CN103319405A - 一种多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物的制备方法 - Google Patents

一种多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物的制备方法。本发明利用邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟在碘化钠通过oxone(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)氧化原位产生的卤素亲电试剂作用下水相中发生分子内环化，得到4-卤代异喹啉氮氧偶极子中间体，随后在体系中加入芳基硼酸，在水相-有机相中通过进一步Suzuki偶联反应，“一锅法”构建多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物。本发明方法反应条件温和环保，绿色高效，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，产品可适合于较大规模的合成多取代异喹啉骨架化合物的重要中间体。

Description

一种多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物的制备方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物的制备方法。
背景技术
作为一种广普的结构骨架，异喹啉是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。一些典型的实例包括：罂粟碱（papaverine），使肌肉松弛的缓释药（T. Kaneda, Y. Takeuchi, H. Matsui, K. Shimizu, N. Urakawa, S. Nakajyo, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98, 275.）； saframycin-B，一种抗肿瘤药剂（ Y. Mikami, K. Yokoyama, H. Tabeta, K. Nakagaki, T. Arai, J. Pharm. Dyn. 1981, 4, 282. ）；茚并异喹啉（indenoisoquinoline），topo异构酶I抑制剂(topoisomerase I inhibitor)（ C. Marchand, S. Antony, K. W. Kohn, M. Cushman, A. Ioanoviciu, B. L. Staker, A. B. Burgin, L. Stewart, Y. Pommier, Mol. Cancer Ther. 2006, 5, 287.）；水仙灵（narciclasine），也是一种抗肿瘤的抑制剂（G. R. Pettit, V. Gaddamidi, D. L. Herald, S. B. Singh, G. M. Cragg, J. M. Schmidt, F. E. Boettner, M. Williams, Y. Sagawa, J. Nat. Prod. 1986, 49, 995.）。由于异喹啉类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。异喹啉类氮氧偶极子可以与多种亲电试剂发生环加成反应，构建多种复杂结构的异喹啉骨架或含有异喹啉亚结构单元的化合物，因此是一种重要的构建多取代异喹啉化合物的合成中间体。
单质溴和碘是活化碳碳不饱和键的常用且高效亲电试剂，但是直接取用不仅操作不便而且有较大毒性危害。一些含溴、碘离子的卤化物在合适的氧化剂作用下能快速生成卤素单质，因此利用卤化物和氧化剂在反应体系中原位生成卤素亲电试剂，是一种绿色环保的实现分子内环化的策略。当使用的卤化物和氧化剂为无机盐时，它们在水中有很好的溶解度，因此，将反应引入水相中也是一种绿色环保的构建异喹啉骨架化合物的手段。
基于此，本发明在水相分子内环化反应的基础上，再串联芳基硼酸试剂发生Suzuki偶联，提供一种经“一锅法”高效绿色合成多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物的新方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得多取代的异喹啉偶极子化合物的绿色制备方法。
本发明提供的多取代的异喹啉偶极子化合物的制备方法，利用邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟在碘化钠通过oxone (2KHSO5·KHSO4·K2SO4)氧化原位产生的卤素亲电试剂作用下水相中发生分子内环化，温和高效得到4-卤代异喹啉氮氧偶极子中间体，随后在体系中加入芳基硼酸，在水相-有机相中通过Suzuki偶联反应，“一锅法”高效构建多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物。其反应式如下：
Figure 709901DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1为H，或为4-氟，5-氟，4-氯等各种吸电子基团，或为5-甲基，4-甲氧基等供电子基团；R2为Ph，或为含有氯、氟等吸电子基团，或为甲氧基、甲基取代的苯基取代基；R3为Ph，或为含有吸电子基团（氟、氯、三氟甲基等）或供电子基团（甲基、正丁基、甲氧基等）的芳香取代基。
具体步骤如下：
（1）将邻炔基苯甲醛肟，碘化钠和oxone分散于水中，25~30oC下搅拌10-15小时，进行分子内关环反应；
（2）向反应体系中加入芳基硼酸、碳酸钾（K2CO3）、催化剂三苯基磷氯化钯、有机溶剂DMA，于70~80oC下进行Suzuki偶联反应15-20小时；
（3）用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，再次洗涤后干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉偶极子类化合物3。
该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。反应收率达97%。
本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，而且此类化合物骨架是合成异喹啉或含有异喹啉亚结构单元骨架化合物的重要中间体，因此在药物合成中有很好的应用前景。
本发明较佳反应条件为：
（1）邻炔基苯甲醛肟与碘化钠、oxone和芳基硼酸化合物的摩尔比例为1:2:1:1.2~1:3:1.5: 2.0（即1:（2~3）:（1~1.5）:（1.2~2.0））；
（2） 反应体系所使用的水-有机溶剂H2O和DMA的体积比为1:1~1:3（即1:（1~3））；
（3） 反应体系所使用催化剂三苯基磷氯化钯，用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为0.05~0.1当量；使用的碱K2CO3用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为3.0~4.0当量。
具体实施方式
实施例1 
Figure 233286DEST_PATH_IMAGE002
  3a
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟（0.30mmol），碘化钠（3.0当量）和oxone（1.5当量）分散于水（2mL）中，30oC下搅拌10-15小时，接着向反应体系中加入苯硼酸（1.5当量）、碳酸钾（4.0当量）、二氯二三苯基磷钯（0.1当量）和有机溶剂DMA（3mL），于70oC下继续反应15-20小时；反应结束后用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取后，再次洗涤后干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉偶极子类化合物3a，收率达83%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.14 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 8H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 124.7, 126.3, 127.7, 127.8, 128.2, 128.3, 128.8, 129.0, 129.1, 130.4, 130.7, 132.1, 132.2, 135.0, 136.0, 137.0, 146.2.。
实施例2  
Figure 459868DEST_PATH_IMAGE003
3b
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟（0.30mmol），碘化钠（3.0当量）和oxone（1.5当量）分散于水（2mL）中，30oC下搅拌10-15小时，接着向反应体系中加入对甲基苯硼酸（1.5当量）、碳酸钾（4.0当量）、二氯二三苯基磷钯（0.1当量）和有机溶剂DMA（3mL），于70oC下继续反应15-20小时；反应结束后用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取后，再次洗涤后干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉偶极子类化合物3b，收率达97%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.26 (m, 5H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.3, 125.0, 126.4, 137.8, 128.3, 128.5, 128.9, 129.0, 129.1, 130.3, 130.8, 131.8, 132.1, 132.2, 136.3, 137.2, 137.6, 146.0.。
实施例3 
 3c
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟（0.30mmol），碘化钠（3.0当量）和oxone（1.5当量）分散于水（2mL）中，30oC下搅拌10-15小时，接着向反应体系中加入对氟苯硼酸（1.5当量）、碳酸钾（4.0当量）、二氯二三苯基磷钯（0.1当量）和有机溶剂DMA（3mL），于70oC下继续反应15-20小时；反应结束后用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取后，再次洗涤后干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉偶极子类化合物3c，收率达80%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 115.4 (d, 2 J CF = 22.0 Hz), 124.9, 126.0, 128.0, 128.5, 128.6, 128.9, 129.0, 129.2, 129.4, 130.7, 131.0 (d, 3 J CF = 7.0 Hz), 132.2 (d, 3 J CF = 8.0 Hz), 136.0, 136.3, 146.4, 162.2 (d, 1 J CF = 247.0 Hz). HRMS (ESI) calcd for C21H14FNO: 316.1132 (M + H+), found: 316.1117.。
实施例4
Figure DEST_PATH_IMAGE007AA
3d
将2-(2-苯乙炔基)-5-氯苯甲醛肟（0.30mmol），碘化钠（3.0当量）和oxone（1.5当量）分散于水（2mL）中，30oC下搅拌10-15小时，接着向反应体系中加入对甲苯硼酸（1.5当量）、碳酸钾（4.0当量）、二氯二三苯基磷钯（0.1当量）和有机溶剂DMA（3mL），于70oC下继续反应15-20小时；反应结束后用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取后，再次洗涤后干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉偶极子类化合物3d，收率达83%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.3 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.25 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.3, 123.1, 127.7, 127.9, 128.2, 128.4, 129.0, 129.3, 129.7, 130.2, 130.7, 131.5, 131.9, 134.9, 135.1, 137.1, 137.9, 146.6. HRMS (ESI) calcd for C22H16ClNO: 346.0993 (M + H+), found: 346.0970.。
实施例5
3e
将2-(2-苯乙炔基)-5-氟苯甲醛肟（0.30mmol），碘化钠（3.0当量）和oxone（1.5当量）分散于水（2mL）中，30oC下搅拌10-15小时，接着向反应体系中加入对甲苯硼酸（1.5当量）、碳酸钾（4.0当量）、二氯二三苯基磷钯（0.1当量）和有机溶剂DMA（3mL），于70oC下继续反应15-20小时；反应结束后用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取后，再次洗涤后干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉偶极子类化合物3e，收率达83%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.88 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.3, 108.1 (d, 2 J CF = 23.0 Hz), 118.9 (d, 2 J CF = 25.0 Hz), 126.4, 128.2, 128.5, 128.6, 129.2, 129.4, 130.1, 130.5, 131.4, 132.0, 132.1 (d, 3 J CF = 10.0 Hz), 135.2 (d, 3 J CF = 6.0 Hz), 138.2, 144.5, 162.3 (d, 1 J CF = 251.0 Hz). HRMS (ESI) calcd for C22H15ClFNO: 364.0899 (M + H+), found: 364.0866.。

Claims (4)

1.一种多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物的制备方法，其特征在于溴化钠在复盐oxone的氧化下原位产生卤素亲电试剂，邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟1在亲电试剂作用下水相中发生分子内环化，得到4-卤代异喹啉氮氧偶极子中间体；随后在体系中加入芳基硼酸2，在水相-有机相中通过进一步Suzuki偶联反应，“一锅法”构建多取代的异喹啉氮氧偶极子化合物3；其反应式为：
其中，R1为H，或为4-氟，5-氟，4-氯等各种吸电子基团，或为5-甲基，4-甲氧基等供电子基团；R2为Ph，或为含有氯、氟等吸电子基团，或为甲氧基、甲基取代的苯基取代基；R3为Ph，或为含有吸电子基团（氟、氯、三氟甲基等）或供电子基团（甲基、正丁基、甲氧基等）的芳香取代基；
具体操作步骤为：
（1）将邻炔基苯甲醛肟，碘化钠和oxone分散于水中，25~30oC下搅拌10-15小时，进行分子内关环反应；
（2）向反应体系中加入芳基硼酸、碳酸钾、催化剂三苯基磷氯化钯、有机溶剂DMA，于70~80oC下进行Suzuki偶联反应15-20小时；
（3）用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，再次洗涤后干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉偶极子类化合物3。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于邻炔基苯甲醛肟与碘化钠、oxone和芳基硼酸化合物的摩尔比例为1:2:1:1.2~1:3:1.5: 2.0。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应体系所使用的水-有机溶剂中H2O和DMA的体积比为1:1~1:3。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应体系所使用催化剂用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为0.05~0.1当量；使用的碳酸钾用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为3.0~4.0当量。
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