av att föreningarna enligt formel (I) framställs enligt ett förfarande, i vilket salicylsyraderi-vat enligt formel (XVII) och amin enligt formel (VI) kondenseras t.ex. med 1,1-kar-5 bonylid-imidazol i ett lösningsmedel, för att erhälla en förening (XVIII), frän vilken man avlägsnar en skyddsgrupp katalytiskt genom reducering för att erhälla for-meln (XIX), vilken fär reagera med 1,1-karbonylid-imidazol för att erhälla en förening enligt formel (XX): + /—\ /0^ h2n-(ch2)2^/ J (V|) ^*^x-n-(ch2)2.—/ u' 'x : /\X-n-(CH2)2—/ ^ (U)l^TH Χ°^ *.'i oh (XiX) l o ,u,i@^VH2)2^3^0 10 (XX) där U och I har samma betydelse som ovan, : eller 15 med ett förfarandet, i vilket den cykliska amidföreningen enligt formel (XXIV) 114797 16 kondenseras med alkohol enligt formel (XXV), i närvaro av dietylazodkarboxylat eller di-isopropylazodkarboxylat och trifenylfosfin, för att erhälla en förening enligt formeln (XXVI): (U,i'@C x (XXIV) J Ph3P ,f DAD (XXV) ::: \ /X O O (XXVI) 10 : " där U och I har samma betydelse som ovan, och L är en karbonylgrupp.
FI912851A 1990-06-15 1991-06-13 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi FI114797B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI955001A FI955001A0 (fi) 1990-06-15 1995-10-19 Sykliset aminojohdannaiset

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15713490 1990-06-15
JP15713490 1990-06-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI912851A0 FI912851A0 (fi) 1991-06-13
FI912851A FI912851A (fi) 1991-12-16
FI114797B true FI114797B (fi) 2004-12-31

Family

ID=15642948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI912851A FI114797B (fi) 1990-06-15 1991-06-13 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (6) US5292735A (fi)
EP (3) EP0677516B1 (fi)
JP (2) JP2807577B2 (fi)
KR (1) KR940004391B1 (fi)
CN (1) CN1045206C (fi)
AT (3) ATE170517T1 (fi)
AU (2) AU653938B2 (fi)
CA (2) CA2044515C (fi)
DE (3) DE69129090T2 (fi)
DK (2) DK0677516T3 (fi)
ES (2) ES2123858T3 (fi)
FI (1) FI114797B (fi)
HU (2) HU216188B (fi)
NO (1) NO180540B1 (fi)
NZ (2) NZ238534A (fi)
PT (1) PT97993B (fi)
ZA (1) ZA914423B (fi)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
NZ251610A (en) * 1992-04-23 1996-02-27 Merrell Dow Pharma 4-imidomethyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0567090B1 (en) 1992-04-24 2000-07-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
WO1994019342A1 (en) * 1993-02-18 1994-09-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Adenosine incorporation inhibitor
US5869499A (en) * 1993-07-15 1999-02-09 Pfizer Inc Benzyloxyquinuclidines as substance P antagonists
DK0637586T3 (da) * 1993-08-05 1999-12-06 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl og tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamatderivater, deres fremstilling og anvendelse
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
NZ510685A (en) 1998-09-30 2003-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Drugs for improving vesical excretory strength
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
US20040192669A1 (en) 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
EP1494671B1 (en) * 2002-04-18 2011-10-19 Schering Corporation 1-(4-piperidinyl)benzimidazolones as histamine h3 antagonists
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
GB0507695D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2007107846A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Council Of Scientific And Industrial Research A pharmaceutical composition useful as acetyl cholinesterase inhibitors
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
MX346185B (es) 2010-11-15 2017-03-10 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103224498B (zh) * 2013-05-07 2015-10-28 陈定奔 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法
US10329301B2 (en) 2013-12-20 2019-06-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
SI3102576T1 (sl) 2014-02-03 2019-08-30 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitorji dihidropirolopiridina ROR-gama
WO2016061160A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
IL298639A (en) 2017-07-24 2023-01-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of gamma ror
CN108623610B (zh) * 2018-06-04 2020-08-11 中国科学院化学研究所 一种氮杂*酮化合物及其制备方法
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN108658887B (zh) * 2018-06-20 2022-04-05 中南大学 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494932A (en) * 1967-06-26 1970-02-10 American Cyanamid Co Aminoalkyl substituted aryl hydantoins
ZA76475B (en) * 1975-03-10 1977-08-31 Ciba Geigy Ag Indolyalkylpiperidines
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
DE2639718C2 (de) * 1976-09-03 1987-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS5344574A (en) * 1976-10-01 1978-04-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Hydantoin derivatives
US4174443A (en) * 1977-12-30 1979-11-13 Gaf Corporation Aza-bis-lactams
GR71865B (fi) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
PH16240A (en) * 1978-04-11 1983-08-11 Smith Kline French Lab Process for making histamine antagonist
JPS54160371A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it
JPS5524155A (en) * 1978-08-10 1980-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Piperidine derivative having heterocyclic ring at 4-position
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE2924064A1 (de) * 1979-06-15 1980-12-18 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
JPS5924990B2 (ja) * 1979-11-21 1984-06-13 協和醗酵工業株式会社 新規なピペリジン誘導体
EP0029707B1 (en) * 1979-11-21 1984-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6043064B2 (ja) * 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
JPS56142280A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Piperidine compound
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
JPS5753481A (en) * 1980-09-17 1982-03-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 4-hydrouracil-piperidines
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS57212180A (en) * 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
US4420615A (en) * 1981-08-24 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
ZA836995B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused arpmatic oxazepinones and sulfur analogs thereof in a method of counteracting histamine
DE3382028D1 (de) * 1982-09-30 1991-01-10 Robins Co Inc A H Kondensierte aromatische oxazepinone und sulphuranaloge, ihrer herstellung und verwendung als histamin-antagonist.
US4495194A (en) * 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
US4600758A (en) * 1982-11-12 1986-07-15 Mead Johnson & Company Isoindole derivatives
JPS5995265A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピロリジン誘導体
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use
JPS60169470A (ja) * 1984-02-10 1985-09-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
AR241161A1 (es) * 1984-07-30 1991-12-30 Merrelll Dow Pharmaceuticals I "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida"
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2636065B1 (fr) * 1988-09-08 1993-05-07 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique
US4910302A (en) * 1988-12-19 1990-03-20 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
JP2777159B2 (ja) * 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JPH02193992A (ja) * 1989-01-23 1990-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
IL93473A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Pfizer Antiinflammatory benzoxazolones
JP2747013B2 (ja) * 1989-05-19 1998-05-06 エーザイ株式会社 ブテン酸又はプロペン酸誘導体
JP2725378B2 (ja) * 1989-05-29 1998-03-11 武田薬品工業株式会社 カルバミド酸エステル誘導体
CA2069318A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Engelbert Ciganek (n-phthalimidoalkyl) piperidines
TW197442B (fi) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
DK37790A (da) * 1990-02-13 1991-08-14 Novo Nordisk As Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse
FR2660657B1 (fr) * 1990-04-09 1993-05-07 Adir Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
CA2124306C (en) * 1993-05-26 2004-04-06 Masami Muraoka Quinazolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0677516B1 (en) 1998-09-02
NZ238534A (en) 1995-07-26
KR940004391B1 (en) 1994-05-25
US5504088A (en) 1996-04-02
PT97993B (pt) 1998-11-30
EP0742216A3 (en) 1997-05-28
ATE164156T1 (de) 1998-04-15
CN1045206C (zh) 1999-09-22
FI912851A (fi) 1991-12-16
NO180540C (no) 1997-05-07
US5919778A (en) 1999-07-06
DE69129090D1 (de) 1998-04-23
ATE170517T1 (de) 1998-09-15
EP0742216A2 (en) 1996-11-13
US5620976A (en) 1997-04-15
CA2044515C (en) 1997-05-20
AU7813691A (en) 1991-12-19
NZ272015A (en) 1999-07-29
FI912851A0 (fi) 1991-06-13
DE69130120T2 (de) 1999-02-18
AU1024695A (en) 1995-03-30
NO180540B (no) 1997-01-27
US5521182A (en) 1996-05-28
HU216188B (hu) 1999-05-28
NO912252D0 (no) 1991-06-12
DE69132827T2 (de) 2002-06-27
DK0468187T3 (da) 1999-01-11
ATE209198T1 (de) 2001-12-15
DE69129090T2 (de) 1998-08-06
AU680704B2 (en) 1997-08-07
NO912252A (no) 1991-12-16
ES2123858T3 (es) 1999-01-16
KR920000754A (ko) 1992-01-29
HU211895A9 (en) 1995-12-28
EP0468187A3 (en) 1992-04-15
JP2807577B2 (ja) 1998-10-08
EP0468187A2 (en) 1992-01-29
ES2113355T3 (es) 1998-05-01
PT97993A (pt) 1992-03-31
CA2044515A1 (en) 1991-12-16
DE69132827D1 (de) 2002-01-03
AU653938B2 (en) 1994-10-20
CA2175502C (en) 2001-07-10
CA2175502A1 (en) 1991-12-16
JPH04235161A (ja) 1992-08-24
JPH0899974A (ja) 1996-04-16
EP0468187B1 (en) 1998-03-18
CN1057262A (zh) 1991-12-25
US5654308A (en) 1997-08-05
EP0742216B1 (en) 2001-11-21
NO180540B1 (no) 1997-05-26
US5292735A (en) 1994-03-08
ZA914423B (en) 1992-03-25
DE69130120D1 (de) 1998-10-08
JP3224187B2 (ja) 2001-10-29
HU911986D0 (en) 1991-12-30
EP0677516A1 (en) 1995-10-18
HUT61742A (en) 1993-03-01
DK0677516T3 (da) 1999-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114797B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi
EP0579263B1 (en) 1,4-Substituted piperidines as acetylchozinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
US7361668B2 (en) Quinuclidine derivatives processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
US5015741A (en) Nicotine analogs
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
IE68346B1 (en) Condensed heterocyclic compounds their production and use
US5158947A (en) Condensed heterocyclic compounds and psychopharmaceutical composition containing same
US4002632A (en) Tetracyclic piperidino derivatives
EP0399414A1 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5180746A (en) Aralkylamine compounds
US4889849A (en) Spasmolytically active tertiary amine derivatives
FR2702214A1 (fr) Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5314885A (en) Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
US5138062A (en) Nicotine analogs
US5434179A (en) Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
EP0122855B1 (fr) Piperidines disubstitutées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PT98472A (pt) Processo de preparacao de piperazina 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas
RU2010794C1 (ru) Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью
ZA200300894B (en) Prodrugs to NMDA receptor ligands.
KR850001038B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법
EP0450429A1 (de) Cyclophane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HUT72610A (en) Process for producing cyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN108570022A (zh) 取代邻羟基苯酮化合物在制备治疗神经变性疾病药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

Free format text: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

MA Patent expired