JPS5995265A - ピロリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン誘導体Info
- Publication number
- JPS5995265A JPS5995265A JP20436982A JP20436982A JPS5995265A JP S5995265 A JPS5995265 A JP S5995265A JP 20436982 A JP20436982 A JP 20436982A JP 20436982 A JP20436982 A JP 20436982A JP S5995265 A JPS5995265 A JP S5995265A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- formula
- phenyl
- pyrrolidinylmethyl
- piperidyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用な一般式
(式中、lyrは低級アルコキシ、ハロゲンを任意ノ組
み合せで任意個有していてもよいフェニルを、Rは低級
アルキル、フェニル、フェニル低級アルキノペフェニル
低級アルグニル(後王者はベンゼン環上に低級アルキノ
へ低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アシルアミノを
有していてもよい。)を、fi、mは次の式の基から選
ばれるアミン残基を示す。
み合せで任意個有していてもよいフェニルを、Rは低級
アルキル、フェニル、フェニル低級アルキノペフェニル
低級アルグニル(後王者はベンゼン環上に低級アルキノ
へ低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アシルアミノを
有していてもよい。)を、fi、mは次の式の基から選
ばれるアミン残基を示す。
(式中、Xは水素またはハロゲンを、R1は水素、低級
アルキルを、Ar’は前記Arで定義されたと同様の置
換基を有していてもよいフェニルを示す。
アルキルを、Ar’は前記Arで定義されたと同様の置
換基を有していてもよいフェニルを示す。
))
で表わされるピロリジン誘導体、およびそれらの製薬上
許容される酸付加塩に関する。
許容される酸付加塩に関する。
ここで低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシなどを、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭
素などを、フェニル低級アルキルとはベンジル、フェネ
チル、3−フェニルプロピルナトラ、フェニル低級アル
ケニルとはシンナミルなどを、低級アルキルとはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを、ア
シルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなどを示す。
キシ、ブトキシなどを、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭
素などを、フェニル低級アルキルとはベンジル、フェネ
チル、3−フェニルプロピルナトラ、フェニル低級アル
ケニルとはシンナミルなどを、低級アルキルとはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを、ア
シルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなどを示す。
一般式(1)の化合物は一般式
(式中Ar、Rは前記と同義であり、Zはハロゲン
ン(塩素、臭素、ヨウ素)、有機スルホニルオキ(トシ
ルオキシ、メシルオキシなど)を示す。)で表わされる
化合物と一般式 %式%) (式中Amは前記と同義である。) で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。
ルオキシ、メシルオキシなど)を示す。)で表わされる
化合物と一般式 %式%) (式中Amは前記と同義である。) で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。
この反応は通常、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの溶
媒中で室温から110°C1好ましくは50−80℃で
炭酸カリツム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど
の第三級アミンなどの脱酸剤の存在下に1時間から72
時間、好捷しくけ4時間から48時間反応させて得られ
る。Zがヨウ素以外の場合、ヨク化カリクム、ヨク化ナ
トリウムなどの触感を用いて反応を促進させることかで
きる。
ツール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの溶
媒中で室温から110°C1好ましくは50−80℃で
炭酸カリツム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど
の第三級アミンなどの脱酸剤の存在下に1時間から72
時間、好捷しくけ4時間から48時間反応させて得られ
る。Zがヨウ素以外の場合、ヨク化カリクム、ヨク化ナ
トリウムなどの触感を用いて反応を促進させることかで
きる。
一般式(n)の原料化合4δは新規であり、たとえは以
下の方法で製造することができる。
下の方法で製造することができる。
すなわち、まず、一般式
(式中fi−rは前記と同義である。)で表わされる化
合物と、一般式R−Y(Rは前記と同義であり、Yは塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素などのハロゲンを示す。) で表わされる化合物とを炭酸カリツム、炭酸ナトリウム
、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下に反応させ、
生成する一般式 R (式中、Ar、Rは前記と同義である。)で表わされる
化合物をエーテル中、水素化アルミニクムリチクムで還
元して、一般式 (式中、A、r、Rは前記と同義である。)で表わされ
る化合物とする。
合物と、一般式R−Y(Rは前記と同義であり、Yは塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素などのハロゲンを示す。) で表わされる化合物とを炭酸カリツム、炭酸ナトリウム
、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下に反応させ、
生成する一般式 R (式中、Ar、Rは前記と同義である。)で表わされる
化合物をエーテル中、水素化アルミニクムリチクムで還
元して、一般式 (式中、A、r、Rは前記と同義である。)で表わされ
る化合物とする。
ついで、生成物(■)をハロゲン化剤(@化チオニル、
三臭化リンなど)または有機スルホニル化剤(トシルク
ロライド、メシルクロライドなど)と反応させる。たと
えば、ピリジン中、トシルクロライドと反応させること
により、一般式(n)番ておいて、Zがトシルオキシで
ある化合物が得られる。なお、Zがヨウ素である化合物
はこのトシルオキシ化合物をヨク化ナトリクムで処理す
ることによっても得られる。
三臭化リンなど)または有機スルホニル化剤(トシルク
ロライド、メシルクロライドなど)と反応させる。たと
えば、ピリジン中、トシルクロライドと反応させること
により、一般式(n)番ておいて、Zがトシルオキシで
ある化合物が得られる。なお、Zがヨウ素である化合物
はこのトシルオキシ化合物をヨク化ナトリクムで処理す
ることによっても得られる。
不発明の一般式(I)の化合物は、塩酸、硫酸、%e
、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、クエン
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸などの製薬上許容できる
酸付加塩とすることができる。
、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、クエン
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸などの製薬上許容できる
酸付加塩とすることができる。
本発明は、一般式(I)に存在する種々の立体異性体斃
すべてを包含するものである。たとえばトランスあるい
はシス休はそれぞれ1組の光学異性体を含んでおり、そ
の他の化合物はジアステレオマー混合物である。光学異
性体は公知の方法でそれぞれ光学活性体として単離する
こともできる。
すべてを包含するものである。たとえばトランスあるい
はシス休はそれぞれ1組の光学異性体を含んでおり、そ
の他の化合物はジアステレオマー混合物である。光学異
性体は公知の方法でそれぞれ光学活性体として単離する
こともできる。
本発明化合物は自発運動抑制作用、抗アポモルフイン作
用、消炎鎮痛作用、利尿作用などの薬理作用を有してお
り、抗精神病薬、消化管運動調整薬、消炎鎮痛薬として
有用である。特に従来の抗精神病薬がほとんどすべて抗
利尿作用を有しているのとは対照的に、本発明化合物は
既存の抗精神病薬すは異なる作用機作を有していること
を示すものであり、既存の抗利尿効果に随伴する扁々の
副作用が軽減される。
用、消炎鎮痛作用、利尿作用などの薬理作用を有してお
り、抗精神病薬、消化管運動調整薬、消炎鎮痛薬として
有用である。特に従来の抗精神病薬がほとんどすべて抗
利尿作用を有しているのとは対照的に、本発明化合物は
既存の抗精神病薬すは異なる作用機作を有していること
を示すものであり、既存の抗利尿効果に随伴する扁々の
副作用が軽減される。
不発明の化合物の薬理作用の一つとしてアポモルフイン
により誘発される運動量の元通に対する試験化合物の拮
抗作用をみた。実験例を次((示す。
により誘発される運動量の元通に対する試験化合物の拮
抗作用をみた。実験例を次((示す。
実験方法:dd系雌雄性マクス群3匹(2群)を用い、
試験化合物30 mg / Kgを復腔内投与した。
試験化合物30 mg / Kgを復腔内投与した。
30分後アポモルフイン塩酸塩0.5 mg / Kg
を皮下投与し、直ちに26X42X2 Q高さくa)の
透 −関プラスチックゲージ内に群居させ、コロン
バス社製のオートメックスで10分、20分、30分の
動物の運動量を測定し、対照群との間で有意性を検討し
プこ。ここで運動量のカウント数の小さいものほどより
拮抗作用が強いことを示す。
を皮下投与し、直ちに26X42X2 Q高さくa)の
透 −関プラスチックゲージ内に群居させ、コロン
バス社製のオートメックスで10分、20分、30分の
動物の運動量を測定し、対照群との間で有意性を検討し
プこ。ここで運動量のカウント数の小さいものほどより
拮抗作用が強いことを示す。
結果
試験化合物
A:1.(1(1−ベンジル−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ピロリジニルメチル〕−4−ピペリジル:
]−]5−タロロペンズイミグゾリンー2オン・2塩酸
塩 B : 1−1:1−1:1−イソプロピル−2−(4
−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチルツー4
−ピペリジル〕−5−夕ロロペンスイミダシリン−2−
オン1塩酸塩−1水和物C: I−1: l−〔1−(
2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)
−4−ピロリジニルメチル)−4−ピペリジル:]−]
5−タロロペンズイミダゾリンー2オンo2BB塩 D:l−Cl−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル
)−4−ピロリジニルメチル:]−4−(4−Iロロフ
ェニル)−4−ヒドロキシピペリジン・2修酸塩 E : I −(1−1m1−(2−アセトアミノフェ
ニル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジ
ニルメチルシー4−ピペリジル〕−5−タロロペンズイ
ミダゾリンー2−オン木発明の化合物を医薬として用い
る場合、通常、適宜の桑学的に許容される担体、賦形剤
、希駅剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注
射剤などの形態で経口的または非経口的に投与できる。
ニル)−4−ピロリジニルメチル〕−4−ピペリジル:
]−]5−タロロペンズイミグゾリンー2オン・2塩酸
塩 B : 1−1:1−1:1−イソプロピル−2−(4
−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチルツー4
−ピペリジル〕−5−夕ロロペンスイミダシリン−2−
オン1塩酸塩−1水和物C: I−1: l−〔1−(
2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)
−4−ピロリジニルメチル)−4−ピペリジル:]−]
5−タロロペンズイミダゾリンー2オンo2BB塩 D:l−Cl−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル
)−4−ピロリジニルメチル:]−4−(4−Iロロフ
ェニル)−4−ヒドロキシピペリジン・2修酸塩 E : I −(1−1m1−(2−アセトアミノフェ
ニル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジ
ニルメチルシー4−ピペリジル〕−5−タロロペンズイ
ミダゾリンー2−オン木発明の化合物を医薬として用い
る場合、通常、適宜の桑学的に許容される担体、賦形剤
、希駅剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注
射剤などの形態で経口的または非経口的に投与できる。
投与量は1日、体重Kgあたり0.1〜ZOmflが好
ましいが、これらの投与量は患者の病状、体重、年令あ
るいは投与経路により調整される。
ましいが、これらの投与量は患者の病状、体重、年令あ
るいは投与経路により調整される。
つぎに本発明の参考例と実施例を挙げて具体的に説明す
る。
る。
参考例1
エチル・2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジ
ンカルボキシレート14.2g、2−タロロペンジルク
ロライド11.6 g、 fDカリクム10g5)ルエ
ン50mf’、ジメチルホルムアミド50Hの混合物を
17時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ有機層を
分離した。水層をトルエンで抽出し、抽出液を有機層と
合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して淡黄色油状物のエチル・1−(2−タロロ
ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロ
リジンカルボキシレートl1gを得だ。塩酸塩の融点1
55〜158°C 参考例2 水素化アルミニウムリチウムIgs無水エーテ/l/
2 g meノ懸濁液にエチル・1−(2−タロロベン
ジル>2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジン
カルボキシレート6、5 gの無水エーテル(40rn
l)溶液を氷撹拌下15分で滴下した。
ンカルボキシレート14.2g、2−タロロペンジルク
ロライド11.6 g、 fDカリクム10g5)ルエ
ン50mf’、ジメチルホルムアミド50Hの混合物を
17時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ有機層を
分離した。水層をトルエンで抽出し、抽出液を有機層と
合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して淡黄色油状物のエチル・1−(2−タロロ
ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロ
リジンカルボキシレートl1gを得だ。塩酸塩の融点1
55〜158°C 参考例2 水素化アルミニウムリチウムIgs無水エーテ/l/
2 g meノ懸濁液にエチル・1−(2−タロロベン
ジル>2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジン
カルボキシレート6、5 gの無水エーテル(40rn
l)溶液を氷撹拌下15分で滴下した。
さらに反応液を2時間加熱還流したのち、水冷撹拌下メ
タノール、つぎに水を滴下した。有機層をデカントして
とり水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して淡黄色油状物の1−(2−タロロベンジル)−2
−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジンメタノー
ル5.6gを得た。
タノール、つぎに水を滴下した。有機層をデカントして
とり水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して淡黄色油状物の1−(2−タロロベンジル)−2
−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジンメタノー
ル5.6gを得た。
1iq 。
MS(m/e): 319 (M ) 、工Ft、!J
、3320ax 1 am (OH) 参考例3 l−(2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ピロリジンメタノール5.0g1 トシル
クロライド4.0gのピリジン(30mfl’)溶液を
水冷下1.5時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残金をカラム
クロマトクリフィー(シI)j)’r”ルークロロホル
ム)で149して、無色油状物のI−(2−タロロベン
ジル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−)シルオ
キシメチルピロリジン6.6gを得た。MS(m/e)
: 473(M )、工Rν” : 1360 、11
70宴 (S02)aX 参考例4 1−(2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−)シルオキシメチルピロリジン62g1
ヨク化ナトリウム8.0g、アセトン65献の混合物を
撹拌下8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、伐
査をクロロホルムにとり水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。討謀を減圧留去して油状物の1−(2−タロロ
ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ヨウ
トメチルピロリジン4.7gを得た。Is(+r+/e
):429→− (J4) 実施例1 l−(2−タロロベンジノ7)−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ヨクドメチルビロIJシン4.5g11
−(4−ピペリジル)−5−タロロペンズイミダゾリン
ー2−オン3.1g、炭酸カリウム1b℃で20時間撹
拌した。Ii応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残有をカラムクロマトグラフィー(シ
リカグルークロロホルム)で精製後、アルコール性塩酸
で塩酸塩とし、アルコールから再結晶して、l−〔1−
J:1−(2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロ
フェニル)−4−ピロリジニル1−J−ル〕−4 −ピ
ペリジルコ−5−夕ロロペンズイミグゾリンー2−オン
の塩酸塩を得た。融点225℃(分解)実施例2 1−7エネチルー2−(4−フルオロフェニル)−4−
ヨウトメチルピロリジン7、sg,t (4−ピペリ
ジル)−5−タロロペンズイミダゾリンー2ーオン55
g1炭飲カリクム3.0g,ジメチルホルムアミド80
ゴの混合物を70℃で48時間撹拌した。反応液を水中
に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残有を
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル−クロロホルム
)に付して第一留分より無色針状晶のシス−1−[:t
−〔l−7エネチルー2−(4−フルオロフェニル)−
4−ピロリジニルメチルツー4−ピペリジル〕−5−タ
ロロペンズイミダゾリンー2ーオンを得た。22塩酸塩
の融点208〜210°C(分解)。第二留分より得ら
れた油状物をアルコール性塩酸で処理し、インプロパツ
ール−水から再結晶して、トランス−1 (l C
1 7エネチルー2−(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチルツー4−ピペリジル)−5−タロ
ロペンズイミグゾリンー2ーオン・塩酸塩・l水和物を
得た。融点191〜194°C(分解)実施例3 l−(4−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ヨウトメチルピロリジン2、1g,1−
(4−ピペリジル)−3−フェニル−ヘキサヒドロピリ
ミジン−2.4−ジオン1.6g。
、3320ax 1 am (OH) 参考例3 l−(2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ピロリジンメタノール5.0g1 トシル
クロライド4.0gのピリジン(30mfl’)溶液を
水冷下1.5時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残金をカラム
クロマトクリフィー(シI)j)’r”ルークロロホル
ム)で149して、無色油状物のI−(2−タロロベン
ジル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−)シルオ
キシメチルピロリジン6.6gを得た。MS(m/e)
: 473(M )、工Rν” : 1360 、11
70宴 (S02)aX 参考例4 1−(2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−)シルオキシメチルピロリジン62g1
ヨク化ナトリウム8.0g、アセトン65献の混合物を
撹拌下8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、伐
査をクロロホルムにとり水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。討謀を減圧留去して油状物の1−(2−タロロ
ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ヨウ
トメチルピロリジン4.7gを得た。Is(+r+/e
):429→− (J4) 実施例1 l−(2−タロロベンジノ7)−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ヨクドメチルビロIJシン4.5g11
−(4−ピペリジル)−5−タロロペンズイミダゾリン
ー2−オン3.1g、炭酸カリウム1b℃で20時間撹
拌した。Ii応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残有をカラムクロマトグラフィー(シ
リカグルークロロホルム)で精製後、アルコール性塩酸
で塩酸塩とし、アルコールから再結晶して、l−〔1−
J:1−(2−タロロベンジル)−2−(4−フルオロ
フェニル)−4−ピロリジニル1−J−ル〕−4 −ピ
ペリジルコ−5−夕ロロペンズイミグゾリンー2−オン
の塩酸塩を得た。融点225℃(分解)実施例2 1−7エネチルー2−(4−フルオロフェニル)−4−
ヨウトメチルピロリジン7、sg,t (4−ピペリ
ジル)−5−タロロペンズイミダゾリンー2ーオン55
g1炭飲カリクム3.0g,ジメチルホルムアミド80
ゴの混合物を70℃で48時間撹拌した。反応液を水中
に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残有を
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル−クロロホルム
)に付して第一留分より無色針状晶のシス−1−[:t
−〔l−7エネチルー2−(4−フルオロフェニル)−
4−ピロリジニルメチルツー4−ピペリジル〕−5−タ
ロロペンズイミダゾリンー2ーオンを得た。22塩酸塩
の融点208〜210°C(分解)。第二留分より得ら
れた油状物をアルコール性塩酸で処理し、インプロパツ
ール−水から再結晶して、トランス−1 (l C
1 7エネチルー2−(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチルツー4−ピペリジル)−5−タロ
ロペンズイミグゾリンー2ーオン・塩酸塩・l水和物を
得た。融点191〜194°C(分解)実施例3 l−(4−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ヨウトメチルピロリジン2、1g,1−
(4−ピペリジル)−3−フェニル−ヘキサヒドロピリ
ミジン−2.4−ジオン1.6g。
炭酸カリラム0.フ
dの混合物を65〜70℃で24時間撹拌した。
反応液を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。伐査をカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル−クロロホルム)で精製後、フマール酸で処理した
。イソグロバノールから再結晶して、l −( 1−C
I−( 4−フルオロベンジル)−2−(4−フルオ
ロフェニル)−4−ピロリジニルメチルツー4−ピペリ
ジル〕−3−7エニルーへキサヒドロピリミジン−2,
4−ジオン・フマール酸塩を得た。融点136〜139
°C実施例4 1−ベンジル−2−(4−z’ルオロフェニル)−4−
ヨクドメチルビロリジン5.0g、4−(4−タロロフ
ェニル)−4−ヒドロキシピペリジン2.9g、、炭酸
カリクム2.0g、ジメチルホルムアミド60meの混
合物を60〜70°Cで20時間撹拌した。反応液を水
中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を3回水洸し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残有
をカラムクロマトグラフィーで精製後、シュク酸で処理
した。メタノール−水から再結晶して、無色針状晶の1
−〔l−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチル)−4−(4−タロロフェニル)
−4−ヒドロキシピペリジン・2シユク酸塩を得だ。融
点220℃(分解) 1−シシナミルー2−(4−フルオロフェニル)−4−
ヨクドメチルピロリジン4.5g、4−(2−メトキシ
フェニル)ピペラジン2.0 g、Weカリクム1.5
g、ジメチルホルムアミド60dの混合物を65℃で1
0時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残有をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル−クロロホルム)で精製後、エタノールか
ら再結晶して、無色針状晶の1−〔l−シンナミル−2
−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル
)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジンを得だ。
圧留去した。伐査をカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル−クロロホルム)で精製後、フマール酸で処理した
。イソグロバノールから再結晶して、l −( 1−C
I−( 4−フルオロベンジル)−2−(4−フルオ
ロフェニル)−4−ピロリジニルメチルツー4−ピペリ
ジル〕−3−7エニルーへキサヒドロピリミジン−2,
4−ジオン・フマール酸塩を得た。融点136〜139
°C実施例4 1−ベンジル−2−(4−z’ルオロフェニル)−4−
ヨクドメチルビロリジン5.0g、4−(4−タロロフ
ェニル)−4−ヒドロキシピペリジン2.9g、、炭酸
カリクム2.0g、ジメチルホルムアミド60meの混
合物を60〜70°Cで20時間撹拌した。反応液を水
中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を3回水洸し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残有
をカラムクロマトグラフィーで精製後、シュク酸で処理
した。メタノール−水から再結晶して、無色針状晶の1
−〔l−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチル)−4−(4−タロロフェニル)
−4−ヒドロキシピペリジン・2シユク酸塩を得だ。融
点220℃(分解) 1−シシナミルー2−(4−フルオロフェニル)−4−
ヨクドメチルピロリジン4.5g、4−(2−メトキシ
フェニル)ピペラジン2.0 g、Weカリクム1.5
g、ジメチルホルムアミド60dの混合物を65℃で1
0時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残有をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル−クロロホルム)で精製後、エタノールか
ら再結晶して、無色針状晶の1−〔l−シンナミル−2
−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル
)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジンを得だ。
融点98〜99℃
実施例6
l−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フル
オロフェニル)−4−ヨクドメチルピロリジン4.5g
、、1−(4−ピペリジル)ベンズイミダシリン−2−
オン2.2g、炭酸カリタム15g1ジメチルホルムア
ミド65dの混合物を55〜60℃で5時間撹拌した。
オロフェニル)−4−ヨクドメチルピロリジン4.5g
、、1−(4−ピペリジル)ベンズイミダシリン−2−
オン2.2g、炭酸カリタム15g1ジメチルホルムア
ミド65dの混合物を55〜60℃で5時間撹拌した。
反応液を氷水中に注ぎ、トルエンで抽出した。抽出液を
3回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。
3回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。
残有をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル−クロロ
ホルム)で精製後、アルコール性塩酸で処理した。アル
コール−水から再結晶して、1−〔1−1:1−(3,
4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロフェニ
ル) −4−ヒロリシニルメチル〕−4−ピペリジル〕
ペンズイミグゾリンー2−オン・2塩酸塩・1.5水和
物を得た。融点218℃(分が) 一ヒ記実施例と同様にしてたとえばつぎの化谷物が製造
される。
ホルム)で精製後、アルコール性塩酸で処理した。アル
コール−水から再結晶して、1−〔1−1:1−(3,
4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロフェニ
ル) −4−ヒロリシニルメチル〕−4−ピペリジル〕
ペンズイミグゾリンー2−オン・2塩酸塩・1.5水和
物を得た。融点218℃(分が) 一ヒ記実施例と同様にしてたとえばつぎの化谷物が製造
される。
◎ l−41−C1−メチル−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−ピペリジルク
ー5−夕ロロベンズイミダゾリン−2−オン、2塩酸塩
の融点224°C(分解)◎ 1−(1−111−イソ
プロピル−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリ
ジニルメチル〕−4−ピペリジル〕−5−タロロペンズ
イミダゾリンー2−オン、2塩酸塩−1水和物の融点2
55〜259°C(分解) ◎ 1−(1−C1−ベンジル−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−ピペリジル
クー5−夕ロロペンズイミクソリンー2−オン、2塩酸
塩の融点155°C(分解)◎ 1−(1−CI−(4
−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)
−4−ピロリジ二/l/ メーf−ル〕−4−ピペリジ
ル)−5−タロロペンズイミダゾリンー2−オン、フマ
ール酸塩の融点267℃(分解) ◎ l−111−(1−(4−フルオロベンジル)=2
−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル
)−4−ピペリジル)−3−フェニル−5−メチル−ヘ
キサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、U点164°
C ◎ 1−(1−(1−フェネチル−2−(4−フルオロ
フェニル)−4−ピロリジニルメチル〕=4−ピペリジ
ル1)−3−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,
4−ジオン、2塩酸塩の融点295〜297℃(分解) ◎ 1−(1−シンナ三ル−2−(4−フルオロフェニ
ル)−4−ピロリジニルメチル)−4−フェニルピペラ
ジン、3塩酸塩・l水和物の融点◎ 8−〔l−シンナ
ミル−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニ
ルメチルシー1−フェニル−1,3,8−)リアデスピ
ロC4,5)デカン−4−オン、融点187〜189°
C ◎ l−〔1−1:1−(2−アセトアミドフェニル)
−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメ
チル、:]−]4−ピペリジル−5−タロロペンズイミ
ダゾリンー2−オン、融点158〜160°C ◎ l−C1−(1−(4−クロロフェニル)−2−(
4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル ズイミグゾリン−2−オン、融点233〜236℃ ◎ 1−1:1−〔1.2−ビス(4−フルオロフェニ
ル)−4−ピロリジニルメチルシー4−ピペリジル〕ベ
ンズイミダシリン−2−オン ◎ 1−〔l,2−ビス(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチル)−4−(4−クロロフェニル)
−4−ヒドロキシピペリジン@l−CI−(2−クロロ
フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロ
リジニルメチル)−4−(4−、70ロフエニル)ピペ
ラジン◎ l−〔1−プロピル−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−(4−クロ
ロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン◎ l−CI
−Cl−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチルシー4−ピペリジル〕ベンズイミ
ダシリン−2−オン◎ 1−1:1−ベンジル−2−(
4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニル)−f−ル
〕−4−(4−メトキシフェニルジピペラジン ◎ 1−C I−( 4−クロロベンジル)−2−(。
ニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−ピペリジルク
ー5−夕ロロベンズイミダゾリン−2−オン、2塩酸塩
の融点224°C(分解)◎ 1−(1−111−イソ
プロピル−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリ
ジニルメチル〕−4−ピペリジル〕−5−タロロペンズ
イミダゾリンー2−オン、2塩酸塩−1水和物の融点2
55〜259°C(分解) ◎ 1−(1−C1−ベンジル−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−ピペリジル
クー5−夕ロロペンズイミクソリンー2−オン、2塩酸
塩の融点155°C(分解)◎ 1−(1−CI−(4
−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)
−4−ピロリジ二/l/ メーf−ル〕−4−ピペリジ
ル)−5−タロロペンズイミダゾリンー2−オン、フマ
ール酸塩の融点267℃(分解) ◎ l−111−(1−(4−フルオロベンジル)=2
−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル
)−4−ピペリジル)−3−フェニル−5−メチル−ヘ
キサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、U点164°
C ◎ 1−(1−(1−フェネチル−2−(4−フルオロ
フェニル)−4−ピロリジニルメチル〕=4−ピペリジ
ル1)−3−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,
4−ジオン、2塩酸塩の融点295〜297℃(分解) ◎ 1−(1−シンナ三ル−2−(4−フルオロフェニ
ル)−4−ピロリジニルメチル)−4−フェニルピペラ
ジン、3塩酸塩・l水和物の融点◎ 8−〔l−シンナ
ミル−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニ
ルメチルシー1−フェニル−1,3,8−)リアデスピ
ロC4,5)デカン−4−オン、融点187〜189°
C ◎ l−〔1−1:1−(2−アセトアミドフェニル)
−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメ
チル、:]−]4−ピペリジル−5−タロロペンズイミ
ダゾリンー2−オン、融点158〜160°C ◎ l−C1−(1−(4−クロロフェニル)−2−(
4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル ズイミグゾリン−2−オン、融点233〜236℃ ◎ 1−1:1−〔1.2−ビス(4−フルオロフェニ
ル)−4−ピロリジニルメチルシー4−ピペリジル〕ベ
ンズイミダシリン−2−オン ◎ 1−〔l,2−ビス(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチル)−4−(4−クロロフェニル)
−4−ヒドロキシピペリジン@l−CI−(2−クロロ
フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロ
リジニルメチル)−4−(4−、70ロフエニル)ピペ
ラジン◎ l−〔1−プロピル−2−(4−フルオロフ
ェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−(4−クロ
ロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン◎ l−CI
−Cl−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)−4
−ピロリジニルメチルシー4−ピペリジル〕ベンズイミ
ダシリン−2−オン◎ 1−1:1−ベンジル−2−(
4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニル)−f−ル
〕−4−(4−メトキシフェニルジピペラジン ◎ 1−C I−( 4−クロロベンジル)−2−(。
4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル◎
8−(1−(3.4−ジクロロベンジル)−2−(4−
フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル〕−1−
フェニル−1. 3. 8 − )リアデスピロC 4
. 5 )デカン−4−オン ◎ s−C1−(2−クロロベンジル)−2−<4−フ
ルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル〕−1−フ
ェニル−1, 3. 8 − )リアデスピロ〔4、5
〕デカン−4−オン @ 8−Cl−(3.4−ジメトキシベンジル)−2
−(、4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチ
ル〕−1−フェニル−i, 3. 8 − ) !Jア
ザスピロ( 4, 5 1:]デカン−4−オン@ l
−1−(1−フェネチル−2−(4−フルオロフェニル
)−4−ピロリジニルメチルヨー4−ピペリジル〕ベン
ズイミダシリン−2−オン◎ 1−Cl−(1−(3,
4−ジメトキシフェネチル)−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ピロリジニルメチルヨー4−ピペリジル〕
ベンズイミダシリン−2−オン ◎ 8−[1:1−(3,4−ジメトキシフェネチル)
−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメ
チル)−1−フェニル−13,8−トリアデスピロ(4
,5)デカン−4−オン ◎ 1−(1−(3−フェニルプロピル)−2−(4−
−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4
−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン ◎ l−(1−(1−(3−フェニルプロピル)−2−
(4−フルオロフェニル) −4−ヒロリシニルメチル
〕−4−ピペリジル〕ペンズイミグゾリンー2−オン ◎ 1−CI−(1−ベンジル−2−フェニルーロ口ベ
ン7:イミクソ’)シー2−オン◎ 1−(l−プロピ
ル−2−フェニル−4−ピロリジニルメチル)−4−フ
ェニルピペラジン(■ l−Ct −Cl−(3,4−
ジクロルベンジル)−2−(4−クロロフェニル)−4
−ピロリジニルメチルクー4−ピペリジル〕ペンズイミ
グゾリン−2−オン ◎ 1−111−(3,4−ジメトキシベンジル)−2
−(2−10ルフエニル)−4−ピロリジニルメチル〕
−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリ
ジン ◎ 8−〔l−ブチル−2−(4−メトキシフェニル)
−4−ビペIJ シ)し〕−〕1−7エニルーL38−
トリアデスピロ(4,5)デカン−4−オン@1−〔1
−(1−(2−アセトアミノベンジル)−2−(3,4
−ジメトキシフェニル)−4−ピロリジニルメチル)−
4−ピペリジルシー3−フェニル−ヘキサヒドロピリミ
ジン−2,4−ジオン ◎ 1−(1−7エネチルー2−フェニル−4−ピロリ
ジニルメチル)−4−(4−10ロフェ;ル)−4−ヒ
ドロキシピペリジン ◎ 1−1m1−(4−メトキシフェニル)−2−(4
−クロロフェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−
(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン ◎ l−(1−CI−(4−クロロフェニル)−2−(
2−クロロフェニル)−4−ピロリジニル◎ 1−C1
−(4−アミノフェニル’)−2−(。
8−(1−(3.4−ジクロロベンジル)−2−(4−
フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル〕−1−
フェニル−1. 3. 8 − )リアデスピロC 4
. 5 )デカン−4−オン ◎ s−C1−(2−クロロベンジル)−2−<4−フ
ルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル〕−1−フ
ェニル−1, 3. 8 − )リアデスピロ〔4、5
〕デカン−4−オン @ 8−Cl−(3.4−ジメトキシベンジル)−2
−(、4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチ
ル〕−1−フェニル−i, 3. 8 − ) !Jア
ザスピロ( 4, 5 1:]デカン−4−オン@ l
−1−(1−フェネチル−2−(4−フルオロフェニル
)−4−ピロリジニルメチルヨー4−ピペリジル〕ベン
ズイミダシリン−2−オン◎ 1−Cl−(1−(3,
4−ジメトキシフェネチル)−2−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ピロリジニルメチルヨー4−ピペリジル〕
ベンズイミダシリン−2−オン ◎ 8−[1:1−(3,4−ジメトキシフェネチル)
−2−(4−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメ
チル)−1−フェニル−13,8−トリアデスピロ(4
,5)デカン−4−オン ◎ 1−(1−(3−フェニルプロピル)−2−(4−
−フルオロフェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4
−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン ◎ l−(1−(1−(3−フェニルプロピル)−2−
(4−フルオロフェニル) −4−ヒロリシニルメチル
〕−4−ピペリジル〕ペンズイミグゾリンー2−オン ◎ 1−CI−(1−ベンジル−2−フェニルーロ口ベ
ン7:イミクソ’)シー2−オン◎ 1−(l−プロピ
ル−2−フェニル−4−ピロリジニルメチル)−4−フ
ェニルピペラジン(■ l−Ct −Cl−(3,4−
ジクロルベンジル)−2−(4−クロロフェニル)−4
−ピロリジニルメチルクー4−ピペリジル〕ペンズイミ
グゾリン−2−オン ◎ 1−111−(3,4−ジメトキシベンジル)−2
−(2−10ルフエニル)−4−ピロリジニルメチル〕
−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリ
ジン ◎ 8−〔l−ブチル−2−(4−メトキシフェニル)
−4−ビペIJ シ)し〕−〕1−7エニルーL38−
トリアデスピロ(4,5)デカン−4−オン@1−〔1
−(1−(2−アセトアミノベンジル)−2−(3,4
−ジメトキシフェニル)−4−ピロリジニルメチル)−
4−ピペリジルシー3−フェニル−ヘキサヒドロピリミ
ジン−2,4−ジオン ◎ 1−(1−7エネチルー2−フェニル−4−ピロリ
ジニルメチル)−4−(4−10ロフェ;ル)−4−ヒ
ドロキシピペリジン ◎ 1−1m1−(4−メトキシフェニル)−2−(4
−クロロフェニル)−4−ピロリジニルメチル)−4−
(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン ◎ l−(1−CI−(4−クロロフェニル)−2−(
2−クロロフェニル)−4−ピロリジニル◎ 1−C1
−(4−アミノフェニル’)−2−(。
3.4−ジクロロフェニル)−4−ピロリジニルメチル
)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペ
リジン ◎ 8−1m1−(2−アミノフェニル)−2−(4−
メトキシフェニル)−4−ピロリジニルメチルクー1−
フェニル−1,3,8−)リアザスピロ〔4,5〕デカ
ン−2−オン ◎ l−CI −(1−(3−フェニルプロピ/L/)
−2−(3,4,5−)ジメトキシフェニル)−4−ピ
ロリジニルメチルシー4−ピペリジル)−S−夕ロロペ
ンズイミグゾリン−2−オン 代理人 弁理士 高宮城 勝 窮1頁の続き ■Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号(C
07D 401/14 207100 7242−4 C
2111007138−4C 235100) 7133−4C
(C07D 401/14 207100 7242−4 C
2111007138−4C 239100) 6970−4C
(C07D 471/10 221100 6675−、−4
C235100) 7133−
4CO発 明 者 関寿雄 中津市小祝191 0発 明 者 小畑実 中津市沖代町1丁目4−36 0発 明 者 田原哲冶 中津型大字−ツ松59−17 481−
)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペ
リジン ◎ 8−1m1−(2−アミノフェニル)−2−(4−
メトキシフェニル)−4−ピロリジニルメチルクー1−
フェニル−1,3,8−)リアザスピロ〔4,5〕デカ
ン−2−オン ◎ l−CI −(1−(3−フェニルプロピ/L/)
−2−(3,4,5−)ジメトキシフェニル)−4−ピ
ロリジニルメチルシー4−ピペリジル)−S−夕ロロペ
ンズイミグゾリン−2−オン 代理人 弁理士 高宮城 勝 窮1頁の続き ■Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号(C
07D 401/14 207100 7242−4 C
2111007138−4C 235100) 7133−4C
(C07D 401/14 207100 7242−4 C
2111007138−4C 239100) 6970−4C
(C07D 471/10 221100 6675−、−4
C235100) 7133−
4CO発 明 者 関寿雄 中津市小祝191 0発 明 者 小畑実 中津市沖代町1丁目4−36 0発 明 者 田原哲冶 中津型大字−ツ松59−17 481−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 %式%() 〔式中、Arは低級アルコキシ、ハロゲンを任意(7)
<u ミ合せで任意個有していてもよいフェニルを、
11j:低9アルキル、フエニ/L/、フェニル低級ア
ルキル、フェニル低級アルケニル(後三者はベンゼン環
上に低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ
、アシルアミノを有していてもよい。)を、Amは次の
式の基から選ばれるアミン残基を示す。 (上記式中、Xは水素またはハロゲンを、Rは水氷、低
級アルキルを、Ar’は前記Arで定義されたと同様の
g換基を有していてもよいフェニルを示す。)j で表わされるピロリジン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20436982A JPS5995265A (ja) | 1982-11-19 | 1982-11-19 | ピロリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20436982A JPS5995265A (ja) | 1982-11-19 | 1982-11-19 | ピロリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5995265A true JPS5995265A (ja) | 1984-06-01 |
Family
ID=16489368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20436982A Pending JPS5995265A (ja) | 1982-11-19 | 1982-11-19 | ピロリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5995265A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0677516A1 (en) * | 1990-06-15 | 1995-10-18 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amide derivatives |
-
1982
- 1982-11-19 JP JP20436982A patent/JPS5995265A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0677516A1 (en) * | 1990-06-15 | 1995-10-18 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amide derivatives |
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