DE69132827T2 - Ringamide-Derivate - Google Patents

Ringamide-Derivate

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Hiroo Ogura
Atsushi Sasaki
Hachiro Sugimoto
Kumi Uchikoshi
Yoshiharu Yamanishi
Kiyomi Yamatsu
Masahiro Yonaga
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Amid- Derivate, wie Piperidin-Verbindungen, mit ausgezeichneten medizinischen Wirkungen.
    • Stand der Technik
  • Mit der schnellen Zunahme der älteren Bevölkerung wird verstärkt nach der Entwicklung einer medizinischen Behandlung für Altersdemenz, wie Alzheimer-Krankheit, verlangt.
  • Obwohl verschiedene Behandlungen für die Altersdemenz mit Medikamenten versucht wurden, wurde bis jetzt keine Medizin entwickelt, die für diese Erkrankungen wesentlich wirksam ist.
  • Verschiedene Untersuchungen finden statt für den Zweck der Entwicklung von Therapeutika für diese Erkrankungen. Insbesondere wurde die Entwicklung von Acetylcholin-Vorstufen und Acetylcholinesterase-Hemmern vorgeschlagen, da die Alzheimer-Krankheit mit einer zerebralen cholinergischen Unterfunktion verbunden ist, und diese befinden sich tatsächlich im Versuchsstadium. Typische Beispiele für die anticholinergischen Esterase-Hemmer schließen Physostigmin und Tetrahydroaminoacridin ein. Sie haben jedoch Nachteile darin, daß ihre Wirkungen noch unzureichend sind, und daß sie nachteilige Reaktionen aufweisen. Deshalb gibt es derzeit keine maßgebenden Therapeutika.
  • EP-A-0 326 106 offenbart Alkylendiamine mit einer Cholinesterase-hemmenden Aktivität. EP-A-0 296 560 und EP-A- 0 229 391 offenbaren Piperidin-Derivate mit einem cyclischen Amid-Rest, die eine Acetylcholinesterase-hemmende Aktivität aufweisen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder intensive Untersuchungen an verschiedenen Verbindungen über einen langen Zeitraum für den Zweck der Entwicklung eines Medikaments mit hoher Sicherheit und langandauernder Wirkung durchgeführt.
  • Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden, daß die Aufgabe durch Verwendung von Derivaten der unten angegebenen allgemeinen Formel (I) erfüllt werden kann.
  • Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die unten angegebene Strukturformel (I) dargestellt werden, die Merkmale auf, daß sie eine hochselektive Antiacetylcholinesterase-Aktivität aufweisen, wodurch sie die Menge an Acetylcholin im Gehirn erhöhen, daß sie wirksam für die Therapie von Modellen der Erinnerungsstörung sind, und daß ihre Wirkung für einen längeren Zeitraum anhält und sie eine höhere Sicherheit als bei Physostigmin haben, das häufig auf diesem Gebiet verwendet wird. Die vorliegende Erfindung ist daher sehr wertvoll.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf der Grundlage der Acetylcholinesterase-Hemmung gefunden, und sie sind daher wirksam zur Behandlung und Vorbeugung verschiedener Krankheiten infolge einer Insuffizienz der zentralen Cholinfunktionen, d.h. eines Mangels an Acetylcholin als Neurotransmitter in vivo.
  • Typische Beispiele für solche Krankheiten schließen Demenzen ein, die durch Alzheimer-Presbyophrenie repräsentiert werden. Sie schließen ebenfalls Huntington-Chorea, Pick-Syndrom und tardive Dyskinesie ein.
  • Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind daher, neue Piperidin-Derivate bereitzustellen, die nützlich als Medikament und besonders wirksam zur Behandlung und Vorbeugung zentraler Nervenkrankheiten sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Piperidin-Derivate bereitzustellen, und Medikamente bereitzustellen, die das Piperidin-Derivat als Wirkstoff umfassen.
  • Die Erfindung stellt ein cyclisches Amid-Derivat mit der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bereit:
  • R¹-(CH&sub2;)n-Z (I)
  • worin R¹ eine aus einer cyclischen Amid-Verbindung, substituiert oder unsubstituiert, abgeleitete Gruppe ist, n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und Z
  • ist, wobei R² eine Aryl-, substituierte Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  • Es ist bevorzugt, daß R² aus Phenyl, Pyridyl, Cyclopentyl und 1,3-Dioxan-2-yl ausgewählt ist, n 1 oder 2 ist und m 1 oder 2 ist. Die cyclische Amid-Verbindung für R¹ wird durch die folgende Gruppe (p) dargestellt:
  • Es ist bevorzugt, daß R¹ mit Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist.
  • Die Erfindung betrifft die pharmakologische Verwendung der cyclischen Amid-Verbindung mit der Formel (I) und stellt daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine pharmakologisch wirksame Menge des cyclischen Amid-Derivats wie oben definiert und einen pharmakologisch akzeptablen Träger umfaßt, und dann ein Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten infolge einer Insuffizienz der zentralen Cholin-Funktionen durch Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge des Derivats wie oben definiert an einen menschlichen Patienten, der an diesen Krankheiten leidet.
  • Die Verbindung mit der Formel (I) schließt jene mit der folgenden Formel (I') ein, die Piperidin-Derivate genannt werden:
  • worin R² eine einwertige oder zweiwertige Gruppe darstellt, die aus einer substituierten oder unsubstituierten cyclischen Amid-Verbindung abgeleitet ist,
  • X eine Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)n- (worin n eine ganze Zahl von. 1 bis 6 ist) oder eine Gruppe der
  • Formel: =[=CH-(CH&sub2;)p-]-q ist (worin p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und q eine ganze Zahl aus 0 oder 1 ist),
  • R² eine Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)m-A ist (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und A eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Pyridyl-Gruppe, eine 1,3-Dioxolan-2-yl-Gruppe, eine Furyl-Gruppe, eine Thienyl- Gruppe oder eine Tetrahydrofuryl-Gruppe ist), und
  • das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, oder pharmakologisch akzeptable Salze davon.
  • Die aus den cyclischen Amid-Verbindungen in der Definition der erfindungsgemäßen Verbindung (I) abgeleitete einwertige Gruppe ist 2H-3,4-dihydropyrido[2,3-e]-m-oxazin-2-on. Die cyclischen Amide sind jene, die aus kondensierten heterocyclischen Verbindungen abgeleitet sind. Bevorzugte kondensierte Heterocyclen schließen Heterocyclen ein, die mit einem Benzol-, Thiophen-, Indol-, Pyrazin- oder Pyrazol-Ring kondensiert sind. Der Benzol-Ring kann mit einem oder zwei Halogenatomen, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, mit 1 bis 3 Niederalkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt einer Methoxy-Gruppe, mit einer Niederalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Amino-, Acetylamino- oder Nitro-Gruppe substituiert sein.
  • Der Begriff "Niederalkyl-Gruppen" in der obigen Definition schließt geradkettige und verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2- methylpropyl. Darunter sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-Gruppen bevorzugt, und am meisten wünschenswert ist eine Methyl-Gruppe und eine Ethyl-Gruppe.
  • Der Begriff "Niederalkoxy-Gruppen" bezeichnet Niederalkoxy- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die aus den oben beschriebenen Niederalkyl-Gruppen abgeleitet sind. Darunter schließen die wünschenswertesten Niederalkoxy-Gruppen Methoxy-, Ethoxy- und n-Propoxy-Gruppen ein.
  • Die Gruppe U ist unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Acyl, Amino oder Nitro. l ist eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  • In der Erfindung ist n bevorzugt Null oder eine ganze Zahl von: 1 bis 6. n ist besonders bevorzugt 1 oder 2 und am meisten bevorzugt 2.
  • R¹ kann einen Substituenten am Ring aufweisen, bevorzugt Niederalkyl wie Methoxy oder Niederalkoxy wie Methoxy.
  • R² schließt bevorzugt Cycloalkyl ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; Aryl wie Phenyl und Naphthyl; und einen heterocyclischen Ring, 3- bis 7-gliedrig, der ein Stickstoff- oder ein oder zwei Sauerstoffatome einschließt, entweder monocyclisch oder als kondensierter Ring, gesättigt oder ungesättigt. Phenyl, unsubstituiert, ist am meisten bevorzugt.
  • m ist bevorzugt 1 oder 2 und am meisten bevorzugt 2.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) können durch analoge chemische Verfahren für die Herstellung erzeugt werden. Die Verfahren sind nachfolgend für die Verbindungen mit der Formel (I') gezeigt und treffen ebenfalls für die Verbindungen mit der Formel (I) zu, indem X gegen Z ausgetauscht wird.
    • Herstellungsverfahren D
  • Wenn R¹ in der allgemeinen Formel (I) eine einwertige Gruppe darstellt, die aus einem substituierten oder unsubstituierten Tetrahydrobenzoxazinon abgeleitet ist, kann die Verbindung auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • worin U, l, n und R² wie oben definiert sind.
  • Dabei wird ein Salicylaldehyd-Derivat der allgemeinen Formel (XI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI) in einem Lösungsmittel wie Methanol kondensiert, und das Kondensat, wird mit Natriumborhydrid zum Erhalt einer Verbindung (XII) reduziert. Diese Verbindung wird mit 1,1-Carbonyldiimidazol in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran umgesetzt, um eine Verbindung (XIII) zu ergeben, die eine der beabsichtigen Verbindungen ist.
    • Herstellungsverfahren H:
  • Wenn R¹ in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe darstellt, die aus einem substituierten oder unsubstituierten Tetrahydrobenzoxazin-2-on oder Tetrahydrobenzoxazin-2,4-dion abgeleitet ist, kann die Verbindung ebenfalls durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • worin U, l, n und R² wie oben definiert sind und L eine Carbonyl- oder Methylen-Gruppe darstellt.
  • Dabei wird eine cyclische Amid-Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (XXV) in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat und Triphenylphosphin zum Erhalt einer Verbindung (XXVI) kondensiert, die eine der beabsichtigen Verbindungen ist.
    • Herstellungsverfahren I
  • Wenn R¹ in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe darstellt, die aus einem substituierten oder unsubstituierten Tetrahydrobenzoxazin-2-on oder 2-Benzoxazolinon abgeleitet ist, kann die Verbindung ebenfalls durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • worin U, l, n und R² wie oben definiert sind und R³ eine Schutzgruppe wie Benzyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl darstellt.
  • Dabei wird ein Amin der allgemeinen Formel (XXVII) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (XXVIII) zum Erhalt einer Amid-Verbindung (XXIV) kondensiert, und die Schutzgruppe wird daraus entfernt, um eine Verbindung (XXX) zu ergeben, die mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zum Erhalt eines Amins (XXXI) reduziert wird. Diese Verbindung wird mit 1,1-Carbonyldiimidazol in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril zum Erhalt einer Verbindung (XXXII) umgesetzt, die eine der beabsichtigten Verbindungen ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder Säureadditionssalze davon, die wie oben beschrieben hergestellt werden, sind wirksam zur Behandlung verschiedener Altersdemenzen, insbesondere von Alzheimer-Krankheit.
  • Die folgenden Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen werden die Nützlichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von Säureadditionssalzen davon veranschaulichen.
    • Experimentalbeispiel 1 Acetylcholinesterase-Hemmwirkung in vitro
  • Die Esterase-Aktivität wurde unter Verwendung eines Maus- Hirn-Homogenats als Acetylcholinesterase-Quelle durch das Verfahren von Ellmann et al¹) bestimmt. Acetylthiocholin als Substrat, die Probe und DTNB wurden zum Maus-Hirn-Homogenat hinzugegeben, und sie wurden inkubiert. Ein gelbes Produkt, das sich durch die Reaktion des erzeugten Thiocholins mit DTNB bildete, wurde auf der Grundlage einer Extinktionsveränderung bei 412 nm bestimmt, um die Acetylcholinesterase-Aktivität zu bestimmen.
  • Die Acetylcholinesterase-hemmende Aktivität der Probe wurde als 50%-Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
  • 1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V. und Featherstone, R.M., (1961) Biochem. Pharmacol., 7, 88-95. Tabelle 1
  • Es ist aus den oben beschriebenen pharmakologischen Experimentalbeispielen ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Piperidin-Derivate eine offenkundige Acetylcholinesterasehemmende Wirkung haben.
  • Die durch die vorliegende Erfindung erhaltenen cyclischen Amid-Derivate haben solche Merkmale, daß ihre Struktur sehr unterschiedlich von jener der gewöhnlichen Acetylcholinesterase-Hemmer ist, daß sie eine offenkundige Acetylcholinesterase-hemmende Wirkung haben, daß der Unterschied zwischen der beabsichtigten Wirkung und einer nachteiligen Wirkung davon relativ hoch ist, daß die Wirkung für einen langen Zeitraum andauert, daß sie sehr stabile Verbindungen mit hoher Wasserlöslichkeit sind, was vorteilhaft angesichts der Formulierung ist, daß ihre Brauchbarkeit in vivo hoch ist, daß sie im wesentlichen frei vom Effekt des ersten Durchlaufs sind ("first pass effect"), und daß sie eine hohe Migrationsrate in das Gehirn aufweisen.
  • Somit besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, neue Verbindungen, die wirksam zur Behandlung verschiedener Demenzen und Folgeerscheinungen zerebraler Blutgefäßstörungen sind, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein neues Medikament bereitzustellen, das eine solche Verbindung als Wirkstoff enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam für die Behandlung, Vorbeugung, Remission, Verbesserung, etc. von Altersdemenzen, insbesondere von zerebralen Blutgefäßstörungen aufgrund von Alzheimer-Presbyophrenie, Hirnschlag (Hirnblutung oder Hirninfarkt), Arteriosklerose und externen Wunden am Kopf; und Unaufmerksamkeit, Sprachstörung, geschwächter Willenskraft, Emotionsstörung, Unfähigkeit zu fixieren, Halluzinations-Delusions-Zustand und Verhaltensänderungen aufgrund von Nachfolgeerscheinungen von Zerebritis und Gehirnlähmung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer hochwirksamen, hochselektiven Anticholinesterase-hemmenden Wirkung sind nützlich als Medikament mit einer solchen Wirkung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindung sind wirksam zur Behandlung von Alzheimer-Presbyophrenie sowie Huntingten-Chorea, Pick- Syndrom und tardiver Dyskinesie.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikament für eine solche Erkrankung verwendet werden, werden sie oral oder parenteral gegeben. Gewöhnlich werden sie durch parenterale Verabreichung, wie intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion, oder in Form von Suppositorien oder sublingualen Tabletten gegeben. Die Dosis der Verbindungen ist nicht besonders beschränkt, da sie in Abhängigkeit von den Symptomen; Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Empfindlichkeit des Patienten; Medikation; Dauer und Intervallen der Verabreichung, Eigenschaften, Zusammensetzung und Art der Zubereitung; und Art des Wirkstoffs variiert. Gewöhnlich werden sie jedoch in einer Menge von ca. 0,1 bis 300 mg, bevorzugt ca. 1 bis 100 mg pro Tag gegeben (1- bis 4- mal am Tag).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zu Injektionen, Suppositorien, sublingualen Tabletten, Tabletten oder Kapseln durch ein gewöhnliches Verfahren formuliert, das auf dem technischen Gebiet der Formulierung eingesetzt wird.
  • Die Injektionen werden hergestellt, indem, falls erforderlich, ein pH-Einstellungsmittel, Puffermittel, Suspendiermittel, Solubilisator, Stabilisator, Isotonisierungsmittel und Konservierungsmittel zum Wirkstoff hinzugegeben und sie zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion formuliert werden. Falls erforderlich können sie durch ein gewöhnliches Verfahren gefriergetrocknet werden.
  • Beispiele für die Suspendiermittel schließen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanthpulver, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat ein.
  • Beispiele für die Solubilisatoren schließen Polyoxyethylengehärtetes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und Ethylester von Rizinusöl-Fettsäuren ein.
  • Beispiele für die Stabilisatoren schließen Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether ein. Beispiele für die Konservierungsmittel schließen Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorkresol ein.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele werden die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, was keineswegs den technischen Bereich der vorliegenden Erfindung beschränkt. Referenzbeispiel 1 3-[2-(1-Benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methoxy-2H-3,4-dihydro- 1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid:
  • 10 ml Methanol wurden zu 1,87 g 1-Benzyl-4-(2- aminoethyl)piperidin gegeben, um eine Lösung zu ergeben, und eine Lösung aus 0,53 g 6-Methoxyslicylaldehyd in 10 ml Methanol wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und dann mit Eis gekühlt. Natriumborhydrid wurde in kleinen Portionen zur Durchführung der Reduktion hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Wasser wurde zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 2,77 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und die so erhaltene ölige Substanz wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde zu seinem Hydrochlorid durch ein gewöhnliches Verfahren unter Erhalt von 0,31 g der beabsichtigen Verbindung in einer farblosen amorphen Form konvertiert.
  • Schmelzpunkt: amorph
  • Molekülformel: C&sub2;&sub3;H&sub2;gN&sub2;O&sub3;·HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20~2,12 (9H, m), 2,84 (2H, bd), 3,37~3,54 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,29 (2H, s), 6,54 (1H, q, J = 2,1Hz, 8,2 Hz), 7,04~7,18 (7H, m).
  • MS: (M + 1&spplus;) = 381 Referenzbeispiel 2 3-[2-(1-Benzyl-4-piperidyl)ethyl]-2H-3,4-dihydro-1,3- benzoxazin-2-on-hydrochlorid:
  • 6 nnl Methanol wurden zu 0,954 g 1-Benzyl-4-(2- aminoethyl)piperidin zum Erhalt einer Lösung hinzugegeben, und eine Lösung aus 0,53 g Salicylaldehyd in 6 ml Methanol wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und dann mit Eis gekühlt. Natriumborhydrid wurde in kleinen Portionen hinzugegeben, um die Reduktion durchzuführen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser wurde zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 15 ml Acetonitril gelöst, und 2,58 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das so erhaltene ölige Substrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde zu seinem Hydrochlorid durch ein gewöhnliches Verfahren konvertiert, um 0,68 g der beabsichtigten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 209,8 bis 210ºC
  • Molekülformel: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;·HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24~2,08 (9H, m), 2,83 (2H, bd), 3,45 (2H, s), 3,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2H, s), 6,89-7,34 (9H, m).
  • MS: (M + 1&spplus;) = 351 Referenzbeispiel 4 3-{2-[1-(3-Pyridylmethyl)-4-piperidyl]ethyl}-6-methoxy-2H- 3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-2-on-dihydrochlorid:
  • 10 ml Methanol wurden zu 0,83 g 1-(4-Pyridylmethyl)-4-(2- aminoethyl)piperidin zum Erhalt einer Lösung gegeben, und eine Lösung aus 0,63 g 5-Methoxysalicylaldehyd in 5 ml Methanol wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und dann mit Eis gekühlt. Natriumborhydrid wurde in kleinen Portionen zur Durchführung der Reduktion hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Wasser wurde zum Rückstand hinzugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, und 2,28 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 h zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und die so erhaltene ölige Substanz wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde zu seinem Hydrochlorid durch ein gewöhnliches Verfahren konvertiert und aus Methanol/Ether unter Erhalt von 0,35 g der beabsichtigten Verbindung in Form farbloser nadelförmiger Kristalle umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 132,2 bis 132,8ºC (Zers.)
  • Molekülformel: C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;·2HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20~2,13 (9H, m), 2,82 (2H, bd), 3,46 (2H, s), 3,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,513 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,48 (2H, d, J = 6,2 Hz).
  • MS: (M + 1&spplus;) = 382 Referenzbeispiel 5 3-{2-[1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-4-piperidin]ethyl}-6- methoxy-2H-3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid:
  • 0,70 g 5-Methoxysalicylaldehyd wurde in 10 ml Methanol gelöst, und eine Lösung aus 1,28 g 1-(1,3-Dioxolan-2- ylmethyl)-4-(2-aminoethyl)piperidin in 10 ml Methanol wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, und dann wurde Natriumborhydrid unter Kühlen mit Eis hinzugegeben, bis die gelbe Farbe verschwand. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde hinzugegeben. Nach zweimaliger Extraktion mit 100 ml Methylenchlorid, gefolgt von Waschen mit 150 ml einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung oder Kochsalzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat, wurde das Produkt unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 100 ml Acetonitril gelöst, und 2,98 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3 h zum Rückfluß erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Aufkonzentrieren unter reduziertem Druck wurden 200 ml Ethylacetat zum Rückstand hinzugegeben, der mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen wurde. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, gefolgt von Aufkonzentrieren unter reduziertem Druck, wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Meahylenchlorid : Methanol = 100 : 1). Der so erhaltene weiße Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan unter Erhalt von 1,30 g weißer Kristalle umkristallisiert. Das Produkt wurde in sein Hydrochlorid unter Erhalt von 1,43 g (Ausbeute: 75%) der beabsichtigten Verbindung in amorpher Form konvertiert.
  • Schmelzpunkt: amorph
  • Molekülformel: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;·HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30~1,41 (3H, m), 1,60 (2H, dd), 1,72 (2H, d), 2,06 (2H, t), 2,56 (2H, d), 2,98 (2H, d), 3,49 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 3,82-4,00 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,00 (1H, t), 6,60 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 6,95 (1H, d).
  • MS: (M + 1&spplus;) = 377 Referenzbeispiel 9 3-[2-(1-Benzyl-4-piperidyl)ethyl]-2H-3,4-dihydro-6- methylpyrido[2,3-e]-oxazin-2-thion-hydrochlorid:
  • Natriumborhydrid wurde im Überschuß zur einer Schiff'schen Base gegeben, die durch Erwärmen zum Rückfluß von 0,50 g 3-Hydroxy-6-methyl-2-pyridincarboxyaldehyd und 1,00 g 1-Benzyl-[4-(2-aminoethyl)]piperidin in Methanol erhalten wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, und die Reaktionsmischung wurde in eine wäßrige 0,2 N Natriumhydroxid-Lösung gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat/Diethylether, gefolgt von Waschen mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Destillation des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, wurde der Rückstand in 30 ml Acetonitril gelöst. 2,00 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol wurden zur Lösung hinzugegeben und die Reaktion bei 70ºC für 30 min durchgeführt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde in eine wäßrige 0,2 N Natriumhydroxid-Lösung gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat/Diethylether, gefolgt von Waschen mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 97 : 3) gereinigt. Die resultierende blaue ölige Substanz wurde zum Hydrochlorid davon konvertiert und mit Norit SX-3 bellandelt, um 0,40 g der beabsichtigten Verbindung in Form hellgelber Kristalle zu ergeben (Ausbeute: 26%).
  • Schmelzpunkt: 138 bis 139ºC (Zers.)
  • Molekülformel: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;OS·HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16~2,10 (9H, m), 2,49 (3H, s), 2,64~ 2,97 (2H, m), 3,47 (2H, s), 3,96 (2H, t), 4,49 (2H, s), 6,95~7,40 (7H, m).
  • MS: (M + 1&spplus;) = 382
    • Beispiele 23, 58 und 60 bis 63
  • Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie die Referenzbeispiele hergestellt. Die arabischen Ziffern bezeichnen die Beispielnummern.
  • Schmelzpunkt: amorph
  • Molekülformel: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub3;·2HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,28~2,04 (9H, m), 2,85 (2H, bd), 2,45 (2H, s), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,49 (2H, s), 7,02~7,32 (7H, m), 8,24 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 4,1 Hz).
  • MS: (M + 1&spplus;) = 352 (FAB)
  • Schmelzpunkt: 261 bis 263ºC (Zers.)
  • Molekülformel: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;·HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16~2,26 (7H, m), 2,48 (3H, s), 2,76~ 3,05 (2H, m), 3,32 (2H, d), 3,54 (2H, s), 4,48 (2H, s), 6,92-7,34 (7H, m).
  • MS: M&spplus; = 351 (FD)
  • Schmelzpunkt: 250 bis 252ºC (Zers.)
  • Molekülformel: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;·HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60~2,40 (6H, m), 2,48 (3H, s), 2,84~ 3,12 (2H, m), 3,52 (2H, s), 4,04~4,32 (1H, m), 4,41 (2H, s), 6,88-7,16 (2H, m), 7,25 (5H, bs).
  • MS: M&spplus; = 337 (FD)
  • Schmelzpunkt: 210 bis 213ºC (Zers.)
  • Molekülformel: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;·HCl
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16-2,15 2,15 (9H, m), 2,48 (3H, s), 2,70~ 2,96 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,47 (2H, t), 4,44 (2H, s), 6,80-7,40 (7H, m).
  • MS: M + 1&spplus; = 366 (FAB)
  • Schmelzpunkt: 183 bis 184ºC (Zers.)
  • Molekülformel: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;·3/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,08~2,20 (9H, m), 2,49 (3H, s), 2,64~ 2,96 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,50 (2H, t), 4,47 (2H, s), 6,88~7,30 (4H, m), 8,44 (2H, d).
  • MS: M&spplus; + 1 = 337 (FAB)
  • Schmelzpunkt: 111ºC
  • Molekülformel: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,27~1,80 (7H, m), 2,08 (2H, t), 2,53 (3H, s), 2,57 (2H, d), 2,99 (2H, d), 3,55 (2H, t), 3,80~ 4,04 (4H, m), 4,51 (2H, s), 5,00 (1H, t), 7,06 (1H, d), 7,24 (18, d).
  • MS: M&spplus; + 1 = 362 (FAB)

Claims (4)

1. Cyclisches Amid-Derivat mit der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon:
R¹-(CH&sub2;)n-Z (I)
worin R¹ eine Gruppe
ist, wobei 1 eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die U-Gruppe(n) unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Acyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Nitro-Gruppe ist (sind);
n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und Z
ist, worin R² für ein Phenyl-Gruppe, eine Pyridyl- Gruppe, eine Naphthyl-Gruppe, eine Thienyl-Gruppe, eine Furyl-Gruppe, eine Tetrahydrofuryl-Gruppe, eine 1,3- Dioxan-2-yl-Gruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe steht und m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht.
2. Cyclisches Amid-Derivat gemäß Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, worin R² aus Phenyl, Pyridyl, Cyclopentyl und 1,3-Dioxan-2-yl ausgewählt ist, n 1 oder 2 ist und m 1 oder 2 ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge des cyclischen Amid- Derivats wie in Anspruch 1 oder 2 definiert und einen pharmakologisch akzeptablen Träger.
4. Verwendung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen aufgrund von Schwäche der zentralen Cholin-Funktionen nützlich ist.
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