JP2005504823A - 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化１】
本発明は一連の式Ｉ及びＩＩのトリアゼピン類及びそれらを含有する製薬学的組成物に関する。本発明の化合物は神経栄養活性を有しそしてパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー及びベル麻痺の如きニューロン疾患の治療及び予防に有用である。
本発明は一連の式Ｉ及びＩＩのトリアゼピン類及びそれらを含有する製薬学的組成物に関する。本発明の化合物は神経栄養活性を有しそしてパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー及びベル麻痺の如きニューロン疾患の治療及び予防に有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経栄養活性（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する或る種の新規なトリアゼピン類に関する。これらの化合物は、関連した組成物及び方法と共に、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー及びベル麻痺（Ｂｅｌｌ’ｓ ｐａｌｓｙ）の如きニューロン疾患の治療及び予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）は世界中で公衆衛生に対する主要な脅威となっている。このような疾患の最も深刻なものの１つはアルツハイマー病（ＡＤ）であり、これは老人の痴呆の主要な原因でありそして米国で４番目の最もよく知られた医学的死亡原因である。米国では、ＡＤは全体で２〜３百万の人々を苦しめておりそして６５歳以上の個体群の５％より多くを苦しめていると見積もられる。ＡＤの正確な病因は明らかになっていないけれども、この疾患は認識機能に関与する脳の領域において多数のアミロイドプラーク及び神経原繊維のもつれの存在及び基底前脳（ｂａｓａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ）から皮質及び海馬領域まで上行するコリン作用性ニューロンの変性により特徴付けられる。現在、ＡＤに対する有効な治療はない（非特許文献１）。
【０００３】
ＡＤと同様に、パーキンソン病（ＰＤ）は中枢神経系（ＣＮＳ）の進行性変性疾患である。この疾患の生涯発生率は一般的個体群において約２％である。ＰＤにおいては、黒質のドーパミン作用性ニューロンの変性は、随意運動を制御する脳の領域、線状体（ｃｏｒｐｕｓ ｓｔｒｉａｔｕｍ）におけるドーパミンレベルを減少させる。それ故、標準治療は、脳の冒された領域のドーパミンレベルを補充するＬ−ドーパ及びブロモクリプチンの如き作用物質の投与に集中した。しかしながら。ドーパミン作用性治療法はその効力を失う。何故ならば神経細胞は死に続けそして疾患は進行するからである。同時にＰＤの初期段階に見られる不随意振顫は困難な運動の期間に進みそして最後には不動性状態（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）に進む。それ故、別の治療が積極的に探索されている（非特許文献２）。
【０００４】
体性感覚神経系（ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）の神経変性疾患も又或る種の衰弱及び潜在的致死状態を引き起こす。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は上位及び下位運動ニューロンの進行性変性により特徴付けられる死をもたらす疾患である。ＡＬＳの正確な病因は未知であるけれども、一般に普及している理論は、興奮毒性及び／又は酸化ストレスが寄与する因子であることを示唆する。リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）はＡＬＳのために認可されそして市販されている最初の医薬である。それは抗興奮毒性（ａｎｔｉｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有しそしてＡＬＳ患者の生残率を増加させることが示された。しかしながら、この医薬は治療薬ではなくそして別の作用物質の臨床実験が最近進行中である（非特許文献３）。
【０００５】
末梢性ニューロパシーは多くの代謝及び血管症状に対して二次的である。特に、糖尿病を有する患者の約３０％が、痛み及び温度感覚の損失を引き起こす小さな有髄繊維又は運動もしくは体性感覚欠陥を引き起こす大きな繊維に影響を与えることがありうる或る形態の末梢ニューロパシーに罹る。薬物療法介入は症候的である傾向があり、そして治療及び予防に対する最善のアプローチは、依然として食事及びインシュリン投与により正常な血中グルコースレベルの維持である（非特許文献４）。
【０００６】
ある種のタンパク性成長因子又は神経栄養因子のレベルの不足は末梢及び中枢神経変性疾患の両方において重要な病因学的役割を演じうることを、相当な量の証拠が今示唆している。（非特許文献５）。
【０００７】
これらの神経栄養因子は２つの構造的種類に分けることができる：１）神経成長因子（ＮＧＦ）、グリア細胞由来の神経栄養成長因子（ＧＤＮＦ）、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）、ニューロトロフィン２（ＮＴ−２）及びサイトカインファミリーの分子に関係する毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を包含するニューロトロフィン。すべての神経栄養因子は神経突起の生長を促進し、分化を誘発しそして末梢及び中枢ニューロンの特定の副次集団におけるプログラムされた細胞死又はアポトーシスを抑制する。例えば、ＮＧＦは、脊髄後根神経節の交感神経及び感覚ニューロン及びＣＮＳにおける内側隔膜（ｍｅｄｉａｌ ｓｅｐｔｕｍ）のコリン作用性ニューロンに対して栄養効果を及ぼし、これはＡＤの治療の潜在的有用性を示唆している。ＣＮＴＦは副交感神経、感覚、交感神経、運動、小脳、海馬及び中隔（ｓｅｐｔａｌ）ニューロンを包含するニューロンの広い断面に対して栄養作用（ｔｒｏｐｈｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ）を有する。特に興味深いのは、ＣＮＴＦは神経病変（ｎｅｒｖｅ ｌｅｓｉｏｎｓ）の形成の後の骨格筋の萎縮を部分的に予防するが、神経支配の筋肉に対する効果がないということであり、これはＣＮＴＦが主として病理学的状態において作用性であることを示す。結果として、ＣＮＴＦは最近ＡＬＳのような筋骨格疾患におけるその効果が評価されている。
【０００８】
タンパク性神経栄養剤の臨床的有用性は、特にＣＮＳにおいては、それらの限定された生体利用性により厳しく妨害される。これは、これらの作用物質を脳に直接投与して治療効果を誘発することを必要とする。脳への投与は相対的に危険な且つ厄介な投与経路でありうる。
【０００９】
神経栄養剤として最近臨床的に使用されているタンパク質をベースとする化合物は、経口的に投与することはできず、そして別の状況では、ＣＮＳ適用（ＣＮＳ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）のために大脳脳室に（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｕｒｉｃｕｌａｒｌｙ）（ＩＣＶ）投与されるか又は糖尿病性ニューロパシー又はベル麻痺の如き末梢神経機能不全に対して静脈内に投与されるときを除いては劣った生体利用性を示す。従って、経口的に生体利用性でありそして血液脳関門を容易に通過することができる神経栄養因子の生体利用性である低分子ミメテックス（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）に対する明白な要求がある。
【００１０】
神経栄養活性を有する低分子を確認するための多大の努力がなされたが、これまで報告されたすべてのこのような化合物は構造的にトリアゼピン類とは異なる。
【非特許文献１】
Ｂｒｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｄ．ａｎｄ Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｒ．Ｓ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９８，１５：３８６−９８
【非特許文献２】
Ｐａｈｗａ，Ｒ． ａｎｄ Ｋｏｌｌｅｒ，Ｗ．Ｃ．，Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ，１９９８，３４：９５−１０５
【非特許文献３】
Ｌｏｕｖｅｌ，Ｅ．，Ｈｕｇｅｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｏｂｌｅ，Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，１８：１９６−２０３
【非特許文献４】
Ｂｉｅｓｓｅｌｓ，Ｇ．Ｊ． ａｎｄ Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｐ．Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２０：１−１０
【非特許文献５】
Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９７，４６（ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ４３−Ｓ−４９；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，（Ｌｏｎｄｏｎ）１９９８，４：１２７−１３２；Ｌｏｕｖｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７．１８：１９６−２０３；Ｅｂａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，１９９７，３０：３４７−３７４
【発明の開示】
【００１１】
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規なトリアゼピン化合物を提供する。後記する生体外又は生体内アッセイによりこれらの生物学的活性を有することが証明されたのは、式Ｉ及びＩＩ
【００１２】
【化１】
【００１３】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になって、Ｓ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成し、そして、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になってＳ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する、
で示される本発明の化合物又はその製薬学的に許容できる塩である。
【００１４】
本発明は本発明の化合物と製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物及び関連した合成方法も提供する。
【００１５】
本発明は、更に、治療的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる疾患又は外傷により引き起こされたニューロン損傷により特徴付けられる症状に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、なお更に、治療的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる、患者において疾患又は外傷により引き起こされたニューロン損傷により特徴付けられる症状の発症（ｏｎｓｅｔ）を抑制する方法を提供する。
【００１７】
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規なトリアゼピン化合物を提供する。これらの化合物は、関連した製薬学的組成物及び方法と共に、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー又はベル麻痺を包含するニューロン障害（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療及び予防に有用である。それらは脳、脊髄又は末梢神経に対する外傷により引き起こされる疾患の治療にも有用である。
【００１８】
特に、本発明は、式Ｉ又はＩＩ
【００１９】
【化２】
【００２０】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になって、Ｓ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成し、そして、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になってＳ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する、
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２１】
更に特定的には、本発明は、式Ｉａ又はＩＩａ
【００２２】
【化３】
【００２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記したとおりである、
の化合物を提供する。
【００２４】
本発明の化合物の１つの態様では、Ｒ４は水素、又はアリールもしくはＮ含有ヘテロサイクリルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。他の態様では、Ｒ３はＣ４〜Ｃ１０アルキルである。更に他の態様では、Ｒ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２は一緒になって、Ｓ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する。更に特定的には、Ｒ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２は一緒になって、
【００２５】
【化４】
【００２６】
を形成する。
【００２７】
特記しない限り、「アルキル」という用語は、不飽和を有しているかもしくは有していない、単に炭素とＨからなる直鎖状、分岐状もしくは環状置換基を指し、これらの基は、場合によりハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、アミノ、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロサイクリル及び置換されたヘテロサイクリルを包含する（しかしそれらに限定はされない）１個又はそれより多くの独立した基により置換されていてもよい。「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記に定義されたとおりであるＯ−アルキルを指す。「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２８】
「アリール」又は「芳香族環」という用語は、６個の電子が非局在化した共役π結合系を含む５〜６員環、例えば、フェニル、フラニル及びピロリルを指す。「アリール」又は「芳香族環」という用語は、モノ芳香族環及び融合芳香族環、例えば、フェニル、ナフチル、ジフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニル等を包含する。記号「Ｐｈ」はフェニルを指す。
【００２９】
本明細書で使用した「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子からなる安定な５員又は６員の一環式もしくは二環式芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は安定な構造を創り出すいかなるヘテロ原子又は炭素原子にも結合することができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はキノリニルを包含するがそれらに限定はされない。
【００３０】
特記しない限り、アリール又はヘテロアリールは、１〜３個の独立した基、例えば、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−）アミノ、アリールアミノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−及びカルボキサミドにより置換されていてもよい。置換されたヘテロアリールは、置換されたアリール又は第２の置換されたヘテロアリールで置換されて、例えば、２−フェニルピリミジン又は２−（ピリド−４−イル）ピリミジン等を与えることもできる。
【００３１】
「ヘテロサイクリル」又は「複素環」は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなる３〜８員の飽和もしくは部分飽和した単環又は融合環系である。特記しない限り、ヘテロサイクリル基は、安定な構造を創り出すいかなるヘテロ原子又は炭素原子にも結合することができる。ヘテロサイクリル基の例はピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジン及びベンズイミダゾールを包含するがそれらに限定はされない。「ヘテロサイクリル」又は「複素環」は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ及びアルコキシを包含する（しかしそれらに限定はされない）１個又はそれより多くの独立した基により置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の化合物は遊離塩基として単離及び使用することができる。それらは製薬学的に許容できる塩として単離及び使用することもできる。「製薬学的に許容できる塩」という語句は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有しそして生物学的にもそうでない場合にも望ましくなくはない遊離塩基の塩を示す。これらの塩は無機酸又は有機酸から誘導することができる。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、マイエン酸（ｍａｉｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、シュウ酸、パモ酸、糖酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸等である。あるいは、「製薬学的に許容できる塩」は、遊離酸の所望の薬理学的活性を有しそして生物学的にもそうでない場合も望ましくなくはない遊離酸の塩を示す。これらの塩は金属イオン又は有機塩基、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４等から誘導することができる。
【００３３】
本発明に従う化合物が１個又はそれより多くのステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ）を有する場合には、すべての可能な光学異性体、対掌体、エナンチオマー及び光学的対掌体中に存在しうる追加のステレオジェン中心から生じるジアステレオマー、ラセミ体及びそのラセミ混合物も本発明の一部である。対掌体は当業者に知られている方法、例えば、エナンチオマー的に純粋な酸（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ａｃｉｄｓ）のジアステレオマー塩の分別再結晶により分離することができる。別法として、対掌体はＰｉｒｋｌｅ型カラムにおけるクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３４】
化合物の結晶形態のいくらかは多形として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されることを意図する。更に化合物のいくらかは水との溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）（即ち、水和物）又は普通の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ。そしてこのような溶媒化物は本発明の範囲内に包含されることも意図する。
【００３５】
下記の化合物は本発明の例である：
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−、
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−，（９ａＳ）−、
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−［３−（３−ピリジニル］プロピル］−，（９ａＳ）−
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−（３−フェニルプロピル）−，（９ａＳ）−
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−、及び
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，２−（３，３−ジフェニルプロピル）−９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物と製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物も提供する。
【００３７】
製薬学的担体との緊密な混合物中の活性成分として本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、慣用の製薬学的技術に従って製造することができる。担体は、投与，例えば局所的投与及び全身性投与、これは静脈内注入、経口、鼻又は非経口を包含するがそれらに限定はされない、のために所望される製剤の形態に依存して広範な様々な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を製造する際に、経口液体製剤（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤）の場合には通常の製薬学的担体、例えば、水、グリセロール、グリコール、油、アルコール、矯味・矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、保存剤、着色剤シロップ等のいずれかを使用することができ、又は経口固体製剤（例えば、粉末剤、カプセル剤及び錠剤）の場合には担体、例えば、デンプン、糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等のいずれかを使用することができる。すべての賦形剤は、必要に応じて、投与形態を調製する当業者に知られている慣用の技術を使用して崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤等と混合することができる。
【００３８】
好ましい投与経路は経口投与である。その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセル剤は有利な経口投与単位形態を示し、この場合に、明らかに固体の製薬学的担体が使用される。所望ならば、錠剤は標準技術により糖被覆又は腸溶被覆することができる。非経口では、担体は通常無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるため又は保存目的の他の成分を含むことができる。注射可能な懸濁液剤を調製することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。
【００３９】
本発明は、ニューロンを有効量の本発明の化合物と接触させることを含んでなるニューロン成長を刺激する方法も提供する。接触は、例えば、試験管内で、生体外で又は生体内で行うことができる。
【００４０】
本発明の化合物はニューロン成長を刺激する。かくして本発明は、更に、疾患又は外傷により引き起こされるニューロン損傷により特徴付けられる症状に苦しむ患者を治療する方法であって、治療的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。本明細書で使用された「患者」という用語は、いかなる動物又は人工的に変性された動物も限定されることなく包含する。好ましい態様では患者は人間である。
【００４１】
１つの態様では、治療される疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢性ニューロパシー及びベル麻痺よりなる群から選ばれる疾患により引き起こされる。他の態様では、治療される疾患は脳、脊髄又は末梢神経に対する外傷により引き起こされる。好ましい態様では、症状はアルツハイマー病である。
【００４２】
本発明は、更に、疾患又は外傷により引き起こされるニューロン損傷により特徴付けられる症状の発症を患者において抑制する方法であって、予防的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。好ましい態様では、症状はアルツハイマー病である。
【００４３】
本明細書で使用された疾患を「治療する」という用語は、その原因及び／又は効果を除去するか又は軽減することを意味する。疾患の発症を「抑制する」とは、疾患の物理的発現を防止し、遅延させ又は減少させること又はこのような発症の可能性を減少させることを意味する。同様に、「治療的に有効な」及び「予防的に有効な」用量とは、それぞれ疾患の治療及び抑制を可能とする用量である。
【００４４】
本発明の製薬学的組成物について治療的及び予防的に有効な用量を決定するための方法が当該技術分野で知られている。例えば、ヒトに製薬学的組成物を投与するための有効な用量は動物実験の結果から数学的に決定することができる。
【００４５】
１つの態様では、本発明の化合物の経口用量は１日当たり約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。他の態様では、経口用量は１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にありそして更なる態様では、１日当たり約１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。注入用量は、例えば、数分から数日の範囲の期間にわたり製薬学的担体と混合された本発明の化合物約１．０〜１．０×１０４μｇ／ｋｇ／分の範囲にあることができる。局所的投与では、本発明の化合物は、例えば、ビヒクルに対して約０．１〜約１０％の薬剤の濃度で製薬学的担体と混合することができる。
【００４６】
最後に、本発明は本発明の化合物を製造する方法を提供する。これらの化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って容易に入手可能な出発物質及び／又は中間体から下記に示す如くして製造することができる。
【００４７】
本発明は、下記する実験の詳細を参照することにより更に良く理解されであろう。しかしこれらは特許請求の範囲に十分に記載されている本発明を説明するものであることを当業者は容易に認識するであろう。更に、この出願全体にわたって、種々の刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示は、この出願中に参照により組み込まれて本発明が属する技術分野の状態をより完全に説明する。
【００４８】
実験の詳細
Ａ．スキーム及び合成
特許請求の範囲に記載の化合物の合成はスキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩに要約され、これらの式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記したとおりであり、Ｒ３ａはＨ以外のＲ３であり、Ｘは好ましくはハロゲン又はＯＨであり、そしてＲＡ及びＲＢは場合により置換されていてもよいアルキル（好ましくは低級アルキル又はベンジル）である。
【００４９】
【化５】
【００５０】
アミノ酸誘導体１をシュウ酸誘導体２と反応させて式３の化合物を得ることができる。Ｘがハロゲン、例えば、クロロ又はブロモである場合には、反応は有機溶媒、好ましくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、エーテル又はジオキサン中で、有機塩基もしくは無機塩基、好ましくはＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）又はＮａＨＣＯ３の存在下に好ましくは−７８℃〜８０℃の温度で行うことができる。ＸがＯＨである場合には、反応は、有機溶媒、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はＤＣＭ中でカップリング試薬、好ましくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に好ましくは１５℃〜８０℃の温度で行うことができる。次いで式３の化合物は、有機金属試薬Ｒ３−Ｍ、ここでＭは好ましくはＬｉ又はＭｇＹ（Ｙ＝ハロゲン）である、により式４の化合物に転化させることができる。式４の化合物は、塩基、好ましくはＴＥＡ又はＤＩＥＡの存在下に、有機溶媒又は水と適当な有機溶媒、例えば、ジオキサン及びエタノールとの混合物中で好ましくは６０〜１２０℃の温度でヒドラジンにより処理して式Ｉａの化合物を得ることができる。
【００５１】
【化６】
【００５２】
Ｒ３がスキームＩＩに示されたとおり水素である場合には、化合物１をスキームＩに記載したのと同様な条件下にＸＣＯ−ＣＨＯと反応させて５を得る。中間体５はヒドラジンとの反応により式Ｉｂの化合物に転化させることができる。
【００５３】
【化７】
【００５４】
Ｒ４がスキームＩＩＩに示されたとおり水素である場合には、化合物Ｉｃは、種々のアルキル化剤、好ましくはハロゲン化物、トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅｓ）又はスルホネートによるアルキル化により更に変性して式Ｉｄ及びＩＩの化合物を得ることができる。式Ｉｄ及びＩＩの化合物はクロマトグラフィーの如き既知の方法により容易に分離することができる。
【実施例】
【００５５】
下記実施例は本発明の代表的な化合物の化学的合成をより特定的に説明する。本明細書に開示された残りの化合物はこれらの方法の１つ又はそれより多くの方法に従って同様に製造することができる。これらの反応で得られ収率を最適化する試みはなされなかったが、反応時間、温度、溶媒及び／又は試薬を変えることによりこのような収率を増加させることができることは当業者には明らかであろう。
【００５６】
実施例１
【００５７】
【化８】
【００５８】
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−，（９ａＳ）−無水ヒドラジン（０．２８ｇ、８．５８ミリモル）を、エタノール（４００ｍｌ）中の２（Ｓ）−メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）プロリン（２．０ｇ、７．８ミリモル）の溶液に滴下により加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで３時間加熱還流し、続いて濃縮した。残留物をキシレン（１００ｍｌ）に溶解しそして８時間加熱還流し、続いて濃縮した。生成物は酢酸エチル中の残留物をペンタンで摩砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）白色固体として生成物５．２ｇを生成することにより得られた（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．７８（ｔ，３Ｈ）；１．１９（２つの重なっているｓ’ｓ，６Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例２
【００６０】
【化９】
【００６１】
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−（３−フェニルプロピル）−，（９ａＳ）−
カリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、０．１７ミリモル）を０℃でＤＭＦ（５ｍｌ）中の（１）（０．０４ｇ、０．１７ミリモル）の溶液に加えた。溶液を２５℃に加温し、１時間撹拌し、次いで１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．０６８ｇ、０．３４ミリモル）を加え、そして溶液を２５℃で２０時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウムで希釈しそして酢酸エチルに抽出した。有機相を一緒にしそして水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２，ジクロロメタン：メタノール）により精製して０．０３４ｇの生成物を透明な油として得た（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２７（２つの重なっているｓ’ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．９６（重なっているｍ’ｓ，５Ｈ）；２．４９（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
実施例３
【００６３】
【化１０】
【００６４】
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−［３−（３−ピリジニル］プロピル］−，（９ａＳ）−
塩化チオニル（２．６ｇ、２２．２ミリモル）を、０℃でクロロホルム（１０ｍｌ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロパノール（２．０ｇ、１４．６ミリモル）の溶液に滴下により加えた。この溶液を２５℃に加温しそして２０時間撹拌した。溶液を氷の上に注ぎそして酢酸エチルに抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して１−クロロ−３−（３−ピリジル）プロパン塩酸塩１．６８ｇ（６８％）を得、これを更に精製しないで使用した。カリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１．９２ミリモル）を、０℃でＤＭＦ（５ｍｌ）中の（１）（０．３９ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．１６ミリモル）及び１８−ｃ−６（０．１６ミリモル）と共に加えた。この混合物を２５℃に加温しそして１時間撹拌し、その後１−クロロ−３−（３−ピリジル）プロパンを滴下により加えそして反応を２０時間撹拌した。溶液を０℃に冷却しそして飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）の滴下による添加により中和した。混合物を２５℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機物を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６５：３６ペンタン：酢酸エチル）により精製して生成物０．０７３ｇを透明な油として得た（１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２８（２つの重なっているｓ’ｓ，６Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．９８（重なっているｍ’ｓ，５Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，２Ｈ）。
【００６５】
実施例４
２（Ｓ）メチル１−（１，２−ジオキソ−２−（２−チオフェン）エタン）−４−チオプロリン
塩化オキサリル（４．５６ｇ、３５．４ミリモル）を０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−チオフェン−グリオキシル酸（５．１１ｇ、３２．６ミリモル）の溶液に加えた。１０分後、ＤＭＦ（数滴）を溶液に加えた。溶液を２５℃に加温しそして３０分撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてジクロロメタン（４０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３．６ｇ、３５．４ミリモル）を伴う２（Ｓ）−メチル−４−チオプロリン塩酸塩（５．０ｇ、２７．２ミリモル）の溶液に滴下により加えた。反応を２０時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過しそして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０ペンタン：酢酸エチル）により精製して生成物６．６５ｇを褐色の油として得た（８７％）。ＮＭＲはアミド結合回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）による共鳴の倍増を示す。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．６７，３．８４（２ｓ’ｓ，３Ｈ）；４．７６（ｍ，２Ｈ）；５．１９，５．４１（２ｍ’ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【００６６】
実施例５
【００６７】
【化１１】
【００６８】
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−
無水ヒドラジン（０．７８ｇ、２４．５ミリモル）をエタノール（６００ｍｌ）中の（４）（６．６５ｇ、２３．３ミリモル）の溶液に滴下により加え、そして混合物を３時間加熱還流した。反応を冷却しそして濃縮した。残留物をクロロベンゼン（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を８時間加熱還流した。反応を冷却させそして濃縮した。残留物を酢酸エチルで摩砕しそしてろ過して生成物１．３ｇを淡黄色の固体として得た（２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（重なっているｍ’ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）。
【００６９】
実施例６
【００７０】
【化１２】
【００７１】
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，２−（３，３−ジフェニルプロピル）−９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−
カリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１．１３ミリモル）を０℃でヨウ化カリウム（０．０９４ミリモル）を伴うＤＭＦ（５ｍｌ）中の（５）（０．２５ｇ、０．９４ミリモル）の溶液に加えた。溶液を２５℃に加温しそして２０分間撹拌し、続いて１−ブロモ−３，３−ジフェニルプロパンを加えた。溶液を２０時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈しそして酢酸エチルに抽出した。有機相を一緒にしそしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ペンタン：酢酸エチル）により精製して生成物０．１２ｇを透明なな油として得た（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５３（重なっているｍ’ｓ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．０５（重なっているｍ’ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，７Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ．アッセイ
実施例７、８及び９の結果を表１に示す。実施例８及び９は実施例１０で使用された細胞培養物の調製に使用された方法を詳述する。
【００７２】
実施例７
脊髄後根神経節（ＤＲＧ）培養物
ＤＲＧを新生又は１日齢ＣＤラットから切り離しそして氷上のＰＢＳに入れた。無菌プレーティンク培地で２回すすいだ後、ＤＲＧを、♯７の曲がった鉗子を使用して、ポリオルニチン／ラミニン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）でコーテイングされた６ウエルプレートの空のウエルに移した。次いで３ｍｌ／ウエルのプレーティング培地を、ＤＲＧを障害しないように、極めて穏やかに加えた。プレーティング培地は、ＬｅｉｂｏｖｉｔｚのＬ−１５培地（Ｇｉｂｃｏ）＋０．６％グルコース、３３ｍＭ ＫＣｌ、１０％ＦＣＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ及びペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンである。５％ＣＯ２中で約３７℃で一夜インキュベーションした後、この培地を、ビヒクル（ＤＭＳＯ、１／２００，０００）、ポジティブコントロール（２〜４ｎｇ／ｍＬ ＮＧＦ）又は試験化合物（５０〜２５０ｎＭ）を含有する３ｍＬ／ウエルのアッセイ培地［ＬｅｉｂｏｖｉｔｚのＬ−１５培地＋０．６％グルコース、１％ＦＣＳ、１％Ｎ−２補充物（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（Ｇｉｂｃｏ）、１０μＭａｒａ−Ｃ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ及びペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン］で置き換えた。すべての培地は毎日新しく調製された。ＤＲＧを１〜５日に神経突起の生長（ｎｅｕｒｉｔｅ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）について顕微鏡で検査した。最適条件下にに、ビヒクル処理はＤＲＧから神経突起の生長を誘発しなかった。本発明の化合物がＤＲＧから≧１の直径の神経突起を誘発するならば、実験はポジティブ（＋）であるとみなされた。
【００７３】
実施例８
一次ラット海馬細胞（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｒａｔ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ Ｃｅｌｌｓ）
海馬細胞を１８日目の胎児状態のラット（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄａｙ １８ ｒａｔ ｐｕｐｓ）の脳から海馬細胞を切り取りそしてトリプシン（１ｍｇ／ｍＬ）で解離させそして摩砕した。細胞を１００μＬ ＭＥＭ及び１０％ＦＢＳを充填された９６ウエルプレートに３０，０００細胞／ウエルで接種した。培養７日目に細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定しそして免疫蛍光を行う。
【００７４】
実施例９
ヒトＭ１７ニューロブラストーマ細胞
Ｍ１７ヒトニューロブラストーマ細胞を１×ＮＥＡＡ及び１０％ＦＢＳを含む１：１の割合のＥＭＥＭ及びＨａｍ’ｓＦ１２中で培養した。培養培地は１×ＰＳＮ抗生物質を含有しておりそして１日おきに交換し、そして細胞はほぼコンフルエンスの状態で対数期（ｌｏｇ ｐｈａｓｅ）に入った。
【００７５】
【表１】
【００７６】
実施例１０
神経突起生長アッセイ
培養物を正常なウマ血清（ｎｏｒｍａｌ ｈｏｒｓｅ ｓｅｒｕｍ）（１：５０、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）と約２０分間インキュベーションし、すすぎ、次いで一次抗体、微小管関連タンパク質２（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ−ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（抗マウスＭＡＰ−２；１：１０００；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）とほぼ室温で約２時間インキュベーションした。一次抗体の後、培養物をすすぎそしてフルオレセイン抗マウスＩｇＧ（ラットアブソーブド（ｒａｔ ａｂｓｏｒｂｅｄ）；１：５０；Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）と約１時間インキュベーションした。フルオレセインインキュベーションの後、培養物をすすぎそして蛍光プレートリーダー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）（励起：４８５ｎｍ、発光：５３０ｎｍ）上でＰＢＳ中で読み取った。神経突起生長応答が同じプレート上での平均ＤＭＳＯ処理対照応答（ｍｅａｎ ＤＭＳＯ−ｔｒｅａｔｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）よりも大きければ、化合物は活性であるとみなされる。試験化合物に対する応答はＤＭＳＯ処理された対照の百分率として報告された。シグナル対ノイズ分離は安定している（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ）。即ち、ＤＭＳＯ対照ウエルからの蛍光はブランクウエルより少なくとも２倍大きい。
【００７７】
前述の明細は本発明の原理を教示するが、例示の目的で提供された実施例で、本発明の実施は特許請求の範囲内にある通常の変更、適合及び／又は修正のすべて及びその均等物を包含することは理解されるであろう。
【０００１】
本発明は神経栄養活性（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する或る種の新規なトリアゼピン類に関する。これらの化合物は、関連した組成物及び方法と共に、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー及びベル麻痺（Ｂｅｌｌ’ｓ ｐａｌｓｙ）の如きニューロン疾患の治療及び予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）は世界中で公衆衛生に対する主要な脅威となっている。このような疾患の最も深刻なものの１つはアルツハイマー病（ＡＤ）であり、これは老人の痴呆の主要な原因でありそして米国で４番目の最もよく知られた医学的死亡原因である。米国では、ＡＤは全体で２〜３百万の人々を苦しめておりそして６５歳以上の個体群の５％より多くを苦しめていると見積もられる。ＡＤの正確な病因は明らかになっていないけれども、この疾患は認識機能に関与する脳の領域において多数のアミロイドプラーク及び神経原繊維のもつれの存在及び基底前脳（ｂａｓａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ）から皮質及び海馬領域まで上行するコリン作用性ニューロンの変性により特徴付けられる。現在、ＡＤに対する有効な治療はない（非特許文献１）。
【０００３】
ＡＤと同様に、パーキンソン病（ＰＤ）は中枢神経系（ＣＮＳ）の進行性変性疾患である。この疾患の生涯発生率は一般的個体群において約２％である。ＰＤにおいては、黒質のドーパミン作用性ニューロンの変性は、随意運動を制御する脳の領域、線状体（ｃｏｒｐｕｓ ｓｔｒｉａｔｕｍ）におけるドーパミンレベルを減少させる。それ故、標準治療は、脳の冒された領域のドーパミンレベルを補充するＬ−ドーパ及びブロモクリプチンの如き作用物質の投与に集中した。しかしながら。ドーパミン作用性治療法はその効力を失う。何故ならば神経細胞は死に続けそして疾患は進行するからである。同時にＰＤの初期段階に見られる不随意振顫は困難な運動の期間に進みそして最後には不動性状態（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）に進む。それ故、別の治療が積極的に探索されている（非特許文献２）。
【０００４】
体性感覚神経系（ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）の神経変性疾患も又或る種の衰弱及び潜在的致死状態を引き起こす。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は上位及び下位運動ニューロンの進行性変性により特徴付けられる死をもたらす疾患である。ＡＬＳの正確な病因は未知であるけれども、一般に普及している理論は、興奮毒性及び／又は酸化ストレスが寄与する因子であることを示唆する。リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）はＡＬＳのために認可されそして市販されている最初の医薬である。それは抗興奮毒性（ａｎｔｉｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有しそしてＡＬＳ患者の生残率を増加させることが示された。しかしながら、この医薬は治療薬ではなくそして別の作用物質の臨床実験が最近進行中である（非特許文献３）。
【０００５】
末梢性ニューロパシーは多くの代謝及び血管症状に対して二次的である。特に、糖尿病を有する患者の約３０％が、痛み及び温度感覚の損失を引き起こす小さな有髄繊維又は運動もしくは体性感覚欠陥を引き起こす大きな繊維に影響を与えることがありうる或る形態の末梢ニューロパシーに罹る。薬物療法介入は症候的である傾向があり、そして治療及び予防に対する最善のアプローチは、依然として食事及びインシュリン投与により正常な血中グルコースレベルの維持である（非特許文献４）。
【０００６】
ある種のタンパク性成長因子又は神経栄養因子のレベルの不足は末梢及び中枢神経変性疾患の両方において重要な病因学的役割を演じうることを、相当な量の証拠が今示唆している。（非特許文献５）。
【０００７】
これらの神経栄養因子は２つの構造的種類に分けることができる：１）神経成長因子（ＮＧＦ）、グリア細胞由来の神経栄養成長因子（ＧＤＮＦ）、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）、ニューロトロフィン２（ＮＴ−２）及びサイトカインファミリーの分子に関係する毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を包含するニューロトロフィン。すべての神経栄養因子は神経突起の生長を促進し、分化を誘発しそして末梢及び中枢ニューロンの特定の副次集団におけるプログラムされた細胞死又はアポトーシスを抑制する。例えば、ＮＧＦは、脊髄後根神経節の交感神経及び感覚ニューロン及びＣＮＳにおける内側隔膜（ｍｅｄｉａｌ ｓｅｐｔｕｍ）のコリン作用性ニューロンに対して栄養効果を及ぼし、これはＡＤの治療の潜在的有用性を示唆している。ＣＮＴＦは副交感神経、感覚、交感神経、運動、小脳、海馬及び中隔（ｓｅｐｔａｌ）ニューロンを包含するニューロンの広い断面に対して栄養作用（ｔｒｏｐｈｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ）を有する。特に興味深いのは、ＣＮＴＦは神経病変（ｎｅｒｖｅ ｌｅｓｉｏｎｓ）の形成の後の骨格筋の萎縮を部分的に予防するが、神経支配の筋肉に対する効果がないということであり、これはＣＮＴＦが主として病理学的状態において作用性であることを示す。結果として、ＣＮＴＦは最近ＡＬＳのような筋骨格疾患におけるその効果が評価されている。
【０００８】
タンパク性神経栄養剤の臨床的有用性は、特にＣＮＳにおいては、それらの限定された生体利用性により厳しく妨害される。これは、これらの作用物質を脳に直接投与して治療効果を誘発することを必要とする。脳への投与は相対的に危険な且つ厄介な投与経路でありうる。
【０００９】
神経栄養剤として最近臨床的に使用されているタンパク質をベースとする化合物は、経口的に投与することはできず、そして別の状況では、ＣＮＳ適用（ＣＮＳ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）のために大脳脳室に（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｕｒｉｃｕｌａｒｌｙ）（ＩＣＶ）投与されるか又は糖尿病性ニューロパシー又はベル麻痺の如き末梢神経機能不全に対して静脈内に投与されるときを除いては劣った生体利用性を示す。従って、経口的に生体利用性でありそして血液脳関門を容易に通過することができる神経栄養因子の生体利用性である低分子ミメテックス（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）に対する明白な要求がある。
【００１０】
神経栄養活性を有する低分子を確認するための多大の努力がなされたが、これまで報告されたすべてのこのような化合物は構造的にトリアゼピン類とは異なる。
【非特許文献１】
Ｂｒｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｄ．ａｎｄ Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｒ．Ｓ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９８，１５：３８６−９８
【非特許文献２】
Ｐａｈｗａ，Ｒ． ａｎｄ Ｋｏｌｌｅｒ，Ｗ．Ｃ．，Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ，１９９８，３４：９５−１０５
【非特許文献３】
Ｌｏｕｖｅｌ，Ｅ．，Ｈｕｇｅｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｏｂｌｅ，Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，１８：１９６−２０３
【非特許文献４】
Ｂｉｅｓｓｅｌｓ，Ｇ．Ｊ． ａｎｄ Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｐ．Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２０：１−１０
【非特許文献５】
Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９７，４６（ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ４３−Ｓ−４９；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，（Ｌｏｎｄｏｎ）１９９８，４：１２７−１３２；Ｌｏｕｖｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７．１８：１９６−２０３；Ｅｂａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，１９９７，３０：３４７−３７４
【発明の開示】
【００１１】
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規なトリアゼピン化合物を提供する。後記する生体外又は生体内アッセイによりこれらの生物学的活性を有することが証明されたのは、式Ｉ及びＩＩ
【００１２】
【化１】
【００１３】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になって、Ｓ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成し、そして、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になってＳ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する、
で示される本発明の化合物又はその製薬学的に許容できる塩である。
【００１４】
本発明は本発明の化合物と製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物及び関連した合成方法も提供する。
【００１５】
本発明は、更に、治療的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる疾患又は外傷により引き起こされたニューロン損傷により特徴付けられる症状に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、なお更に、治療的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる、患者において疾患又は外傷により引き起こされたニューロン損傷により特徴付けられる症状の発症（ｏｎｓｅｔ）を抑制する方法を提供する。
【００１７】
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規なトリアゼピン化合物を提供する。これらの化合物は、関連した製薬学的組成物及び方法と共に、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー又はベル麻痺を包含するニューロン障害（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療及び予防に有用である。それらは脳、脊髄又は末梢神経に対する外傷により引き起こされる疾患の治療にも有用である。
【００１８】
特に、本発明は、式Ｉ又はＩＩ
【００１９】
【化２】
【００２０】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になって、Ｓ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成し、そして、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になってＳ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する、
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２１】
更に特定的には、本発明は、式Ｉａ又はＩＩａ
【００２２】
【化３】
【００２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記したとおりである、
の化合物を提供する。
【００２４】
本発明の化合物の１つの態様では、Ｒ４は水素、又はアリールもしくはＮ含有ヘテロサイクリルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。他の態様では、Ｒ３はＣ４〜Ｃ１０アルキルである。更に他の態様では、Ｒ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２は一緒になって、Ｓ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する。更に特定的には、Ｒ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２は一緒になって、
【００２５】
【化４】
【００２６】
を形成する。
【００２７】
特記しない限り、「アルキル」という用語は、不飽和を有しているかもしくは有していない、単に炭素とＨからなる直鎖状、分岐状もしくは環状置換基を指し、これらの基は、場合によりハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、アミノ、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロサイクリル及び置換されたヘテロサイクリルを包含する（しかしそれらに限定はされない）１個又はそれより多くの独立した基により置換されていてもよい。「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記に定義されたとおりであるＯ−アルキルを指す。「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２８】
「アリール」又は「芳香族環」という用語は、６個の電子が非局在化した共役π結合系を含む５〜６員環、例えば、フェニル、フラニル及びピロリルを指す。「アリール」又は「芳香族環」という用語は、モノ芳香族環及び融合芳香族環、例えば、フェニル、ナフチル、ジフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニル等を包含する。記号「Ｐｈ」はフェニルを指す。
【００２９】
本明細書で使用した「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子からなる安定な５員又は６員の一環式もしくは二環式芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は安定な構造を創り出すいかなるヘテロ原子又は炭素原子にも結合することができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はキノリニルを包含するがそれらに限定はされない。
【００３０】
特記しない限り、アリール又はヘテロアリールは、１〜３個の独立した基、例えば、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−）アミノ、アリールアミノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−及びカルボキサミドにより置換されていてもよい。置換されたヘテロアリールは、置換されたアリール又は第２の置換されたヘテロアリールで置換されて、例えば、２−フェニルピリミジン又は２−（ピリド−４−イル）ピリミジン等を与えることもできる。
【００３１】
「ヘテロサイクリル」又は「複素環」は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなる３〜８員の飽和もしくは部分飽和した単環又は融合環系である。特記しない限り、ヘテロサイクリル基は、安定な構造を創り出すいかなるヘテロ原子又は炭素原子にも結合することができる。ヘテロサイクリル基の例はピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジン及びベンズイミダゾールを包含するがそれらに限定はされない。「ヘテロサイクリル」又は「複素環」は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ及びアルコキシを包含する（しかしそれらに限定はされない）１個又はそれより多くの独立した基により置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の化合物は遊離塩基として単離及び使用することができる。それらは製薬学的に許容できる塩として単離及び使用することもできる。「製薬学的に許容できる塩」という語句は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有しそして生物学的にもそうでない場合にも望ましくなくはない遊離塩基の塩を示す。これらの塩は無機酸又は有機酸から誘導することができる。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、マイエン酸（ｍａｉｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、シュウ酸、パモ酸、糖酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸等である。あるいは、「製薬学的に許容できる塩」は、遊離酸の所望の薬理学的活性を有しそして生物学的にもそうでない場合も望ましくなくはない遊離酸の塩を示す。これらの塩は金属イオン又は有機塩基、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４等から誘導することができる。
【００３３】
本発明に従う化合物が１個又はそれより多くのステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ）を有する場合には、すべての可能な光学異性体、対掌体、エナンチオマー及び光学的対掌体中に存在しうる追加のステレオジェン中心から生じるジアステレオマー、ラセミ体及びそのラセミ混合物も本発明の一部である。対掌体は当業者に知られている方法、例えば、エナンチオマー的に純粋な酸（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ａｃｉｄｓ）のジアステレオマー塩の分別再結晶により分離することができる。別法として、対掌体はＰｉｒｋｌｅ型カラムにおけるクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３４】
化合物の結晶形態のいくらかは多形として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されることを意図する。更に化合物のいくらかは水との溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）（即ち、水和物）又は普通の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ。そしてこのような溶媒化物は本発明の範囲内に包含されることも意図する。
【００３５】
下記の化合物は本発明の例である：
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−、
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−，（９ａＳ）−、
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−［３−（３−ピリジニル］プロピル］−，（９ａＳ）−
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−（３−フェニルプロピル）−，（９ａＳ）−
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−、及び
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，２−（３，３−ジフェニルプロピル）−９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物と製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物も提供する。
【００３７】
製薬学的担体との緊密な混合物中の活性成分として本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、慣用の製薬学的技術に従って製造することができる。担体は、投与，例えば局所的投与及び全身性投与、これは静脈内注入、経口、鼻又は非経口を包含するがそれらに限定はされない、のために所望される製剤の形態に依存して広範な様々な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を製造する際に、経口液体製剤（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤）の場合には通常の製薬学的担体、例えば、水、グリセロール、グリコール、油、アルコール、矯味・矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、保存剤、着色剤シロップ等のいずれかを使用することができ、又は経口固体製剤（例えば、粉末剤、カプセル剤及び錠剤）の場合には担体、例えば、デンプン、糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等のいずれかを使用することができる。すべての賦形剤は、必要に応じて、投与形態を調製する当業者に知られている慣用の技術を使用して崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤等と混合することができる。
【００３８】
好ましい投与経路は経口投与である。その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセル剤は有利な経口投与単位形態を示し、この場合に、明らかに固体の製薬学的担体が使用される。所望ならば、錠剤は標準技術により糖被覆又は腸溶被覆することができる。非経口では、担体は通常無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるため又は保存目的の他の成分を含むことができる。注射可能な懸濁液剤を調製することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。
【００３９】
本発明は、ニューロンを有効量の本発明の化合物と接触させることを含んでなるニューロン成長を刺激する方法も提供する。接触は、例えば、試験管内で、生体外で又は生体内で行うことができる。
【００４０】
本発明の化合物はニューロン成長を刺激する。かくして本発明は、更に、疾患又は外傷により引き起こされるニューロン損傷により特徴付けられる症状に苦しむ患者を治療する方法であって、治療的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。本明細書で使用された「患者」という用語は、いかなる動物又は人工的に変性された動物も限定されることなく包含する。好ましい態様では患者は人間である。
【００４１】
１つの態様では、治療される疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢性ニューロパシー及びベル麻痺よりなる群から選ばれる疾患により引き起こされる。他の態様では、治療される疾患は脳、脊髄又は末梢神経に対する外傷により引き起こされる。好ましい態様では、症状はアルツハイマー病である。
【００４２】
本発明は、更に、疾患又は外傷により引き起こされるニューロン損傷により特徴付けられる症状の発症を患者において抑制する方法であって、予防的有効用量の本発明の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。好ましい態様では、症状はアルツハイマー病である。
【００４３】
本明細書で使用された疾患を「治療する」という用語は、その原因及び／又は効果を除去するか又は軽減することを意味する。疾患の発症を「抑制する」とは、疾患の物理的発現を防止し、遅延させ又は減少させること又はこのような発症の可能性を減少させることを意味する。同様に、「治療的に有効な」及び「予防的に有効な」用量とは、それぞれ疾患の治療及び抑制を可能とする用量である。
【００４４】
本発明の製薬学的組成物について治療的及び予防的に有効な用量を決定するための方法が当該技術分野で知られている。例えば、ヒトに製薬学的組成物を投与するための有効な用量は動物実験の結果から数学的に決定することができる。
【００４５】
１つの態様では、本発明の化合物の経口用量は１日当たり約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。他の態様では、経口用量は１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にありそして更なる態様では、１日当たり約１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。注入用量は、例えば、数分から数日の範囲の期間にわたり製薬学的担体と混合された本発明の化合物約１．０〜１．０×１０４μｇ／ｋｇ／分の範囲にあることができる。局所的投与では、本発明の化合物は、例えば、ビヒクルに対して約０．１〜約１０％の薬剤の濃度で製薬学的担体と混合することができる。
【００４６】
最後に、本発明は本発明の化合物を製造する方法を提供する。これらの化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って容易に入手可能な出発物質及び／又は中間体から下記に示す如くして製造することができる。
【００４７】
本発明は、下記する実験の詳細を参照することにより更に良く理解されであろう。しかしこれらは特許請求の範囲に十分に記載されている本発明を説明するものであることを当業者は容易に認識するであろう。更に、この出願全体にわたって、種々の刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示は、この出願中に参照により組み込まれて本発明が属する技術分野の状態をより完全に説明する。
【００４８】
実験の詳細
Ａ．スキーム及び合成
特許請求の範囲に記載の化合物の合成はスキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩに要約され、これらの式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記したとおりであり、Ｒ３ａはＨ以外のＲ３であり、Ｘは好ましくはハロゲン又はＯＨであり、そしてＲＡ及びＲＢは場合により置換されていてもよいアルキル（好ましくは低級アルキル又はベンジル）である。
【００４９】
【化５】
【００５０】
アミノ酸誘導体１をシュウ酸誘導体２と反応させて式３の化合物を得ることができる。Ｘがハロゲン、例えば、クロロ又はブロモである場合には、反応は有機溶媒、好ましくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、エーテル又はジオキサン中で、有機塩基もしくは無機塩基、好ましくはＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）又はＮａＨＣＯ３の存在下に好ましくは−７８℃〜８０℃の温度で行うことができる。ＸがＯＨである場合には、反応は、有機溶媒、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はＤＣＭ中でカップリング試薬、好ましくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に好ましくは１５℃〜８０℃の温度で行うことができる。次いで式３の化合物は、有機金属試薬Ｒ３−Ｍ、ここでＭは好ましくはＬｉ又はＭｇＹ（Ｙ＝ハロゲン）である、により式４の化合物に転化させることができる。式４の化合物は、塩基、好ましくはＴＥＡ又はＤＩＥＡの存在下に、有機溶媒又は水と適当な有機溶媒、例えば、ジオキサン及びエタノールとの混合物中で好ましくは６０〜１２０℃の温度でヒドラジンにより処理して式Ｉａの化合物を得ることができる。
【００５１】
【化６】
【００５２】
Ｒ３がスキームＩＩに示されたとおり水素である場合には、化合物１をスキームＩに記載したのと同様な条件下にＸＣＯ−ＣＨＯと反応させて５を得る。中間体５はヒドラジンとの反応により式Ｉｂの化合物に転化させることができる。
【００５３】
【化７】
【００５４】
Ｒ４がスキームＩＩＩに示されたとおり水素である場合には、化合物Ｉｃは、種々のアルキル化剤、好ましくはハロゲン化物、トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅｓ）又はスルホネートによるアルキル化により更に変性して式Ｉｄ及びＩＩの化合物を得ることができる。式Ｉｄ及びＩＩの化合物はクロマトグラフィーの如き既知の方法により容易に分離することができる。
【実施例】
【００５５】
下記実施例は本発明の代表的な化合物の化学的合成をより特定的に説明する。本明細書に開示された残りの化合物はこれらの方法の１つ又はそれより多くの方法に従って同様に製造することができる。これらの反応で得られ収率を最適化する試みはなされなかったが、反応時間、温度、溶媒及び／又は試薬を変えることによりこのような収率を増加させることができることは当業者には明らかであろう。
【００５６】
実施例１
【００５７】
【化８】
【００５８】
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−，（９ａＳ）−無水ヒドラジン（０．２８ｇ、８．５８ミリモル）を、エタノール（４００ｍｌ）中の２（Ｓ）−メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）プロリン（２．０ｇ、７．８ミリモル）の溶液に滴下により加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで３時間加熱還流し、続いて濃縮した。残留物をキシレン（１００ｍｌ）に溶解しそして８時間加熱還流し、続いて濃縮した。生成物は酢酸エチル中の残留物をペンタンで摩砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）白色固体として生成物５．２ｇを生成することにより得られた（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．７８（ｔ，３Ｈ）；１．１９（２つの重なっているｓ’ｓ，６Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例２
【００６０】
【化９】
【００６１】
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−（３−フェニルプロピル）−，（９ａＳ）−
カリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、０．１７ミリモル）を０℃でＤＭＦ（５ｍｌ）中の（１）（０．０４ｇ、０．１７ミリモル）の溶液に加えた。溶液を２５℃に加温し、１時間撹拌し、次いで１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．０６８ｇ、０．３４ミリモル）を加え、そして溶液を２５℃で２０時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウムで希釈しそして酢酸エチルに抽出した。有機相を一緒にしそして水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２，ジクロロメタン：メタノール）により精製して０．０３４ｇの生成物を透明な油として得た（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２７（２つの重なっているｓ’ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．９６（重なっているｍ’ｓ，５Ｈ）；２．４９（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
実施例３
【００６３】
【化１０】
【００６４】
１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−［３−（３−ピリジニル］プロピル］−，（９ａＳ）−
塩化チオニル（２．６ｇ、２２．２ミリモル）を、０℃でクロロホルム（１０ｍｌ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロパノール（２．０ｇ、１４．６ミリモル）の溶液に滴下により加えた。この溶液を２５℃に加温しそして２０時間撹拌した。溶液を氷の上に注ぎそして酢酸エチルに抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して１−クロロ−３−（３−ピリジル）プロパン塩酸塩１．６８ｇ（６８％）を得、これを更に精製しないで使用した。カリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１．９２ミリモル）を、０℃でＤＭＦ（５ｍｌ）中の（１）（０．３９ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．１６ミリモル）及び１８−ｃ−６（０．１６ミリモル）と共に加えた。この混合物を２５℃に加温しそして１時間撹拌し、その後１−クロロ−３−（３−ピリジル）プロパンを滴下により加えそして反応を２０時間撹拌した。溶液を０℃に冷却しそして飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）の滴下による添加により中和した。混合物を２５℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機物を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６５：３６ペンタン：酢酸エチル）により精製して生成物０．０７３ｇを透明な油として得た（１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２８（２つの重なっているｓ’ｓ，６Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．９８（重なっているｍ’ｓ，５Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，２Ｈ）。
【００６５】
実施例４
２（Ｓ）メチル１−（１，２−ジオキソ−２−（２−チオフェン）エタン）−４−チオプロリン
塩化オキサリル（４．５６ｇ、３５．４ミリモル）を０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−チオフェン−グリオキシル酸（５．１１ｇ、３２．６ミリモル）の溶液に加えた。１０分後、ＤＭＦ（数滴）を溶液に加えた。溶液を２５℃に加温しそして３０分撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてジクロロメタン（４０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３．６ｇ、３５．４ミリモル）を伴う２（Ｓ）−メチル−４−チオプロリン塩酸塩（５．０ｇ、２７．２ミリモル）の溶液に滴下により加えた。反応を２０時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過しそして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０ペンタン：酢酸エチル）により精製して生成物６．６５ｇを褐色の油として得た（８７％）。ＮＭＲはアミド結合回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）による共鳴の倍増を示す。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．６７，３．８４（２ｓ’ｓ，３Ｈ）；４．７６（ｍ，２Ｈ）；５．１９，５．４１（２ｍ’ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【００６６】
実施例５
【００６７】
【化１１】
【００６８】
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−
無水ヒドラジン（０．７８ｇ、２４．５ミリモル）をエタノール（６００ｍｌ）中の（４）（６．６５ｇ、２３．３ミリモル）の溶液に滴下により加え、そして混合物を３時間加熱還流した。反応を冷却しそして濃縮した。残留物をクロロベンゼン（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を８時間加熱還流した。反応を冷却させそして濃縮した。残留物を酢酸エチルで摩砕しそしてろ過して生成物１．３ｇを淡黄色の固体として得た（２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（重なっているｍ’ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）。
【００６９】
実施例６
【００７０】
【化１２】
【００７１】
１Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［４，３−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，２−（３，３−ジフェニルプロピル）−９，９ａ−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−，（９ａＲ）−
カリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１．１３ミリモル）を０℃でヨウ化カリウム（０．０９４ミリモル）を伴うＤＭＦ（５ｍｌ）中の（５）（０．２５ｇ、０．９４ミリモル）の溶液に加えた。溶液を２５℃に加温しそして２０分間撹拌し、続いて１−ブロモ−３，３−ジフェニルプロパンを加えた。溶液を２０時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈しそして酢酸エチルに抽出した。有機相を一緒にしそしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ペンタン：酢酸エチル）により精製して生成物０．１２ｇを透明なな油として得た（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５３（重なっているｍ’ｓ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．０５（重なっているｍ’ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，７Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ．アッセイ
実施例７、８及び９の結果を表１に示す。実施例８及び９は実施例１０で使用された細胞培養物の調製に使用された方法を詳述する。
【００７２】
実施例７
脊髄後根神経節（ＤＲＧ）培養物
ＤＲＧを新生又は１日齢ＣＤラットから切り離しそして氷上のＰＢＳに入れた。無菌プレーティンク培地で２回すすいだ後、ＤＲＧを、♯７の曲がった鉗子を使用して、ポリオルニチン／ラミニン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）でコーテイングされた６ウエルプレートの空のウエルに移した。次いで３ｍｌ／ウエルのプレーティング培地を、ＤＲＧを障害しないように、極めて穏やかに加えた。プレーティング培地は、ＬｅｉｂｏｖｉｔｚのＬ−１５培地（Ｇｉｂｃｏ）＋０．６％グルコース、３３ｍＭ ＫＣｌ、１０％ＦＣＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ及びペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンである。５％ＣＯ２中で約３７℃で一夜インキュベーションした後、この培地を、ビヒクル（ＤＭＳＯ、１／２００，０００）、ポジティブコントロール（２〜４ｎｇ／ｍＬ ＮＧＦ）又は試験化合物（５０〜２５０ｎＭ）を含有する３ｍＬ／ウエルのアッセイ培地［ＬｅｉｂｏｖｉｔｚのＬ−１５培地＋０．６％グルコース、１％ＦＣＳ、１％Ｎ−２補充物（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（Ｇｉｂｃｏ）、１０μＭａｒａ−Ｃ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ及びペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン］で置き換えた。すべての培地は毎日新しく調製された。ＤＲＧを１〜５日に神経突起の生長（ｎｅｕｒｉｔｅ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）について顕微鏡で検査した。最適条件下にに、ビヒクル処理はＤＲＧから神経突起の生長を誘発しなかった。本発明の化合物がＤＲＧから≧１の直径の神経突起を誘発するならば、実験はポジティブ（＋）であるとみなされた。
【００７３】
実施例８
一次ラット海馬細胞（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｒａｔ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ Ｃｅｌｌｓ）
海馬細胞を１８日目の胎児状態のラット（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄａｙ １８ ｒａｔ ｐｕｐｓ）の脳から海馬細胞を切り取りそしてトリプシン（１ｍｇ／ｍＬ）で解離させそして摩砕した。細胞を１００μＬ ＭＥＭ及び１０％ＦＢＳを充填された９６ウエルプレートに３０，０００細胞／ウエルで接種した。培養７日目に細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定しそして免疫蛍光を行う。
【００７４】
実施例９
ヒトＭ１７ニューロブラストーマ細胞
Ｍ１７ヒトニューロブラストーマ細胞を１×ＮＥＡＡ及び１０％ＦＢＳを含む１：１の割合のＥＭＥＭ及びＨａｍ’ｓＦ１２中で培養した。培養培地は１×ＰＳＮ抗生物質を含有しておりそして１日おきに交換し、そして細胞はほぼコンフルエンスの状態で対数期（ｌｏｇ ｐｈａｓｅ）に入った。
【００７５】
【表１】
【００７６】
実施例１０
神経突起生長アッセイ
培養物を正常なウマ血清（ｎｏｒｍａｌ ｈｏｒｓｅ ｓｅｒｕｍ）（１：５０、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）と約２０分間インキュベーションし、すすぎ、次いで一次抗体、微小管関連タンパク質２（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ−ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（抗マウスＭＡＰ−２；１：１０００；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）とほぼ室温で約２時間インキュベーションした。一次抗体の後、培養物をすすぎそしてフルオレセイン抗マウスＩｇＧ（ラットアブソーブド（ｒａｔ ａｂｓｏｒｂｅｄ）；１：５０；Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）と約１時間インキュベーションした。フルオレセインインキュベーションの後、培養物をすすぎそして蛍光プレートリーダー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）（励起：４８５ｎｍ、発光：５３０ｎｍ）上でＰＢＳ中で読み取った。神経突起生長応答が同じプレート上での平均ＤＭＳＯ処理対照応答（ｍｅａｎ ＤＭＳＯ−ｔｒｅａｔｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）よりも大きければ、化合物は活性であるとみなされる。試験化合物に対する応答はＤＭＳＯ処理された対照の百分率として報告された。シグナル対ノイズ分離は安定している（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ）。即ち、ＤＭＳＯ対照ウエルからの蛍光はブランクウエルより少なくとも２倍大きい。
【００７７】
前述の明細は本発明の原理を教示するが、例示の目的で提供された実施例で、本発明の実施は特許請求の範囲内にある通常の変更、適合及び／又は修正のすべて及びその均等物を包含することは理解されるであろう。
Claims (20)
- 式Ｉ又はＩＩ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になって、Ｓ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成し、そして、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１に結合した窒素原子及びＲ２が一緒になってＳ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する、
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩。 - 式Ｉａ又はＩＩａ
の構造を有する請求項１の化合物。 - Ｒ４が水素又であるか又はアリールもしくはＮ含有ヘテロサイクリルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである請求項２の化合物。
- Ｒ３がＣ４〜Ｃ１０アルキルである請求項２の化合物。
- Ｒ１、Ｒ１に結合した窒素及びＲ２が一緒になってＳ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する請求項２の化合物。
- Ｒ１、Ｒ１に結合した窒素及びＲ２が一緒になって
- １Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−である請求項１の化合物。
- １Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン，４−（１，１−ジメチルプロピル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２−［３−（３−ピリジニル］プロピル］−，（９ａＳ）−である請求項１の化合物。
- 請求項１の化合物と製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 疾患又は外傷により引き起こされるニューロン損傷により特徴付けられる症状に苦しむ患者を治療する方法であって、治療的有効用量の請求項９の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法。
- 疾患又は外傷により引き起こされるニューロン損傷により特徴付けられる症状の発症を患者において抑制する方法であって、予防的有効用量の請求項９の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法。
- 該症状が脳、脊髄又は末梢神経のいずれかの部分に対する外傷により引き起こされる請求項１０又は１１の方法。
- 該症状がパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢性ニューロパシー及びベル麻痺よりなる群から選ばれる請求項１０又は１１の方法。
- 該症状がパーキンソン病である請求項１３の方法。
- 該症状がアルツハイマー病である請求項１３の方法。
- 該症状が糖尿病性ニューロパシーである請求項１３の方法。
- ニューロンを有効量の請求項１の化合物と接触させることを含んでなるニューロン成長を刺激する方法。
- Ｒ３ａがＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選ばれ、又はＲ１、Ｒ１が結合している窒素原子及びＲ２が一緒になってＳ、Ｏ及びＮよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環を形成する、式Ｉａ
（ａ）化合物１を化合物２と反応させて化合物３を生成させ、
（ｃ）化合物４をＨ２Ｎ−ＮＨＲ４と反応させて化合物Ｉａを生成させる、
ことを含んでなる方法。 - 化合物ＩｃをＲ５Ｙ（式中、Ｙはハロゲンである）と反応させて化合物Ｉｄ及びＩＩを生成させることを含んでなる式Ｉｄ及びＩＩの化合物を製造する方法。
- 化合物ＩｃとＩＩをクロマトグラフィーにより分離する段階を更に含んでなる請求項１９の方法。
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