ES2881081T3 - Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) levetiracetam, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se encuentra en una forma de liberación prolongada; y (b) donepezilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no se encuentra en una forma de liberación prolongada, para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con un trastorno del sistema nervioso central (SNC), o para su uso para retrasar o ralentizar la progresión de dicho deterioro cognitivo, o para su uso en la reducción de la tasa de deterioro de la función cognitiva asociada con dicho trastorno del SNC, en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener dicho deterioro cognitivo o deterioro de la función cognitiva.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
En este documento se proporcionan procedimientos para mejorar la función cognitiva en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener deterioro cognitivo o deterioro de la función cognitiva asociado con un trastorno del sistema nervioso central (SNC). El trastorno del SNC puede estar relacionado con la edad.
Esta divulgación se refiere a procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva mediante el uso de una combinación de un inhibidor de la proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A) y un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI). En particular, se refiere a composiciones que comprenden inhibidores de SV2A en una forma de liberación prolongada en combinación con AChEI y su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con trastornos del sistema nervioso central (SNC) en un sujeto que lo necesita o está en riesgo del mismo, incluyendo, sin limitación, sujetos que tienen o están en riesgo de declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE), deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo leve amnésico (DCLa), deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE), demencia, enfermedad de Alzheimer (EA), EA prodrómica, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esquizofrenia, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo y adicción a sustancias.
Antecedentes
La capacidad cognitiva puede disminuir como consecuencia normal del envejecimiento o como consecuencia de un trastorno del sistema nervioso central.
Por ejemplo, una población importante de adultos mayores experimenta una disminución en la capacidad cognitiva que supera lo que es típico en el envejecimiento normal. Esta pérdida de función cognitiva relacionada con la edad se caracteriza clínicamente por una pérdida progresiva de la memoria, la cognición, el razonamiento y el juicio. El deterioro cognitivo leve (DCL), el deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), la declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE) o agrupaciones clínicas similares se encuentran entre las relacionadas con dicha pérdida de la función cognitiva relacionada con la edad. Según algunas estimaciones, hay más de 16 millones de personas con DMAE solo en los EE. UU. (Barker y col., 1995), y se estima que el DCL afecta a entre 5,5 y 7 millones en los EE. UU. mayores de 65 años (Plassman y col. , 2008).
El deterioro cognitivo también está asociado con otros trastornos del sistema nervioso central (SNC), como demencia, enfermedad de Alzheimer (EA), EA prodrómica, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esquizofrenia, trastorno bipolar (p. ej., manía), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo y adicción a sustancias.
Por lo tanto, existe la necesidad de un tratamiento efectivo para el deterioro cognitivo asociado con los trastornos del sistema nervioso central (SNC) y para mejorar la función cognitiva en pacientes diagnosticados, por ejemplo, con declinación cognitiva relacionada con la edad, DCL, DCL amnésico, DMAE, DCRE, demencia, enfermedad de Alzheimer (EA), EA prodrómica, trastorno de estrés postraumático (TEPT) TEPT, esquizofrenia, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con el cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo, adicción a sustancias y trastornos similares del sistema nervioso central (SNC) con deterioro cognitivo o con riesgo de desarrollarlos.
El clorhidrato de tacrina ("COGNEX™"), el primer fármaco aprobado por la FDA para la enfermedad de Alzheimer ("EA") es un AChEI (Cutler y col, 1993). Otros ejemplos de AChEI usados clínicamente incluyen galantamina ("REMINYL™") o rivastigmina ("EXELON™"). Sin embargo, estos fármacos han mostrado un éxito limitado en la mejora cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer y muestran un perfil de efectos secundarios que limita su uso. Otro AChEI, donepezilo (también conocido como "a RiCEPT™"), parece más efectivo que la tacrina. Con donepezilo, los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran ligeras mejoras cognitivas (Barner y col, 1998; Rogers y col, 1998), pero la utilidad del donepezilo es limitada debido a su moderada eficacia y efectos secundarios. La eficacia terapéutica a largo plazo del donepezilo también se ha cuestionado cada vez más (Maggini y col., 2006; Petersen y col., 2006). Por tanto, existe la necesidad de un tratamiento más efectivo para los trastornos que implican disfunción cognitiva y, en particular, deterioro cognitivo, en pacientes con EA.
Publicaciones de Patente Nos. WO 2011/100373 A1, WO 2011/143721 A1, WO 2013/007698 A1 y EP 2486918 A2 describen combinaciones de ingredientes activos que pueden incluir inhibidores de SV2A e inhibidores de AChE. Estas combinaciones se describen como útiles para mejorar, por ejemplo, la función cognitiva, el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o el tratamiento de trastornos neurológicos. El uso de levetiracetam en el tratamiento del deterioro cognitivo leve es mencionado por Karakaya y col. (Current Neuropharmacology, 2013, 11: 102-108). El uso de donepezilo en el tratamiento de la disminución de la memoria en el deterioro cognitivo leve es descrito por Koide y col. (Alzheimer & Dementia, 2012, 8 (4 Suppl):P370). Ninguno de estos documentos enseña una composición farmacéutica que comprenda levetiracetam y donepezilo para su uso de acuerdo con la presente invención.
Resumen de la Invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el inhibidor de SV2A levetiracetam y el inhibidor de AChE donepezilo, para su uso como se establece en las reivindicaciones adjuntas. Específicamente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(a) levetiracetam, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se encuentra en una forma de liberación prolongada; y
(b) donepezilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no se encuentra en una forma de liberación prolongada,
para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con un trastorno del sistema nervioso central (SNC), o para su uso para retrasar o ralentizar la progresión de dicho deterioro cognitivo, o para su uso en la reducción de la tasa de deterioro de la función cognitiva asociada con dicho trastorno del SNC, en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener dicho deterioro cognitivo o deterioro de la función cognitiva.
Divulgación Técnica
La divulgación técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá de la descripción de la invención en sí misma, y también puede proporcionar antecedentes técnicos para desarrollos técnicos relacionados. Se apreciará que la descripción técnica adicional proporcionada no pretende definir la invención como tal, sino situarla en un contexto técnico más amplio. Por consiguiente, se apreciará que los detalles de los antecedentes técnicos adicionales no pretenden definir como parte del objeto de la invención el objeto que no cae dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
A. Resumen de los puntos destacados de la divulgación
De acuerdo con un primer aspecto de esta divulgación, se proporciona una composición farmacéutica para tratar el deterioro cognitivo o mejorar la función cognitiva en un sujeto que padece un deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC, o en riesgo de sufrirlo, la composición comprende un inhibidor de la proteína vesicular sináptica 2A (SV2A) o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor de SV2A o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en una forma de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo no se encuentran en una forma de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una forma de liberación inmediata. En algunos aspectos, la composición está en forma sólida (por ejemplo, cápsula o comprimido). En algunos aspectos, la composición está en forma líquida. En algunos aspectos, la composición está en forma de suspensión. En algunos aspectos, la composición está en una solución acuosa. En algunos aspectos, la composición es para administración por vía oral. En algunos aspectos, la composición está en forma de dosificación unitaria. En algunos aspectos, la composición se administra una vez al día. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A de liberación prolongada o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición no afecta la farmacocinética o la depuración de la vida media del AChEI o la sal, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo o profármaco del mismo presente en la misma composición. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2a en forma de liberación prolongada incluye, sin limitación, una forma de liberación controlada, una forma de liberación prolongada, una forma de liberación sostenida, una forma de liberación retardada o una forma de liberación lenta.
En algunos aspectos de esta divulgación, la composición comprende levetiracetam o brivaracetam o seletracetam o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada y donepezilo (o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, la composición comprende levetiracetam o brivaracetam o seletracetam o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada y donepezilo (o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, la composición comprende levetiracetam de liberación prolongada y donepezilo de liberación inmediata. En algunos aspectos, el levetiracetam o brivaracetam o seletracetam de liberación prolongada o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición no afecta la farmacocinética o la depuración de la vida media del donepezilo (o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que estén presentes en la misma composición o en la misma forma de dosificación unitaria, o en la misma formulación única.
En algunos aspectos de esta divulgación, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición está presente en una cantidad de 0,07 - 350 mg, o 50 -250 mg, o 3 - 50 mg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A o la sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad menor que 500 mg, menos de 350 mg, menos de 300 mg, menos de 250 mg, menos de 200 mg. mg, menos de 150 mg, menos de 110 mg, menos de 100 mg, menos de 70 mg, menos de 50 mg, menos de 35 mg, menos de 10 mg, menos de 7 mg, menos de 5 mg, menos de 3 mg, menos de 1 mg, menos de 0,7 mg, menos de 0,5 mg, menos de 0,1 mg, menos de 0,07 mg o menos de 0,05 mg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A o la sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 - 500 mg, 0,1 - 350 mg, 0,7 - 350 mg, 3 - 300 mg, 3 - 150 mg, 3 - 110 mg, 7 - 70 mg, 70 - 350 mg, 100 - 300 mg o 125 - 250 mg.
En algunos aspectos de esta divulgación, el AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de 0,1 - 10 mg, 1 - 10 mg, 2 - 10 mg, 2 - 8 mg, o 2 - 5 mg. En algunos aspectos, el AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de menos de 10 mg, menos de 9 mg, menos de 8 mg, menos de 7 mg, menos de 6 mg, menos de 5 mg, menos de 2 mg, menos de 1 mg o menos de 0,5 mg.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo o mejorar la función cognitiva, retrasar o ralentizar la progresión del deterioro cognitivo, o reducir la tasa de deterioro de la función cognitiva, en un sujeto que padece deterioro cognitivo asociado con un trastorno del sistema nervioso central (SNC), o en riesgo del mismo, el procedimiento comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor de SV2A está en forma de liberación prolongada. En algunos aspectos, y el AChEI está en una forma que no es una liberación extendida. En algunos aspectos, el AChEI se encuentra en una forma de liberación inmediata. En algunos aspectos, los procedimientos de esta divulgación impiden o ralentizan la progresión de dicho deterioro cognitivo asociado con el trastorno del SNC en dicho sujeto. En otros aspectos, los procedimientos de esta divulgación alivian, mejoran o ralentizan la progresión de uno o más síntomas asociados con dicho deterioro cognitivo asociado con el trastorno del SNC en dicho sujeto.
En un aspecto de la divulgación, el inhibidor de SV2A y/o los AChEI se administran en dosis que son subterapéuticas en comparación con las dosis en las que son terapéuticamente efectivas cuando se administran en ausencia del otro.
En algunos aspectos de la divulgación, el deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC es la declinación cognitiva relacionada con la edad, como el deterioro cognitivo leve (DCL), el deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), la declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE). En un aspecto, el DCL es un DCL amnésico. En algunos aspectos, el trastorno del SNC es demencia, enfermedad de Alzheimer (EA), EA prodrómica, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esquizofrenia, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo o adicción a sustancias. En un aspecto, el sujeto que sufre tal trastorno del SNC o tal deterioro cognitivo es un paciente humano.
El inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil en los procedimientos y composiciones de esta descripción incluyen los descritos en, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos (EE. UU.) 12/580,464 (Pub. No. US-2010-0099735), Solicitud de Patente EE. UU.
13/287,531 (Pub. No. US-2012-0046336), Solicitud de Patente EE. UU. 13/370,253 (Pub. No.US-2012-0214859), Solicitud de Patente internacional PCT/US2009/005647 (Pub. No. WO2010/044878), Solicitud de Patente internacional PCT/US12/24556 (Pub. No. WO2012/109491), Solicitud de Patente de EE. UU. 61/105,847, Solicitud de Patente de EE. UU. 61/152,631, Solicitud de Patente de EE. UU. 61/175,536, y Solicitud de Patente de EE. UU. 61/441,251. Sin embargo, cualquier inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en los procedimientos y composiciones de la divulgación. En otros aspectos, el inhibidor de SV2A se selecciona de entre el grupo de inhibidores de SV2A mencionado en la Solicitud de Patente Internacional PCT/US2009/005647; Publicaciones de solicitudes de patente internacionales WO2010/144712; WO2010/002869; WO2008/132139; WO2007/065595; WO2006/128693; WO2006/128692; WO2005/054188; WO2004/087658; WO2002/094787; WO2001/062726; Patentes de EE.UU. 7,465,549; 7.244.747; 5.334.720; 4.696.943; 4.696.942; Solicitudes de patente de EE. UU. 12/580,464; 61/105,847; 61/152,631; y 61/175,536; Números de publicación de solicitud de patente de EE. UU. 20090312333; 20090018148; 20080081832; 2006258704; y números de patente del Reino Unido 1.039.113; y 1.309.692; o sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otros aspectos, el inhibidor de SV2A se selecciona de entre el grupo que consiste en levetiracetam, brivaracetam y seletracetam o derivados o análogos o sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otros aspectos, el inhibidor de SV2A es levetiracetam o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil en los procedimientos y composiciones de esta divulgación incluyen los descritos en, por ejemplo, solicitudes de patente internacional WO2010/057088; WO2009/008769; WO2008/097546; WO2008/074896; WO2008/073452 WO2007/127474 WO2007/107846; WO2006/097588 WO2006/071274 WO2006/070394 WO2006/060082 WO2006/040688 WO2005/092009; WO2005/079789; WO2005/074535; WO2005/072713; WO 2005/042475 WO2005/039580 WO2005/027975; WO2004/084884 WO2004/080393 WO2004/052348 WO2004/037234 WO2004/034963 WO2004/032929; WO2003/101458 WO2003/091220 WO2003/082820 WO2003/082794 WO2003/020289 WO2002/074293; WO2002/032412 WO2001/085145 WO2001/078728 WO2001/066114 WO2001/066096 WO2001/021590; WO2001/000215 WO2000/033840 WO2000/030446 WO2000/023057 WO2000/015205 WO2000/009483; WO2000/007600 WO2000/002549 WO1999/047131 WO1999/008672 WO1999/007359 WO1998/039000; WO1998/030243 WO1997/138993 WO1997/119059 WO1997/038993 WO1997/029750 WO1997/021681; WO1997/013754 WO1997/008146 WO1996/040682 WO1994/029255 WO1994/020476 WO1994/019356; WO1993/116690 WO1993/113100 WO1993/007140 WO1993/003041 WO1993/003034 WO1992/019238; WO1992/017475; WO1991/003467; y WO1988/008708; No. de Patente EE. UU 7,846,930 ; 7732162; 7635709; 7378 ,425; 6495700; 6479, 523; 6372760; 6245911; 6140321; 5985 5,965,571 ; 5965569; 5750542; 5744 ,476; 5693668; 5668, 117; 5663448; 5622976; 5603176; 5602176; 5,574,046 ; 5455245; 5391 553; 5389 ,629; 5364864; 5338, 548; 5302593; 5300517; 5288758; 5246947; 5,231,093 ; 5187165; 5166181; 5106,856; 5102891; 5100901; 4950658; 4948 4948807; 4948807; 4,914,102 4,895,841; 4,895,841; 4,816,456; 4,663,318; 4,663,318; 4,663,318; and 2,701,225; Nos. de Solicitud de Patente Japonesa 4-216704 y 4-187674, No. de Patente Canadiense 2,180,703, Nos. de Publicación de Solicitud de Patente Europea 298202; 236684; 409676; 411534; 468187; 477903; 481429; 487071; 611769; 703901; 1050303; 2018874; y 2260839; Nos. de Publicación EE. UU. 20010036949; 20020119963; 20030078252; 2003069289; 20040082644; 20050245504; 20050124642; 20060052428; 20070275959; 20080103105; 20080261950; 20090124659; 20100152108; 20100227852; y 20100311697. Sin embargo, cualquier AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable puede usarse en los procedimientos y composiciones de esta divulgación.
En otros aspectos de la divulgación, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en dosis como se describe, por ejemplo, en Estados Unidos (EE. UU.) Solicitud de Patente 12/580,464 (Pub. No. US-2010-0099735), Solicitud de Patente EE. UU.
13/287,531 (Pub. No. US-2012-0046336), Solicitud de Patente EE. UU. 13/370,253 (Pub. N°US-2012-0214859), Solicitud de Patente Internacional PCT/US2009/005647 (Pub. No. WO2010/044878), Solicitud de Patente Internacional PCT/US12/24556 (Pub. No. WO2012/109491), Solicitud de Patente EE. UU. 61/105,847, Solicitud de Patente EE. UU. 61/152,631, Solicitud de Patente EE. UU. 61/175,536, y Solicitud de Patente EE. UU. 61/441,251. En otros aspectos, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,001. mg/kg hasta 5 mg/kg. En otros aspectos, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg, o aproximadamente 1 a 2 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, o aproximadamente 0,01 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,4 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,6 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 0,04 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,06 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg, o aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, o aproximadamente 0,5 mg/kg a 5 mg/kg, o aproximadamente 0,05 mg/kg a 0,5 mg/kg; o en una dosis diaria de 0,0015 - 7 mg/kg, 0,0015 - 5 mg/kg, 0,01 - 5 mg/kg, 0,05 - 4,0 mg/kg, 0,05 - 2 mg/kg, 0,05 - 1,5 mg/kg, 0,1 - 1 mg/kg, 1 - 5 mg/kg, 1,5 - 4 mg/kg, o 1,8 - 3,6 mg/kg. En algunos aspectos, se usa una cantidad subterapéutica del inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal cantidad subterapéutica, puede ser, por ejemplo, una dosis diaria de menos de 7 mg/kg, menos de 5 mg/kg, menos de 2,5 mg/kg, menos de 2 mg/kg, menos de 1,5 mg/kg, menos que 1 mg/kg, menos de 0,5 mg/kg, menos de 0,1 mg/kg, menos de 0,05 mg/kg, menos de 0,01 mg/kg, menos de 0,005 mg/kg, o menos de 0,001 mg/kg, o menos de 7 mg/kg, menos de 6 mg/kg, menos de 5 mg/kg, menos de 4 mg/kg, menos de 3,6 mg/kg, menos de 3 mg/kg, menos de 2 mg/kg, menos de 1,5 mg/kg, menos de 1,5 mg/kg, menos que 1 mg/kg, menos de 0,1 mg/kg, menos de 0,05 mg/kg, menos de 0,01 mg/kg, o menos de 0,0015 mg/kg administrados.
En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A presente en la composición de esta divulgación se administra a una dosis diaria de 0,0015 a 7 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es aproximadamente 0,1 - 500 mg/día). Las dosis diarias que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a 0,0015 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,0025 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,09 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,8 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,8 mg/kg, 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5,0 mg/kg, 6,0 mg/kg, o 7,0 mg/kg; o 0,1 mg, 0,15 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,2 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 28 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg , 250 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg o 500 mg, o 0,0015 - 5 mg/kg, 0,01 - 0,8 mg/kg, 0,01 - 1 mg/kg, 0,01 - 1,5 mg/kg, 0,01 - 2 mg/kg, 0,01 - 2,5 mg/kg, 0,01 - 3 mg/kg, 0,01 - 3,5 mg/kg, 0,01 - 4 mg/kg, 0,01 - 5 mg/kg, 0,025 - 0,8 mg/kg, 0,025 - 1 mg/kg, 0,025 - 1,5 mg/kg, 0,025 - 2 mg/kg, 0,025 - 2,5 mg/kg, 0,025 - 3 mg/kg, 0,025 - 3,5 mg/kg, 0,025 - 4 mg/kg, 0,05 - 0,8 mg/kg, 0,05 - 1 mg/kg, 0,05 - 1,5 mg/kg, 0,05 - 2 mg/kg, 0,05 - 2,5 mg/kg, 0,05 - 3 mg/kg, 0,05 - 3,5 mg/kg, 0,05 - 4 mg/kg, 0,075 - 0,8 mg/kg, 0,075 - 1 mg/kg, 0,075 - 1,5 mg/kg, 0,075 - 2 mg/kg, 0,075 - 2,5 mg/kg, 0,075 - 3 mg/kg, 0,075 - 3,5 mg/kg, 0,075 - 4 mg/kg, 0,1 - 0,8 mg/kg, 0,1 - 1 mg/kg, 0,1 - 1,5 mg/kg, 0,1 - 2 mg/kg, 0,1 - 2,5 mg/kg, 0,1 - 3 mg/kg, 0,1 - 3,5 mg/kg, 0,1 - 4 mg/kg, 0,2 - 0,8 mg/kg, 0,2 - 1 mg/kg, 0,2 - 1,5 mg/kg, 0,2 - 2 mg/kg, 0,2 - 2,5 mg/kg, 0,2 - 3 mg/kg, 0,2 - 3,5 mg/kg, 0,2 - 4 mg/kg, 0,5 - 0,8 mg/kg, 0,5 - 1 mg/kg, 0,5 - 1,5 mg/kg, 0,5 - 2 mg/kg, 0,5 - 2,5 mg/kg, 0,5 - 3 mg/kg, 0,5 - 3,5 mg/kg, o 0,5 - 4 mg/kg; o 0,7 - 50 mg, 0,7 - 75 mg, 0,7 - 100 mg, 0,7 - 150 mg, 0,7 - 180 mg, 0,7 - 225 mg, 0,7 - 250 mg, 0,7 - 280 mg, 1,8 - 50 mg, 1,8 - 75 mg , 1,8 - 100 mg, 1,8 - 150 mg, 1,8 - 180 mg, 1,8 - 225 mg, 1,8 - 250 mg, 1,8 - 280 mg, 3,5 - 50 mg, 3,5 - 75 mg, 3,5 - 100 mg, 3,5 - 150 mg , 3,5 - 180 mg, 3,5 - 225 mg, 3,5 - 250 mg, 3,5 - 280 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 -180 mg, 5 - 225 mg , 5 - 250 mg, 5 - 280 mg, 7 - 50 mg, 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 180 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 - 280 mg , 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15 - 100 mg, 15 - 150 mg, 15 - 180 mg, 15 - 225 mg, 15 - 250 mg, 15 -280 mg, 35 - 50 mg, 35 - 75 mg , 35 - 100 mg, 35 - 150 mg, 35 - 180 mg, 35 - 225 mg, 35 - 250 mg o 35 - 280 mg. En algunos aspectos, el levetiracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición de esta descripción en una cantidad de 0,7 - 50 mg, 0,7 - 75 mg, 0,7 - 100 mg, 0,7 - 150 mg, 0,7 - 180 mg, 0,7 - 225 mg, 0,7 - 250 mg, 0,7 - 280 mg, 1,8 - 50 mg, 1,8 - 75 mg, 1,8 - 100 mg, 1,8 - 150 mg, 1,8 - 180 mg, 1,8 - 225 mg, 1,8 - 250 mg, 1,8 - 280 mg, 3,5 - 50 mg, 3,5 - 75 mg, 3,5 - 100 mg, 3,5 - 150 mg, 3.5 - 180 mg, 3,5 - 225 mg, 3,5 - 250 mg, 3,5 - 280 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 - 180 mg, 5 -225 mg, 5 - 250 mg, 5 - 280 mg, 7 - 50 mg, 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 180 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 -280 mg, 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15 - 100 mg, 15 - 150 mg, 15 - 180 mg, 15 - 225 mg, 15 - 250 mg, 15 - 280 mg, 35 -50 mg, 35 - 75 mg, 35 - 100 mg, 35 - 150 mg, 35 - 180 mg, 35 - 225 mg, 35 - 250 mg, o 35 - 280 mg, o 0,1 mg, 0,15 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,2 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 28 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg , 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg o 500 mg. En algunos aspectos, se usa una cantidad subterapéutica del inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A presente en la composición es levetiracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y se administra según uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en la Tabla 1 o Tabla 2. En algunos aspectos, el levetiracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 70 a 140 mg, o aproximadamente de 7 a 180 mg , o aproximadamente 25 a 180 mg, o aproximadamente 40 a 130 mg, o aproximadamente 140 a 300 mg, o aproximadamente 200 a 300 mg, o aproximadamente 140 a 200 mg, o aproximadamente 7 a 350 mg, aproximadamente 70 - 350 mg, aproximadamente 100 - 300 mg, o aproximadamente 125 - 250 mg. En algunos aspectos, se usa una cantidad subterapéutica de levetiracetam o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A presente en la composición es brivaracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y se administra según uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en las Tablas 3-6. En algunos aspectos, el brivaracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 7 a 15 mg, o aproximadamente 0,7 a 180 mg, o aproximadamente 2,5 a 180 mg, o aproximadamente 4,0 a 130 mg, o aproximadamente 14 a 30 mg, o aproximadamente 0,1 - 35 mg, 0,5 - 35 mg, 0,75 - 35 mg, 1,0 - 35 mg, 1,5 - 35 mg, 2,0 - 35 mg, 0,1 - 30 mg , 0,1 - 25 mg, 0,1 - 20 mg, 0,1 - 15 mg, 0,1 - 10 mg, 0,1 - 5 mg, 0,1 - 2,5 mg, o 0,7 - 50 mg, 0,7 - 75 mg, 0,7 - 100 mg, 0,7 - 150 mg, 0,7 - 180 mg, 0,7 - 225 mg, 0,7 - 250 mg, 0,7 - 280 mg, 1,8 - 50 mg, 1,8 - 75 mg, 1,8 - 100 mg, 1,8 - 150 mg, 1,8 - 180 mg, 1,8 - 225 mg, 1,8 - 250 mg, 1,8 - 280 mg, 3.5 - 50 mg, 3,5 - 75 mg, 3,5 - 100 mg, 3,5 - 150 mg, 3,5 - 180 mg, 3,5 - 225 mg, 3,5 - 250 mg, 3,5 - 280 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 - 180 mg, 5 - 225 mg, 5 - 250 mg, 5 - 280 mg, 7 - 50 mg, 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 180 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 - 280 mg, 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15-100 mg, 15-150 mg, 15­ 180 mg, 15-225 mg, 15-250 mg, 15-280 mg, 35-50 mg, 35-75 mg, 35-100 mg, 35-150 mg, 35 - 180 mg, 35 - 225 mg, 35 - 250 mg o 35 - 280 mg. En algunos aspectos, se usa una cantidad subterapéutica de brivaracetam o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A presente en la composición es seletracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y se administra según uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en las Tablas 7-10. En algunos aspectos, el seletracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 7 a 15 mg, o aproximadamente 0,7 a 180 mg, o aproximadamente 2,5 a 180 mg, o aproximadamente 4,0 a 130 mg, o aproximadamente 14 a 30 mg, o aproximadamente 0,1 - 35 mg, 0,5 - 35 mg, 0,75 - 35 mg, 1,0 - 35 mg, 1,5 - 35 mg, 2,0 - 35 mg, 0,1 - 30 mg , 0,1 - 25 mg, 0,1 - 20 mg, 0,1 - 15 mg, 0,1 - 10 mg, 0,1 - 5 mg, 0,1 - 2,5 mg, o 0,7 - 50 mg, 0,7 - 75 mg, 0,7 - 100 mg, 0,7 - 150 mg, 0,7 - 180 mg, 0,7 - 225 mg, 0,7 - 250 mg, 0,7 - 280 mg, 1,8 - 50 mg, 1,8 - 75 mg, 1,8 - 100 mg, 1,8 - 150 mg, 1,8 - 180 mg, 1,8 - 225 mg, 1,8 - 250 mg, 1,8 - 280 mg, 3.5 - 50 mg, 3,5 - 75 mg, 3,5 - 100 mg, 3,5 - 150 mg, 3,5 - 180 mg, 3,5 - 225 mg, 3,5 - 250 mg, 3,5 - 280 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 - 180 mg, 5 - 225 mg, 5 - 250 mg, 5 - 280 mg, 7 - 50 mg, 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 180 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 - 280 mg, 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15-100 mg, 15-150 mg, 15­ 180 mg, 15-225 mg, 15-250 mg, 15-280 mg, 35-50 mg, 35-75 mg, 35-100 mg, 35-150 mg, 35 - 180 mg, 35 - 225 mg, 35 - 250 mg o 35 - 280 mg. En algunos aspectos, se usa una cantidad subterapéutica de seletracetam o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de 0,1 a 10 mg, 1 a 10 mg, 2 a 10 mg, 2 a 8 mg, o 2 - 5 mg. En algunos aspectos, se administra una cantidad subterapéutica de AChEl o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, la cantidad subterapéutica de AChEI administrada es una dosis diaria de menos de 10 mg, menos de 9 mg, menos de 8 mg, menos de 7 mg, menos de 6 mg, menos de 5 mg, menos de 2 mg, menos de 1 mg, o menos de 0,5 mg. En los aspectos anteriores, el inhibidor de AChEI es donepezilo.
En algunos aspectos de la divulgación, el tratamiento combinado tiene un efecto terapéutico más prolongado o mejorado en el sujeto que el que se logra administrando el AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en ausencia del inhibidor de SV2A o una sal, solvato, hidrato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en al menos aproximadamente 1,5x, 2,0x, 2,5x, 3,0x, 3,5x, 4,0x, 4,5x o 5,0x, o 5,5x, 6,0x, 6,5x, 7,0x, 7,5x, 8,0x, 8,5x, 9,0x, 9,5x, 10x, o más de aproximadamente 10x.
En otros aspectos de la divulgación, el tratamiento combinado tiene un efecto terapéutico más prolongado o mejorado en el sujeto que el que se logra administrando el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en ausencia de AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en al menos aproximadamente 1,5x, 2,0x, 2,5x, 3,0x, 3,5x, 4,0x, 4,5x o 5,0x, o 5,5x, 6,0x, 6,5x, 7,0x, 7,5x, 8,0x, 8,5x, 9,0x, 9,5x, 10x, o mayor que aproximadamente 10x.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un procedimiento para aumentar el índice terapéutico de un AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC en un sujeto que lo necesita o está en riesgo, que comprende administrar una composición que comprende un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable. , hidrato, solvato o polimorfo, o profármaco del mismo a dicho sujeto. En algunos aspectos, el AChEI o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo no se encuentran en una forma de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una forma de liberación inmediata.
En algunos aspectos, el aumento en el índice terapéutico del AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo es mayor que el índice terapéutico del AChEI cuando se administra en ausencia del inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del AChEI cuando se administra en ausencia del inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo por al menos aproximadamente 1,5x, 2,0x, 2,5x, 3,0x, 3,5x, 4,0x, 4,5x, 5,0x, 5,5x, 6,0x, 6,5x, o 7,0x, o 7.5x, 8.0x, 8.5x, 9.0x, 9.5x, o 10x, o más de aproximadamente 10x.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un procedimiento para aumentar el índice terapéutico de un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC en un sujeto que lo necesita o está en riesgo, que comprende administrar una composición que comprende un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable. , hidrato, solvato o polimorfo, o profármaco del mismo a dicho sujeto. En algunos aspectos, el AChEI o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo no se encuentran en una forma de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una forma de liberación inmediata.
En algunos aspectos, el aumento en el índice terapéutico del inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo es mayor que el índice terapéutico del inhibidor, hidrato, solvato o polimorfo de SV2A cuando se administra en ausencia del AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del inhibidor de SV2A cuando se administra en ausencia del AChEI o una sal, hidrato, solvato farmacéuticamente aceptable o polimorfo, o profármaco del mismo en al menos aproximadamente 1,5x, o 2,0x, o 2,5x, o 3,0x, o 3,5x, o 4,0x, o 4,5x, o 5,0x, o 5,5x o 6,0x, o 6,5x, 7,0x, 7,5x, 8,0x, 8,5x, 9,0x, 9,5x, o 10x, o más de aproximadamente 10x.
En algunos aspectos, los procedimientos de la divulgación mejoran o tratan la función cognitiva en dicho sujeto. En algunos aspectos, los procedimientos retrasan o ralentizan la progresión del deterioro cognitivo en dicho sujeto. En algunos aspectos, los procedimientos reducen la tasa de deterioro de la función cognitiva en dicho sujeto. En algunos aspectos, los procedimientos impiden o ralentizan la progresión del deterioro cognitivo asociado con el trastorno del SNC en dicho sujeto. En otros aspectos, los procedimientos alivian, mejoran o ralentizan la progresión de uno o más síntomas asociados con aspectos del deterioro cognitivo de dicho trastorno del SNC en dicho sujeto.
En algunos aspectos, el deterioro cognitivo está asociado con una declinación cognitiva relacionada con la edad, como el deterioro cognitivo leve (DCL), el deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), la declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE). En un aspecto, el DCL es un DCL amnésico. En algunos aspectos, el deterioro cognitivo está asociado con demencia, enfermedad de Alzheimer (EA), EA prodrómica, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esquizofrenia, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson, autismo, comportamiento compulsivo o adicción a sustancias. En un aspecto, el sujeto que sufre tal deterioro cognitivo es un paciente humano.
En algunos aspectos, el efecto del tratamiento, la progresión del deterioro cognitivo o la tasa de declinación de la función cognitiva se mide detectando la diferencia entre los niveles de reelina en el sujeto antes y después de la etapa de administración.
En algunos aspectos, el efecto del tratamiento, la progresión del deterioro cognitivo o la tasa de declinación de la función cognitiva se mide detectando la diferencia entre los niveles de somatostatina en el sujeto antes y después de la etapa de administración.
En algunos aspectos, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o mejorar la función cognitiva en un sujeto que padece un deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC, o en riesgo del mismo, la composición comprende levetiracetam o una sal, hidrato solvato, polimorfo o profármaco del mismo y donepezilo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el levetiracetam o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está en una forma de liberación prolongada. En algunos aspectos, el donepezilo o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo no se encuentran en una forma de liberación prolongada. En algunos aspectos, el donepezilo o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una forma de liberación inmediata. En algunos aspectos, la composición está en forma sólida (por ejemplo, cápsula o comprimido). En algunos aspectos, la composición está en forma líquida. En algunos aspectos, la composición está en una solución acuosa. En algunos aspectos, la composición es para administración por vía oral. En algunos aspectos, la composición se administra una vez al día. En algunos aspectos, la composición está en forma de suspensión. En algunos aspectos, la composición está en forma de dosificación unitaria. En algunos aspectos, la composición está en un comprimido o cápsula. En algunos aspectos, el levetiracetam de liberación prolongada o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición no afecta la farmacocinética o la depuración de la vida media del donepezilo o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la misma composición o en la misma formulación o en el mismo conjunto. En algunos aspectos, la forma de liberación extendida puede ser una forma de liberación controlada, una forma de liberación prolongada, una forma de liberación sostenida, una forma de liberación retardada o una forma de liberación lenta. En algunos aspectos, el levetiracetam o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de 7 a 350 mg, 70 a 350 mg, 100 a 300 mg o 125 a 250 mg. y el donepezilo está presente en la composición en una cantidad de 2 a 10 mg o de 2 a 4 mg.
En un aspecto de la divulgación, el inhibidor de SV2A y/o los AChEI se administran en dosis que son subterapéuticas en comparación con las dosis en las que son terapéuticamente efectivas cuando se administran en ausencia del otro. En algunos aspectos de la divulgación, el deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC es el deterioro cognitivo relacionado con la edad, como el deterioro cognitivo leve (DCL), el deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), la declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE). En un aspecto, el DCL es un DCL amnésico. En algunos aspectos, el trastorno del SNC es demencia, enfermedad de Alzheimer (EA), EA prodrómica, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esquizofrenia, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo o adicción a sustancias. En un aspecto, el sujeto que sufre tal trastorno del SNC o tal deterioro cognitivo es un paciente humano.
B. Dibujos
FIG. 1 describe los efectos de la administración de levetiracetam sobre la retención de la memoria espacial de diez ratas afectadas por la edad (AE) en una prueba en el Laberinto Radial de Brazos (RAM - Radial Arm Maze) de ocho brazos. Se emplean seis condiciones de tratamiento: control con vehículo, levetiracetam (1,25 mg/kg/día), levetiracetam (2,5 mg/kg/día), levetiracetam (5 mg/kg/día), levetiracetam (10 mg/kg/día) y levetiracetam (20 mg/kg/día). En la tarea en el RAM utilizada, hay un retraso de una hora entre la presentación de un subconjunto de brazos (5 brazos disponibles y 3 brazos bloqueados) y la finalización de la tarea win-shift de ocho brazos (ocho brazos disponibles). Las ratas son pre-tratadas de 30 a 40 minutos antes de los ensayos diarios con un tratamiento una vez fármaco/control. El número de errores cometidos por las ratas durante la fase de retención se utiliza como una medida de la retención de la memoria espacial. Los errores se definen como aspectos en los que las ratas entran en un brazo del que ya se ha recuperado el alimento en el componente pre-retraso del ensayo o cuando las ratas re-visitan un brazo en la sesión post-retraso que ya había sido visitado. Las pruebas t pareadas se utilizan para comparar el número de errores entre diferentes dosis de levetiracetam y el control del vehículo.
FIG. 2 describe los efectos de administrar donepezilo solo y administrar una combinación de donepezilo y levetiracetam sobre la retención de la memoria espacial de ocho ratas afectadas por la edad (AE) en una prueba en el Laberinto Radial de Brazos (RAM) de ocho brazos. Se emplean cuatro condiciones de tratamiento: control con vehículo, donepezilo solo (1 mg/kg/día), donepezilo (2 mg/kg/día), y una combinación de donepezilo (1 mg/kg/día) y levetiracetam (2,5 mg/kg/día). En la tarea en el RAM utilizada, hay un retraso de dos hora entre la presentación de un subconjunto de brazos (5 brazos disponibles y 3 brazos bloqueados) y la finalización de la tarea win-shift de ocho brazos (ocho brazos disponibles). Las ratas son pre-tratadas de 30 a 40 minutos antes de los ensayos diarios con un tratamiento una vez fármaco/control. El número de errores cometidos por las ratas durante la fase de retención se utiliza como una medida de la retención de la memoria espacial. Los errores se definen como aspectos en los que las ratas entran en un brazo del que ya se ha recuperado el alimento en el componente pre-retraso del ensayo o cuando las ratas re-visitan un brazo en la sesión post-retraso que ya había sido visitado. Las pruebas t pareadas se utilizan para comparar el número de errores entre diferentes dosis de tratamiento con fármaco y control del vehículo. En relación con el tratamiento de control con vehículo, una combinación de donepezilo (1 mg/kg/día) y levetiracetam (2,5 mg/kg/día) mejora significativamente el rendimiento de la memoria (t(7) = 2,16, p = 0,034).
FIG. 3 describe el diseño experimental de los ensayos en humanos para el tratamiento con levetiracetam.
FIG. 4A representa la actividad promedio en el cA3 izquierdo de sujetos con DCLa con tratamiento con placebo y sujetos de control de la misma edad con tratamiento con placebo durante la presentación de estímulos señuelo que el sujeto identificó correctamente como "similares".
FIG.4B representa la actividad promedio en la región CA3 izquierda de sujetos con DCLa con tratamiento con placebo o con levetiracetam (125 mg dos veces al día durante dos semanas) durante la presentación de estímulos señuelo que el sujeto identificó correctamente como "similares".
FIG. 4C es una tabla de los datos representados en las FIGS. 4A y 4B.
FIG. 5A representa la actividad promedio en la corteza entorrinal izquierda de sujetos de control de la misma edad con tratamiento con placebo y sujetos con DCLa con tratamiento con placebo durante la presentación de estímulos señuelo que el sujeto identificó correctamente como "similares".
FIG. 5B representa la actividad promedio en la corteza entorrinal izquierda de los mismos sujetos con DCLa con tratamiento con placebo o con levetiracetam (125 mg dos veces al día durante dos semanas) durante la presentación de estímulos señuelo que el sujeto identificó correctamente como "similares".
FIG. 5C es una tabla de los datos representados en las FIGS. 5A y 5B.
FIG. 6A representa un ejemplo de la secuencia de imágenes mostradas a los sujetos en la tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas descrita en el Ejemplo 2.
FIG. 6B muestra pares de muestras de imágenes similares ("señuelos").
FIG. 7 muestra la diferencia entre los sujetos con DCLa (placebo) y los sujetos de control de la misma edad (placebo) en su desempeño de la tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas descrita en el Ejemplo 2. Cada barra representa la proporción de las respuestas del sujeto (antiguas, similares, o nuevas) cuando se les presenta una imagen de señuelo.
FIG.8 muestra la diferencia entre los mismos sujetos con DCLa con tratamiento con placebo o con levetiracetam (125 mg dos veces al día durante dos semanas) en su desempeño de la tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas descrita en el Ejemplo 2. Cada barra representa la proporción de respuestas de los sujetos (antiguas, similares o nuevas) cuando se les presenta una imagen de señuelo.
FIG. 9 es una tabla de los datos representados en las FIGS. 7 y 8.
FIG. 10A muestra la diferencia entre los sujetos de control de la misma edad (placebo) y los sujetos con DCLa tratados con placebo o con levetiracetam (125 mg dos veces al día durante dos semanas) en su desempeño de la Prueba de Recordatorio Selectivo de Bushke - Recuperación Diferida.
FIG. 10B es una tabla de los datos representados en la FIG. 10 A.
FIG. 11A muestra la diferencia entre los sujetos de control (placebo) y los sujetos con DCLa tratados con placebo o con levetiracetam (125 mg dos veces al día durante dos semanas) en la realización de la Prueba de Retención Visual de Benton.
FIG. 11B es una tabla de los datos representados en la FIG. 11A.
FIG. 12A muestra la diferencia entre los sujetos de control (placebo) y los sujetos con DCLa tratados con placebo o con levetiracetam (125 mg dos veces al día durante dos semanas) en su desempeño de la Prueba Verbal de Pares Asociados - Reconocimiento.
FIG. 12B es una tabla de los datos representados en la FIG. 12 A.
FIG. 13A muestra la diferencia entre los sujetos de control (placebo) y los sujetos con DCLa tratados con placebo o con levetiracetam (125 mg dos veces al día durante dos semanas) en su desempeño de la Prueba Verbal de Pares Asociados - Recuerdo Retardado.
FIG. 13B es una tabla de los datos representados en la FIG. 13 A.
FIG. 14A es una tabla que muestra el procedimiento de selección de sujetos para el ensayo con levetiracetam en humanos descrito en el Ejemplo 2.
FIG. 14B es una tabla que muestra las características de los sujetos seleccionados para el ensayo con levetiracetam en humanos descrito en el Ejemplo 2.
FIG. 15 describe los efectos de la administración de brivaracetam sobre el rendimiento de la memoria de nueve ratas afectadas por la edad en una tarea del Laberinto Radial de Brazos de ocho brazos. Las dosis de brivaracetam administradas a las ratas AE incluyen 0,0625mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg y 4 mg/kg. Las medias y EEM (errores estándar de la media) para el número de errores se muestran en el eje y.
FIG. 16 describe los efectos de la administración de seletracetam sobre el rendimiento de la memoria de nueve ratas afectadas por la edad en una tarea del Laberinto Radial de Brazos de ocho brazos. Las dosis de seletracetam administradas a las ratas AE incluyen 0,0625mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg y 4 mg/kg. Las medias y EEM (errores estándar de la media) para el número de errores se muestran en el eje y.
FIG. 17A y FIG. 17B representan el desempeño de ratas afectadas por la edad (n = 3/grupo) tratadas con brivaracetam a una dosis de 2 mg/kg/día después de 14 días en la tarea del laberinto de agua. Ratas tratadas con brivaracetam a 2 mg/kg/día (t (2) = 10,000, p = 0,010) pero sin vehículo (t (2) = 1,964, p = 0,188) mostraron un sesgo espacial significativo para el cuadrante diana en comparación con los otros cuadrantes de control. Ratas tratadas con brivaracetam (2mg/kg/día) también pasaron significativamente más tiempo en el cuadrante diana que las ratas tratadas con vehículo, t (4) = 3,881, p = 0,018. Ratas tratadas con brivaracetam (2mg/kg/día) pasaron significativamente más tiempo en el anillo diana (área que rodea la ubicación de la plataforma de escape) que las ratas tratadas con vehículo, t(4) = 3,109, p = 0,036.
FIG. 18A y FIG.18B representan los efectos del levetiracetam en las actividades de fMRI en la región del Giro Dentado (Gyrus Dentatus)/CA3 de pacientes con DCL a una dosis de 62,5 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día. FlG. 19A y FIG. 19B muestran la diferencia entre los sujetos con DCLa (placebo) y los sujetos de control de la misma edad (placebo) en su desempeño de la tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas descrita en el Ejemplo 4 a una dosis de 62,5 mg BID (Bis In Die = dos veces al día) placebo y 250 mg BID placebo. Cada barra representa la proporción de respuestas de los sujetos (antiguas, similares o nuevas) cuando se les presenta una imagen de señuelo.
FIG. 20A y FIG. 20B muestran la diferencia entre los mismos sujetos con DCLa con tratamiento con placebo o con levetiracetam (62,5 mg BID y 250 mg BID) en su desempeño de la tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas descrita en el Ejemplo 4. Cada barra representa la proporción de respuestas de los sujetos (antiguas, similares o nuevas) cuando se presentan con una imagen de señuelo.
FIG. 21 muestra que la administración de levetiracetam a una dosis de 10 mg/kg/día y el vehículo en minibombas osmóticas durante cuatro semanas en ratas afectadas por la edad restaura la sematostatina en DG hilus.
FIG. 22 muestra que la administración de levetiracetam a una dosis de 10 mg/kg/día y el vehículo en minibombas osmóticas durante cuatro semanas en ratas afectadas por la edad restaura la reelina en la Corteza Entorrinal (EC2).
FIGS. 23A - 23C representan los niveles de levetiracetam en plasma sanguíneo para los pacientes con DCLa a una dosis de 62,5 mg BID, 125 mg BID y 250 mg BID de levetiracetam.
C. Descripción detallada
A menos que se defina lo contrario en esta invención, los términos científicos y técnicos usados en esta solicitud tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. Generalmente, la nomenclatura utilizada en relación con las técnicas y el cultivo de células y tejidos, biología molecular, biología celular y del cáncer, neurobiología, neuroquímica, virología, inmunología, microbiología, farmacología, genética y química de proteínas y ácidos nucleicos, descritas en esta invención, son aquellas bien conocidas y utilizadas comúnmente en la técnica. Los procedimientos y técnicas divulgados se realizan generalmente de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva a menos que se indique de otro modo. Véase, por ejemplo. "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish y col., "Molecular Cell Biology, 4a ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths y col., "Introduction to Genetic Analysis, 7a ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); Gilbert y col., "Developmental Biology, 6a ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).
Otros términos químicos en esta invención se usan de acuerdo con el uso convencional en la técnica, como se ilustra en "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).
A lo largo de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" o variaciones como "comprende" o "comprendiendo" se entenderá que implica la inclusión de un número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes), pero no la exclusión de ningún número otro número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes)
Las formas singulares "un", "una" y "el(los)/la(las)" incluyen las referencias plurales correspondientes, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "que incluye" se usa para significar "que incluye pero no se limita a". "Incluyendo" e "incluyendo pero sin limitarse a" se usan indistintamente.
El término "agente" se utiliza en esta invención para indicar un compuesto químico (como un compuesto orgánico o inorgánico, una mezcla de compuestos químicos), una macromolécula biológica (como un ácido nucleico, un anticuerpo, incluidas partes del mismo, así como anticuerpos humanizados, quiméricos y humanos y anticuerpos monoclonales, una proteína o parte de la misma, por ejemplo, un péptido, un lípido, un carbohidrato), o un extracto elaborado a partir de materiales biológicos como bacterias, plantas, hongos o células animales o tejidos (particularmente de mamíferos). Los agentes incluyen, por ejemplo, agentes que se conocen con respecto a la estructura y aquellos que no se conocen con respecto a la estructura. La actividad inhibidora de SV2A o la actividad AChEI de tales agentes puede hacerlos adecuados como "agentes terapéuticos" en los procedimientos y composiciones de esta divulgación.
Un "paciente", "sujeto" o "individuo" se usan indistintamente y se refieren a un animal humano o no humano. Estos términos incluyen mamíferos, como humanos, primates, animales de ganado (incluidos bovinos, porcinos, etc.), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos, etc.) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas).
"Función cognitiva" o "estado cognitivo" se refiere a cualquier procedimiento cerebral intelectual de orden superior o estado cerebral, respectivamente, involucrado en el aprendizaje y/o memoria que incluye, entre otros, atención, adquisición de información, procesamiento de información, memoria de trabajo, memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria anterógrada, memoria retrógrada, recuperación de memoria, aprendizaje por discriminación, toma de decisiones, control de respuesta inhibitoria, ajuste-cambio de atención, aprendizaje por refuerzo retardado, aprendizaje inverso, integración temporal de la conducta voluntaria y expresión de interés en el entorno y el cuidado personal, velocidad de procesamiento, razonamiento y resolución de problemas y cognición social.
En los seres humanos, la función cognitiva se puede medir, por ejemplo y sin limitación, mediante la escala de impresión clínica global de cambio (escala CIBIC-plus); el Mini Examen del Estado Mental (MMSE); el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI); la Escala de Calificación Clínica de Demencia (CCCD; la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB); la Evaluación Clínica Geriátrica de Sandoz (SCAG), la Prueba de Recordación Selectiva de Buschke (Buschke y Fuld, 1974); la Subprueba Verbal de Pares Asociados; la Subprueba de Memoria Lógica; la Subprueba de Reproducción Visual de la Escala de Memoria Wechsler Revisada (WMS-R) (Wechsler, 1997); la Prueba de Retención Visual de Benton, o la tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas, o la batería de pruebas neuropsicológicas de consenso MATRICS Véase Folstein y col., J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins y col., Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger y col., J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999); Marquis y col., 2002 y Masur y col., 1994. Consulte también Buchanan, R.W., Keefe, R.S.E., Umbricht, D., Green, M.F., Laughren, T., y Marder, S.R. (2011), The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs: what do we know 5 years later? Schizophr. Bull. 37, 1209-1217.
En los sistemas de modelos animales, la función cognitiva se puede medir de varias formas convencionales conocidas en la técnica, incluido el uso de un laberinto de agua de Morris (MWM), un laberinto circular de Barnes, un laberinto de brazos radiales elevados, un laberinto en T o cualquier otro laberinto en el que los animales utilizar información espacial. La función cognitiva puede evaluarse mediante aprendizaje inverso, desplazamiento de conjuntos extradimensionales, aprendizaje de discriminación condicional y evaluaciones de la expectativa de recompensa. También pueden usarse otras pruebas conocidas en la técnica para evaluar la función cognitiva, tales como tareas de reconocimiento de olores y reconocimiento de objetos novedosos.
La función cognitiva también se puede medir mediante técnicas de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET), la resonancia magnética funcional (fMRI), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o cualquier otra técnica de imagen que permita medir la función cerebral. En animales, la función cognitiva también se puede medir con técnicas electrofisiológicas.
"Promover" la función cognitiva se refiere a afectar la función cognitiva deteriorada para que se asemeje más a la función de un sujeto normal y sin deterioro. La función cognitiva se puede promover en cualquier grado detectable, pero en los seres humanos preferiblemente se promueve lo suficiente como para permitir que un sujeto discapacitado lleve a cabo las actividades diarias de la vida normal con un nivel de competencia lo más cercano posible a un sujeto normal, no afectado o a un sujeto normal de la misma edad, no afectado.
En algunos aspectos, "promover" la función cognitiva en un sujeto afectado por factores cognitivos relacionados con la edad se refiere a afectar la función cognitiva deteriorada para que se asemeje más a la función de un sujeto normal, sin deterioro, de la misma edad, o la función de un sujeto joven adulto. La función cognitiva de ese sujeto puede promoverse en cualquier grado detectable, pero en los seres humanos preferiblemente se promueve lo suficiente como para permitir que un sujeto discapacitado lleve a cabo las actividades diarias de la vida normal a un nivel de competencia lo más cercano posible a un sujeto normal, no afectado o un sujeto adulto joven o un sujeto normal, no afectado de la misma edad.
"Preservar" la función cognitiva se refiere a afectar la función cognitiva normal o deteriorada de manera que no decline o no caiga por debajo de la observada en el sujeto en la primera presentación o diagnóstico, o que retrase tal declinación.
"Mejorar" la función cognitiva incluye promover la función cognitiva y/o preservar la función cognitiva en un sujeto. "Deterioro cognitivo" se refiere a la función cognitiva en sujetos que no es tan robusta como la esperada en un sujeto normal y sin deterioro. En algunos aspectos, la función cognitiva se reduce aproximadamente 5%, cerca de 10%, cerca de 30%, o más, en comparación con la función cognitiva esperada en un sujeto normal sin deterioro. En algunos aspectos, "deterioro cognitivo" en sujetos afectados por declinación cognitiva relacionada con la edad se refiere a la función cognitiva en sujetos que no es tan robusta como la esperada en un sujeto normal, sin deterioro de la misma edad, o la función de un sujeto adulto joven (es decir, sujetos con puntuaciones medias para una edad determinada en una prueba cognitiva).
"Deterioro cognitivo relacionado con la edad" se refiere al deterioro cognitivo en sujetos de edad, donde su función cognitiva no es tan robusta como la esperada en un sujeto normal de la misma edad o como la esperada en sujetos adultos jóvenes. En algunos casos, la función cognitiva se reduce aproximadamente en 5%, cerca de 10%, cerca de 30%, o más, en comparación con la función cognitiva esperada en un sujeto normal de la misma edad. En algunos casos, la función cognitiva es la esperada en un sujeto normal de la misma edad, pero se reduce en aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 50% o más, en comparación con la función cognitiva esperada en un sujeto adulto joven. La función cognitiva deteriorada relacionada con la edad puede estar asociada con el deterioro cognitivo leve (DCL) (incluido el DCL amnésico y el DCL no amnésico), el deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE) y la declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE). El "deterioro cognitivo" asociado con la EA o relacionado con la EA o en la EA se refiere a la función cognitiva en sujetos que no es tan robusta como la esperada en sujetos que no han sido diagnosticados con EA utilizando metodologías y estándares convencionales.
"Deterioro cognitivo leve" o "DCL" se refiere a una afección caracterizada por un deterioro aislado de la memoria no acompañado de otras anomalías cognitivas y capacidades funcionales relativamente normales. Un conjunto de criterios para una caracterización clínica de DCL especifica las siguientes características: (1) queja de memoria (según lo informado por el paciente, informante o médico), (2) actividades normales de la vida diaria (AVD), (3) problemas función cognitiva global normal, (4) memoria anormal para la edad (definida como una puntuación de más de 1,5 desviaciones estándar por debajo de la media para una edad determinada), y (5) ausencia de indicadores de demencia (como se define en las pautas del DSM-IV).Petersen y col., Srch. Neurol. 56: 303-308 (1999); Petersen, "Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's Disease." Oxford University Press, N.Y. (2003).
El diagnóstico de DCL generalmente implica una evaluación objetiva del deterioro cognitivo, que puede obtenerse mediante el uso de pruebas neuropsicológicas bien establecidas, incluido el Mini Examen del Estado Mental (MMSE), la Batería de Pruebas Neuropsicológicas Automatizadas de Cambridge (CANTAB) y pruebas individuales como Prueba de Aprendizaje Verbal Auditivo de Rey (AVLT), Subprueba de Memoria Lógica de la Escala de Memoria de Wechsler revisada (WMS-R) y la Prueba de Memoria de Párrafos de la Universidad de Nueva York (NYU). Véase Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189-98 (1975); Robbins y col., Dementia 5: 266-81 (1994); Kluger y col., J Geriatric Psychiatry Neurol 12:168-79 (1999).
"Deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE)" se refiere a una disminución de la memoria debido al envejecimiento. Se puede considerar que un paciente tiene DMAE si tiene al menos 50 años de edad y cumple con todos los siguientes criterios: a) El paciente ha notado una disminución en el rendimiento de la memoria, b) El paciente se desempeña peor en una prueba estándar de memoria. en comparación con los adultos jóvenes, c) Se han descartado todas las demás causas obvias de deterioro de la memoria, excepto el envejecimiento normal (en otras palabras, el deterioro de la memoria no se puede atribuir a otras causas como un ataque cardíaco reciente o una lesión en la cabeza, depresión, reacciones a medicamentos, enfermedad de Alzheimer, etc.).
"Declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE)" se refiere a la disminución de la memoria y las capacidades cognitivas que son una consecuencia normal del envejecimiento en los seres humanos (p. ej., Craik & Salthouse, 1992). Esto también es cierto en prácticamente todas las especies de mamíferos. El deterioro de la memoria asociado a la edad se refiere a las personas mayores con una disminución objetiva de la memoria en relación con sus años más jóvenes, pero un funcionamiento cognitivo que es normal en relación con sus compañeros de edad (Crook y col., 1986). El deterioro de la memoria consistente con la edad es una etiqueta menos peyorativa que enfatiza que estos son cambios normales del desarrollo (Crook, 1993; Larrabee, 1996), no son fisiopatológicos (Smith y col., 1991) y rara vez progresan a una demencia manifiesta (Youngjohn & Crook, 1993). El DSM-IV (1994) ha codificado la clasificación diagnóstica de la DCRE.
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por déficits de memoria en su fase inicial. Los síntomas posteriores incluyen deterioro del juicio, desorientación, confusión, cambios de comportamiento, dificultad para hablar y deficiencias motoras. Histológicamente, la EA se caracteriza por placas de beta-amiloide y ovillos de proteína tau. La demencia vascular es causada por accidentes cerebrovasculares. Los síntomas se superponen con los de la EA, pero sin centrarse en el deterioro de la memoria.
La demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por depósitos anormales de alfa-sinucleína que se forman dentro de las neuronas del cerebro. El deterioro cognitivo puede ser similar a la EA, incluidas las deficiencias en la memoria y el juicio y cambios de comportamiento.
La demencia frontotemporal se caracteriza por gliosis, pérdida neuronal, degeneración espongiforme superficial en la corteza frontal y/o lóbulos temporales anteriores y cuerpos de Picks. Los síntomas incluyen cambios en la personalidad y el comportamiento, incluida una disminución de las habilidades sociales y de la expresión/comprensión del lenguaje. "Trastorno de estrés postraumático (TEPT)" se refiere a un trastorno de ansiedad caracterizado por una respuesta inmediata o tardía a un evento catastrófico, caracterizado por volver a experimentar el trauma, entumecimiento psíquico o evitación de los estímulos asociados con el trauma y aumento de la excitación. Los fenómenos de volver a experimentar incluyen recuerdos intrusivos, flashbacks, pesadillas y angustia psicológica o fisiológica en respuesta a recordatorios de trauma. Estas respuestas producen ansiedad y pueden tener un impacto significativo, tanto crónico como agudo, en la calidad de vida y la salud física y emocional del paciente. El trastorno de estrés postraumático también se asocia con un deterioro del rendimiento cognitivo, y las personas mayores con trastorno de estrés postraumático tienen una mayor disminución del rendimiento cognitivo en comparación con los pacientes de control. "Esquizofrenia" se refiere a un trastorno debilitante crónico, caracterizado por un espectro de psicopatología, que incluye síntomas positivos como representaciones mentales aberrantes o distorsionadas (p. ej., alucinaciones, delirios), síntomas negativos caracterizados por disminución de la motivación y acción adaptativa dirigida a objetivos (p.ej., anhedonia, aplanamiento afectivo, falta de motivación) y deterioro cognitivo. Si bien se propone que las anomalías en el cerebro subyacen a todo el espectro de la psicopatología en la esquizofrenia, los antipsicóticos disponibles en la actualidad son en gran medida ineficaces para tratar las deficiencias cognitivas en los pacientes.
"Trastorno bipolar" o "BP" o "trastorno maníaco depresivo" o "enfermedad maníaco depresiva" se refiere a un trastorno trastorno psicológico/ del estado de ánimo que puede caracterizarse por cambios de humor significativos, incluidos períodos de depresión y períodos maníacos eufóricos. El trastorno bipolar puede ser diagnosticado por un médico capacitado en función de su historial médico y personal, consultas de entrevistas y exámenes físicos. El término "manía" o "períodos maníacos" u otras variantes se refiere a períodos en los que un individuo exhibe algunas o todas las siguientes características: pensamientos acelerados, habla rápida, niveles elevados de actividad y agitación, así como un sentido inflado de autoestima, euforia, falta de juicio, insomnio, concentración alterada y agresión.
La "esclerosis lateral amiotrófica", también conocida como ELA, se refiere a una enfermedad neurodegenerativa progresiva y mortal caracterizada por una degeneración de las neuronas motoras, las células nerviosas del sistema nervioso central que controlan el movimiento muscular voluntario. ELA también se caracteriza por degeneración neuronal en la corteza entorrinal y el hipocampo, déficits de memoria e hiperexcitabilidad neuronal en diferentes áreas del cerebro como la corteza.
"Deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer" se refiere al deterioro cognitivo que se desarrolla en sujetos que son tratados con terapias contra el cáncer, como quimioterapia y radiación. La citotoxicidad y otros efectos secundarios adversos en el cerebro de las terapias contra el cáncer dan como resultado un deterioro cognitivo en funciones como la memoria, el aprendizaje y la atención.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurológico caracterizado por una disminución de los movimientos voluntarios. El paciente afectado tiene una reducción de la actividad motora y movimientos voluntarios más lentos en comparación con el individuo normal. El paciente tiene una cara característica en "máscara", tendencia a apresurarse al caminar, postura encorvada y debilidad generalizada de los músculos. Existe una rigidez típica de "tubería de plomo" de los movimientos pasivos. Otra característica importante de la enfermedad es el temblor de las extremidades que se produce en reposo y disminuye durante los movimientos.
"Autismo", como se usa en esta invención, se refiere a un trastorno del espectro autista caracterizado por un trastorno del desarrollo neuronal que conduce a una interacción social y comunicación deterioradas por un comportamiento restringido y repetitivo. "Trastorno del espectro autista" se refiere a un grupo de discapacidades del desarrollo que incluye: autismo; síndrome de Asperger; trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera (PDD-NOS o autismo atípico); síndrome de Rett; y trastorno desintegrativo infantil.
El retraso mental es un trastorno generalizado que se caracteriza por una función cognitiva significativamente deteriorada y déficits en los comportamientos adaptativos. El retraso mental a menudo se define como una puntuación de Cociente Intelectual (CI) de menos de 70. Las causas congénitas se encuentran entre las muchas causas subyacentes del retraso mental. La disfunción en la comunicación neuronal también se considera una de las causas subyacentes del retraso mental (Myrrhe van Spronsen y Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).
En algunos aspectos, el retraso mental incluye, entre otros, síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome de alcoholismo fetal, síndrome de X frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatosis, hipotiroidismo congénito, síndrome de Williams, fenilcetonuria (PKU), Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome de Mowat-Wilson, ciliopatía, síndrome de Lowe y retraso mental ligado al siderium tipo X. El síndrome de Down es un trastorno que incluye una combinación de defectos de nacimiento, que incluyen cierto grado de retraso mental, rasgos faciales característicos y, a menudo, defectos cardíacos, aumento de las infecciones, problemas de visión y audición y otros problemas de salud. El síndrome de X frágil es una forma prevalente de retraso mental hereditario, que ocurre con una frecuencia de 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. El síndrome también se caracteriza por retraso en el desarrollo, hiperactividad, trastorno por déficit de atención y comportamiento similar al autista. No existe un tratamiento efectivo para el síndrome de X frágil.
El trastorno obsesivo compulsivo ("TOC") es una condición mental que se caracteriza más comúnmente por pensamientos no deseados intrusivos y repetitivos (obsesiones) que resultan en comportamientos compulsivos y actos mentales que un individuo se siente impulsado a realizar (compulsión). Los datos epidemiológicos actuales indican que el TOC es el cuarto trastorno mental más común en los Estados Unidos. Algunos estudios sugieren que la prevalencia del TOC está entre el uno y el tres por ciento, aunque la prevalencia del TOC clínicamente reconocido es mucho menor, lo que sugiere que muchas personas con el trastorno pueden no ser diagnosticadas. Los pacientes con TOC a menudo son diagnosticados por un psicólogo, psiquiatra o psicoanalista de acuerdo con los criterios de diagnóstico del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revisión del texto de la 4a edición (DSM-IV-TR) (2000) que incluyen características de obsesiones y compulsiones.
La adicción a sustancias (p. ej., adicción a las drogas, adicción al alcohol) es un trastorno mental. La adicción no se desencadena instantáneamente al exponerse a una sustancia de abuso. Más bien, implica múltiples y complejas adaptaciones neuronales que se desarrollan con diferentes cursos de tiempo que van desde horas hasta días y meses (Kauer J.A. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 844-858). El camino hacia la adicción generalmente comienza con el uso voluntario de una o más sustancias controladas, como narcóticos, barbitúricos, metanfetaminas, alcohol, nicotina y cualquiera de una variedad de otras sustancias controladas. Con el tiempo, con el uso prolongado de las sustancias controladas, la capacidad voluntaria de abstenerse de las sustancias controladas se ve comprometida debido a los efectos del uso prolongado en la función cerebral y, por lo tanto, en el comportamiento. Como tal, la adicción a sustancias generalmente se caracteriza por el deseo compulsivo de la búsqueda y el uso de sustancias, que persisten incluso ante las consecuencias negativas. Las ansias pueden representar cambios en la neurobiología subyacente del paciente que probablemente deban abordarse de manera significativa si se quiere obtener la recuperación. La adicción a sustancias también se caracteriza en muchos casos por síntomas de abstinencia, que para algunas sustancias son potencialmente mortales (p. ej., Alcohol, barbitúricos) y en otros pueden provocar una morbilidad sustancial (que puede incluir náuseas, vómitos, fiebre, mareos y sudoración profusa), angustia y disminución de la capacidad para recuperarse. Por ejemplo, el alcoholismo, también conocido como dependencia del alcohol, es una de esas adicciones a sustancias. El alcoholismo se caracteriza principalmente por cuatro síntomas, que incluyen ansias, pérdida de control, dependencia física y tolerancia. Estos síntomas también pueden caracterizar las adicciones a otras sustancias controladas. El ansia por el alcohol, así como por otras sustancias controladas, a menudo es tan fuerte como la necesidad de comida o agua. Por lo tanto, un alcohólico puede continuar bebiendo a pesar de que su familia, su salud y/o ramificaciones legales.
"Tratar" una afección o un paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, mejorar la función cognitiva, retrasar o ralentizar la progresión del deterioro cognitivo, reducir la tasa de deterioro de la función cognitiva, impedir o retrasar la progresión de la enfermedad o trastorno, o aliviar, mejorar, o ralentizar la progresión, de uno o más síntomas asociados al deterioro cognitivo asociado con trastornos del SNC, como declinación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), DCL amnésico, demencia, enfermedad de Alzheimer (EA), EA prodrómica, TEPT, esquizofrenia o trastorno bipolar (en particular, manía), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo y adicción a sustancias. El tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la edad comprende además la desaceleración de la conversión de declinación cognitiva relacionada con la edad (incluyendo, pero no limitado a DCL, DCRE y DMAE) en demencia (p.ej., EA).
"Tratar el deterioro cognitivo" se refiere a tomar medidas para mejorar la función cognitiva en un sujeto con deterioro cognitivo de modo que el rendimiento del sujeto en una o más pruebas cognitivas mejore en cualquier grado detectable, o se evite un mayor deterioro. Preferiblemente, la función cognitiva de ese sujeto, después del tratamiento del deterioro cognitivo, se asemeja más a la función de un sujeto normal y sin deterioro. El tratamiento del deterioro cognitivo en seres humanos puede mejorar la función cognitiva en cualquier grado detectable, pero preferiblemente se mejora lo suficiente para permitir que el sujeto discapacitado lleve a cabo las actividades diarias de la vida normal con el mismo nivel de competencia que un sujeto normal sin deterioro. En algunos casos, "tratar el deterioro cognitivo" se refiere a tomar medidas para mejorar la función cognitiva en un sujeto con deterioro cognitivo de modo que el rendimiento del sujeto en una o más pruebas cognitivas mejore en cualquier grado detectable, o se evite un mayor deterioro. Preferiblemente, la función cognitiva de ese sujeto, después del tratamiento del deterioro cognitivo, se asemeja más a la función de un sujeto normal y sin deterioro. En algunos aspectos, "tratar el deterioro cognitivo" en un sujeto afectado por un declinación cognitiva relacionada con la edad se refiere a la adopción de etapas para mejorar la función cognitiva en el sujeto de modo que la función cognitiva del sujeto, después del tratamiento del deterioro cognitivo, se asemeje más a la función de un sujeto normal, sin alteraciones de la misma edad, o la función de un sujeto adulto joven. En algunos aspectos, "tratar el deterioro cognitivo" en un sujeto se refiere a realizar etapas para retrasar o ralentizar la progresión del deterioro cognitivo en un sujeto con deterioro cognitivo. En algunos aspectos, "tratar el deterioro cognitivo" en un sujeto se refiere a realizar etapas para reducir la tasa de deterioro de la función cognitiva en un sujeto con deterioro cognitivo.
La "administración" o la "administración de» una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto se puede llevar a cabo usando uno de una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto o un agente puede ser administrado por vía intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, ocular, sublingual, oral (por ingestión), intranasal (por inhalación), intraespinal, intracerebral y transdérmica (por absorción, por ejemplo, a través de un conducto cutáneo). Un compuesto o agente también puede introducirse apropiadamente mediante dispositivos poliméricos recargables o biodegradables u otros dispositivos, por ejemplo, parches y bombas, o formulaciones, que proporcionen la liberación prolongada, lenta o controlada del compuesto o agente. La administración también se puede realizar, por ejemplo, una vez, varias veces, y/o durante uno o más períodos prolongados. En algunos aspectos, la administración incluye tanto la administración directa, incluida la autoadministración, como la administración indirecta, incluido el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, como se usa en esta invención, un médico que instruye a un paciente para que se autoadministre un fármaco, o que otro médico le administre el fármaco y/o quien proporciona a un paciente una receta para un medicamento está administrando el medicamento al paciente.
Los procedimientos apropiados para administrar una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto también dependerán, por ejemplo, de la edad del sujeto, si el sujeto está activo o inactivo en el momento de la administración, si el sujeto tiene deterioro cognitivo en el momento de la administración, el grado de deterioro y las propiedades químicas y biológicas del compuesto o agente (por ejemplo, solubilidad, digestibilidad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad). En algunos aspectos, un compuesto o un agente se administra por vía oral, por ejemplo, a un sujeto por ingestión, o por vía intravenosa, por ejemplo, a un sujeto por inyección. En algunos aspectos, el compuesto o agente administrado por vía oral está en una formulación de liberación prolongada o de liberación lenta, o se administra usando un dispositivo para dicha liberación lenta o prolongada.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un fármaco o agente es una cantidad de un fármaco o un agente que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto terapéutico deseado, por ejemplo, mejora la función cognitiva o retrasa o ralentiza la progresión del deterioro cognitivo. o reducir la tasa de deterioro de la función cognitiva en un sujeto, por ejemplo, un paciente que tiene deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC. El efecto terapéutico completo no ocurre necesariamente por la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por tanto, una cantidad terapéuticamente efectiva se puede administrar en una o más administraciones. La cantidad efectiva precisa necesaria para un sujeto dependerá, por ejemplo, del tamaño, salud y edad del sujeto, la naturaleza y extensión del deterioro cognitivo, y la terapéutica o combinación de terapias seleccionadas para la administración y el modo de administración. El experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad efectiva para una situación dada mediante experimentación rutinaria.
"Cantidad subterapéutica" se refiere a una cantidad administrada de un agente o compuesto de la divulgación que es menor que la cantidad terapéutica, es decir, menor que la cantidad normalmente utilizada cuando dicho agente o compuesto se administra solo (es decir, individualmente y en ausencia de otros agentes o compuestos terapéuticos) para tratar trastornos que implican disfunción cognitiva.
"Análogo" se usa en esta invención para referirse a un compuesto que se parece funcionalmente a otra entidad química, pero que no comparte la estructura química idéntica. Por ejemplo, un análogo es suficientemente similar a una base o compuesto original de modo que puede sustituir al compuesto base en aplicaciones terapéuticas, a pesar de las pequeñas diferencias estructurales.
"Derivado" se usa en esta invención para hacer referencia a la modificación química de un compuesto. Las modificaciones químicas de un compuesto pueden incluir, por ejemplo, la sustitución de hidrógeno por un grupo alquilo, acilo o amino. Muchas otras modificaciones también son posibles..
El término "profármaco" está reconocido en la técnica y pretende abarcar compuestos o agentes que, en condiciones fisiológicas, se convierten en un inhibidor de SV2A o un AChEI. Un procedimiento común para preparar un profármaco es seleccionar restos que se hidrolizan o metabolizan en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto o agente deseado. En otros aspectos, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del animal huésped en un inhibidor de SV2A o AChEI.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se usa en esta invención para referirse a un agente o un compuesto de acuerdo con la divulgación que es una forma de sal de base y ácido no tóxica y terapéuticamente activa de los agentes y compuestos de la divulgación. Los ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico hodroxoacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos semejantes. Véase, por ejemplo, WO 01/062726.
Descripción de Procedimientos de la Divulgación
Los procedimientos de esta divulgación comprenden la administración de un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la administración de un AChEI o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agentes o compuestos del inhibidor de SV2A o AChEI y sus sales farmacéuticamente aceptables también incluyen hidratos, solvatos, polimorfos y profármacos de esos agentes, compuestos y sales.
Procedimientos para evaluar el deterioro cognitivo
Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar tratamientos para el deterioro cognitivo asociado con los trastornos del SNC. Las características que caracterizan el deterioro cognitivo en modelos animales se extienden típicamente al deterioro cognitivo en humanos. Por tanto, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en seres humanos. El grado de deterioro cognitivo en un modelo animal para un trastorno del SNC y la eficacia de un procedimiento de tratamiento para dicho trastorno del SNC pueden probarse y confirmarse con el uso de una variedad de pruebas cognitivas.
Una tarea de comportamiento en el Laberinto Radial de Brazos (RAM) es un ejemplo de una prueba cognitiva, que evalúa específicamente la memoria espacial (Chappell y col. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). El aparato rAm consta, por ejemplo, de ocho brazos espaciados equidistantemente. Un brazo del laberinto se proyecta desde cada faceta de una plataforma central. Hay un receptáculo para alimentos en el extremo distal de cada brazo. La comida se usa como recompensa. Bloques se pueden colocar para impedir la entrada a cualquier brazo. También se pueden proporcionar numerosas señales de laberinto adicionales que rodean el aparato. Después de las fases de habituación y entrenamiento, la memoria espacial de los sujetos puede probarse en el RAM bajo condiciones de control o tratadas con compuesto de prueba. Como parte de la prueba, los sujetos son pre-tratados antes de las pruebas con un vehículo de control o una de un intervalo de dosificaciones del compuesto de prueba. Al comienzo de cada prueba, se bloquea un subconjunto de los brazos del laberinto de ocho brazos. Los sujetos pueden obtener alimentos en los brazos desbloqueados a los que se permite el acceso durante esta "fase de información" inicial del ensayo. A continuación, los sujetos se retiran del laberinto por un período de retraso, por ejemplo, un retraso de 60 segundos, un retraso de 15 minutos, un retraso de una hora, un retraso de dos horas, un retraso de seis horas, un retraso de 24 horas o más) entre la fase de información y la posterior "prueba de retención", durante la cual se eliminan las barreras del laberinto, lo que permite el acceso a los ocho brazos. Después del período de retraso, los sujetos se colocan nuevamente en la plataforma central (con las barreras a los brazos previamente bloqueados retiradas) y se les permite obtener las recompensas de alimentos restantes durante esta fase de prueba de retención de la prueba. La identidad y la configuración de los brazos bloqueados varían según los ensayos. Se realiza un seguimiento del número de "errores" que cometen los sujetos durante la fase de la prueba de retención. Se produce un error en la prueba si los sujetos ingresaron a un brazo del que ya se habían recuperado alimentos en el componente de pre-retraso de la prueba, o si vuelve a visitar un brazo en la sesión post-retraso que ya había sido visitado. Un menor número de errores indicaría una mejor memoria espacial. El número de errores cometidos por el sujeto de prueba, bajo diversos regímenes de tratamiento del compuesto de prueba, puede compararse a continuación para determinar la eficacia del compuesto de prueba en el tratamiento de deterioro cognitivo asociado con trastornos del SNC.
Otra prueba cognitiva que puede usarse para evaluar los efectos de un compuesto de prueba sobre el deterioro cognitivo de un animal modelo con trastorno del SNC es el laberinto de agua de Morris. Un laberinto de agua es una piscina rodeada de un nuevo conjunto de patrones relacionados con el laberinto. El protocolo de entrenamiento para el laberinto de agua puede basarse en una tarea de laberinto de agua modificada que se ha demostrado que depende del hipocampo (de Hoz y col., Eur. J. Neurosci., 22:745-54, 2005; Steele y Morris, Hippocampus 9:118-36, 1999). El sujeto está entrenado para localizar una plataforma de escape sumergida escondida debajo de la superficie de la piscina. Durante la prueba de entrenamiento, un sujeto es liberado en el laberinto (piscina) desde posiciones iniciales aleatorias alrededor del perímetro de la piscina. La posición inicial varía de una prueba a otra. Si el sujeto no localiza la plataforma de escape dentro de un tiempo establecido, el experimentador guía y coloca al sujeto en la plataforma para "enseñar" la ubicación de la plataforma. Después de un período de retraso después de la última prueba de entrenamiento, se administra una prueba de retención en ausencia de la plataforma de escape para evaluar la memoria espacial. El nivel de preferencia del sujeto por la ubicación de la plataforma de escape (ahora ausente), medido por, por ejemplo, el tiempo pasado en esa ubicación o el número de cruces de esa ubicación realizados por el ratón, indica una mejor memoria espacial, es decir, tratamiento de deterioro cognitivo. La preferencia por la ubicación de la plataforma de escape en diferentes condiciones de tratamiento se puede comparar a continuación con respecto a la eficacia del compuesto de prueba en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con los trastornos del SNC.
Hay varias pruebas conocidas en la técnica para evaluar la función cognitiva en humanos, por ejemplo y sin limitación, la impresión clínica global de la escala de cambio (escala CIBIC-plus); el Mini Examen del Estado Mental (MMSE); el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI); la Escala de Calificación Clínica de Demencia (CCD); la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB); la Evaluación Clínica Geriátrica de Sandoz (SCAG), la Prueba de Recordación Selectiva de Buschke (Buschke y Fuld, 1974); la subprueba Verbal de Pares Asociados; la subprueba de Memoria Lógica; la subprueba de Reproducción Visual de la escala de memoria Wechsler revisada (WMS-R) (Wechsler, 1997); la Prueba de Retención Visual de Benton, o batería de pruebas neuropsicológicas de consenso MATRICS que incluye pruebas de memoria de trabajo, velocidad de procesamiento, atención, aprendizaje verbal, aprendizaje visual, razonamiento y resolución de problemas y cognición social. Véase Folstein y col., J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins y col., Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger y col., J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999); Marquis y col., 2002 y Masur y col., 1994, o batería de pruebas neuropsicológicas de consenso MATRICS que incluye pruebas de memoria de trabajo, velocidad de procesamiento, atención, aprendizaje verbal, aprendizaje visual, razonamiento y resolución de problemas y cognición social. Otro ejemplo de una prueba cognitiva en humanos es la tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas. En esta prueba, a los sujetos se les presentan fotografías en color de objetos comunes que consisten en una mezcla de tres tipos de pares de imágenes: pares similares, pares idénticos y láminas no relacionadas. El segundo del par de objetos similares se conoce como el "señuelo". Estos pares de imágenes son completamente aleatorizados y se presentan individualmente como una serie de imágenes. Se instruye a los sujetos para que juzguen si los objetos que ven son nuevos, antiguos o similares. Una respuesta "similar" a la presentación de un estímulo señuelo indica una recuperación de memoria exitosa por parte del sujeto. Por el contrario, llamar al estímulo señuelo "viejo" o "nuevo" indica que no ocurrió la recuperación correcta de la memoria.
Además de evaluar el rendimiento cognitivo, la progresión de la declinación cognitiva relacionada con la edad y la demencia, así como la conversión de la declinación cognitiva relacionada con la edad en demencia, se pueden controlar mediante la evaluación de cambios sustitutos en el cerebro del sujeto Los cambios sustitutos incluyen, sin limitación, cambios en los volúmenes cerebrales regionales, degradación de la vía perforante y cambios observados en la función cerebral a través de fMRI en estado de reposo (R-fMRI) y tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Ejemplos de volúmenes cerebrales regionales útiles para controlar la progresión de la declinación cognitiva relacionada con la edad y la demencia incluyen la reducción del volumen del hipocampo y la reducción del volumen o grosor de la corteza entorrinal. Estos volúmenes pueden medirse en un sujeto mediante, por ejemplo, MRI. Aisen y col., Alzheimer & Dementia 6:239-246 (2010). Se ha demostrado que la degradación de la vía perforante está relacionada con la edad, así como con una función cognitiva reducida. Por ejemplo, los adultos mayores con una degradación de la trayectoria más perforante tienden a tener un peor desempeño en las pruebas de memoria dependientes del hipocampo. La degradación de la vía perforante se puede monitorear en sujetos a través de imágenes de tensor de difusión (DTI) de ultra alta resolución. Yassa y col., PNAS 107:12687-12691 (2010). FMRI en estado de reposo (R-fMRI) implica obtener imágenes del cerebro durante el reposo y registrar frecuencias bajas espontáneas de gran amplitud < 0,1 Hz) fluctuaciones en la señal de fMRI que se correlacionan temporalmente a través de áreas relacionadas funcionalmente. Conectividad funcional base, análisis de componentes independientes, y/o análisis de dominio de frecuencia de las señales se utilizan para revelar la conectividad funcional entre áreas del cerebro, en particular aquellas áreas cuya conectividad aumenta o disminuye con la edad, así como el grado de deterioro cognitivo. y/o demencia. FDG-PET utiliza la captación de FDG como una medida de la actividad metabólica regional en el cerebro. Se ha demostrado que la disminución de la captación de FDG en regiones como la corteza cingulada posterior, la corteza temporoparietal y la corteza de asociación prefrontal se relaciona con el grado de deterioro cognitivo y demencia. Aisen y col., Alzheimer & Dementia 6:239-246 (2010), Herholz y col., Neurolmage 17:302-316 (2002).
Deterioro cognitivo relacionado con la edad
Esta divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar la declinación cognitiva relacionada con la edad o el riesgo de la misma usando un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o un hidrato, solvato, polimorfo o profármaco de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende mejorar la función cognitiva en pacientes con declinación cognitiva relacionada con la edad. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende ralentizar o retrasar la progresión de la declinación cognitiva relacionada con la edad. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende reducir la tasa de deterioro de la función cognitiva asociada con la demencia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión de la declinación cognitiva relacionada con la edad. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con la declinación cognitiva relacionada con la edad. En ciertos aspectos, el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la edad comprende además la desaceleración de la conversión de declinación cognitiva relacionada con la edad (incluyendo, pero no limitado a DCL, DCRE y DMAE) en demencia (p.ej., EA). Los procedimientos y composiciones pueden usarse para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento de la declinación cognitiva relacionada con la edad en afecciones tales como DCL, DCRE y DMAE o para el riesgo de las mismas. La dosis de la composición y el intervalo de dosificación para el procedimiento es, como se describe en esta invención, uno que sea seguro y efectivo en esas aplicaciones.
En algunos aspectos, un sujeto que será tratado por los procedimientos y composiciones de esta divulgación exhibe una declinación cognitiva relacionada con la edad o está en riesgo de sufrirla. En algunos aspectos, la declinación cognitiva relacionada con la edad incluye, sin limitación, el deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), el deterioro cognitivo leve (DCL) y la declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE).
Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar tratamientos para tales deficiencias cognitivas relacionadas con la edad. Las características que caracterizan el deterioro cognitivo relacionado con la edad en modelos animales se extienden típicamente al deterioro cognitivo relacionado con la edad en humanos. Por tanto, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en seres humanos.
En la técnica se conocen varios modelos animales de declinación cognitiva relacionada con la edad. Por ejemplo, una extensa caracterización del comportamiento ha identificado una forma natural de deterioro cognitivo en una cepa exógena de ratas Long-Evans envejecidas (Charles River Laboratories; Gallagher y col., Behav. Neurosci. 107:618-626, (1993)). En una evaluación de comportamiento con el Laberindo de Agua de Morris (Morris Water Maze - MWM), las ratas aprenden y recuerdan la ubicación de una plataforma de escape guiadas por una configuración de señales espaciales que rodean el laberinto. La base cognitiva del rendimiento se prueba en ensayos de sondeo utilizando medidas del sesgo espacial del animal en la búsqueda de la ubicación de la plataforma de escape. Las ratas envejecidas de la población de estudio no tienen dificultad para nadar hasta una plataforma visible, pero se detecta un deterioro dependiente de la edad cuando la plataforma se camufla, lo que requiere el uso de información espacial. El rendimiento de las ratas envejecidas individuales en la cepa Long-Evans exógena varía mucho. Por ejemplo, una proporción de esas ratas se comporta a la par con los adultos jóvenes. Sin embargo, aproximadamente el 40-50% quedan fuera del intervalo de rendimiento joven. Esta variabilidad entre ratas envejecidas refleja diferencias individuales fiables. Por lo tanto, dentro de la población de edad avanzada, algunos animales tienen deterioro cognitivo y se designan con afectados por la edad (AE) y otros animales no están discapacitados y se denominan no afectados por la edad (NAE). Véase, p.ej., Colombo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14195-14199, (1997); Gallagher y Burwell, Neurobiol. 10 años: 691-708, (1989); Gallagher y col. Behav. Neurosci. 107:618-626, (1993); Rapp y Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926-9930, (1996); Nicolle y col., Neuroscience 74: 741-756, (1996); Nicolle y col., J. Neurosci. 19: 9604-9610, (1999); Publicación de Patente Internacional WO2007/019312 y Publicación de Patente Internacional WO 2004/048551. Dicho modelo animal de declinación cognitiva relacionada con la edad puede usarse para ensayar la eficacia de los procedimientos y composiciones de esta descripción para tratar la declinación cognitiva relacionada con la edad.
La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de la declinación cognitiva relacionada con la edad puede evaluarse usando una variedad de pruebas cognitivas, incluyendo el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales, como se discutió anteriormente.
Demencia
Esta divulgación también proporciona procedimientos y composiciones para tratar la demencia usando un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. . En ciertos aspectos, el tratamiento comprende mejorar la función cognitiva en pacientes con demencia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende ralentizar o retrasar la progresión de la demencia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende reducir la tasa de deterioro de la función cognitiva asociada con la demencia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión de la demencia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con la demencia. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el deterioro cognitivo. En ciertos aspectos, la demencia es la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular, la demencia con cuerpos de Lewy o la demencia frontotemporal. Los procedimientos y composiciones pueden usarse para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento de la demencia. La dosis de la composición y el intervalo de dosificación para el procedimiento es, como se describe en esta invención, uno que sea seguro y efectivo en esas aplicaciones.
Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar tratamientos para la demencia Las características que caracterizan la demencia en modelos animales se extienden típicamente a la demencia en humanos. Por tanto, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en seres humanos. En la técnica se conocen varios modelos animales de demencia, como los ratones transgénicos PDAPP, Tg2576, APP23, TgCRND8, J20, hPS2 Tg y APP PS1. Sankaranarayanan, Curr. Top. Medicinal Chem. 6: 609-627, 2006; Kobayashi y col. Genes Brain Behav. 4: 173-196. 2005; Ashe and Zahns, Neuron. 66: 631-45, 2010. Tales modelos animales de demencia pueden usarse para ensayar la efectividad de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de la demencia.
La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de la demencia, o el deterioro cognitivo asociado con la demencia, puede evaluarse en modelos animales de demencia, así como en sujetos humanos con demencia, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como discutido anteriormente.
Trastorno de estrés postraumático
Esta divulgación también proporciona procedimientos y composiciones para tratar el trastorno de estrés postraumático (TEPT) utilizando un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal, hidrato, hidrato, farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende mejorar la función cognitiva en pacientes con TEPT. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende ralentizar o retrasar la progresión del TEPT. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende reducir la tasa de declinación de la función cognitiva asociada con el TEPT. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión del TEPT. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con el TEPT. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el deterioro cognitivo. Los procedimientos y composiciones pueden usarse para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento del TEPT. La dosis de la composición y el intervalo de dosificación para el procedimiento es, como se describe en esta invención, uno que sea seguro y efectivo en esas aplicaciones.
Los pacientes con TEPT (y, en menor grado, los pacientes expuestos a traumatismos sin TEPT) tienen volúmenes hipocampales más pequeños (Woon y col., Prog. Neuro-Psychopharm. & Biological Psych. 34, 1181-1188; Wang y col., Arch. Gen. Psychiatry 67:296-303, 2010). El trastorno de estrés postraumático (TEPT) también se asocia con un deterioro del rendimiento cognitivo. Las personas mayores con TEPT tienen mayores disminuciones en el rendimiento cognitivo en comparación con los pacientes de control (Yehuda y col., Bio. Psych. 60: 714-721, 2006) y tienen una mayor probabilidad de desarrollar demencia (Yaffe y col., Arch. Gen. Psych. 678: 608-613, 2010).
Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar tratamientos para el TEPT Las características que caracterizan al TEPT en modelos animales se extienden típicamente al TEPT en humanos. Por tanto, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en seres humanos. Se conocen en la técnica varios modelos animales de TEPT.
Un modelo de rata de TEPT es la sensibilización dependiente del tiempo (SDT) La SDT implica la exposición del animal a un evento muy estresante seguido de un recordatorio situacional del estrés anterior. El siguiente es un ejemplo de SDT. Las ratas se colocan en un inmovilizador, a continuación se colocan en un tanque de natación y se les hace nadar durante un período de tiempo, por ejemplo, 20 min. Después de esto, cada rata se expone inmediatamente a un anestésico gaseoso hasta que pierde el conocimiento y finalmente se seca. Los animales se dejan en reposo durante varios días, por ejemplo, una semana. A continuación, las ratas se exponen a una sesión de "descanso" que consiste en un factor de estrés inicial, p.ej., una sesión de natación en el tanque de natación (Liberzon y col., Psychoneuroendocrinology 22: 443-453, 1997; Harvery y col., Psychopharmacology 175:494-502, 2004). La SDT produce una mejora de la respuesta de sobresalto acústico (RSA) en la rata, que es comparable al sobresalto acústico exagerado que es un síntoma prominente de TEPT (Khan y Liberzon, Psychopharmacology 172: 225-229, 2004). Tales modelos animales de TEPT pueden usarse para ensayar la efectividad de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de TEPT.
La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de TEPT, o el deterioro cognitivo asociado con TEPT, puede evaluarse en modelos animales de TEPT, así como en sujetos humanos con TEPT, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como discutido anteriormente.
Esquizofrenia
Esta divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, manía) usando un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable. hidrato, solvato o polimorfo del mismo. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende mejorar la función cognitiva en pacientes con esquizofrenia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende ralentizar o retrasar la progresión de la esquizofrenia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende reducir la tasa de declinación de la función cognitiva asociada con la esquizofrenia. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión de la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, manía). Esquizofrenia es caracterizada por un espectro de psicopatología, que incluye síntomas positivos como representaciones mentales aberrantes o distorsionadas (p. ej., alucinaciones, delirios), síntomas negativos caracterizados por disminución de la motivación y acción adaptativa dirigida a objetivos (p.ej., anhedonia, aplanamiento afectivo, falta de motivación) y deterioro cognitivo. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más y/o síntomas negativos, así como deterioro cognitivo, asociados con la esquizofrenia. Además, hay una serie de otras enfermedades psiquiátricas, como el trastorno esquizotípico y esquizoafectivo, otras psicosis agudas y crónicas y el trastorno bipolar (en particular, manía), que tienen una sintomatología superpuesta con la esquizofrenia. En algunos aspectos, el tratamiento comprende alivio, mejora o ralentización de la progresión de uno o más síntomas, así como deterioro cognitivo, asociado con el trastorno bipolar (en particular, manía). Los procedimientos y composiciones pueden usarse para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, la manía). La dosis de la composición y el intervalo de dosificación para el procedimiento es, como se describe en esta invención, uno que sea seguro y efectivo en esas aplicaciones.
Deterioros cognitivos están asociados con la esquizofrenia Preceden al inicio de la psicosis y están presentes en familiares no afectados. Los deterioros cognitivos asociados con la esquizofrenia constituyen un buen predictor del resultado funcional y son una característica central del trastorno. Las características cognitivas en la esquizofrenia reflejan una disfunción en los circuitos frontales corticales e hipocampales. Los pacientes con esquizofrenia también presentan patologías hipocampales como reducciones del volumen del hipocampo, reducciones del tamaño neuronal e hiperactividad disfuncional. También se ha documentado un desequilibrio en la excitación y la inhibición en estas regiones del cerebro en pacientes esquizofrénicos, lo que sugiere que los fármacos dirigidos a los mecanismos inhibidores podrían ser terapéuticos. Véase, por ejemplo, Guidotti y col., Psychopharmacology 180: 191-205, 2005; Zierhut, Psych. Res. Neuroimag. 183:187-194, 2010; Wood y col., Neurolmage 52:62-63, 2010; Vinkers y col., Expert Opin. Investig. Drugs 19:1217-1233, 2009; Young y col., Pharmacol. Ther. 122:150-202, 2009.
Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar tratamientos para la esquizofrenia. Las características que caracterizan la esquizofrenia en modelos animales se extienden típicamente a la esquizofrenia en humanos. Por tanto, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en seres humanos. En la técnica se conocen varios modelos animales de esquizofrenia.
Un modelo animal de esquizofrenia es el tratamiento prolongado con metionina Los ratones tratados con metionina exhiben una expresión deficiente de GAD67 en la corteza frontal y el hipocampo, similar a los reportados en el cerebro de pacientes con esquizofrenia post mortem. También exhiben inhibición prepulso del sobresalto y déficits de interacción social (Tremonlizzo y col., PNAS, 99: 17095-17100, 2002). Otro modelo animal de esquizofrenia es el tratamiento con acetato de metilaoximetanol (MAM) en ratas. A ratas hembras preñadas se les administra MAM (20 mg/kg, intraperitoneal) en el día 17 de gestación. El tratamiento con MAM recapitula un procedimiento de desarrollo patogénico de fenotipos similares a la esquizofrenia en la descendencia, incluidos los cambios anatómicos, los déficits de comportamiento y el procesamiento de la información neuronal alterada. Más específicamente, las ratas tratadas con MAM muestran una densidad disminuida de interneuronas GABAérgicas positivas para parvalbúmina en porciones de la corteza prefrontal y el hipocampo. En las pruebas de comportamiento, las ratas tratadas con MAM muestran una inhibición latente reducida. La inhibición latente es un fenómeno conductual en el que se reduce el aprendizaje sobre un estímulo al que se ha expuesto previamente con alguna consecuencia. Se cree que esta tendencia a ignorar los estímulos previamente benignos y a reducir la formación de asociaciones con tales estímulos impide la sobrecarga sensorial. La inhibición latente baja es indicativa de psicosis. La inhibición latente se puede probar en ratas de la siguiente manera. Las ratas se dividen en cuatro grupos. Un grupo está preexpuesto a un tono en múltiples ensayos. El otro grupo no tiene presentación de tono. A continuación, ambos grupos se exponen a un procedimiento de condicionamiento del miedo auditivo, en el que se presenta el mismo tono simultáneamente con un estímulo nocivo, por ejemplo, una descarga eléctrica en el pie. Posteriormente, se presenta el tono a ambos grupos y se monitorea el cambio de la actividad locomotora de las ratas durante la presentación del tono. Después del condicionamiento del miedo, las ratas responden a la presentación del tono reduciendo fuertemente la actividad locomotora. Sin embargo, el grupo que ha estado expuesto al tono antes del período de acondicionamiento muestra una fuerte inhibición latente: se reduce la supresión de la actividad locomotora en respuesta a la presentación del tono. Las ratas tratadas con MAM, por el contrario, muestran una inhibición latente alterada. Es decir, la exposición al tono anterior al procedimiento de condicionamiento del miedo no tiene un efecto significativo en la supresión del condicionamiento del miedo. (Véase Lodge y col., J. Neurosci., 29:2344-2354, 2009) Tales modelos animales de esquizofrenia pueden usarse para ensayar la efectividad de los procedimientos y composiciones de la divulgación en el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, la manía).
Las ratas tratadas con MAM muestran una respuesta locomotora significativamente mejorada (o actividad locomotora aberrante) a la administración de dosis bajas de D-anfetamina Las ratas tratadas con MAM también muestran un número significativamente mayor de neuronas de dopamina (DA) tegmentales ventrales que se disparan espontáneamente. Se cree que estos resultados son una consecuencia de una actividad hipocampal excesiva porque en ratas tratadas con MAM, la inactivación del hipocampo ventral (vHipp) (p. ej., mediante la administración intra-vHipp de un bloqueador de los canales de sodio, tetrodotoxina (TTX), a ratas MAM) revirtió la elevada actividad de la población de neuronas DA y también normalizó el comportamiento locomotor aumentado inducido por anfetaminas. Se cree que la correlación de la disfunción del hipocampo y la hipersensibilidad del sistema DA son la base de la respuesta aumentada a la anfetamina en los animales tratados con MAM y la psicosis en los pacientes con esquizofrenia. Véase Lodge DJ y col. Neurobiology of Disease (2007), 27 (42), 11424-11430. El uso de ratas tratadas con MAM en el estudio anterior puede ser adecuado para ensayar la eficacia de los procedimientos y composiciones de la presente divulgación en el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, la manía). Por ejemplo, los procedimientos y composiciones de esta divulgación pueden evaluarse, utilizando animales tratados con MAM, por sus efectos sobre la regulación del hipocampo central (vHipp), sobre la actividad elevada de la población de neuronas DA y sobre la respuesta locomotora hiperactiva a la anfetamina en animales tratados con MAM.
En ratas tratadas con MAM, la disfunción del hipocampo (HPC) conduce a hiperactividad del sistema de dopamina Se prueba un modulador alostérico positivo para benzodiazepina (PAM), selectivo para la subunidad a5 del receptor GABAa, SH-053-2'FR-CH3, para determinar sus efectos sobre la salida del hipocampo (HPC). También se examina el efecto de SH-053-2'FR-CH3 sobre la respuesta locomotora hiperactiva a la anfetamina en animales tratados con MAM. El a5GABAAR PAM reduce el número de neuronas DA espontáneamente activas en el área tegmental ventral (VTA) de ratas MAM a los niveles observados en ratas tratadas con solución salina (grupo de control), tanto cuando se administra por vía sistémica como cuando se infunde directamente en el HPC ventral. Además, las neuronas de1HPC tanto en animales tratados con solución salina como en animales tratados con MAM muestran respuestas evocadas corticales disminuidas después del tratamiento con a5GABAAR PAM. Además, la respuesta locomotora aumentada a la anfetamina observada en ratas tratadas con MAM se reduce después del tratamiento con a5GABAAR PAM. Véase Gill K. M y col. Neuropsychopharmacology (2011), 1-9. El uso de ratas tratadas con MAM en el estudio anterior puede ser adecuado para su uso en la presente divulgación para ensayar la eficacia de los procedimientos y composiciones de la divulgación en el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, manía). Por ejemplo, los procedimientos y composiciones de esta divulgación pueden evaluarse, usando animales tratados con MAM, por sus efectos sobre la salida del hipocampo (HPC) y sobre la respuesta locomotora hiperactiva a la anfetamina en los animales tratados con MAM.
La administración de MAM a ratas preñadas en el día embrionario 15 (E15) altera gravemente la memoria espacial o la capacidad de aprender la ubicación espacial de cuatro elementos en un laberinto radial de ocho brazos en la descendencia Además, las ratas embrionarias del día 17 (E17) tratadas con MAM pueden alcanzar el nivel de rendimiento de las ratas de control en las etapas iniciales del entrenamiento, pero no pueden procesar y recuperar información espacial cuando se interpone un retraso de 30 minutos, lo que indica un deterioro significativo en la memoria de trabajo. Véase Gourevitch R. y col. (2004). Behav. Pharmacol, 15, 287-292. Dichos modelos animales de esquizofrenia pueden usarse para ensayar la eficacia de los procedimientos y composiciones de la divulgación en el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, la manía).
La escalada inducida por apomorfina (AIC) y el estereotipo (AIS) en ratones es otro modelo animal útil en esta descripción Los agentes se administran a ratones a un nivel de dosis deseado (por ejemplo, mediante administración intraperitoneal). Posteriormente, por ejemplo, treinta minutos más tarde, los ratones experimentales son desafiados con apomorfina (por ejemplo, con 1 mg/kg sc). Cinco minutos después de la inyección de apomorfina, el síndrome de olfatear-lamer-roer (comportamiento estereotipado) y el comportamiento de escalar inducido por apomorfina se puntúan y registran para cada animal. Las lecturas se pueden repetir cada 5 minutos durante una sesión de prueba de 30 minutos. Las puntuaciones de cada animal se suman durante la sesión de prueba de 30 minutos para cada síndrome (comportamiento estereotipado y escalada). Si un efecto alcanzó al menos el 50% de inhibición, y el valor de ID50 (intervalo de confianza del 95%) se calcula utilizando un cálculo de mínimos cuadrados no lineal con predicción inversa. Las puntuaciones medias de escalada y estereotipo se pueden expresar como un porcentaje de los valores de control observados en ratones tratados con vehículo (por ejemplo, tratados con solución salina) que reciben apomorfina. Véase Grauer S. M. y col. Psychopharmacology (2009) 204, 37-48. Este modelo de ratón puede usarse para ensayar la eficacia de los procedimientos y composiciones de la divulgación en el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar (en particular, la manía) o el deterioro cognitivo asociado con los mismos.
La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de la esquizofrenia o el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia también puede evaluarse en modelos animales de esquizofrenia o trastorno bipolar (en particular, manía), así como en sujetos humanos con esquizofrenia, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como se discutió anteriormente.
Esclerosis Lateral Amiotrópica (ELA)
Esta divulgación también proporciona procedimientos y composiciones para tratar la ELA usando un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. . En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende mejorar la función cognitiva en pacientes con ELA. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende ralentizar o retrasar la progresión de ELA. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende reducir la tasa de declinación de la función cognitiva asociada con ELA. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión de ELA. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con ELA. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el deterioro cognitivo. Los procedimientos y composiciones pueden usarse para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento de ELA. La dosis de la composición y el intervalo de dosificación para el procedimiento es, como se describe en esta invención, uno que sea seguro y efectivo en esas aplicaciones. Además de la degeneración de las neuronas motoras, ELA se caracteriza por una degeneración neuronal en la corteza entorrinal y el hipocampo, déficits de memoria e hiperexcitabilidad neuronal en diferentes áreas del cerebro como la corteza.
La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de ELA, o el deterioro cognitivo asociado con ELA, puede evaluarse en modelos animales de ELA, así como en sujetos humanos con ELA, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como discutido anteriormente.
Deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer
Esta divulgación también proporciona procedimientos y composiciones para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer usando un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión del deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende mejorar la función cognitiva en pacientes con deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende ralentizar o retrasar la progresión del deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende reducir la tasa de deterioro de la función cognitiva asociada con el deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con el deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. Los procedimientos y composiciones pueden usarse para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. La dosis de la composición y el intervalo de dosificación para el procedimiento es, como se describe en esta invención, uno que sea seguro y efectivo en esas aplicaciones.
Las terapias que se utilizan en el tratamiento del cáncer, incluida la quimioterapia, la radiación o combinaciones de las mismas, pueden causar deterioro cognitivo en los pacientes, en funciones como la memoria, el aprendizaje y la atención. La citotoxicidad y otros efectos secundarios adversos en el cerebro de las terapias contra el cáncer son la base de esta forma de deterioro cognitivo, que puede persistir durante décadas. (Dietrich y col., Oncologist 13:1285-95, 2008; Soussain y col., Lancet 374:1639-51, 2009).
El deterioro cognitivo que sigue a las terapias contra el cáncer refleja una disfunción en los circuitos frontales corticales e hipocampales que son esenciales para la cognición normal. En modelos animales, la exposición a quimioterapia o radiación afecta negativamente al rendimiento en pruebas de cognición que dependen específicamente de estos sistemas cerebrales, especialmente el hipocampo (Kim y col., J. Radiat. Res.49:517-526, 2008; Yang y col., Neurobiol. Learning and Mem. 93:487-494, 2010). Por lo tanto, los fármacos dirigidos a estos sistemas cortical e hipocampal podrían ser neuroprotectores en pacientes que reciben terapias contra el cáncer y efectivos en el tratamiento de síntomas de deterioro cognitivo que pueden durar más allá de las intervenciones utilizadas como terapias contra el cáncer.
Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar tratamientos para deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. Las características que caracterizan el deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer en modelos animales se extienden típicamente al deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer en humanos. Por tanto, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en seres humanos. Se conocen en la técnica varios modelos animales de deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer.
Ejemplos de modelos animales de deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer incluyen el tratamiento de animales con agentes antineoplásicos tales como ciclofosfamida (CYP) o con radiación, p.ej., 6°Co rayos gamma. (Kim y col., J. Radiat. Res. 49:517-526, 2008; Yang y col., Neurobiol. Learning and Mem. 93:487-494, 2010). La función cognitiva de modelos animales de deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer puede entonces probarse con pruebas cognitivas para evaluar la eficacia de los procedimientos y composiciones de la divulgación en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer. La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, así como en sujetos humanos con deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como se discutió anteriormente.
Enfermedad de Parkinson (EP)
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurológico caracterizado por una disminución de los movimientos voluntarios. El paciente afectado tiene una reducción de la actividad motora y movimientos voluntarios más lentos en comparación con el individuo normal. El paciente tiene una cara característica en "máscara", tendencia a apresurarse al caminar, postura encorvada y debilidad generalizada de los músculos. Existe una rigidez típica de "tubería de plomo" de los movimientos pasivos. Otra característica importante de la enfermedad es el temblor de las extremidades que se produce en reposo y disminuye durante los movimientos.
La enfermedad de Parkinson, cuya etiología se desconoce, pertenece a un grupo de los trastornos del movimiento más comunes denominado parkinsonismo, que afecta aproximadamente a una persona de cada mil. Estos otros trastornos agrupados bajo el nombre de parkinsonismo pueden resultar de una infección viral, sífilis, arteriosclerosis y traumatismos y exposición a sustancias químicas tóxicas y narcóticos. No obstante, se cree que la pérdida inapropiada de la estabilidad sináptica puede provocar la interrupción de los circuitos neuronales y enfermedades cerebrales. Ya sea como resultado de la genética, el uso de fármacos, el procedimiento de envejecimiento, infecciones virales u otras causas diversas, la disfunción en la comunicación neuronal se considera la causa subyacente de muchas enfermedades neurológicas, como la EP (Myrrhe van Spronsen y Casper C. Hoogenraad , Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).
Independientemente de la causa de la enfermedad, la principal característica patológica es la degeneración de las células dopaminérgicas en los ganglios basales, especialmente en la sustancia negra. Debido a la muerte prematura de las neuronas que contienen dopamina en la sustancia negra, la estructura más grande de los ganglios basales, el cuerpo estriado, tendrá una entrada reducida de la sustancia negra, lo que dará como resultado una disminución de la liberación de dopamina. La comprensión de la patología subyacente condujo a la introducción del primer tratamiento exitoso que puede aliviar la enfermedad de Parkinson. Prácticamente todas las estrategias para la terapia de la enfermedad se basan en el reemplazo de dopamina. Los fármacos que se utilizan actualmente en el tratamiento se pueden convertir en dopamina después de cruzar la barrera hematoencefálica, o pueden estimular la síntesis de dopamina y reducir su degradación. Desafortunadamente, el evento patológico principal, la degeneración de las células en la sustancia negra, no se soluciona. La enfermedad continúa progresando y, con frecuencia, después de un cierto período de tiempo, el tratamiento de reemplazo de dopamina perderá su eficacia.
Esta divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar la EP usando un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión de la EP. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con la EP. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el deterioro cognitivo. Por ejemplo, los procedimientos y composiciones de la divulgación pueden usarse para mejorar las deficiencias motoras/cognitivas sintomáticas de la enfermedad de Parkinson. Además, los procedimientos y composiciones de la divulgación pueden ser útiles para tratar el deterioro de la memoria sintomático de la enfermedad de Parkinson.
Existen diversos modelos animales para la EP. Modelos animales ejemplares para la EP incluyen el modelo de reserpina, el modelo de metanfetamina, el modelo de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), el modelo de 1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), el modelo de paraquat (PQ) -Modelo de Maneb, el modelo de rotenona, el modelo de 3-nitrotirosina y modelos genéticos utilizando ratones transgénicos. Los modelos transgénicos incluyen ratones que sobreexpresan a-sinucleína, expresan formas mutantes humanas de a-sinucleína, o ratones que expresan mutaciones LRKK2. Véase la revisión de estos modelos por Ranjita B. y col. (Ranjita B. y col. BioEssays 2002, 24, 308-318). Información adicional sobre estos modelos animales está disponible en Jackson Laboratories (ver también http://research.jax.org/grs/parkinsons.html), así como en numerosas publicaciones que divulgan el uso de estos modelos validados.
La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de la EP, o el deterioro cognitivo asociado con la EP, puede evaluarse en modelos animales de la EP, así como en sujetos humanos con EP, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como discutido anteriormente.
Autismo
"Autismo", como se usa en esta invención, se refiere a un trastorno del espectro autista caracterizado por un trastorno del desarrollo neuronal que conduce a una interacción social y comunicación deterioradas por un comportamiento restringido y repetitivo. "Trastorno del espectro autista" se refiere a un grupo de discapacidades del desarrollo que incluye: autismo; síndrome de Asperger; trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera (PDD-NOS o autismo atípico); síndrome de Rett; y trastorno desintegrativo infantil.
El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico que se caracteriza por la disfunción en tres dimensiones conductuales básicas: conductas repetitivas, déficits sociales y déficits cognitivos. El dominio de la conducta repetitiva involucra conductas compulsivas, apegos inusuales a objetos, adherencia rígida a rutinas o rituales y gestos motores repetitivos como estereotipias y conductas autoestimuladoras. La dimensión del déficit social implica déficits en las interacciones sociales recíprocas, falta de contacto visual, disminución de la capacidad para mantener una conversación y deterioro de las habilidades de interacción diaria. Los déficits cognitivos pueden incluir anomalías del lenguaje. El autismo es un trastorno neurológico discapacitante que afecta a miles de estadounidenses y abarca varios subtipos, con varias causas putativas y pocos tratamientos paliativos documentados. Los trastornos del espectro autista pueden estar presentes al nacer o pueden aparecer más tarde, por ejemplo, a los dos o tres años. No existen marcadores biológicos claros para el autismo. El diagnóstico del trastorno se realiza considerando el grado en que el niño concuerda con el síndrome conductual, que se caracteriza por habilidades comunicativas deficientes, peculiaridades en las capacidades sociales y cognitivas y patrones de conducta desadaptativos. La disfunción en la comunicación neuronal también se considera una de las causas subyacentes para el autismo (Myrrhe van Spronsen y Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).
Esta divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar el autismo usando un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión del autismo. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con el autismo. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el déficit cognitivo. Por ejemplo, los procedimientos y composiciones de la divulgación pueden usarse para mejorar los déficits motores/cognitivos sintomáticos del autismo.
El modelo de autismo en ratas con ácido valproico (VPA) utilizando técnicas electrofisiológicas in vitro, establecido por Rodier y col. (Rodier, P. M. y col. Reprod. Toxicol. 1997, 11, 417-422) es uno de los modelos animales de autismo basado en insultos más exhaustivamente establecidos y se basa en la observación de que las mujeres embarazadas tratadas con VPA en la década de 1960, durante una ventana de tiempo circunscrita de la embriogénesis, tenían un riesgo mucho mayor de dar a luz a un niño autista que la población normal. Descendientes de ratas preñadas expuestas al VPA muestran varios síntomas anatómicos y de comportamiento típicos del autismo, como disminución del número de neuronas cerebelosas de Purkinje, interacción social deteriorada, comportamientos repetitivos y otros síntomas del autismo, incluido un procesamiento mejorado de la memoria del miedo. Véase, Rinaldi T. y col. Frontiers in Neural Circuits, 2008, 2, 1-7. La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento del autismo, o los déficits cognitivos asociados con el autismo, puede evaluarse en el modelo de autismo de rata tratada con VPA, así como en sujetos humanos con autismo, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en el arte, como se discutió anteriormente.
Retraso mental
El retraso mental es un trastorno generalizado que se caracteriza por una función cognitiva significativamente deteriorada y déficits en los comportamientos adaptativos. El retraso mental a menudo se define como una puntuación de Cociente Intelectual (CI) de menos de 70. Las causas congénitas se encuentran entre las muchas causas subyacentes del retraso mental. La disfunción en la comunicación neuronal también se considera una de las causas subyacentes del retraso mental (Myrrhe van Spronsen y Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).
En algunos aspectos, el retraso mental incluye, entre otros, síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome de alcoholismo fetal, síndrome de X frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatosis, hipotiroidismo congénito, síndrome de Williams, fenilcetonuria (PKU), Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome de Mowat-Wilson, ciliopatía, síndrome de Lowe y retraso mental ligado al siderium tipo X. El síndrome de Down es un trastorno que incluye una combinación de defectos de nacimiento, que incluyen cierto grado de retraso mental, rasgos faciales característicos y, a menudo, defectos cardíacos, aumento de las infecciones, problemas de visión y audición y otros problemas de salud. El síndrome de X frágil es una forma prevalente de retraso mental hereditario, que ocurre con una frecuencia de 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. El síndrome también se caracteriza por retraso en el desarrollo, hiperactividad, trastorno por déficit de atención y comportamiento similar al autista. No existe un tratamiento efectivo para el síndrome de X frágil.
La presente divulgación contempla el tratamiento del retraso mental leve, retraso mental moderado, retraso mental severo, retraso mental profundo y retraso mental de gravedad no especificada. Tal retraso mental puede estar asociado, pero no obligatoriamente, con cambios cromosómicos (por ejemplo, síndrome de Down debido a trisomía 21), herencia, embarazo y problemas perinatales y otros trastornos mentales graves. Esta divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar el retraso mental usando un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión del retraso mental. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con el retraso mental. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el déficit/deterioro cognitivo. Por ejemplo, los procedimientos y composiciones de la divulgación pueden usarse para mejorar las deficiencias motoras/cognitivas sintomáticas del retraso mental. Se han desarrollado varios modelos animales para el retraso mental. Por ejemplo, se ha desarrollado un modelo de ratón knockout para el síndrome de X frágil. El síndrome del cromosoma X frágil es una forma común de retraso mental causado por la ausencia de la proteína FMR1, FMRP. Se han identificado dos homólogos de FMRP, FXR1P y FXR2P. FXR2P muestra una alta expresión en el cerebro y los testículos, como FMRP. Se cree que ambos ratones knockout Fxr2 y Fmr1. y ratones con doble knockout Fmr1/Fxr2 son modelos útiles para el retraso mental, como el síndrome de X frágil. Véase, Bontekoe CJM y col. Tararear. Mol. Gineta. 2002, 11 (5): 487-498. La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento del retraso mental o deficit/deterioro cognitivo asociado con el retraso mental, puede evaluarse en estos modelos de ratón y otros modelos animales desarrollados para el retraso mental, así como en sujetos humanos con retraso mental, usando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como se discutió anteriormente.
Comportamiento compulsivo (trastorno obsesivo compulsivo)
El trastorno obsesivo compulsivo ("TOC") es una condición mental que se caracteriza más comúnmente por pensamientos no deseados intrusivos y repetitivos (obsesiones) que resultan en comportamientos compulsivos y actos mentales que un individuo se siente impulsado a realizar (compulsión). Los datos epidemiológicos actuales indican que el TOC es el cuarto trastorno mental más común en los Estados Unidos. Algunos estudios sugieren que la prevalencia del TOC está entre el uno y el tres por ciento, aunque la prevalencia del TOC clínicamente reconocido es mucho menor, lo que sugiere que muchas personas con el trastorno pueden no ser diagnosticadas. Los pacientes con TOC a menudo son diagnosticados por un psicólogo, psiquiatra o psicoanalista de acuerdo con los criterios de diagnóstico del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revisión del texto de la 4a edición (DSM-IV-TR) (2000) que incluyen características de obsesiones y compulsiones. Las características de la obsesión incluyen: (1) pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes que se experimentan como intrusivas y que causan ansiedad o angustia marcadas; (2) los pensamientos, impulsos o imágenes no son simplemente preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real; y (3) la persona intenta ignorar o suprimir tales pensamientos, impulsos o imágenes, o neutralizarlos con algún otro pensamiento o acción. La persona reconoce que los pensamientos, impulsos o imágenes obsesivas son producto de su propia mente y no se basan en la realidad. Las características de la compulsión incluyen: (1) comportamientos repetitivos o actos mentales que la persona se siente impulsada a realizar en respuesta a una obsesión, o de acuerdo con reglas que deben aplicarse rígidamente; (2) los comportamientos o actos mentales tienen como objetivo prevenir o reducir la angustia o prevenir algún evento o situación temida; sin embargo, estos comportamientos o actos mentales no están realmente relacionados con el problema o son excesivos.
Las personas con TOC suelen realizar tareas (o compulsión) para buscar alivio de la ansiedad relacionada con la obsesión. Los comportamientos repetitivos, como lavarse las manos, contar, controlar o limpiar, a menudo se realizan con la esperanza de prevenir los pensamientos obsesivos o hacer que desaparezcan. Sin embargo, la realización de estos "rituales" solo proporciona un alivio temporal. Las personas con TOC también pueden ser diagnosticadas con un espectro de otros trastornos mentales, como trastorno de ansiedad generalizada, anorexia nerviosa, ataque de pánico o esquizofrenia.
La disfunción en la comunicación neuronal también se considera una de las causas subyacentes para el autismo (Myrrhe van Spronsen y Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214). Los estudios sugieren que el TOC puede estar relacionado con niveles anormales de un neurotransmisor llamado serotonina. El tratamiento de primera línea del TOC consiste en terapia conductual, terapia cognitiva y medicamentos. Los medicamentos para el tratamiento incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) como paroxetina (Seroxat™, Paxil®, Xetanor™, ParoMerck™, Rexetin™), sertralina (Zoloft®, Stimuloton™), fluoxetina (Prozac®, Bioxetin™), escitalopram (Lexapro®) y fluvoxamina (Luvox®) así como los antidepresivos tricíclicos, en particular clomipramina (Anafranil®). Las benzodiazepinas también se utilizan en el tratamiento. Sin embargo, hasta un 40 a 60% de los pacientes no logran responder adecuadamente a la terapia SRI y una proporción aún mayor de pacientes no logran experimentar una remisión completa de sus síntomas.
Esta divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar el TOC usando un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión del TOC. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con el TOC. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el déficit cognitivo. Por ejemplo, los procedimientos y composiciones de la divulgación se pueden usar para tratar los déficits cognitivos en el TOC, y/o para mejorar la función cognitiva en pacientes con TOC. Se ha desarrollado un modelo de rata sensibilizada con quinpirol para el TOC. El comportamiento de control compulsivo de las ratas sensibilizadas con quinpirol está sujeto a interrupción, que es un atributo característico de las compulsiones del TOC. La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación para tratar el TOC, o los déficits cognitivos asociados con el TOC, se puede evaluar en este modelo de rata y otros modelos animales desarrollados para el TOC, así como en sujetos humanos con TOC, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como se discutió anteriormente.
Adicción a sustancias
La adicción a sustancias (p. ej., adicción a drogas, adicción al alcohol) es un trastorno mental. La adicción no se desencadena instantáneamente al exponerse a una sustancia de abuso. Más bien, implica múltiples y complejas adaptaciones neuronales que se desarrollan con diferentes cursos de tiempo que van desde horas hasta días y meses (Kauer J.A. Nat. Rev. Neurosci 2007, 8, 844-858). El camino hacia la adicción generalmente comienza con el uso voluntario de una o más sustancias controladas, como narcóticos, barbitúricos, metanfetaminas, alcohol, nicotina y cualquiera de una variedad de otras sustancias controladas. Con el tiempo, con el uso prolongado de las sustancias controladas, la capacidad voluntaria de abstenerse de las sustancias controladas se ve comprometida debido a los efectos del uso prolongado en la función cerebral y, por lo tanto, en el comportamiento. Como tal, la adicción a sustancias generalmente se caracteriza por el deseo compulsivo de la búsqueda y el uso de sustancias, que persisten incluso ante las consecuencias negativas. Las ansias pueden representar cambios en la neurobiología subyacente del paciente que probablemente deban abordarse de manera significativa si se quiere obtener la recuperación. La adicción a sustancias también se caracteriza en muchos casos por síntomas de abstinencia, que para algunas sustancias son potencialmente mortales (p. ej., Alcohol, barbitúricos) y en otros pueden provocar una morbilidad sustancial (que puede incluir náuseas, vómitos, fiebre, mareos y sudoración profusa), angustia y disminución de la capacidad para recuperarse. Por ejemplo, el alcoholismo, también conocido como dependencia del alcohol, es una de esas adicciones a sustancias. El alcoholismo se caracteriza principalmente por cuatro síntomas, que incluyen ansias, pérdida de control, dependencia física y tolerancia. Estos síntomas también pueden caracterizar las adicciones a otras sustancias controladas. El ansia por el alcohol, así como por otras sustancias controladas, a menudo es tan fuerte como la necesidad de comida o agua. Por lo tanto, un alcohólico puede continuar bebiendo a pesar de que su familia, su salud y/o ramificaciones legales.
Trabajos recientes que exploran los efectos del abuso de alcohol, estimulantes centrales y opiáceos en el sistema nervioso central (SNC) han demostrado una variedad de efectos adversos relacionados con la salud mental, incluidas las deficiencias cognitivas inducidas por sustancias. Véase, Nyberg F. Cognitive Impairments in Drug Addicts, Capítulo 9. En varios laboratorios y clínicas se observa que estos fármacos producen daños sustanciales en la función cerebral. Entre los efectos nocivos del abuso de drogas en el cerebro se encuentran los que contribuyen a la obsolescencia acelerada. Una observación que ha recibido especial atención durante los últimos años es que los consumidores crónicos de drogas presentan un deterioro pronunciado en áreas del cerebro asociadas con la función ejecutiva y de la memoria. Una notable neuroadaptación causada por drogas adictivas, como el alcohol, los estimulantes centrales y los opiáceos, implica una disminución de la neurogénesis en la zona subgranular (SGZ) del hipocampo. De hecho, se ha propuesto que la disminución de la neurogénesis adulta en la SGZ podría modificar la función del hipocampo de tal manera que contribuya a la recaída y a un comportamiento adictivo mantenido. También plantea la posibilidad de que la disminución de la neurogénesis pueda contribuir a los déficits cognitivos provocados por el abuso de estas drogas.
Esta divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar la adicción a sustancias usando un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma de liberación inmediata. En ciertos aspectos tratamiento comprende impedir o ralentizar la progresión de la adicción a sustancias. En ciertos aspectos, el tratamiento comprende el alivio, la mejora o la desaceleración de la progresión de uno o más síntomas asociados con la adicción a sustancias. En ciertos aspectos, el síntoma a tratar es el deterioro cognitivo. Por ejemplo, los procedimientos y composiciones de la divulgación pueden usarse para tratar el deterioro cognitivo y/o mejorar la función cognitiva en pacientes con adicción.
Se han desarrollado varios modelos animales para estudiar la adicción a sustancias. Por ejemplo, para estudiar la neurobiología del alcoholismo, se desarrolló un modelo de rata que prefiere el alcohol (MSP) de Cerdeña Marchigiano, genéticamente seleccionado. Véase, Ciccocioppo R. y col. Addiction Biology 2006, 11, 339-355. La eficacia de los procedimientos y composiciones de esta divulgación en el tratamiento de la adicción a sustancias, o el deterioro cognitivo asociado con la adicción a sustancias, también puede evaluarse en modelos animales de adicción a sustancias, así como en sujetos humanos con adicción, utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, como se discutió anteriormente.
Inhibidor de SV2A
La "proteína de la vesícula sináptica-2 (SV2)" es una familia de proteínas de la vesícula sináptica, que consta de tres miembros, denominados SV2A, SV2B y SV2C SV2A es el miembro de la familia con mayor distribución y se expresa de forma ubicua en el cerebro. Las proteínas son proteínas integrales de membrana y tienen una homología de bajo nivel. (20-30%) a la familia de doce transmembranas de proteínas transportadoras bacterianas y fúngicas que transportan azúcar, citrato y xenobióticos (Bajjalieh y col., Science. 257: 1271-1273. (1992)). Las proteínas de la familia SV2 están presentes en el cerebro y las células endocrinas, y además están presentes en todas las vesículas sinápticas y endocrinas. Se informa que las proteínas SV2 desempeñan un papel en la función sináptica normal y funcionan en una etapa de maduración de vesículas cebadas que convierte las vesículas en un estado de respuesta a Ca(2+) y sinaptotagmina (Sudhof y col., 2009). Funcionalmente, se informa que las proteínas SV2 mejoran las corrientes sinápticas y aumentan la probabilidad de liberación del transmisor al mantener el tamaño del conjunto de vesículas fácilmente liberables (Custer y col., 2006).
"Inhibidor de SV2A" se refiere a cualquier agente, sustancia o compuesto que se une a SV2A y reduce la función sináptica al reducir la liberación de vesículas presinápticas (véase, por ejemplo, Noyer y col. 1995; Fuks y col. 2003; Lynch y col. 2004; Gillard y col. 2006; Custer y col., 2006; Smedt y col., 2007; Yang y col., 2007; Meehan, "Levetiracetam has an activity-dependent effect on inhibitory transmission," Epilepsia, 2012 Ene 31; y Ejemplo 8 de WO 2001/62726.) Una sustancia, un compuesto o un agente es un inhibidor de SV2A incluso si no se une a SV2A, siempre que cause o afecte la capacidad de otro compuesto o agente para unirse a SV2A o reducir la función sináptica reduciendo la liberación de vesículas presinápticas. Los inhibidores de SV2A, como se usan en esta invención, incluyen sales farmacéuticamente aceptables de sus inhibidores. También incluyen hidratos, polimorfos, profármacos, sales y solvatos de estos inhibidores.
Entre los inhibidores de SV2A o sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo que son útiles en los procedimientos y composiciones de esta divulgación se encuentran los descritos, por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos (EE. UU.) 12/580,464, Solicitud de Patente Internacional PCT/US2009/005647, Solicitid de Patente EE. UU. 61/105,847, Solicitid de Patente EE. UU. 61/152,631, y Solicitid de Patente EE. UU.
61/175,536. Sin embargo, cualquier inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en los procedimientos y composiciones de la divulgación. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se selecciona de entre el grupo de inhibidores de SV2A a los que se hace referencia en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO2010/144712; WO2010/002869; WO2008/132139; WO2007/065595; WO2006/128693; WO2006/128692; WO2005/054188; WO2004/087658; WO2002/094787; WO2001/062726; Patentes EE. UU. 7.465.549; 7.244.747; 5.334.720; 4.696.943; 4.696.942; Números de Publicación de Solicitudes de Patente de EE. UU. 20090312333; 20090018148; 20080081832; 2006258704; y Números de Patentes del RU 1.039.113; y 1.309.692 o sus sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables.
En esta descripción también se pueden usar otros inhibidores de SV2A. Los solicitantes también se refieren a procedimientos para preparar estos compuestos que se encuentran en los documentos citados anteriormente. También se pueden usar otros procedimientos sintéticos. Estos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la materia.
En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se selecciona de entre el grupo que consiste en levetiracetam, brivaracetam y seletracetam o derivados o análogos o sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de SV2A es levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Levetiracetam se refiere al nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) del compuesto (2S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il) butanamida). El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico ampliamente utilizado. El levetiracetam se une a un sitio específico en el SNC: la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A) (ver, por ejemplo, Noyer y col. 1995; Fuks y col. 2003; Lynch y col. 2004; Gillard y col. 2006) y se ha demostrado además que inhibe directamente la actividad sináptica y la neurotransmisión al inhibir la liberación de neurotransmisores presinápticos (Yang y col., 2007).
Inhibidores de acetilcolinesterasa
Entre los AChEI útiles para los procedimientos y composiciones de la divulgación se encuentran los siguientes: zanapezil, ganstigmina, fenetilnorcimserina (PENC), cmserina, tiacimserina, SPH 1371 (galantamina plus), ER 127528, RS 1259, F3796, tetrahidroaminoacridina, DFP (diisopropilfluorofosfato), Ladostigil, Memoquin, SP-004, BGC-20-1259, NP-0361, ZT-1, INM-176, piridostigmina, ambenonio, demarcario, edrofonio, pralidoxima, Amirina, SW-10888, MF-217, Ro 45-5934, HP-290, EnA 713, CP 118.954, ONO 1603, eptastigmina, extracto de magnolia, por ejemplo, magnolol, honokiol, taspina y asimilobina, alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, omapatrilat, perindopril, quinapril, ramipril, sampatrilat, sprirapril, temocaptril, trandolapril, compuestos heterocíclicos de piperidinil-alcanoil, derivados de N-bencilpiperidina, derivados de quinilona unida a 4-1-bencilpiperidil sustituido, acridinas de monoamina y sus derivados, derivados de amidas cíclicas, derivados del ácido carbónico, saliclato, obidoxima, trimedoxima, diacetil monoxim, demecario, icopezil (5,7-dihidro-3-(2-(1 -(fenilmetil) -4-piperidinil) etilo) -6H-pirrolo(3,2-f)-1,2-benzoisoxazol-6-ona), heptilfisostigmina, E-2020, Citicolina, maleato de velnacrina, fluoruros de sulfonilo tales como fluoruro de metanosulfonilo (Moos y Hershenson, 1989) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (Fbencilerris, 1990; Pope y Padilla, 1990), huperzina B, miotina, suronacrina y su maleato, 7-metoxitacrina, SM-10888 y su citrato, ENA-713, tAk-147, CP-118954, zifrosilona, (SR, 9R)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenciliden-amino)-11-etliden-7-metil-1,2,5, 6,9, 10-hexahidro-5,9-metanocicloocta [b] piridin-2-ona (ZT 1), estacofilina, SPH 1371, SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, 1-(3-fluorobenzyl)-4-[(2-fluoro-5,6-dimethoxi-1-indanona-2-yl) clorhidrato de metil] piperidina (ER 127528), tiatolserina, (-)-12-amino-3-cloro-9-etil-6,7, 10, 11-tetrahidro-7, 11-metanocicloocta [b] clorhidrato de quinolina (huperina X), ácido N, N-dimetilcarbámico 4-[1(S)-(metilamino) -3-(4-nitrofenoxi) propil] fenil éster hemifumarato (RS 1259), 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il) etil] -2,3-dihidro-9-metoxi-1H-pirrolo [3, 4-b] quinolin-1-ona hemifumerato (T 82), 1,3-dicloro- 6,7, 8,9, 10,12-hexahidroazepino [2, 1-b]-quinazoline (Ci 1002), ácido N-heptilcarbámico, 2,4a, 9-trimetil-2,3, 4,4a, 9, 9a-hexahidro-1, 2-oxazino [6, 5-b] indol-6-ilo éster-L-tartrato (Ch F 2060), 3-(2-[1-(1, Clorhidrato de 3-dioxolan-2-ilmetil) piperidin-4-il] etil) -3, 4-dihidro-2H-1, 3benzoxazin-2,4-diona (E 2030), N-[10-(dietilamino) ácido decil] carbámico (3aS, 8aR) -1, 3a, 8-trimetil-1, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidropirrolo [2,3-b] éster de indol-5-ilo (MF 247), 5-amino-6-cloro-4-hidroxi-3,4-dihidro-1H-tiopirano-[3, 4-b] quinolina (MF 8615), N-[8- Ácido (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) octil] carbámico (3aS, 8aR) -1, 3a, 8trimetil-1, 2,3, 3a, 8, 8a-hexahidropirrolo [2,3-b] Indol-5-ilo éster L-bitartrato hidratado (MF 268), (-) N- (3-piperidinopropil) -N-desmetilgalantamina (s Ph 1286), N-propargil-3Raminoindan-5-il-etil metil carbamato (TV 3326 ), criptotansinona, dihidrotansinona I y tanshinona I.
El inhibidor de AChE empleado en la presente invención es el derivado de piperidina donepezilo. El donepezilo también se conoce como 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2 -((1-(fenilmetil)-4-piperidinil)metil)-1H-inden-1-ona, y se hace referencia mediante el número CAS 120014-06-4. El donepezilo se puede usar en forma de sus sales, especialmente los haluros, como el clorhidrato de donepezilo. En algunos aspectos de la divulgación, donepezilo también puede usarse en forma de sus profármacos en los que el inhibidor se modifica de acuerdo con los principios de construcción de profármacos conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales modificaciones incluyen la introducción de grupos hidrófilos o lipófilos para mejorar la solubilidad o la penetración a través de las membranas celulares, respectivamente.
Procedimiento para tratar el deterioro cognitivo asociado con trastornos del SNC con la administración de un inhibidor de SV2A y un AChEI o sus sales farmacéuticamente aceptables
La presente invención proporciona una composición farmacéutica según la invención, para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con un trastorno del sistema nervioso central (SNC), o para su uso para retrasar o ralentizar la progresión de dicho deterioro cognitivo, o para su uso en la reducción de la tasa de deterioro de la función cognitiva asociada con dicho trastorno del SNC, en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener dicho deterioro cognitivo o deterioro de la función cognitiva.
En un aspecto, la divulgación proporciona procedimientos y composiciones para tratar o mejorar la función cognitiva en un sujeto que padece un deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC (p. ej., deterioro cognitivo relacionado con la edad, DCL, DCL amnésico, demencia, EA, EA prodrómica, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, trastorno bipolar, ELA, deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo y adicción a sustancias), o el riesgo del mismo en un sujeto que lo necesite mediante la administración una composición que comprende un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada en combinación con un AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una liberación inmediata formulario. En algunos casos, el inhibidor de SV2A se selecciona de entre el grupo que consiste en levetiracetam, seletracetam y brivaracetam o derivados o análogos o sales, solvatos, hidratos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otros aspectos, el inhibidor de SV2A es levetiracetam o un derivado o un análogo o una sal, o un solvato, un hidrato, un polimorfo o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el AChEI es donepezilo, tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato o derivados o análogos o sales, solvatos, hidratos o polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otros aspectos, el AChEI es donepezilo o un derivado o un análogo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o un hidrato, o un polimorfo, o un profármaco del mismo. En algunos aspectos de la divulgación, el deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC es el deterioro cognitivo relacionado con la edad, como el deterioro cognitivo leve (DCL), el deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), la declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE). En un aspecto, el DCL es un DCL amnésico. En algunos aspectos, el trastorno del SNC es demencia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esquizofrenia, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, trastorno compulsivo. comportamiento y adicción a sustancias. En un aspecto, el sujeto que sufre tal deterioro cognitivo es un paciente humano. El sujeto puede ser un ser humano u otro mamífero, como un primate no humano o un roedor (por ejemplo, una rata). En algunos aspectos, el sujeto es un paciente humano.
Cuando se usa clínicamente, donepezilo muestra un perfil de efectos secundarios "colinérgicos", y la dosis administrada a los pacientes está limitada por dichos efectos secundarios. El uso de inhibidores de SV2A y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables en combinación con donepezilo u otros AChEI y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables reduce la cantidad de donepezilo u otros AChEI necesarios para el tratamiento de trastornos del SNC. que involucran disfunción cognitiva y otros trastornos afectivos, incluyendo DCL, DCL amnésico, DMAE, ARCE, demencia, EA, TEPT, esquizofrenia, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer, retraso mental, enfermedad de Parkinson (EP), autismo, comportamiento compulsivo y adicción a sustancias. En un aspecto, el sujeto que sufre tal deterioro cognitivo es un paciente humano y, por tanto, se reducen los efectos secundarios provocados por el donepezilo u otros AChEI sin disminuir la eficacia. Además, la eficacia de una combinación del inhibidor de SV2A y donepezilo u otros AChEI y sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos excede la eficacia de cualquiera de los fármacos administrados solo en su dosis óptima y, por lo tanto, es un tratamiento mejorado para el deterioro cognitivo asociado. con un trastorno del SNC.
Se apreciará que los compuestos y agentes usados en las composiciones y procedimientos de esta divulgación preferiblemente deben penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica cuando se administran periféricamente. Sin embargo, los compuestos que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica todavía pueden administrarse eficazmente directamente en el sistema nervioso central, por ejemplo, por una vía intraventricular u otra vía neurocompatible.
De acuerdo con esta divulgación, el inhibidor de SV2A y el AChEI, y sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a un sujeto mediante cualquier ruta o rutas adecuadas. En algunos aspectos, los fármacos se administran por vía oral; sin embargo, también se contempla la administración intravenosa, subcutánea, intraarterial, intramuscular, intraespinal, rectal, intratorácica, intraperitoneal, intracentricular o transdérmica, tópica o por inhalación. Los agentes pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas o similares, preparados mediante procedimientos reconocidos en la técnica. En ciertos aspectos, el inhibidor de SV2A y el AChEI, y sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a un sujeto por diferentes vías. Por ejemplo, el inhibidor de SV2A o su sal, solvato, hidrato o polimorfo se administra por vía intravenosa y el AChEI o su sal, solvato, hidrato o polimorfo se administra por vía oral.
En algunos aspectos, la administración es una liberación lenta o extendida. El término "liberación prolongada" es ampliamente reconocido en la técnica de las ciencias farmacéuticas y se usa en esta invención para referirse a una liberación controlada de un compuesto o agente activo desde una forma de dosificación a un ambiente durante (a lo largo o durante) un período de tiempo prolongado. por ejemplo, mayor o igual a una hora. Una forma de dosificación de liberación prolongada liberará el fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período de tiempo prolongado o se liberará una cantidad sustancialmente constante de fármaco de forma incremental durante un período prolongado de tiempo. El término "liberación prolongada" usado en esta invención incluye los términos "liberación controlada", "liberación prolongada", "liberación sostenida", "liberación retardada" o "liberación lenta", como se usan estos términos en las ciencias farmacéuticas. En algunos aspectos, la dosis de liberación prolongada se administra en forma de parche o bomba. El término "forma de liberación prolongada", como se usa en esta invención, se refiere a una forma de dosificación que contiene uno o más ingredientes activos, donde puede ocurrir la liberación de al menos uno de los ingredientes activos, cuando se coloca en agua u otros fluidos biológicos o disolventes. durante un período prolongado, como un período de al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 10 días, al menos aproximadamente 20 días, al menos aproximadamente 30 días, al menos aproximadamente 60 días, al menos aproximadamente 90 días o al menos aproximadamente 150 días.
Como se usa en esta invención, "formulación de liberación inmediata" se refiere a una formulación de un ingrediente farmacéutico activo que libera más del 80 por ciento del ingrediente farmacéutico activo en menos de una hora en un procedimiento de disolución USP conocido en la técnica o por el fabricante para un producto comercial. Normalmente, la liberación del ingrediente activo en una formulación de liberación inmediata es superior al 80 por ciento en menos de 30 minutos.
En ciertos aspectos de la presente divulgación, el inhibidor de SV2A está en una forma de liberación prolongada y el AChEI está en una forma que no es de liberación prolongada. En algunos aspectos, el AChEI se encuentra en una forma de liberación inmediata.
Cuando se utiliza un vehículo sólido para la administración, la preparación puede ser en forma de comprimido, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos, o puede estar en forma de pastilla o tableta. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación se encontrará, de manera adecuada, en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril como una ampolla o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Los esquemas de dosificación de los agentes y composiciones de acuerdo con los procedimientos de la divulgación variarán de acuerdo con el compuesto o las composiciones particulares seleccionados, la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y la afección del paciente, la curso o etapa del tratamiento y, en última instancia, quedará a criterio del médico tratante. Se entenderá que la cantidad de inhibidor de SV2A y AChEI y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos administrados serán cantidades efectivas para producir un efecto biológico deseado, como resultados beneficiosos, incluidos resultados clínicos (por ejemplo, un cantidad que aumenta la actividad GABAérgica, reduce la neurotransmisión excitadora y bloquea, suprime o reduce la actividad de la acetilcolinesterasa, y/o cantidades que en combinación dan como resultado una mejora en la función cognitiva). Se entenderá que se puede administrar una cantidad efectiva en más de una dosis y durante el transcurso del tratamiento.
La duración deseada de la administración del inhibidor de SV2A y el AChEI y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos puede determinarse mediante experimentación rutinaria por un experto en la técnica. Por ejemplo, el inhibidor de SV2A y el AChEI y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse durante un período de 1-4 semanas, 1-3 meses, 3-6 meses, 6-12 meses, 1- 2 años o más, por toda la vida del paciente.
Se sabe en la técnica que la normalización al área de la superficie corporal es un procedimiento apropiado para extrapolar dosis entre especies La dosis equivalente humana (DEH) para esta dosis se puede estimar utilizando la siguiente fórmula que tiene en cuenta las diferencias en el área de superficie corporal (consulte Estimación de la dosis inicial segura en ensayos clínicos para terapias en voluntarios adultos sanos, diciembre de 2002, Center for Biologics Evaluation & Research):
HED = dosis animal X (animal Km / humano Km)
donde el factor Km es el peso corporal dividido por el área de superficie corporal (Km rata se ha determinado como 6 y Km humano es 37; véase Reagan-Saw, Nihal, Ahmad, 2007). Por tanto, una dosis de 10 mg/kg en ratas equivale a 1,6 mg/kg en humanos (10 mg/kg X (6/37) = 1,6 mg/kg). Para sujetos humanos, para calcular una dosis en mg a partir de la dosis en mg/kg, la dosis en mg/kg se multiplica por un peso adulto típico de 70 kg.
En ciertos aspectos de la divulgación, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, se puede administrar en dosis según, por ejemplo, Solicitud de Patente EE. UU. 12/580,464, Solicitud de Patente Internacional PCT/US2009/005647, Solicitud de Patente EE. UU.61/105,847, Solicitud de Patente EE. UU. 61/152,631, y Solicitud de Patente EE. UU. 61/175,536. En otros aspectos, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,001. mg/kg hasta 5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg, o aproximadamente 1 a 2 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, o aproximadamente 0,01 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,4 a 2.5 mg/kg, o aproximadamente 0,6 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 0,04 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,06 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 0.01 a 1 mg/kg, o aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, o aproximadamente 0,5 a 5 mg/kg, o aproximadamente 0,05 a 0,5 mg/kg. Para administraciones repetidas durante varios días o semanas o más, dependiendo de la afección, el tratamiento se mantiene hasta que se alcanza un nivel suficiente de función cognitiva.
En ciertos aspectos de la divulgación, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, se puede administrar en dosis según, por ejemplo, Solicitud de Patente EE. UU. 12/580,464, Solicitud de Patente Internacional PCT/US2009/005647, Solicitud de Patente EE. UU.61/105,847, Solicitud de Patente EE. UU. 61/152,631, Solicitud de Patente EE. UU. 61/175,536 y Solicitud de Patente EE. UU.
61/441,251. En ciertos aspectos, el inhibidor de SV2A o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 5 mg/kg, aproximadamente 0,001 a 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg, o aproximadamente 1 a 2 mg/kg, o aproximadamente 2 a 4 mg/kg, o aproximadamente 2 a 3 mg/kg, o aproximadamente 3 a 4 mg/kg, o aproximadamente 0,2 a 0,4 mg/kg, o aproximadamente 0,2 a 0,3 mg/kg, o aproximadamente 0,3 a 0,4 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, o aproximadamente 0,01 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,4 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,6 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 0,5 a 2 mg/kg, o aproximadamente 0,8 a 1,6, o aproximadamente 0,8 a 3,6, o aproximadamente 0,5 a 4 mg/kg, o aproximadamente 0,04 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,06 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 0,05 a 3 mg/kg o aproximadamente 0,08 a aproximadamente 1,6 mg/kg, o aproximadamente 0,08 a 3,6 o aproximadamente 0,05 a 2 mg/kg, o aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg, o aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, o aproximadamente 0,5 a 5 mg/kg, o aproximadamente 0,05 a 0,5 mg/kg, o aproximadamente 0,8 mg/kg, o aproximadamente 1,6 mg/kg, o aproximadamente 3,6 mg/kg, o aproximadamente 0,08 mg/kg, o aproximadamente 0,16 mg/kg, o aproximadamente 0,36 mg/kg. También pueden usarse otras dosis superiores, intermedias o inferiores a estas dosis y pueden ser determinadas por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta divulgación. Para administraciones repetidas durante varios días o semanas o más, dependiendo de la afección, el tratamiento se mantiene hasta que se alcanza un nivel suficiente de función cognitiva.
En ciertos aspectos de la divulgación, la dosis del inhibidor de SV2A es 0,001 - 5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es aproximadamente 0,07 - 350 mg/día). Las dosis que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a 0,001 mg/kg/día, 0,0015 mg/kg/día, 0,002 mg/kg/día, 0,005 mg/kg/día, 0,0075 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día, 0,015 mg/kg/día, 0,02 mg/kg/día, 0,03 mg/kg/día, 0,04 mg/kg/día, 0,05 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día, 0,2 mg/kg/día, 0,3 mg/kg/día, 0,4 mg/kg/día, 0,5 mg/kg/día, 0,75 mg/kg/día, 1,0 mg/kg/día, 1,5 mg/kg/día, 2,0 mg/kg/día, 2,5 mg/kg/día, 3,0 mg/kg/día, 4,0 mg/kg/día, o 5,0 mg/kg/día. En algunos aspectos, la dosis del inhibidor de SV2A es 0,001 - 0,5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es aproximadamente 0,07 - 35 mg/día), o 0,01 - 0,5 mg/kg/día (que es aproximadamente 0,7 - 35 mg/día). También pueden usarse otras dosis superiores, intermedias o inferiores a estas dosis y pueden ser determinadas por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta divulgación.
En ciertos aspectos de la divulgación, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,1 a 5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de 7 a 350 mg/día). Las dosis que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a 0,1 mg/kg/día, 0,5 mg/kg/día, 1 mg/kg/día, 1,5 mg/kg/día, 2 mg/kg/día, 2,5 mg/kg/día, 3 mg/kg/día, 4 mg/kg/día, o 5 mg/kg/día. En ciertos aspectos, la dosis es 1-2. mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es 70-140 mg/día). En otros aspectos, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,1 a 0,2 mg/kg/día. También pueden usarse otras dosis superiores, intermedias o inferiores a estas dosis y pueden ser determinadas por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta divulgación.
En ciertos aspectos de la divulgación, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,01 a 2,5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de aproximadamente 0,7 - 180 mg/día). Las dosis que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a 0,01 mg/kg/día, 0,02 mg/kg/día, 0,03 mg/kg/día, 0,04 mg/kg/día, 0,06 mg/kg/día, 0,08 mg/kg/día, 0,12 mg/kg/día, 0,14 mg/kg/día, 0,16 mg/kg/día, 0,18 mg/kg/día, 0,2 mg/kg/día, 0,4 mg/kg/día, 0,6 mg/kg/día, 0,8 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día, 1,2 mg/kg/día, 1,4 mg/kg/día, 1,6 mg/kg/día, 1,8 mg/kg/día, 2,0 mg/kg/día, 2,2 mg/kg/día, 2,4 mg/kg/día, o 2,5 mg/kg/día. En algunos aspectos, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,1 a 2,5. mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es aproximadamente 7 - 180 mg/día), 0,1 - 0,2 mg/kg/día (que es aproximadamente 7 - 15 mg/día), 0,2 - 0,4 mg/kg/día (aproximadamente 14 - 30 mg/día), 0,4 - 2,5 mg/kg/día (aproximadamente 25 - 180 mg/día), 0,6 - 1,8 mg/kg/día (aproximadamente 40 - 130 mg/día), 0,04 - 2,5 mg/kg/día (aproximadamente 2.5 - 180 mg/día) o 0,06 - 1,8 mg/kg/día (aproximadamente 4 - 130 mg/día). En algunos aspectos, la dosis del inhibidor de SV2A es de 40 a 130 mg, 140 a 300 mg, 200 a 300 mg o 140 a 200 mg. También pueden usarse otras dosis superiores, intermedias o inferiores a estas dosis y pueden ser determinadas por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta divulgación.
En ciertos aspectos de la divulgación, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,0015 a 7 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de aproximadamente 0,1 a 500 mg/día). Las dosis diarias que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a 0,0015 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,0025 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,09 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,8 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,8 mg/kg, 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 6,0 mg/kg, o 7,0 mg/kg; o 0,1 mg, 0,15 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,2 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 28 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg , 250 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg o 500 mg. En algunos aspectos, la dosis diaria de inhibidor de SV2A que se puede utilizar en los procedimientos de esta divulgación incluye, sin limitación, 0,0015 - 5 mg/kg (o 0,1 - 350 mg para un sujeto de 70 kg), 0,01 - 0,8 mg/kg, 0,01 - 1 mg/kg, 0,01 - 1,5 mg/kg, 0,01 - 2 mg/kg, 0,01 - 2,5 mg/kg, 0,01 - 3 mg/kg, 0,01 - 3,5 mg/kg, 0,01 - 4 mg/kg, 0,01 - 5 mg/kg, 0,025 - 0,8 mg/kg, 0,025 - 1 mg/kg, 0,025 - 1,5 mg/kg, 0,025 - 2 mg/kg, 0,025 - 2,5 mg/kg, 0,025 - 3 mg/kg, 0,025 - 3,5 mg/kg, 0,025 - 4 mg/kg, 0,05 - 0,8 mg/kg, 0,05 - 1 mg/kg, 0,05 - 1,5 mg/kg, 0,05 -2 mg/kg, 0,05 - 2,5 mg/kg, 0,05 - 3 mg/kg, 0,05 - 3,5 mg/kg, 0,05 - 4 mg/kg, 0,075 - 0,8 mg/kg, 0,075 - 1 mg/kg, 0,075 - 1,5 mg/kg, 0,075 - 2 mg/kg, 0,075 - 2,5 mg/kg, 0,075 - 3 mg/kg, 0,075 - 3,5 mg/kg, 0,075 - 4 mg/kg, 0,1 - 0,8 mg/kg, 0,1 - 1 mg/kg, 0,1 - 1,5 mg/kg, 0,1 - 2 mg/kg, 0,1 - 2,5 mg/kg, 0,1 - 3 mg/kg, 0,1 - 3,5 mg/kg, 0,1 - 4 mg/kg, 0,2 - 0,8 mg/kg, 0,2 - 1 mg/kg, 0,2 - 1,5 mg/kg, 0,2 - 2 mg/kg, 0,2 - 2,5 mg/kg, 0,2 - 3 mg/kg, 0,2 - 3,5 mg/kg, 0,2 - 4 mg/kg, 0,5 - 0,8 mg/kg, 0,5 - 1 mg/kg, 0,5 - 1,5 mg/kg, 0,5 - 2 mg/kg, 0,5 - 2,5 mg/kg, 0,5 - 3 mg/kg, 0,5 - 3,5 mg/kg, o 0,5 - 4 mg/kg; o 0,7 - 50 mg, 0,7 - 75 mg, 0,7 - 100 mg, 0,7 - 150 mg, 0,7 - 180 mg, 0,7 - 225 mg, 0,7 - 250 mg, 0,7 - 280 mg, 1,8 - 50 mg, 1,8 - 75 mg , 1,8 - 100 mg, 1,8 - 150 mg, 1,8 - 180 mg, 1,8 - 225 mg, 1,8 - 250 mg, 1,8 - 280 mg, 3,5 - 50 mg, 3,5 - 75 mg, 3,5 - 100 mg, 3,5 - 150 mg , 3,5 - 180 mg, 3,5 - 225 mg, 3,5 - 250 mg, 3,5 - 280 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 - 180 mg, 5 - 225 mg , 5 - 250 mg, 5 - 280 mg, 7 - 50 mg, 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 180 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 - 280 mg , 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15 - 100 mg, 15 - 150 mg, 15 - 180 mg, 15 - 225 mg, 15 - 250 mg, 15 - 280 mg, 35 - 50 mg, 35 - 75 mg , 35 - 100 mg, 35 - 150 mg, 35 - 180 mg, 35 - 225 mg, 35 - 250 mg o 35 - 280 mg. También pueden usarse otras dosis superiores, intermedias o inferiores a estas dosis y pueden ser determinadas por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta divulgación.
En ciertos aspectos de la divulgación, el intervalo de administración es de 24 horas. También se puede utilizar la administración a intervalos menos frecuentes, como una vez en menos de 24 horas. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se administra a una dosis diaria total de 0,1 a 5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se administra cada 24 horas a una dosis diaria de 1 a 2 mg/kg. En otro aspecto, el inhibidor de SV2A se administra cada 24 horas a una dosis diaria de 0,1 a 0,2 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,01 a 2,5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,1 a 2,5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,4 a 2,5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,6 a 1,8 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor selectivo de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,04 a 2,5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor selectivo de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,06 a 1,8 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor selectivo de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,001 a 5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor selectivo de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,001 a 0,5 mg/kg. En algunos aspectos, el inhibidor selectivo de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,01 - 0,5 mg/kg.
De acuerdo con la invención, el inhibidor de SV2A es levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el levetiracetam o su sal farmacéuticamente aceptable se administra a una dosis diaria de aproximadamente 1 a 2 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,4 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,6 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 2,0 a 3,0 mg/kg, o aproximadamente 3,0 a 4,0 mg/kg, o aproximadamente 2,0 a 4,0 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg, o aproximadamente 70 a 140 mg, o aproximadamente 7 a 180 mg, o aproximadamente 25 a 180 mg, o aproximadamente 40 a 130 mg, o aproximadamente 140 a 300 mg, o aproximadamente 200 a 300 mg, o aproximadamente 140 a 200 mg, o aproximadamente 7 a 350 mg.
En otras realizaciones, el levetiracetam o su sal farmacéuticamente aceptable se administra de acuerdo con uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en la Tabla 1 o la Tabla 2.
Tabla 1 - Dosis diaria de Levetiracetam
Figure imgf000031_0001
Tabla 2 - Dosis diaria de Levetiracetam en un sujeto humano de 70 kg
Figure imgf000032_0001
En determinadas realizaciones, el levetiracetam o su sal farmacéuticamente aceptable se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 - 5 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 1,5 - 4 mg/kg, aproximadamente 1,8 - 3,6 mg/kg, aproximadamente 7 - 350 mg, aproximadamente 70 - 350 mg, aproximadamente 100 - 300 mg o aproximadamente 125 - 250 mg.
En ciertos aspectos de la divulgación, el inhibidor de SV2A es brivaracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. El brivaracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, o aproximadamente 0,01 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,04 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,06 a 1,8 mg/kg, o aproximadamente 0,2 a 0,4 mg/kg, o aproximadamente 7 a 15 mg, o aproximadamente 0,7 a 180 mg, o aproximadamente 2,5 a 180 mg, o aproximadamente 4,0 a 130 mg, o aproximadamente 14 a 30 mg.
En otros aspectos, el brivaracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra en una dosis diaria de al menos 0,1 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg, 1,5 mg o 2,0 mg, pero no más de una dosis diaria de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg o 35 mg. En otros aspectos, el brivaracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra a una dosis diaria de al menos 0,0015. mg/kg, 0,0075 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,015 mg/kg, 0,02 mg/kg, o 0.03 mg/kg, pero no más de una dosis diaria de 0,5 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,05 mg/kg, o 0,04 mg/kg.
En otros aspectos, el brivaracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra de acuerdo con uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en la Tabla 3 o Tabla 4. Por ejemplo, el brivaracetam o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar a una dosis diaria de 0,1 - 35 mg, 0,5 - 35 mg, 0,75 - 35 mg, 1,0 - 35 mg, 1,5 - 35 mg, 2,0 - 35 mg, 0,1 - 30 mg, 0,1 - 25 mg, 0,1 - 20 mg, 0,1 - 15 mg, 0,1 - 10 mg, 0,1 - 5 mg, 0,1 - 2,5 mg, 0,0015 - 0,5 mg/kg, 0,0075 - 0,5 mg/kg, 0,01 - 0,5 mg/kg, 0,015 - 0,5 mg/kg, 0,02 - 0,5 mg/kg, 0,03 - 0,5 mg/kg, 0,0015 - 0,4 mg/kg, 0,0015 - 0,3 mg/kg, 0,0015 - 0,2 mg/kg, 0,0015 - 0,15 mg/kg, 0,0015 - 0,1 mg/kg, 0,0015 - 0,05 mg/kg, o 0,0015 - 0,04 mg/kg.
Tabla 3 - Dosis diaria de Brivaracetam
Figure imgf000032_0002
Tabla 4 - Dosis diaria de Brivaracetam en un sujeto humano de 70 kg
Figure imgf000033_0001
En otros aspectos, el brivaracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra a una dosis diaria de al menos 0,0015 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,0025 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,09 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0,5 mg/kg, pero no más de una dosis diaria de 1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,8 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, o 5.0 mg/kg. En otros aspectos, el brivaracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra a una dosis diaria de al menos 0,1 mg, 0,15 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,2 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 28 mg, 30 mg o 35 mg pero no más de una dosis diaria de 70 mg, 80 mg, 85 mg, 100 mg, 110 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg , 250 mg, 280 mg, 300 mg o 350 mg. En algunos aspectos, el brivaracetam o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar a una dosis diaria de 0,0015 - 5 mg/kg, 0,1 - 350 mg, 0,01 - 5 mg/kg, 0,7 - 350 mg, 0,05 - 4 mg/kg, 3 - 300 mg, 0,05 - 2,0 mg/kg, 3 - 150 mg, 0,05 - 1,5 mg, 3 - 110 mg, 0,1 - 1,0 mg/kg, 7 - 70 mg.
En otros aspectos, el brivaracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra de acuerdo con uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en la Tabla 5 o Tabla 6. Por ejemplo, el brivaracetam o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar a una dosis diaria de 0,01 - 0,8 mg/kg, 0,01 - 1 mg/kg, 0,01 - 1,5 mg/kg, 0,01 - 2 mg/kg, 0,01 - 2,5 mg/kg, 0,01 - 3 mg/kg, 0,01 - 3,5 mg/kg, 0,01 - 4 mg/kg, 0,01 - 5 mg/kg, 0,025 - 0,8 mg/kg, 0,025 - 1 mg/kg, 0,025 - 1,5 mg/kg, 0,025 - 2 mg/kg, 0,025 - 2,5 mg/kg, 0,025 - 3 mg/kg, 0,025 - 3,5 mg/kg, 0,025 - 4 mg/kg, 0,05 - 0,8 mg/kg, 0,05 - 1 mg/kg, 0,05 - 1,5 mg/kg, 0,05 - 2 mg/kg, 0,05 - 2,5 mg/kg, 0,05 - 3 mg/kg, 0,05 - 3,5 mg/kg, 0,05 - 4 mg/kg, 0,075 - 0,8 mg/kg, 0,075 - 1 mg/kg, 0,075 - 1,5 mg/kg, 0,075 - 2 mg/kg, 0,075 - 2,5 mg/kg, 0,075 - 3 mg/kg, 0,075 - 3,5 mg/kg, 0,075 - 4 mg/kg, 0,1 - 0,8 mg/kg, 0,1 - 1 mg/kg, 0,1 - 1,5 mg/kg, 0,1 - 2 mg/kg, 0,1 - 2,5 mg/kg, 0,1 - 3 mg/kg, 0,1 - 3,5 mg/kg, 0,1 - 4 mg/kg, 0,2 - 0,8 mg/kg, 0,2 - 1 mg/kg, 0,2 - 1,5 mg/kg, 0,2 - 2 mg/kg, 0,2 - 2,5 mg/kg, 0,2 - 3 mg/kg, 0,2 - 3,5 mg/kg, 0,2 - 4 mg/kg, 0,5 - 0,8 mg/kg, 0,5 - 1 mg/kg, 0,5 - 1,5 mg/kg, 0,5 - 2 mg/kg, 0,5 - 2,5 mg/kg, 0,5 - 3 mg/kg, 0,5 - 3,5 mg/kg, or 0,5 - 4 mg/kg; or 0,7 - 50 mg, 0,7 - 75 mg, 0,7 - 100 mg, 0,7 - 150 mg, 0,7 -180 mg, 0,7 - 225 mg, 0,7 - 250 mg, 0,7 - 280 mg, 1,8 - 50 mg, 1,8 - 75 mg, 1,8 - 100 mg, 1,8 - 150 mg, 1,8 - 180 mg, 1,8 - 225 mg, 1,8 - 250 mg, 1,8 - 280 mg, 3,5 - 50 mg, 3,5 - 75 mg, 3,5 - 100 mg, 3,5 - 150 mg, 3,5 - 180 mg, 3,5 - 225 mg, 3,5 - 250 mg, 3,5 - 280 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 - 180 mg, 5 - 225 mg, 5 - 250 mg, 5 -280 mg, 7 - 50 mg, 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 180 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 - 280 mg, 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15 - 100 mg, 15 - 150 mg, 15 - 180 mg, 15 - 225 mg, 15 - 250 mg, 15 - 280 mg, 35 - 50 mg, 35 - 75 mg, 35 -100 mg, 35 - 150 mg, 35 - 180 mg, 35 - 225 mg, 35 - 250 mg, or 35 - 280 mg.
Tabla 5 - Dosis diaria de Brivaracetani (mg/kg)
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Tabla 6 - Dosis diaria de Brivaracetam en un sujeto humano de 70 kg(mg/kg)
Figure imgf000034_0002
En ciertos aspectos de la divulgación, el inhibidor de SV2A es seletrracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el seletracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de al menos 0,1 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, or 2,0 mg, pero no más de una dosis diaria de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, o 35 mg. En otros aspectos, el seletracetam o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de al menos 0,0015 mg/kg, 0,0075 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,015 mg/kg, 0,02 mg/kg, o 0,03 mg/kg, pero no más de una dosis diaria de 0,5 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,05 mg/kg, o 0,04 mg/kg.
En ciertos aspectos, el seletracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra de acuerdo con uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en la Tabla 7 o Tabla 8. Por ejemplo, el seletracetam o su sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable se puede administrar a una dosis diaria de 0,1 - 35 mg, 0,5 - 35 mg, 0,75 - 35 mg, 1,0 - 35 mg, 1,5 - 35 mg, 2,0 - 35 mg, 0,1 - 30 mg, 0,1 - 25 mg, 0,1 - 20 mg, 0,1 - 15 mg, 0,1 - 10 mg, 0,1 - 5 mg, 0,1 - 2,5 mg, 0,0015 - 0,5 mg/kg, 0,0075 - 0,5 mg/kg, 0,01 - 0,5 mg/kg, 0,015 - 0,5 mg/kg, 0,02 - 0,5 mg/kg, 0,03 - 0,5 mg/kg, 0,0015 - 0,4 mg/kg, 0,0015 - 0,3 mg/kg, 0,0015 - 0,2 mg/kg, 0,0015 - 0,15 mg/kg, 0,0015 - 0,1 mg/kg, 0,0015 - 0,05 mg/kg, or 0,0015 - 0,04 mg/kg.
Tabla 7 - Dosis diaria de Seletracetani
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Tabla 8 - Dosis diaria de Seletracetam en un sujeto humano de 70 kg
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En otros aspectos,el seletracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra a una dosis diaria de al menos 0,0015 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,0025 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,09 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, but no more than a daily dose of 1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1.8 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,8 mg/kg, 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4,5 mg/kg, o 5,0 mg/kg. En otros aspectos, el seletracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra a una dosis diaria de al menos 0,1 mg, 0,15 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,2 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 28 mg, 30 mg o 35 mg pero no más de una dosis diaria de 70 mg, 80 mg, 85 mg, 100 mg, 110 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg , 250 mg, 280 mg, 300 mg o 350 mg. En algunos aspectos, el brivaracetam o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar a una dosis diaria de 0,0015 - 5 mg/kg, 0,1 - 350 mg, 0,01 - 5 mg/kg, 0,7 - 350 mg, 0,05 - 4 mg/kg, 3 - 300 mg, 0,05 - 2,0 mg/kg, 3 - 150 mg, 0,05 - 1,5 mg, 3 - 110 mg, 0,1 - 1,0 mg/kg, 7 - 70 mg.
En otros aspectos, el seletracetam o su sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra de acuerdo con uno de los intervalos de dosis diaria indicados como "+" enumerados en la Tabla 9 o la Tabla 10. Por ejemplo, el seletracetam o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar a una dosis diaria de 0,01 - 0,8 mg/kg, 0,01 - 1 mg/kg, 0,01 - 1,5 mg/kg, 0,01 - 2 mg/kg, 0,01 - 2,5 mg/kg, 0,01 - 3 mg/kg, 0,01 - 3,5 mg/kg, 0,01 - 4 mg/kg, 0,01 - 5 mg/kg, 0,025 - 0,8 mg/kg, 0,025 - 1 mg/kg, 0,025 - 1,5 mg/kg, 0,025 - 2 mg/kg, 0,025 - 2,5 mg/kg, 0,025 - 3 mg/kg, 0,025 - 3,5 mg/kg, 0,025 - 4 mg/kg, 0,05 - 0,8 mg/kg, 0,05 - 1 mg/kg, 0,05 - 1,5 mg/kg, 0,05 - 2 mg/kg, 0,05 - 2,5 mg/kg, 0,05 - 3 mg/kg, 0,05 - 3,5 mg/kg, 0,05 - 4 mg/kg, 0,075 - 0,8 mg/kg, 0,075 - 1 mg/kg, 0,075 - 1,5 mg/kg, 0,075 - 2 mg/kg, 0,075 - 2,5 mg/kg, 0,075 - 3 mg/kg, 0,075 - 3,5 mg/kg, 0,075 - 4 mg/kg, 0,1 - 0,8 mg/kg, 0,1 - 1 mg/kg, 0,1 - 1,5 mg/kg, 0,1 - 2 mg/kg, 0,1 - 2,5 mg/kg, 0,1 - 3 mg/kg, 0,1 - 3,5 mg/kg, 0,1 - 4 mg/kg, 0,2 - 0,8 mg/kg, 0,2 - 1 mg/kg, 0,2 - 1,5 mg/kg, 0,2 - 2 mg/kg, 0,2 - 2,5 mg/kg, 0,2 - 3 mg/kg, 0,2 - 3,5 mg/kg, 0,2 - 4 mg/kg, 0,5 - 0,8 mg/kg, 0,5 - 1 mg/kg, 0,5 - 1,5 mg/kg, 0,5 - 2 mg/kg, 0,5 - 2,5 mg/kg, 0,5 - 3 mg/kg, 0,5 - 3,5 mg/kg, or 0,5 - 4 mg/kg; o 0,7 - 50 mg, 0,7 - 75 mg, 0,7 - 100 mg, 0,7 - 150 mg, 0,7 -180 mg, 0,7 - 225 mg, 0,7 - 250 mg, 0,7 - 280 mg, 1,8 - 50 mg, 1,8 - 75 mg, 1,8 - 100 mg, 1,8 - 150 mg, 1,8 - 180 mg, 1.8 - 225 mg, 1,8 - 250 mg, 1,8 - 280 mg, 3,5 - 50 mg, 3,5 - 75 mg, 3,5 - 100 mg, 3,5 - 150 mg, 3,5 - 180 mg, 3,5 - 225 mg, 3,5 - 250 mg, 3,5 - 280 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 - 180 mg, 5 - 225 mg, 5 - 250 mg, 5 -280 mg, 7 - 50 mg, 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 180 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 - 280 mg, 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15 - 100 mg, 15 - 150 mg, 15 - 180 mg, 15 - 225 mg, 15 - 250 mg, 15 - 280 mg, 35 - 50 mg, 35 - 75 mg, 35 100 mg, 35 - 150 mg, 35 - 180 mg, 35 - 225 mg, 35 - 250 mg, o 35 - 280 mg.
Tabla 9 - Dosis diaria de Seletracetam (mg/kg)
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Tabla 10 - Dosis diaria de Seletracetam en un sujeto humano de 70 kg(mg)
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El inhibidor de SV2A o su sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a niveles de dosis subterapéuticas cuando se administran en combinación con un AChEI o su sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptables, debido a un aumento dependiente de AChEI en el índice terapéutico del inhibidor de SV2A. En algunos aspectos, el aumento en el índice terapéutico del inhibidor de SV2A, debido a la combinación con un AChEI, es mayor que el índice terapéutico del inhibidor de SV2A administrado en ausencia de AChEI en al menos aproximadamente 1,5x o 2,0x o 2,5xo 3,0xo 3,5xo 4,0xo 4,5xo 5,0xo 5,5xo 6,0xo 6,5xo 7,0xo 7,5xo 8,0xo 8,5xo 9,0xo 9,5xo 10x, o mayor que aproximadamente 10x. En algunos aspectos, las combinaciones de un inhibidor de SV2A con un AChEI reducen la dosis del inhibidor de SV2A necesaria para su efecto terapéutico. En algunos aspectos, la cantidad de inhibidor de SV2A administrada en combinación con AChEI es una cantidad subterapéutica. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo se administra en una dosis diaria de menos de 5 mg/kg, menos de 2,5 mg/kg, menos de 2 mg/kg, menos de 1,5 mg/kg, menos que 1 mg/kg, menos de 0,5 mg/kg, menos de 0,1 mg/kg, menos de 0,05 mg/kg, menos de 0,01 mg/kg, menos de 0,005 mg/kg, o menos de 0,001 mg/kg.
El AChEI o su sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a un nivel de dosificación hasta los niveles de dosificación convencionales. Los niveles de dosificación adecuados dependerán del AChEI específico que se elija. El AChEI se puede administrar en un régimen de hasta 2 veces al día, 1 vez al día, o se puede administrar con menos frecuencia. Para ARICEPT®, una dosis diaria típica cuando se administra solo es de aproximadamente 5 a 10 mg. En ciertos aspectos, la cantidad de ARICEPT® administrada en combinación con un inhibidor de SV2A es de aproximadamente 0,1 a 10 mg. En algunos aspectos, la cantidad de ARICEPT® administrada en combinación con el inhibidor SV2A es una cantidad subterapéutica. En algunos aspectos, la cantidad de ARICEPT® administrada en combinación con el inhibidor de SV2A es menos de 10 mg al día, menos de 5 mg al día, menos de 1 mg al día, menos de 0,5 mg al día o menos de 0,1 mg al día.
El AChEI o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco del mismo puede administrarse en niveles de dosificación distintos de los niveles convencionales cuando se proporciona en combinación con un inhibidor de SV2A, debido a un aumento dependiente del inhibidor de SV2A en el índice terapéutico de AChEI. En algunos aspectos, el aumento en el índice terapéutico de AChEI debido a la combinación con un inhibidor de SV2A del mismo es mayor que el índice terapéutico de AChEI administrado en ausencia de un inhibidor de SV2A en al menos aproximadamente 1,5x o 2,0x o 2,5x o 3,0x o 3,5x o 4,0x o 4,5x o 5,0x o 5,5x o 6,0x o 6,5x o 7,0x o 7,5x o 8,0x o 8,5x o 9,0x o 9,5x o 10x, o mayor que aproximadamente 10x. En algunos aspectos, las combinaciones de un AChEI con el inhibidor de SV2A reducen la dosis del AChEI necesaria para su efecto terapéutico. En algunos aspectos, la cantidad de AChEI administrada en combinación con el inhibidor de SV2A del mismo es de aproximadamente 0,1 a 10 mg. En algunos aspectos, la cantidad de AChEI administrada en combinación con el inhibidor SV2A es una cantidad subterapéutica. En algunos aspectos, la cantidad de AChEI administrada en combinación con el inhibidor de SV2A es menos de 10 mg al día, menos de 5 mg al día, menos de 1 mg al día, menos de 0,5 mg al día o menos de 0,1 mg al día.
La frecuencia de administración de la composición de esta divulgación puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento, según el criterio del médico que la administre. Quedará claro que el inhibidor de SV2A y el AChEI y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos pueden administrarse a diferentes frecuencias o intervalos de dosificación. Por ejemplo, se puede administrar un inhibidor de SV2A diariamente (incluidas múltiples dosis por día) o con menos frecuencia. Se puede administrar un AChEI diariamente (incluidas múltiples dosis por día) o con menos frecuencia. En algunos aspectos, pueden desearse formulaciones de liberación continua sostenida de un inhibidor de SV2A y un AChEI. Se conocen en la técnica diversas formulaciones y dispositivos para lograr una liberación sostenida.
Como se describió anteriormente, algunos AChEI (como donepezilo) y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos pueden causar efectos secundarios colinérgicos. El uso de una combinación de un inhibidor de SV2A y un AChEI puede reducir la cantidad de AChEI necesaria para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC y, por tanto, puede reducir los efectos secundarios causados por los AChEI. En particular, la combinación de un inhibidor de SV2A con una cantidad reducida de AChEI puede reducir los efectos secundarios colinérgicos sin afectar negativamente a la eficacia. Por consiguiente, en algunos aspectos, se administra una cantidad subterapéutica de AChEI.
En algunos aspectos, se administra una cantidad adecuada del inhibidor de SV2A para reducir la dosis de AChEI (p. ej., una dosis necesaria para lograr un grado de mejora de la función cognitiva o tratar el deterioro cognitivo asociado a la edad) en al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente el 90% o más de la dosis de AChEI normalmente utilizada cuando se administra solo (es decir, individualmente y no en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticos). La reducción puede ser reflejada en términos de la cantidad administrada en una administración determinada y/o la cantidad administrada durante un período determinado de tiempo (frecuencia reducida).
En ciertos aspectos de la divulgación, la administración combinada de un inhibidor de SV2A o una sal, hidrato, solvato y polimorfo, o profármaco del mismo y un AChEI o una sal, hidrato, solvato y polimorfo, o profármaco del mismo puede lograr un efecto terapéutico más prolongado o mejorado en el sujeto que el logrado administrando solo el AChEI o solo el inhibidor de SV2A, por al menos aproximadamente 1,5x, o 2,0x, o 2,5x, o 3,0x, o 3,5x, o 4,0x, o 4,5x, o 5,0x, 5,5x, 6,0x, 6,5x, 7,0x, 7,5x, 8,0x, 8,5x, 9,0x, 9,5x, 10x, o mayor que aproximadamente 10x.
Composiciones
En un aspecto, la divulgación proporciona composiciones que comprenden un inhibidor de SV2A o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación prolongada y un AChEI y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición está en una forma que no es de liberación extendida. En algunos aspectos, el AChEI o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición esrtá en una forma de liberación inmediata. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A y el AChEI pueden estar presentes en una única unidad de dosificación (por ejemplo, combinados en una cápsula, tableta, polvo o líquido, etc.). En algunos aspectos, el AChEI en la composición es donepezilo. En algunos aspectos, la composición incluye levetiracetam, o seletracetam, o brivaracetam o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como inhibidor de SV2A, e incluye donepezilo o un derivado o un análogo. o una sal, hidrato, solvato o polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como AChEI. En algunos aspectos, la composición incluye levetiracetam o un derivado o un análogo o una sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo y donepezilo o una sal, hidrato, solvato y polimorfo farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. La composición descrita en esta invención puede contener más de un inhibidor de SV2A. y/o más de un AChEI. En algunos aspectos, el inhibidor de SV2A de liberación prolongada o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición no afecta la farmacocinética o la depuración de la vida media del AChEl o la sal, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo o profármaco del mismo presente en la misma composición. Por ejemplo, donepezilo (un ejemplo de un AChEI) tiene una depuración de vida media de 70 horas y levetiracetam (un ejemplo de un inhibidor de SV2A) tiene una depuración de vida media de 7 ± 1 hora. En un aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende una forma de liberación prolongada de levetiracetam y una forma de liberación no prolongada de donepezilo y dicha composición es una formulación de una vez al día. La formulación de una vez al día es para una mayor conformidad entre los pacientes que sufren deterioro cognitivo. Las composiciones descritas en esta invención pueden contener además excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) y pueden contener otros agentes que sirven para mejorar y/o complementar la eficacia del inhibidor de SV2a y/o el AChEI. Las composiciones también pueden contener agentes adicionales que se sabe que son útiles para tratar el trastorno de la función cognitiva.
La composición en la presente divulgación puede estar en formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden formularse para proporcionar liberaciones controladas de uno o más ingredientes activos tales como liberación sostenida o prolongada según procedimientos bien conocidos en la técnica. En ciertos aspectos, la composición está en forma de liberación lenta, controlada o prolongada. El término "liberación prolongada" es ampliamente reconocido en la técnica de las ciencias farmacéuticas y se usa en esta invención para referirse a una liberación controlada de un compuesto o agente activo desde una forma de dosificación a un ambiente durante (a lo largo o durante) un período de tiempo prolongado. por ejemplo, mayor o igual a una hora. Una forma de dosificación de liberación prolongada liberará el fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período de tiempo prolongado o se liberará una cantidad sustancialmente constante de fármaco de forma incremental durante un período prolongado de tiempo. El término "liberación extendida" usado en esta invención incluye los términos "liberación controlada", "liberación prolongada", "liberación sostenida", "liberación retardada" o "liberación lenta", como se usan estos términos en las ciencias farmacéuticas. En algunos aspectos, la dosis de liberación prolongada se administra en forma de parche o bomba. La composición también puede estar en formas de dosificación líquidas que incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones pueden formularse específicamente para su administración mediante cualquier ruta adecuada como se describe en esta invención y se conoce en la técnica. Las composiciones para administración parental incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas estériles, así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso Las composiciones para administración por vía intraoral y oral (incluida la administración sublingual y bucal, por ejemplo, Danckwerts y col, y oral) incluyen, pero no se limitan a, polímeros bioadhesivos, comprimidos, parches, líquidos y semisólidos (véase, por ejemplo, Smart y col). Las composiciones para administración respiratoria (administración pulmonar y nasal) incluyen, entre otras, una variedad de inhaladores de dosis medidas presurizadas, inhaladores de polvo seco, nebulizadores, inhaladores de niebla acuosa, gotas, soluciones, suspensiones, aerosoles, polvos, geles, pomadas y sistemas especializados tales como liposomas y microesferas (véase, por ejemplo, Owens y col, "Alternative Routes of Insulin Delivery" y Martini y col). Las composiciones para administración transdérmica incluyen, pero no se limitan a coloides, parches y microemulsiones. Otras formas de administración adecuadas para lo anterior y otros incluyen formulaciones inyectables de depósito, supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Las composiciones pueden también contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenólico sódico y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como glúcidos, cloruro de sodio y similares. Asimismo, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monostearato de aluminio y gelatina.
Las formulaciones terapéuticas se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia, véanse, por ejemplo, Goodman y col., 2001; Ansel y col., 2004; Stoklosa y col., 2001; y Bustamante, y col., 1993. En ciertos aspectos de la divulgación, una composición que comprende un inhibidor de SV2A y un AChEI y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos comprende una cantidad del inhibidor de SV2A entre 0,07 y 350 mg, o entre 50 y 200 mg, o entre 3 y 50 mg. En algunos aspectos, la cantidad del inhibidor de SV2A es menos de 350 mg, menos de 250 mg, menos de 200 mg, menos de 150 mg, menos de 100 mg, menos de 50 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 1 mg, menos de 0,5 mg, menos de 0,1 mg o menos de 0,07 mg. En ciertos aspectos, la cantidad de AChEI en la composición es de aproximadamente 0,1 a 10 mg, 1 a 10 mg, 2 a 10 mg, 2 a 8 mg o 2 a 5 mg. En algunos aspectos, la cantidad de AChEI en la composición es menos de 10 mg, menos de 9 mg, menos de 8 mg, menos de 7 mg, menos de 6 mg, menos de 5 mg, menos de 2 mg, menos de 1 mg o menos de 0,5 mg.
En algunos aspectos, la cantidad de inhibidor de SV2A presente en la composición es 0,07 - 60 mg, 0,07 - 350 mg, 25 - 60 mg, 25 - 125 mg, 50 - 250 mg, 5 - 140 mg, 0,7 - 180 mg, 125 - 240 mg, 3 - 50 mg, 3 - 60 mg, 0,05 - 35 mg, 0,07 60 mg, 0,07 - 350 mg, 25 - 60 mg, 25 - 125 mg, 50 - 250 mg, 5 - 15 mg, 5 - 30 mg, 5 - 140 mg, 0,7 - 180 mg, 125 - 240 mg, 3 - 50 mg o 0,07 - 50 mg, o 3 - 60 mg. En algunos aspectos, la cantidad del inhibidor de SV2A o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición es menos de 350 mg, menos de 250 mg, menos de 200 mg, menos de 150 mg, menos de 100 mg, menos de 50 mg, menos de 35 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 1 mg, menos de 0,5 mg, menos de 0,1 mg, menos de 0,07 mg o menos de 0,05 mg . En algunos aspectos, la cantidad del inhibidor de SV2A o la sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la composición es de aproximadamente 0,1 - 500 mg, 0,1 - 300 mg, 0,7 - 300 mg, 3 - 300 mg, 3 - 150 mg, 3 - 110 mg, 7 - 70 mg, 7 - 300 mg, 70 - 300 mg, 100 - 300 mg, 125 - 250 mg, 0,5 - 50 mg, 0,5 - 75 mg, 0,5 - 100 mg , 0,5 - 150 mg, 0,5 - 200 mg, 0,5 - 225 mg, 0,5 - 250 mg, 0,5 - 300 mg, 1,5 - 50 mg, 1,5 - 75 mg, 1,5 - 100 mg, 1,5 - 150 mg, 1,5 - 200 mg , 1,5 - 225 mg, 1,5 - 250 mg, 1,5 - 300 mg, 3 - 50 mg, 3 - 75 mg, 3 - 100 mg, 3 - 150 mg, 3 - 200 mg, 3 - 225 mg, 3 - 250 mg , 3 - 300 mg, 5 - 50 mg, 5 - 75 mg, 5 - 100 mg, 5 - 150 mg, 5 - 200 mg, 5 - 225 mg, 5 - 250 mg, 5 - 300 mg, 7 - 50 mg , 7 - 75 mg, 7 - 100 mg, 7 - 150 mg, 7 - 200 mg, 7 - 225 mg, 7 - 250 mg, 7 - 300 mg, 15 - 50 mg, 15 - 75 mg, 15 - 100 mg , 15 - 150 mg, 15 - 200 mg, 15 - 225 mg, 15 -250 mg, 15 - 300 mg, 30 - 50 mg, 30 - 75 mg, 30 - 100 mg, 30 - 150 mg, 30 - 200 mg , 30 - 225 mg, 30 - 250 mg o 30 - 300 mg. En algunos de los aspectos anteriores, el inhibidor de SV2A es levetiracetam y el AChEI es donepezilo. En algunos de los aspectos anteriores, el inhibidor de SV2A es brivaracetam y el AChEI es donepezilo. En algunos de los aspectos anteriores, el inhibidor de SV2A es seletracetam y el AChEI es donepezilo. En los aspectos anteriores, el donepezilo puede sustituirse por tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato.
En ciertos aspectos de la divulgación, una composición que comprende levetiracetam y un AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos comprende una cantidad del levetiracetam o sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos en una forma de liberación prolongada entre los intervalos mostrados en la Tabla 11 o menos que cualquiera de los intervalos superiores mostrados en la Tabla 11, y una cantidad de un AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos en una cantidad de 0,1 a 10 mg, 1 a 10 mg, 2 a 10 mg, 2 a 8 mg o 2 a 5 mg, o menos de 10 mg, menos de 9 mg, menos de 8 mg, menos de 7 mg, menos de 6 mg, menos de 5 mg, menos de 2 mg, menos de 1 mg o menos de 0,5 mg. En algunos de los aspectos anteriores, el AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos no se encuentran en una forma de liberación extendida.
En ciertos aspectos de la divulgación, una composición que comprende brivaracetam y un AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos comprende una cantidad del levetiracetam o sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos en una forma de liberación prolongada entre los intervalos mostrados en la Tabla 12 o menos que cualquiera de los intervalos superiores mostrados en la Tabla 12, y una cantidad de un AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos en una cantidad de 0,1 a 10 mg, 1 a 10 mg, 2 a 10 mg, 2 a 8 mg o 2 a 5 mg, o menos de 10 mg, menos de 9 mg, menos de 8 mg, menos de 7 mg, menos de 6 mg, menos de 5 mg, menos de 2 mg, menos de 1 mg o menos de 0,5 mg. En algunos de los aspectos anteriores, el AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos no se encuentran en una forma de liberación extendida.
En ciertos aspectos de la divulgación, una composición que comprende seletracetam y un AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos comprende una cantidad del levetiracetam o sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos en una forma de liberación prolongada entre los intervalos mostrados en la Tabla 12 o menos que cualquiera de los intervalos superiores mostrados en la Tabla 12, y una cantidad de un AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos en una cantidad de 0,1 a 10 mg, 1 a 10 mg, 2 a 10 mg, 2 a 8 mg o 2 a 5 mg, o menos de 10 mg, menos de 9 mg, menos de 8 mg, menos de 7 mg, menos de 6 mg, menos de 5 mg, menos de 2 mg, menos de 1 mg o menos de 0,5 mg. En algunos de los aspectos anteriores, el AChEI (por ejemplo, donepezilo o tacrina, rivatigmina, fisostigmina, galantamina o metrifonato) y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o profármacos no se encuentran en una forma de liberación extendida.
Tabla 11- Cantidad de Levetiracetam presente en la composición (mg)
Figure imgf000040_0001
Tabla 12- Cantidad de Seletracetam o Brivaracetam presente en la composición
(mg)
Figure imgf000040_0002
Un experto en la materia entenderá que las composiciones y procedimientos descritos en esta invención pueden adaptarse y modificarse según sea apropiado para la aplicación que se está abordando y que las composiciones y procedimientos descritos en esta invención pueden emplearse en otras aplicaciones adecuadas, y que tales otras adiciones y modificaciones no se apartarán del alcance del presente.
Esta invención se entenderá mejor a partir de los Detalles Experimentales, que se indican a continuación. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente que los procedimientos y resultados específicos analizados son meramente ilustrativos de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Introducción y modelos de deterioro cognitivo
Se cree que una variedad de afecciones caracterizadas por deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), deterioro cognitivo leve (DCL) y declinación cognitiva relacionada con la edad (DCRE), están relacionadas con el envejecimiento. Otros están relacionados con enfermedades, por ejemplo, EA. Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar tratamientos para tales deterioros cognitivos relacionados con la edad. Las características que caracterizan el deterioro cognitivo relacionado con la edad en modelos animales se extienden típicamente al deterioro cognitivo relacionado con la edad en humanos. Por tanto, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en seres humanos.
De los modelos disponibles, un modelo de deterioro cognitivo en ratas Long-Evans es particularmente adecuado para distinguir la diferencia entre el deterioro cognitivo relacionado con la enfermedad y el relacionado con el envejecimiento De hecho, una extensa caracterización del comportamiento ha identificado una forma natural de deterioro cognitivo en una cepa exógena de ratas Long-Evans envejecidas (Charles River Laboratories; Gallagher y col., Behav. Neurosci.
107:618-626, (1993)). En una evaluación de comportamiento con el Laberindo de Agua de Morris (Morris Water Maze - MWM), las ratas aprenden y recuerdan la ubicación de una plataforma de escape guiadas por una configuración de señales espaciales que rodean el laberinto. La base cognitiva del rendimiento se prueba en ensayos de sondeo utilizando medidas del sesgo espacial del animal en la búsqueda de la ubicación de la plataforma de escape. Las ratas envejecidas de la población de estudio no tienen dificultad para nadar hasta una plataforma visible, pero se detecta un deterioro dependiente de la edad cuando la plataforma se camufla, lo que requiere el uso de información espacial. El rendimiento de las ratas envejecidas individuales en la cepa Long-Evans exógena varía mucho. Por ejemplo, una proporción de esas ratas se comporta a la par con los adultos jóvenes. Sin embargo, aproximadamente el 40-50% quedan fuera del intervalo de rendimiento joven. Esta variabilidad entre ratas envejecidas refleja diferencias individuales fiables. Por lo tanto, dentro de la población de edad avanzada, algunos animales tienen deterioro cognitivo y se designan con afectados por la edad (AE) y otros animales no están discapacitados y se denominan no afectados por la edad (NAE). Véase, p.ej., Colombo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14195-14199, (1997); Gallagher y Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691-708, (1989); Rapp y Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926-9930, (1996); Nicolle y col., Neuroscience 74: 741-756, (1996); y Nicolle y col., J. Neurosci. 19: 9604-9610, (1999).
Usamos el modelo de rata descrito anteriormente para identificar ratas individuales AE y NAE. A continuación, realizamos una evaluación del comportamiento en ratas AE mientras administramos varios tratamientos farmacológicos.
Ejemplo 1: Evaluación del comportamiento de levetiracetam, donepezilo y tratamientos combinados en una tarea de laberinto radial de brazos
Se obtuvieron ratas Long-Evans macho envejecidas a los 8 a 9 meses de edad de Charles River Laboratories (Raleigh, NC) y se alojaron en un vivero hasta los 24 a 26 meses de edad Todas las ratas se alojaron individualmente a 25 ° C y se mantuvieron en un ciclo luz/oscuridad de 12 h. Se proporcionaron alimentos y agua ad libitum a menos que se notase lo contrario. Las ratas se examinaron para determinar su estado de salud y libre de patógenos a lo largo de los experimentos, así como las necropsias en el momento del sacrificio.
Todas las ratas se examinaron en una evaluación estandarizada de cognición espacial. Esta evaluación de antecedentes utilizó el protocolo MWM bien establecido descrito anteriormente. Se seleccionaron para los estudios de intervención farmacológica ratas envejecidas que demostraron un rendimiento de memoria deteriorado en una evaluación estandarizada de la cognición espacial, es decir, ratas AE. Las ratas AE seleccionadas se probaron para determinar su memoria de nueva información espacial en una tarea de Laberinto Radial de Brazos (RAM), bajo diferentes condiciones de tratamiento fármaco/control: control con vehículo, solo donepezilo, solo levetiracetam y una combinación de donepezilo y levetiracetam. La tarea en el RAM también extendió la evaluación del comportamiento a la memoria espacial utilizando la motivación apetitiva. Usamos un protocolo que permitía la evaluación intraindividual de fármacos a diferentes dosis y en combinaciones (Koh y col., Neuropsychopharmacology, epub. 1-10, (2009)).
Tarea en el Laberinto Radial de Brazos
El laberinto radial consistía en ocho brazos que se proyectaban desde cada lado de una plataforma central octogonal, con la comida bien ubicada en el extremo distal de cada brazo. Bloques de Plexiglas™ se podían colocar para impedir la entrada a cualquier brazo. Se proporcionaron señales adicionales del laberinto en el espacio que rodea el laberinto y la iluminación fue proporcionada por una luz del techo. El entrenamiento previo, como se describe en detalle en Chappell y col. Neuropharmacology 37: 481-487 (1998), consistió en habituación, entrenamiento estándar de win-shift y entrenamiento de win-shift con retrasos interpuestos entre la información y las fases de prueba de memoria. Los tratamientos farmacológicos comenzaron 2 días después de la finalización del entrenamiento previo. Se bloquearon tres brazos al comienzo de cada ensayo (fase de información). La identidad y la configuración de los brazos bloqueados variaron según los ensayos. Se permitió que las ratas privadas de comida recuperaran la recompensa de comida (cereal Froot Loops™ de Kellogg) de los cinco brazos desbloqueados. A continuación, se sacó la rata del laberinto durante 60 minutos (intervalo de retención), tiempo durante el cual se retiraron las barreras de los brazos bloqueados permitiendo el acceso a los ocho brazos. A continuación, las ratas se volvieron a colocar en la plataforma central y se les permitió recuperar las recompensas de comida restantes (fase de prueba de memoria).
Se rastreó el número de "errores" que cometieron las ratas AE durante la fase de prueba de retención. Un error consistía en volver a un brazo (las cuatro patas en el brazo) del que ya se había obtenido alimento. Por ejemplo, se produce un error en los ensayos si las ratas entran en un brazo del que ya se ha recuperado el alimento en el componente de pre-retraso de la prueba o si vuelve a visitar un brazo en la sesión post-retraso que ya ha sido visitado.
Tratamiento con levetiracetam
Un conjunto independiente de ratas AE (n=10) se prueban primero con levetiracetam (Tecoland, Edison, NJ). Las ratas AE se pre-tratan 30-40 minutos antes de los ensayos diarios con una sola inyección de las siguientes seis condiciones: 1) control con vehículo (solución salina al 0,9%); 2) levetiracetam (1,25 mg/kg/día); 3) levetiracetam (2,5 mg/kg/día); 4) levetiracetam (5 mg/kg/día); 5) levetiracetam (10 mg/kg/día); 6) levetiracetam (20 mg/kg/día); mediante inyección intraperitoneal (ip). Las inyecciones se administran cada dos días con días de lavado (ó reposo farmacológico) intermedios. Para contrarrestar cualquier sesgo potencial, el efecto del fármaco se evalúa utilizando series de dosis ascendentes y descendentes, es decir, las series de dosis se administran primero en orden ascendente y a continuación se repiten en orden descendente. Por tanto, cada dosis tiene dos determinaciones.
Se utilizan estadísticas paramétricas (pruebas t pareadas) para comparar el rendimiento de la prueba de retención de las ratas AE en la versión de retraso de una hora de la tarea RAM en el contexto de diferentes dosis de levetiracetam y control con vehículo (véase Figura 1). El número promedio de errores en los ensayos es significativamente menor con el tratamiento con levetiracetam de 5 mg/kg/día (número medio de errores ± error estándar de la media (EEM) = 0,75 ± 0,32) y 10 mg/kg/día (número medio de errores ± EEM = 0,80 ± 0,27) que con el control del vehículo (número medio de errores ± EEM = 2,00 ± 0,42). En relación con el tratamiento de control con vehículo, el levetiracetam mejora significativamente el rendimiento de la memoria a los 5 mg/kg/día (t (9) = 2,18, p = 0,057) y 10 mg/kg/día (t (9) = 2,37, p = 0,042).
Tratamiento con donepezilo
Después de completar la evaluación de levetiracetam, un nuevo grupo de ratas AE (n=8) se prueban con donepezilo. Las ratas AE se pre-tratan 30-40 minutos antes de los ensayos diarios con una sola inyección de las siguientes tres condiciones: 1) control con vehículo (solución salina al 0,9%); 2) donepezilo (1 mg/kg/día); 3) donepezilo (2 mg/kg/día); mediante inyección intraperitoneal (ip). Las inyecciones se administran todos los días. Para contrarrestar cualquier sesgo potencial, el efecto del fármaco se evalúa utilizando series de dosis ascendentes y descendentes, es decir, las series de dosis se administran primero en orden ascendente y a continuación se repiten en orden descendente. Por tanto, cada dosis tiene dos determinaciones.
Se utilizan estadísticas paramétricas (pruebas t pareadas) para comparar el rendimiento de la prueba de retención de las ratas AE en la versión de retraso de dos horas de la tarea en RAM en el contexto de diferentes dosis de donepezilo y control con vehículo (véase FIG. 2). El número promedio de errores que se produce en los ensayos de uso del tratamiento con donepezilo de 1 mg/kg/día (número medio de errores ± error estándar de la media (EEM) = 2,88 ± 0,46) y 2 mg/kg/día (número medio de errores ± EEM = 2,81 ± 0,43) no son significativamente diferentes de utilizar el control del vehículo (número medio de errores ± EEM = 2,88 ± 0,67). En relación con el tratamiento de control con vehículo, el donepezilo no mejora significativamente el rendimiento de la memoria a 1 mg/kg/día (t (7) = 0, p = 1,00) o 2 mg/kg/día (t (7) = 0,91, p = 0,930).
Combinación de levetiracetam y donepezilo
Usamos las mismas ratas AE (n=8) para probar los efectos de mejora de la memoria de la combinación de levetiracetam y donepezilo, cuando se administra en dosis subterapéuticas. En este experimento, las dosis subterapéuticas son 2,5 mg/kg/día para levetiracetam y 1 mg/kg/día para donepezilo. Como se describió anteriormente, cuando levetiracetam se administra individualmente a una dosis de 2,5 mg/kg/día en ausencia de donepezilo, no mejora significativamente el rendimiento de la memoria en ratas AE (Véase FIG. 1). Cuando donepezilo se administra individualmente a una dosis de 1 mg/kg/día en ausencia de levetiracetam, no mejora significativamente el rendimiento de la memoria en ratas AE (Véase FIG. 2).
Las ratas AE se pre-tratan 30-40 minutos antes de los ensayos diarios con una sola inyección de las dos condiciones siguientes: 1) control con vehículo (solución salina al 0,9%); 2) donepezilo (1 mg/kg/día) y levetiracetam (2,5 mg/kg/día); mediante inyección intraperitoneal (i.p.). Las inyecciones se administran todos los días. Para contrarrestar cualquier sesgo potencial, el efecto del fármaco se evalúa utilizando series de dosis ascendentes y descendentes, es decir, las series de dosis se administran primero en orden ascendente y a continuación se repiten en orden descendente. Por tanto, cada dosis tiene dos determinaciones.
Se utilizan estadísticas paramétricas (pruebas t pareadas) para comparar el rendimiento de la prueba de retención de las ratas AE en la versión de retraso de dos horas de la tarea en RAM en el contexto de una combinación de levetiracetam y donepezilo y control con vehículo (véase FIG. 2). El número promedio de errores que ocurren en los ensayos es significativamente menor con la administración combinada de donepezilo (1 mg/kg/día) y levetiracetam (2,5 mg/kg/día) (número medio de errores ± error estándar de la media (EEM) = 1,69 ± 0,53) que con el control del vehículo (número medio de errores ± EEM = 2,88 ± 0,67). En relación con el tratamiento de control con vehículo, una combinación de donepezilo (1 mg/kg/día) y levetiracetam (2,5 mg/kg/día) mejora significativamente el rendimiento de la memoria (t(7) = 2,16, p = 0,034).
Tanto el donepezilo como el levetiracetam, cuando se administran a las dosis subterapéuticas como se prueban en este experimento en ausencia del otro fármaco, no mejoran significativamente el rendimiento de la memoria en ratas AE (Véanse las FIGS. 1 y 2). Sin embargo, una combinación de donepezilo y levetiracetam administrada en dosis subterapéuticas mejora significativamente el rendimiento de la memoria en ratas AE. Nuestros resultados sugieren una interacción superaditiva o sinérgica entre donepezilo y levetiracetam cuando se administran juntos.
Ejemplo 2: Tratamientos con levetiracetam en seres humanos con DCLa
Se lleva a cabo un ensayo en sujetos de 8 semanas de duración, en el que participaron 17 sujetos con DCL amnésico (DCLa) y 17 controles de la misma edad con un tratamiento de dosis baja de levetiracetam. Durante el transcurso del estudio, cada sujeto con DCLa recibe ambos tratamientos con fármaco y placebo por separado en dos períodos de dos semanas cada uno, con el orden de los tratamientos entre diferentes sujetos con DCLa compensado (ver Figura 3). Los sujetos de control de la misma edad tratados con placebo sirven como control adicional. Las pruebas cognitivas y los datos de imágenes de resonancia magnética funcional se obtienen de los sujetos después de cada período de dos semanas de tratamiento con fármaco/placebo.
Participantes y caracterización clínica
Se reclutan 17 pacientes diestros con DCLa del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer (ADRC) en el Hospital Johns Hopkins y otras referencias. Se reclutan 17 voluntarios sanos diestros adicionales del grupo de participantes de control en el ADRC y otras referencias. A todos los participantes se les administra la entrevista telefónica del estado cognitivo para determinar si es probable que aprueben los criterios de ingreso del estudio (incluidos los criterios para la exploración por resonancia magnética). Todos los participantes se someten además a exámenes neurológicos, psiquiátricos y neuropsicológicos utilizando instrumentos y procedimientos estandarizados. La evaluación psiquiátrica incluye la administración de la entrevista clínica estructurada para los trastornos del eje I del DSM-IV y la escala de Calificación Clínica de Demencia (CCD). Todos los pacientes con DCLa tienen puntuaciones de CCD de 0,5. El diagnóstico de DCLa se basa en los criterios propuestos por Petersen y col. (p. ej., "Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's Disease," Oxford University Press, N.Y. (2003), que incluye una queja de memoria (corroborada por un informante), función de memoria deteriorada en las pruebas (1,5 desviaciones estándar por debajo de la norma), de lo contrario se conserva funcionamiento cognitivo (dentro de 1 desviación estándar de la norma), sin disminución de la capacidad funcional y sin demencia. Los diagnósticos finales de DCLa se alcanzan por consenso clínico. Los criterios de exclusión incluyen trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes, traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento, antecedentes de abuso o dependencia de fármacos y contraindicaciones generales para un examen de resonancia magnética (p. ej., marcapasos cardíaco, espirales de aneurisma, claustrofobia). Se requiere que cada sujeto con DCLa tenga un compañero de estudio (es decir, un informante) que pueda proporcionar información sobre la función diaria del sujeto y asegurar que los medicamentos se tomen de manera adecuada. Véanse las FIGS. 14A y 14B.
Visitas de Estudio: El estudio consiste en 4 visitas en el transcurso de 8 semanas (ver FIG. 3). La visita inicial tiene el propósito de realizar evaluaciones médicas, neurológicas, psiquiátricas y neurocognitivas. Las visitas 1 y 2 son idénticas a la visita inicial, pero incluyen una sesión de resonancia magnética funcional. La Visita de Lavado, al final de un período de lavado o reposo farmacológico de 4 semanas, tiene como objetivo una breve evaluación clínica y el inicio de la segunda fase de fármaco/placebo.
Visita Inicial: En la visita de selección, se obtiene el consentimiento informado del sujeto (y un informante en el caso de los sujetos con DCL). El sujeto y el informante participan en una entrevista clínica estandarizada que se utiliza para determinar el grado de deterioro funcional del sujeto en la vida diaria, con base en la escala de Calificación Clínica de Demencia (CCD). Se obtienen los antecedentes médicos, neurológicos y psiquiátricos del sujeto (incluida una revisión de los medicamentos actuales), así como los antecedentes familiares de demencia. Se realizan breves exámenes médicos, neurológicos y psiquiátricos (incluidos los signos vitales). Se extrae sangre para realizar las pruebas de laboratorio estándar necesarias para determinar si el sujeto cumple con los criterios de ingreso. El sujeto se vuelve a examinar para detectar contraindicaciones para la exploración por resonancia magnética, utilizando el formulario estándar empleado en el Kirby Imaging Center. Se realizan pruebas cognitivas breves (descritas en la sección sobre evaluación neuropsicológica a continuación). Estas evaluaciones se utilizan para determinar si el sujeto cumple con los criterios de ingreso. Todo lo anterior se completa utilizando formularios estandarizados. Si el sujeto cumple con los criterios de ingreso al estudio, se le da el medicamento del estudio (fármaco o placebo, seleccionado al azar) e instrucciones sobre cómo debe tomarse. Se advierte al sujeto sobre la posibilidad de tener pensamientos suicidas y se le aconseja que deje de tomar el medicamento y se comunique inmediatamente con el médico del estudio si esto ocurre.
Visita 1: Al final del primer período fármaco/placebo de 2 semanas después de la visita inicial, se repiten las evaluaciones médicas, neurológicas y psiquiátricas y las pruebas cognitivas. El sujeto también es evaluado clínicamente por ideas suicidas. Se extrae sangre nuevamente para repetir las pruebas estándar y para determinar si hay algún cambio relacionado con el tratamiento farmacológico; También se obtiene el nivel de levetiracetam en sangre del sujeto. Se recopila toda la medicación dispensada en la visita inicial (fármaco o placebo) y se evalúa el cumplimiento por el sujeto del régimen de medicación. La primera sesión de resonancia magnética funcional (fMRI) (con pruebas cognitivas) se realiza el mismo día, ya sea inmediatamente antes o inmediatamente después de la evaluación clínica. Los sujetos suspenden el tratamiento del primer período en esta visita.
Visita de Lavado: Al final de un período de lavado (4 semanas) después de la Visita 1, el sujeto recibe un breve examen médico, que incluye una evaluación médica y psiquiátrica. Se extrae sangre para obtener el nivel de levetiracetam en sangre (para confirmar el lavado). Se proporciona al sujeto un nuevo medicamento (fármaco o placebo, alternativo al que se le asignó en el período de tratamiento anterior) para la fase final del estudio con instrucciones sobre cómo se debe tomar.
Visita 2: Aproximadamente 2 semanas después de la visita de lavado (es decir, 2 semanas después de comenzar el segundo período de tratamiento), se repiten las evaluaciones médicas, neurológicas y psiquiátricas y las pruebas cognitivas. El sujeto también es evaluado clínicamente por ideas suicidas. Se extrae sangre nuevamente para repetir las pruebas estándar y para determinar si hay algún cambio relacionado con el tratamiento farmacológico; también se obtiene el nivel de levetiracetam en sangre del sujeto. Se recopila toda la medicación dispensada en la visita de lavado y se evalúa el cumplimiento por el sujeto del régimen de medicación. La segunda sesión de resonancia magnética funcional (fMRI) (con pruebas cognitivas) se repite el mismo día, ya sea inmediatamente antes o inmediatamente después de la evaluación clínica.
Evaluación neuropsicológica
Todos los participantes se someten a una evaluación neuropsicológica en el momento de la evaluación de la eficacia del tratamiento (visitas 1 y 2), así como en la visita inicial. La evaluación se produce fuera del escáner e incluye la Prueba de Recordatorio Selectivo de Buschke (Buschke y Fuld, 1974) y la Subprueba Verbal de Pares Asociados, la Subprueba de Memoria Lógica, la Subprueba de Reproducción Visual de la Escala de Memoria Wechsler Revisada (WMS-R) (Wechsler, 1997) y la Prueba de Retención Visual de Benton, ya que estas tareas son particularmente sensibles a la función del lóbulo temporal medial y problemas de memoria temprana (Marquis y col., 2002 y Masur y col., 1994). Además, se les pide a los sujetos que completen pruebas de función cognitiva más general, como pruebas para evaluar el estado mental general, la función ejecutiva, la atención y la capacidad general para nombrar. Todas las pruebas neuropsicológicas son administradas por un asistente de investigación capacitado durante una sesión de 60 minutos. Como las tres evaluaciones neuropsicológicas en este estudio ocurren dentro de un período de tiempo de 8 semanas, se utilizan diferentes versiones de las pruebas neuropsicológicas para minimizar los efectos de la práctica específica de la prueba. Se proporcionan pausas al sujeto según sea necesario.
Administración de Fármacos
Como se describió anteriormente, el período de tratamiento farmacológico son las dos semanas anteriores a la Visita 1 o 2 (siendo el período de dos semanas que precede a la otra Visita la fase de placebo). Para los sujetos que reciben el tratamiento farmacológico, se usa medio comprimido ranurado de 250 mg de levetiracetam para alcanzar una dosis de 125 mg dos veces al día, que es aproximadamente 3,6 mg/kg/día (asumiendo un peso humano adulto medio de 70 kg).
Todas las preparaciones de fármacos y placebo se realizan en una asignación 1:1. La farmacia asigna al azar a los pacientes la dosis máxima de fármacos y la condición a medida que se inscriben, y mantiene una lista de asignaciones de medicamentos.
El levetiracetam se absorbe rápida y casi completamente después de la administración por vía oral y su biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. La vida media plasmática dellevetiracetam es de aproximadamente 7 ± 1 hora (se espera que sea de 9 a 10 horas en ancianos debido a la función renal disminuida). La absorción es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente 1 hora después de la administración por vía oral. El estado estacionario se puede lograr después de 2 días de dosis múltiples dos veces al día.
Una dosis inicial típica de levetiracetam para el tratamiento de la epilepsia en humanos es de 500 mg dos veces al día, que es aproximadamente 14,3 mg/kg/día. A continuación se aumenta la dosis hasta una eficacia óptima, hasta 50 mg/kg/día. Por tanto, la dosis utilizada en este experimento es una cuarta parte de la dosis humana más baja utilizada para tratar la epilepsia.
Se contemplan dosis incluso más bajas, por ejemplo, de 25 a 60 mg dos veces al día, basándose en los resultados de estudios previos en animales que indicaron la eficacia de dosis bajas. Las dosis efectivas más altas de levetiracetam utilizadas en el modelo animal son 5-10 mg/kg (dado de forma aguda). La dosis equivalente humana (DEH), calculada como se describe anteriormente, de esta dosis para el tratamiento del deterioro cognitivo dependiente de la edad en humanos es equivalente a 0,8-1,6 mg/kg/día (o 28-56 mg dos veces al día).
Adquisición de datos de resonancia magnética (MRI)
Los datos de las imágenes se obtienen mediante procedimientos de alta resolución desarrollados en el laboratorio Stark. Los datos se recopilan en un escáner Phillips 3 Tesla (Eindhoven, Países Bajos) equipado con una bobina de cabezal SENSE (codificación de sensibilidad) de 8 canales, ubicada en el Centro de investigación FM Kirby para imágenes cerebrales funcionales en el Instituto Kennedy Krieger (Baltimore, MD) . Las imágenes eco-planas de alta resolución se recopilan utilizando una matriz de adquisición de 64 x 64, un tiempo de repetición de 1500 milisegundos, un tiempo de eco de 30 milisegundos, un ángulo de giro de 70 grados, un factor SENSE de 2 y una resolución isotrópica de 1,5 mm x 1,5 mm x 1,5 mm sin espacio. Se adquieren diecinueve cortes oblicuos paralelos al eje longitudinal principal del hipocampo y cubren toda la región del lóbulo temporal medial bilateralmente. Además de las corridas funcionales, se adquiere un escaneo estructural MPRAGE de todo el cerebro (parámetros: 150 cortes oblicuos, resolución isotrópica de 1 mm).
Análisis de imágenes
El análisis de datos se lleva a cabo mediante el software de Análisis de Neuroimágenes Funcionales (AFNI, emisión 2008_07_18_1710). Las imágenes se co-registran primero para corregir el movimiento del cabezal de escaneo dentro y fuera del escaneo. Las adquisiciones en las que se produce un evento de movimiento significativo (más de 3 grados de rotación o 2 mm de traslación en cualquier dirección en relación con la adquisición anterior), más y menos una repetición durante 1,5 segundos, se excluyen de los análisis. Los datos anatómicos estructurales se registran en el espacio estereotáxico estándar (Talairach & Tournoux, 1988), y los mismos parámetros se aplican posteriormente a los datos funcionales. Los vectores de comportamiento se producen para modelar diferentes tipos de ensayos. El procedimiento ROI-LDDMM (mapeo métrico difeomórfico de gran deformación de la región de interés), una técnica para la alineación entre sujetos, aumenta la potencia de los estudios de resonancia magnética funcional regionales de múltiples sujetos al enfocar la potencia de alineación específicamente en las ROI (regiones de interés) y no en otra parte del cerebro. Primero, los escaneos anatómicos y funcionales de todos los sujetos se normalizan al atlas de Talairach utilizando AFNI. Subregiones del lóbulo temporal medial y el hipocampo (corteza entorrinal bilateral, corteza perirrinal, corteza parahipocampal, región CA3/dentada, región CA1 y subículo) se segmentan en tres dimensiones en los escaneos MPRAGE. Se combinan las etiquetas para la región CA3 y la circunvolución dentada (DG). Las ROI anatómicamente definidas se utilizan a continuación para calcular la transformación de campo de vector 3D ROI-LDDMM para cada sujeto utilizando una plantilla personalizada basada en la media de toda la muestra probada como diana. Las transformaciones ROI-LDDMM para las ROI de cada sujeto individual se aplican a continuación a los mapas de coeficientes de ajuste.
Los datos del grupo se analizan mediante un análisis de varianza de dos vías (ANOVA) con los tipos de ensayo y el grupo como factores fijos y el sujeto como un factor aleatorio anidado dentro del grupo. Un umbral de pico liberal de p < 0,05, junto con un umbral de extensión espacial de 10 vóxeles, se utilizan para definir las ROI funcionales en la estadística F general. Esta estrategia, en lugar de utilizar un contraste directo por pares, reduce los sesgos de selección de vóxeles porque cualquier diferencia entre las diversas condiciones permitió seleccionar un vóxel. A continuación, este umbral se combina con las segmentaciones anatómicas para incluir solo vóxeles dentro de las regiones de interés. Esto sirve para excluir los vóxeles que no cambian con ninguno de los factores del modelo, limitando efectivamente el análisis a los vóxeles que muestran cualquier cambio con la condición de la tarea o el grupo. Los vóxeles dentro de cada ROI funcional se contraen para su análisis posterior.
Pruebas cognitivas durante escaneos de resonancia magnética funcional (fMRI) en las visitas 1 y 2
La actividad del lóbulo temporal medial del sujeto se mide mediante resonancia magnética funcional durante la participación del sujeto en una tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas, donde los participantes ven estímulos novedosos, repetidos y similares ("señuelos"). Las extensiones del Psychophysics Toolbox en Matlab 7.0 (The MathWorks, Natick, MA) se utilizan para la presentación de estímulos y la recopilación de datos de comportamiento. Los estímulos son fotografías en color de objetos comunes. Cada participante se somete a una serie de pruebas durante las sesiones de imágenes funcionales, cada una de las cuales consta de una combinación de tres tipos de pares de imágenes: pares similares, pares idénticos y láminas no relacionadas. Estos pares de imágenes se aleatorizan completamente a lo largo de la ejecución y se presentan individualmente como una serie de imágenes (véase la FIG. 6A). Se instruye a los participantes para que juzguen si cada objeto visto es nuevo, antiguo o similar. De gran interés son las respuestas de los participantes cuando se les presenta el segundo del par de objetos similares (el "señuelo"; véase la FIG.6B).La identificación correcta por parte del sujeto de los estímulos señuelo como "similares" proporciona evidencia conductual de separación de patrones, es decir, la separación de experiencias similares en representaciones distintas que no se superponen. Sin embargo, una identificación incorrecta de los estímulos señuelo como "viejos" o "nuevos" indica una falla en la separación de patrones. La identificación de estímulos señuelo como "antiguos" indica que el sujeto se centró en las similitudes entre el estímulo señuelo y la imagen de la pareja mostrada anteriormente. La identificación del estímulo señuelo como "nuevo" indica que el sujeto no pudo recordar por completo la imagen de la pareja mostrada anteriormente. Cada corrida también contiene una serie de ensayos iniciales que utilizan una tarea desafiante de discriminación perceptiva conocida por proporcionar una estimación más baja y más estable de la actividad inicial en el lóbulo temporal medial (Stark & Squire, 2001 PNAS; Law y col, 2005).
Un seguimiento del nivel de actividad de varias subregiones en el lóbulo temporal medial durante la prueba cognitiva, según lo medido por fMRI, muestra que los sujetos con DCLa tienen regiones de hiperactividad DG/CA3 y una corteza entorrinal hipoactiva durante la realización de tareas de memoria, en comparación con los sujetos de control de la misma edad.
Evaluamos el nivel de actividad en DG/CA3 durante juicios de memoria exitosos en sujetos de control y con DCLa. La actividad media se calcula a partir de la actividad media, medida por fMRI, durante la presentación de estímulos señuelo correctamente identificados por el sujeto como "similares" que está calibrado para la actividad inicial. FIG.4A muestra que los pacientes con DCLa exhiben hiperactividad DG/CA3 cuando hacen estos juicios (p = 0,013). FIG.4B, sin embargo, muestra que el tratamiento con levetiracetam reduce la hiperactividad de DG/CA3 en sujetos con aMCI (p = 0,037). El nivel de actividad en el sujeto con DCLa tratado con el fármaco, de hecho, se normaliza en la medida en que es estadísticamente indistinguible de la actividad de los sujetos de control tratados con placebo. Véase FIG.
4C para los valores medios de actividad mostrados en las FIGS. 4A y 4B.
El nivel de actividad durante los juicios de memoria exitosos en EC es significativamente más bajo en sujetos con DCLa tratados con placebo en comparación con los controles (p = 0,003). Véase la FIG. 5A. Sin embargo, el tratamiento con levetiracetam también normaliza la actividad en sujetos con DCLa en EC. El tratamiento con levetiracetam aumenta la actividad de EC durante los juicios de memoria en sujetos con DCL, de modo que es estadísticamente indistinguible de los sujetos de control tratados con placebo. Véase la FIG. 5C para los valores medios de actividad mostrados en las FIGS.5A y 5B.
La normalización de DG/CA3 y la actividad de EC durante los juicios de memoria mediante el tratamiento con levetiracetam se refleja en el cambio observado en el desempeño de los sujetos con DCLa en la tarea cognitiva. Con el tratamiento con placebo, los pacientes con DCLa se desempeñan peor que los sujetos de control, identifican correctamente los elementos de señuelo como "similares" con menos frecuencia y los identifican incorrectamente como "viejos" con mayor frecuencia (p = 0,009). Véase la FIG.7. Sin embargo, el rendimiento de los sujetos con DCLa mejora significativamente con el tratamiento con levetiracetam. Véase la FIG. 8. La interacción de indenficiaciones "similares" más correctas con identificaciones "antiguas" menos incorrectas bajo tratamiento farmacológico da como resultado una mejora significativa en el desempeño de esta tarea de memoria (p = 0,039). Véase la FIG. 9 para una tabla de los datos representados en las FIGS. 7 y 8.
El rendimiento de los sujetos de control-placebo y de los sujetos con DCLa con tratamiento con fármaco o placebo también se compara en otras pruebas cognitivas comunes, como la Prueba de Recordatorio Selectivo de Buschke -Recuerdo Retardado (FIGS.10A y 10B), la Prueba de Retención Visual de Benton (FIGS. 11A y 11B), Prueba Verbal de Pares Asociados - Reconocimiento (FIGS. 12A y 12B) y Prueba Verbal de Pares Asociados - Recuerdo Retardado (FIGS. 13A y 13B). En todas estas pruebas, los sujetos con DCLa tratados con placebo se desempeñan peor que los sujetos de control tratados con placebo, y el tratamiento con levetiracetam no logra rescatar el rendimiento en sujetos con DCLa.
Hay una serie de posibles razones por las que el tratamiento con levetiracetam no ayuda a los sujetos con DCL a mejorar su rendimiento en estas otras pruebas cognitivas. La tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas realizada en el estudio de resonancia magnética funcional es una tarea que es especialmente sensible a la función de DG/CA3. Como tal, el desempeño de los sujetos en esta tarea puede estar particularmente en sintonía con los cambios en la actividad de DG/CA3 resultante del tratamiento con levetiracetam. Además, los sujetos con DCLa fueron tratados con levetiracetam durante solo dos semanas antes de la administración de las pruebas cognitivas. Se contempla que una duración del tratamiento de más de dos semanas, por ejemplo, 16 semanas u 8 meses, para el tratamiento farmacológico dará como resultado una eficacia mejorada. Finalmente, los estudios comparativos en animales (ver Ejemplo 1) indican que una dosis aún menor sería más efectiva. La dosis para humanos de 125 mg dos veces al día es equivalente a una dosis para ratas de 22,3 mg/kg/día. Como se muestra en el Ejemplo 1 y FIG. 1, 20 mg/kg de levetiracetam es una dosis demasiado alta en ratas y no mejora el rendimiento de las ratas AE en la tarea del laberinto radial. Las dosis efectivas de levetiracetam utilizadas en el modelo animal son 5-10 mg/kg. La dosis equivalente humana (DEH) de la dosis óptima para ratas es 0,8-1,6 mg/kg/día. Tal dosis resultaría en la administración de 28-56 mg dos veces al día (que es sustancialmente menor que los 125 mg dos veces al día usados en este estudio). Por lo tanto, se contempla que los sujetos con DCLa exhibirán una normalización adicional de la actividad de DG/CA3 y EC, así como un rendimiento mejorado adicional en las pruebas cognitivas, si se tratan con dosis más bajas equivalentes a las dosis efectivas en ratas, por ejemplo, 25 - 60 mg dos veces al día de levetiracetam.
Ejemplo 3: Efecto de levetiracetam en sujetos humanos con DCLa
Se lleva a cabo un ensayo en sujetos de 8 semanas de duración, en el que participaron 38 sujetos con DCL amnésicos (DCLa) y 17 controles de la misma edad con un tratamiento de dosis baja de levetiracetam. Durante el transcurso del estudio, cada sujeto con DCLa recibe ambos tratamientos con fármaco y placebo por separado en dos períodos de dos semanas cada uno, con el orden de los tratamientos entre diferentes sujetos con DCLa compensado (véase FIG.
7). Los sujetos de control de la misma edad tratados con placebo sirven como control adicional. Las pruebas cognitivas y los datos de imágenes de resonancia magnética funcional fMRI se obtienen de los sujetos después de cada período de dos semanas de tratamiento con fármaco/placebo.
Participantes y caracterización clínica
Se reclutan 38 pacientes diestros con DCLa del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer (ADRC) en el Hospital Johns Hopkins y otras referencias. Se reclutan 17 voluntarios sanos diestros adicionales del grupo de participantes de control en el ADRC y otras referencias. A todos los participantes se les administra la entrevista telefónica del estado cognitivo para determinar si es probable que aprueben los criterios de ingreso del estudio (incluidos los criterios para la exploración por resonancia magnética). Todos los participantes se someten además a exámenes neurológicos, psiquiátricos y neuropsicológicos utilizando instrumentos y procedimientos estandarizados. La evaluación psiquiátrica incluye la administración de la entrevista clínica estructurada para los trastornos del eje I del DSM-IV y la escala de Calificación Clínica de Demencia (CCD). Todos los pacientes con DCLa tienen puntuaciones de CCD de 0,5. El diagnóstico de DCLa se basa en los criterios propuestos por Petersen y col. (p. ej., "Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's Disease," Oxford University Press, N.Y. (2003), que incluye una queja de memoria (corroborada por un informante), función de memoria deteriorada en las pruebas (generalmente 1,5 desviaciones estándar por debajo de la norma y en al menos 1 desviación estándar por debajo de la norma), funcionamiento cognitivo conservado (dentro de 1 desviación estándar de la norma), sin disminución de la capacidad funcional y sin demencia. Los diagnósticos finales de DCLa se alcanzan por consenso clínico. Los criterios de exclusión incluyen trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes, traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento, antecedentes de abuso o dependencia de fármacos y contraindicaciones generales para un examen de resonancia magnética (p. ej., marcapasos cardíaco, espirales de aneurisma, claustrofobia). Se requiere que cada sujeto con DCLa tenga un compañero de estudio (es decir, un informante) que pueda proporcionar información sobre la función diaria del sujeto y asegurar que los medicamentos se tomen de manera adecuada.
Visitas de Estudio: El estudio consiste en 4 visitas en el transcurso de 8 semanas (véase la FIG. 7). La visita inicial tiene el propósito de realizar evaluaciones médicas, neurológicas, psiquiátricas y neurocognitivas. Las visitas 1 y 2 son idénticas a la visita inicial, pero incluyen una sesión de resonancia magnética funcional fMRI. La Visita de Lavado, al final de un período de lavado o reposo farmacológico de 4 semanas, tiene como objetivo una breve evaluación clínica y el inicio de la segunda fase de fármaco/placebo.
Visita Inicial: En la visita de selección, se obtiene el consentimiento informado del sujeto (y un informante en el caso de los sujetos con DCL). El sujeto y el informante participan en una entrevista clínica estandarizada que se utiliza para determinar el grado de deterioro funcional del sujeto en la vida diaria, con base en la escala de Calificación Clínica de Demencia (CCD). Se obtienen los antecedentes médicos, neurológicos y psiquiátricos del sujeto (incluida una revisión de los medicamentos actuales), así como los antecedentes familiares de demencia. Se realizan breves exámenes médicos, neurológicos y psiquiátricos (incluidos los signos vitales). Se extrae sangre para realizar las pruebas de laboratorio estándar necesarias para determinar si el sujeto cumple con los criterios de ingreso. El sujeto se vuelve a examinar para detectar contraindicaciones para la exploración por resonancia magnética, utilizando el formulario estándar empleado en el Kirby Imaging Center. Se realizan pruebas cognitivas breves (descritas en la sección sobre evaluación neuropsicológica a continuación). Estas evaluaciones se utilizan para determinar si el sujeto cumple con los criterios de ingreso. Todo lo anterior se completa utilizando formularios estandarizados. Si el sujeto cumple con los criterios de ingreso para el estudio, el sujeto se asigna aleatoriamente al grupo de estudio de 62,5 mg BID o 250 mg BID y se le administra el medicamento del estudio (fármaco o placebo, seleccionado al azar) e instrucciones sobre cómo debe tomarse. Se advierte al sujeto sobre la posibilidad de tener pensamientos suicidas y se le aconseja que deje de tomar el medicamento y se comunique inmediatamente con el médico del estudio si esto ocurre.
Visita 1: Al final del primer período fármaco/placebo de 2 semanas después de la visita inicial, se repiten las evaluaciones médicas, neurológicas y psiquiátricas y las pruebas cognitivas. El sujeto también es evaluado clínicamente por ideas suicidas. Se extrae sangre nuevamente para repetir las pruebas estándar y para determinar si hay algún cambio relacionado con el tratamiento farmacológico; También se obtiene el nivel de levetiracetam en sangre del sujeto. Se recopila toda la medicación dispensada en la visita inicial (fármaco o placebo) y se evalúa el cumplimiento por el sujeto del régimen de medicación. La primera sesión de resonancia magnética funcional (con pruebas cognitivas) se realiza el mismo día, ya sea inmediatamente antes o inmediatamente después de la evaluación clínica. Los sujetos suspenden el tratamiento del primer período en esta visita.
Visita de Lavado: Al final de un período de lavado (4 semanas) después de la Visita 1, el sujeto recibe un breve examen médico, que incluye una evaluación médica y psiquiátrica. Se extrae sangre para obtener el nivel de levetiracetam en sangre (para confirmar el lavado). Se proporciona al sujeto un nuevo medicamento (fármaco o placebo, alternativo al que se le asignó en el período de tratamiento anterior) para la fase final del estudio con instrucciones sobre cómo se debe tomar.
Visita 2: Aproximadamente 2 semanas después de la visita de lavado (es decir, 2 semanas después de comenzar el segundo período de tratamiento), se repiten las evaluaciones médicas, neurológicas y psiquiátricas y las pruebas cognitivas. El sujeto también es evaluado clínicamente por ideas suicidas. Se extrae sangre nuevamente para repetir las pruebas estándar y para determinar si hay algún cambio relacionado con el tratamiento farmacológico; también se obtiene el nivel de levetiracetam en sangre del sujeto. Se recopila toda la medicación dispensada en la visita de lavado y se evalúa el cumplimiento por el sujeto del régimen de medicación. La segunda sesión de resonancia magnética funcional (fMRI) (con pruebas cognitivas) se repite el mismo día, ya sea inmediatamente antes o inmediatamente después de la evaluación clínica.
Evaluación neuropsicológica
Todos los participantes se someten a una evaluación neuropsicológica en el momento de la evaluación de la eficacia del tratamiento (visitas 1 y 2), así como en la visita inicial. La evaluación se produce fuera del escáner e incluye la Prueba de Recordatorio Selectivo de Buschke (Buschke y Fuld, 1974) y la Subprueba Verbal de Pares Asociados, la Subprueba de Memoria Lógica, la Subprueba de Reproducción Visual de la Escala de Memoria Wechsler Revisada (WMS-R) (Wechsler, 1997) y la Prueba de Retención Visual de Benton, ya que estas tareas son particularmente sensibles a la función del lóbulo temporal medial y problemas de memoria temprana (Marquis y col., 2002 y Masur y col., 1994). Además, se les pide a los sujetos que completen pruebas de función cognitiva más general, como pruebas para evaluar el estado mental general, la función ejecutiva, la atención y la capacidad general para nombrar. Todas las pruebas neuropsicológicas son administradas por un asistente de investigación capacitado durante una sesión de 60 minutos. Como las tres evaluaciones neuropsicológicas en este estudio ocurren dentro de un período de tiempo de 8 semanas, se utilizan diferentes versiones de las pruebas neuropsicológicas para minimizar los efectos de la práctica específica de la prueba. Se proporcionan pausas al sujeto según sea necesario.
Administración de Fármacos
Como se describió anteriormente, el período de tratamiento farmacológico son las dos semanas anteriores a la Visita 1 o 2 (siendo el período de dos semanas que precede a la otra Visita la fase de placebo). Para los sujetos que reciben el tratamiento farmacológico de 250 mg BID (BID significa dos veces al día), se utilizan dos comprimidos de 250 mg de levetiracetam para alcanzar una dosis de 250 mg dos veces al día, es decir, 500 mg/día, que es aproximadamente 7,1 mg/kg/día (asumiendo un peso humano adulto medio de 70 kg). Para los sujetos que reciben el tratamiento farmacológico de 62,5 mg dos veces al día, se utiliza una cuarta parte de una tableta ranurada de 250 mg de levetiracetam para alcanzar una dosis de 62,5 dos veces al día, es decir, 125 mg/día que es aproximadamente 1,5 mg/kg/día.
Todas las preparaciones de fármacos y placebo se realizan en una asignación 1:1. La farmacia asigna al azar a los pacientes la dosis máxima de fármacos y la condición a medida que se inscriben, y mantiene una lista de asignaciones de medicamentos.
El levetiracetam se absorbe rápida y casi completamente después de la administración por vía oral y su biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. La vida media plasmática dellevetiracetam es de aproximadamente 7 ± 1 hora (se espera que sea de 9 a 10 horas en ancianos debido a la función renal disminuida). La absorción es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente 1 hora después de la administración por vía oral. El estado estacionario se puede lograr después de 2 días de dosis múltiples dos veces al día.
Una dosis inicial típica de levetiracetam para el tratamiento de la epilepsia en humanos es de 500 mg dos veces al día, que es aproximadamente 14,3 mg/kg/día. A continuación se aumenta la dosis hasta una eficacia óptima, hasta 50 mg/kg/día. Por tanto, la dosis de 250 mg dos veces al día (500 mg/día) utilizada en este experimento es la mitad de la dosis humana más baja utilizada para tratar la epilepsia. La dosis de 62,5 mg dos veces al día (125 mg/día) es un octavo de la dosis humana más baja utilizada para tratar la epilepsia.
Adquisición de datos de resonancia magnética (MRI)
Los datos de las imágenes se obtienen mediante procedimientos de alta resolución desarrollados en el laboratorio Stark. Los datos se recopilan en un escáner Phillips 3 Tesla (Eindhoven, Países Bajos) equipado con una bobina de cabezal SENSE (codificación de sensibilidad) de 8 canales, ubicada en el Centro de investigación FM Kirby para imágenes cerebrales funcionales en el Instituto Kennedy Krieger (Baltimore, MD) . Las imágenes eco-planas de alta resolución se recopilan utilizando una matriz de adquisición de 64 x 64, un tiempo de repetición de 1500 milisegundos, un tiempo de eco de 30 milisegundos, un ángulo de giro de 70 grados, un factor SENSE de 2 y una resolución isotrópica de 1,5 mm x 1,5 mm x 1,5 mm sin espacio. Se adquieren diecinueve cortes oblicuos paralelos al eje longitudinal principal del hipocampo y cubren toda la región del lóbulo temporal medial bilateralmente. Además de las ejecuciones funcionales, se adquiere un escaneo estructural MPRAGE de todo el cerebro (parámetros: 231 cortes oblicuos, resolución isotrópica de 0,65 mm).
Análisis de imágenes
El análisis de datos se lleva a cabo mediante el software de Análisis de Neuroimágenes Funcionales (AFNI, emisión 2010_10_19_1028). Las imágenes se co-registran primero para corregir el movimiento del cabezal de escaneo dentro y fuera del escaneo. Las adquisiciones en las que se produce un evento de movimiento significativo (más de 3 grados de rotación o 2 mm de traslación en cualquier dirección en relación con la adquisición anterior), más y menos una repetición durante 1,5 segundos, se excluyen de los análisis. Los datos anatómicos estructurales se registran en el espacio estereotáxico estándar (Talairach & Tournoux, 1988), y los mismos parámetros se aplican posteriormente a los datos funcionales. Los vectores de comportamiento se producen para modelar diferentes tipos de ensayos. El procedimiento ROI-LDDMM (mapeo métrico difeomórfico de gran deformación de la región de interés), una técnica para la alineación entre sujetos, aumenta la potencia de los estudios de resonancia magnética funcional regionales de múltiples sujetos al enfocar la potencia de alineación específicamente en las ROI (regiones de interés) y no en otra parte del cerebro. Primero, los escaneos anatómicos y funcionales de todos los sujetos se normalizan al atlas de Talairach utilizando AFNI. Subregiones del lóbulo temporal medial y el hipocampo (corteza entorrinal bilateral, corteza perirrinal, corteza parahipocampal, región CA3/dentada, región CA1 y subículo) se segmentan en tres dimensiones en los escaneos MPRAGE. Se combinan las etiquetas para la región CA3 y la circunvolución dentada (DG). Las ROI definidas anatómicamente se utilizan para calcular la transformación del campo vectorial para cada sujeto utilizando el paquete de software Advanced Normalization Tools (ANT) y una plantilla personalizada basada en la media de toda la muestra analizada como diana. Las transformaciones del vector resultante para las ROI de cada sujeto individual se aplican a continuación a los mapas de coeficientes de ajuste.
Los datos del grupo se analizan mediante un análisis de varianza de dos vías (ANOVA) con los tipos de ensayo y el grupo como factores fijos y el sujeto como un factor aleatorio anidado dentro del grupo. Un umbral de pico liberal de p < 0,07, junto con un umbral de extensión espacial de 40 vóxeles, se utilizan para definir las ROI funcionales en la estadística F general. Esta estrategia, en lugar de utilizar un contraste directo por pares, reduce los sesgos de selección de vóxeles porque cualquier diferencia entre las diversas condiciones permitió seleccionar un vóxel. A continuación, este umbral se combina con las segmentaciones anatómicas para incluir solo vóxeles dentro de las regiones de interés. Esto sirve para excluir los vóxeles que no cambian con ninguno de los factores del modelo, limitando efectivamente el análisis a los vóxeles que muestran cualquier cambio con la condición de la tarea o el grupo. Los vóxeles dentro de cada ROI funcional se contraen para su análisis posterior.
Pruebas cognitivas durante escaneos de resonancia magnética funcional (fMRI) en las visitas 1 y 2
La actividad del lóbulo temporal medial del sujeto se mide mediante resonancia magnética funcional fMRI durante la participación del sujeto en una tarea explícita de elección forzada de 3 alternativas, donde los participantes ven estímulos novedosos, repetidos y similares ("señuelos"). Las extensiones del Psychophysics Toolbox en Matlab 7.0 (The MathWorks, Natick, MA) se utilizan para la presentación de estímulos y la recopilación de datos de comportamiento. Los estímulos son fotografías en color de objetos comunes. Cada participante se somete a una serie de corridas de pruebas durante las sesiones de imágenes funcionales, cada una de las cuales consta de una combinación de tres tipos de pares de imágenes: pares similares, pares idénticos y láminas no relacionadas. Estos pares de imágenes se aleatorizan completamente a lo largo de la ejecución y se presentan individualmente como una serie de imágenes (véase la FIG. 10A). Se instruye a los participantes para que juzguen si cada objeto visto es nuevo, antiguo o similar. De gran interés son las respuestas de los participantes cuando se les presenta el segundo del par de objetos similares (el "señuelo"; véase la f Ig .10B). La identificación correcta por parte del sujeto de los estímulos señuelo como "similares" proporciona evidencia conductual de separación de patrones, es decir, la separación de experiencias similares en representaciones distintas que no se superponen. Sin embargo, una identificación incorrecta de los estímulos señuelo como "viejos" o "nuevos" indica una falla en la separación de patrones. La identificación de estímulos señuelo como "antiguos" indica que el sujeto se centró en las similitudes entre el estímulo señuelo y la imagen de la pareja mostrada anteriormente. La identificación del estímulo señuelo como "nuevo" indica que el sujeto no pudo recordar por completo la imagen de la pareja mostrada anteriormente. Cada corrida también contiene una serie de ensayos iniciales que utilizan una tarea desafiante de discriminación perceptiva conocida por proporcionar una estimación más baja y más estable de la actividad inicial en el lóbulo temporal medial (Stark & Squire, 2001 PNAS; Law y col, 2005).
Un seguimiento del nivel de actividad de varias subregiones en el lóbulo temporal medial durante la prueba cognitiva, según lo medido por fMRI, muestra que los sujetos con DCLa tienen regiones de hiperactividad DG/CA3 y una corteza entorrinal hipoactiva durante la realización de tareas de memoria, en comparación con los sujetos de control de la misma edad.
Evaluamos el nivel de actividad en DG/CA3 durante juicios de memoria exitosos en sujetos de control y con DCLa. La actividad media se calcula a partir de la actividad promedio, medida por fMRI, durante la presentación de estímulos señuelo correctamente identificados por el sujeto como "similares" que está calibrado para la actividad inicial. Las FIGS. 22A y 22B muestran que los pacientes con DCLa tanto en la cohorte de 62.5 mg BID (N = 20) como en la cohorte de 250 mg BID (N = 17) exhiben hiperactividad DG/CA3 al hacer estos juicios (p = 0,0041 y p = 0,0466 respectivamente). El tratamiento con levetiracetam no reduce significativamente la hiperactividad de DG/CA3 en sujetos con DCLa en la cohorte de 250 mg dos veces al día o de 62,5 mg dos veces al día.
El nivel de actividad de DG/CA3 durante los juicios de memoria mediante el tratamiento con levetiracetam se refleja en el cambio observado en el desempeño de los sujetos con DCLa en la tarea cognitiva. Con el tratamiento con placebo, los pacientes con DCLa se desempeñan peor que los sujetos de control, identifican correctamente los ítems señuelos como "similares" con menos frecuencia y los identifican incorrectamente como "viejos" con mayor frecuencia tanto en la cohorte de 62,5 mg BID como en la cohorte de 250 mg BID. Véanse las FIGS. 19A y 23B. Sin embargo, el rendimiento de los sujetos con DCLa mejora significativamente con el tratamiento con levetiracetam de 62,5 mg dos veces al día. Véase la FIG. 20A. La interacción de identificaciones "similares" más correctas con identificaciones "antiguas" menos incorrectas bajo tratamiento farmacológico da como resultado una mejora significativa en el desempeño de esta tarea de memoria (p = 0,041). El rendimiento de los sujetos con DCLa no mejora significativamente con el tratamiento con levetiracetam 250 mg dos veces al día (p = 0,2396). Véase la FIG. 20B.
Ejemplo 4: Efecto de brivaracetam y seletracetam en sujetos ratas afectadas por la edad
Se obtuvieron ratas Long-Evans machos envejecidas a los 8-9 meses de edad de Charles River Laboratories (Raleigh, NC) y se alojaron en un vivero en la Universidad Johns Hopkins hasta los 24-26 meses de edad Las ratas jóvenes obtenidas de la misma fuente se alojaron en el mismo vivero y se analizaron a los 6 meses de edad. Todas las ratas se alojaron individualmente a 25 ° C y se mantuvieron en un ciclo luz/oscuridad de 12 h. Se proporcionaron alimentos y agua ad libitum a menos que se notase lo contrario. Las ratas se examinaron para determinar su estado de salud y libre de patógenos a lo largo de los experimentos, así como las necropsias en el momento del sacrificio. Todos los procedimientos de las investigaciones actuales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de acuerdo con la directiva de los Institutos Nacionales de Salud.
Caracterización de antecedentes del estado cognitivo
Todas las ratas se examinaron en una evaluación estandarizada de la cognición espacial antes de los estudios con tratamientos experimentales Esa evaluación de antecedentes utilizó un protocolo Morris Water Maze (MWM - Laberinto de Agua de Morris) bien establecido. El protocolo MWM fue sustancialmente el mismo que el descrito en el Ejemplo 1. Véase, también, Gallagher y col., Behav. Neurosci. 107:618-626, (1993). Brevemente, las ratas fueron entrenadas durante ocho días (tres pruebas por día) para localizar una plataforma de escape camuflada que permaneció en el mismo lugar durante el entrenamiento en un laberinto de agua. Cada sexto ensayo consistió en un ensayo de sonda (nado libre sin plataforma de escape) que sirvió para evaluar el desarrollo de una búsqueda espacialmente localizada de la plataforma de escape. Durante estas pruebas de sonda, se generó un índice de aprendizaje a partir de la proximidad de la rata a la plataforma de escape y se utilizó para definir el deterioro en las ratas envejecidas. El índice de aprendizaje es la suma de las puntuaciones de proximidad ponderadas obtenidas durante las pruebas de la sonda, con puntuaciones bajas que reflejan una búsqueda cerca de la plataforma de escape y puntuaciones altas que reflejan búsquedas más alejadas de la plataforma (Gallagher y col, 1993). El entrenamiento con señales (plataforma de escape visible) se llevó a cabo el último día de entrenamiento para evaluar los factores sensoriomotores y motivacionales independientes del aprendizaje espacial. Las ratas envejecidas con un rendimiento de memoria espacial deteriorado (es decir, aquellas con puntuaciones de índice de aprendizaje fuera del intervalo "normativo" joven) pero un rendimiento de entrenamiento con señales exitosas se caracterizaron como ratas con deterioro por la edad (es decir, ratas AE). Las ratas AE se utilizaron para los estudios como se describe a continuación.
Tratamientos
Los experimentos del laberinto radial de brazos utilizaron la administración aguda de seletracetam (0 - 4 mg/kg), brivaracetam (0 - 4 mg/kg), o vehículo salino administrado por inyección intraperitoneal (en un volumen de 1 ml/kg) 30-40 min antes de las sesiones de prueba. En el experimento de tratamiento crónico, en la región intraescapular de ratas envejecidas con deterioro de la memoria se implantaron subcutáneamente minibombas osmóticas (ALZET, Durect Corporation, Cupertino, CA) con brivaracetam (2 mg/kg/día) o vehículo salino a partir de dos semanas antes de la evaluación en el laberinto de agua.
Evaluación del comportamiento en el Laberinto Radial de Brazos
Se utilizó una tarea en el Laberinto Radial de Brazos (RAM) para evaluar los efectos del tratamiento farmacológico agudo con seletracetam y brivaracetam. Este protocolo permitió la evaluación intraindividual de fármacos a diferentes dosis. El laberinto radial consistía en ocho brazos que se proyectaban desde cada lado de una plataforma central octogonal, con la comida bien ubicada en el extremo distal de cada brazo. Bloques de Plexiglas se podían colocar para impedir la entrada a cualquier brazo. Se proporcionaron señales adicionales del laberinto en el espacio que rodea el laberinto y la iluminación fue proporcionada por una luz del techo.
El entrenamiento previo, como se describe en detalle en Chappell y col. Neuropharmacology 37: 481-487, (1998), consistió en habituación, entrenamiento estándar de win-shift y entrenamiento de win-shift con retrasos interpuestos entre la información y las fases de prueba de memoria. Los tratamientos farmacológicos comenzaron 2 días después de la finalización del pre-entrenamiento. Se bloquearon tres brazos al comienzo de cada ensayo (fase de información). La identidad y la configuración de los brazos bloqueados variaron a lo largo de los ensayos. Se permitió que las ratas privadas de comida recuperaran la recompensa de comida (cereal Froot Loops™ de Kellogg) de los cinco brazos desbloqueados. A continuación, se sacó la rata del laberinto durante 2 horas (intervalo de retención), tiempo durante el cual se retiraron las barreras de los brazos bloqueados permitiendo el acceso a los ocho brazos. A continuación, las ratas se volvieron a colocar en la plataforma central y se les permitió recuperar las recompensas de comida restantes (fase de prueba de memoria). Un error consistía en volver a un brazo (las cuatro patas en el brazo) del que ya se había obtenido alimento. Ratas envejecidas con deterioro de la memoria (n = 8 para seletracetam y n = 9 para brivaracetam) se probaron primero con una serie de dosis de fármacos en orden ascendente/descendente; por tanto, cada dosis se probó dos veces, con un día de reposo entre cada determinación. El número de errores cometidos en la fase de retención después del retraso de 2 horas se utilizó para evaluar el rendimiento de la memoria. Véase la FIG.
15 y la FIG. 16. Se probó una serie de diferentes dosis de brivaracetam: 0,0625mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg y 4 mg/kg. Se probó una serie de diferentes dosis de seletracetam: 0,0625mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg y 4 mg/kg. Como se muestra en la FIG. 15, el brivaracetam tiene un efecto significativo en función de la dosis en el intervalo probado (ANOVA de medidas repetidas para contrastes intrasujeto, F(1, 8) = 6,046, p = 0,039). Como se muestra en la FIG. 16, el seletracetam tiene un efecto significativo en función de la dosis en el intervalo probado (ANOVA de medidas repetidas para contrastes intra-sujeto, F(1,7) = 12,577, p = 0,009).
Evaluación del Comportamiento en el Laberinto de Agua
Las ratas se entrenaron y probaron en un entorno de laberinto de agua novedoso para evaluar el efecto del tratamiento farmacológico. El laberinto de agua utilizado aquí estaba ubicado en una construcción diferente y estaba rodeado de cortinas con un nuevo conjunto de patrones en relación con el laberinto utilizado para la evaluación inicial del estado cognitivo. El protocolo de entrenamiento consistió en 6 ensayos por día durante 2 días para localizar una plataforma de escape sumergida. En cada ensayo, se soltó una rata en el laberinto desde una de las cuatro posiciones iniciales igualmente espaciadas alrededor del perímetro de la piscina. La posición inicial variaba de una prueba a otra. Si la rata no localizaba la plataforma de escape dentro de los 60 s en cualquier ensayo, el experimentador guiaba y colocaba a la rata en la plataforma, donde permanecía durante 20 s. A continuación, se sacaba la rata de la plataforma y se colocaba en una jaula de retención durante otros 40 s antes de la siguiente prueba. Aproximadamente 24 horas después de la última prueba de entrenamiento, se aplicó una prueba de sonda en ausencia de la plataforma de escape para evaluar la memoria espacial. Los resultados de la evaluación del comportamiento en la tarea con el Laberinto de Agua se muestran en la FIG. 17A y en la FIG. 17B. Ratas tratadas con brivaracetam a 2 mg/kg/día (t (2) = 10,000, p = 0,010) pero sin vehículo (t (2) = 1,964, p = 0,188) mostraron un sesgo espacial significativo para el cuadrante diana en comparación con los otros cuadrantes de control. Además, ratas tratadas con brivaracetam (2mg/kg/día) pasaron significativamente más tiempo en el cuadrante diana que las ratas tratadas con vehículo, t(4) = 3,881, p = 0,018. Ratas tratadas con brivaracetam (2mg/kg/día) pasaron significativamente más tiempo en el anillo diana (área que rodea la ubicación de la plataforma de escape) que las ratas tratadas con vehículo, t(4) = 3,109, p = 0,036.
Ejemplo 5: Tratamiento crónico con levetiracetam en sujetos ratas afectados por la edad
Se obtuvieron ratas Long-Evans machos envejecidas a los 8-9 meses de edad de Charles River Laboratories (Raleigh, NC) y se alojaron en un vivero en la Universidad Johns Hopkins hasta los 24-26 meses de edad Las ratas jóvenes obtenidas de la misma fuente se alojaron en el mismo vivero y se analizaron a los 6 meses de edad. Todas las ratas se alojaron individualmente a 25 ° C y se mantuvieron en un ciclo luz/oscuridad de 12 h. Se proporcionaron alimentos y agua ad libitum a menos que se notase lo contrario. Las ratas se examinaron para determinar su estado de salud y libre de patógenos a lo largo de los experimentos, así como las necropsias en el momento del sacrificio. Todos los procedimientos de las investigaciones actuales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de acuerdo con la directiva de los Institutos Nacionales de Salud.
Caracterización del comportamiento de origen
Todas las ratas se examinaron en una evaluación estandarizada de la cognición espacial antes de los estudios con tratamientos experimentales Esa evaluación de antecedentes utilizó un protocolo de laberinto de agua de Morris bien establecido, como se describe en Gallagher y col, 1993. Brevemente, las ratas fueron entrenadas durante ocho días (tres pruebas por día) para localizar una plataforma de escape camuflada que permaneció en el mismo lugar durante el entrenamiento en un laberinto de agua. Cada sexto ensayo consistió en un ensayo de sonda (nado libre sin plataforma de escape) que sirvió para evaluar el desarrollo de una búsqueda espacialmente localizada de la plataforma de escape. Durante estas pruebas de sonda, se generó un índice de aprendizaje a partir de la proximidad de la rata a la plataforma de escape y se utilizó para definir el deterioro en las ratas envejecidas. El índice de aprendizaje es la suma de las puntuaciones de proximidad ponderadas obtenidas durante las pruebas de la sonda, con puntuaciones bajas que reflejan una búsqueda cerca de la plataforma de escape y puntuaciones altas que reflejan búsquedas más alejadas de la plataforma (Gallagher y col, 1993). El entrenamiento con señales (plataforma de escape visible) se llevó a cabo el último día de entrenamiento para evaluar los factores sensoriomotores y motivacionales independientes del aprendizaje espacial. Para los estudios se utilizaron ratas envejecidas con un rendimiento de memoria espacial deficiente (es decir, aquellas con puntuaciones de índice de aprendizaje fuera del intervalo "normativo" joven) pero un rendimiento de entrenamiento con señales exitoso, como se describe a continuación.
Cirugía y tratamientos
Bajo anestesia con isoflurano, se implantaron subcutáneamente, a ratas envejecidas con deterioro de la memoria en la región intraescapular, minibombas osmóticas (ALZET, Durect Corporation, Cupertino, CA) con levetiracetam (10 mg/kg/día) o vehículo salino durante cuatro semanas antes de la perfusión. Las ratas jóvenes, que sirvieron como controles, recibieron vehículo salino en minibombas o no se implantaron.
Perfusión y preparación de tejidos
Al final del período de tratamiento de 4 semanas, las ratas fueron anestesiadas con isoflurano y perfundidas por vía transcardíaca con solución salina tampón fosfato 0,1 M, seguido de 4% paraformaldehído en tampón fosfato. Los cerebros se extrajeron y se fijaron posteriormente en paraformaldehído durante la noche. A continuación, los cerebros se trasladaron a 4% paraformaldehído en tampón fosfato conteniendo un 16% de sacarosa. A continuación, los cerebros se seccionaron con un micrótomo de congelación en el plano coronal a 40 pm y se almacenaron en 4% paraformaldehído a 4 ° C para hibridación in situ o crioprotector a -20 ° C para inmunohistoquímica.
Síntesis de sonda
Plantillas de sonda se sintetizaron como se describe en Haberman y col. (2008). Las secuencias de cebadores iniciales para reelina fueron las siguientes: izquierda, agtactcagacgtgcagtgg, derecha, ctcatgaagcaaagtccaa; los productos de PCR se verificaron mediante digestión con endonucleasas de restricción. Los productos de PCR iniciales se amplificaron adicionalmente con los mismos cebadores de PCR que habían sido modificados mediante la adición de sitios de unión de ARN polimerasa T7 o SP6. Los productos de PCR que contenían extensiones de T7 y SP6 se purificaron mediante SVgel y un kit de limpieza de PCR (Promega). A continuación, se generó la ribosonda marcada con 35S-UTP usando el kit Maxiscript (Ambion). La sonda fue entonces extraída con fenol/coloroformo y precipitada en etanol a -80 ° C. La sonda final se resuspendió en agua libre de RNasa y se determinó la actividad específica mediante un contador de centelleo.
Hibridación in situ
La hibridación in situ se llevó a cabo según lo descrito por Haberman y col., (2008). Las secciones de tejido que flotaban libremente se lavaron en glicina al 0,75% en tampón fosfato 0,1 M dos veces, seguido de un único lavado en tampón fosfato. Después de eso, las secciones se hicieron reaccionar en tampón de proteinasa K que contiene 1,0|jg/ml proteinasa K durante 30 minutos a 37 ° C. A continuación, las secciones se trataron con una solución de anhídrido acético (trietanolamina al 11,3%, anhídrido acético al 0,25%, ácido acético 0,04 M) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Esto fue seguido por dos lavados de 15 minutos en 2x tampón cloruro/citrato de sodio (tampón SSC; concentración 20x, NaCl 3 M, citrato de sodio 0,3 M). A continuación, las secciones se transfirieron a tampón de hibridación que contenía formamida al 20%, solución de Denhardt 0,4x, 4% sulfato de dextrano y 1,6x SSC) suplementado con 0,25 mg/ml ARNt, 0,33 mg/ml ADN de esperma de salmón cortado, DTT 100 mM y 1 x 107 cpm/ml sonda marcada con 35S-UTP para reacción durante la noche a 60 ° C. Al día siguiente, las secciones se lavaron a 60 ° C en 4xSSC/0.01M DTT y 2x SSC/formamida al 50%. A continuación se incubaron con RNasa (20 jg/ml) a 37 ° C durante 30 min. Las secciones se lavaron con concentraciones progresivamente decrecientes de SSC antes de montarlas en portaobjetos. Los portaobjetos se secaron durante la noche, se expusieron a una pantalla de fosfoimager y se cuantificaron utilizando ImageQuant (GE Healthcare). Se adquirieron imágenes digitales de secciones corticales entorrinales de los mismos niveles para todos los animales y se delineó y cuantificó la subregión de interés. Se promediaron las secciones para obtener una única puntuación para cada animal.
Inmunohistoquímica
El tejido se marcó con antisuero anti-MOS (Santa Cruz Biotechnology; cat. No. SC7819-P) utilizando un protocolo de inmunoperoxidasa establecido y las secciones de tejido se procesaron al mismo tiempo para minimizar la variabilidad de la interreplicación (Haberman y col., 2009). El antisuero anti-SOM puede detectar la somatostatina. Brevemente, las secciones se lavaron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) 0,1 M para eliminar el crioprotector, y las peroxidasas endógenas se inactivaron en H2O2 al 0,3% en PBS. Después de lavados adicionales con PBS, las secciones se bloquearon en 5% suero de caballo normal en PBS con Triton al 0,3%. A continuación, las secciones se incubaron con anticuerpo primario a una dilución de 1:1600 en PBS conteniendo 0,15% de Triton y 3% suero normal durante 72 horas a 4 ° C con agitación. Después de la incubación del anticuerpo primario, las secciones se lavaron en PBS y se hicieron reaccionar con anticuerpo secundario biotinilado de IgG anti-cabra de caballo (Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA) diluido en PBS con Triton al 0,15% y 5% suero de caballo normal durante 45 minutos. El anticuerpo secundario se detectó con el complejo avidina-biotina (ABC Elite; Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA) y el complejo avidina-biotina se visualizó con diaminobenzadina mejorada con níquel (Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA). Las secciones de tejido se montaron en portaobjetos recubiertos y se secaron, se deshidrataron con concentraciones crecientes de etanol, se aclararon con xileno y se cubrieron con un cubreobjetos usando medio de montaje DPX.
La cuantificación de interneuronas se realizó utilizando un microscopio Zeiss Axioplan 2 equipado con una platina motorizada. Todos los análisis se realizaron a ciegas con respecto a la edad y el estado cognitivo del animal. La región hiliar dentada se definió utilizando el atlas de cerebro de rata de Paxinos y Watson (1998). Los recuentos de neuronas hiliares dorsales se obtuvieron bilateralmente a partir de cuatro secciones de tejido emparejadas por animal con una lente de objetivo de 40x (Bregma -3,80 mm a -4,16 mm). Los recuentos de neuronas se analizaron como el número total de interneuronas hiliares por sección del hipocampo para cada rata.
Resultados
La somatostatina es una hormona peptídica que regula el sistema endocrino y afecta la neurotransmisión y la proliferación celular a través de la interacción con los receptores de somatostatina acoplados a la proteína G y la inhibición de la liberación de numerosas hormonas secundarias. Se ha demostrado que los niveles de somatostatina en el cerebro descienden hasta un 10-20% en asociación con el envejecimiento y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Un tratamiento de cuatro semanas con levetiracetam a una dosis de 10 mg/kg/día en ratas afectadas por la edad restaura los niveles de somatostatina en DG hilus. Véase la FIG. 21. Las ratas afectadas por la edad a las que se les administró un vehículo de solución salina en lugar de fármaco poseían un número significativamente menor de neuronas hiliares inmunorreactivas para la MOS en comparación con las ratas jóvenes y las ratas ancianas tratadas con levetiracetam. (N=18; F2,20 = 15,739, p < 0,001; AE-LEV vs Y, p=0.679; AE-LEV vs AE-VEH, p < 0,01; AE-VEH vs Y, p < 0,001).
Reelin es una gran glicoproteína de matriz extracelular secretada que ayuda a regular los procedimientos de migración neuronal y posicionamiento en el cerebro en desarrollo mediante el control de las interacciones célula-célula. Se ha observado una expresión reducida de reelina en las neuronas EC2 en ratas envejecidas con pérdida de memoria, en ratones hAPPJ20 con EA, así como en cerebros humanos con EA (Chin y col. 2007; Stranahan y col. 2010). Un tratamiento de cuatro semanas con levetiracetam a una dosis de 10 mg/kg/día en ratas afectadas por la edad restaura los niveles de reelina en Entorhinal Cortex (EC2). Véase la FIG. 22. Un ANOVA de una vía muestra una diferencia significativa entre los grupos, F (2, 20) = 5,035, p = 0,017. Un análisis adicional muestra que la expresión de ARNm de reelina en la corteza entorrinal lateral de ratas Ae tratadas con controles de vehículo (AE-VEH) es significativamente menor que la de ratas jóvenes, t (13) = 2,790, p = 0,015. El tratamiento con levetiracetam en ratas AE a una dosis de 10 mg/kg/día durante 28 días (AE-LEV) aumentó significativamente la expresión de reelina, t (13) = 2.386, p = 0,033 (comparado con AE-VEH).
Ejemplo 6: Evaluación de los niveles de levetiracetam en plasma sanguíneo
Humano: en los estudios en humanos descritos en los Ejemplos 3 y 4, se evaluó el nivel de levetiracetam en plasma sanguíneo de un sujeto en cada visita. La sangre del sujeto fue extraída por Johns Hopkins Phlebotomy Service y el análisis de los niveles de levetiracetam en plasma sanguíneo fue realizado por el Laboratorio Johns Hopkins Core o por MedTox Laboratories en St. Paul, MN para la cohorte de 62,5 mg BID, la cohorte de 125 mg BID y la cohorte de 250 mg BID. Al finalizar el tratamiento con levetiracetam, los sujetos de la cohorte de 62,5 mg BID mostraron un nivel plasmático medio de levetiracetam en sangre de 2,88. mcg/ml (EEM ± 0,288), mientras que los niveles de 125 mg BID tenían 4,4 mcg/ml (EEM ± 0,53) y los sujetos de la cohorte de 250 mg BID mostraron un nivel medio en plasma sanguíneo de levetiracetam de 7,9 mcg/ml (EEM ± 0,92). Véanse las FIGS. 23A-23c.
Ratas: Se extrajo sangre de ratas afectadas por la edad mediante punción cardíaca durante la perfusión después de un período de tratamiento con levetiracetam de 28 días y se envió para el análisis de los niveles plasmáticos de levetiracetam por MedTox Laboratories en St. Paul, MN. Ratas afectadas por la edad tratadas con 10 mg/kg/día de levetiracetam mostraron un nivel medio en plasma sanguíneo de levetiracetam de 3,8 mcg/ml (SEM ± 0,255), mientras que las tratadas con 60 mg/kg/día mostraron un nivel medio en plasma sanguíneo de levetiracetam de 22,4 mcg/ml (SEM ± 3,371).

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) levetiracetam, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se encuentra en una forma de liberación prolongada; y
(b) donepezilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no se encuentra en una forma de liberación prolongada,
para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con un trastorno del sistema nervioso central (SNC), o para su uso para retrasar o ralentizar la progresión de dicho deterioro cognitivo, o para su uso en la reducción de la tasa de deterioro de la función cognitiva asociada con dicho trastorno del SNC, en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener dicho deterioro cognitivo o deterioro de la función cognitiva.
2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el levetiracetam, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis diaria de aproximadamente 7 - 350 mg, 70 - 350 mg, 100 - 300 mg o 125 - 250. mg.
3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde el donepezilo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis diaria de 0,1 mg - 10 mg, 1 - 10 mg, 2 - 10 mg, 2 - 8 mg, o 2 - 5 mg.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el deterioro cognitivo o el deterioro de la función cognitiva se asocia con uno o más de deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve amnésico, esquizofrenia, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno por estrés postraumático, terapia contra el cáncer, trastorno bipolar, retraso mental, enfermedad de Parkinson, autismo, comportamiento compulsivo, adicción a sustancias, enfermedad de Alzheimer prodrómica o enfermedad de Alzheimer, donde el deterioro cognitivo leve y el deterioro cognitivo leve amnésico son afecciones relacionadas con la edad.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria o en unidades separadas empaquetadas juntas en una única formulación.
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