JP2013529199A - Atrキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ATR(「ATMおよびRad3関連」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答に関与するタンパク質キナーゼである。ATRキナーゼは、ATM(「血管拡張性失調症変異」)キナーゼおよび多くの他のタンパク質と作用し、通常DNA損傷応答(「DDR」)と称されるDNA損傷に対する細胞の応答を調節する。DDRは、細胞周期チェックポイントを活性化させることにより、DNA修復を活性化させ、生存を促進し、細胞周期進行を遅らせ、これにより修復の時間を与える。DDRがないと、細胞はDNA損傷に対していっそう感受性であり、DNA複製などの内因性細胞過程または癌治療に通常使用される外因性DNA損傷因子により誘発されるDNA損傷から容易に死亡する。
本発明は、ATRタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物;本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法;本発明の化合物を調製するためのプロセス;本発明の化合物の調製のための中間体;ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究;このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
本発明の一態様は式III:
L2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で3個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R’)−または−CO−で必要に応じて置き換えられており、
R’はHまたはC1〜4アルキルであり、
mは0または1であり、
R2は−Qまたは−Q−Q1であり、
Qは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式環であり、各Qは1〜4個のJQ基で独立して必要に応じて置換されており、
Qは必要に応じてQ1と縮合して縮合二環式環Q−Q1を形成しているか、またはQおよびQ1は必要に応じて1個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成しているか、またはQおよびQ1は一緒になって架橋型二環式環Q−Q1を形成しており、前記架橋は1〜3個の原子長であり、
Q1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式環であり、各Q1は1〜4個のJQ1基で独立して必要に応じて置換されており、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
R1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、R1は1〜5個のJ1基で必要に応じて置換されており、
JQ、JQ1およびJ1はそれぞれ独立してハロ、−CN、−NO2、V−Rまたは−(V2)m−Q3であり、
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは1〜6個のJVで必要に応じて置換されており、
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは、1〜6個のJV2で必要に応じて置換されており、
mは0または1であり、
Q3は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和二環式環であり、各Q3は1〜5個のJQ3で必要に応じて置換されており、
JVおよびJV2はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
JQ3はハロ、オキソ、CN、NO2、X−Rまたは−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2またはS(O)で必要に応じて置き換えられており、Xは、1〜4個のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)で必要に応じて独立して置換されており、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和二環式環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で必要に応じて置換されており、
JQ4はハロ、CNまたはC1〜4アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて置き換えられており、
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、ここで、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで必要に応じて置換されている)
を提供する。
L2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で3個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R’)−または−CO−で必要に応じて置き換えられており、
R’はHまたはC1〜4アルキルであり、
mは0または1であり、
R2は−Qまたは−Q−Q1であり、
Qは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式環であり、各Qは1〜4個のJQ基で独立して必要に応じて置換されており、
Qは必要に応じてQ1と縮合して縮合二環式環Q−Q1を形成しているか、またはQおよびQ1は必要に応じて1個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成しているか、またはQおよびQ1は一緒になって架橋型二環式環Q−Q1を形成しており、前記架橋は1〜3個の原子長であり、
Q1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式環であり、各Q1は1〜4個のJQ1基で独立して必要に応じて置換されており、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
R1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、R1は1〜5個のJ1基で必要に応じて置換されており、
JQ、JQ1、J1およびJ2はそれぞれ独立してハロ、−CN、−NO2、V−Rまたは−(V2)m−Q3であり、
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは、1〜6個のJVで必要に応じて置換されており、
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは、1〜6個のJV2で必要に応じて置換されており、
mは0または1であり、
Q3は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和二環式環であり、各Q3は1〜5個のJQ3で必要に応じて置換されており、
JVおよびJV2はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
JQ3はハロ、オキソ、CN、NO2、X−Rまたは−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2またはS(O)で必要に応じて置き換えられており、Xは、1〜4個のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)で必要に応じて独立して置換されており、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和二環式環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で必要に応じて置換されており、
JQ4はハロ、CN、またはC1〜4アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて置き換えられており、
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで必要に応じて置換されている)
を提供する。
本発明の化合物は、処理のために遊離の形態で、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在し得る。
以下の略語が用いられる:
DMSO ジメチルスルホキシド
ATP アデノシン三リン酸
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間。
本発明の一態様では、ATRキナーゼの阻害剤であり、したがって、ATRが、疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有用である化合物が提供される。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物に用いることもできる。
本発明は、ATRキナーゼの阻害剤として有用である化合物および組成物も提供する。
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を逐次的にまたは共投与する段階を含む。
ATRキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与のために、薬学的組成物へと製剤化され得る。本明細書で記載される疾患または状態を治療または予防するのに有効な量のATR阻害剤、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に依存して、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏または点滴剤によってのように)、頬側(経口または鼻腔スプレーとして)などで投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日当たり被験体の体重に対して約0.01mg/kg体重から約50mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重から約25mg/kg体重の投薬量レベルで、1日1回または複数回、経口または非経口投与され得る。
治療または予防される特定のタンパク質キナーゼ媒介状態に依存して、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬剤が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
ATRキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料にも有用である。本発明の一態様は、生物学的試料におけるATRキナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生物学的試料を本明細書で記載される化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる段階を含む。本明細書で用いられる場合、「生物学的試料」という用語は、限定なしに、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;血液、唾液、尿、糞便、***、涙、もしくは他の体液、またはこれらの抽出物を含めて、インビトロまたはエクスビボの試料を意味する。「本明細書で記載される化合物」という用語は、式IIIの化合物を含む。
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究;このようなタンパク質キナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規のタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞系アッセイなどの生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
一態様では、本発明では、ATRキナーゼが疾患状態に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているATRキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、ATRキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、ATRキナーゼの酵素活性をATRキナーゼ阻害剤で阻害することによりキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。
本開示の化合物は、一般に当業者に公知の工程を用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)およびNMR(核磁気共鳴)を含む公知の方法で分析することができる。以下に示すのは、本開示の化合物の調製の仕方を概略的に例示する一連の一般的スキームである。
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製実施例および試験実施例を示す。これらの実施例は単に例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではまったくない。1H−NMRスペクトルは、Bruker DPX400装置を用いて400MHzで記録した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いて単一MSモードで操作されるMicroMass Quattro Micro質量分析計で分析した。
2−アミノ−N−フェニル−5−(3−ピリジル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物III−7)
5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(化合物III−3)
5−(1−エチルスルホニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(化合物III−4)
工程1:tert−ブチル4−(6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
[4−[6−アミノ−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−ピリジル]フェニル]−(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン(化合物III−2)
5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン(化合物III−11)
3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(3−チエニル)ピリジン−2−アミン(化合物III−9)。
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ2.62 − 2.68 (m, 3H), 4.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.69 − 7.76 (m, 4H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H)および8.89 (s, 2H) ppm; MS (ES+) 364.2。
5−(5−イソプロピルスルホニル−2−ピリジル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン(化合物III−10)
工程1:tert−ブチルN−[[4−[5−[2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート
2−ブロモ−5−イソプロピルスルホニル−ピリジン(化合物III−10a)
(3R)−3−(4−ブロモフェニル)スルホニルテトラヒドロフラン(化合物III−10b)
5−イソプロピルスルホニルピラジン−2−アミン(化合物III−10c)
3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]スルホニルフェニル]ピリジン−2−アミン(化合物III−1)
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ2.10 − 2.20 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 3.60 − 3.90 (m, 5H), 4.00 − 4.10 (m, 1H), 4.20 − 4.30 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.50 (br s, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H)および8.75 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 492.1。
5−(5−イソプロピルスルホニルピラジン−2−イル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン(化合物III−5)
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.60 − 3.68 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.00 (m, 1H), 9.20 (m, 2H)および9.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 466.1。
5−(5−イソプロピルスルホニル−2−ピリジル)−3−[3−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]ピリジン−2−アミン(化合物III−12)
5−(5−イソプロピルスルホニル−2−ピリジル)−3−[3−(p−トリル)イソオキサゾール−5−イル]ピリジン−2−アミン(化合物III−6)
3−[3−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(5−イソプロピルスルホニル−2−ピリジル)ピリジン−2−アミン(化合物III−8)
工程1:tert−ブチル(5−ブロモ−3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート
細胞ATR阻害アッセイ
ヒドロキシ尿素で処理した細胞中のATR基質ヒストンH2AXのリン酸化を検出するために免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて細胞内ATRを阻害するそれらの能力について、化合物をスクリーニングすることができる。10%ウシ胎児血清(JRH Biosiences 12003)、1:100に希釈したペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Sigma P7539)および2mMのL−グルタミン(Sigma G7513)を補充したマッコイ5A培地(Sigma M8403)において、HT29細胞を、96ウェル黒色イメージングプレート(BD353219)に1ウェル当たり14,000個の細胞で蒔き、5%CO2中37℃で一晩付着させる。次いで、最終濃度25μMから細胞培地に3倍の連続希釈で化合物を添加し、細胞を5%CO2中37℃でインキュベートする。15分後、ヒドロキシ尿素(Sigma H8627)を添加して最終濃度2mMにする。
ATR阻害アッセイ:
放射性ホスフェート取り込みアッセイ(radioactive−phosphate incorporation assay)を用いて、化合物がATRキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイは、50mMのTris/HCl(pH7.5)、10mMのMgCl2および1mMのDTTの混合物中で実施した。最終基質濃度は、10μM[γ−33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP、Perkin Elmer)および800μM標的ペプチド(ASELPASQPQPFSAKKK)であった。
シスプラチン感作アッセイ
96時間細胞生存率(MTS)アッセイを用いて、HCT116結腸直腸癌細胞をシスプラチンに感作させる化合物の能力について、化合物をスクリーニングすることができる。10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences 12003)、1:100に希釈したペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Sigma P7539)および2mM L−グルタミン(Sigma G7513)を補充した150μlのマッコイ5A培地(Sigma M8403)において、シスプラチンへのATMシグナル伝達において欠陥を有するHCT116細胞(Kimら;Oncogene 21巻:3864頁(2002年)を参照されたい。また、Takemuraら;JBC 281巻:30814頁(2006年)も参照されたい)を、96ウェルポリスチレンプレート(Costar3596)に、ウェル当たり470個の細胞で蒔き、5%CO2中37℃で一晩付着させる。次いで、化合物とシスプラチンを、200μlの最終細胞容積でいくつかの濃度の完全マトリックスとして、10μMの最高最終濃度から2倍の連続希釈で細胞培地に同時に添加し、次いで細胞を5%CO2中37℃でインキュベートする。96時間後、40μlのMTS試薬(Promega G358a)を各ウェルに添加し、細胞を5%CO2中37℃で1時間インキュベートする。最後に、SpectraMax Plus384リーダー(Molecular Devices)を用いて490nmで吸光度を測定し、シスプラチンだけのIC50を、1/3以下に(小数第1位まで)低減させるのに要する化合物の濃度を報告し得る(CP3シフト)。
Claims (46)
- 式III:
L2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で3個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R’)−または−CO−で必要に応じて置き換えられており、
R’はHまたはC1〜4アルキルであり、
mは0または1であり、
R2は−Qまたは−Q−Q1であり、
Qは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式環であり、各Qは1〜4個のJQ基で独立して必要に応じて置換されており、
Qは必要に応じてQ1と縮合して縮合二環式環Q−Q1を形成しているか、またはQおよびQ1は必要に応じて1個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成しているか、またはQおよびQ1は一緒になって架橋型二環式環Q−Q1を形成しており、前記架橋は1〜3個の原子長であり、
Q1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式環であり、各Q1は1〜4個のJQ1基で独立して必要に応じて置換されており、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
R1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、R1は1〜5個のJ1基で必要に応じて置換されており、
JQ、JQ1およびJ1はそれぞれ独立してハロ、−CN、−NO2、V−Rまたは−(V2)m−Q3であり、
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは、1〜6個のJVで必要に応じて置換されており、
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは、1〜6個のJV2で必要に応じて置換されており、
mは0または1であり、
Q3は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和二環式環であり、各Q3は1〜5個のJQ3で必要に応じて置換されており、
JVおよびJV2はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
JQ3はハロ、オキソ、CN、NO2、X−Rまたは−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2またはS(O)で必要に応じて置き換えられており、Xは、1〜4個のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)で必要に応じて独立して置換されており、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和二環式環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で必要に応じて置換されており、
JV、JV2およびJQ4はそれぞれ独立してハロ、CN、またはC1〜4アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて置き換えられており、
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで必要に応じて置換されている)。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが0である、請求項2に記載の化合物。
- R1がイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1個のJ1で必要に応じて置換されている、請求項4に記載の化合物。
- J1が−(V2)m−Q3であり、mは0である、請求項5に記載の化合物。
- J1がフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- JQ3がハロまたはX−Rである、請求項7に記載の化合物。
- J1が、CH2NHCH3、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- Lが−C(O)NH−であり、R1がフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- Qが芳香族である、請求項2に記載の化合物。
- R2が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである、請求項12に記載の化合物。
- R2がピリジニルである、請求項13に記載の化合物。
- Qが非芳香族である、請求項1に記載の化合物。
- R2が1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルまたはN−アルキルピリドンである、請求項15に記載の化合物。
- JQがV−Rまたは−(V2)m−Q3である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- VがS(O)2またはC(O)であり、V2がS(O)2またはC(O)である、請求項17に記載の化合物。
- RがC1〜4アルキルであり、Q3が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和または不飽和単環式環である、請求項18に記載の化合物。
- nが0または1であり、Lが−C(O)NH−であり、R1がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、mが0であり、R2がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルであり、JQがV−Rまたは−(V2)m−Q3であり、VはSO2またはCOであり、RはC1〜4アルキルであり、V2はS(O)2またはC(O)であり、Q3は、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員単環式環である、請求項1に記載の化合物。
- nが0または1であり、Lが−C(O)NH−であり、R1がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、J1が、CH2NHCH3、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルであり、mが0であり、R2がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルであり、JQがSO2(フラニル)、CO(ホモピペラジニル)またはSO2(C1〜6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
- 前記患者に、DNA損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており;前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記DNA損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項25に記載の方法。
- 前記DNA損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記DNA損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオTEPA、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記DNA損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が、以下の癌:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、胞巣状(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋腫)、膵臓(管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓(腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫)、前立腺(腺腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーム(肝細胞癌)、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋腫)、ファロピウス管(癌)、***;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項24から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項32に記載の方法。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷からの細胞修復を予防する方法。
- 生物学的試料におけるATRを阻害する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
- 前記生物学的試料が細胞である、請求項36に記載の方法。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷因子に細胞を感作させる方法。
- 前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項24から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1種または複数種の変化した発現または活性である、請求項39に記載の方法。
- 前記細胞が、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項24から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌細胞が、K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項41に記載の方法。
- 放射線増感剤または化学療法増感剤としての請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌を治療するための単一剤(単剤療法)としての請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの突然変異または欠失である、請求項45に記載の使用。
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