JP2725378B2 - カルバミド酸エステル誘導体 - Google Patents
カルバミド酸エステル誘導体Info
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- JP2725378B2 JP2725378B2 JP1135643A JP13564389A JP2725378B2 JP 2725378 B2 JP2725378 B2 JP 2725378B2 JP 1135643 A JP1135643 A JP 1135643A JP 13564389 A JP13564389 A JP 13564389A JP 2725378 B2 JP2725378 B2 JP 2725378B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病
等における脳機能改善剤として有用な新規カルバミド酸
エステル誘導体又はその塩に関する。
等における脳機能改善剤として有用な新規カルバミド酸
エステル誘導体又はその塩に関する。
従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。
発明が解決しようとする課題 フィゾスチグミンはしかしながら、作用持続時間が短
い、毒性が強い等の欠点を有している。
い、毒性が強い等の欠点を有している。
本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られ
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
持続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供するこ
とである。
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
持続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供するこ
とである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用を有する
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、式（Ｉ） ［式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、R3とR4はそれぞれ独立して、
水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは０〜７の整数
を示し、環Ａは置換されていてもよく、環構成ヘテロ原
子としてO,S,Nの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員
環状基を示し、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環
を示し、環Ｃは式示のカルバモイルオキシ基以外にさら
に置換基を有していてもよい芳香族基を示す。］で表わ
されるカルバミド酸エステル誘導体又は、その塩の創製
に成功するとともに、これらの化合物が優れた脳機能改
善作用を示すこと知見し、本発明を完成するに至った。
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、式（Ｉ） ［式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、R3とR4はそれぞれ独立して、
水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは０〜７の整数
を示し、環Ａは置換されていてもよく、環構成ヘテロ原
子としてO,S,Nの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員
環状基を示し、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環
を示し、環Ｃは式示のカルバモイルオキシ基以外にさら
に置換基を有していてもよい芳香族基を示す。］で表わ
されるカルバミド酸エステル誘導体又は、その塩の創製
に成功するとともに、これらの化合物が優れた脳機能改
善作用を示すこと知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物［以
下単に化合物（Ｉ）と称することがある。］またはその
塩、それらの製造法及びそれらを含有するコリンエステ
ラーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
下単に化合物（Ｉ）と称することがある。］またはその
塩、それらの製造法及びそれらを含有するコリンエステ
ラーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
前記式（Ｉ）において、R1,R2,R3およびR4で示される
低級アルキル基としては、C1-6のアルキル基（例、メチ
ル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブ
チル,t−ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシルなど）があげ
られる。
低級アルキル基としては、C1-6のアルキル基（例、メチ
ル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブ
チル,t−ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシルなど）があげ
られる。
前記式（Ｉ）において、R2で示される「置換基を有し
ていてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、フェ
ニル基，ナフチル基などがあげられる。
ていてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、フェ
ニル基，ナフチル基などがあげられる。
これらの芳香族基の置換基としては、例えば、C1-4ア
ルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル
等）、ハロゲン原子（例、クロル、ブロム、ヨード）、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イ
ソプロピルオキシ）、C1-4アルキルチオ（例、メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ
チルチオ）、アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換ア
ミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ），C1-4アルキル
カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロピオ
ニルアミノ，ブチリルアミノ等）、C1-4アルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチル
スルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノ等）、C
1-4アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，
エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル），ヒドロキシカルボニル，C1-6アルキ
ルカルボニル（例、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，ブチルカルボニル，シクロヘキシルカルボニル），
カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置換カルバモ
イル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチル
カルバモイル，ジブチルカルバモイル等）、C1-6アルキ
ルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスル
ホニル，プロピルスルホニル，シクロペンチルスルホニ
ル，シクロヘキシルスルホニル等）、１−４個の置換基
を有していてもよいフェニル，ナフチル，フェノキシ，
ベンゾイル，フェノキシカルボニル，フェニルC1-4アル
キルカルバモイル、フェニルカルバモイル，フェニルC
1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾイルアミノ，フ
ェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，
フェニルC1-4アルキルスルフィニル，フェニルC1-4アル
キルスルホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノ
［それぞれのフェニル基又はナフチル基における置換基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソプロピルなとのC1-4アルキル基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ
−ブチルオキシなどのC1-4アルコキシ基，クロル，ブロ
ム，ヨードなどのハロゲン原子，水酸基，ベンジルオキ
シ，アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニ
トロ，C1-4アルコキシカルボニルなどがあげられる。］
などがあげられる。
ルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル
等）、ハロゲン原子（例、クロル、ブロム、ヨード）、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イ
ソプロピルオキシ）、C1-4アルキルチオ（例、メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ
チルチオ）、アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換ア
ミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ），C1-4アルキル
カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロピオ
ニルアミノ，ブチリルアミノ等）、C1-4アルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチル
スルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノ等）、C
1-4アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，
エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル），ヒドロキシカルボニル，C1-6アルキ
ルカルボニル（例、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，ブチルカルボニル，シクロヘキシルカルボニル），
カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置換カルバモ
イル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチル
カルバモイル，ジブチルカルバモイル等）、C1-6アルキ
ルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスル
ホニル，プロピルスルホニル，シクロペンチルスルホニ
ル，シクロヘキシルスルホニル等）、１−４個の置換基
を有していてもよいフェニル，ナフチル，フェノキシ，
ベンゾイル，フェノキシカルボニル，フェニルC1-4アル
キルカルバモイル、フェニルカルバモイル，フェニルC
1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾイルアミノ，フ
ェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，
フェニルC1-4アルキルスルフィニル，フェニルC1-4アル
キルスルホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノ
［それぞれのフェニル基又はナフチル基における置換基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソプロピルなとのC1-4アルキル基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ
−ブチルオキシなどのC1-4アルコキシ基，クロル，ブロ
ム，ヨードなどのハロゲン原子，水酸基，ベンジルオキ
シ，アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニ
トロ，C1-4アルコキシカルボニルなどがあげられる。］
などがあげられる。
これら芳香族基の置換基の数は１〜３個程度が適当で
ある。
ある。
前記式（Ｉ）において、環Ｂの置換基としては、例え
ばC1-4アルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，
ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、
ヨード等）、ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，C1-4アルコ
キシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，
ブチルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C1-4アルキル
チオ（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチ
オ，イソプロピルチオ，ブチルチオ等）、アミノ，モノ
またはジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、メチルアミ
ノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，
ジエチルアミノ等）、環状アミノ（例えば、ピロリジ
ノ，ピペリジノ，ヘキサメチレンイミノ等）、C1-4アル
キルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロ
ピオニルアミノ，ブチリルアミノ等）、C1-4アルキルス
ルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノ
等）、C1-4アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニ
ル，イソブトキシカルボニル等）、ヒドロキシカルボニ
ル，C1-6アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニ
ル，エチルカルボニル，ブチルカルボニル，シクロヘキ
シルカルボニル等）、カルバモイル，モノまたはジC1-4
アルキル置換カルバモイル（例えば、メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモイル，ブチ
ルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカル
バモイル等）、C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチ
ルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニ
ル，シクロペンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホ
ニル等）、１−４個の置換基を有していてもよいフェニ
ル，ナフチル，フェノキシ，ベンゾイル，フェノキシカ
ルボニル，フェニルC1-4アルキルカルバモイル，フェニ
ルカルバモイル，フェニルC1-4アルキルカルボニルアミ
ノ，ベンゾイルアミノ，フェニルC1-4アルキルスルホニ
ル，フェニルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスルフ
ィニル，フェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ及びフ
ェニルスルホニルアミノ，（それぞれのフェニル基又は
ナフチル基における置換基としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、
ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなどのC1-4アル
コキシ基、クロル、ブロム、ヨードなどのハロゲン原
子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、例えばメチルア
ミノ、ジメチルアミノ等のモノまたはジC1-4アルキル置
換アミノ，ニトロ，C1-4アルアコキシカルボニルなどが
あげられる。）などがあげられる。
ばC1-4アルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，
ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、
ヨード等）、ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，C1-4アルコ
キシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，
ブチルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C1-4アルキル
チオ（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチ
オ，イソプロピルチオ，ブチルチオ等）、アミノ，モノ
またはジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、メチルアミ
ノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，
ジエチルアミノ等）、環状アミノ（例えば、ピロリジ
ノ，ピペリジノ，ヘキサメチレンイミノ等）、C1-4アル
キルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロ
ピオニルアミノ，ブチリルアミノ等）、C1-4アルキルス
ルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノ
等）、C1-4アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニ
ル，イソブトキシカルボニル等）、ヒドロキシカルボニ
ル，C1-6アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニ
ル，エチルカルボニル，ブチルカルボニル，シクロヘキ
シルカルボニル等）、カルバモイル，モノまたはジC1-4
アルキル置換カルバモイル（例えば、メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモイル，ブチ
ルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカル
バモイル等）、C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチ
ルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニ
ル，シクロペンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホ
ニル等）、１−４個の置換基を有していてもよいフェニ
ル，ナフチル，フェノキシ，ベンゾイル，フェノキシカ
ルボニル，フェニルC1-4アルキルカルバモイル，フェニ
ルカルバモイル，フェニルC1-4アルキルカルボニルアミ
ノ，ベンゾイルアミノ，フェニルC1-4アルキルスルホニ
ル，フェニルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスルフ
ィニル，フェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ及びフ
ェニルスルホニルアミノ，（それぞれのフェニル基又は
ナフチル基における置換基としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、
ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなどのC1-4アル
コキシ基、クロル、ブロム、ヨードなどのハロゲン原
子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、例えばメチルア
ミノ、ジメチルアミノ等のモノまたはジC1-4アルキル置
換アミノ，ニトロ，C1-4アルアコキシカルボニルなどが
あげられる。）などがあげられる。
環Ｂとしては、これらから選ばれる１〜３個の置換基
（２個以上の場合、同一であっても異なっていてもよ
い）をベンゼン環が有している場合が好ましい。
（２個以上の場合、同一であっても異なっていてもよ
い）をベンゼン環が有している場合が好ましい。
環Ａは炭素環でも、又環構成ヘテロ原子としてO,S,N
を１〜２個含む複素環でもよい。又飽和であっても不飽
和であってもよい。
を１〜２個含む複素環でもよい。又飽和であっても不飽
和であってもよい。
環Ａが有していてもよい置換基としては、水素基、オ
キソ基、低級アルコキシカルボニル基及び置換基を有し
ていてもよい芳香族基があげられる。ここで低級アルコ
キシカルボニルとしてはC1-4アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル,n−プ
ロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,t−ブトキ
シカルボニルなど）があげられる。
キソ基、低級アルコキシカルボニル基及び置換基を有し
ていてもよい芳香族基があげられる。ここで低級アルコ
キシカルボニルとしてはC1-4アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル,n−プ
ロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,t−ブトキ
シカルボニルなど）があげられる。
また環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」及びその「置換基」として
は、「R2で示される置換基を有していてもよい芳香族
基」の「芳香族基」及び「置換基」として前にあげた基
があげられる。
い芳香族基」の「芳香族基」及びその「置換基」として
は、「R2で示される置換基を有していてもよい芳香族
基」の「芳香族基」及び「置換基」として前にあげた基
があげられる。
環Ｃは、 で表わされる置換基を有し、さらに置換基を有していて
もよい芳香族基であり、このような芳香族基としては、
フェニル基、ナフチル基等があげられる。環Ｃが上式カ
ルバモイルオキシ基の他に、さらに有していてもよい置
換基としては、環Ｂの置換基として上記したものが挙げ
られる。
もよい芳香族基であり、このような芳香族基としては、
フェニル基、ナフチル基等があげられる。環Ｃが上式カ
ルバモイルオキシ基の他に、さらに有していてもよい置
換基としては、環Ｂの置換基として上記したものが挙げ
られる。
前記式（Ｉ）で示される化合物の好ましい実施態様を
述べると、R1としてはメチル，エチル,i−プロピルなど
が好ましく、特にエチルが好ましい。
述べると、R1としてはメチル，エチル,i−プロピルなど
が好ましく、特にエチルが好ましい。
R2としては水素原子が好ましい。
R3,R4としてはそれぞれ独立して水素原子，メチル，
エチルなどが好ましい。ｎは3,4,5が好ましい。
エチルなどが好ましい。ｎは3,4,5が好ましい。
基の好ましい基としては、具体的には、例えば （式中の各記号は前義の通りである。）が挙げられる。
環Ｂの置換基としては、R1アルコキシ，ニトロ，シア
ノ，ハロゲン原子，R1アルキルカルボニルアミノ，R1ア
ルキルスルホニルなどが好ましく、その数は０〜２が好
ましい。
ノ，ハロゲン原子，R1アルキルカルボニルアミノ，R1ア
ルキルスルホニルなどが好ましく、その数は０〜２が好
ましい。
環Ｃとしてはベンゼン環が、その置換基としては、メ
チル，エチルなどが好ましいが、ベンゼン環が置換基を
有してない場合も好ましい。
チル，エチルなどが好ましいが、ベンゼン環が置換基を
有してない場合も好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は酸付加塩、とりわけ生理学的に
許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩
としては、たとえば無機酸（例、塩酸，硝酸，リン酸，
臭化水素酸，硫酸）との塩、あるいは有機酸（酢酸，ギ
酸，プロピオン酸，フマル酸，マレイン酸，コハク酸，
酒石酸，クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安息香酸，メタン
スルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられ
る。
許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩
としては、たとえば無機酸（例、塩酸，硝酸，リン酸，
臭化水素酸，硫酸）との塩、あるいは有機酸（酢酸，ギ
酸，プロピオン酸，フマル酸，マレイン酸，コハク酸，
酒石酸，クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安息香酸，メタン
スルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられ
る。
又、目的化合物（Ｉ）中に、−COOHなどの酸性基を有
している場合、目的化合物（Ｉ）は、例えば、ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニア
等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン等の有機塩基
と塩を形成していてもよい。
している場合、目的化合物（Ｉ）は、例えば、ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニア
等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン等の有機塩基
と塩を形成していてもよい。
次に本発明化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
以下の製法説明は、目的化合物（Ｉ）自体のみなら
ず、上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では
単に化合物（Ｉ）と略称する。
ず、上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では
単に化合物（Ｉ）と略称する。
化合物（Ｉ）は例えば、式（II） ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物と、式（III） R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （III） ［式中、R3は前記と同意義である。］で表わされる化合
物を自体公知の方法、例えば、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），26,779（196
1），ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティ（J.Am.Chem.Soc.），48,1736（1926）に記載
された方法、またはそれに準じた方法によって製造する
ことができる。
化合物と、式（III） R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （III） ［式中、R3は前記と同意義である。］で表わされる化合
物を自体公知の方法、例えば、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），26,779（196
1），ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティ（J.Am.Chem.Soc.），48,1736（1926）に記載
された方法、またはそれに準じた方法によって製造する
ことができる。
また化合物（Ｉ）は例えば、化合物（II）と、式（I
V） ［式中、Y1は例えばハロゲンあるいはアルキル又はアリ
ールスルホニルオキシなどの脱離基を示し、R3,R4は前
記と同意義である。］で表わされる化合物を自体公知の
方法、例えば、ジャナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（J.Org.Chem.），32,851（1967,31,1150（196
6）に記載された方法、またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
V） ［式中、Y1は例えばハロゲンあるいはアルキル又はアリ
ールスルホニルオキシなどの脱離基を示し、R3,R4は前
記と同意義である。］で表わされる化合物を自体公知の
方法、例えば、ジャナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（J.Org.Chem.），32,851（1967,31,1150（196
6）に記載された方法、またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
Y1で表わされるアルキル又はアリールスルホニルオキ
シのアルキルとしては例えば、メチル，エチル，プロピ
ルなどのC1-4低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。
シのアルキルとしては例えば、メチル，エチル，プロピ
ルなどのC1-4低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。
上記式（II）で表わされる化合物は例えば、式（Ｖ） ［式中、Y2は例えばハロゲンあるいはアルキル又はアリ
ールスルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の各記号
は前記と同意義である。］で表わされる化合物と、式
（VI） ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることにより製造するこ
とができる。
ールスルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の各記号
は前記と同意義である。］で表わされる化合物と、式
（VI） ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることにより製造するこ
とができる。
Y2で表わされるアルキル又はアリールスルホニルオキ
シのアルキルとしては例えば、メチル，エチル，プロピ
ルなどのC1-4低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。
シのアルキルとしては例えば、メチル，エチル，プロピ
ルなどのC1-4低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。
R5で示される「低級アルキル基」としては、「R1,R2,
R3およびR4で示される低級アルキル基」の「低級アルキ
ル基」として前にあげた基があげられる。式（VI）で表
わされる化合物の塩としては目的化合物（Ｉ）に関して
前記したような酸付加塩があげられる。
R3およびR4で示される低級アルキル基」の「低級アルキ
ル基」として前にあげた基があげられる。式（VI）で表
わされる化合物の塩としては目的化合物（Ｉ）に関して
前記したような酸付加塩があげられる。
この反応は溶媒を用いてまたは用いないで行なわれ
る、この反応は塩基の存在下または非存在下に行なわれ
る。
る、この反応は塩基の存在下または非存在下に行なわれ
る。
塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，水
酸化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン,4−ジメチル
アミノピリジン，トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえ
ばメタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパ
ノール,n−ブタノール,t−ブタノールなどの低級アルコ
ール類，ジオキサン，エーテル，テトラヒドロフランな
どのエーテル類，トルエン，ベンゼン，キシレンなどの
芳香族炭化水素類，ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのア
ミド類，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類など
反応の進行を阻害しない溶媒が適用に使用される。本反
応は冷却下（約０℃〜10℃），室温下（約10℃〜40
℃），あるいは加熱下（約40℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜48時間，好ましくは２
〜16時間である。また使用する化合物（VI）の量は、通
常、化合物（Ｖ）に対して好ましくは0.3〜5.0倍モルで
ある。塩基を使用する場合の塩基の使用量は、通常、化
合物（VI）に対して、約当モル量から過剰量、好ましく
は、1.1〜５倍モル量用いられる。さらに本反応は所望
によりヨウ化化合物、たとえばヨウ化ナトリウム，ヨウ
化カリウム，ヨウ化リチウムなどの存在下に行ってもよ
い。これらのヨウ化合物の存在下で反応を行う場合、そ
の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１〜５倍モル当
量で好ましくは1.1〜1.5倍モル量である。
ム，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，水
酸化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン,4−ジメチル
アミノピリジン，トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえ
ばメタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパ
ノール,n−ブタノール,t−ブタノールなどの低級アルコ
ール類，ジオキサン，エーテル，テトラヒドロフランな
どのエーテル類，トルエン，ベンゼン，キシレンなどの
芳香族炭化水素類，ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのア
ミド類，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類など
反応の進行を阻害しない溶媒が適用に使用される。本反
応は冷却下（約０℃〜10℃），室温下（約10℃〜40
℃），あるいは加熱下（約40℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜48時間，好ましくは２
〜16時間である。また使用する化合物（VI）の量は、通
常、化合物（Ｖ）に対して好ましくは0.3〜5.0倍モルで
ある。塩基を使用する場合の塩基の使用量は、通常、化
合物（VI）に対して、約当モル量から過剰量、好ましく
は、1.1〜５倍モル量用いられる。さらに本反応は所望
によりヨウ化化合物、たとえばヨウ化ナトリウム，ヨウ
化カリウム，ヨウ化リチウムなどの存在下に行ってもよ
い。これらのヨウ化合物の存在下で反応を行う場合、そ
の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１〜５倍モル当
量で好ましくは1.1〜1.5倍モル量である。
またこのようにして得られた化合物（II）を出発化合
物として、同じく化合物（II）に含まれる別の化合物に
導くこともできる。
物として、同じく化合物（II）に含まれる別の化合物に
導くこともできる。
例えば、化合物（II）のうち、環Ａ上に で表わされる基が含まれる化合物は、環Ａ上の で表わされる基のα位に低級アルコキシカルボニル基を
有する化合物］を公知の方法、例えば、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）33,24
57（1968）に記載された方法、またはそれに準じた方法
によって加水分解後脱炭酸することにより製造すること
ができる。
有する化合物］を公知の方法、例えば、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）33,24
57（1968）に記載された方法、またはそれに準じた方法
によって加水分解後脱炭酸することにより製造すること
ができる。
具体例としては、式 ［式中、R6′は低級アルキル基を示し、ｍは1,2または
3,他の各記号は前記と同意義。］で表わされる化合物
（II）を、加水分解後脱炭酸することにより、式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物（II）を製造する方法があげられる。
3,他の各記号は前記と同意義。］で表わされる化合物
（II）を、加水分解後脱炭酸することにより、式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物（II）を製造する方法があげられる。
上記式（Ｖ）で表わされる化合物は公知の方法、例え
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.），33,2457（1968），39,2637（1974）
に記載された方法、またはそれに準じた方法によって、
あるいは、例えばアクタ・キミカ・アカデミア・サイエ
ンティアルム・ハンガリカ（Acta Chim.Acad.Sci.Hun
g.），32,121（1962），39,391（1963）に記載された方
法、またはそれに準じた方法によって製造することがで
きる。
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.），33,2457（1968），39,2637（1974）
に記載された方法、またはそれに準じた方法によって、
あるいは、例えばアクタ・キミカ・アカデミア・サイエ
ンティアルム・ハンガリカ（Acta Chim.Acad.Sci.Hun
g.），32,121（1962），39,391（1963）に記載された方
法、またはそれに準じた方法によって製造することがで
きる。
また、上記式（VI）で表わされる化合物は、公知の方
法、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.），67,1658（1945）
に記載された方法、またはそれに準じた方法によって製
造することができる。
法、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.），67,1658（1945）
に記載された方法、またはそれに準じた方法によって製
造することができる。
また化合物（Ｉ）は、上記式（Ｖ）で表わされる化合
物と、式（VII） ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることによっても製造す
ることができる。この反応は、上記式（II）で表わされ
る化合物の製法としてあげた、「式（Ｖ）で表わされる
化合物と、式（VI）で表わされる化合物またはその塩を
反応させる」方法と同様に行うことができる。
物と、式（VII） ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることによっても製造す
ることができる。この反応は、上記式（II）で表わされ
る化合物の製法としてあげた、「式（Ｖ）で表わされる
化合物と、式（VI）で表わされる化合物またはその塩を
反応させる」方法と同様に行うことができる。
化合物（Ｉ）は、その他公知方法又はそれに準じる方
法により製造することもできる。
法により製造することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作
用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
本発明の化合物（Ｉ）は、フィゾスチグミンと比較し
て、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との
分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙攣作
用，流涎作用，下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
て、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との
分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙攣作
用，流涎作用，下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善
薬として有用である。
薬として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえ
ば老年性痴呆，アルツハイマー病，ハンチントン舞踏
病，運動過多病，躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる。
ば老年性痴呆，アルツハイマー病，ハンチントン舞踏
病，運動過多病，躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル
剤，注射剤，坐薬など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，症状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき薬0.0001
〜1mg、好ましくは0.001〜0.3mg,より好ましくは0.003
〜0.1mgである。
剤，注射剤，坐薬など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，症状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき薬0.0001
〜1mg、好ましくは0.001〜0.3mg,より好ましくは0.003
〜0.1mgである。
発明の効果 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従っ
て、たとえば老年痴呆，アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病などの予防、治療に用いることができ、医薬と
して有用なものである。
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従っ
て、たとえば老年痴呆，アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病などの予防、治療に用いることができ、医薬と
して有用なものである。
実施例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
尚“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃か
ら40℃を意味し、常圧とあるいは、一気圧近辺を意味す
る。
ら40℃を意味し、常圧とあるいは、一気圧近辺を意味す
る。
また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
参考例１ ２−（５−ブロモペンチル）−５−ニトロ−1H−イソ
インドール−1,3（2H）−ジオン ４−ニトロフタルイミド（10.5g）のジメチルホルム
アミド（50ml）溶液に水素化ナトリウム（1.38g）を室
温で徐々に加え、60℃で30分間撹拌した。反応液に1,5
−ジブロモペンタン（25g）のアセトン（50ml）溶液を
加え、16時間加熱還流した。放冷後、沈澱を除き、減圧
で溶媒を留去し、残った固体をジクロロメタン−エーテ
ル（1:10（V/V））から再結晶して融点78〜79℃の無色
結晶17.3gを得た。
インドール−1,3（2H）−ジオン ４−ニトロフタルイミド（10.5g）のジメチルホルム
アミド（50ml）溶液に水素化ナトリウム（1.38g）を室
温で徐々に加え、60℃で30分間撹拌した。反応液に1,5
−ジブロモペンタン（25g）のアセトン（50ml）溶液を
加え、16時間加熱還流した。放冷後、沈澱を除き、減圧
で溶媒を留去し、残った固体をジクロロメタン−エーテ
ル（1:10（V/V））から再結晶して融点78〜79℃の無色
結晶17.3gを得た。
元素分析値 C13H13BrN2O4として 計算値: C 45.77 H 3.84 N 8.21 実験値: C 45.58 H 3.78 N 7.99 参考例２ ２−（４−ブロモブチル）−5,6−ジメトキシ−１−
インダノン−２−カルボン酸エチル 5,6−ジメトキシ−１−インダノン−２−カルボン酸
エチル（2.0g）のジメチルホルムアミド（15ml）溶液に
水素化ナトリウム（0.22g）を加え、室温で30分かくは
んした後、1,4−ジブロモブタン（3.3g）を加え、さら
に２時間かくはんした。水を加えて反応を終了させ、生
成物をジクロロメタンで抽出し、水洗後ジクロロメタン
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶媒を
留去した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝2
0:1（V/V））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留去
して融点94-96℃の無色結晶2.3gを得た。
インダノン−２−カルボン酸エチル 5,6−ジメトキシ−１−インダノン−２−カルボン酸
エチル（2.0g）のジメチルホルムアミド（15ml）溶液に
水素化ナトリウム（0.22g）を加え、室温で30分かくは
んした後、1,4−ジブロモブタン（3.3g）を加え、さら
に２時間かくはんした。水を加えて反応を終了させ、生
成物をジクロロメタンで抽出し、水洗後ジクロロメタン
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶媒を
留去した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝2
0:1（V/V））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留去
して融点94-96℃の無色結晶2.3gを得た。
元素分析値 C18H23BrO5として 計算値: C 54.15 H 5.81 実験値: C 54.02 H 5.73 参考例３ ２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシフ
ェニル）メチル］アミノ］ペンチル］−５−ニトロ−1H
−イソインドール−1,3（2H）−ジオン 参考例１の２−（５−ブロモペンチル）−５−ニトロ
−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン（0.9g）と
Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］アミン（0.8g）のトルエン（15ml）溶液との混合物
を12時間加熱還流後、減圧で溶媒を留去した。残った油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル−メタノール＝30:1（v/v））にかけ目
的物の入った溶液の溶媒を減圧で除いて無色油状物0.6g
を得た。
ェニル）メチル］アミノ］ペンチル］−５−ニトロ−1H
−イソインドール−1,3（2H）−ジオン 参考例１の２−（５−ブロモペンチル）−５−ニトロ
−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン（0.9g）と
Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］アミン（0.8g）のトルエン（15ml）溶液との混合物
を12時間加熱還流後、減圧で溶媒を留去した。残った油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル−メタノール＝30:1（v/v））にかけ目
的物の入った溶液の溶媒を減圧で除いて無色油状物0.6g
を得た。
元素分析値 C22H25N3O5として 計算値: C 64.22 H 6.12 N 10.21 実験値: C 63.99 H 6.01 N 9.98 参考例４ 5,6−ジメトキシ−２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−
［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］ブチ
ル］−１−インダノン 参考例２の２−（４−ブロモブチル）−5,6−ジメト
キシ−１−インダノン−２−カルボン酸エチル（0.6g）
とＮ−エチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］アミン（1.0g）のトルエン（15ml）溶液を12時間加
熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状物を
エタノール（10ml）に溶かした後、水酸化カリウム（0.
63g）の水（2ml）溶液を加え、６時間加熱還流した。溶
媒を減圧で留去した後、水（50ml）を加えた。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、水洗した後、ジクロロメタン
溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/V））にか
け、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去して無色油
状物0.3gを得た。
［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］ブチ
ル］−１−インダノン 参考例２の２−（４−ブロモブチル）−5,6−ジメト
キシ−１−インダノン−２−カルボン酸エチル（0.6g）
とＮ−エチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］アミン（1.0g）のトルエン（15ml）溶液を12時間加
熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状物を
エタノール（10ml）に溶かした後、水酸化カリウム（0.
63g）の水（2ml）溶液を加え、６時間加熱還流した。溶
媒を減圧で留去した後、水（50ml）を加えた。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、水洗した後、ジクロロメタン
溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/V））にか
け、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去して無色油
状物0.3gを得た。
元素分析値 C24H31NO4として 計算値:C 72.52 H 7.86 N 3.52 実験値:C 72.43 H 7.61 N 3.34 実施例１ ２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［３−（メチルアミ
ノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］アミノ］ペン
チル］−５−ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2H）
−ジオン・塩酸塩 参考例３の２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−ヒ
ドロキシフェニル）メチル］アミノ］ペンチル］−５−
ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン（0.3
5g）のジクロロメタン（3ml）溶液に、イソシアン酸メ
チル（55μｌ）、続いてトリエチルアミン（１滴）を加
えて室温で10分間撹拌した。反応液に水（10ml）を加え
た後、ジクロロメタンで生成物を抽出し、水洗した後、
ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧で留去した。残った油状物に３規定塩化水素の
メタノール溶液（0.28ml）を加えて、溶媒を留去して非
結晶性粉末0.38gを得た。
ノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］アミノ］ペン
チル］−５−ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2H）
−ジオン・塩酸塩 参考例３の２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−ヒ
ドロキシフェニル）メチル］アミノ］ペンチル］−５−
ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン（0.3
5g）のジクロロメタン（3ml）溶液に、イソシアン酸メ
チル（55μｌ）、続いてトリエチルアミン（１滴）を加
えて室温で10分間撹拌した。反応液に水（10ml）を加え
た後、ジクロロメタンで生成物を抽出し、水洗した後、
ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧で留去した。残った油状物に３規定塩化水素の
メタノール溶液（0.28ml）を加えて、溶媒を留去して非
結晶性粉末0.38gを得た。
元素分析値 C24H28N4O6・HClとして 計算値:C 57.09 H 5.79 N 11.10 実験値:C 56.93 H 5.71 N 11.02 実施例２ 5,6−ジメトキシ−２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−
［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］
メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・塩酸塩 実施例１と同様にして融点89-92℃の無色結晶を得
た。
［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］
メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・塩酸塩 実施例１と同様にして融点89-92℃の無色結晶を得
た。
元素分解値 C26H34N2O5・HClとして 計算値:C 63.60 H 7.18 N 5.71 実験値:C 63.57 H 7.09 N 5.66 製剤例１ （１）5,6−ジメトキシ−２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ
−［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニ
ル］メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・塩酸
塩（実施例２に従って得た化合物） 10mg （２）乳糖 198g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.005mgを含有する直径3mmで錠剤20
00個を製造した。
−［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニ
ル］メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・塩酸
塩（実施例２に従って得た化合物） 10mg （２）乳糖 198g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.005mgを含有する直径3mmで錠剤20
00個を製造した。
製剤例２ （１）5,6−ジメトキシ−２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ
−［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニ
ル］メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・塩酸
塩（実施例２に従って得た化合物） 20mg （２）乳糖 198g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストととも顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉と
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり（１）0.01mgを含有する直径5mmの錠剤2000個
を製造した。
−［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニ
ル］メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・塩酸
塩（実施例２に従って得た化合物） 20mg （２）乳糖 198g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストととも顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉と
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり（１）0.01mgを含有する直径5mmの錠剤2000個
を製造した。
［実験例］ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（acet
yl-［3H］）−アセチルコリンを使用して検討した。す
なわち、コリンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラッ
ト大脳皮質ホモジネートのS1画分を用い、基質として
（acetyl-［3H］）−アセチルコリンを、また被検体と
して本発明化合物を添加し、30分間インキュベートの後
に反応を止め、トルエン系シンチレーターを加えて振と
うし、反応により生成した［3H］−酢酸をトルエン層に
移行させて液体シンチレーションカウンターで計数する
ことにより、コリンエステラーゼ活性を求めた。
yl-［3H］）−アセチルコリンを使用して検討した。す
なわち、コリンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラッ
ト大脳皮質ホモジネートのS1画分を用い、基質として
（acetyl-［3H］）−アセチルコリンを、また被検体と
して本発明化合物を添加し、30分間インキュベートの後
に反応を止め、トルエン系シンチレーターを加えて振と
うし、反応により生成した［3H］−酢酸をトルエン層に
移行させて液体シンチレーションカウンターで計数する
ことにより、コリンエステラーゼ活性を求めた。
被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は50％阻害
濃度（IC50）で表わした。同じ方法によりフィゾスチグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第１
表に示す。
濃度（IC50）で表わした。同じ方法によりフィゾスチグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第１
表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＢ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｃ 69/757 // Ｃ０７Ｃ 69/757 7457−4Ｈ 225/18 225/18 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ
Claims (18)
- 【請求項１】式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水素原子、低級アルキル基もしくは置換基を有していて
もよい芳香族基を示し、R3とR4はそれぞれ独立して、水
素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは０〜７の整数を
示し、環Ａは置換されていてもよく、環構成ヘテロ原子
としてO,S,Nの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員環
状基を示し、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を
示し、環Ｃは式示のカルバモイルオキシ基以外にさらに
置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表され
るカルバミド酸エステル誘導体又はその塩。 - 【請求項２】R1が水素原子又はC1-6アルキル基である請
求項１記載の誘導体。 - 【請求項３】R2が（ｉ）水素原子、（ii）C1-6アルキル
基又は（iii）（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原
子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、
（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
（８）アミノ、（９）モノまたはジC1-4アルキル置換ア
ミノ、（10）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（11）C
1-4アルキルスルホニルアミノ、（12）C1-4アルコキシ
カルボニル、（13）ヒドロキシカルボニル、（14）C1-6
アルキルカルボニル、（15）カルバモイル、（16）モノ
またはジC1-4アルキル置換カルバモイル、（17）C1-6ア
ルキルスルホニル及び（18）C1-4アルキル基、C1-4アル
コキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、ア
ミノ、モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロお
よびC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜
４個をそれぞれのフェニル基又はナフチル基上に有して
いてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイ
ル、フェノキシカルボニル、フェニルC1-4アルキルカル
バモイル、フェニルカルバモイル、フェニルC1-4アルキ
ルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルC1-4
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルC
1-4アルキルスルフィニル、フェニルC1-4アルキルスル
ホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノから選ばれ
る置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基又は
ナフチル基である請求項１記載の誘導体。 - 【請求項４】R3およびR4がそれぞれ水素原子又はC1-6ア
ルキル基である請求項１記載の誘導体。 - 【請求項５】環Ａの置換基が（ｉ）水酸基、（ii）オキ
ソ基、（iii）C1-4アルコキシカルボニル基又は（iv）
（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原子、（３）ニト
ロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、（６）C1-4アル
コキシ、（７）C1-4アルキルチオ、（８）アミノ、
（９）モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、（10）C
1-4アルキルカルボニルアミノ、（11）C1-4アルキルス
ルホニルアミノ、（12）C1-4アルコキシカルボニル、
（13）ヒドロキシカルボニル、（14）C1-6アルキルカル
ボニル、（15）カルバモイル、（16）モノまたはジC1-4
アルキル置換カルバモイル、（17）C1-6アルキルスルホ
ニル及び（18）C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノま
たはジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロ及びC1-4アルコ
キシカルボニルから選ばれる置換基１〜４個をそれぞれ
のフェニル基又はナフチル基上に有していてもよいフェ
ニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシ
カルボニル、フェニルC1-4アルキルカルボモイル、フェ
ニルカルボモイル、フェニルC1-4アルキルカルボニルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルC1-4アルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスル
フィニル、フェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ及び
フェニルスルホニルアミノから選ばれる置換基を１〜３
個有していてもよいフェニル基又はナフチル基であ
る請求項１記載の誘導体。 - 【請求項６】環Ｂの置換基が１〜３個の（ｉ）C1-4アル
キル、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ、（iv）シ
アノ、（ｖ）ヒドロキシ、（vi）C1-4アルコキシ、（vi
i）C1-4アルキルチオ、（viii）アミノ、（ix）モノま
たはジC1-4アルキル置換アミノ、（ｘ）ピロリジノ、ピ
ペリジノ又はヘキサメチレンイミノ、（xi）C1-4アルキ
ルカルボニルアミノ、（xii）C1-4アルキルスルホニル
アミノ、（xiii）C1-4アルコキシカルボニル、（xiv）
ヒドロキシカルボニル、（xv）C1-6アルキルカルボニ
ル、（xvi）カルバモイル、（xvii）モノまたはジC1-4
アルキル置換カルバモイル、（xviii）C1-6アルキルス
ルホニル及び（xix）C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ
基、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロ及びC1-4
アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜４個を有
していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベン
ゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルC1-4アルキル
カルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニルC1-4ア
ルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル
C1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニ
ルC1-4アルキルスルフィニル、フェニルC1-4アルキルス
ルホニルアミノ又はフェニルスルホニルアミノである請
求項１記載の誘導体。 - 【請求項７】環Ｃが、置換基として（ｉ）C1-4アルキ
ル、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ、（iv）シア
ノ、（ｖ）ヒドロキシ、（vi）C1-4アルコキシ、（vi
i）C1-4アルキルチオ、（viii）アミノ、（ix）モノま
たはジC1-4アルキル置換アミノ、（ｘ）ピロリジノ、ピ
ペリジノ又はヘキサメチレンイミノ、（xi）C1-4アルキ
ルカルボニルアミノ、（xii）C1-4アルキルスルホニル
アミノ、（xiii）C1-4アルコキシカルボニル、（xiv）
ヒドロキシカルボニル、（xv）C1-6アルキルカルボニ
ル、（xvi）カルバモイル、（xvii）モノまたはジC1-4
アルキル置換カルバモイル、（xviii）C1-6アルキルス
ルホニル又は（xix）C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ
基、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロ及びC1-4
アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜４個を有
していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベン
ゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルC1-4アルキル
カルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニルC1-4ア
ルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル
C1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニ
ルC1-4アルキルスルフィニル、フェニルC1-4アルキルス
ルホニルアミノ又はフェニルスルホニルアミノをさらに
有していてもよい（１）フェニル基又は（２）ナフチル
基である請求項１記載の誘導体。 - 【請求項８】R1がメチル、エチル又はｉ−プロピルであ
る請求項１記載の誘導体。 - 【請求項９】R2が水素原子である請求項１記載の誘導
体。 - 【請求項１０】R3およびR4がそれぞれ水素原子、メチル
又はエチルである請求項１記載の誘導体。 - 【請求項１１】ｎが３、４又は５である請求項１記載の
誘導体。 - 【請求項１２】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）であ
る請求項１記載の誘導体。 - 【請求項１３】環Ｂの置換基がC1-4アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン原子、C1-4アルキルカルボニルア
ミノ又はC1-4アルキルスルホニルである請求項１記載の
誘導体。 - 【請求項１４】環Ｃがメチル又はエチルで置換されてい
てもよいベンゼン環である請求項１記載の誘導体。 - 【請求項１５】環Ｃがベンゼン環である請求項１記載の
誘導体。 - 【請求項１６】式 〔式中、各記号は請求項１に記載した通りの意義であ
る〕で表される化合物またはその塩と、式 R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 〔式中、R3は請求項１に記載した通りの意義を有す
る。〕で表される化合物あるいは式 〔式中、Y1は脱離基を示し、R3、R4は請求項１に記載し
た通りの意義を有する。〕で表される化合物とを反応さ
せることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその
塩の製造法。 - 【請求項１７】請求項１記載のカルバミド酸エステル誘
導体またはその塩を含有することを特徴とするコリンエ
ステラーゼ阻害剤。 - 【請求項１８】脳機能改善剤である請求項17記載の剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1135643A JP2725378B2 (ja) | 1989-05-29 | 1989-05-29 | カルバミド酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1135643A JP2725378B2 (ja) | 1989-05-29 | 1989-05-29 | カルバミド酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH032155A JPH032155A (ja) | 1991-01-08 |
| JP2725378B2 true JP2725378B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=15156601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1135643A Expired - Fee Related JP2725378B2 (ja) | 1989-05-29 | 1989-05-29 | カルバミド酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2725378B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
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|---|---|---|---|---|
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| US5750542A (en) * | 1993-09-28 | 1998-05-12 | Pfizer | Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors |
| CA2275425C (en) * | 1996-12-18 | 2009-08-04 | Michael Chorev | Aminoindan derivatives |
| EP1689704A2 (en) | 2003-10-21 | 2006-08-16 | CoLucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| AU2006326642B2 (en) | 2005-12-09 | 2012-05-03 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Use of low-dose ladostigil for neuroprotection |
| TW200744576A (en) | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| MX2009008288A (es) | 2007-02-02 | 2009-12-01 | Colucid Pharmaceuticals Inc | Compuestos que inhiben la colinesterasa. |
-
1989
- 1989-05-29 JP JP1135643A patent/JP2725378B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH032155A (ja) | 1991-01-08 |
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