DE2639718C2 - 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

CH3O CH2—CH2-Z
YY
/V\
CH3O CO-Y
in der
Z und Y jeweils eine austretende Gruppe bedeuten, mit dem Amin der Formel
CH3 H2N- CH2CH2CH2- N&mdash;CH2CH2-<^/>&mdash; OCH3 (XO
umgesetzt wird oder
f) die Verbindung der Formel
CH3O
,N- CH2CH2CH2- N &mdash; CH2CH2-<f >&mdash; OCH3 (XII) *>
CH3O
methyliert wird und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen. Beschreibung Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Umsetzung a) wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Methylformamid. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol oder Benzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen &mdash;50 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder
einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Die Umsetzung b) wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C. vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Aikoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid oder einer tmiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, der eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumiodid.
Die Umsetzung c) wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmitteis, durchgeführt. Vorteilhaft ist. die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Aikoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Die Umsetzung d) wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 50 und 15O0C, durchgeführt Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Aikoholats, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaäumcarbonat oder in Gegenwart einer Säürewie Salzsäure in einenr wäßrigen Medium wie Äthanol/Wasser oder Diöxan/Wasser und bei Temperaturen zwischen 500C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt
Die Umsetzung e) wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dimethylformamid, Cimethylsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1500Q durchgeführt Vorteilhaft ist die Gegtiiwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Aikoholats, eines Alkalihydroxyds wie Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbpnats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridia oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Hierbei kann das in situ gebildete Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel
CHjO
33 CH3O
in der
CH2-CH2-A
CO-B
einer der Reste A oder B die oben für Z oder Y erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine Gruppe der Formel
H CHj
I I
-N-CH2CHjCH2-N-CH2CH2
OCH3
OCHj
darstellt, gewünschtenfalls isoliert und anschließend weiter umgesetzt werden.
Die Umsetzung p wird mit einem Methylierungsmittel wie einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C durchgeführt Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd^Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure. Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. . " ,
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XIII lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiele) bzw. sind teilweise literaturbekannt /■
So erhält man beispielsweise eint Verbindung der Formel
CH3O CH3O
N-H
durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CHj-CH2-N-H CO &mdash;I
CHjO
CHjO
CH2-CH2-N = C = (
oder
/&Lgr;/
Ri eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie Polyphosphorsäure (siehe S. Karady et al. in J. org. Chem. 27, 3720 (1962)). Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV kann mittels Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder VI übergeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A - l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1 &bull;on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3.4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
im Vergleich zu
B &mdash; 5-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl), methylamin]-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-isopropyl-valeronitril (Verapamil-hydrochlorid) und C - l-[4,4-Dimethyl-7-methoxy-13-dioxo(2H.4H)-isochinolin-2-yl]-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylaminojpropan-hydrochlorid (siehe GB 14 46 791, Verbindung B der Spalte 3)
auf ihre herzfrequenzsenkende Wirkung wie folgt untersucht:
Die biologische Wirksamkeit der zu untersuchenden Substanzen, welche intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg in eine Vena feinoralis injiziert wurden, wurde an mindestens 3 mit Pentobarbital (30 mg/kg i.p.) narkotisierten Katzen untersucht Ober eine A. carotis wurde der arterielle Blutdruck mit einem Statham-Druckwandler gemessen und aus der H. Ableitung des EKG wurde die Herzfrequenz mit einem Tachographen ermittelt, außerdem wurden fortlaufend beide Parameter auf einem Grass-Polygraphen aufgezeichnet (siehe beispielsweise Arzneimittelforschung 31.666&mdash;670 (1981)).
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz
in mm Mg Schläge/Minute in Minuten 40
A B C -35/-36 -20 21
Blutdruckveränderung
in mm Mg 		Herzfrequenzsenkung
Schläge/Minute 		Halbwertzeit
in Minuten
-91- 8 -53 53
-102/-82 -23 6
-35/-36 -20 21
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen an der Maus wurde nach oraler bzw. intravenöser Gabe verschiedener Dosen graphisch bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
-^ so
Substanz
Toxizität
B C
S3 mg/kg i. v. (Maus) 1100 mg/kg p. o. (Maus)
< 10 mg/kg i. v. (10 von 10 Mäusen gestorben) 775 mg/kg p. o. (Maus)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich somit zur Behandlung von pectanginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, rand lassen sich hierzu zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten. Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmäBigerweise 50 bis 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen: Beispiel 1
l-[6.7-Dimethoxy-3.4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyI)-äthyl)-artiii-
no]-propan-hydrochlorid
a) !&bull;(öJ-Dimethoxy-S^-dihydro^H-isochinolin-i-on^-ylJ-S-chlor-propan
In eine Lösung von 8,0 g (41 mMol)6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 2,1 g (44 mMol) Natriumhydrid ein und erwärmt anschließend 30 Minuten auf 800C. Danach gibt
&iacgr;&ogr; man tropfenweise 20 ml l-Brom-3-chlor-propan hinzu und erhitzt für 3 Stunden auf 1000C. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, digeriert den festen Rückstand in Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Plnisen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 150 :1) erhält man 3,2 g (27,6% der Theorie) der gewünschten Verbindung als zäh-viskoses öl.
Ri-Wert (Essigester): 0,8.
b) l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phe-
nyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
ic Eine Lösung von !,4 g (4,35 rnMoi) i-(6,7-Dirneihoxy-3,4-dihydro-2H-isochinoiin-l-on-2-yi)-3-chior-propan in 50 ml Chlorbenzol wird zusammen mit 0,97 g (5,0 mMol) 3,4-Dimethyoxy-phenyläthyl-N-methylamin, 3,0 g Kiiliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumjodid 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieseljjel (Chloroform/Methanol = 50 :1 bis 30 :1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer SaIz säure als Hydrochlorid.
Ausbeute: 0,4 g (21% der Theorie), Schmelzpunkt: 178- 179CC.
Beispiel 2
l-[6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amii-
no]-propan-hydrochlorid
a) 1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on-2-yl]-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan
Hergestellt analog Beispiel Ib durch Umsetzung von l-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinoIin-l-on~ 2-yl)-3-chlor-prapan mit 3,4-DimethQxy-pheny!äthy!-N-ber.zy!arnin in Chlorbenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat Ausbeute: 2,2 g (69.8% der Theorie).
Rf-Wert (Chloroform/Methanol= 19 :1): 0,8.
b) l-[6.7-Dimethoxy-3.4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-pro-
pan-hydrochlorid
In eine Lösung von 2,17 g (4.2 mMol) l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-Benzyl-N-(2-(3.4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan in 50 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle (30%ig) bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft Man so löst den Rückstand in Aceton und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. Ausbeute: 0.62 g(32% der Theorie), Schmelzpunkt: 132- 1340C.
c) l-[6J-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3>4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
5,0 g (10.7 mMol) [yyJi^ip nyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid werden in einer Mischung von 138 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (2OmMoI) Formalin 1 Stunde lang auf 100° C erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50:1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydroch'orid. Ausbeute: 2,7 g(52% der Theorie).
Schmelzpunkt: 178&mdash;179°C Beispiel 3
l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-ami-
no]-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 3,0 g (14,5 mMol) öJ-Dimethoxy-S^-dihydro^H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 0,5 g Natriumhydrid ein und erwärmt anschließend für 1 Stunde auf 90°C. Danach tropft man 8,5 g (30 mMol) v.[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylmethylamin]-3-chlor-propan, gelöst in 100 ml Dimethylformamid, zu und erhitzt 7 Stunden auf 140°C. Nachjdem Erkalten wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. Ausbeute: 0,62 g (10% der Theorie). Schmelzpunkt: 178-1790C.
Beispiel 4
l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3.4-dirnethoxy-phenyl)-äthyl)-ami- ■
nol-propan-hydrochlorid B
a) l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-imino-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phe-
nyl)-äthyl)-amino]-propan
6,7 g(25 mMol)2-Cyano-4,5-dimethoxy-pheny!äthyl-bromid und 63 g (25 mMol) l-[N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyI-amino]-3-amino-propan werden 6 Stunden in 80 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt b eingesetzt, Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,6.
b) 1 -[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on-2-yl]-3-[N-methyl- N-(2-(3.4-dimethoxy-phe-
nyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
5,2 g (10,8 mMol) l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-imino-2-yl]|-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan und 10 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml Wasser 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum ein und Chromatographien den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol= 50 :1 bis 30 :1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Ausbeute: 1,07 g(9% der Theorie), Schmelzpunkt: i 78 &mdash; 179° C
Beispiel 5
l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-ami-
no]-propan-hydrochlorid
Zu einem Gemisch von 63 g (25 mMol) l-[N-Methyl-N-(2-(3.4-dimethoxy-phenyl)äthylamino]-3-amino-propan und 7,0 g Kaliumhydroxid in 100 ml Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,6 g (25 mMol) 2-(2-ChIoräthyI)-4,5-dimethoxy-benzoylchlorid in 20 ml Aceton zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man vom Unlöslichen ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanoi= 19/1) gereinigt Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. Ausbeute: 2,6 g(22% der Theorie), Schmelzpunkt: 178-179° C.
Beispiel 6
l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl>3-[N-methyI-N-(2-(3.4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-ami-
no]-propan-hydrochlorid
63 g (22,6 mMol) l-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yI]-3-amino-propan und 4.6 g (23 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthyIchlorid werden zusammen mit 5,0 g Kaliumcarbonat in 100 ml Chlorbenzol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten filtriert man die Lösung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt Man löst die eingeengten Fraktionen in Aceton und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Ausbeute: 23 g(27% der Theorie), Schmelzpunkt: 178-179°C

Claims (2)

Patentansprüche
1. K6J-Dimethoxy-3,4-dmydrcH2H-isochinolm-l-on-2-yl>3-[N-rnethyl-N-(2-{3,4-dimethoxy-phe-
nyl)-äthyl)-amino]-propan der Formel
CH3O
CH3O
CH3
OCH3
N&mdash;CH2CH2CH2-N- CH2CH2-< V-OCH3
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in üblicher Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3O
CH3O
N-CH2CH2CH2-Z
in der
Z eine austretende Gruppe darstellt, mit dem Phenyläthylamin der Formel
rH OCH3
CH3
H&mdash;N &mdash;CH2CH2-/" V-OCH3
umgesetzt wird oder
b) die Verbindung der Formel
CH3O
(&Igr;&Pgr;)
CH3O
&Ngr; &mdash;&EEgr;
(IV)
mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
CH3
OCH3
Z&mdash;CH2CH2CH2-N &mdash;CH2CH2-<f>-OCH3
in der Z eine austretende Gruppe darstellt, umgesetzt wird oder
c) das Amin der Formel
CH3O
CH3O
CH3
N-CH2CHjCH2-N
J \
mit einer Aralkylverbindung der allgemeinen Formel
1 26 39 718 OCH3 1 Z-CH2CH2-(^V-OCHj ; in der
Z eine austretende Gruppe darstellt, umgesetzt wird oder
d) eine Aralkylverbindung der allgemeinen Formel (vin
5 1 _ &iacgr;&ogr;
(VIID
Inder
Z eine austretende Gruppe darstellt, mit dem Amin der Formel
CH3
H2N- CH2CH2CH2- N&mdash; CH2CH2-<&zgr; >&mdash; OCH3 (IX)
umgesetzt und die erhaltene 1-Imino-Verbindung hydrolysiert wird oder e) eine Aralkylverbindung der allgemeinen Formel
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