MXPA04007697A - Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de gsk-3. - Google Patents

Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de gsk-3.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de formula I, en donde: el Anillo A es un anillo sustituido opcionalmente, de 5-7 miembros, parcialmente no saturado o totalmente no saturado, que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados de manera independiente de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en donde el Anillo A esta fusionado opcionalmente a un anillo sustituido opcionalmente saturado, parcialmente no saturado o totalmente no saturado, de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados de manera independiente de nitrogeno, oxigeno o azufre; el Anillo B es un anillo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, que tiene de 0 a 4 heteroatomos seleccionados de manera independiente de nitrogeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo tiene un primer sustituyente, -N(R1)2, en la posicion adyacente al punto de union, y esta sustituido opcionalmente por hasta dos sustituyentes adicionales. Los compuesto de formula I son utiles como inhibidores de la GKS-3 y las proteinas cinasas LcK. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables, que comprenden los compuestos de la invencion y metodos para utilizar esas composiciones en el tratamiento y prevencion de varios trastornos, tales como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y rechazo de transplantes.

Description

COMPUESTOS DE HETEROARILO ÚTILES COMO INHIBIDORES DE GSK-3 CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con inhibidores de las proteínas cinasas, especialmente la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) , una proteína cinasa de serina/treonina y Lck, un miembro de la familia Src de proteínas cinasas. Las cinasas están implicadas en el cáncer, trastornos inmunes y enfermedades óseas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los inhibidores de la invención y métodos para utilizar estas composiciones en el tratamiento y prevención de varios estados de enfermedad, tales como enfermedades autoinmunes, diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, artritis reumatoide y leucemia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido ayudada en gran medida en años recientes por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades objetivo. Una clase importante de enzimas que ha sido el objeto de un estudio extenso son las proteínas cinasas.
P04/077-VPI Las proteínas cinasas median la transducción de la señal intracelular . Esto se logra efectuando una transferencia de fosforilo desde un trifosfato nucleosídico a un aceptor de proteínas que esté involucrado en una trayectoria de señalización. Existen varias cinasas y trayectorias a través de las cuales los estímulos extracelulares y otros estímulos, causan que ocurra una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Los ejemplos de tales estímulos, incluyen las señales de agresión del medio ambiente y químicas (por ejemplo, choque osmótico, choque por calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H202) , citocinas (por ejemplo, la interleucina- 1 (IL-1) y factor de necrosis del tumor (TNF-cc) ) , y factores del crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de la colonia de macrófagos del granulocito (GM-CSF) , y factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracciones musculares, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por la proteína cinasa. Estas enfermedades P04/077-VPI incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas. En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en la química médica para encontrar los inhibidores de las proteínas cinasas que son efectivos como agentes terapéuticos . La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) , es una proteína cinasa de serina/treonina que comprende los isoformos a y ß que están codificados cada uno por distintos genes [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel , Curr. Opinión Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000)]. La GSK-3 ha estado implicada en varias enfermedades, incluyendo la diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del CNS, tales como trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas e hipertrofia cardiomiocítica [véase, por ejemplo, la WO 99/65897; WO 00/38675; Kaytor y Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000); Haq et al., J. Cell Biol . 151, 117 (2000); Eldar-Finkelman, Trends Mol. Med. , 8, 126-32 (2002)]. Estas enfermedades pueden ser causadas por, o resultar en la operación anormal de ciertas trayectorias de señalización de la célula, en las cuales, la GSK-3 juega un papel.
P04/OV7-VPI Se ha encontrado que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas incluyen la glucógeno sintasa, la cual es la enzima que limita la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada con el microtúbulo, el factor de transcripción del gen ß-catenina, el factor de inicio de la traducción elF-2B, así como la ATP citrato liasa, axina, factor-1 de choque por calor, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB y CEPBa. Estos diversos objetivos implican a la GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular. En una trayectoria mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes del tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación de la glucosa celular y a la síntesis del glucógeno. En esta trayectoria, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por la insulina. Normalmente, la presencia de la insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por la GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de la GSK-3 conduce a una síntesis incrementada de glucógeno y a la captación de glucosa [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J. , 303, 21-26 (1994); Cohén, Biochem. Soc . Trans . , 21, 555-567 (1993); y Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994); Cohén y P04/077-VPI Frame, Nat. Rev. Mol. Cell . Biol . , 2, 769-76 (2001)] . Sin embargo, en un paciente diabético, donde la respuesta de la insulina está disminuida, la síntesis del glucógeno y la captación de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de niveles relativamente altos de insulina en la sangre. Esto conduce a niveles anormalmente altos de glucosa en la sangre, con efectos agudos y crónicos que pueden resultar finalmente en una enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, falla la inhibición normal de la GSK-3, inducida por la insulina. También se ha reportado que en pacientes con diabetes del tipo II, la GSK-3 está sobreexpresada [WO 00/38675] . Por lo tanto, se considera que los inhibidores terapéuticos de la GSK-3 son útiles para el tratamiento de pacientes diabéticos que sufren de una respuesta disminuida a la insulina. La actividad de la GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad está caracterizada por la presencia del péptido ß-amiloide bien conocido, y por la formación de marañas neurofibrilares intracelulares . Las marañas neurofibrilares contienen la proteína Tau hiperf sforilada, en donde la Tau está fosforilada en sitios anormales. Se ha demostrado que la GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Además, se ha demostrado que la inhibición de P04/077-VPI la GSK-3 evita la hiperfosforilación de la Tau en las células [Lovestone et al., Curr. Biol . 4, 1077-86 (1994); y Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997); Kaytor y Orr, Curr. Opin. Neurobiol . 12, 275-8 (2000)]. En ratones transgénicos que sobreexpresan la GSK3, se observó una hiperfosforilación de la Tau incrementada de manera significativa y una morfología anormal de las neuronas. [Lucas et al . , EMBO J, 20:27-39 (2001)]. La GSK3 activa se acumula en el citoplasma de las neuronas antes de enmarañarse, lo cual conduce a marañas neurofibrilares en los cerebros de pacientes con AD [Pei et al . , J Neuropathol Exp Neurol, 58, 1010-19 (1999)]. Por lo tanto, se cree que la inhibición de la GSK-3 puede utilizarse para disminuir o detener la generación de marañas neurofibrilares y por lo tanto, tratar o reducir la severidad de la enfermedad de Alzheimer . Otro sustrato de la GSK-3 es la ß-catenina, la cual se degrada después de la fosforilación por la GSK-3. Se han reportado niveles reducidos de ß-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades, relacionadas con el incremento en la muerte de las células neuronales [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997); y Smith et al., Bio-org. Med. Chem. 11, 635-639 (2001)].
P04/077-VPI La actividad de la GSK también se ha asociado con la apoplejía [Wang et al., Brain Res, 859, 381-5 (2000); Sasaki et al., Neurol Res, 23, 588-92 (2001); Hashimoto et al., J. Biol . Chem, Julio 2, En Impresión (2002)]. Otra familia de las proteínas cinasas de particular interés es la familia Src de las cinasas. Estas cinasas están implicadas en el cáncer, la disfunción del sistema inmune y las enfermedades de remodelación ósea. Para las revisiones generales, véase Thomas y Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence y Niu, Pharmacol . Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan y Mizenina, Biochemistry (Moscú) (2000) 65, 49; Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000). Los miembros de la familia Src incluyen las siguientes ocho cinasas en los mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck y Blk. Estas son proteínas cinasas no receptoras que fluctúan en masa molecular de 52 a 62 kD. Todas están caracterizadas por una organización estructural común que está comprendida de seis dominios funcionales distintivos: dominio 4 de homología Src (SH4), un dominio único, dominio SH3 , dominio SH2 , un dominio catalítico (SH1) , y una región reguladora C terminal. Tatosyan et al. Biochemistry (Moscú) 65, 49-58 (2000) . Basándose en los estudios publicados, las cinasas Src se consideran como objetivos terapéuticos potenciales P04/077-VPI para varias enfermedades humanas. La Lck juega un papel en la señalización de las células T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen una capacidad deficiente para desarrollar timocitos. La función de la Lck como un activador positivo de la señalización de las células T sugiere que los inhibidores de la Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide. Molina et al., Nature, 357, 161 (1992) . La Hck, Fgr y Lyn, se han identificado como mediadores importantes de la señalización de la integrina en los leucocitos mieloides. Lo ell et al., J". Leukoc. Biol . , 65, 313 (1999) . La inhibición de estos mediadores de la cinasa puede, por lo tanto, ser útil para tratar la inflamación. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000) . En consecuencia, existe una gran necesidad médica no cumplida de desarrollar agentes terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de las condiciones asociadas mencionadas anteriormente con las proteínas cinasas, especialmente la GSK-3 y Lck, considerando las opciones de tratamiento relativamente inadecuadas, disponibles actualmente, para la mayoría de estas condiciones.
P04/077-VPI SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como inhibidores de las proteínas cinasas GSK-3 y Lck. Estos compuestos tiene la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo A, Anillo B, W, X y R3 son como se definen aquí. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para el tratamiento o disminución de la severidad de una variedad de trastornos, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, neurológicas y neurodegenera ivas, enfermedades cardiovasculares, alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, Enfermedad de Lou Gerhrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, P04/077-VPI hipertrofia cardiomiocítica , reperfusión/isquemia, artritis reumatoide, calvicie y leucemia. Los compuestos de la presente invención son también útiles en métodos para aumentar la síntesis de glucógeno y/o disminuir los niveles de glucosa en la sangre, y por lo tanto, son especialmente útiles para los pacientes diabéticos. Los compuestos de la presente también son útiles en métodos para inhibir la producción de la proteína Tau hiperfosforilada , lo cual es útil para detener o disminuir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otra modalidad de esta invención se relaciona con un método para inhibir la fosforilación de la ß-catenina, lo cual es útil para tratar la esquizofrenia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el Anillo A es un anillo parcialmente no saturado P04/077-VPI o totalmente no saturado, sustituido opcionalmente, de 5-7 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el Anillo A está fusionado opcionalmente a un anillo saturado sustituido opcionalmente, parcialmente no saturado o totalmente no saturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el Anillo B es un anillo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente, que tiene de 0 a 4 heteroátomos, seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo tiene un primer sustituyente , -N(R1)2, en la posición adyacente al punto de unión, y está sustituido opcionalmente por hasta dos sustituyentes adicionales; W se selecciona de nitrógeno o CR4, y X se selecciona de nitrógeno o CH, en donde al menos uno de y X es nitrógeno ,- R1 se selecciona de R o R2; R2 se selecciona de -S02R, -S02N(R)2, -CN, C02R o -CON(R)2; R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de un grupo alifático de Ci-6, un anillo de 3-6 miembros saturado, parcialmente no saturado, o de arilo que tiene 0- P04/077-VPI 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno unido a los mismos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R3 se selecciona de T-CN o L-R; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci-6 sustituida opcionalmente; L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci-4 en donde hasta dos unidades metilo de L están, opcionalmente y de manera independiente, reemplazadas por -0-, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -C(0)-, -C02-, -NRC02-, -C(0)NR-, -S02NR-, -NRS02- o -NRSO2NR-; y R4 se selecciona de L-R, halo, T-N02/ T-CN. Como se utilizan aquí, deberán aplicarse las siguientes definiciones, a menos que se indique de otra manera. La frase "sustituido opcionalmente", se utiliza de manera indistinta con la frase "sustituido o no sustituido" . A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
P04/077-VPI El término "alifático" o "grupo alifático", como se utiliza aquí, significa una cadena de hidrocarburo de C1-C12 de cadena lineal o ramificada, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo de C3-C8 monocíclico, o un hidrocarburo de C8-Ci2 bicíclico, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero el cual no es aromático (también referido aquí como "carbociclo" o " cicloalquilo" ) , que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en el sistema anular bicíclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil ) alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo" , "alcoxialquilo" , y "alcoxicarbonilo" , utilizados solos o como parte de una porción más grande, incluyen cadenas lineales y ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo", utilizados solos o como parte de una porción más grande, deben incluir cadenas lineales y ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y P04/077-VPI "haloalcoxi " , significan alquilo, alquenilo o alcoxi, en cualquier caso, pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También, el término "nitrógeno", incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico . Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente no saturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en el 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo N sustituido) . El término "arilo", utilizado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas anulares monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos, que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo", puede utilizarse de manera indistinta con el término "anillo de arilo" . El término "heterociclo" , "heterociclilo" , o P04/077-VPI "heterocíclico" , como se utiliza aquí, significa sistemas anulares no aromáticos, monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos, que tienen de cinco a catorce miembros en el anillo, en el cual uno o más miembros del anillo es un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" , utilizado solo o como parte de una porción más grande, como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicícliclos y tricíclicos, que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos ; y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo", puede utilizarse de manera indistinta con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo similar) , o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo similar) , puede contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono no saturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, se seleccionan de halógeno, oxo, N3, -R° , -0R° , -SR°, 1,2-metilen-dioxi , 1 , 2-etilendioxi , OH protegido (tal como P04/077-VPI aciloxi) , fenilo (Ph) , Ph sustituido opcionalmente con R° , -O(Ph), O-(Ph) sustituido con R° , -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido con R°, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) sustituido con R°, -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C (0) N (R° ) 2 , -NR°C02R°, -NR°NR°C(0)R°, -NR°NR°C (0) (R° ) 2 , -NR°NRoC02Ro , -C(0)C(0)R°, -C(0)CH2C(0)R°, -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02N (R° ) 2 , -NR°S02R°, -C (=S)N(R°) 2, -C (=NH) -N (R° ) 2 o - (CH2) yNHC (O) R° , en donde y es 0-4, cada R° se selecciona de manera independiente de hidrógeno, un grupo alifático de Ca-6 sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo (Ph) , -O(Ph) o _CH2 (Ph) -CH2 (Ph) . Los sustituyentes en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (grupo alifático de C1-4) , N (grupo alifático de C1-4)2, halógeno, grupo alifático de Ci-4) , OH, 0 (grupo alifático de Ci-4) , N02 CN, C02H, C02 (grupo alifático de Ci-4) , -O (grupo haloalifático de C1-4) , o grupo haloalifático de Ci-4. Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático, se seleccionan de aquéllos listados anteriormente para el P04/077-VPI carbono no saturado de un grupo arilo o heteroarilo y de los Siguientes: =0, =S, =N HR* , =N (R*)2, =NNHC (O) R*, =NNHC02 (alquilo) , =N HS02 (alquilo) o =NR* , en donde cada R* se selecciona de manera independiente de hidrógeno, o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente . Los sustituyentes en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2; NH(grupo alifático de Ci- ) , N(grupo alifático de Ci-4)2/ halógeno, grupo alifático de Ci-4) , OH, 0 (grupo alifático de Ci_4) , N02 CN, C02H, C02 (grupo alifático de Ci-4) , O (grupo haloalifático de Ci-4) , o un grupo haloalifático de Ci-4. Los sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (O) CH2C (O) R+, -S02R\ -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C ( =NH) -N (R+) 2 , o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente, fenilo (Ph) sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2CH2 (Ph) sustituido opcionalmente, o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R* se seleccionan de NH2, NH(grupo alifático de Ci_4) , N (grupo alifático de Ci-4)2, halógeno, grupo alifático de Ci-4) , OH, O (grupo alifático de Ci-4) , N02 CN, C02H, C02 (grupo alifático de C!_4) , O (grupo haloalifático de Ci_4) , o un P04/077-VPI grupo haloalifático de Ci_4) . El término "cadena de alquilideno" , se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación, y que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. Los compuestos de esta invención están limitados a aquéllos que son químicamente factibles y estables. Por lo tanto, una combinación de sustituyentes o variables en los compuestos descritos anteriormente es permisible únicamente si tal combinación da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. A menos que se indique de otra manera, las estructuras descritas aquí, también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como las mezclas enantioméricas y estereoméricas de los presentes compuestos, están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, las estructuras P04/077-VPI descritas aquí también pretenden incluir los compuestos, que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbón por un carbón enriquecido por 13C o 1C, están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternas. A menos que se indique de otra manera, la representación de cualquier tautómero pretende incluir la otra. Las porciones preferidas del Anillo A de fórmula I incluyen un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco a seis miembros, sustituido opcionalmente , que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxigeno o azufre. Las porciones más preferidas del Anillo A de fórmula I incluyen un anillo de fenilo sustituido opcionalmente o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 nitrógenos. Los Ejemplos de tales grupos preferidos del Anillo A incluyen los anillos a hasta k a continuación: P04/077-VPI De manera más preferida, el Anillo A se selecciona de los anillos a, b o f y de manera más preferida, el Anillo A es un anillo benzo (a) sustituido opcionalmente . Las porciones preferidas del Anillo B de fórmula I incluyen un anillo aromático de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0-3 heteroátomos , seleccionados de manera independiente de azufre, oxígeno y nitrógeno. Las porciones más preferidas del Anillo B de fórmula I son anillos de piracina, piridina, pirazol, fenilo, furazanilo o tienilo sustituidos opcionalmente. Los grupos R1 preferidos de fórmula I incluyen R, S02R o -C(0)R, en donde cada R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo fenilo o alifático de P04/077-VPI Ci-4 sustituido opcionalmente . En consecuencia, los grupos R1 preferidos de fórmula I incluyen -C(0)CF3, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -S02Me y metilo. Los grupos R1 preferidos de Fórmula I, también incluyen aquéllos mostrados en la Tabla 1 siguiente. Los sustituyentes preferidos en el Anillo A de fórmula I, cuando están presentes, son halógeno, -N02, -R°, -0R°, -C02R° o -N(R°)2. Los sustituyentes más preferidos en el Anillo A de fórmula I son cloro, bromo, metilo, -CF3, nitro, t -butilo, metoxi, -C02Me, hidroxi, amino, -NH(Me) u -0CH2CN. Los anillos fusionados al Anillo A de fórmula I, preferidos cuando están presentes, incluyen un anillo benzo opcionalmente sustituido, un carbociclo de 5-6 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como metilendioxi o un anillo de pirido. Los grupos R3 preferidos de fórmula I incluyen T-CN o L-R, en donde T es una cadena alquilideno de Ci. , L se selecciona de un enlace de valencia o una cadena de alquilideno, en donde una unidad metileno de L está reemplazada opcionalmente por -C02-, -C(0)NR-, -C(0)-, N(R)- u -0-, y en donde R es un grupo alifático de Ci-4 sustituido opcionalmente, un anillo de heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de manera P04/077-VPI independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo sustituido opcionalmente o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de tales grupos incluyen aquéllos mostrados en la Tabla 1 a continuación, -CH2CN, -CH2C(0)NH2, -CH2C02H, propilo -CH2CH2=CH2, isopropilo, -(CH2)3CN, -CH2OEt, -CH2CF3, isobutilo, ciclopropilmetilo, -CH2CH2N (Me) 2í -C¾CH (OEt) 2 , etilo, -CH2C(0)NH t-butilo o un grupo bencilo o -CH2C(0)NH fenilo sustituido opcionalmente. Los ejemplos de los sustituyentes en el grupo bencilo o fenilo incluyen halógeno, R°, 0R°, CN, fenilo y aquéllos mostrados en la Tabla 1. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R3 son como se definió anteriormente y el anillo benzo de fórmula la está sustituido opcionalmente.
P04/077-VPI Los sustituyentes preferidos en el anillo benzo de fórmula la, cuando están presentes, incluyen aquéllos expuestos como los sustituyentes preferidos en la porción del Anillo A de fórmula I. Los grupos R1 y R3 preferidos de la fórmula la son aquéllos expuestos como los grupos R1 y R3 preferidos de fórmula I, supra. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula Ib: Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R3 son como se definió anteriormente y el anillo benzo de fórmula Ib está sustituido opcionalmente . Los sustituyentes preferidos en el anillo benzo de fórmula Ib, cuando están presentes, incluyen aquéllos expuestos como los sustituyentes preferidos en la porción del Anillo A de fórmula I. Los grupos R1 y R3 preferidos de la fórmula Ib son aquéllos expuestos como los grupos R1 y R3 preferidos de fórmula I, supra.
P04/077-VPI Los compuestos representativos de fórmula I se muestran a continuación en la Tabla 1. Tabla 1; Compuestos de fórmula I P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI ?? 105 107 109 111 P04/077-VPI P04/077-VPI /077-VPI P04/077-VPI De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I, en donde el compuesto es otro diferente del grupo que consiste de: 4- [1- (4-cloro-bencil) -lH-benzoimidazol -2 -il] -furazan-3 -ilamina (1-1) ; 4- (l-prop-2-inil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-2); 4- (5-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-3); 4- [1- (2-cloro-6-fluoro-bencil ) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3 -ilamina (1-4); ácido [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il] -acético (1-5); 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -acetamida (1-6) ; 4- (l-propil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-7) ; 4- [1 - (2 , 6-dicloro-bencil) -lH-benzoimidazol -2 -il] -furazan-3 -ilamina (1-8); 4- (l-alil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-9) ; 4- [1- (4-metil-bencil) -lH-benzoimidazol-2 - il] -furazan-3 -ilamina (1-10) ; 4- (l-isopropil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3- P04/077-VPI ilamina (1-11) ; 4- [l-H-benzoimidazol-2-il] -furazan-3-ilamina (I- 12) ; [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol - 1-il ] -acetonitrilo (1-13); 4- [1- (lH-tetrazol-5-ilmetil) - lH-benzoimidazol-2 -il] -furazan-3-ilamina (1-14) ; 4- [1- (2 , 4-diclorobencil) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3 -ilamina (1-15); 4- [1- (3 , 4-dicloro-bencil) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3 - ilamina (1-16); 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -acetamida (1-17) ; 4- (lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3 -ilamina (I-18); 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (3 , 4 -difluoro-fenil) -acetamida (1-19) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-ilmetil] -benzonitrilo (1-20) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] - N- (2 -trifluorometil-fenil) -acetamida (1-21) ; 4- [1- (3 -bromo-bencil) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3-ilamina (1-22); 4- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -butironitrilo (1-23) ; P04/077-VPI 4- (l-etil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-55) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (2 -fluoro- fenil ) -acetamida (1-61) ,- 4- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-62) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N-bifenil-2-il-acetamida (1-63) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (2 , 6-dimetil-fenil) -acetamida (1-64) ; 2- [2- (4 -amino-furazan-3 -il) -benzoimidazol-l- l] -N-ter-butil-acetamida (1-65) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (3-fluoro-fenil) -acetamida (1-66) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (2-fluoro-fenil) -acetamida (1-70) ,- 2- (lH-benzoimidazol-2-il) -4 -cloro- fenilamina (I- 71) N- [4- (l-etil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-il] -2 , 2 , 2-trifluoro-acetamida (1-72) ; N- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] -acetamida (I- 73); N- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] -propionamida (1-74) ; N- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] - isobutiramida P04/077-VPI (1-75) ; y N- [4- (l-cianometil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-il] -acetamida (1-76) , en donde cada número del compuesto corresponde a los números del compuesto de la Tabla 1. Los compuestos de esta invención generalmente pueden prepararse a partir de materias primas conocidas, siguiendo métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra por los siguientes Esquemas de Reacción I hasta III y por los ejemplos sintéticos expuestos a continuación. Los Esquemas de Reacción I hasta III muestran un procedimiento general para hacer los presentes compuestos. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de la proteína cinasa GSK-3 o LCK, puede ensayarse in vi tro, in vivo o en una línea celular, de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Los ensayos in vitro, incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad de la ATPasa de la GSK-3 o la LCK activada. Los ensayos in vitro alternos, cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la GSK-3 o la LCK. La unión al inhibidor puede medirse radiomarcando al inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/GSK-3 o inhibidor/LCK y determinando la cantidad de enlace P04/077-VPI radiomarcado . De manera alterna, la unión del inhibidor puede determinarse corriendo un experimento de competencia, en donde los compuestos se incuban con GSK-3 o LCK unida a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de la cinasa GSK3 o LCK se exponen en los Ejemplos siguientes. De acuerdo con otra modalidad; la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es efectiva para inhibir de manera mensurable una proteína cinasa, particularmente la cinasa GSK-3 o LCK en una muestra biológica o en un paciente. De manera preferida, la composición de esta invención está formulada para la administración a un paciente en necesidad de tal composición. De manera más preferida, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente . El término "paciente", como se utiliza aquí, significa un animal, de manera preferida un mamífero, y de manera más preferida un humano. El término "portador, adyuvante o vehículo P04/077-VPI farmacéuticamente aceptable", se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacéutica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos que pueden utilizarse en las composiciones de esta invención incluyen, de manera no exclusiva, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno , polietilenglicol y lanolina anhidra . El término "inhibir de manera mensurable", como se utiliza aquí, significa un cambio mensurable en la actividad de la GSK3 o la LCK entre una muestra que comprende la composición y una cinasa GSK o LCK y una muestra equivalente que comprende la cinasa GSK3 o LCK en la ausencia de tal composición. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa P04/077-VPI cualquier sal o una sal de un éster de un compuesto de esta invención, no tóxica, que tras la administración a un recipiente, es capaz de proporcionar, ya se directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo, activo de manera inhibidora. Como se utiliza aquí, el término "metabolito o residuo del mismo, activo de manera inhibidora", significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de una cinasa de la familia de la GKS3 o la LCK. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquéllas derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, semisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el P04/077-VPI oxálico, aunque por s£ mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de las sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) , sales de amonio y N+ (alquil de Ci-4)4. Esta invención también considera la cuaternización de cualesquier grupos que contengan nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí. Pueden obtenerse productos dispersables o solubles en agua o aceite mediante tal cuaternización. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente , mediante inhalación por rocío, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un recipiente implantado. El término "parenteral " , como se utiliza aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. De manera preferida, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones P04/077-VPI acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados, y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1 , 3 -butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de soluciones inyectables, puesto que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares, los cuales se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y P04/077-VPI suspensiones. Otros tensoactivos utilizados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o promotores de la biodisponibilidad, los cuales se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden utilizarse para los propósitos de la formulación . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención, pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, de manera no exclusiva, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores utilizados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, el ingrediente activo se combina con los agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. De manera alterna, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrase en la forma de supositorios para la P04/077-VPI administración rectal . Éstos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas, y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por la aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos . La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) , o en una formulación de enema adecuada. También pueden utilizarse parches tópicamente transdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera no exclusiva, aceite P04/077-VPI mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De manera alterna, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada, que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, de manera no exclusiva, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ásteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse como suspensiones micronizadas en suero fisiológico isotónico, estéril, a pH ajustado, o de manera preferida, como soluciones en suero fisiológico isotónico, estéril, a pH ajustado, ya sea con o sin un preservativo tal como cloruro de benzalconio. De manera alterna, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse mediante un aerosol nasal o por inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica, y pueden prepararse P04/077-VPI como soluciones en suero fisiológico, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. De manera más preferida, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para la administración oral . La cantidad de los compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación única, variará dependiendo del hospedero tratado, del modo particular de administración. De manera preferida, las composiciones deben formularse de manera que una dosis de 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor, puede administrarse a un paciente que recibe estas composiciones. Deberá entenderse también que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular P04/C77-VPI que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición, dependerá también del compuesto particular en la composición. Dependiendo de la condición o enfermedad particular, a ser tratada o prevenida, también pueden estar presentes agentes terapéuticos adicionales, los cuales se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición. Como se utiliza aquí, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición a ser tratada" . Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta invención para tratar las enfermedades proliferativas y el cáncer. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen, de manera no exclusiva, Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes con los que los inhibidores de esta invención pueden combinarse también incluyen, de manera no exclusiva: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como Aricep® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como L- P04/077-VPI DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina , pergolida, trihexefendil y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) , tales como el interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone® y mitoxantrona ; tratamientos para el asma tales como el albuterol y Singulair®; agentes para tratar la esquizofrenia, tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol ; agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides , bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalacina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como la ciclosporina, tacrólimo, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones , corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalacina; factores neurotróficos tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones , anticonvulsivos , bloqueadores del canal del ion, riluzol y agentes anti-Parkinsonianos ; agentes para tratar la enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar la enfermedad del hígado tales como corticoesteroides, colestiramina, interferones y agentes anti -virales ; agentes para tratar los trastornos sanguíneos tales como corticoesteroides, agentes anti-leucémicos y factores del crecimiento y agentes para tratar los P04/077-VPI trastornos de la inmunodeficiencia, tales como la gamma globulina . La cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones de esta invención, no será mayor que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De manera preferida, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones descritas actualmente, variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda ese agente como el único agente terapéuticamente activo . De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la cinasa GSK-3 o LCK en una muestra biológica, que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprenda el compuesto. De manera preferida, el método comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto preferido de la presente invención, como se describe aquí supra. El término "muestra biológica", como se utiliza aquí, incluye, de manera no exclusiva, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, P04/077-VPI saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la cinasa GSK3 o LC en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, de manera no exclusiva, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos . Otro aspecto de esta invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad mediada por la GSK3 o la LCK en un paciente, método el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda el compuesto. De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con administrar un compuesto de fórmula la, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda el compuesto. Aún otra modalidad, se relaciona con administrar un compuesto preferido de fórmula la, como se describe aquí supra, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda tal compuesto. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad mediada por la GSK3 o la LCK en un paciente, P04/077-VPI método el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula Ib, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda el compuesto. De acuerdo con otra modalidad, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto preferido de fórmula Ib, como se describe aquí supra, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda tal compuesto. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o atenuar la severidad de una enfermedad o condición mediada por la GSK-3 en un paciente, que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o atenuar la severidad de una enfermedad, trastorno o condición, seleccionada de alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, Enfermedad de Lou Gerhrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, apoplejía o calvicie, que comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo, una composición de acuerdo P04/077-VPI con la presente invención. De acuerdo con una modalidad preferida, el método de la presente invención se relaciona con el tratamiento o atenuación de la severidad de una apoplejía, que comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo, una composición de acuerdo con la presente invención . De acuerdo con otra modalidad preferida, el método de la presente invención se relaciona con el tratamiento o atenuación de la severidad de un trastorno neurodegenerativo o neurológico, que comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo, una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, el método de la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o atenuación de la severidad de una enfermedad, trastorno o condición, seleccionada de enfermedades autoinmunes, alergias, artritis reumatoide o leucemia, que comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo, una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o atenuación de la severidad del rechazo de un transplante, que comprende el paso de administrar a un paciente en P04/077-VPI necesidad del mismo, una composición de acuerdo con la presente invención. En una modalidad alterna, los métodos de esta invención que utilizan las composiciones que no contienen un agente terapéutico adicional, comprende el paso adicional de administrar de manera separada al paciente, un agente terapéutico adicional . Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran de manera separada, pueden administrarse al paciente antes, secuencialmente o después de la administración de las composiciones de esta invención . Con el fin de que la invención descrita aquí se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Deberá entenderse que estos ejemplos son para propósitos de ilustración únicamente, y no deben considerarse como que limitan esta invención de ninguna manera .
EJEMPLOS Los espectros 1H RMN se registraron a 400MHz utilizando un instrumento Bruker DPX 400. Los espectros 13C RM se registraron a 100MHz utilizando el mismo instrumento. Los datos de LC/MS se obtuvieron utilizando un instrumento Micromass ZQ con ionización química a presión atmosférica. Los análisis de HPLC se realizaron en P04/077-VPI un columna Phenomenex Ci8(2) Luna (30 x 4.6 mm) mantenida a 40 °C. Las muestras se prepararon como soluciones en acetonitrilo con una concentración aproximada de lmg/mL. Cada muestra de 1-5 µL se inyectó en el sistema. El compuesto se eluyó utilizando el siguiente gradiente a una velocidad de flujo de 2 mL/min: 0 min, 80% H2O-20% MeCN, 2.5 min, 0% H2O-100% MeCN, 3.5 min, 0% H2O-100% MeCN. La mezcla eluyente se regresó a continuación a las condiciones de inicio y la columna se reequilibró durante 1 minuto. La detección fue vía un detector de arreglo de diodos, se extrajeron los cromatogramas para 214 y 254. En todos los casos, el tiempo de elución fue idéntico para las dos longitudes de onda. Todos los reactivos se obtuvieron comercialmente y se utilizaron directamente. La DMF se secó sobre tamices moleculares de 4Á (Fisher Scientific) . La cromatografía en columna empleó Gel de Sílice 60 (Fluka) . Los análisis de TLC se llevaron a cabo utilizando hojas de plástico prerrecubiertas Polygram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel) .
P04/077-VPI Esquema de Reacción I : Procedimiento general para la preparación de los derivados de 2 - [ (4 -amino) - 1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] bencimidazol Se agregó 1,2 -diamina (2.7 mmoles) a una solución del amidato del éster metílico del ácido (4 -amino-furazan-3 -carboximídico) (T. Ichikawa, T. Kato, T. Takenishi; J". Heterocycl. Chem. , 1965, 2, 253-255. V. G. Andrianov, A. V. Eremeev, Chem. Heterocycl. Compd. , 1994, 30, 608-611. I. V. Tselinskii, S. F. Mel'nikova, S. V. Pirogov, A. V. Sergievskii, Russ. J. Org. Chem. 1999, 35, 296-300) (2.7 mmoles) en metanol (8 mL) . A continuación, se agregó ácido acético glacial (4 mL) a esta solución y la mezcla de reacción se calentó a 65-70°C (una temperatura del baño de aceite) durante 18 horas. Los productos se cristalizaron a partir de la mezcla y se separaron por filtración, se lavaron con Et20 o Et20/éter de petróleo (40-60°C) y se secaron. Los rendimientos se dan en la Tabla 2, siguiente. 2- [ (4-amino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 -il] bencimidazol (1-18) : Aislado como un sólido amarillo pálido. LC/MS : 202 (M*+l) , P04/077-VPI tiempo de retención: 1.46 minutos. d? (DMSO) : 6.79 (2H, s, ¾), 7.31 (2H, ra, ArH) , 7.53 (1H, d, ArH) , 7.77 (1H, d, ArH y 13.65 (1H, s, NH) . 2- [ (4-amino) -1,2, 5 -oxadiazol - 3 - il] -5-metoxi bencimidazol (1-44): Aislado como un sólido marrón. LC/MS : 232 (M++l) , tiempo de retención: 1.52 minutos. d? (DMSO) : 3.73 (3H, s, MeO) , 6.72 (2H, s, NH2) , 6.87 (1H, d, ArH), 7.02 (1H, bs , ArH) y 7.51 (1H, bd, ArH). La señal N-H no se observó. 2- [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -4-nitro bencimidazol (I-48): Aislado como un sólido anaranjado. LC/MS: 247 (M++l) , tiempo de retención: 1.52 minutos. d? (DMSO) : 6.70 (2H, s, NH2) , 7.41 (1H, m, ArH), 8. 09 (2H, m, ArH) y 14.20 (1H, bs, NH) . 2 - [ (4-amino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 -il] -4-hidroxi bencimidazol (1-52) : El compuesto 1-52 se prepare como se describe anteriormente, excepto que se obtuvo después de la evaporación de los solventes. Aislado como un sólido amarillo. LC/MS: 218 (M++l) , tiempo de retención: 1.03 minutos. d? (DMSO): 6.88 (1H, m, ArH), 7.18-7.41 (4H, t+bs, 2 x ArH+NH2) , 11.99 (1H, bs, OH) y 13.78 (1H, bs , NH) .
P04/077-VPI Tabla 2; Rendimientos para los compuestos seleccionados # entrada XR 2R 3R 4R 5R Rendimiento (%) 1-18 a H H H H H 76 1-44 b H OMe H H H 72 1-48 c N02 H H H H 56 1-52 d OH H H H H 95 1-38 e H H H H 40c 1-32 f H H H H [>-CH, 90 1-37 h H H H H CF3CH2 18 1-54 i H H H H 95 1-50 j H H H H Ph 73 1-51 k H ¦ H- H H ¦ i 17c 1-56 1 N02 H H H NCCH2 14 1-47 m H OMe H H NCCH2 95a H H OMe H H H OMe H P04/077-VPI 1-58 o NCCH20 H H H NCCH2 28b H H H NCCH20 aEl producto se aisló como una mezcla 1.5:1 de los derivados de 5-metoxi y 6-metoxi. bEl producto se aisló como una mezcla 2:1 de los derivados de 4 -cianometoxi y 7-cianometoxi . El producto se aisló como una mezcla racémica.
Esquema de Reacción II: Procedimiento general para la preparación de los derivados de l-alquil-2- [ (4-amino) - 1,2,3 -oxadiazol -3 - il] bencimidazol Se agregó NaH (0.22 mmoles, 60% en aceite mineral) en porciones, a temperatura ambiente a una solución agitada de bencimidazol (u otro imidazol heterofusionado) (0.2 mmoles) en DMF (3 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A esta mezcla se le agregó gota a gota el agente alquilante (0.44-0.66 mmoles) y a continuación, la mezcla se calentó a 60-65°C (temperatura del baño de aceite) y se agitó durante 3h adicionales (cuando se utilizó cloroacetonitrilo como el agente alquilante) o 18h P04/077-VPI (cuando se utilizan otros agentes alquilantes) . La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 (30-40 mL) y se lavó con agua (3x5 mL) . La capa etérea se secó (MgS0 ) , el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cristalización o por cromatografía instantánea, para proporcionar el producto. Los rendimientos se dan en la Tabla 3. Se utilizaron los siguientes agentes alquilantes (4) para preparar los compuestos presentes: l-ciclopropilmetil-2 - [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 -il] -bencimidazol (1-32): Aislado como un sólido incoloro. LC/MS: 256 ( ++l) , tiempo de retención: 2.14 minutos. d? (DMSO) : 0.39 (4H, m, CH2CH2) , 1.28 (1H, m, CH) , 4.51 (2H, d, NCH2) , 6.98 (2H, s, NH2) , 7.28 (1H, t, ArH) , 7.37 (1H, t, ArH) y 7.78 (d, 2H, ArH). 1- (2-metil) ropil-2 - [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] bencimidazol (1-33) : Aislado como un sólido incoloro. LC/MS: 258 (M++l) , tiempo de retención: 2.24 minutos. d? (DMSO): 0.89 (6H, d, 2 x CH3) , 2.22 (1H, m, CH) , 4.48 (2H, P04/077-VPI d, NCH2) , 7.01 (2H, s, NH2) , 7.29-7.47 (2H, m, ArH) y 7.82 (2H, t, ArH) . 1- (2,2,2-trifluoro) etil-2- [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 -11] bencimidazol (1-37) : Aislado como un sólido incoloro. LC/MS: 284 (M++l) , tiempo de retención: 2.01 minutos. 5H (DMSO) : 5.52 (2H, m, NC¾) , 6.83 (2H, S, NH2) , 7.31-7.40 (2H, 2 x t, ArH) y 7.73 (2H, ra, ArH). 1- (3-metil)butil-2- [ (4-amino) -1, 2 , 5-oxadiazol-3 -il] bencimidazol (1-54): Aislado como un sólido incoloro. LC/MS: 272 (M++l), tiempo de retención: 2.41 minutos. d? (DMSO): 0.98 (6H, d, 2 x C¾) , 1.69 (3H, m, CHC¾) , 4.70 (2H, dd, NCH2) , 6.99 (2H, s, NH2) , 7.34 (1H, t, ArH), 7.42 (1H, t, ArH), 7.73 (1H, d, ArH) y 7.80 (1H, d, ArH). 1- (2-ciano)propil-2- [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] encimidazol (1-51): Aislado como un sólido incoloro. LC/MS: 255 (M++l) , tiempo de retención: 1.28 minutos. d? (DMSO) : 2.04 (3H, d, CH3) , 6.78 (1H, c, NCCH) , 6.98 (2H, s, H2) , 7.50 (1H, t, ArH), 7.59 (1H, t, ArH) y 7.98 (2H, m, ArH) . l-cianometil-2- [ (4-amino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 - il] -4-nitro bencimidazol (1-56) : Aislado como un sólido amarillo.
P04/077-VPI LC/MS: no se observó el ion +, tiempo de retención: 1.63 minutos. d? (D SO) : 5.88 (2H, s, NCCH2) , 6.92 (2H, s, NH2) , 7.63 (1H, t, ArH) , 8.18 (1H, d, ArH) y 8.32 (1H, d, ArH) . l-cianometil-2- [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 -il] -5/6-metoxi bencimidazol (1-47) : Aislado como un sólido marrón pálido. LC/MS: 271 (M++l) , tiempo de retención: 1.65 minutos. d? (DMSO) : 3.84 (2 x 3H, 2 x s, MeO, isómeros A+B) , 5.88 (2 x 2H, 2 x s, NCCH2, isómeros A+B), 6.90 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B), 7.04 (1H, m, ArH, isómero A) , 7.16 (1H, m, ArH, isómero B) , 7.39 (1H, d, ArH, isómero B) , 7.58 (1H, d, ArH, isómero A) , 7.74 (1H, d, ArH, isómero A) y 7.82 (1H, d, ArH, isómero B) . 1- (2 -metil) ropil-2 - [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -5/6-metoxi bencimidazol (1-86) : Aislado como un sólido amarillo. LC/MS: 288 (M++l), tiempo de retención: 2.19 minutos. d? (DMSO) : 0.91 (2 x 6H, m, CH3CHCH3, isómeros A+B), 2.22 (2 x 1H, m, CHCH2, isómeros A+B), 3.86 (2 x 3H, 2 x s, OMe, isómeros A+B), 4.49 (2 x 2H, m, CH2, isómeros A+B), 6.96-7.09 (2 x 3H, m, NH2 + ArH, isómeros A+B), 7.31 (2 x 1H, m, ArH, isómeros A+B) y 7.73 (2 x 1H, m, ArH, isómeros A+B) . l-cianometil-2- [ (4-amino) -1, 2 , 5-oxadiazol-3- il] -4/7- P04/077-VPI cianometoxi bencimidazol (1-58) : Aislado como un sólido amarillo. LC/MS : 296 (M++l) , tiempo de retención: 1.56 minutos. d? (DMSO) : 5.36 (2 x 2H, 2 x s, NCH2 , isómeros A+B) , 5.79 (2 x 2H, 2 x s, OCH2, isómeros A+B) , 6.88 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B) , 6.99 (1H, d, ArH, isómero A) , 7.12 (1H, d, ArH, isómero B) , 7.29 (1H, d, ArH, isómero B) , 7.37 (1H, t, ArH, isómero A) 7.46 (1H, d, ArH, isómero B) y 7.55 (1H, d, ArH, isómero A) . l-oxiranilmetil-2- [ (4-amino) -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il] bencimidazol (1-38) : Se calentó una mezcla de bencimidazol (1-18) (0.08 g, 0.4 mmoles) , (R,S) epiclorhidrina (0.11 g, 1.2 mmoles), Nal (0.006 g, 0.04 mmoles) y K2C03 (0.17 g, 1.2 mmoles) en DMF (5 mL) a 70-80°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente, y el sólido se separó por filtración y se lavó con Et20. El filtrado se diluyó con Et20 (-40 mL) , se lavó con H20 y se secó (MgS0 ) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo : éter 1:1 v/v) , para proporcionar el producto (0.04 g, 40%) como un sólido incoloro. LC/MS: 258 (M++l) , tiempo de retención: 1.67 minutos. d? (DMSO) : 2.41 (1H, m) , 2.60 (1H, m) , 3.28 (1H, m) , 4.56 (1H, dd) , 4.98 (1H, m) , 6.80 (2H, s, NH2) , 7.19-7.29 (2H, 2 x t, ArH) y 7.60-7.69 (2H, 2 P04/077-VPI x d, ArH) . l-fenil-2- [ (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -bencimidazol (I- 50) : Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento general para la preparación del bencimidazol (1-18) . La N-fenil-N- (2 -amino) fenil amina se utilizó como el componente bis-amino. El producto se aisló como un sólido gris. LC/MS: 278 (M++l), tiempo de retención: 2.14 minutos. d? (DMSO) : 6.79 (2H, s, NH2) , 7.08 (1H, m, ArH), 7.28 (2H, m ArH), 7.41-7.50 (5H, m, ArH) y 7.80 (1H, m, ArH).
Esquema de Reacción III: Preparación del l-cianometil-2 ¦ [ (3 -amino) -2 -piracinil] bencimidazol NaH, DMF cr CN 1-81 N- (2 -aminofenil) -3-aminopiracin-2 -carboxamida : Se agregó gota a gota trietilamina (0.22 g, 2.18 mmoles) a una P04 /077 -VPI suspensión de ácido 3-amino-piracin-2-carboxílico (0.28 g, 2.0 mmoles) en THF (20 mL) . La mezcla se enfrió a 0-5°C utilizando un baño de hielo y se agregó gota a gota cloroformiato de isobutilo (0.29 g, 2.12 mmoles) durante un periodo de 10-15 minutos. La mezcla se agitó durante 3 horas adicionales a 0-5°C. A continuación se agregó 1,2-diaminobenceno (0.22 g, 2.0 mmoles) en una porción y la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con CH2C12 (-50 mL) , se lavó con agua, se secó (MgS04) , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo solidificado se lavó con una pequeña cantidad de Et20 para proporcionar el producto (0.34 g, 74%) como un sólido amarillo, el cual se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. d? (DMSO) : 5.01 (2H, s, NH2) , 6.78 (1H, t, ArH) , 7.96 (1H, d, ArH) , 7.09 (1H, t, ArH) , 7.57 (1H, d, ArH) 7.70 (2H, bs, NH2) , 8.07 (1H, s, piracina-H) , 8.42 (1H, s, piracina-H) y 10.01 (1H, s, NH) . 2 -[ (3 -amino) -2 -piracinil] bencimidazol (1-80): Se calentó una solución de N- (2-aminofenil) -3 -aminopiracin-2 -carboxamida (0.15 g, 0.66 mmoles) en ácido acético (6 mL) a 100-110°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (10 mL) . El producto precipitado se separó por filtración, se lavó con P04/077-VPI agua fría y se disolvió en EtOAc . La solución de EtOAc se secó (MgS04) , y el solvente se evaporó para proporcionar el producto (1-80) (0.12 g, 87%) como un sólido amarillo. LC/MS: 212 (M++l), tiempo de retención: 1.51 minutos. d? (DMSO) : 7.13 (2H, m, ArH) , 7.44 (1H, d, ArH) , 7.63 (1H, d, ArH) , 7.88 (1H, s, piracina-H) , 8.06 (1H, s, piracina-H) y 12.99 (1H, s, NH) . No se observó la señal del NH2. l-cianometil-2- [ (3-amino) -2 -piracinil] -bencimidazol (1-81) : La alquilación del compuesto 2 - [ (3 -amino) -2 -piracinil] bencimidazol (1-80) (0.06 g, 0.29 mmoles) bajo condiciones estándar proporcionó (10) (0.04 g, 60%) como un sólido amarillo. LC/MS: 251 (M++l) , tiempo de retención: 1.63 minutos. d? (DMSO): 6.28 (2H, s, NCCH2) , 7.59-7.70 (2 x 1H, 2 x t, ArH) 8.07 (2H, m, ArH), 8.26 (1H, d, piracina-H) y 8.41 (1H, d, piracina-H) . No se observó la señal del NH2.
Esquema de Reacción IV: Procedimiento general para la preparación de l-aminoalquil-2- (4-amino-l, 2 , 5 -oxadiazol -3 -il) -bencimidazoles P04/077-VPI Procedimiento A: reducción de nitrilos Se agregó gota a gota bajo un atmósfera de nitrógeno una solución de AICI3 (0.5 mmoles) en THF seco (2 mL) a una solución agitada de LiAlH (0.5 mL de solución 1M en THF, 0.5 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La materia prima de nitrilo (0.25 mmoles) se disolvió en THF seco (1 mL) , a continuación se agregó gota a gota, la mezcla se sometió a reflujo suavemente durante 18 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó cuidadosamente H20 (5 mi), la mezcla se basificó con NaOH acuoso (solución 2M) , y a continuación se extrajo (Et20) . El extracto se secó ( gS0 ) , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH o Et2O/NH40H) para proporcionar el producto de amina. Los siguientes compuestos se hicieron mediante este procedimiento: P04/077-VPI 1-124 1-118 1-126 Procedimiento B : reducción de la amida 1-121 1-127 El procedimiento anterior (Procedimiento A) utilizó para la reducción de la amida (1-121) . Compuesto (1-127) se aisló en un rendimiento del 11%.
Esquema de Reacción V: 1-13 1-125 2 - (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il-benzoimidazol-l-il P04/077-VPI acetamidina (1-125) : Se agregó gota a gota Me3Al (0.42 mL, solución 2M en hexanos, 0.84 mmoles) bajo una atmósfera de N2 a una suspensión agitada de NHC1 (0.044 g, 0.84 mmoles) en tolueno (4 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. A continuación se agregó bencimidazol (1-13) (0.05 g, 0.21 mmoles) en varias porciones, y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y a continuación se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó una suspensión de Si02 (2g) en CH2C12 (3 mi) . El Si02 se separó por filtración y se lavó con MeOH/CH2Cl2 (20 mL, 50%) . El filtrado se separó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió en agua (2 mi) , a continuación se separó el sólido insoluble por filtración, se lavó con Et20 y se secó para proporcionar el producto (1-125), (0.018 g, 34%) .
Esquema de Reacción VI: Preparación del derivado de bencimidazol (1-123) 1-5 1-123 P04/077-VPI Acido [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -acético (1-5): Una solución de LiOH.H20 (0.032 g, 0.77 mmoles) en H20 (3 mi) se agregó a una solución de éster metílico del ácido [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -acético (0.2 g, 0.73 mmoles) en THF (5 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas.
La mezcla de reacción se diluyó a continuación con H20 (10 mi), se acidificó con ácido cítrico (pH=3-4) y se extrajo (Et20) . El extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto (1-5) (0.14 g, 74%) . 1-123: El ácido (1-5) (0.08 g, 0.31 mmoles) se agregó a una suspensión de glicin amida (0.038 g, 0.34 mmoles) en THF seco bajo una atmósfera de N2 (15 mL) seguido por NEt3 (0.073 g, 0.72 mmoles) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó HBTU (0.13 g, 0.34 mmoles) en una porción. Después de agitarse a 0°C durante 45 minutos, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas adicionales. El sólido precipitado de la mezcla se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de MeOH para proporcionar el producto (1-123) (0.05 g, 51%).
P04/077-VPI Esquema de Reacción VII : 1-121 2- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -bencimidazol-l-il-N-metilacetamida (1-121) : A una solución del éster metílico del ácido [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -acético (0.3 g, 1.1 mmoles) en MeOH (3 mi), se le agregó metilamina (1.6 mL solución 2M en MeOH, 0.032 moles), seguido por NaCN (5.5 mg, 0.11 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C (temperatura del baño de aceite) durante 18 horas. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente, se diluyó con éter y (30 mi) y se lavó con HCl 1M. La fase orgánica se secó (MgS04) , el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó (Et20/éter de petróleo) para proporcionar el producto (1-121) (0.2 g, 67%).
Esquema de Reacción VIII; P04/077-VPI 1-120 2- (4-amino-l, 2 , 5-oxadiazol-3-il) -bencimidazol-l-il-etanol (1-120): A una solución del éster metílico del ácido [2- (4-amino- furazan- 3 - il ) -benzoimidazol - 1 - il ] -acético (0.085 g, 0.31 mmoles) en THF seco (5 mi) bajo una atmósfera de N2, se agregó gota a gota una solución de LiAlH (0.31 mi solución 1M en Et20, 0.31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de tartrato de K, Na (5 mi) a la mezcla y el sólido formado se separó por filtración. El filtrado se diluyó con Et20 (30 mi) y se lavó con H20. La fase orgánica se secó ( gS0 ) , el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo sólido se recristalizó (CH2Cl2/éter de petróleo) para proporcionar el producto (1-120) (0.018 g, 24%) .
Esquema de Reacción IX: Procedimiento general para la preparación de amidas P04/077-VPI A una solución del éster metílico del ácido [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -acético (0.18 mmoles) en MeOH (1 mi), se le agregó NaCN (0.018 mmoles) , seguido por la amina (5.9 mmoles) y la mezcla se calentó en un matraz sellado a 50 °C (temperatura del baño de aceite) durante 24 horas. El solvente se evaporó a continuación, el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto de la amida. Los siguientes compuestos se han preparado mediante este procedimiento: 1-108 1-116 Esquema de Reacción X: Procedimiento general para la abertura del anillo del epóxido (1-38) P04/077-VPI 1-38 A una solución del epóxido (1-38) (0.19 mmoles) en EtOH (3 mi), se le agregó una solución de amina (3.8 mmol de MeNH2 o 88 mmol de N¾) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se extrajo a continuación (EtOAc) . El extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto de los aminoalcoholes . Los siguientes compuestos se han preparado mediante este procedimiento: Esquema de Reacción XI ; P04/077-VPI 2- [N- (3-metoxifenil) -4 -amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 -il-bencimidazol (1-128) : A una solución de bencimidazol (1-18) (0.05 g, 0.25 mmoles) en DMF (0.1 mL) bajo una atmósfera de N2, se agregó 3-yodoanisol (0.049 g, 0.21 mmoles), seguido por Cul (0.005 g, 0.025 mmoles), fenantrolina (0.008 g, 0.042 mmoles) y Cs2C03 (0.142 g, 0.44 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a continuación a 110°C (temperatura del baño de aceite) durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (10ml), se filtró a través de un tapón corto de sílice/celite y el .tapón se lavó (EtOAc) . El solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/éter de petróleo, v/v 5:95 a 20:80, un gradiente de elución), para proporcionar el producto (1-128) (0.038 g, 50%) . La elución adicional proporcionó el producto bisarilado (1-112) en cantidades en trazas.
P04/077-VPI Esquema de Reacción XII : Procedimiento general para la preparación de los 2- (4-amino-l , 2 , 5-oxadiazol -3 -il- ) N-aril bencimidazoles Preparación de los 2- (N-arilamino) -nitrobencenos A una solución de nitroanilina (5.8 mmoles) en DMF (2.5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó el derivado de yodobenceno (4.8 mmoles), seguido* por Cul (0.48 mmoles), fenantrolina (0.96 mmoles) y Cs2C03 (10.0 mmoles) . La mezcla se calentó a 110 °C (temperatura del baño de aceite) durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (15 mi) , se filtró a través de un tapón corto de celite/sílice y el tapón se lavó con EtOAc . El solvente del filtrado se P04/077-VPI evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:9 a 2:8, un gradiente de elución) para proporcionar el producto de los 2 - (N-arilamino) -nitrobencenos .
Procedimiento A: Preparación de las N-arilbencen-1 ,2 -diaminas A una solución del compuesto 2 - (N-arilamino) -nitrobencenos (1.0 mol) en EtOH (10 mi), se le agregó Pd/C (0.13 g) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de celite y el tapón de celite se lavó (EtOH) . El solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento B A una mezcla del compuesto 2 - (N-arilamino) -nitrobencenos (0.6 mmoles) y HCl concentrado (0.7 mi), se le agregó SnCl2.2H20 (3.33 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mayoría del solvente se evaporó a continuación bajo presión reducida, el residuo se vertió en hielo/agua, se basificó P04/077-VPI con NaOH acuoso (solución 2M) y se extrajo (Et20) . El extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar la N-arilbencen- 1 , 2 -diamina. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de compuesto (20) El compuesto (19) se convirtió al producto (20) utilizando el procedimiento general descrito previamente para la preparación de los derivados de bencimidazol. Los siguientes compuestos se han hecho mediante este procedimiento: 1-111 1-117 1-104 P04/077-VPI Esquema de Reacción XIII: 1-100 1-97 2- (N-isobutil) -amino-3-cloro-5- (1-isobutil) -bencimidazol-2 -il-2 , 6-diaminopiracina (1-97): A una solución de bencimidazol (1-100) (0.07 g, 0.21 ramoles) en DMF (3 mi), se le agregó Et3N (0.027 g, 0.27 mmoles) , seguido por la iso-butil amina (0.015 g, 0.21 mmoles), y la mezcla se calentó a 90 "C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 (30 mi) , se lavó con H20 y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó a continuación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, Et-O/éter de petróleo, v/v 1:9) para proporcionar el producto (1-97) (0.039 g, 50%).
Esquema de Reacción XIV: P04/077-VPI 1-100 1-98 2- (N-metoxietil) amino-3-cloro-5- (1-isobutil) -bencimidazol-2-Í1-2, 6-diaminopiracina (1-98): Para la preparación del compuesto (1-98) , se utilizó el mismo procedimiento experimental que para la preparación del compuesto (1-97) . La mezcla cruda de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, Et20/éter de petróleo, 0:10 a 3:7, un gradiente de elución) para proporcionar el producto (1-98) (38%) y una pequeña cantidad del subproducto de dimetilamino (2%) (Esquema de Reacción 15) .
Esquema de Reacción XV; 1-100 1-99 2- (3-metoxi) fenil-3 -cloro-5- (1-isobutil) -bencimidazol-2-il-6-aminopiracina (1-99) : A una solución del ácido borónico P04/077-VPI (0.026 g, 0.17 mraoles) en DME desgasificado (2 mi) bajo una atmósfera de N2, se le agregó el derivado de bencimidazol (1-100) (0.07 g, 0.21 mmoles) , seguido por Pd(PPh3)4 (0.02 g, 0.017 mmoles) y K2C03 (0.072 g, 0.52 mmoles), disuelto en H20 desgasificada (lml) . La mezcla se calentó a continuación a 90 °C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo (EtOAc) , el extracto se combinó con la capa orgánica, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, Et20/éter de petróleo, v/v 5:95 a 20:80, un gradiente de elución) para proporcionar el producto (1-99) (0.031 g, 44%).
Esquema de Reacción XVI; 1-96 1-95 5- (3-metoxi) fenil-3 - (1-isobutil) -bencimidazol-2-il-2-aminopiracina (1-95) : Para la preparación del compuesto (I- P04/077-VPI 95) , se utilizó el mismo procedimiento experimental como para la preparación del compuesto (1-99) . La mezcla cruda de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, Et20/éter de petróleo, v/v 1:9 a 2:8, un gradiente de elución) para proporcionar el producto (1-95) (33%) .
Esquema de Reacción XVII Preparación del 2-(3-bromo-tiofen-2-il )-1?-bencimidazol A una solución de la 1, 2 -fenilendiamina (1.13 g, 10.47 mmoles) en DMF (40 mi), se le agregó 3-bromotiofen carboxaldehído (2 g, 10.47 mmoles) y la mezcla se calentó a 110°C durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre Et20 (50 mi) P04/077-VPI y salmuera (20 mi) . La capa de Et20 se separó y se lavó con H20. Las capas acuosa y de salmuera combinadas se extrajeron (Et20) , el extracto se combinó con la capa de Et20, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02/ Et20/éter de petróleo, v/v 2:3) para proporcionar el 2- (3-bromo-tiofen-2-il) -lH-bencimidazol (1.42 g, 48%) .
Preparación del 2- (3-bromo-tiofen-2-il) -1-isobutil -lH-bencimidazol La alquilacion del compuesto 2- (3-bromo-tiofen-2-il) -lH-bencimidazol se llevó a cabo siguiendo el procedimiento general para la alquilacion de los derivados de bencimidazol . El producto se aisló con un rendimiento del 41%.
Preparación del compuesto (1-136) A una solución del compuesto 2- (3-bromo-tiofen-2-il) -1-isobutil-lH-benzoimidazol (0.404 g, 1.21 mmoles) en tolueno (16 mi) , se le agregó la 4 -metoxibencil amina (0.198 g, 1.45 mmoles) , seguido por NaOtBu (0.162 g, 1.69 mmoles) , BINAP (0.06 g, 0.18 mmoles) y Pd2(dba)3 (0.03 g, 0.06 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura P04/077-VPI ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y H20. La capa de EtOAc se separó y la capa de H20 se extrajo (EtOAc) . El extracto se combinó con la capa de EtOAc, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:9) para proporcionar el producto (1-136) (0.117 g, 25%).
Preparación del compuesto (1-137) El compuesto (1-136) (0.05 g, 0.128 mmoles) se disolvió en TFA (1.5 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20 (5 mi) , se basificó (NH3 acuoso) y a continuación se extrajo (EtOAc) . El extracto se secó (MgS04) , el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:4) para proporcionar el producto (1-137) (0.034 g, 72%) . l-isobutil-2 - (3 -amino) -tiofen-2-il-bencimidazol (1-138): A una mezcla de K2C03 (0.49 g, 3.54 mmoles), H20 (2 mi) y MeOH (5 mi), se le agregó la amida (1-137) (0.02 g, 0.54 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 h. Después de P04/077-VPI enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con H20 (5 mi) y a continuación se extrajo (EtOAc) . El extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02) , EtOAc/éter de petróleo, v/v 0:10 a 4:6, gradiente de elución) para proporcionar el producto (1-138) (0.01 g, 68%) .
Esquema de Reacción XVIII: Procedimiento general para la preparación de los derivados de 2- [3 (5) -amino] imidazol-4-il bencimidazol Preparación del 2 - (lH-bencimidazol-2 -il ) -3 -dimetílamino-ácrilonitrilo A una solución del (lH-benzoimidazol-2-il) -acetonitrilo (0.25 g, 1.6 mmoles) en tolueno (5 mi), se le agregó el reactivo de Bredereck (0.33 g, 1.92 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El 2- (lH-benzoimidazol-2-il) - 3 -dimetilamino-acrilo-nitrilo (0.3 g, 89%) precipitó de la mezcla de reacción y se separó P04/077-VPI por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó.
Preparación de los compuestos 1-79 y 1-131 A una solución del 2- (lH-benzoimidazol-2-il) -3- dimetilamino-acrilonitrilo (0.99 mmoles) en EtOH (8 mi), se le agregó un derivado de hidracina (1.2-2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH) para proporcionar el producto. Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento: 1- (t-butoxicarbon.il) -2- (3-cloro-piracin-2-il) -indol: A una P04/077-VPI solución de ácido 1- (t-butoxicarbonil) -indol-2-borónico (1.85 mmoles) en DME desgasificado (7 mi) bajo una atmósfera de N2/ se le agregó piracina (2.22 mmoles), seguido por K2C03 (5.55 mmoles), disuelto en H20 desgasificada (3 mi) y Pd(PPh3)4 (0.185 mmoles) y la mezcla se calentó a 90 °C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a continuación a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y la capa de H20 se extrajo (EtOAc) . El extracto y la capa orgánica combinados, se secaron (MgS0 ) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, Et20/éter de petróleo) para proporcionar el 1- (t-butoxicarbonil) -2 -(3-cloro-piracin-2-il) -indol .
Esquema de Reacción XX: 2 - (3 -cloro-piracin-2-il) -indol : A una solución del l-(t-butoxicarbonil) -2- (3-cloro-piracin-2-il) -indol (0.62 g, 1.9 mmoles) en CH2C12 (20 mi) , se le agregó TFA (10 mi) gota a gota a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura P04/077-VPI ambiente y a continuación se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (20 mi) , se lavó con la solución acuosa saturada de MaHC03 y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó a continuación bajo presión reducida para proporcionar el 2- (3-cloro-piracin-2-il) -indol (0.41 g, 95%) Esquema de Reacción XXI; 1-93 1-92 [2- (3 -amino-piracin-2 -il) -lH-indol-3-il] -acetonitrilo (I-92): A una solución del 2- (3 -amino-piracin-2 - il ) -indol (0.03 g, 0.19 mmoles) en DMF (6 mi), se le agregó NaH (0.008 g, 60% en aceite mineral, 0.21 mmoles), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales y el cloruro (0.028 g, 0.38 mmoles) se le agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a 60 °C (temperatura del baño de aceite) durante 1 hora, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 (30 mi) , se lavó con H20 y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó bajo P04/077-VPI presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, éter) para proporcionar el producto (1-92) (0.006 g, 17%/63% basándose en la materia prima recuperada) .
Esquema de Reacción XXII ; 2 - (3 -cloro-piracin-2 -il) -lH-bencimidazol : A una solución de la 3 - ( lH-benzoimidazol -2 - l ) -piracin-2 - ilamina (0.15 g, 0.71 mmoles) en una mezcla de HC1 concentrado (3 mL) y H20 (3 mL) , se le agregó gota a gota una solución de NaN02 (0.059 g, 0.85 mmoles) en H20 (2 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C (se formó un precipitado amarillo) , se diluyó con H20 (5 mL) , se basificó con K2C03 a pH 7 y se extrajo (EtOAc) . El extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02/ Et20) P04/077-VPI para proporcionar el producto de cloro piracina (0.063 mg, 39%) . La elución adicional proporcionó el subproducto de la piracinona (1-132) (0.042 g, 28%). 2 - (3 -dimetilamino-piracin-2 - il) -lH-bencimidazol : A una solución de 2- (3 -cloro-piracin-2-il) - lH-bencimidazol (0.039 g, 0.17 mmoles) en EtOH (1 mi), se le agregó una solución de dimetilamina (5 mi, solución al 60% en H20, 53.0 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 200 °C durante 45 minutos bajo condiciones de microondas (300W, 300 psi) . Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo (EtOAc) , el extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el 2- (3-dimetilamino-piracin-2-il) -1H-bencimidazol (0.05 g, 100%). 2-N,N-dimetilamino-3- (l-cianometil-bencimidazol-2-il) -piracina (1-130): El 2- (3-dimetilamino-piracin-2-il) -1H-bencimidazol se alquiló de acuerdo con el procedimiento general para la alquilación de los derivados de bencimidazol .
Esquema de Reacción XXIII; P04/077-VPI 1-101 3- (l-isobutil-bencimidazol-2-il) -piracin-2-ilamin-metil-sulfonamida (1-101) : A una solución del 2- (3-cloro-piracin-2-il) -1-isobutil-lH-benzoimidazol (0.11 g, 0.384 mmoles) en DMF (8 mL), se le agregó MeS02NH2 (0.033 g, 0.346 mmoles), seguido por K2C03 (0.106 g, 0.768 mmoles) y la mezcla se calentó a 125°C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración. El solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/éter de petróleo, v/v 2:8 a 3:7, gradiente de elución) para proporcionar el producto 1-101 (0.01 g, 9%/l8% basándose en la materia prima recuperada) .
Esquema de Reacció XXIV; P04/077-VPI 3- (l-cianometil-bencimidazol-2-il) -piracin-2 -il-metilamina (1-90): A una solución de la amina (1-81) (0.05 g, 0.2 mmoles) en DMF seca (1.5 mi) bajo una atmósfera de N2, se le agregó NaH (0.01 g, 0.24 mmoles, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se le agregó a continuación Mel (0.071 g, 0.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Se agregó una solución saturada de NH4C1 (4 mi) y la mezcla se extrajo (EtOAc) . El extracto se lavó con H20, se secó (MgS0 ) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/éter de petróleo, gradiente de elución) para proporcionar el producto (0.026 g) , contaminado por algunos subproductos (20% por LC-MS) . La purificación adicional con HPLC proporcionó el producto 1-90 (0.009 g, 17%) .
Esquema de Reacción XXV; 3- (l-cianometil-bencimidazol-2-il) -piracin-2-il-urea (I-83): A una solución de la amina (1-81) (0.05 g, 0.237 P04/077-VPI mmoles) en THF/DMF (2.5 mL/2 mL) bajo una atmósfera de N2, se le agregó isocianato (0.136 g, 0.83 mmoles) gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregaron MeOH (1.5 mL) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (1.5 mL) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de concentrarse bajo presión reducida, la mezcla cruda de reacción se diluyó con H20 (5 mi) y el sólido formado se separó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó para proporcionar el producto (1-83) (0.041 g, 70%).
Esquema de Reacción XXVI: 1-86 1-129 1-135 Preparación del compuesto (1-129) A una solución de bencimidazol (1-86) (0.212 g, 0.738 mmoles) en CH2Cl2 seco (20 mi) bajo una atmósfera de N2, se le agregó una solución de BBr3 (5m L solución 1M en CH2C12, 5.0 mmoles) a -50°C. La mezcla se agitó a -50°C durante 10 minutos y a continuación se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora . Se agregó hielo y la mezcla de reacción se extrajo (CH2C12) , el extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo P04/077-VPI presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:1) para proporcionar el producto 1-86 (0.138 g, 69%). l-isobutil-2 - (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il-5- (morfolino-N-propoxi) -bencimidazol (1-135) : A una solución de hidroxibencimidazol (1-129) (0.047 g, 0.17 mmoles) en DMF seca (4 mL) bajo atmósfera de N2/ se le agregó NaH (0.008 g, 60% en aceite mineral, 0.2 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El agente alquilante cloro (0.031 g, 0.17 mmoles) se agregó a continuación y la mezcla se calentó a 90 °C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con Et20 (3 Oral) y se lavó con H20. LA capa de Et20 se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Con el fin de remover el compuesto hidroxi inicial del producto, el residuo se disolvió en CH2C12 (1 mi) , se agregó TBD-metil poliestireno (0.01 g, 2.39 mmoles/g) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La resina se separó por filtración, se lavó varias veces con CH2C12 y el solvente de las capas orgánicas combinadas se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto (I- 135) (0.019 g, 27%).
Esquema de Reacción XXVII: P04/077-VPI 2 - (4-amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 -il-5-amino-bencimidazol ( 1-57): El bencimidazol (1-34) (0.046 g) se disolvió en HI (3 mi, solución al 57% en H20) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 4 horas . Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mi) , se lavó con Na2S203 acuoso (solución al 10%) , NaHC03 acuoso (solución saturada) y H20. La fase orgánica se secó a continuación (MgS04) , y el solvente se evaporó para proporcionar el producto 1-57 (0.015 g, 38%) .
Esquema de Reacción XXVIII; Procedimiento general para la condensación de la bisamida y el nitril/ácido carboxílico Preparación de los 2 - (heteroaril ) -bencimidazoles A una mezcla de bis-amina (6.5 mmoles) y ácido polifosfórico (~15g) se le agregó nitrilo/ácido carboxílico (6.5 mmoles) y la mezcla se agitó a 170°C (temperatura del P04/077 -VPI baño de aceite) durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a -50 °C, se disolvió en H20 y se extrajo (EtOAc) . El extracto se secó (MgS04) , el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, éter) para proporcionar el producto de los 2 - (heteroaril) -bencimidazoles . Los siguientes compuestos se han preparado mediante este procedimiento: Preparación de los N-alquil -2- (heteroaril ) -bencimidazoles El procedimiento de alquilación se llevó a cabo siguiendo el procedimiento general para la alquilación de los derivados de bencimidazol . Se prepararon los siguientes compuestos : 1-77 P04/077-VPI DATOS DE LA CARACTERIZACIÓN Preparamos otros compuestos de fórmula I mediante métodos sustancialmente similares a aquéllos descritos en los esquemas de reacción, métodos generales y ejemplos expuestos aquí, supra. Los datos de la caracterización para estos compuestos se resumen en la Tabla 3 a continuación e incluye los datos de HPLC, LC/MS (observados) y 1H R N. Los datos de 1H RMN se resumen en la Tabla 3 siguiente, en donde los datos de """H RMN se obtuvieron en DMSO deuterado, a menos que se indique de otra manera, y se encontró que son consistentes con la estructura. Los números del compuesto corresponden a los números del compuesto listados en la Tabla 1.
Tabla 3. Datos de la Caracterización para los Compuestos Seleccionados de Fórmula I P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) LH R N No I- (obs) NH2) , 7.31 (2H, m, ArH) , 7.53 (1H, d, ArH), 7.77 (1H, d, ArH) y 13.65 (1H, s, NH) . 25 258 1.64 dH (DMSO) : 2.38 (3H, s) , 5.75 (2H, s) , 7.00 (2H, s) , 7.41 (2H, m) , 7.79 (1H, d) , 7.90 (1H, d) . 26 1.98 dH (DMSO): 1.05 (3H, t), 3.53 (2H, c) , 6.03 (2H, s) , 6.95 (2H, s) , 7.45 (2H, m) , 7.85 (2H, m) . 27 230 1.75 dH (DMSO): 2.40 (6H, s) , 6.88 (2H, s) , 7.35-7.70 (2H, m amplio) , 13.50 (1H, s) . 28 269 1.98 dH (DMSO): 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s) , 5.85 (2H, s) , 6.89 (2H, s) , 7.62 (1H, s) , 7.70 (1H, s) . 29 309 1.99 dH (DMSO): 5.93 (2H, s) , 6.90 (2H, s) , 7.7-8.5 (3H, m) . 30 309 2.07 dH (DMSO): 5.90 (2H, s) , 6.90 (2H, s) , 8.23 (1H, s) , 8.43 (1H, s) .
P04/077-VPI Compues o M+l Rt (min) 1H RMN No I- (obs) 31 270 1.98 dH (DMSO) : 6.80 (2H, s) , 7.95 (2Hf s) , 14.3 (1H, amplio). 32 256 2.14 XH RMN dH (DMSO): 0.39 (4H, m, CH2CH2) , 1.28 (1H, m, CH) , 4.51 (2H, d, NC¾) , 6.98 (2H, s, NH2) , 7.28 (1H, t, ArH) , 7.37 (1H, t, ArH) y 7.78 (d, 2H, ArH) . 33 258 2.24 ¾ RMN dH (DMSO): 0.89 (6H, d, 2 x CH3) , 2.22 (1H, m, CH) , 4.48 (2H, d, NCH2) , 7.01 (2H, s, NH2) , 7.29-7.47 (2H, m, ArH) y 7.82 (2H, t, ArH) . 34 247 1.58 dH (DMSO): 6.85 (2H, s), 7.87 (1H, m) , 8.25 (1H, d) , 8.60 (1H, s) , 14.4 (1H, amplio) . 35 306 2.09 dH (DMSO): 6.80 (2H, s) , 7.85 (1H, s) , 14.4 (1H, amplio) . 36 273 1.09 ¾ RMN dH (DMSO): 2.2 (6H, s) , 2.7 (2H, m) , 4.8 (2H, m) , 7.0 (2H, s) , 7.3-7.9 (4H, m) . 37 284 2.01 ¾ RMN dH (DMSO) : 5.52 (2H, m, NCH2) , 6.83 (2H, s, NH2) , 7.31- P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) ¾ RMN No I- (obs) 7.40 (2H, 2 x t, ArH) y 7.73 (2H, m, ArH) . 38 258 1.67 ¾ RMN dH (DMSO) : 2.41 (1H, m) , 2.60 (1H, m) , 3.28 (1H, m) , 4.56 (1H, dd) , 4.98 (1H, m) , 6.80 (2H, s, NH2) , 7.19-7.29 (2H, 2 x t, ArH) y 7.60-7.69 (2H, 2 x d, ArH) . 39 318 2.15 dH (DMSO): 0.92 (6H, t) , 3.61 (2H, m) , 4.80 (3H, m) , 6.98 (2H, s) , 7.37 (2H, m) , 7.78 (2H, m) . 40 1.74 dH (DMSO): 5.95, 6.00 (2H, 2s, CH2/ isómeros A+B), 6.93 (2H, s, isómeros A+B), 8.0-9.1 (3H, m, isómeros A+B) . 41 341 2.21 dH (DMSO): 5.90 (2H, s) , 6.90 (2H, s) , 8.5 (1H, s) . 42 258 2.06 dH (DMSO): 1.35 (9H, s) , 6.77 (2H, s) , 7.40 (1H, m, 7.65 (2H, amplio), 13.4 (1H, amplio) . 43 260 1.54 dH (DMSO): 3.90 (3H, s) , 6.80 (2H, s) , 7.80 (1H, amplio), P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) 1H RMN No I- (obs) 7.90 (1H, m) , 8.30 (1H, amplio), 14.1 (1H, amplio) . 44 232 1.52 XH RMN dH (DMSO) : 3.73 (3H, S, MeO) , 6.72 (2H, s, NH2) , 6.87 (1H, d, ArH) , 7.02 (1H, bs, ArH) y 7.51 (1H, bd, ArH). La señal del hidrógeno N no se observó . 45 297 2.1 dH (DMSO) : 1.4 (9H, 2s, mezcla de isómeros), 5.9 (2H, 2s, mezcla de isómeros), 7.0 (2H, s amplio), 7.5-8.0 (3H, m) . 46 299 1.66 dH (DMSO): 3.90 (3H, 2s, mezcla de isómeros), 5.95, 6.05 (2H, 2s, mezcla de isómeros), 6.95 (2H, s) , 7.95-8.65 (3H, ra).. 47 271 1.65 1H RMN dH (DMSO) : 3.84 (2 x 3H, 2 x s, MeO, isómeros A+B), 5.88 (2 x 2H, 2 x s, NCCH2, isómeros A+B), 6.90 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B), 7.04 (1H, m, ArH, isómero A), 7.16 (1H, m, ArH, isómero B) , 7.39 (1H, d, P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) 1H RMN No I- (obs) ArH, isómero B) , 7.58 (1H, d, ArH, isómero... 48 247 1.52 ¾ RMN dH (DMSO) : 6.70 (2H, S, NH2) , 7.41 (1H, m, ArH), 8.09 (2H, m, ArH) y 14.20 (1H, bs, NH) . 49 216 1.69 dH (DMSO): 2.63 (3H, s) , 6.88 (2H, s, NCCH2) , 7.13 (1H, m) , 7.33 (1H, t) , 7.47 (1H, amplio) y 13.6 (1H, amplio). 50 278 2.14 ¾ RMN dH (DMSO): 6.79 (2H, s, NH2) , 7.08 (1H, m, ArH), 7.28 (2H, m ArH), 7.41-7.50 (5H, m, ArH) y 7.80 (1H, m, ArH) . 51 255 1.28 XH RMN dH (DMSO): 2.04 (3H, d, CH3) , 6.78 (1H, c, NCCH) , 6.98 (2H, s, NH2) , 7.50 (1H, t, ArH), 7.59 (1H, t, ArH) y 7.98 (2H, m, ArH) . 52 218 1.03 ? RMN dH (DMSO) : 6.88 (1H, m, ArH), 7.18-7.41 (4H, t+bs, 2 x ArH+NH2) , 11.99 (1H, bs, OH) y 13.78 (1H, bs, NH) .
P04/077-VPI Compuesto M+1 Rt (min) 1H RMN No I- (obs) 53 255 1.82 dH (DMSO) : 2.65 (3H, s) , 5.90 (2H, s) , 6.95 (2H, s) , 7.25 (1H, m) , 7.40 (1H, t) , 7.70 (1H, m) . 54 272 2.41 ? RMN dH (DMSO) : 0.98 (6H, d, 2 x CH3) , 1.69 (3H, ra, CHCH2) , 4.70 (2H, dd, NCH2) , 6.99 (2H, s, NH2) , 7.34 (1H, t, ArH) , 7.42 (1H, t, ArH), 7.73 (1H, d, ArH) y 7.80 (1H, d, ArH). 56 1.63 ¾ RMN dH (DMSO): 5.88 (2H, s, NCCH2) , 6.92 (2H, s, NH2) , 7.63 (1H, t, ArH), 8.18 (1H, d, ArH) y 8.32 (1H, d, ArH) . 57 217 0.95 dH (DMSO) : 5.34 (2H, s) , 6.67 (2H, amplio), 6.80 (2H, amplio), 7.45 (1H, d) , 13.0 (1H, amplio) . 58 296 1.56 ¾ RMN dH (DMSO): 5.36 (2 x 2H, 2 x s, NCH2, isómeros A+B) , 5.79 (2 x 2H, 2 x s, OCH2í isómeros A+B), 6.88 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B), 6.99 P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) XH RMN No I- (obs) (1H, d, ArH, isómero A), 7.12 (1H, d, ArH, isómero B) , 7.29 (1H, d, ArH, isómero B) , 7.37 (1H, t, ArH, isómero... 59 262 1.22 ?? RMN dH (DMSO) : 3.85 (6H, s) , 6.79 (2H, s) , 7.18 (2H, s amplio), 13.4 (1H, amplio) . 60 246 1.47 *H RMN dH (DMSO): 6.08 (2H, s) , 6.79 (2H, s) , 7.05 (1H, s amplio), 7.28 (1H, amplio), 13.6 (1H, amplio) . 67 203 0.81 dH (DMSO): 6.88 (2H, s) , 7.38 (1H, m) , 8.15 (1H, m) , 8.52 (1H, s) , 14.2 (1H, s amplio). 68 242 1.38 dH (DMSO): 5.80 (2H, s) , 6.95 (2H, s) , 7.60 (1H, m) , 8.40 (1H, m) , 8.65 (1H, s) . 69 204 0.54 XH RMN dH (DMSO): 6.82 (2H, s) , 9.08 (1H, s) , 9.28 (1H, s) y 14.7 (1H, s amplio) . 77 250 1.16 dH (DMSO): 5.48 (2H, s) , 6.55 (2H, s) , 6.75 (1H, m) , 7.33 (2H, m) , 7.70 (3H, m) y 8.12 P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) 1H RMN No I- (obs) (1H, d) . 80 212 1.51 XH RMN dH (DMSO) : 7.13 (2H, m, ArH) , 7.44 (1H, d, ArH) , 7.63 (1H, d, ArH) , 7.88 (1H, s, piracina-H), 8.06 (1H, s, piracina-H) y 12.99 (1H, s, NH) . La señal del NH2 no se observó . 81 251 1.63 XH RMN dH (DMSO): 6.28 (2H, s, NCCH2) , 7.59-7.70 (2 x (1H, 2 x t, ArH) 8.07 (2H, m, ArH), 8.26 (1H, d, piracina-hidrógeno) y 8.41 (1H( d, piracina- hidrógeno) . La señal del NH2 no se observó . 82 249 1.45 ½ RMN dH (DMSO): 5.43 (2H, s) , 5.75 (2H, s) , 6.83 (1H, m) , 6.90 (1H, m) , 7.2-7.4 (4H, m) , 7.75 (2H, m) . 83 294 1.36 dH (DMSO): 6.0 (2H, s) , 7.45 (3H, m) , 7.90 (2H, m) , 8.45 (3H, m) , 11.6 (1H, amplio). 84 211 1.37 dH (DMSO): 7.35 (2H, amplio), P04/077-VPI Compuesto M+1 Rt (min) XH RMN No I- (obs) 7.4 (2H, s) , 7.75 (2H, amplio), 7.85 (1H, m) , 7.95 (1H, m) , 8.35 (1H, s) , 13.2 (1H, s amplio) . 85 243 0.97 1H RMN dH (DMSO) : 5.78 (2H, s) , 6.90 (2H, s) , 9.18 (1H, s) , 9.40 (1H, s) . 86 288 2.19 XH RMN dH (DMSO): 0.91 (2 x 6H, m, CH3CHCH3, isómeros A+B), 2.22 (2 x (1H, ra, CHCH2, isómeros A+B), 3.86 (2 x 3H, 2 x s, OMe , isómeros A+B), 4.49 (2 x 2H, m, C¾, isómeros A+B), 6.96-7.09 (2 x 3H, m, NH2 + ArH, isómeros A+B), 7.31 (2 x (1H, m, ArH, isómeros A... 87 211 1.64 dH (DMSO): 7.2-7.4 (6H, m) , 7.6 (1H, m) , 7.7 (1H, m) , 8.0 (1H, m) , 12.9 (1H, s) . 88 301 1.48 1H RMN dH (DMSO): 3.9 (3H, s) , 4.0 (3H, s) , 5.9 (2H, s) , 6.9 (2H, s) , 7.4 (1H, s) , 7.6 (1H, s) .
P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) RMN No I- (obs) 90 265 1.9 XH RMN dH (CDC13) : 3.20 (3H, s) , 6.0 (2H, s) , 7.45 (3H, m) 7.85 (2H, m) , 8.20 (1H, s) y 9.45 (1H, s amplio) . 91 214 1.05 dH (DIVISO) : 3.60 (3H, s) , 6.45 (2H, s) , 7.1 (2H, m) , 7.4 (2H, m amplio), 7.75 (1H, s) , 12.3 (1H, s) . 92 250 1.28 dH (DIVISO) : 4.1 (2H, s) , 6.35 (2H, m) , 7.15 (1H, m) , 7.25 (1H, m) , 7.5 (1H, d) , 7.75 (1H, d) , 8.0 (1H, s) , 8.1 (1H, s), 11.6 (1H, s) . 93 211 1.49 dH (DMSO) : 6.45 (2H, s) , 7.0 (1H, m) , 7.15 (2H, m) , 7.5 (1H, d) , 7.95 (2H, 2B) , 11.5 (1H, s) . 94 270 1.88 dH (DMSO): 6.85 (2H, s) , 7.6- 8.2 (3H, m) , 14.2 (1H, s) . 95 374 2.72 dH (DMSO): 0.9 (6H, m) , 2.3 (1H, m) , 3.9 (3H, s) , 4.9 (2H, d) , 6.9 (1H, m) , 7.2-7.5 (6H, m) , 7.8 (1H, m) , 8.5 (1H, s) .
P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) LH RMN No I- (obs) 96 302 2.65 dH (DMSO): 0.90 (6H, m) , 2.2 (1H, m) , 4.6 (2H, d) , 7.3 (2H, m) , 7.8 (2H, m) , 8.2 (1H, s) . 97 373 3.02 dH (DMSO): 0.95 (12H, m) , 1.90 (1H, m) , 2.3 (1H, m) , 3.3 (2H, d) , 4.5 (2H, d) , 5.25 (1H, t) , 7.2 (2H, m) , 7.3 (1H, m) , 7.7 (1H, d) . 98 375 2.69 dH (DMSO): 0.95 (6H, m) , 2.3 (1H, m) , 3.4 (3H, s) , 3.6 (2H, m) , 3.7 (2H, m) , 4.5 (2H, d) , 5.5 (1H, t amplio), 7.2 (2H, m) , 7.3 (1H, m) , 7.7 (1H, d) . 99 408 2.96 dH (DMSO) : 1.0 (6H, m) , 2.4 (1H, m) , 3.9 (3H, s) , 4.6 (2H, d) , 7.0 (1H, m) , 7.3-7.5 (6H, m) , 7.8 (1H, m) . 100 336 2.87 dH (DMSO): 0.99 (6H, m) , 2.3 (1H, m) , 4.6 (2H, d) , 7.2-7.5 (3H, m) , 7.8 (1H, m) , 8.2 (1H, s) . 101 346 2.21 dH (DMSO): 0.90 (6H, m) , 1.50 (3H, s) , 4.7 (2H, d) , 7.3-7.5 P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) 1H RMN No I- (obs) (3H, m) , 7.85 (1H, m) , 8.25 (2H, d) , 13. 7 (1H, amplio) . 102 308 1.98 ? RMN dH (CDC13) : 3.68 (3H, s) , 5.88 (2H, s) , 7.10-7.60 (7H, m) , 7.90 (1H, m) . 103 308 3.15 RMN dH (CDCI3) : 3.92 (3H, s) , 5.88 (2H, s) , 7.02-7.45 (7H, m) , 7.88 (1H, m) . 104 312 3.31 XH RMN dH (CDCI3) : 5.83 (2H, s) , 7.20 (1H, d) , 7.38 (4H, m) , 7.67 (2H, m) , 7.88 (1H, m) . 105 308 2.11 XH RMN dH (CDCI3) : 3.86 (3H, s) , 5.87 (2H, s) , 6.90-7.55 (7H, m) , 7.88 (1H, m) . 106 345 ¦ 2.93 dH (DMSO) : 1.0 (6H, m) , 2.3 (1H, m) , 3.2 (6H, s) , 4.6 (2H, d) , 7.2 (2H, m) , 7.4 (1H, m) , 7.7 (1H, d) . 108 303 0.93 dH (DMSO) : 3.15 (2H, m) , 3.5 (2H, m) , 4.75 (1H, amplio) , 5.4 (2H, s) , 7.0 (2H, s) , 7.4 (2H, m) , 7.7 (1H, d) , 7.8 (1H, d) 8.4 (1H, amplio) .
P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (mili) 1H RMN No I- (obs) (2H, m) , 7.80 2H, dd) . 121 273 1.16 dH (DMSO) : 2.36 (3H, s) , 5.20 (2H, s) , 6.88 (2H, s, NH2) , 7.28 (2H, m) , 7.56 (1H, d) , 7.73 (1H, d) , 8.11 (1H, m) . 122 287 1.4 dH (DMSO): 2.85 (3H, s) , 3.18 (3H, s) , 5.12 (2H, s) , 6.98 (2H, s) , 7.38 (2H, m) , 7.75 (1H, d) , 7.82 (1H, d) . 123 316 1.17 dH (DMSO): 3.6 (2H, m) , 5.4 (2H, s) , 7.0 (2H, s) , 7.2 (1H, s) , 7.5 (3H, m) , 7.7 (1H, d) , 7.8 (1H, d) , 8.6 (1H, t) . 124 245 1.34 ¾ RMN dH (DMSO) : 3.2 (2H, m) , 4.8 (2H, amplio), 7.0 (4H, s y amplio), 5.92 (2H, amplio), 7.4 (2H, m) , 7.9 (2H, m) . 125 258 0.88 XH RMN dH (DMSO): 5.65 (2H, s) , 7.0 (2H, s) , 7.45 (2H, m) , 7.9 (2H, 2d) , 9.1 (3H, amplio). 126 259 1.56 dH (CDC13) : 1.70 (3H, d) , 3.2 (1H, m) , 3.5 (1H, m) , 5.75 (1H, amplio), 5.95 (2H, amplio), 7.4 P04/077-VPI Compuesto M+1 Rt (min) XH RMN No I- (obs) (2H, m) , 7.7 (1H, m) , 7.85 (1H, m) . 127 259 1.55 ?. RMN dH (CDCI3) : 2.48 (3H, s) , 3.08 (2H, m) , 4.82 (2H, t) , 5.92 (2H, amplio), 7.37 (2H, m) , 7.55 (1H, d) . 7.82 (1H, d) . 128 308 2.37 dH (DMSO) : 3.90 (3H, s) , 5.70 (1H, amplio), 6.65 (2H, d) , 7.15-7.95 (6H, m) , 9.47 (1H, s amplio) y 10.03 (1H, s amplio) . 129 274 1.79 XH RMN dH (DMSO) : 0.89 (6H, d, 2 x CH3) , 2.20 (1H, m, CH) , 4.45 (2H, d, NCH2) , 6.8-7.2 (4H, m) , 7.63 (1H, m, ArH) , 9.40 y 9.72 (1H, 2s isómeros (relación 2:1)) . 130 279 1.35 H RMN dH (CDCI3) : 2.95 (6H, s) , 5.18 (2H, s) , 5.60 (2H, s) , 7.35-7.50 (3H, m) , 7.87 (1H, d) , * 8.06 (1H, s) y 8.20 (1H, s) . 131 253 0.62 H RMN dH (CDCI3) : 3.78 (3H, s) , 5.50 (2H, s) , 7.35 (2H, m) 7.75 P04/077-VPI Compuesto M+1 Rt (min) 1H RMN No I- (obs) (2H, m) . 132 213 1.41 XH RMN dH (DMSO) : 7.3 (2H, d) , 7.7 (2H, d) , 8.1 (2H, m) , 13.4 (1H, amplio) . 133 280 2.19 dH (DMSO): 7.2 (2H, s amplio), 7.5 (1H, s amplio), 7.8 (1H, s amplio), 8.1 (1H, amplio), 8.9 (1H, amplio), 13.1 (1H( s amplio) . 134 381 2.33 dH (DMSO) : 3.7 (3H, s) , 4.5 (2H, d) , 6.9 (2H, m) , 7.1 (2H, m) , 7.3 (2H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.6 (1H, d) , 7.8 (1H, t) , 12.4 (1H, s) . 136 392 2.78 H RMN dH (CDC13) : 0.98 (6H, m) , 2.38 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.28 (2H, d) , 4.57 (2H, d) , 6.75 (1H, d) , 6.88 (2H, m) , 7.15-7.35 (6H, m) , 7.67 (1H, m 8.96 (1H, t amplio) . 137 368 2.73 XH RMN dH (CDCI3) : 1.03 (6H, d) , 2.35 (1H, m) , 3.80 (2H, m) , 4.32 (2H, d) , 7.32 (2H, m) , P04/077-VPI Compuesto M+l Rt (min) 1H RMN No I- (obs) 7.40 (1H, m) , 7.50 (1H, d) , 7.75 (1H, d) , 8.30 (1H, d) , 14.40 (1H, s amplio). 138 272 1.15 XR RMN dH (CDCI3) : 1.05 (6H, m) , 2.35 (1H, m) , 4.2 (2H, d) , 6.1 (2H, amplio), 6.7 (1H, s) , 7.2-7.4 (4H, m) , 7.8 (1H, m) .
ENSAYOS BIOLÓGICOS Determinación de la Kj para la Inhibición de la GSK-3 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de la GSK-3P (AA 1-420) utilizando un sistema estándar de enzima acoplada (Fox et al. (1998) Proteín Sci . 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contiene HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µ?, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo fueron ATP 20 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 µ? (HSSPHQS (P03H2) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y GSK-3 20 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron de P04/077-VPI fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 uM, 30 de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora patrón de ensayo que contienen todos los reactivos listados anteriormente, con la excepción del ATP y el Compuesto de prueba de interés. La solución amortiguadora patrón de ensayo (175 µ?) se incubó en una placa de 96 pozos con 5 µ? del compuesto de prueba de interés a concentraciones finales que abarcan de 0.002 M a 30 µ? a 30°C durante 10 minutos. De manera típica, se llevó a cabo una titulación de 12 puntos preparando diluciones en serie (de patrones del compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en placas hijas. La reacción se inició por la adición de 20 µ? de ATP (concentración final 20 µ?) . Las velocidades de la reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30°C. Los valores de K± se determinaron de los datos de la velocidad como una función de la concentración del inhibidor. Se mostró que los siguientes compuestos tienen una Ki de menos que 1 µ? para la GSK-3 (los números del Compuesto corresponden a los números del compuesto listados en la Tabla 1. ): 1-2, 1-7, 1-9, I-ll,'l-12, 1-13, 1-19, I-32, 1-33, 1-37, 1-38, 1-47, 1-50, 1-51, 1-54, 1-55, 1-56, 1-58, 1-81, 1-86, 1-87, 1-90, 1-96, 1-109, 1-128 y 1-129.
P04/077-VPI Los compuestos se evaluaron como inhibidores de la cinasa Lck humana utilizando un ensayo basado en la radiactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo A de Inhibición de la Lck; Ensayo Basado en la Radiactividad Los compuestos se ensayaron como inhibidores de la cinasa Lck de timo bovino de longitud completa (de Upstate Biotechnology, no. de cat . 14-106) expresada y purificada a partir de células baculovirales. La actividad de la cinasa Lck se verificó siguiendo la incorporación del 33P del ATP en la tirosina de un sustrato polimérico aleatorio poli Glu-Tyr de composición, Glu:Tyr=4:l (Sigma, no. de cat. P-0275) . Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0.025 M, pH 7.6 , MgCl2 10 mM, DTT 2 m , 0.25 mg/ml de BSA, ATP 10 µ? (1-2 µ??33?-??? por reacción) , 5 mg/ml de poli Glu-Tyr, y 1-2 unidades de cinasa Lck humana recombinante . En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la excepción del ATP se premezclaron y se tomaron en alícuotas en los pozos de las placas de ensayo. Se agregaron los inhibidores disueltos en DMSO a los pozos para dar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa de ensayo se incubó a 30 °C durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 P04/077-VPI minutos de reacción, las reacciones se detuvieron con 150 µ? de ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contiene Na3P04 20 mM. Las muestras apagadas se transfirieron a una placa de filtro de 96 pozos (Filtro de Fibra de Vidrio UNI-Filter GF/F de Whatman, no. de cat . 7700-3310) instalada en un múltiple a vacío de la placa de filtro. Las placas del filtro se lavaron cuatro veces con TCA al 10% que contiene Na3P04 20 mM y a continuación 4 veces con metanol . A continuación, se agregaron 200 µ? de fluido de centelleo a cada pozo. Las placas se sellaron y la cantidad de radiactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de centelleo TopCount . La radiactividad incorporada se gráfico como una función de la concentración del inhibidor. Los datos se ajustaron a un modelo cinético competitivo de la inhibición para obtener la Ki para el compuesto .
Ensayo B de Inhibición de la Lck; Ensayo Espectrofotométrico El ADP producido del ATP por la fosforilación catalizada por la cinasa Lck humana recombinante del sustrato de poli Glu-Tyr se cuantificó utilizando un ensayo de enzima acoplada (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . En este ensayo, una molécula de NADH se oxida a NAD por cada molécula de ADP producida en la reacción de la cinasa.
P04/077-VPI La desaparición del NADH puede seguirse de manera conveniente a 340 nm. En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción, con excepción del ATP se premezclaron y se tomaron en alícuotas en los pozos de las placas de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se agregaron a los pozos para dar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa de ensayo se incubó a 30 °C durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ATP 150 µ?. El cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la velocidad de la reacción, se verificó en un lector de placas de Molecular Devices. Los datos de la velocidad como una función de la concentración del inhibidor se ajustaron a un modelo cinético competitivo de inhibición, para obtener la K± para el compuesto. Se demostró que los siguientes compuestos tienen una Ki de menos que 5 µ? para la Lck (los números del Compuesto corresponden a los números del compuesto listados en la Tabla.1.) : 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-70, 1-71, 1-80, 1-81, 1-86, 1-87, 1-89, 1-90, 1-96, 1-104, 1-109, 1-110, I-117, 1-128 y 1-129. Aunque hemos descrito varias modalidades de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, P04/077-VPI se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones anexas, más que por las modalidades específicas que se han representado a manera de ej emplo .
P04/077-VPI

Claims (21)

REIVINDICACIONES ;
1. Un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, trastorno o condición seleccionada de alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, apoplejía o calvicie, que comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la fórmula I : o una sal. farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el Anillo A es un anillo parcialmente no saturado o totalmente no saturado, sustituido opcionalmente, de 5-7 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el Anillo A está fusionado opcionalmente a un anillo saturado sustituido opcionalmente, parcialmente no saturado P04/077-VPI o totalmente no saturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el Anillo B es un anillo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente , que tiene de 0 a 4 heteroátomos, seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo tiene un primer sustituyente, -N(R1)2/ en la posición adyacente al punto de unión, y está sustituido opcionalmente por hasta dos sustituyentes adicionales; W se selecciona de nitrógeno o CR4, y X se selecciona de nitrógeno o CH, en donde al menos uno de W y X es nitrógeno; R1 se selecciona de R o R2; R2 se selecciona de -S02R, -S02N(R)2, -CÑ, C02R o -CON(R)2; R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de un grupo alifático de Ci-6, un anillo de 3-6 miembros saturado, parcialmente no saturado; o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno unido a los mismos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 3-7 miembros que P04/077-VPI tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R3 se selecciona de T-CN o L-R; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci-6 sustituida opcionalmente; L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci_4, en donde hasta dos unidades de metileno de L están, opcionalmente y de manera independiente, reemplazadas por -O-, -S-, -NR-, -NRC(O) -, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -C(O) -, -C02-, -NRCO2-, -C(0)NR-, -S02NR-, -NRSO2- o -NRSO2NR-; y R4 se selecciona de L-R, halo, T-N02, T-CN.
2. El método según la reivindicación 1, en donde el Anillo A es un anillo sustituido opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de los anillos a hasta k a continuación: P04/077-VPI
3. El método según la reivindicación 2, en donde el Anillo A es un anillo benzo sustituido opcionalmente . 4. El método según la reivindicación 3, en donde el compuesto es de fórmula la o Ib:
Ib o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 5. El método según la reivindicación 4 , en donde : R1 se selecciona de R, -S02R o -C(0)R; R3 se selecciona de T-CN o L-R; L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci-4, en donde una unidad de metileno de L está reemplazada opcionalmente por -C02-, -C(0)NR-, -C(0)-,
P04/077-VPI -N(R) u -0-; R es hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente , seleccionado de un grupo alifático de Ci-4, un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo; o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y T es una cadena de alquilideno de Ci-4.
6. El método según la reivindicación 1, en donde la enfermedad se selecciona de diabetes, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia.
7. El método según la reivindicación 1, en donde la enfermedad se selecciona de rechazo de transplante, alergias, artritis reumatoide o leucemia.
8. El método según la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona de rechazo de transplante o artritis reumatoide.
9. El método según la reivindicación 1, que comprende además, administrar un agente terapéutico adicional como una forma de dosificación sencilla o como una forma de dosificación múltiple.
10. Un método para inhibir la cinasa GSK-3 o Lck en: (a) un paciente; o P04/077-VPI (b) una muestra biológica; que comprende administrar a un paciente, o poner en contacto la muestra biológica con, un compuesto de fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el Anillo A es un anillo parcialmente no saturado o totalmente no saturado, sustituido opcionalmente, de 5-7 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el Anillo A está fusionado opcionalmente a un anillo saturado sustituido opcionalmente, parcialmente no saturado p totalmente no saturado de 5-8 miembros, que tiene .0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el Anillo B es un anillo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente, que tiene de 0 a 4 heteroátomos, seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo tiene un primer sustituyente , - (R1) 2/ en la posición adyacente al punto de unión, y está P04/077-VPI sustituido opcionalmente por hasta dos sustituyentes adicionales ; W se selecciona de nitrógeno o CR4, y X se selecciona de nitrógeno o CH, en donde al menos uno de W y X es nitrógeno; R1 se selecciona de R o R2; R2 se selecciona de -S02R, -S02N(R)2, -CN, C02R o -CON(R)2; R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de un grupo alifático de Ci-6, un anillo de 3-6 miembros saturado, parcialmente no saturado, o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno unido a los mismos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R3 se selecciona de T-CN o L-R; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci_6 sustituida opcionalmente; L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci-4, en donde hasta dos unidades de metileno de L están, opcionalmente y de manera independiente, P04/077-VPI reemplazadas por -O-, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR -OC(0)NR-, -C(O)-, - CO2 - , -NRCO2 - , -C(0)NR-, -S02NR -NRSO2 - o -NRSO2NR- ; y R4 se selecciona de L-R, halo, T-N02, T-CN.
11. Un compuesto de fórmula la o Ib: la Ib o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el Anillo A es un anillo parcialmente no saturado o totalmente no saturado, sustituido opcionalmente, de 5-7 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el Anillo A está fusionado opcionalmente a un anillo saturado sustituido opcionalmente, parcialmente no saturado o totalmente no saturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxigenó o azufre; R1 se selecciona de R o R2; R2 se selecciona de -S02R, -S02N(R)2, -CN, C02R o -CON(R)2; R se selecciona de manera independiente de P04/077-VPI hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente , seleccionado de un grupo alifático de Ci_6, un anillo de 3-6 miembros saturado, parcialmente no saturado, o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno unido a los mismos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R3 se selecciona de T-CN o L-R; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci_6 sustituida opcionalmente; y L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de Ci_4, en donde hasta dos unidades de metileno de L están, opcionalmente y de manera independiente, reemplazadas por -O-, -S-, -NR- , -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -0C(0)NR-, -C(O)-, -C02-, -NRCO2-, -C(0)NR-, -S02NR-, -NRSO2- o -NRSO2NR-; con la condición de que el compuesto sea otro diferente del grupo que consiste de: 4- [1- (4 -cloro-bencil ) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3 -ilamina (1-1) ; 4- (l-prop-2-inil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-2) ; P04/077-VPI 4- (5-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3- ilamina (1-3) ; 4- [1- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -lH-benzoimidazol- 2-il] -furazan-3 - ilamina (1-4); 5 ácido [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol - 1- il] -acético (1-5) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] - acetamida (1-6); 4- (l-propil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-, 10 ilamina (1-7) ; 4 - [1- (2 , 6-dicloro-bencil) - 1H-benzoimidazol-2 -il] - furazan-3-ilamina (1-8); 4- (l-alil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3- ilamina (1-9) ; 15 4- [1- (4-metil-bencil) -lH-benzoimidazol-2-il] - furazan-3 -ilamina (1-10) ; 4- (l-isopropil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3- ilamina (1-11) ; 4- [l-H-benzoimidazol-2-il] -furazan-3-ilamina (I- 20 12); [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] - acetonitrilo (1-13) ; 4- [1- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -lH-benzoimidazol-2- il] -furazan-3 -ilamina (1-14); 25 4- [1- (2 , 4-diclorobencil) -lH-benzoimidazol-2-il] - P04/077-VPI furazan-3 - ilamina (1-15); 4- [1- (3 , 4-dicloro-bencil) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3 - ilamina (1-16); 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -acetamida (1-17); 4- (lH-benzoimidazol-2 -il) -furazan-3 -ilamina (I- 18) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (3 , 4-difluoro-fenil) -acetamida (1-19) ; 2- [2- (4 -amino- furazan-3 -il) -benzoimidazol-1-ilmetil] -benzonitrilo (1-20) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (2 -trifluorometil - fenil ) -acetamida (1-21) ; 4- [1- (3 -bromo-bencil ) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3-ilamina (1-22) ; 4- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -butironitrilo (1-23); 4- (l-etil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-55) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] - N- (2-fluoro-fenil) -acetamida (1-61) ; 4- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (1-62) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N-bifenil-2-il-acetamida (1-63) ; P04/077-VPI 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (2 , 6-dimetil-fenil) -acetamida (1-64) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N-ter-butil -acetamida (1-65) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] - N- (3 -fluoro-fenil) -acetamida (1-66) ; 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -N- (2-fluoro-fenil) -acetamida (1-70) ; 2- (lH-benzoimidazol-2-il) -4-cloro-fenilamina (I-71) ; N- [4- (l-etil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-il] -2 , 2 , 2-trifluoro-acetamida (1-72); N- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] -acetamida (I- 73) ; N- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] -propionamida (1-74) ; N- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] -isobutiramida (1-75) ; y N- [4- (l-cianometil-lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-il] -acetamida (1-76) .
12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde : R1 se selecciona de R, -S02R o -C(0)R; R3 se selecciona de T-CN o L-R; L es un enlace de valencia o una cadena de P04/077-VPI alquilideno de Ci_ , en donde una unidad de metileno de L está reemplazada opcionalmente por -C02-, -C (0) NR- , -C (0) - , -N(R) u -0-; R es hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de un grupo alifático de Ci-4/ un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo; o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y T es una cadena de alquilideno de Ci-4.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde : R1 se selecciona de R, -S02R o -C(0)R; R es hidrógeno o un grupo alifático de Ci-sustituido opcionalmente; R3 se selecciona de hidrógeno, -CH2CN, -CH2C(0)NH2, -CH2C02H, propilo -CH2CH2=CH2, isopropilo, -(CH2)3CN, -CH20Et, -CH2CF3, isobutilo, ciclopropilmetilo , -CH2CH2N(Me) 2, -CH2CH (OEt) 2, etilo, -CH2C(0)NH t-butilo o un grupo bencilo o -CH2C(0)NH fenilo sustituido opcionalmente; y cualquier carbono sustituible en el anillo benzo está sustituido opcional e independientemente con cloro, bromo, metilo, -CF3, nitro, t-butilo, metoxi, -C02 e, P04/077-VPI hidroxi , amino o -OCH2CN.
14. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos de la siguiente Tabla 1 : P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/C77-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI P04/077-VPI
15. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 11, y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. La composición según la reivindicación 15, que comprende además, un agente terapéutico adicional.
17. Un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, trastorno o condición seleccionada de un trastorno neurológico, alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, P04/077-VPI hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, apoplejía o calvicie, que comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo, una composición según la reivindicación 15.
18. El método según la reivindicación 17, en donde la enfermedad se selecciona de un trastorno neurológico .
19. El método según la reivindicación 17, en donde la enfermedad es una apoplejía.
20. El método según la reivindicación 17, en donde la enfermedad se selecciona de rechazo de transplante, alergias, artritis reumatoide o leucemia.
21. El método según la reivindicación 20, en donde la enfermedad se selecciona de rechazo de transplante o artritis reumatoide. P04/077-VPI
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Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2422354C (en) * 2000-09-15 2009-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0206861D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Medicaments
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
WO2004058265A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Biofocus Plc Compound libraries of 2,3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to g-protein coupled receptors
US7329678B2 (en) * 2003-01-28 2008-02-12 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7459454B2 (en) 2003-03-21 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Aminopyrazine derivatives and compositions
USRE42890E1 (en) * 2003-05-23 2011-11-01 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
AR045134A1 (es) * 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
AU2004267094A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (4 -amino -1,2, 5-oxadiazol-4-yl) -hetxiroaromatic compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1670466A4 (en) * 2003-10-06 2007-04-25 Glaxo Group Ltd PREPARATION OF 1,6,7-TRISUBSTITUTED AZABENIC ZIMIDAZOLES AS KINASE-INHIBITORS
DE102004010207A1 (de) 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
DE102004010194A1 (de) 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2573185A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2578636A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
US7674907B2 (en) * 2004-07-23 2010-03-09 Amgen Inc. Furanopyridine derivatives and methods of use
WO2006034207A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Vanderbilt University Use of gsk3 inhibitors in combination with radiation therapies
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060204980A1 (en) * 2004-12-28 2006-09-14 Altieri Dario C Colorectal cancer therapies
EP1833819A1 (en) 2004-12-30 2007-09-19 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
WO2006070192A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the acivity of cdk, gsk and aurora kynases
JP2008535790A (ja) * 2005-03-03 2008-09-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターであるｎ−フェニルベンズアミド誘導体
WO2006111560A2 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Laboratoires Serono S.A. 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2
CA2609980C (en) * 2005-05-27 2015-10-13 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AU2006278396A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
UY29825A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
UY29823A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 7-cloro-3h-imidazol-(4,5-b) piridina, composiciones farmacéuticas que los contienen, procesos para la preparación de los mismos y aplicaciones
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2009541332A (ja) * 2006-06-23 2009-11-26 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 転写因子調節化合物およびその使用法
WO2008000643A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives, method for the production thereof, their use as fxr agonists and pharmaceutical preparations containing the same
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
US20080249081A1 (en) * 2006-10-24 2008-10-09 Roger Olsson Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor
JP2010510177A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法
SG144809A1 (en) 2007-01-11 2008-08-28 Millipore U K Ltd Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
GB0713259D0 (en) * 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
WO2009024825A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN102083799B (zh) 2007-08-27 2013-10-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作fxr激动剂的苯并咪唑衍生物
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
JP2011502984A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのアミド誘導体
EA201070579A1 (ru) * 2007-11-08 2010-12-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Солюбилизированные тиазолопиридины
KR101176721B1 (ko) 2007-11-15 2012-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈이미다졸 유도체 및 파르네소이드-ｘ-수용체 작용제로서 이의 용도
US7816540B2 (en) * 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
WO2010014794A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Oncotherapy Science, Inc. Benzoimidazole derivatives and glycogen synthase kinase-3 beta inhibitors containing the same
JP5702293B2 (ja) 2008-11-10 2015-04-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
PT2376485T (pt) 2008-12-19 2018-03-12 Vertex Pharma Derivados de pirazina úteis como inibidores da cinase atr
NZ594122A (en) 2008-12-19 2013-03-28 Sirtris Pharmaceuticals Inc 2-Phenyl-N-(2-(6-(pyrrolidin-1-ylmethyl)thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)phenyl)thiazole-4-carboxamide derivatives
MA32998B1 (fr) * 2009-01-30 2012-01-02 Glaxosmithkline Llc Chlorhydrate de n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophényl) méthyl]éthyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophènecarboxamide cristallin
EP2251010A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-17 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Use of thiabendazole and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions
WO2010132684A2 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 University Of Virginia Patent Foundation Inhibitors of inv(16) leukemia
DE102009033208A1 (de) * 2009-07-15 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Aminopyridinderivate
BR112012001817B8 (pt) * 2009-07-27 2021-05-25 Basilea Pharmaceutica Ag furazanobenzimidazóis, seu uso, processo de produção e composição farmacêutica
WO2011022721A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Microbiotix, Inc Inhibitors of botulinum neurotoxins
MX2012005248A (es) 2009-11-06 2012-06-14 Univ Vanderbilt Aril- y heteroaril-sulfonas como potenciadores alostericos de mglur4, composiciones y metodos de tratamiento de la disfuncion neurologica.
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
EP2569313A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
NZ605627A (en) 2010-06-23 2015-06-26 Vertex Pharma Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2694498B1 (en) 2011-04-05 2016-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
EP2757883B1 (en) 2011-09-22 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9351973B2 (en) 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US20140235667A1 (en) 2011-09-22 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US8846686B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX353461B (es) 2011-09-30 2018-01-15 Vertex Pharma PROCESOS PARA PREPARAR COMPUESTOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA ATAXIA TELANGIECTASIA MUTADA Y Rad3 RELACIONADOS (ATR).
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SI2833973T1 (en) 2012-04-05 2018-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and their combination therapy
EP3459942B1 (en) 2012-04-24 2020-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
EP2903615B1 (en) 2012-10-05 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1h-indole derivatives as aldosterone synthase (cyp11b2) inhibitors for the treatment of hypertension
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015535227A (ja) * 2012-10-26 2015-12-10 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｓｙｋの３，４−二置換１ｈ−ピラゾール及び４，５−二置換チアゾール阻害剤
CN107629059B (zh) 2012-12-07 2020-07-28 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
SG11201507203RA (en) 2013-03-12 2015-10-29 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN108771681B (zh) 2013-10-17 2021-06-15 沃泰克斯药物股份有限公司 作为dna-pk抑制剂的化合物及其氘化衍生物的共晶
WO2015085132A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
LT3152212T (lt) 2014-06-05 2020-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos
BR112016028404A2 (pt) 2014-06-05 2018-07-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft compostos bicíclicos como pesticidas
HUE044280T2 (hu) 2014-06-17 2019-10-28 Vertex Pharma Rosszindulatú daganatok kezelése Chk1- és ATR-gátlók kombinációjával
RU2683648C2 (ru) 2014-12-24 2019-04-01 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Биарильное производное в качестве агониста gpr120
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
PL3468972T3 (pl) 2016-06-14 2020-11-16 Novartis Ag Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2
JP2019529475A (ja) 2016-09-27 2019-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
WO2018197475A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Basilea Pharmaceutica International AG Processes for the preparation of furazanobenzimidazoles and crystalline forms thereof
WO2018217766A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Kcc2 expression enhancing compounds and uses thereof
CN109265451B (zh) * 2018-10-09 2022-07-15 中国药科大学 丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders
CN111454254B (zh) 2020-04-26 2023-06-02 云白药征武科技(上海)有限公司 一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用
CN111423429A (zh) * 2020-05-19 2020-07-17 江西科技师范大学 苯并咪唑联呋咱类系列化合物及其合成方法
CN112920178A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 中国药科大学 具有苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5496826A (en) * 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
DE69532817T2 (de) * 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
AU748087B2 (en) * 1998-02-17 2002-05-30 Tularik Inc. Anti-viral pyrimidine derivatives
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2000011003A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6130333A (en) * 1998-11-27 2000-10-10 Monsanto Company Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2246240T3 (es) * 1999-06-23 2006-02-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bencimidazoles sustituidos.
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
CZ20013540A3 (cs) * 2000-02-05 2002-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty pyrazolu jako inhibitory ERK a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
EP1136099A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Indolylalkylamino)pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
DE60133897D1 (de) * 2000-06-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Substituierte chinazolin-derivate und deren verwendung als aurora-2-kinase inhibitoren
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422354C (en) * 2000-09-15 2009-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2269458T3 (es) * 2000-09-15 2007-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles y su uso como inhibidores de la erk.
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US7105532B2 (en) * 2000-12-19 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
NZ526469A (en) * 2000-12-21 2005-10-28 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
WO2002079197A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2002083667A2 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US20030096813A1 (en) * 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
EP2082743A3 (en) * 2001-04-30 2010-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of GSK-3 and crystal structures of GSK-3beta protein and protein complexes
CA2446864C (en) * 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
JP4541695B2 (ja) * 2001-06-15 2010-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしての５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイソキサゾール
US6689778B2 (en) * 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
CA2465247C (en) * 2001-10-26 2010-05-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
JP2005516005A (ja) * 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
DE60332433D1 (de) * 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
ATE433973T1 (de) * 2002-03-15 2009-07-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als inhibitoren von proteinkinasen
ATE365733T1 (de) * 2002-03-15 2007-07-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase- inhibitoren
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CA2491895C (en) * 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
USRE42890E1 (en) * 2003-05-23 2011-11-01 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005526028A (ja) 2005-09-02
JP4656838B2 (ja) 2011-03-23
KR20040084896A (ko) 2004-10-06
ES2437391T3 (es) 2014-01-10
WO2003066629A3 (en) 2003-10-30
EP2322521A1 (en) 2011-05-18
US20040034037A1 (en) 2004-02-19
CA2475633A1 (en) 2003-08-14
AU2003215087A1 (en) 2003-09-02
RU2004126671A (ru) 2005-04-10
EP1472245A2 (en) 2004-11-03
JP2010132697A (ja) 2010-06-17
AU2003215087B2 (en) 2009-07-16
SG159380A1 (en) 2010-03-30
CA2475633C (en) 2013-04-02
PL372198A1 (en) 2005-07-11
WO2003066629A2 (en) 2003-08-14
US20070270420A1 (en) 2007-11-22
NO20043726L (no) 2004-11-08
EP2322521B1 (en) 2013-09-04

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