EA016564B1 - Бензил- и пиридинилпроизводные в качестве модуляторов пути передачи сигнала hedgehog - Google Patents

Бензил- и пиридинилпроизводные в качестве модуляторов пути передачи сигнала hedgehog Download PDF

Info

Publication number
EA016564B1
EA016564B1 EA200901170A EA200901170A EA016564B1 EA 016564 B1 EA016564 B1 EA 016564B1 EA 200901170 A EA200901170 A EA 200901170A EA 200901170 A EA200901170 A EA 200901170A EA 016564 B1 EA016564 B1 EA 016564B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazin
benzyl
benzylphthalazin
phthalazine
mmol
Prior art date
Application number
EA200901170A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901170A1 (ru
Inventor
Миао Дай
Фэн Хэ
Риши Кумар Джейн
Раджеш Карки
Джозеф Келлехер III
Джон Ли
Луис Льямас
Майкл А. Макюан
Карен Миллер-Мослин
Лоренс Блас Перес
Штефан Пойкерт
Наим Юсуфф
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39472520&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016564(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA200901170A1 publication Critical patent/EA200901170A1/ru
Publication of EA016564B1 publication Critical patent/EA016564B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

В изобретении описаны соединения, применяющиеся при диагностике и лечении патологий, связанных с путем Hedgehog, включая, но не ограничиваясь только ими, образование опухоли, рак, неоплазию и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения; точнее, соединения формулы I

Description

Уровень техники
Передача сигнала белком Небдейюд (НИ) впервые обнаружена у дрозофил как важный механизм регуляции формирования структуры эмбриона или процесс, с помощью которого клетки эмбриона образуют упорядоченные пространственные группировки дифференцированных тканей (М.1551ст-Уо111агб с1 а1. (1980) №11игс 287, 795-801). В клетках млекопитающих идентифицированы три гена Нсбдсйод. 8ошс Небдейод (8йй), 1иб1аи Небдейод (ΙΠΠ) и Эс^сй Небдейод (Ωΐιΐι). Гены Небдейод кодируют секретированные белки, которые подвергаются посттрансляционным модификациям, включая аутокаталитическое расщепление, и модификацию липидов (пальмитоилирование) на Ν-конце и модификацию холестерина на С-конце.
Модифицированный липидом Ν-концевой белок Небдейод вызывает сигнальную активность на пути белка и коммуникация между клетками возникает вследствие отправки растворимого белка Небдейод от сигнализирующей клетки и его приема отвечающей клеткой. В отвечающих клетках содержащий 12 трансмембранных спиралей рецептор Ра1сйеб (Р1сй) действует в качестве негативного регулятора передачи сигнала Нй и содержащий 7 трансмембранных спиралей белок 8шоо111епеб (8то) в качестве позитивного регулятора передачи сигнала Нй. В состоянии покоя свободный Р1сй (т.е. не связанный с Нй) стехиометрически подавляет активность пути, индуцируемого 8то (Та1ра1е е! а1. (2002) №11иге 418: 892); однако на связывающем лиганд белке Нй репрессия 8то ослабляется и результирующий каскад сигналов приводит к активации и ядерной транслокации факторов транскрипции СП (С1П, СП2 и С113).
Расположенные в прямом направлении гены-мишени транскрипции передачи сигнала белком Нй включают ХУпК ΤΟΡβ и Р1с и О1П, которые являются элементами регуляторной петли положительной и отрицательной обратной связи. Генами-мишенями передачи сигнала посредством Нй также являются несколько генов клеточного цикла и генов, регулирующих пролиферацию, такие как с-тус, циклин Ό и Е.
Известно, что передача сигнала белком Нй регулирует самые различные биологические процессы, такие как пролиферацию и дифференциацию клеток и образование органа тканеспецифическим и зависимым от дозы образом. При развитии нервных трубок 81111 экспрессируется в вентральной пластинке нервной трубки и направляет дифференциацию специфических подтипов нейронов, включая моторные и допаминергические нейроны. Также известно, что Нй регулирует пролиферацию клетокпредшественников нейронов, таких как невроциты-зерна мозжечка и нервные стволовые клетки. При развитии желудочно-кишечного тракта для развития поджелудочной железы необходим низкий уровень передачи сигнала белком Нй, тогда как высокий уровень передачи сигнала белком Нй блокирует развитие поджелудочной железы. Также известно, что Нй играет важную роль в пролиферации стволовых клеток и органогенезе кожи, предстательной железы, яичек и костного мозга.
Обычно передача сигнала белком Нй точно регулируется во время пролиферации, дифференциации клеток и формирования структуры эмбриона. Однако аберрантная активация пути передачи сигнала Небдейод вследствие мутаций, которые конститутивно активируют этот путь, например, может привести к патологическим последствиям. Например, мутации, ведущие к потере функции Ра1сйеб обнаружены при синдроме Горлина (наследственный синдром, характеризующийся высоким риском раковых заболеваний кожи и головного мозга, также известный, как синдром базально-клеточного невуса (СБКН)); и мутации 8то и СП, ведущие к потере функции, связаны с базально-клеточной карциномой и глиобластомой. Базально-клеточная карцинома (БКК) является самой распространенной формой рака кожи, ежегодно обнаруживающейся более чем у 90000 американцев. Обнаружено, что конститутивная активация Нй стимулирует онкогенез при БКК, медуллобластоме (самая распространенная опухоль головного мозга), рабдомиосаркоме, раке поджелудочной железы, мелкоклеточном раке легких, раке предстательной железы и раке молочной железы. Кроме участия в онкогенезе передача сигнала белком Нй также участвует в метастазировании рака предстательной железы. Передача сигнала белком Нй может участвовать во многих других типах опухолей и такие взаимосвязи, видимо, будут еще обнаруживаться; такие исследования активно проводятся во многих центрах по изучению рака во всем мире.
Для пролиферации этих раковых клеток необходима активация пути Нй и блокирование путей передачи сигнала Нй часто подавляет пролиферацию раковых клеток. В действительности, антагонист Нй циклопамин и <3111 81РНК могут эффективно блокировать пролиферацию этих раковых клеток и могут уменьшить размер опухоли в моделях ксенотрансплантата, указывая на то, что новые антагонисты Нй могут стать новыми химиотерапевтическими средствами лечения этих типов рака. На экспериментальных моделях на животных показано, что антагонист Нй циклопамин подавляет метастазирование рака предстательной железы.
Кроме участия в раке передача сигнала белком Нй также играет важную роль в нормальном гомеостазе и регенерации тканей. Путь Нй активируется после повреждения сетчатки, желчного протока, легких, кости и предстательной железы на моделях мышей. Путь Нй также всегда является активным в волосяных фолликулах, костном мозге и некоторых областях центральной нервной системы (ЦНС) и для доброкачественной гиперплазии предстательной железы и образования кровеносных сосудов при экссудативной дегенерации желтого пятна необходима активность пути Небдейод. Процессы регенерации клеток можно блокировать антителами анти-8йй и циклопамином. Поэтому небольшие молекулыантагонисты пути передачи сигнала Нй могут быть применимы для лечения нейрональных пролифера
- 1 016564 тивных заболеваний, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, при экссудативной дегенерации желтого пятна, псориазе, пролиферативных заболеваниях костного мозга и лейкозах, остеопетрозе и выпадении волос.
Данные о том, что конститутивная активация 8то приводит к раку (например, БКК) и что 8то может быть онкогенным при его высвобождении при ингибировании посредством Р!сй, указывают на применимость антагонистов 8шо в качестве терапевтических средств для лечения таких нарушений (8!опе е! а1. (1996) ЫаШге 384: 129). Поэтому молекулы, которые модулируют активность пути передачи сигнала Небдейод, например которые модулируют активность 8то, являются терапевтически полезными.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к новым соединениям, предназначенным для диагностики и лечения патологий, связанных с путем Небдейод, включая, но не ограничиваясь только ими, образование опухоли, рак, неоплазию и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, новым композициям, способам их применения и способам их получения, и такие соединения обычно являются фармакологически полезными в качестве средств для лечения, механизм действия которых включает подавление онкогенеза, роста опухоли и жизнедеятельности опухоли с помощью средств, которые ингибируют путь передачи сигнала Небдейод и 8то. Соединения и способы, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединение формулы I), относятся к ингибированию активации пути передачи сигнала Небдейод, например, путем ингибирования аберрантных состояний роста, обусловленных такими фенотипами, как потеря функции Р!с, усиление функции Небдейод, усиление функции 8тоо1йепеб или усиление функции ОН, и включает взаимодействие клетки с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении (например, соединением формулы I), в количестве, достаточном для подавления нормальной активности Р!с, подавления нормальной активности Небдейод или активности 8тоо1йепеб (например, для обращения или подавления аберрантного состояния роста).
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, где
Кд обозначает фенил или йе!, которые могут быть незамещенными или замещенными;
К2 обозначает йе!, в котором по меньшей мере одним гетероатомом является N и который может быть незамещенным или замещенным;
к обозначает С1-С6-алкил;
X обозначает Ν;
Υ обозначает связь, СН2;
К3 обозначает арил или йе!, который является замещенным;
Ζ обозначает Н, С1-С6-алкил, оксогруппу, С(О)ОК6 и т равно 0, 1 и 2;
заместителями фенила, арила или йе! в К1, К2 или К3 могут быть один или большее количество из следующих заместителей: С1-С6-алкил, циклоалкил, С1-С6-алкоксигруппа, С3-С10-циклоалкоксигруппа, галоген, -СН оксогруппа, арил, карбалкоксигруппа, ОСР3, СР3, ОН, -С(О^(К6)2, С(О)К6, -С(о)оК6, -Ν(Κ6)2, -КНС(О)Кб, -8О2(Кб), -8Ο2Ν(Κ6)2; СЩОС^МКбД, -СНЖКЬ, -ЯНС(О)ОКб, ΝΠ^Ο^ΚΚ -СН2КНС(О)Кб, СН2ПНС(ОЖКб)2, СН2ПН8О2(Кб), СН2ПНС(О)ОКб, -ОС(О)Кб, ПНС(О)Кб, О-арил, йе! или О-йе!, в которых алкил, йе!, циклоалкил, циклоалкоксигруппа, Ν(Κ6)2, арил, карбалкоксигруппа и алкоксигруппа могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством из следующих заместителей: галоген, -ОСН3, -ОСР3, -ОН, -ΝΚ2, С1-С6-алкил или ОК6, оксогруппа, -^Н)0-2-К6, -ΟΝ, -С(ОМКбД, С(О)Кб, С(О)ОКб, -Ν(Κ)2, ЯНС(О)Кб, -8О2(Кб), -8Ο2Ν(Κ6)2, О8О2К6, -СН2^К>)2, -СН^НС(О)К6, -ОС(О)К6, арил, Ν№(Ο)(Κ6), О-арил, йе!, О-йе! или циклоалкил;
К6 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, арил, йе!, или два К6 у одного атома могут образовать С3-С10-циклоалкил, арил или йе!; и алкил, алкенил, арил, йе!, циклоалкил, или йе! могут быть незамещенными или замещенными с помощью ОН, оксогруппы, С1-С6-алкоксигруппы, ΝΚ6, Ν-СгО-алкила, ацила, арила или группы йе!;
йе! обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим или неароматическим, содержащим 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8; или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим или неароматическим, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и этот йе! является незамещенным или замещенным;
- 2 016564 арил обозначает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода и не содержащий кольцевых гетероатомов, где указанная арильная группа может быть моноциклической или конденсированной бициклической, которая может быть незамещенной или содержать один или большее количество заместителей; и η равно 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективные количества соединений формулы I, определенных выше в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтический носитель.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, как дополнительно описано ниже, включают небольшие молекулы - ингибиторы или антагонисты синтеза, экспрессирования, продуцирования, стабилизации, фосфорилирования, изменения положения в клетке и/или активности 8то. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, соединения формулы I.
Одним объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений для ингибирования зависимого от 8то пути активации. Другим объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений для ингибирования независимого от ИейдеЬод (лиганда) пути активации. В некоторых вариантах осуществления способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для противодействия фенотипическим эффектам нежелательной активации пути ИейдеЬод, таким как мутации, обусловленные усилением функции ИейдеЬод, потерей функции Р1с или усилением функции 8шоо1йепей. Например, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать взаимодействие клетки (ίη νίΐΐΌ или ίη νίνΌ) с антагонистом 8то, таким как соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (например, соединение формулы I) или другая небольшая молекула в количестве, достаточном для подавления зависимого от 8тоо1йепей и/или независимого от НейдеЬод пути активации.
Соединения и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для регулирования пролиферации и/или дифференциации клеток ίη νίΐΐΌ и/или ίη νίνΌ, например при образовании тканей из стволовых клеток, или для предупреждения роста гиперпролиферативных клеток. В другом предпочтительном варианте осуществления взаимодействие клетки с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении (например, соединением формулы I), или его введение в клетку приводит к подавлению пролиферации клеток, подавлению роста и/или жизнедеятельности опухолевых клеток и/или подавлению онкогенеза. Таким образом, другой предпочтительный вариант осуществления относится к способам торможения и/или подавления пути НИ путем использования соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, соединения формулы I) в опухолевых клетках.
В способах, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединение формулы I), приготовленные в виде фармацевтических препаратов, включающих фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель, и указанные препараты можно вводить пациенту для лечения патологических состояний, включая нежелательную пролиферацию клеток, такую как раковые заболевания и/или опухоли (такие как медуллобластома, базально-клеточная карцинома и т. п.) и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению и способу подавления синтеза, экспрессирования, продуцирования, стабилизации, фосфорилирования, изменения положения в клетке и/или активности белка 8то в клетке ίη νίΐΐΌ или ίη νίνΌ, включающему взаимодействие указанной клетки с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении (например, соединением формулы I), или его введение в указанную клетку.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединение и способ диагностики, предупреждения и/или лечения ослаблений, нарушений и/или дисфункций клеток; гиперпластических, гиперпролиферативных и/или злокачественных патологических состояний; и/или метастазирования опухолевых клеток у млекопитающего, характеризующихся наличием и/или экспрессированием гена или генного продукта 8то (например, белка 8то), включающий соединения формулы (I) и их введение млекопитающему в терапевтически эффективном количестве.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) дополнительно включает соединение, в котором К2 выбран из
или (где N связан с I.), где и обозначает С(Н)0-1 или N и не более двух и обозначают Ν;
Кд независимо обозначает Н, -Ν(Κ6)2, -ОН, галоген, -СИ -С(О)ОК6, -С(О^(КД2, -ΝΗ2, низш. алкил или низш. алкоксигруппу, где низш. алкил и низш. алкоксигруппа могут быть незамещенными или за
- 3 016564 мещенными одним или большим количеством атомов галогенов, -ОН, -ΟΝ, -ΝΗ2, -№О2, -Ο(Θ)ΝΗ2, -С(О)НН(С1-С6-алкил), -С(О^(С1-С6-алкил)2, -С(О)(С1-С6-алкил), -NΗС(Ο)(С1-С6-алкил), ΝΗ(Οχ-Ο6алкил), ^(СгС6-алкил)2, -8О2(С1-С6-алкил), -8Ο2ΝΗ2, -8Ο2NΗ(С1-С6-алкил);
К5 обозначает Н, арил, Ье!, низш. алкил, низш. алкоксигруппу или циклоалкил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством из следующих заместителей: галоген, циклоалкил, арил, Ье!, и где по меньшей мере один К5 не обозначает Н и Ь обозначает низш. алкил.
В другом варианте осуществления К2 может быть выбран из
5 9
ИЛИ где Ш обозначает О, ΝΚ7 или 8О2 и К7 обозначает связь, Н, низш. алкил или низш. ацил.
В другом варианте осуществления соединение формулы I включает соединение, в котором К2 обозначает
и К3 обозначает Ье!.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) включает соединение, в котором
К1 обозначает арил или Ье!, который может быть незамещенным или замещенным; и если К1 обозначает Ье!, то по меньшей мере одним кольцевым гетероатомом является Ν;
К3 обозначает арил или Ье!, который может быть незамещенным или замещенным; и если К3 обозначает Ье!, то по меньшей мере одним кольцевым гетероатомом является Ν;
и обозначает ^Η)ο-1;
К4 обозначает Н, СН3, галоген или -С^
Г обозначает СН2;
X обозначает Ν;
Υ обозначает связь и
Ζ обозначает Н или СН3.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в которой
К1 обозначает фенил, пиридин или нафтил, который может быть незамещенным или замещенным;
К2 обозначает
Кд обозначает Н и и обозначает С(Н)0-1,
К3 обозначает фенил, пиридин, пиразин, пиридазин или пиримидин, который может быть незамещенным или замещенным;
Ζ обозначает Н или СН3 и п равно 1.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в которой К1 обозначает фенил, который может быть незамещенным или замещенным и К2 выбран из
или (где Ν связан с Ь); и по меньшей мере один К5 обозначает СН3.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтический компози
- 4 016564 ции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, страдающего от патологии, связанной с путем Небдейод, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем описании термин лечение включает профилактическое или предупредительное лечение, а также излечивающее или подавляющее заболевание лечение, включая лечение пациентов, подверженных риску возникновения нарушения, указанного в настоящем изобретении (например, нарушения, связанного с Небдейод (например, рака)), а также заболевших пациентов. Этот термин включает лечение, предназначенное для задержки прогрессирования заболевания.
Подавлением и/или обращением, например, связанного с Небдейод нарушения (например, рака), заявители считают устранение указанного связанного с Небдейод нарушения (например, диабета) или его приведение в менее тяжелое состояние, чем до лечения или без проведения лечения.
Излечивание при использовании в настоящем изобретении означает обеспечиваемую путем лечения ремиссию связанного с Небдейод нарушения (например, рака) или его непрерывных приступов у пациента.
Термины профилактика или предупреждение означают блокирование возникновения или рецидива метаболических нарушений, например диабета.
Лечение означает терапию, предупреждение и профилактику и предпочтительно означает введение пациенту лекарственного средства или выполнение лечебных процедур для профилактики (предупреждения) или излечивания, или уменьшения степени проявления или вероятности возникновения нарушения, заболевания или патологического состояния или проявления, если пациент страдает заболеванием.
Диагностика означает постановку диагноза, прогноз, мониторинг, описание, подбор пациентов, включая участников клинических исследований, и выявление пациентов, подверженных риску возникновения нарушения или страдающих от конкретного нарушения или клинического проявления, и тех, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на конкретное лечение, или оценку или мониторинг реакции пациента на конкретное лечение.
Субъект или пациент означает млекопитающего, предпочтительно человека, нуждающегося в лечении патологического состояния, нарушения или заболевания.
Соединение (соединения), предлагаемое в настоящем изобретении при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения формулы I (например, соединения формулы (I), включая все ее варианты). Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, включает соединения, специально перечисленные в настоящем изобретении, включая перечисленные в примерах, приведенных в настоящем изобретении.
Задержка прогрессирования при использовании в настоящем изобретении означает, что введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), пациентам на предварительной стадии или ранней стадии связанного с Небдейод нарушения (например, рака) предупреждает дальнейшее развитие или замедляет развитие заболевания по сравнению с развитием заболевания без введения активного соединения.
Усиление функции Небдейод означает аберрантную модификацию или мутацию гена Р1с, гена Небдейод или гена 8шоо1йепеб или изменение (например, уменьшение) степени экспрессирования такого гена, которое приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком Небдейод, например аберрантную активацию пути Небдейод. Усиление функции может включать утрату способности генного продукта Р1с регулировать степень экспрессирования генов Сй, например С111, СЙ2 и С113, или утрату способности регулировать процессинг, стабильность, локализацию или активность белков Сй, например С111, СЙ2 и СЙ3. Термин усиление функции Небдейод в настоящем изобретении также используется для указания любого сходного клеточного фенотипа (например, проявление чрезмерной пролиферации), который наблюдается вследствие происходящего где-либо изменения пути передачи сигнала Небдейод, включая, но не ограничиваясь только ими, модификацию или мутацию самого Небдейод. Например, опухолевая клетка с аномально высокой скоростью пролиферации вследствие активации пути передачи сигнала Небдейод будет обладать фенотипом усиление функции Небдейод, даже если в этой клетке Небдейод не подвергся мутации.
Потеря функции Ра1сйеб означает аберрантную модификацию или мутацию гена Р1с или уменьшение степени экспрессирования такого гена, которое приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком Небдейод, например аберрантную активацию пути Небдейод. Потеря функции может включать утрату способности генного продукта Р1с регулировать степень экспрессирования, процессинг, стабильность, локализацию, регуляцию или активность генов и белков Сй, например С111, СЙ2 и СЙ3.
Усиление функции Сй означает аберрантную модификацию или мутацию гена Сй или повышенную степень экспрессирования этого гена, что приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком Небдейод, например аберрантную активацию пути Небдейод.
Усиление функции 8шоо1йепеб означает аберрантную модификацию или мутацию гена 8шо или
- 5 016564 повышенную степень экспрессирования этого гена, что приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком Небдейод, например аберрантную активацию пути Небдейод.
При использовании в настоящем изобретении небольшая органическая молекула означает органическое соединение (или органическое соединение, образовавшее комплекс с неорганическим соединением (например, металлом)), которое обладает молекулярной массой, равной менее 3 кДа, и предпочтительно менее 1,5 кДа.
При использовании в настоящем изобретении термин репортерный ген используется взаимозаменяемым образом с термином маркерный ген и означает нуклеиновую кислоту, которая легко обнаруживает и/или кодирует генный продукт, который легко обнаруживается, такой как люцифераза.
Транскрипционные и трансляционные контрольные последовательности представляют собой регуляторные последовательности ДНК, такие как промоторы, усилители, терминаторы и т.п., которые обеспечивают экспрессирование кодирующей последовательности в клетке-хозяине. В эукариотных клетках контрольными последовательностями являются сигналы полиаденилирования.
Промотирующая последовательность представляет собой регуляторный участок ДНК, способный связывать РНК-полимеразу в клетке и инициировать транскрипцию кодирующей последовательности в прямом направлении (в направлении 3'). Для определения настоящего изобретения промотирующая последовательность связана по своему З'-концу сайтом инициации транскрипции и располагается в обратном направлении (в направлении 5') с включением минимального количества оснований или элементов, необходимых для инициирования транскрипции в степени, отличимой от фона. В промотирующей последовательности обнаруживается сайт инициации транскрипции (обычно определяемый, например, путем картирования с нуклеазой §1), а также домены связывания белка (консенсусные последовательности), обеспечивающие связывание РНК-полимеразы.
Кодирующая последовательность находится под контролем транскрипционной и трансляционной контролирующих последовательностей в клетке, когда РНК-полимераза транскрибирует кодирующую последовательность в мРНК, которая затем подвергается сплайсингу посредством транс-РНК и транслируется в белок, кодируемый кодирующей последовательностью.
Выражение фармацевтически приемлемый означает соединения и композиции, которые при введении человеку являются физиологически переносимыми и обычно не приводят к аллергическим или аналогичным нежелательным реакциям, таким как расстройства желудка, головокружение и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый предпочтительно означает утвержденный регулятивным органом федерального правительства или правительства штата или указанный в Фармакопее США или другой общепризнанной Фармакопее как применимый для животных и более предпочтительно для человека.
Термин носитель означает разбавитель, вспомогательное вещество, инертный наполнитель или растворитель, вместе с которым вводят соединение. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода или масла, включая масла, полученные из нефти, и масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т. п. В качестве носителей, в особенности для растворов, предназначенных для инъекций, предпочтительно использовать воду или водные физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина. Подходящие фармацевтические носители описаны в публикации Ветшд1оп'8 Рйагтасеийса1 Баепеек йу Е.^. Майш.
Выражение терапевтически эффективное количество используется в настоящем изобретении для указания количества, достаточного для составляющего по меньшей мере примерно 15%, предпочтительно по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 90% ослабления клинически значимого дефицита активности, функции и ответа реципиента и наиболее предпочтительно его предупреждение. Альтернативно, терапевтически эффективное количество достаточно для обеспечения улучшения клинически значимого состояния/симптома у реципиента.
Средство означает все вещества, которые можно использовать для приготовления фармацевтических и диагностических композиций или которыми могут быть соединения, нуклеиновые кислоты, полипептиды, фрагменты, изоформы, варианты или другие вещества, которые независимо можно использовать для таких целей, все в соответствии с настоящим изобретением.
Аналог при использовании в настоящем изобретении означает небольшое органическое соединение, нуклеотид, белок или полипептид, который обладает сходной или такой же активностью или функцией (функциями), как соединение, нуклеотид, белок или полипептид или соединение обладающее необходимой активностью и терапевтическим воздействием в соответствии с настоящим изобретением (например, подавляет рост опухоли), но не обязательно включает последовательность или структуру, которая сходна или идентична с последовательностью или структурой предпочтительного варианта осуществления.
Производное означает соединение, белок или полипептид, который включает аминокислотную последовательность исходного белка или полипептида, которая изменена путем замещений, удалений или прибавлений аминокислотных остатков, или нуклеиновую кислоту или нуклеотид, который модифицирован путем введения или удалений, прибавлений или мутаций нуклеотидных заместителей. Про
- 6 016564 изводное нуклеиновой кислоты, нуклеотида, белка или полипептида выполняет сходную или такую же функцию, как исходный полипептид.
Ингибиторы, или антагонисты означают ингибирующие молекулы, идентифицированные с помощью проводимых ίη νίΐτο и ίη νίνο исследований функции пути Нй, например антагонисты Бто. Ингибиторы и антагонисты предпочтительно означают соединения или средства, которые ослабляют передачу сигналов для пути Нй. Ингибиторы могут представлять собой соединения, которые ослабляют, блокируют или предупреждают передачу сигналов для этого пути.
Нарушение(нарушения), связанное с Нейдейод при использовании в настоящем изобретении включает нарушения, связанные с разрушением или аберрацией пути Нейдейод, а также нарушения, связанные с нормальными, но нежелательными состояниями роста, связанные с активацией пути Нейдейод. Нарушение(нарушения), связанное с Нейдейод включает, но не ограничивается только ими, образование опухоли, рак, неоплазию, злокачественные гиперпролиферативные нарушения и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения. Нарушение(нарушения), связанное с Нейдейод также включает доброкачественную гиперплазию предстательной железы, псориаз, экссудативную дегенерацию желтого пятна, остеопетроз и нежелательный рост волос.
При использовании в настоящем изобретении термин рак включает солидные опухоли млекопитающих, а также злокачественные заболевания крови. Солидные опухоли млекопитающих включают раковые заболевания головы и шеи, легких, мезотелиому, заболевания средостения, пищевода, желудка, поджелудочной железы, гепатобилиарной системы, тонкого кишечника, ободочной кишки, ободочной и прямой кишки, прямой кишки, ануса, почек, уретры, мочевого пузыря, предстательной железы, пениса, яичек, половых органов женщин, яичников, молочной железы, эндокринной системы, центральной нервной системы, включая головной мозг; саркомы мягких тканей и костей; и меланому кожного и внутриглазного происхождения. Термин злокачественные заболевания крови включает детские лейкозы и лимфомы, болезнь Ходжкина, лимфомы лимфоцитарного и кожного происхождения, острый и хронический лейкоз, плазмоклеточную неоплазию и раковые заболевания, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита). Кроме того, можно лечить рак на любой стадии прогрессирования, такой как первичный, метастатический и рецидивирующий рак. Информация о многочисленных типах рака приведена, например, в публикациях Лтепсап Сапсег Бос1е!у или, например, ХУШоп е! а1. (1991) Натзоп'з Ргшс1р1е8 о£ 1п1ета1 Мейюше, 12!й Ебйюп, МсСга^-НШ, 1пс. В объем настоящего изобретения входят применение в медицине и ветеринарии.
Раковые заболевания, которые особенно хорошо поддаются лечению соединениями и способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, глиомы, медуллобластомы, примитивные нейроэктодермальные опухоли (ПНЭДО), базально-клеточную карциному (БКК), мелкоклеточные раковые заболевания легких, крупноклеточные раковые заболевания легких, опухоли желудочно-кишечного тракта, рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, опухоли поджелудочной железы, опухоли мочевого пузыря и опухоли предстательной железы.
При использовании в настоящем изобретении термин злокачественное гиперпролиферативное нарушение(нарушения) включает, но не ограничивается только ими, раковые заболевания, нейрональные пролиферативные нарушения, пролиферативные заболевания костного мозга и лейкозы.
При использовании в настоящем изобретении термин незлокачественное гиперпролиферативное нарушение(нарушения) включает, но не ограничивается только ими, незлокачественные и ненеопластические пролиферативные нарушения, такие как гиперплазию гладких мышц в кровеносных сосудах, образование рубцов на коже и фиброз легких.
При использовании в настоящем изобретении термин арил определяется, как ароматический радикал, содержащий 6-14 кольцевых атомов углерода и не содержащий кольцевые гетероатомы. Арильная группа может быть моноциклической или конденсированной бициклической или трициклической. Она может быть незамещенной или содержать один или большее количество, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где заместители являются такими, как описано в настоящем изобретении. Как определено в настоящем изобретении, арильный фрагмент может быть полностью ароматическим независимо от того, является ли он моноциклическим или бициклическим. Однако, если он содержит более одного кольца, определенного в настоящем изобретении, то термин арил включает фрагменты, в которых по меньшей мере одно кольцо является полностью ароматическим, а другое кольцо(кольца) может быть частично ненасыщенным, или насыщенным, или полностью ароматическим.
Не! при использовании в настоящем изобретении означает гетероарильные и гетероциклические соединения, содержащие по меньшей мере один кольцевой гетероатом Б, О или N. Более предпочтительно, если йе! означает 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и Б, или 8-12-членнную конденсированную кольцевую систему, включая по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и Б. Примеры йе! при использовании в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими, незамещенный и замещенный пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, пиперидил, пиперазил, пуринил, тетрагидропиранил, морфолиновую группу, 1,3-диазапанил, 1,4-диазапанил, 1,4-оксазепанил, 1,4-оксатиапанил, фурил, тиенил, пиррил, пирролил,
- 7 016564 пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролидил, пирролидинил, тиазолил, оксазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, изоксазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, пиридопиразинил, пирролопиридил, фуропиридил, индолил, бензофурил, бензотиофурил, бензоиндолил, бензотиенил, пиразолил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, морфолинил, бензоксазолил, пирролохинолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензотриазолил, оксобензооксазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензоимидазолил, хинолинил, инданил и т.п. Гетероарилы входят в объем определения Не!. Примерами гетероарилов являются пиридил, пиримидинил, хинолил, тиазолил и бензотиазолил. Наиболее предпочтительными Не! являются пиридил, пиримидинил и тиазолил. Не! может быть незамещенным или замещенным так, как описано в настоящем изобретении. Предпочтительно, если он является незамещенным или, если он является замещенным, то замещен по атому углерода галогеном, предпочтительно фтором или хлором, гидроксигруппой, С1-С4-алкилом, таким как метил или этил, С1-С4алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой или этоксигруппой, нитрогруппой, -О-С(О)-С1-С4алкилом или -С(О)-О-С1-С4-алкилом, 8ΟΝ или нитрогруппой или по атому азота С1-С4-алкилом, предпочтительно метилом или этилом, -О-С(О)-С1-С4-алкилом или -С(О)-О-С1-С4-алкилом, такими как карбметоксигруппа или карбэтоксигруппа.
Если два заместителя вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют Не!, следует понимать, что образованное гетероциклическое кольцо представляет собой азотсодержащее кольцо, такое как азиридин, азетидин, азол, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол, пиразол, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазол и т.п., где такой Не! может быть незамещенным или замещенным, как определено выше в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Если не указано иное, то алкил, по отдельности или в комбинации, включает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и разветвленный пентил, н-гексил и разветвленный гексил и т.п.
Циклоалкильная группа означает С3-С10-циклоалкил, содержащий 3-10 кольцевых атомов углерода, и может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, циклононил и т. п. Циклоалкильная группа может быть моноциклической или конденсированной бициклической. Кроме того, предпочтительной циклоалкильной группой является циклопентил или циклогексил. Наиболее предпочтительно, если циклоалкил обозначает циклогексил. Циклоалкильная группа может быть полностью насыщенной или частично ненасыщенной, хотя предпочтительно, если она является полностью насыщенной. Как определено в настоящем изобретении, она исключает арильные группы. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными любым из заместителей, определенных ниже, предпочтительно галогеном, гидроксигруппой или С1-Сбалкилом, таким как метил.
Незамещенный означает, что единственным заместителем является водород.
За исключением случаев, описанных в настоящем изобретении, любой определенный выше арил, Не!, алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил может быть незамещенным или независимо содержать до 4, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген (такой как С1 или Вг); гидроксигруппу; низш. алкил (такой как С^С3-алкил); низш. алкил, который может быть замещен любым из заместителей, определенных в настоящем изобретении; низш. алкенил; низш. алкинил; низш. алканоил; низш. алкоксигруппу (такую как метоксигруппу); арил (такой как фенил или нафтил); замещенный арил (такой как фторфенил или метоксифенил); арил-низш. алкил, такой как бензил, моно- или диамино-низш. алкил (такой как диметиламиногруппа); низш. алканоиламиногруппу, ацетиламиногруппу; амино-низш. алкоксигруппу (такую как этоксиаминогруппу); нитрогруппу; цианогруппу; цианонизш. алкил; карбоксигруппу; низш. карбалкоксигруппу (такую как метоксикарбонил; нпропоксикарбонил или изопропоксикарбонил), низш. арилоил, такой как бензоил; карбамоил; Ν-моноили Ν,Ν-ди-низш. алкилкарбамоил; сложноэфирную группу низш. алкилкарбаминовой кислоты; амидиновую группу; гуанидиновую группу; уреидную группу; меркаптогруппу; сульфогруппу; низш. алкилтиогруппу; сульфоаминогруппу; сульфонамидную группу; бензосульфонамидную группу; сульфонатную группу; сульфанил-низш. алкил (такой как метилсульфанил); сульфоаминогруппу; арилсульфонамидную группу; галогензамещенную или незамещенную арилсульфонатную группу (такую как хлорфенилсульфонатную группу); низш. алкилсульфинил; арилсульфинил; арил-низш. алкилсульфинил; низш. алкиларилсульфинил; низш. алкансульфинил; арилсульфонил; арил-низш. алкилсульфонил; низш. арилалкил; низш. алкиларилсульфонил; галоген-низш. алкилмеркаптогруппу; галоген-низш. алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; фосфоно(-Р(=О)(ОН)2); гидрокси-низш. алкоксифосфорил или ди-низш. алкоксифосфорил; мочевину и замещенную мочевину; эфир алкилкарбаминовой кислоты или карбаматы (такие как этил-Н-фенил-карбамат); или низш. алкил (например, метил, этил или пропил).
В одном варианте осуществления указанные выше алкильные, циклоалкильные и арильные группы независимо являются незамещенными или содержат в качестве заместителей низш. алкил, арил, арилнизш. алкил, карбоксигруппу, низш. карбалкоксигруппу и предпочтительно галоген, -ОН, -8Н. -ОСН3, -8СН3, -СН -8СN или нитрогруппу.
- 8 016564
Как определено в настоящем изобретении, термин низш. алкил при использовании по отдельности или в комбинации означает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Алкильная группа может обладать линейной или разветвленной цепью и является такой, как определено выше в настоящем изобретении.
Термин низш. алкенил означает алкенильную группу, которая содержит 2-6 атомов углерода. Алкенильная группа представляет собой гидрокарбильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Как определено в настоящем изобретении, она может быть незамещенной или замещенной заместителями, описанными в настоящем изобретении. Углерод-углеродные двойные связи могут находиться между любыми двумя атомами углерода алкенильной группы. Предпочтительно, если она содержит 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи и более предпочтительно одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенильная группа может обладать линейной или разветвленной цепью. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, этинил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1,3-бутадиенил и т.п.
Термин низш. алкинил при использовании в настоящем изобретении означает алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Алкинильная группа представляет собой гидрокарбильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Углерод-углеродная тройная связь может находиться между любыми двумя атомами углерода алкинильной группы. Предпочтительно, если алкинильная группа содержит 1 или 2 углерод-углеродные тройные связи и более предпочтительно одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильная группа может обладать линейной или разветвленной цепью. Примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т. п.
При использовании в настоящем изобретении термин арилалкил означает арильную группу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой алкиленовой группы. Примеры включают бензил, фенетил, нафтилметил и т.п. Предпочтительным арилалкилом является бензил. Аналогичным образом, цианоалкильная группа означает цианогруппу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой алкиленовой группы.
С другой стороны, термин алкиларил означает алкильную группу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой фениленовой группы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, метилфенил, этилфенил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин низш. алканоил означает низш. алкильную цепь, в которой один из атомов углерода заменен группой С=О. Группа С=О может находиться на одном из концов заместителя или в середине фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, формил, ацетил, 2-пропаноил, 1-пропаноил и т. п.
Термин алкоксигруппа означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, связанную с главной цепью с помощью атома кислорода. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу и т.п.
Термин карбалкоксигруппа означает алкоксикарбонильную группу, связанную с главной цепью с помощью карбонильной группы (С(О)). Примеры включают, но не ограничиваются только ими, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т. п.
При использовании в настоящем изобретении оксо означает кислород, связанный двойной связью (т.е. =О). Также следует понимать, что обозначение С(О) означает группу -С=О, независимого от того, входит ли она в кетон, альдегид или кислоту, или производное кислоты. Аналогичным образом, 8(О) означает группу -8=О.
Фармацевтически приемлемые соли любых кислотных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, означают соли, образованные с основаниями, а именно соли катионов, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)метиламмония.
Аналогичным образом, соли присоединения с кислотами, такие как образованные с неорганическими кислотами, органическими карбоновыми кислотами и органическими сульфоновыми кислотами, например с хлористо-водородной кислотой, малеиновой кислотой и метансульфоновой кислотой, являются возможными, если частью структуры является основная группа, такая как аминогруппа или пиридильная группа.
Согласно изобретению было установлено, что пути передачи сигнала, регулируемые с помощью Нй и/или 8то, можно модулировать соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления соединения и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения формулы (I), предназначенные для ингибирования зависимого от 8то пути активации. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения и способы, предназначенные для ингибирования независимого от Небдейод (лиганда) пути активации. В некоторых вариантах осуществления соединения и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для противодействия фенотипическим эффектам нежелательной активации пути Небдейод, таким как мутации, обусловленные усилением функции Небдейод, потерей функции Р1с или усилением функции 8тоо1йеиеб. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и способ, предлагаемый в настоящем
- 9 016564 изобретении, может включать взаимодействие клетки (ίη νίΐτο или ίη νίνο) с антагонистом 8то, таким как соединение формулы (I), в количестве, достаточном для подавления зависимого от 8шоо1Нспс6 и/или независимого от НсбдсНод пути активации.
В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I) ингибируют передачу сигнала белком НН путем блокирования трехмерной структуры белка 8то в неактивной конформации или препятствования образованию активной конформации 8то. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем предотвращения эндогенно активирующих лигандов 8то от связывания со 8то или от активации 8то (т.е. воздействия путем негативной кооперации с эндогенными агонистами). В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем усиления связывания эндогенно инактивирующих лигандов 8то со 8то или инактивации 8то (т.е. воздействия путем позитивной кооперации с эндогенным антагонистом).
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем предотвращения локализации 8то в плазматической мембране. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем предотвращения передачи сигнала от Р1еН к 8то в присутствии или при отсутствии лиганда НН. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем предотвращения стабилизации 8то. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем предотвращения фосфорилирования 8то по активирующим центрам. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем усиления фосфорилирования 8то по ингибирующим центрам.
В еще одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем предотвращения осуществляющейся с помощью 8то активации расположенных в прямом направлении мишеней, таких как фактор транскрипции СН. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), ингибируют передачу сигнала белком НН путем осуществления инактивации, секвестрации и/или разрушения 8то.
В другом варианте осуществления способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для регулирования пролиферации и/или дифференциации клеток ίη мНго и/или ίη νί\Ό. например, при образовании ткани из стволовых клеток, или для предупреждения роста гиперпролиферативных клеток. В другом предпочтительном варианте осуществления взаимодействие клетки с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении (например, соединением формулы I), или его введение в клетку приводит к подавлению пролиферации клеток, подавлению роста и/или жизнедеятельности раковых/опухолевых клеток и/или подавлению онкогенеза. Таким образом, другой предпочтительный вариант осуществления относится к способам торможения и/или подавления пути НН путем использования соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), в опухолевых клетках.
В еще одном варианте осуществления в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, используются соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединение формулы I), приготовленные в виде фармацевтического препарата, включающего фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель, и указанные препараты можно вводить пациенту для лечения патологических состояний, включая нежелательную пролиферацию клеток, такую как раковые заболевания и/или опухоли (такие как медуллобластома, базально-клеточная карцинома и т. п.) и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу подавления синтеза, экспрессирования, продуцирования и/или активности белка 8то в клетке ίη мНго или ίη νίνΌ, включающему взаимодействие указанной клетки с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении (например, соединением формулы I), или его введение в указанную клетку.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу диагностики, предупреждения и/или лечения ослаблений, нарушений и/или дисфункций клеток; гиперпластических, гиперпролиферативных и/или злокачественных патологических состояний; и/или метастазирования опухолевых клеток у млекопитающего, характеризующихся наличием и/или экспрессированием гена или генного продукта 8то (например, белка 8то), включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества средства, которое ингибирует или подавляет синтез, и/или экспрессирование, и/или активность, т.е. соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формулы I).
Поэтому в особенности предполагается, что соединения формулы I, которые препятствуют активности передачи сигналов для НН, Р1с или 8тοοΐНеηеά, также будут способны ингибировать пролиферацию (или другие биологические последствия) в нормальных клетках и/или клетках, обладающих фено
- 10 016564 типом потери функции Ра1с11еб. фенитопом усиления функции Небдейод. фенитопом усиления функции 8шоо111епеб или фенитопом усиления функции Οΐί. Таким образом. предполагается. что в некоторых вариантах осуществления эти соединения могут быть применимы для ингибирования активности Небдейод в нормальных клетках. например в тех. которые не содержат генетических мутаций. которые активируют путь Небдейод. В предпочтительных вариантах осуществления соединения способны ингибировать по меньшей мере часть биологических активностей белков Небдейод. предпочтительно специфично в клетках-мишенях.
Таким образом. способы. предлагаемые в настоящем изобретении. включают применение соединений формулы I. которые препятствуют ингибированию пути передачи сигнала Небдейод с помощью Р1с. например путем ингибирования активации 8тоо1йепеб или расположенных в прямом направлении компонентов пути передачи сигнала. путем регулирования репарации и/или функциональных характеристик самых различных клеток. тканей и органов. включая нормальные клетки. ткани и органы. а также те. которые обладают фенотипом потери функции Р1с. усиления функции Небдейод. усиления функции 8тоо1йепеб или усиления функции Οΐί. Например. способ. предлагаемый в настоящем изобретении. применим для терапевтических и косметических целей в диапазоне. включающем регуляцию образования и восстановления нервных тканей. костей и хрящей. регуляцию сперматогенеза. регуляцию доброкачественной гиперплазии предстательной железы. регуляцию образования кровеносных сосудов при экссудативной дегенерации желтого пятна. псориаза. регуляцию гладких мышц. регуляцию легких. печени и других органов. образующихся из первичной кишки. регуляцию гематопоэтической функции. регуляцию роста кожи и волос и т.п. Кроме того. способ. предлагаемый в настоящем изобретении. можно использовать для клеток в культуре (ίη уйго) или для клеток целого животного (ίη угуо).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I может ингибировать активацию пути Небдейод путем связывания со 8тоо!йепеб или с его расположенными в прямом направлении белками.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению фармацевтических препаратов. включающих в качестве активного ингредиента модулятор пути передачи сигнала Небдейод. такой как соединение формулы I. антагонист 8шоо1йепеб. такой как описанный в настоящем изобретении. приготовленный в количестве. достаточном для ингибирования ίη угуо пролиферации или других биологических последствий потери функции Р1с. усиления функции Небдейод. усиления функции 8шоо1йепеб или усиления функции Οΐί.
Лечение субъектов путем введения соединений. предлагаемых в настоящем изобретении (например. соединения формулы I). может быть эффективным и для людей. и для животных. Животные. для которых применимо настоящее изобретение. включают и домашних животных. и домашний скот. которых держат в качестве домашних животных или для коммерческих целей. Примерами являются собаки. кошки. крупный рогатый скот. лошади. овцы. свиньи. козы и ламы.
Настоящее изобретение также относится к способам и соединениям. предназначенным для ингибирования активации пути передачи сигнала Небдейод. например для ингибирования нормальных. но нежелательных состояний роста. например. доброкачественной гиперплазии предстательной железы или образования кровеносных сосудов при экссудативной дегенерации желтого пятна. обусловленной физиологической активацией пути передачи сигнала Небдейод. включающим взаимодействие клетки с соединением формулы I. в количестве. достаточном для подавления активности 8шоо1йепеб или подавления активности Οΐί. например для обращения или подавления нормального состояния роста.
Настоящее изобретение относится способам и соединениям. предназначенным для ингибирования активации пути передачи сигнала Небдейод. например для ингибирования аберрантных состояний роста. обусловленным такими фенотипами. как фенотип потери функции Р1с. усиления функции Небдейод. усиления функции 8шоо1йепеб или усиления функции Οΐί. включающим взаимодействие клетки с соединением формулы I в количестве. достаточном для подавления активности 8шоо1йепеб или подавления активности Οΐί. например для обращения или подавления аберрантного состояния роста.
Представители семейства сигнальных молекул Небдейод опосредуют многие кратко- и долговременные процессы формирования структурной организации при развитии позвоночных. Формирование структурной организации представляет собой активность. при которой эмбриональные клетки образуют упорядоченные пространственные структуры дифференцированных тканей. Физическая сложность высших организмов возникает во время эмбриогенеза вследствие взаимодействия между внутренней линией дифференцировки клеток и внешними сигналами. идущими к клетке. Индуктивные взаимодействия важны для формирования эмбриональной структурной организации при развитии позвоночных от раннего образования плана организма до образования системы органов и до образования разных типов клеток во время дифференциации ткани. Влияние взаимодействия клеток при развитии меняется: отвечающие клетки переходят от одного пути дифференциации клеток к другому путем индуцирования клеток. которые отличаются от отвечающих клеток и в индуцированных. и в неиндуцированных состояниях (индукции). Иногда клетки приводят к дифференциации соседних клеток. такой как собственная (гомогенетическая индукция); в других случаях клетка подавляет дифференциацию соседних клеток. такую как собственная. Взаимодействия клеток на ранней стадии развития могут быть последовательными. такой что начальная индукция между двумя типами клеток приводит к прогрессивной амплификации разнообра
- 11 016564 зия. Кроме того, индуктивные взаимодействия происходят не только в эмбрионах, но и в зрелых клетках, и могут приводить к образованию и поддержанию морфологических характеристик, а также индуцировать дифференциацию.
Группа генов НебдеНод позвоночных включает трех представителей, которые существуют у млекопитающих, известных как Эекег! (ЭНН), 8ошс (8Ы) и Ιηάίαη (ШН) НебдеНодк, которые все кодируют секретированные белки. Эти разные белки НебдеНод включают сигнальный пептид, высококонсервативный Ν-концевой участок и более дивергентный С-концевой домен. Биохимические исследования показали, что аутопротеолитическое расщепление предшественника белка НН протекает путем первоначального образования сложного тиоэфирного промежуточного продукта, который затем расщепляется при нуклеофильном замещении. Вероятно, что нуклеофильный реагент представляет собой небольшую липофильную молекулу, которая ковалентно связывается с С-концевым концом Ν-пептида, присоединяя его к поверхности клетки. Биологические проявления являются значительными. В результате присоединения на поверхности клеток, продуцирующих НебдеНод, создается высокая локальная концентрация Νконцевого пептида НебдеНод. Этот Ν-концевой пептид, который необходим и достаточен для кратко- и долговременный активности пути передачи сигнала НебдеНод.
8шоо111епеб (8шо) кодирует содержащий 1024 аминокислоты трансмембранный белок, который действует как приемник сигнала НебдеНод (НН). Белок 8шо содержит 7 гидрофобных входящих в мембрану доменов, внеклеточную область с концевыми аминогруппами и внутриклеточную область с концевыми карбоксигруппами. 8шо обладает определенным сходством со связанными с белком С рецепторами и наиболее гомологичен семейству (Ρζ) серпентиновых белков (А1себо е! а1. (1996) Се11 86: 221).
Неактивным путь передачи сигнала НебдеНод является тогда, когда трансмембранный белковый рецептор Ра!сНеб (Р!с) ингибирует стабилизацию, фосфорилирование и активность 8тоо!йеиеб (8шо). Фактор транскрипции СИ, расположенный в прямом направлении компонент пути передачи сигнала НН, защищается от входа в ядро путем взаимодействия с цитоплазматическими белками, включая Рикеб (Ри) и 8ирргекког Гикеб (8иГи). Вследствие этого подавляется транскрипционная активация генов-мишеней НебдеНод. Активация пути передачи сигнала инициируется путем связывания любого из трех лигандов млекопитающих (ЭНН, 81111 или 1НН) с Р!с.
Связывание лигандов с помощью НН меняет взаимодействие 8то и Р!с, обращая подавление 8то, после чего 8то перемещается от внутренних структур клетки к плазматической мембране. Локализация 8то на плазматической мембране инициирует гены-мишени активации пути передачи сигнала НН независимым от НН образом (ΖΠυ е! а1. (2003) Сеиек Эеу. 17(10):1240). Каскад, активированный с помощью 8то, приводит к перемещению активной формы фактора транскрипции СИ на ядре. Активация 8то с помощью перемещенного ядерного СИ активирует экспрессию гена-мишени пути передачи сигнала НН, включая \νηΐ8. ТСРв и Р!с и сам СИ.
Повышенные уровни передачи сигнала НебдеНод достаточны для инициирования образования рака и необходимы для жизнеспособности опухоли. Эти раковые заболевания включают, но не ограничиваются только ими, рак предстательной железы (Кагйабкаг е! а1. (2004) №1!иге 431:707; 8αη^ζ е! а1. (2004) РNА8 101(34):12561), рак молочной железы (КиЬо е! а1. (2004) Саисег Кек. 64(17):6071), медуллобластому (Вегтаи е! а1. (2002) 8с1еисе 297(5586):1559), базально-клеточную карциному (БКК) (^ИПашк е! а1. (2003) РNА8 100(8):4616); Х1е е! а1. (1998) №1!иге 391(6662):90), рак поджелудочной железы (Тйауег е! а1. (2003) №1!иге 425(6960):851; Вегтаи е! а1. (2003) №1!иге 425(6960):846), мелкоклеточный рак легких ^а!кшк е! а1. (2003) №!иге 422(6929):313), глиому (КпШег е! а1. (1988) №1!иге 332:371), раковые заболевания пищеварительного тракта (Вегтаи е! а1. (2003) №1!иге 425(6960):846) и раковые заболевания пищевода (Ма е! а1. (2006) 1и! 1. Саисег 118(1):139).
В соответствии с изложенным выше настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения любых заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединение формулы I), или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из указанных выше случаев применения необходимая доза меняется в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта.
У людей, страдающих синдромом Горлина, наследственным синдромом, характеризующимся высоким риском раковых заболеваний кожи и головного мозга, также известным как синдром базальноклеточного невуса (СБКН), с высокой частотой развивается базально-клеточная карцинома (БКК) и с меньшей частотой другие солидные опухоли (например, медуллобластомы), вследствие потери у зародыша функции мутации в Р!сН. Для этих пациентов, а также для других пациентов, страдающих от БКК без синдрома Горлина, у которых наблюдается соматическая потеря функции мутации в Р!сН, предполагается отсутствие реакции на лечение, связанное с лигандами НебдеНод. Однако они должны реагировать на ингибиторы пути передачи сигнала НН, расположенные в прямом направлении от лигандов НН, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединение формулы I), которые могут действовать в качестве ингибиторов 8то. Аналогичным образом, другие солидные опухоли вследствие мутации в Ра!сНеб или 8то не будут реагировать на связанное с лигандом НН ингибирование, но
- 12 016564 будут реагировать на блокирование 8то (например, путем введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении).
Введение и фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение относится к применению фармацевтических композиций, включающих соединения формулы (I), при терапевтическом (и, в более широком контексте настоящего изобретения, профилактическом) лечении нарушения(нарушений), связанного с Небдейод.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективных количествах по любому из обычных и применимых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств. Терапевтически эффективное количество может значительно меняться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов. Обычно указывают, что удовлетворительные результаты наблюдаются при системном введении в суточных дозах, составляющих примерно от 0,03 до 2,5 мг/(кг массы тела). Показанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 100 мг и ее обычно вводят, например, в виде разделенных доз до четырех раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Подходящие для перорального введения разовые дозированные формы содержат примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например, в виде таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме, или в форме суппозитория. К фармацевтическим композициям, включающим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем можно изготовить обычным образом по технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с а) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ь) смазывающими веществами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также с с) связующими, например, алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости с б) веществами, обеспечивающими распадаемость, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями. Композиции для инъекций могут представлять собой водные изотонические раствор или суспензии, и суппозитории можно приготовить из эмульсий или суспензий жирных веществ.
Композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению вещества, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, предназначенные для содействия прохождению через кожу пациента. Например, чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую изнаночный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения в кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. Также можно использовать матричные чрескожные препараты. Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств (фармацевтические комбинации). Например, синергетический эффект может проявляться при использовании иммуномодулирующих или противовоспалительных или других противоопухолевых терапевтических средств. Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят совместно с другими средствами, разумеется, дозы вводимых совместно соединений будут меняться в зависимости от типа используемого совместно лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, подвергающегося лечению патологического состояния и т.п.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например к набору, включающему: а) первое средство, которое является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, описанным в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемле
- 13 016564 мой соли, и Ь) по меньшей мере одно дополнительное средство. Набор может включать инструкции по его введению.
Термины совместное введение или комбинированное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означает введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включает режимы лечения, при которых средства необязательно вводят по одному и тому же пути введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, который получен смешиванием или объединением более одного активного ингредиента и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и дополнительное средство, оба вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозированной формы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и дополнительное средство, оба вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, по отдельности или последовательно без наложения специальных ограничений по времени, и при таком введении в организме пациента создаются терапевтически эффективные уровни этих 2 соединений. Последнее также относится к смешанному лечению, например, с введением 3 или большего количества активных ингредиентов.
Способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Типичные примеры синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например соединений формулы (I), приведены в настоящей заявке в разделе Примеры.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по реакции свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую соль присоединения с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно получить по реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
Альтернативно, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить с использованием солей исходных веществ или промежуточных продуктов.
Свободные кислоты или свободные основания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить из соответствующей молекулярной соли с основанием или кислотой соответственно. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в виде соли присоединения с кислотой можно превратить в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в виде соли присоединения с основанием можно превратить в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.п.).
Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации 8аи1шег е! а1., (1994), Вюогдашс апб Мебюша1 СЬетЕйу Ьейегк, νοί. 4, р. 1985).
Содержащие защитные группы производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т.Ш. Сгеепе, Рго!ес!шд Сгоирк т Огдашс СЬетщйу, 3гб ебйюп, 1оЬп Шйеу апб 8опк, Ичс.. 1999.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно легко получить или образовать при осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко получить путем перекристаллизации из водной/органической смеси растворителей с использованием таких органических растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в виде своих индивидуальных стереоизомеров по реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, с последующим разделением диастереоизомеров и выделением оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров можно выполнять с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительными являются диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереоизомеры обладают неодинаковыми физическими характеристиками (например, температурами кипения, температурами плавления, растворимостями, реакционной способностью и т. п.) и их можно легко разделить с учетом этих различий. Диастереоизомеры можно разделить с помощью хроматографии или предпочтительно по методикам разделения/выделения, основанным на различии растворимостей. Затем выделяют оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом с помощью любой пригодной методики, не приводящей к рацемизации. Более под
- 14 016564 робное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, приведено в публикации ,1еап ,1асс]исч, Аибге Со11е1, 8атие1 Н. ^Нен, Епапйотегз, Касета1е8 и КсзоЫйопз, ,1о11п А'Пеу Άηά 8опз, Ыс., 1981.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается приведенными ниже типичными примерами, которые предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие. Структуру конечных продуктов, описанных в настоящем изобретении, подтверждают с помощью стандартных аналитических методик, например с помощью спектрометрических и спектроскопических методик (например, МС и ЯМР). Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники. Очистку соединений проводят с помощью стандартных методик, например с помощью кристаллизации, флэш-хроматографии или ВЭЖХ с обращенной фазой.
В примерах используют следующие аббревиатуры:
БИНАФ (±)-(1,1’-Бинафталин-2-2’-диил)бис(дифенилфосфин)
ДХМ Дихлорметан
ДИЭА Диэтиламин
ДИПЭА Диизопропилэтиламин
ДМФ Диметилформамид
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
МС ВР Масс-спектрометрия высокого разрешения
НВТи О-Бензотриазол-1 -ил-Х,М,М',М'-тетраметилуронийгексафторфосфат
ΗΟΒΐ 1-Гидрокси-1Н-бензотриазол
ЖХ/МС Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ΝΜΡ Ν-метилпирролидин
КТ Комнатная температура
ТГФ Тетрагидрофуран
Синтез соединений
Фталазины.
Как показано на схеме 1, соединения формулы Та, Ъ, с можно получить или по пути А, т.е. путем замещения хлора в промежуточном продукте типа II на замещенную аминогруппу, или из промежуточного продукта типа III с использованием пути В (прямое нуклеофильное замещение) или пути С (при условиях аминирования Бухвальда).
- 15 016564
Схема 1
Аминирование по Бухвальду
Синтез промежуточных продуктов.
1-Хлор-4-(3,5-дихлорбензил)фталазин (соединение 1)
В круглодонной колбе объемом 50 мл 4-(3,5-дихлорбензил)-4-фталазин-1-он (200 мг, 0,655 ммоль, 1 экв.) растворяют в дихлорэтане (5 мл) и добавляют ДИЭА (101 мкл, 0,721 ммоль, 1,1 экв.), затем медленно добавляют РОС13 (67,9 мкл, 0,721 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником при 60°С в течение 12 ч, затем раствор охлаждают льдом и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Добавляют дихлорметан (2x10 мл) и смесь промывают водой (10 мл). Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с этилацетатом и сушат в высоком вакууме и получают продукт в виде белого порошкообразного вещества (222 мг, выход 44%).
1-(5-(Диметилфосфорил)пиридин-2-ил)пиперазин (соединение 2)
К раствору трет-бутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,730 ммоль) в 2,5 мл безводного ТГФ при -78°С в атмосфере аргона добавляют 2,5М раствор н-бутиллития (320 мкл, 0,80 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин к реакционной смеси добавляют диметилфосфонийхлорид (164,4 мг, 1,46 ммоль) в 1 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь нагревают при -30°С в течение 3 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь подвергают распределению между ДХМ и рассолом. Органический слой сушат над Ха28О4 и концентрируют и получают неочищенное вещество. Полученное твердое вещество очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20-100% ЕЮАс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают почти белое твердое вещество (100 мг, выход 40,3%). Искомое соединение с защитной группой Вос растворяют в 2-РгОН (1 мл) и добавляют 4н. раствор НС1. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 30 мин и концентрируют и получают искомое соединение в виде гидрохлорида. МС (т/ζ, МН+): измерено 240,2; рассчитано 240,3.
- 16 016564
2,2,2-Трифтор-1 -(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)этанол (соединение 3) г
р--Л_р -Ν /--2---с Э--N ΝΗ нсА \=/ \--/
Трифторацетальдегидгидрат (1,7 г, 14,6 ммоль) при 95°С при перемешивании по каплям добавляют к смеси, состоящей из пентаоксида фосфора (1 г, 7,3 ммоль) и 4 мл концентрированной серной кислоты. Свежеполученный газообразный трифторацетальдегид собирают с помощью ловушки, наполненной твердым диоксидом углерода, и при -78°С в атмосфере аргона по каплям добавляют к раствору третбутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,92 ммоль) в ТГФ и 2,5М раствору нбутиллития в гексанах (1,3 мл, 3,2 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию останавливают при -78°С насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь подвергают распределению между ДХМ и рассолом. Органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают коричневое твердое вещество. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-80% ЕЮЛс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают желтое липкое твердое вещество (450 мг, выход 42,6%). Искомое соединение с защитной группой Вос (380 мг, 1,1 ммоль) перемешивают в 20% растворе ТФК (трифторуксусная кислота) в ДХМ (5 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют и получают искомый продукт в виде его соли с ТФК (260 мг, выход 95%). МС (ш/ζ, МН+): измерено 262,2; рассчитано 262,25.
1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропан-2-ол (соединение 4)
Газообразный трифторацетальдегид собирают с помощью ловушки, наполненной твердым диоксидом углерода, и при -78 °С в атмосфере аргона по каплям добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2,92 ммоль) в ТГФ и 2,5М раствору нбутиллития в гексанах (1,29 мл, 3,2 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию останавливают при -78°С насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь подвергают распределению между ДХМ и рассолом. Органический слой сушат над №ь8О4 и концентрируют и получают светло-желтое твердое вещество. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-80% ЕЮЛс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают бесцветное липкое твердое вещество (450 мг, выход 35,9%). Искомое соединение с защитной группой Вос (200 мг, 0,466 ммоль) перемешивают в течение 10 мин в 50% растворе ТФК в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь концентрируют и получают искомый продукт в виде его соли с ТФК (150 мг, выход 98%). МС (ш/ζ, МН+): измерено 330,0; рассчитано 329,25.
3-(6-(Пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)оксетан-3-ол (соединение 5)
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (250 мг, 0,73 ммоль) в 3,5 мл безводного ТГФ при -78°С в атмосфере аргона добавляют 1,6М раствор нбутиллития (500 мкл, 0,80 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин к реакционной смеси добавляют оксетан-3-он (131 мг, 1,82 ммоль) в 200 мкл ДХМ. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь подвергают распределению между ДХМ и рассолом. Органический слой сушат над №ь8О4 и концентрируют и получают неочищенное вещество. Полученное твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20-100%) ЕЮЛс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают почти белое твердое вещество (80 мг, выход 32,7%). Искомое соединение с защитной группой Вос (140 мг, 0,417 ммоль) растворяют в ДХМ и к смеси добавляют лутидин (194 мкл, 1,67 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, к ней добавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (1,25 ммоль, 228 мкл) и перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед и подвергают распределению между ДХМ и водой. Органический слой сушат над №ь8О4 и концентрируют и получают коричневое маслянистое твердое вещество (70 мг, выход 71%). МС (ш/ζ, МН+): измерено 236,4; рассчитано 236,3.
6-((8)-3-Метилпиперазин-1-ил)никотинонитрил (соединение 6)
- 17 016564
Триэтиламин (4,13 г, 3 мл, 40,8 ммоль, 4 экв.) добавляют к раствору 6-хлорникотинонитрила (1,38 г, 10 ммоль, 1 экв.) и (8)-2-метилпиперазина (1,00 г, 10 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (15 мл) и полученный раствор перемешивают при КТ в течение 14 ч. В ходе реакции образуется белый осадок триэтиламингидрохлорида. Добавляют воду (15 мл) и ЕЮЛс (100 мл), органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и получают белый остаток. Затем твердое вещество сушат в высоком вакууме и получают искомый продукт в виде белого твердого вещества (1,4 г, 69%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,38 (к, 1Н), 7,58 (б, 1=9,60 Гц, 1Н), 6,59 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,19-4,31 (т, 2Н), 3,08-3,15 (т, 1Н), 2,92-3,04 (т, 1Н), 2,81-2,91 (т, 2Н), 2,57-2,65 (т, 1Н), 1,15 (б, 1=6,32 Гц, 3Н).
6-((В)-3-Метилпиперазин-1-ил)никотинонитрил (соединение 7)
Триэтиламин (5,51 г, 4 мл, 54,6 ммоль, 2,7 экв.) добавляют к раствору 6-хлорникотинонитрила (2,76 г, 20 ммоль, 1 экв.) и (В)-2-метилпиперазина (2,00 г, 20 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (15 мл) и полученный раствор перемешивают при КТ в течение 36 ч. В ходе реакции образуется белый осадок триэтиламингидрохлорида. Добавляют воду (15 мл) и ЕЮЛс (100 мл), органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и получают белый остаток. Затем твердое вещество сушат в высоком вакууме и получают искомый продукт в виде белого твердого вещества (2,3 г, 59%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,32 (б, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,52 (бб, 1=9,09, 2,27 Гц, 1Н), 6,52 (б, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,14-4,24 (т, 2Н), 3,01-3,07 (т, 1Н), 2,72-2,94 (т, 3Н), 2,52 (бб, 1=12,76, 10,36 Гц, 1Н), 1,07 (б, 1=6,32 Гц, 3Н).
6-((2В,58)-2,5-Диметилпиперазин-1 -ил)никотинонитрил (соединение 8)
(28,5В)-2,5-Диметилпиперазин (200 мг, 1,75 ммоль), 6-хлорникотинонитрил (1,75 ммоль) и триэтиламин (5,25 ммоль) объединяют в 0,875М растворе 1-метил-2-пирролидинона. Реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. Смесь подвергают распределению между этилацетатом и водой, органическую фазу собирают. Водный слой повторно промывают этилацетатом и органические фазы объединяют. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ дает искомое соединение (выход 9%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,32 (б, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,51 (бб, 1=9,09, 2,40 Гц, 1Н), 6,46 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,24-4,37 (т, 1Н), 3,87 (б, 1=10,99 Гц, 1Н), 3,19-3,36 (т, 3Н), 2,61 (бб, 1=13,07, 3,09 Гц, 1Н), 1,48 (Ьг. к., 1Н), 1,20 (б, 1=6,69 Гц, 3Н), 1,12 (б, 1=6,82 Гц, 3Н).
1-Бензил-4-пиперазин-1-илфталазин (соединение 9)
В сосуд для микроволнового реактора добавляют 1-бензил-4-хлорфталазин (1,06 г, 4,18 ммоль) и пиперазин (1,82 г, 20,9 ммоль), затем ΝΜΡ (5 мл) и триэтиламин (6,62 мл, 12,5 ммоль). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе при 180°С (условия высокой мощности) в течение 30 мин. Добавляют дихлорметан (10 мл) и получают осадок, который промывают дополнительным количеством дихлорметана и сушат при пониженном давлении и получают продукт в виде белого порошкообразного вещества (745 мг, выход 58%).
1-Бензил-4-[1,4]-диазепам-1-илфталазин (соединение 10)
В сосуд для микроволнового реактора добавляют 1-бензил-4-хлорфталазин (1,11 г, 4,35 ммоль) и гомопиперазин (2,20 г, 21,7 ммоль), затем ΝΜΡ (5 мл) и триэтиламин (1,84 мл, 13,1 ммоль). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе при 180°С (условия высокой мощности) в тече
- 18 016564 ние 30 мин. Добавляют дихлорметан и смесь промывают водой. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде желтого масла (640 мг, выход 41,5%).
1-Бензил-4-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)фталазин (соединение 11)
В сосуде для микроволнового реактора твердый Ыа2СО3 (200 мг, 1,9 ммоль, 1,9 экв.) добавляют к раствору 1-бензил-4-хлорфталазина (250 мг, 0,98 ммоль, 1 экв.) и (К.)-2-метилпиперазина (400 мг, 4,0 ммоль, 4,0 экв.) в диоксане (5 мл). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе при 150°С (условия высокой мощности) в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, затем разбавляют с помощью Е1ОАс (50 мл) и водой (15 мл). Органическую фракцию промывают водой и затем рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (180 мг, выход 58%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,08 (б, 1=7,07 Гц, 1Н) 8,00 (б, 1=7,71 Гц, 1Н) 7,69-7,79 (т, 2Н) 7,34-7,39 (т, 2Н) 7,25-7,32 (т, 2Н) 7,20 (б, 1=7,20 Гц, 1Н) 4,61-4,65 (т, 2Н) 3,76-3,82 (т, 2Н) 3,13-
3,30 (т, 4Н) 2,85 (бб, 1=12,63, 10,23 Гц, 1Н) 1,17 (б, 1=6,32 Гц, 3Н) МС (т/ζ, МН+): измерено 319,1.
1-Бензил-4-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)фталазин (соединение 12)
Твердый Ыа2СО3 (400 мг, 3,8 ммоль, 3,8 экв.) добавляют к раствору 1-бензил-4-хлорфталазина (250 мг, 0,98 ммоль, 1 экв.) и (8)-2-метилпиперазина (400 мг, 4,0 ммоль, 4,0 экв.) в диоксане (5 мл). Полученную суспензию нагревают при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют, добавляют Е1ОАс (50 мл) и воду (15 мл). Органическую фракцию промывают водой и затем рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 64%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 7,97 (б, 1=7,07 Гц, 1Н) 7,89 (б, 1=8,21 Гц, 1Н) 7,58-7,68 (т, 2Н) 7,24-7,28 (т, 2Н) 7,14-7,22 (т, 2Н) 7,06-7,11 (т, 1Н) 3,69 (б, 1=12,38 Гц, 2Н) 3,61 (8, 2Н) 3,03-3,20 (т, 4Н) 2,74 (бб, 1=12,63, 10,23 Гц, 1Н) 1,07 (б, 1=6,32 Гц, 3Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 319,1.
2-Хлорпиримидин-5-карбонитрил (соединение 13)
(Получают в соответствии с методикой, описанной в публикации Отдашс 8уп1йе818, νοί 4, р. 182). В
3-горлую круглодонную колбу помещают 5,4 мл концентрированной НС1 (65 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и порциями добавляют 2-амино-5-цианопиримидин (515 мг, 4,28 ммоль) и перемешивают до получения гомогенного раствора. Затем раствор охлаждают до -15°С. К реакционной колбе присоединяют капельную воронку объемом 100 мл и затем при перемешивании в течение 20 мин по каплям добавляют охлажденный раствор ΝαΝΌ2 (592 мг, 8,6 ммоль) в 5 мл воды. (Температуру поддерживают равной от -15 до -10°С). Раствор перемешивают в течение еще 1 ч и температуре дают подняться до -5°С. Затем смесь осторожно нейтрализуют 30% раствором №ЮН до рН, равного примерно 7, следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 0°С. Раствор экстрагируют с помощью Е1ОАс (3x20 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают и получают желтое твердое вещество (159 мг, выход 21,3%).
1-(6-Хлорпиридин-3-ил)пирролидин-2-он (соединение 14)
О
В сосуде с завинчивающейся крышкой емкостью в 2 драхмы к раствору 2-хлор-5-йодпиридина (200 мг, 0,84 ммоль) в 4 мл безводного диоксана добавляют 2-пирролидинон (60,8 мкл, 0,79 ммоль), К2СО3 (415,6 мг, 3 ммоль), Си1 (15,9 мг, 0,084 ммоль) и ^№-диметил-1,2-этандиамин (11,8 мкл, 0,083 ммоль). Сосуд вакуумируют и продувают азотом. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют и получают неочищенное вещество. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50100% Е1ОАс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают
- 19 016564 искомый продукт в виде белого твердого вещества (160 мг, выход: 97,4%). МС (т/ζ, МН+): измерено 197,1; рассчитано 197,64.
1-(6-Хлорпиридин-3-ил)циклопропанол (соединение 15)
К суспензии метил-6-хлорпиридин-3-карбоксилата (1 г, 5,83 ммоль) в 17 мл безводного эфира добавляют 3М раствор этилмагнийбромида (8,5 мл, 26 ммоль) в эфире и перемешивают в течение 1 ч, затем к реакционной смеси добавляют изопропоксид титана (1,73 мл, 5,84 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и значение рН водной среды доводят до 3 1н. раствором НС1. Смесь подвергают распределению между ДХМ и рассолом. Органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают неочищенное вещество. Полученное твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-80% Е1ОЛс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают коричневое маслянистое твердое вещество (180 мг, выход: 18,2%). МС (т/ζ, МН+): измерено 170,1; рассчитано 170,61.
2-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота (соединение 16)
В сухую 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл в атмосфере Ν2 добавляют 5-бром-2-(4Вос-пиперазин-1-ил)пиримидин (1,00 г, 2,91 ммоль), затем ТГФ (20,0 мл). В колбу вставляют низкотемпературный термометр. Колбу выдерживают в бане с твердым диоксидом углерода в течение 15 мин до достижения внутренней температуры равной -74°С и по каплям добавляют н-ВцЫ (2,92 мл, 7,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем через реакционную смесь пропускают СО2 в течение 45 мин, поддерживая внутреннюю температуру, равной -70°С. Затем колбу извлекают из бани и реакционной смеси дают нагреться до 0°С, затем реакцию останавливают водой. Органическую фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над Ν28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное соединение растирают с дихлорметаном и метанолом и получают небольшое количество чистого продукта. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% метанола в СН2С12) и получают искомое соединение (235 мг, выход 27%).
Метиловый эфир 2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (соединение 17)
В высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе к 2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1ил)пиримидин-5-карбоновой кислоте (150 мг, 0,486 ммоль) в атмосфере азота добавляют метанол (1,0 мл) и бензол (3,7 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют триметилсилилдиазометан (0,34 мл, 0,678 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют ледяную уксусную кислоту (0,05 мл) до исчезновения желтой окраски. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и выпаривают вместе с бензолом. Остаток сушат в высоком вакууме и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (155 мг, выход 99%).
Метиловый эфир 2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (соединение 18)
Метиловый эфир 2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (140 мг, 0,434 ммоль) в атмосфере Ν2 растворяют в дихлорметане (3,0 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,83 мл, 10,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и несколько раз выпаривают вместе с дихлорметаном. Остаток сушат в высоком вакууме и получают искомое соединение в виде его соли с ТФК (130 мг, выход 90%).
Метиловый эфир 6-гидроксиметилникотиновой кислоты (соединение 19)
- 20 016564
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу в атмосфере Ν2 добавляют метил-6(гидроксиметил)никотинат (500 мг, 2,99 ммоль), затем дихлорметан (20,0 мл). Добавляют триэтиламин (2,85 мл, 20,93 ммоль) и затем колбу выдерживают в бане со льдом в течение 50 мин. По каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,81 мл, 10,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при пониженной температуре в течение 45 мин и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Органические фазы экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток в высоком вакууме и получают искомое соединение (365 мг, выход 50%).
Синтез соединений примеров 1-38 по пути А.
Общая методика присоединения аминов к 1-хлорфталазинам
В сосуд для микроволнового реактора, снабженный мешалкой, добавляют требуемые 1хлорфталазин (2 ммоль, 1 экв.) и амин (2,6 ммоль, 1,3 экв.). Добавляют ΝΜΡ (3 мл), затем триэтиламин (3,2 мл, 6 ммоль, 3 экв.). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе при 180°С (условия высокой мощности) в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и получают осадок, который отделяют фильтрованием, промывают дополнительным количеством холодной воды и затем сушат в вакууме. Затем продукты очищают или с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, или с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
Пример 1. 6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил]никотинонитрил
В соответствии с общей методикой реакция 1-бензил-4-хлорфталазина (515 мг, 2,02 ммоль, 1 экв.) и 6-пиперазиноникотинонитрила (495 мг, 2,63 ммоль, 1,3 экв.) дает 430 мг искомого продукта в виде белого твердого вещества (выход 51%).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 3,65 (т, 4Н), 3,96 (т, 4Н), 4,64 (к, 2Н), 6,71 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,19 (ΐ, 1=7 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 1=7 Гц, 2Н), 7,33-7,36 (т, 2Н), 7,67 (бб, 1=9, 2 Гц, 1Н), 7,73-7,82 (т, 2Н), 8,02-8,12 (т, 2Н), 8,45 (б, 6=2,53 Гц, 1Н). МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 407,1987.
Примеры 2-38 и 106-119. В представленной ниже таблице (табл. 1) приведены примеры соединений, полученных по пути А, по методике, аналогичной описанной выше.
- 21 016564
Таблица 1
Пример Структура МС [ш/ζ; М+1]
2 Е ζ-Ν /--ч Ν-Ν 450
3 Е 464
4 л—N / \ Ν-Ν 408
5 0 г.—к Г~~\ N - N г о о 453
6 \7 кЛ 382
7 о о 437
8 438
9 О СУс| С1 506
10 о о 452
И Ον/лУл О \ 396
12 \ / о 380
13 ШХК О о 381
- 22 016564
Пример Структура МС [ш/ζ; М+1]
14 \ / \ 395
15 уг о 450
16 -УО-.'-л о Щ' ТУ 425
17 /--\ Ν-Ν | м_// \\_^ р>ХХ о о р Е 498
18 \-Ν /--\ Ν-Ν 432
19 Ν-Ν | < ί|Ν<^Νχ__\ ч 421
20 Ν-χ /--К Ν-Ν €УО<Уу^ О θ 384
21 Ν νν^Ι) 383
22 4-7 \ 7 397
23 СЮУК ο ο 383
24 /г^ /—ч ν-ν Ο-ν<Κ \7 \Λ 382
25 суо-д-^ 383
26 383
- 23 016564
- 24 016564
Пример Структура МС [т/ζ; Μ+1]
106 ΟΟΌύ, с? 381
107 — Р Ν^__ N —\ ' ~ \/ О 458
108 \ / о 395
109 НО /г-Ν /--К Ν-Ν 480
110 г г Е-¥ ζ-Ν ζ \ Ν-Ν ΗΟ-ύ--С ^—Ν Ν —--к рл “ ° О О 548
111 /~\ Ν~Ν ,Ο-Ου-ν \/ О 454
112 N /~~\ Ν-Ν ЧлО-СК, Н /Л /А 438
ИЗ 419 ’
114 -Ν /--1 Ν-Ν Стло о о 420
115 о /7—X / К Ν-Ν \7 О 438
116 о о 405
117 л-Ν /--( Ν-Ν Ν=-/ А— Ν Ν—< - (Λ 421
118 Λ~Ν /—\ ,Ν_4 Ν=—Ν Ν— - 4-7 лЧ 421
Пример Структура МС [т/ζ; Μ+1]
119 ζ-Ν у--{ Ν-Ν Ν==—/ V-Ν Ν——ν 435
Превращение соединения примера 1 в соединения приведенных ниже примеров путем присоединения по Гриньяру.
Пример 120. 2-(6-(4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропан-2-амин
В сосуд объемом 40 мл добавляют гидрат хлорида церия(111) (454,8 мг, 1,84 ммоль) и нагревают в высоком вакууме при 150°С в течение 2 ч. Горячий сосуд заполняют азотом и охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 2 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем при -78°С добавляют 3М раствор метилмагнийбромида в ТГФ (0,62 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 30 мин. К смеси, содержащей МеСеС12, добавляют раствор соединения 1 (250 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь осторожно нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь фильтруют через целит, выпаривают и получают
- 25 016564 неочищенное вещество. Неочищенное вещество очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, элюируя смесью 10-100% ацетонитрил: вода (обе подвижные фазы модифицированы с помощью 3% н-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (100 мг, выход: 37,2%). МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 439,2618; рассчитано 439,2610.
Превращение соединения примера 120 в соединения приведенных ниже примеров путем амидирования.
Пример 121. Н-(2-(6-(4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропан-2-ил)-2метоксиацетамид
К раствору соединения примера 120 (70 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл безводного ДХМ добавляют ЭДХ НС1 (ЭДХ-1-этилен-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) (31 мг, 0,16 ммоль), каталитическое количество ДМАП (диметиламинопиридин) и ТЭА (триэтиламин) (44 мкл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют и неочищенное вещество очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (обе подвижные фазы модифицированы с помощью 3% н-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (60 мг, выход: 74,1%). МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 511,2810; рассчитано 511,2821.
Примеры 122-123. В представленной ниже таблице (табл. 1а) приведены примеры соединений, полученных путем амидирования по методике, аналогичной описанной выше.
Таблица 1 а
122 — О 425
123 А >=0 ΗΝ ζτ-Ν /—< Ν-Ν 573
Превращение соединения примера 115 в соединения приведенных ниже примеров путем присоединения по Гриньяру.
Пример 124. 2-{4-[1-4-Бензилфталазин-1-ил]пиперидин-4-ил}фенил}пропан-2-ол
К раствору соединения примера 115 (100 мг, 0,127 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С по каплям добавляют МеМдВг (85 мкл, 3,0М раствор в Е12О, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч и реакцию останавливают насыщенным водным раствором НН4С1 (3 мл). Дополнительно добавляют воду и органический слой экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водным раствором ННСО3 и концентрируют. Очистка неочищенного продукта с помощью ВЭЖХ с детектированием при длине волны, равной 220 нм, с использованием ацетонитрила в воде (от 10 до 100% с 3% 1-пропанола) дает искомый продукт в виде окрашенного в желтый цвет порошкообразного вещества (54 мг, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 8,16 (т, 2Н), 7,89 (т, 2Н), 7,16-7,44 (т, 9Н), 4,59 (§, 2Н), 3,89 (ά, 1=12,6 Гц, 2Н), 3,11 (!, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,01 (т, 4Н), 1,42 (§, 6Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 438,2546; рассчитано 438,2545.
Превращение соединения примера 116 в соединения приведенных ниже примеров путем восстановления/ацетилирования.
Пример 125. 4-[1-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперидин-4-ил] бензиламин
К раствору соединения примера 116 (2,5 г, 6,19 ммоль) в МеОН при 0°С добавляют ΝίίΊ2 (962 мг, 7,42 ммоль) и ΝαΒΠ4 (1,17 г, 30,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают при комнатной температуре в
- 26 016564 течение еще 10 ч, затем фильтруют и промывают с помощью ДХМ. Органический слой удаляют и получают неочищенный продукт. Очистка неочищенного продукта с помощью ВЭЖХ при использовании ацетонитрила в воде (от 10 до 100% с 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомое соединение в виде белого твердого вещества (1,5 г, 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ = 8,09 (т, 2Н ), 7,83 (т, 2Н), 7,16-7,44 (т, 9Н), 4,51 (5, 2Н), 3,83 (б, 1=12,6 Гц, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 3,03 (!, 1=10,6 Гц, 2Н), 2,72 (т, 1Н), 1,93 (т, 4Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 408,55.
Пример 126. №{4-[1-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперидин-4-ил)бензил}ацетамид
К раствору соединения примера 125 (60 мг, 0,147 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют избыток уксусного ангидрида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор концентрируют и промывают с помощью ДХМ, затем реакцию останавливают водным раствором NаНСΟз. Органический слой удаляют и получают неочищенный продукт. Очистка неочищенного продукта с помощью ВЭЖХ с детектированием при длине волны, равной 220 нм, с использованием ацетонитрила в воде (от 10 до 100% с 3% 1-пропанола) дает искомое соединение (40 мг, 60%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ = 8,22 (5, 1Н), 8,12 (т, 2Н), 7,83 (т, 2Н), 7,14-7,27 (т, 9Н), 4,51 (5, 2Н), 4,16 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,82 (б, 1=12,1 Гц, 2Н), 3,03 (!, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,43 (т, 1Н), 1,89 (т, 4Н), 1,80 (5, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 451,2479; рассчитано 451,2498.
Пример 127. 1-Бензил-4-[4-(4-нитрофенил)пиперидин-1-ил] фталазин
К раствору 1-бензил-4-хлорфталазина (1,08 г, 4,04 ммоль) в 8 мл ΝΜΡ добавляют 4-(4-нитрофенил)пиперидин (1 г, 4,85 ммоль) и ТЭА (1,68 мл, 12,12 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют воду и получают осадок и твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме. Полученное твердое вещество очищают с помощью ВЭЖХ с детектированием при длине волны, равной 220 нм, с использованием ацетонитрила в воде (от 20 до 100% с 3 % 1-пропанола) и получают искомое соединение (1,4 г, 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ = 8,21 (т, 4Н), 7,91 (т, 2Н), 7,67 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,16-7,34 (т, 5Н), 4,59 (5, 2Н), 3,97 (б, 1=12,6 Гц, 2Н), 3,13 (!, 1=10,1 Гц, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 2,05 (т, 4Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 424,50.
Пример 128. 4-[1-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперидин-4-ил]фениламин
К раствору соединения примера 20 (120 мг, 0,269 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляют Рб/С (57 мг) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 ч. Для удаления Рб/С реакционную смесь фильтруют и органический растворитель удаляют в вакууме и получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ с детектированием при длине волны, равной 220 нм, с использованием ацетонитрила в воде (от 30 до 100% с 3% 1пропанола) и получают искомое соединение (100 мг, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ = 8,15 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н), 7,17-7,34 (т, 5Н), 7,09 (б, 1= 8,6 Гц, 2Н), 6,54 (б, 1=11,6 Гц, 2Н), 4,85 (5, 2Н), 3,86 (б, 1=12,7 Гц, 2Н), 3,07 (!, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 1,90 (т, 4Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 394,52.
Пример 129. №4-[1-(1-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперидин-4-ил)фенил]ацетамид
4-[1-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперидин-4-ил]фениламин (100 мг, 0,241 ммоль), ацетилхлорид (23,9 мкл, 0,336 ммоль) и ТЭА (62,4 мкл, 0,448 ммоль) смешивают в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь фильтруют через целит и промывают с помощью МеОН. Органический растворитель удаляют и получают неочищенный продукт. Очистка неочищенного продукта с помощью ВЭЖХ с детектированием при длине волны, равной 220 нм, с использованием аце
- 27 016564 тонитрила в воде (от 30 до 100% с 3% 1-пропанола) дает искомое соединение (12 мг. 11%).
1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-бб): δ = 9.86 (8. 1Н). 8.13 (т. 2Н). 7.91 (т. 2Н). 7.18-7.54 (т. 9Н). 4.59 (8. 2Н). 3.89 (б. 1=12.7 Гц. 2н). 3.10 (ΐ. 1=10.1 Гц. 2Н). 2.77 (т. 1Н). 2.01 (8. 3Н). 1.99 (т. 4Н).
МС-ВР (т/ζ. МН+): измерено 437.2322; рассчитано 437.2341.
Синтез соединений примеров 39-54 и 130-147 по пути В.
Общая методика присоединения аминов к гетероарилхлоридам
В сосуде для микроволнового реактора объемом 2 мл объединяют требуемые аминофталазин III (0.33 ммоль. 1 экв.) и гетероарилхлорид (0.46 ммоль. 1.4 экв.). Добавляют триэтиламин (68 мкл. 0.49 ммоль. 1.5 экв.) и ΝΜΡ (1 мл). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе (условия высокой мощности) при 180°С в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляют воду (15 мл) и получают осадок. который отделяют фильтрованием. промывают дополнительным количеством холодной воды и затем сушат в вакууме. Затем продукты очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле или ВЭЖХ с обращенной фазой.
Пример 39. 2-[4-(4 -Бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1-ил ] пиримидин-5-карбонитрил
С использованием общей методики 1-бензил-4-пиперазин-1-илфталазин (56 мг. 0.184 ммоль) и 2хлор-5-цианопиримидин (44.5 мг. 0.239 ммоль) добавляют в микроволновой реактор. снабженный мешалкой. и добавляют ΜеСN (0.5 мл) и ΝΜΡ (0.5 мл). Сосуд герметично закрывают и реакционную смесь облучают в микроволновом реакторе в условиях высокой мощности при 180°С в течение 15 мин. Продукт наблюдают в виде главного пика (т/ζ; Μ+1= 408). Соединение очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием методики С8-254 нм.
1Н ЯМР (400 МГц. ΟΌ3ΘΌ): δ = 8.70 (8. 2Н). 8.51 (ΐ. 1=16 Гц. 8 Гц. 2Н). 8.19 (т. 2Н). 7.36 (т. 4Н). 7.36 (т. 1Н). 4.78 (8. 2Н). 4.29 (ΐ. 1=10 Гц. 6 Гц. 4н). 3.92 (ΐ. 1=10 Гц. 6 Гц. 4Н).
Примеры 40-54 и 130-141. В представленной ниже таблице (табл. 2) приведены примеры соединений. полученных по пути В по методике. аналогичной описанной выше.
Таблица 2
Пример Структура МС [т/ζ; М+1]
40 ст о о 397
41 У--\ Ν-Ν 411
- 28 016564
Пример Структура МС [т/ζ; Μ+1]
42 --\ /--X Ν-Ν _Ν 425
43 \ Λ~Ν !--\ Ν-Ν 411
44 439
45 425
46 0 Ν /--у Ν-Ν СИХн Ν О О 429
47 N /--у Ν-Ν \_ 397
48 \-Ν / у Ν-Ν / θ θ 411
49 л-Ы ,--V Ν-Ν С1 —Ν\ Ν —\ 434
50 Ρ Ρ λ-Ν >--у Ν-Ν # \)_Ν Ζ \_Λ Ν ο ο 451
51 Ρ /—\ Ν-Ν (/ ^/”Ν^ —X 418
52 г~К 1--\ Ν-Ν Е-С ^-Ν ν-^ ν-л ρ 4-7 θ Χλ 418
53 0 λ-ν /—ν ν-ν ^_Ν Ζ \_Λ Η’Ν Μ >Α 425
54 ΓοΧ-^ £)Ο 454
- 29 016564
Пример Структура МС [ш/ζ; М+1]
130 __0^— /—4 422
131 О /Τ~Ν /--< Ν-Ν Г\ ~ (Ч (Л 466
132 О Λ-Ν /--к Ν-Ν 462
133 Ν ' и _\_/~ \\ \ / \ ) 516
134 О ΖΤ-Ν /--у Ν-Ν ΤνΟΕ ν03ν “ОУл. 425
135 но Л-Ν /--У Ν-Ν О О 439
136 о Ζ-Ν /--У Ν-Ν Ά-( >-Ν Ν-( тГ оо 509
137 о /Гп /--X Ν-Ν 524
138 442
139 О Ν-Ν /--у Ν-Ν 442
140 о Λ“Ν /--к Ν-Ν У-Ν Ν-( -О θ Н 442
141 ... ^Ν\_7Ν 455
Пример 142. 6-[(К)-4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]никотинонитрил
В сосуде для микроволнового реактора твердый \а2СС)3 (50 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.) добавляют к раствору 6-хлорникотинонитрила (50 мг, 0,36 ммоль, 1,2 зкв.) и 1-бензил-4-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)фталазина (100 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (1 мл) и диоксане (2 мл). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе при 180°С (условия высокой мощности) в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют, добавляют дихлорметан и смесь промывают водой, затем рассолом. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, затем очищают с помощью флэш-хроматографии (50-90% ЕЮЛс/гексан) и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (55 мг, выход 42%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ част./млн 8,39 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,09 (й, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,97 (й, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,66-7,76 (т, 2Н), 7,59 (йй, 1=9,03, 2,34 Гц, 1Н), 7,24-7,30 (т, 2Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 7,087,14 (т, 1Н), 6,60 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,68-4,76 (т, 1Н), 4,54-4,59 (т, 2Н), 4,30 (й, 1=13,01 Гц, 1Н), 3,863,94 (т, 1Н), 3,71-3,78 (т, 1Н), 3,53 (1й, 1=12,69, 3,41 Гц, 1Н), 3,35 (йй, 1=12,76, 3,66 Гц, 1Н), 3,20 (1й, 1=12,47, 3,47 Гц, 1Н), 1,44 (й, 1=6,69 Гц, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 421,2153.
Пример 143. 6- [(8)-4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-2-метилпиперазин-1 -ил]никотинонитрил
- 30 016564
В соответствии с описанной выше методикой реакция 6-хлорникотинонитрила (50 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) и 1-бензил-4-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)фталазина (100 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.) дает искомое соединение в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 23%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,39 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,09 (б, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,71-7,77 (т, 1Н), 7,66-7,71 (т, 1Н), 7,60 (бб, 1=9,03, 2,34 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,167,23 (т, 2Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 6,60 (б, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,67-4,77 (т, 1Н), 4,56 (к, 2Н), 4,31 (б, 1=13,14 Гц, 1Н), 3,90 (б, 1=11,87 Гц, 1Н), 3,75 (б!, 1=12,79, 2,13 Гц, 1Н), 3,53 (ббб, 1=12,66, 3,47 Гц, 1Н), 3,36 (бб, 1=12,69, 3,60 Гц, 1Н), 3,20 (!б, 1=12,47, 3,47 Гц, 1Н), 1,42 (б, 6,31 Гц, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 421,2151.
Пример 144. Этиловый эфир 6-[(К)-4-(4-бензилфталазин-1-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]никотиновой кислоты
В соответствии с описанной выше методикой реакция этилового эфира 6-хлорникотиновой кислоты (100 мг, 0,54 ммоль, 1,7 экв.) и 1-бензил-4-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)фталазина (100 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.) дает искомое соединение в виде белого твердого вещества (103 мг, выход 71%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,85 (б, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=8,03 Гц, 1Н), 8,08 (бб, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,80 (ΐ, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,75 (ΐ, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,31-7,38 (т, 2Н), 7,23-7,30 (т, 2Н), 7,14-7,21 (т, 1Н), 6,66 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,77-4,87 (т, 1Н), 4,63 (к, 2Н), 4,35-4,42 (т, 1Н), 4,34 (ц, 1=7,36 Гц, 2Н), 3,96 (б, 1=12,55 Гц, 1Н), 3,82 (б, 1=12,55 Гц, 1Н), 3,58 (!б, 1=12,55, 3,51 Гц, 1Н), 3,42 (бб, 1=12,55, 3,51 Гц, 1Н), 3,28 (!б, 1=12,42, 3,26 Гц, 1Н), 1,50 (б, 1=6,53 Гц, 3Н), 1,37 (ΐ, 1=7,28 Гц, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 468,2412.
Пример 145. Метиловый эфир (К)-4-(4-бензилфталазин-1-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты
В сосуд для микроволнового реактора добавляют метиловый эфир (К)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (150 мг, 0,63 ммоль), 1-бензил-4-хлорфталазин (161,75 мг, 0,635 ммоль), затем NΜΡ (3,3 мл) и триэтиламин (0,265 мл, 1,91 ммоль). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе при 180°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество непосредственно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40-100% ЕЮЛс в гептане). Затем искомый продукт промывают водой и лиофилизируют и получают искомое соединение (52 мг, выход 18%).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,74 (к, 1Н), 8,45 (к, 1Н), 8,22-8,25 (т, 2Н), 7,91-8,00 (т, 2Н), 7,167,34 (т, 5Н), 4,93 (к, Ьг, 1Н), 4,61 (к, 2Н), 4,50 (б, 1=13,55 Гц, 1Н), 3,92 (б, 1=12,05 Гц, 1Н), 3,84 (к, 3Н), 3,78 (б, 1=13,05 Гц, 1Н), 3,63-3,69 (т, 1Н), 3,27-3,31 (т, 1Н), 3,09-3,18 (т, 1Н), 1,47 (б, 1=6,53 Гц, 3Н).
Пример 146. Метиловый эфир 6-[(8)-4-(4-бензилфталазин-1-ил)-3-метилпиперазин-1ил]никотиновой кислоты
Раствор 6-[(8)-4-(4-бензилфталазин-1-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]никотинонитрила (210 мг, 0,5 ммоль) в МеОН (30 мл) и концентрированной НС1 (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ЕЮЛс (50 мл), затем промывают насыщенным водным раствором №1НСО3. Органический слой сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют. Искомое соединение выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (15-95% ЕЮЛс/гексан), (150 мг, 0,33 ммоль, выход 66%).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,84 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,06 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 8,03 (б, 1=7,20 Гц, 1Н), 7,70-7,83 (т, 2Н) 7,32-7,39 (т, 2Н), 7,23-7,31 (т, 2Н), 7,157,22 (т, 1Н), 6,68 (б, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,65 (к, 2Н), 4,16-4,25 (т, 1Н), 4,02-4,12 (т, 1Н), 3,89-3,96 (т, 2Н), 3,88 (к, 3Н), 3,81-3,86 (т, 1Н), 3,65-3,76 (т, 1Н), 3,52-3,59 (т, 1Н), 1,25 (б, 1=6,44 Гц, 3Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 454,3.
Пример 147. Этиловый эфир 2-[(8)-4-(4-бензилфталазин-1-ил)-2-метоксикарбонилпиперазин-1-ил]4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
- 31 016564
Г г
/
Метиловый эфир 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (240 мг, 1,70 ммоль), 1трет-бутиловый эфир,3-метиловый эфир (8)-пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (2,04 ммоль) и триэтиламин (5,11 ммоль) объединяют в 0,85М растворе диоксана. Реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и промывают ацетонитрилом. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием градиентного режима 0-70% смеси этилацетат/гептан дает 1-трет-бутиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-4-(5метоксикарбонил-4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты, содержащий в качестве примеси примерно 15% продукта моногидролиза. Смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки (выход 61%).
К раствору 1-трет-бутилового эфира,3-метилового эфира (8)-4-(5-метоксикарбонил-4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (69 мг, 0,153 ммоль) в метиленхлориде (0,02М) добавляют 1н. раствор НС1 (2 ммоль), 2М раствор в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и разбавляют диоксаном (0,1М), затем добавляют 1-бензил-4-хлорфталазин (0,153 ммоль) и триэтиламин (0,459 ммоль). Реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. МС показывает, что в смеси все еще присутствует некоторое количество исходного вещества. Реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием градиентного режима 0-75% смеси этилацетат/гептан и получают искомое соединение (выход 8%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,92 (б, 1=31,62 Гц, 1Н), 8,11 (ΐ, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,98 (б, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,63-7,83 (т, 2Н), 7,03-7,37 (т, 5Н), 5,62 (Ьг. к., 1Н), 4,83 (б, 1=12,05 Гц, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 4,46 (б, 1=13,05 Гц, 1Н), 3,77-3,94 (т, 4Н), 3,61-3,77 (т, 4Н), 3,28-3,46 (т, 1Н), 3,08-3,27 (т, 1Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 567,1951; рассчитано 567,1968.
Синтез соединений примеров 54а и 148-157 путем присоединения по Гриньяру.
Общая методика для присоединения метильного реагента Гриньяра к гетероариловым эфирам.
К раствору гетероарилового эфира (0,65 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 23 °С по каплям добавляют МеМд1 (2,6 ммоль, 3,0М раствор в ЕьО). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем реакцию останавливают путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο (3 мл). Дополнительно добавляют воду (10 мл) и органическую фазу экстрагируют с помощью ЕЮЛс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30-100% ЕЮЛс в гептанах).
Пример 54а. 2-{6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}пропан-2-ол
В соответствии с общей методикой реакция соединения примера 54 (300 мг, 0,65 ммоль) дает искомое соединение в виде светло-желтого порошкообразного вещества (202 мг, выход 71%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 8,36 (б, 1=4 Гц, 1Н); 8,13 (б, 1=8 Гц, 1Н); 8,03 (б, 1=8 Гц, 1Н); 7,837,74 (т, 3Н); 7,37-7,18 (т, 5Н); 6,82 (б, 1=8 Гц, 1Н); 4,66 (к, 2Н); 3,87-3,92 (т, 4Н); 3,65-3,70 (т, 4Н); 1,61 (к, 6Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 440,2452; рассчитано 440,2450.
Примеры 148-157. В представленной ниже таблице (табл. 2а) приведены примеры соединений, полученных по описанной выше общей методике.
- 32 016564
Таблица 2а
Превращение соединения примера 54 в соединения примеров 158-160 путем восстановления и ацилирования/карбамоилирования.
Пример 158. {6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил }метанол
В круглодонную колбу объемом 1 л добавляют соединение примера 54 (700 мг, 1,543 ммоль) с ТГФ (20 мл). При комнатной температуре по каплям добавляют алюмогидрид лития (1,85 мл, 1М раствор в ТГФ, 1,852 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-18 ч, столько, сколько необходимо до полного превращения. Добавляют насыщенный раствор сульфата натрия (1 мл) и твердые соли лития выпадают в осадок. Соли отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-8% МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (355 мг, 56%).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,13-8,22 (ш, 2Н), 8,08 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,84-7,94 (ш, 2Н), 7,53 (бб, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 7,31 (бш, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,25 (ббш, 1=7,58, 7,58 Гц, 2Н), 7,15 (ббш, 1=7,26, 7,25 Гц, 1Н), 6,89 (б, 1=8,72 Гц, 1Н), 4,99 (1, 1=5,62 Гц, 1Н), 4,57 (8, 2Н), 4,36 (б, 1=5,68 Гц, 2Н), 3,70-3,78 (ш, 4Н), 3,43-3,51 (ш, 4Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 412,2134; рассчитано 412,2137.
Пример 159. 6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-илметиловый эфир метоксиуксусной кислоты
В колбу добавляют {6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}метанол (80 мг, 0,194 ммоль), СН2С12 (1 мл) и триэтиламин (40 мкл, 2,916 ммоль). При комнатной температуре по каплям добавляют метоксиацетиллорид (23,2 мг, 0,214 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Неочищенную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают иско
- 33 016564 мое соединение (38 мг, 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (а, 1=2,46 Гц, 1Н), 8,22-8,15 (т, 2Н), 7,96-7,86 (т, 2Н), 7,61 (аа, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 7,32 (ат, 1=6,95 Гц, 2Н), 7,26 (аат, 1=7,52, 7,52 Гц, 2Н), 7,16 (ааа, 1=7,20, 7,20, 1,26 Гц, 1Н), 6,93 (а, 1=8,84 Гц, 1Н), 5,05 (8, 2Н), 4,58 (8, 2Н), 4,05 (8, 2Н), 3,84-3,76 (т, 4Н), 3,52-3,43 (т, 4Н),
3,29 (8, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 484,2353; рассчитано 484,2349.
Пример 160. 6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-илметиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты
{6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}метанол (75 мг, 0,182 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл) и добавляют в колбу, содержащую №1Н (7,5 мг, 0,188 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют диметилкарбамоилхлорид (22 мг, 2,096 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Наблюдают неполное превращение исходных веществ. Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 16 ч. Повторно добавляют №1Н (7,5 мг, 0,188 ммоль) и степень превращения исходных веществ быстро достигает 95%. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (24 мг, 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,24-8,16 (т, 2Н), 8,18 (а, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,98-7,88 (т, 2Н), 7,62 (аа, 1=8,78, 2,34 Гц, 1Н), 7,33 (ат, 1=6,95 Гц, 2Н), 7,27 (аат, 1=7,58, 7,58 Гц, 2Н), 7,18 (аат, 1=7,20, 7,20 Гц, 1Н), 6,93 (а, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,95 (8, 2Н), 4,60 (8, 2Н), 3,83-3,77 (т, 4Н), 3,53-3,46 (т, 4Н), 2,83 (8, 6Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 483,2527; рассчитано 483,2508.
Превращение соединения примера 54 в соединения примеров 54Ь-54сс путем гидролиза и образования амида.
Пример 54Ь. 6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотиновая кислота
В круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую соединение примера 54 (1,00 г, 2,21 ммоль), в атмосфере Ν2 добавляют этанол (40 мл). Добавляют водный раствор гидроксида натрия (1М, 13,22 мл, 13,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение ночи. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют с помощью ДХМ и подкисляют до ~рН 3 ледяной АсОН. Органический слой промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде желтоватого твердого вещества (1,10 г, выход 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,27 (Ьг. 8, 1Н); 8,62 (8, 1Н); 8,21 (т, 2Н); 8,01 (а, 1Н), 7,93 (т, 2Н); 7,25-7,34 (т, 5Н); 6,97 (а, 1Н); 6,60 (8, 2Н); 3,95 (т, 4Н); 3,50 (т, 4Н).
ЖХ/МС (М+Н) = 426.
Пример 54с. 6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]-Н-(2-гидроксиэтил)-М-метилникотинамид
В герметизированную пробирку, содержащую 2-метиламиноэтанол (26,5 мг, 0,353 ммоль), в атмосфере Ν2 добавляют безводный ДМФ (4,5 мл). Через 15 мин добавляют диизопропиламин (0,32 мл, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем добавляют соединение примера 54Ь (150 мг, 0,353 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют НВТи (147,15 мг, 0,389 ммоль), затем НОВ! (52,88 мг, 0,392 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь переносят в колбу, смешивают с силикагелем и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим смеси ДХМ:МеОН) и получают смесь искомого продукта и соли диизопропиламина. Смесь растворяют в ДХМ, промывают водой и концентрируют и получают искомое соединение в виде светло-желтого порошкообразного вещества (42 мг, выход 25%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,21 (8, 1Н); 8,14 (т, 2Н); 7,87 (т, 2Н); 7,62 (а, 1Н); 7,09-7,28 (т, 5Н); 6,87 (а, 1Н); 4,78 (Ьг, ОН), 4,53 (8, 2Н), 3,80 (т, 4Н), 3,35-3,50 (т, 8Н); 2,93 (8, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 483,2508; рассчитано 483,2517.
- 34 016564
Примеры 54б-54сс. В представленной ниже таблице (табл. 3) приведены примеры соединений, полученных по методике, аналогичной описанной выше.
__Таблица 3
544 о. /Γ“Ν /--к Ν-Ν -А^ВВ 497
54е 469
54£ О уТ-Ν /--у Ν-Ν 483
54§ вв^Вв 497
5411 496
54Ϊ сА°ВВ / 508
54] О /г~ N /—ч N - N В^-ВВ 494
54к О Г-Ν у--- Ν-Ν о “ВВ 495
541 0 Л~ N /--к Ν-Ν У^вв 515
541т <уК>оВЪ 521
54п О л— N /—у Ν-Ν 467
54о о. /7~Ν /--к Ν_Ν .В^'ВВ 495
54р В^Яв 497
54ц О ζ— N /—\ N - N 513
54г О О Λ-Ν 1--ч Ν-Ν 497
548 ^°ΒΒ 454
541 но ^°въ 498
54и но-кн N ζγ-Ν >---< Ν-Ν 498
- 35 016564
Превращение соединения примера 54а в соединение примера 161 путем алкилирования.
Пример 161. 1-Бензил-4- {4-[5-(1-метокси-1 -метилэтил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил} фталазин
Соединение примера 54а (135 мг, 0,307 ммоль) растворяют в ДМФ. Добавляют НВТи (128,1 мг, 0,338 ммоль) и НОВТ (46 мг, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Неочищенное вещество в сухом виде помещают в колонку и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% Е1ОАс в гептане) и получают искомое соединение (12 мг, выход 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б.1 δ 1,37 (8, 6Н), 2,88 (8, 3Н), 3,40-3,43 (т, 4Н), 3,69-3,71 (т, 4Н), 4,53 (8, 2Н), 6,85 (4, 18 Гц, 1Н), 7,09-7,28 (т, 5Н), 7,52 (44, Э=12 Гц, 4 Гц, 1Н), 7,82-7,88 (т, 2Н), 8,09-8,15 (т, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 454,2607.
Превращение соединения примера 54а в соединение примера 162 по реакции Риттера.
Пример 162. Ν-( 1 - {6- [4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил }-1-метилэтил)ацетамид
К соединению примера 54а (100 мг, 0,22 ммоль) добавляют уксусную кислоту (0,153 мл, 2,67 ммоль) и ацетонитрил (0,190 мл, 3,57 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и затем по каплям добавляют концентрированную Н28О4 (0,143 мл, 2,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 мин и затем смеси дают нагреться до комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду и затем по каплям добавляют насыщенный водный раствор Ж2СО3 для создания нейтральной среды. Полученный осадок отделяют фильтрованием и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим от 95:5 до 60:40 смеси 85:15:5 гептаны/изоРгО11/ΡρΝ и смеси 85:15:5 Е1ОАс/изо-РгО11/ΡΡΝ) и получают искомое соединение (42 мг, выход 39%).
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,15-8,20 (т, 1Н), 7,99-8,08 (т, 1Н), 7,91-7,98 (т, 1Н), 7,59-7,77 (т, 4Н), 7,24-7,31 (т, 2Н), 7,16-7,23 (т, 2Н), 7,07-7,15 (т, 1Н), 5,70 (8, 1Н), 4,58 (8, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 3,51-3,66 (т, 5Н), 1,89 (8, 3Н), 1,61 (8, 6Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 481,2708; рассчитано 481,2716.
- 36 016564
Превращение соединения примера 134 в соединение примера 163 путем восстановления. Пример 163. 1-{6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}этанол
К соединению примера 134 (60 мг, 0,139 ммоль) добавляют метанол (4 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Порциями добавляют борогидрид натрия (11 мг, 0,277 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин и затем реакцию останавливают путем добавления насыщенного водного раствора НаНСО3. Раствор разбавляют с помощью Н2О (25 мл) и органическую фазу экстрагируют с помощью Е!ОАс (3x25 мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс: гептаны и получают искомое соединение в виде желтых игл (19 мг, выход 32%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,08 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,96 (άά, 1=18,6, 8,0 Гц, 2Н), 7,61-7,77 (т, 3Н), 7,19-7,27 (т, 2Н), 7,11-7,18 (т, 2Н), 7,02-7,10 (т, 1Н), 6,86 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,78 (ц, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,55 (8, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 3,47-3,69 (т, 5Н), 2,08 (ά, 1=2,9 Гц, 1Н), 1,38 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 426,2304; рассчитано 426,2294.
Превращение соединения примера 132 в соединение примера 164 путем образования кеталя.
Пример 164. 1-Бензил-4-(4-(5-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)фталазин
В колбе, снабженной аппаратом Дина-Штарка, готовят раствор соединения примера 132 (70 мг, 0,165 ммоль) в безводном толуоле (5 мл). Добавляют 1,2-этандиол (92 мкл, 1,65 ммоль) и Т8ОН-Н2О (47,9 мг, 0,29 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают насыщенным водным раствором НаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над На28О4 и концентрируют. Полученное твердое вещество очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (обе подвижные фазы модифицированы с помощью 3% н-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (50 мг, выход: 77%).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 468,2388; рассчитано 468,2400.
Превращение соединения примеров 132 и 153 в соединения примеров 165-167 путем олефинирования и гидрирования или дигидроксилирования.
4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-5'-изопропинил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил (соединение 20)
Метилтрифенилфосфониййодид (115 мг, 0,28 ммоль) растворяют в ТГФ (750 мкл) и охлаждают до 5°С. К раствору при перемешивании добавляют трет-бутоксид калия (310 мкл, 1М раствор в ТГФ, 0,31 ммоль). Через 30 мин смесь добавляют к раствору 1-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']-бипиразинил-5'-ил]этанона (100 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (750 мкл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Анализ показывает, что реакция прошла на 60-70%. Вторую порцию метилтрифенилфосфониййодида (115 мг, 0,28 ммоль) растворяют в ТГФ (750 мкл) и охлаждают до 5°С. К раствору при перемешивании добавляют трет-бутоксид калия (310 мкл, 1М раствор в ТГФ, 0,31 ммоль). Эту смесь повторно добавляют к имеющейся реакционной смеси. Реакция быстро завершается. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ и подвергают распределению между водой и Е!ОАс. Смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс и объединенные органические экстракты промывают рассолом. Е!ОАс удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/гептан) и получают искомое соединение (80 мг, 78%).
1-Бензил-4-[4-(5 -изопропинилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] фталазин (соединение 21)
Ή ЯМР (400 МГц, ГИСТ) δ 8,27 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,05 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,61
- 37 016564
7,76 (ш, 3Н), 7,25-7,31 (ш, 2Н), 7,16-7,23 (ш, 2Н), 7,08-7,15 (ш, 1Н), 6,70 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,21-5,27 (ш, 1Н), 4,90-4,99 (ш, 1Н), 4,57 (8, 2Н), 3,82 (8, 4Н), 3,53-3,68 (ш, 4Н), 2,01-2,12 (ш, 3Н).
Пример 165. 4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-5'-изопропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил
4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-5'-изопропинил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил (50 мг, 0,118 ммоль) растворяют в МеОН (2 мл). В колбу, закрытую мембраной, к которой присоединен баллон с водородом, добавляют гидроксид палладия (25 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют через небольшой слой силикагеля и затем промывают с помощью Е1ОАс. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (Е1ОАс/гептан) и получают искомое соединение (17,6 мг, 35%).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,12 (б, 1=1,39 Гц, 1Н), 8,04 (бб, 1=7,71, 1,14 Гц, 1Н), 7,96 (б, 1=1,34 Гц, 1Н), 7,95 (бб, 1=7,45, 1,14 Гц, 1Н), 7,75-7,64 (ш, 2Н), 7,28 (бш, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,20 (ббш, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,11 (ббш, 1=7,33, 7,33 Гц, 1Н), 4,57 (8, 2Н), 3,80-3,70 (ш, 4Н), 3,63-3,55 (ш, 4Н), 2,94 (разделенный, 1=6,95 Гц, 1Н), 1,23 (б, 1=6,95 Гц, 6Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 425,2447; рассчитано 425,2454.
Пример 166. 2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-ил]пропан1,2-диол
4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-5'-изопропинил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил (100 мг, 0,237 ммоль) растворяют в ацетоне (1,5 мл), трет-бутаноле (0,7 мл) и воде (0,7 мл). Добавляют К2О8О4 (0,79 мг, 0,0024 ммоль), затем ЫМО (30,5 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором сульфита натрия (1 мл) и смесь экстрагируют с помощью Е1ОАс. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (100 мг, 92%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,35 (б, 1=1,39 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,23-8,17 (ш, 2Н), 7,97-7,87 (ш, 2Н), 7,33 (бш, 1=6,95 Гц, 2Н), 7,27 (ббш, 1=7,58, 7,58 Гц, 2Н), 7,17 (ббш, 1=7,33, 7,33 Гц, 1Н), 4,99 (8, 1Н), 4,60 (8, 2Н), 4,57 (1, 1=5,94 Гц, 1Н). 3,86-3,78 (ш, 4Н), 3,50 (б, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,54-3,47 (ш, 4Н), 1,38 (8, 3Н).
МС (ш/ζ, МН+): измерено 457,5; рассчитано 457,2352.
Пример 167. 2-{6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}пропан-1,2-диол
К 1-бензил-4-[4-(5-изопропинилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазину (68 мг, 0,158 ммоль) добавляют ацетон (1 мл), трет-бутанол (0,5 мл) и Н2О (0,5 мл). Затем к этой суспензии добавляют дигидрат осмиата(У!) калия (536 мкг, 1,58 мкМ) и НМО (Ν-метилморфолин-Ы-оксид) (21 мг, 0,174 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученному прозрачному оранжевому раствору добавляют сульфит натрия (350 мг) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Дополнительно добавляют Н2О (25 мл) и органическую фазу экстрагируют с помощью Е1ОАс (3x25 мл), сушат над Мд§О4 и концентрируют. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (90:10 СН2С12:МеОН) дает прозрачное масло, которое затем растирают с Е1ОАс и получают искомое соединение в виде белого порошкообразного вещества (52 мг, выход 72%).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,13-8,30 (ш, 3Н), 7,84-7,99 (ш, 2Н), 7,64 (бб, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,237,38 (ш, 4Н), 7,14-7,22 (ш, 1Н), 6,87 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,81-4,89 (ш, 1Н), 4,67 (бб, 1=5,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,60 (8, 2Н), 3,69-3,81 (ш, 4Н), 3,45-3,54 (ш, 4Н), 3,34-3,43 (ш, 2Н), 1,39 (8, 3Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 456,2426; рассчитано 456,2400.
Превращение соединения примера 166 в соединения приведенных ниже примеров путем мезилирования/замещения амина.
Пример 168. 2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-ил]-2гидроксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты
- 38 016564
2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-ил]пропан-1,2-диол (100 мг, 0,219 ммоль) объединяют с ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (95 мкл, 0,329 ммоль), затем мезилхлорид (100 мкл, 0,2М раствор в ТГФ, 0,263 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 96 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония (0,5 мл), смесь дополнительно разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические экстракты промывают рассолом. Органические слои концентрируют в вакууме и получают искомое соединение (117 мг, 99%).
Пример 169. 2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-ил]-1диметиламинопропан-2-ол
2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-ил]-2-гидроксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты (64 мг, 0,120 ммоль) объединяют с диметиламином (300 мкл, 2М раствор в ТГФ, 0,600 ммоль), диизопропилэтиламином (63 мкл, 0,360 ммоль) и ацетонитрилом (1 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Неочищенную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (13,4 мг, 23%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,38 (б, 1=1,39 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1=1,39 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,97-7,91 (т, 1Н), 7,91-7,84 (т, 1Н), 7,32-7,21 (т, 4Н), 7,20-7,13 (т, 1Н), 4,64 (к, 2Н), 4,07-4,02 (т, 1Н), 4,02-3,97 (т, 4Н), 3,92-3,87 (т, 1Н), 3,66-3,57 (т, 4Н), 2,77 (Ьг. к., 6Н), 1,72 (Ьг. к., 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 484,2806; рассчитано 484,2825.
Пример 170. 1-{2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-ил]-2гидроксипропил}пиперидин-4-ол
2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил-5'-ил]-2-гидроксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты (64 мг, 0,120 ммоль) объединяют с 4-гидроксипиперидином (61 мг, 0,600 ммоль), диизопропилэтиламином (63 мкл, 0,360 ммоль) и ацетонитрилом (1 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Неочищенную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (15,6 мг, 24%).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 540,3093; рассчитано 540,3087.
Синтез соединений по пути С.
Пример 55. 1-Бензил-4-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] фталазин
В сосуде с завинчивающейся крышкой емкостью в 2 драхмы к раствору 1-бензил-4-пиперазин-1илфталазина (100 мг, 0,329 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляют 4-бромбензотрифторид (99 мг, 0,443 ммоль), трет-бутоксид калия (55,3 мг, 0,493 ммоль), ХРйок [2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1'1'-бифенил] (15,7 мг, 0,033 ммоль) и ацетат палладия(11) (11 мг, 0,16 ммоль). Сосуд вакуумируют и продувают аргоном. Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 18 ч. Затем смесь выливают в воду (50 мл) и осадок отделяют фильтрованием. Полученное твердое вещество очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (10-70% ЕЮЛс:гептаны) и получают искомый продукт в виде желтых кристаллов (54 мг, выход 37%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,17-8,25 (т, 2Н), 7,88-7,97 (т, 2Н), 7,570 (б, 2Н, 1=8,8), 7,32-7,36
- 39 016564 (т, 2Н), 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,17-7,20 (т, 1Н), 7,21 (б, 2Н, 1=8,8), 4,61 (5, 2Н), 3,53-3,62 (т, 8Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 449,1952; рассчитано 449,1953.
Пример 171. 2- { 6- [4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил }-1-пирролидин-1 илэтанон
К 3-хлорпиридилуксусной кислоте (800 мг, 4,66 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляют гидрохлорид ЭДХ (1,38 г, 7,02 ммоль), затем пирролидин (398 мг, 5,6 ммоль) и диметиламинопиридин (114 мг, 0,93 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляют воду и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3, рассолом, сушат над Να28Ο|, фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (Е!ОАс/гептан 10-30%) и получают 220 мг (21%) 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-пирролидин-1-илэтанона.
К раствору этого амида (0,22 г, 1 ммоль) и 1-бензил-4-пиперазин-1-илфталазина (0,15 г, 0,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют (2-бифенил)дициклогексилфосфин (35 мг, 0,1 ммоль), Рб(ОАс)2 (11 мг, 0,05 ммоль) и КО-!-Ви (336 мг, 3 ммоль). Смесь дегазируют и затем нагревают в микроволновом реакторе при 90°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К фильтрату добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором ΝαΚΌ3, рассолом, сушат над Να28Ο|, фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (Е!ОАс/гептан 20-95%) и получают 70 мг (14%) искомого соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ2С12): δ 8,06 (т, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,70 (т, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,24-7,08 (т, 5Н), 6,67 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,70 (т, 4н), 3,51 (т, 4Н), 3,40 (5, 2Н), 3,36 (т, 4Н), 1,87 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 493,2716.
Пример 172. 1-{6- [4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил }-2-метилпропан-2-ол
Присоединение метилмагниййодида (0,29 мл, 3М эфирный раствор, 0,87 ммоль) к соответствующему этиловому эфиру (50 мг, 0,107 ммоль) в ТГФ (5 мл) дает искомое соединение (16 мг, 33%).
МСВР (т/ζ, МН+) измерено 454,2591.
Примеры 56-69.
Альтернативно соединения формулы 1б можно получить по общему пути, представленному на схеме 2. 1 экв. амина добавляют к 1,4-дихлорфталазину и получают соединение типа IV, затем проводят реакцию сочетания Негиши с бензил- или алкилцинкгалогенидами. Комплексы галогенидов цинка, которые не имеются в продаже, можно получить из соответствующих алкилбромидов по методике, описанной в публикации Ри е! а1. (8уп1е!! 2006, 630-632).
- 40 016564
Синтез промежуточных продуктов. 6-[4-(4-Хлорфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил (соединение 22)
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляют 6-пиперазин-1-илникотинонитрил (9.60 г. 50 ммоль). 1.4-дихлорфталазин (11.2 г. 55.1 ммоль. 1.1 экв.). Εΐ3Ν (3.5 мл. 250 ммоль. 5 экв.) и ΝΜΡ (100 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 2.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду Н2О (500 мл) и осадок отделяют фильтрованием и дополнительно промывают с помощью Н2О. Неочищенное вещество очищают с помощью перекристаллизации (СН2С12:гептаны) и получают 8.96 г искомого соединения в виде бежевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 8.39 (8. 1Н); 8.20-8.24 (т. 1Н); 8.03-8.08 (т. 1Н); 7.86-7.93 (т. 2Н); 7.62 (б. 1=8 Гц. 1Н); 6.65 (б. 1=12 Гц. 1Н); 3.88-3.95 (т. 4Н); 3.62-3.67 (т. 4Н).
Этиловый эфир 6-[4-(4-хлорфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотиновой кислоты (соединение 23)
Этиловый эфир 6-пиперазин-1-ил-никотиновой кислоты (1.30 г. 5.40 ммоль). 1.4-дихлорфталазин (932 мг. 4.59 ммоль). триэтиламин (1.78 мл. 13.50 ммоль) и ΝΜΡ (8 мл) объединяют и смесь нагревают при 85°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. разбавляют с помощью Н2О (50 мл) и органическую фазу экстрагируют с помощью ЕЮЛс (3x50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4 и концентрируют. Полученное твердое вещество растирают с ЕЮЛс и получают искомое соединение в виде тонкоизмельченного порошкообразного вещества (895 мг. выход 49%).
'Н ЯМР (400 МГц. СОС13). δ 8.87 (б. 1=2.3 Гц. 1Н). 8.26-8.32 (т. 1Н). 8.08-8.17 (т. 2Н). 7.91-8.00 (т. 2Н). 6.72 (б. 1=9.1 Гц. 1Н). 4.37 (ц. 1=7.1 Гц. 2Н). 3.94-4.02 (т. 4Н). 3.64-3.72 (т. 4Н). 1.40 (ΐ. 1=7.1 Гц. 3Н).
Этиловый эфир 6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)никотиновой кислоты (соединение 24)
В сосуде для микроволнового реактора триэтиламин (3.7 мл. 27 ммоль. 5.0 экв.) добавляют к раствору этилового эфира 6-хлорникотиновой кислоты (1.0 г. 5.4 ммоль. 1 экв.) и (8)-2-метилпиперазина (540 мг. 5.4 ммоль. 1 экв.) в ΝΜΡ (6 мл). Сосуд герметично закрывают и облучают в микроволновом реакторе при 150°С (условия высокой мощности) в течение 30 мин. Добавляют воду (15 мл) и ЕЮЛс (100 мл). органический слой отделяют. сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и получают белый остаток. Искомое соединение выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (5-60% ЕЮЛс/гептан. затем 10% МеОН/гептан). (700 мг. выход 52%).
'Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-б) δ част./млн 8.81 (б. 1=2.27 Гц. 1Н). 8.02 (бб. 1=9.03. 2.34 Гц. 1Н).
6.59 (б. 1=8.97 Гц. 1Н). 4.34 (ц. 1=7.24 Гц. 2Н). 3.12 (б. 1=9.09 Гц. 1Н). 2.89-3.00 (т. 2Н). 2.81-2.90 (т. 2Н).
2.60 (б. 1=10.48 Гц. 1Н). 2.56 (б. 1=10.36 Гц. 1Н). 1.37 (ΐ. 1=7.07 Гц. 3Н). 1.15 (б. 1=6.32 Гц. 3Н).
МС (т/ζ. НН+): измерено 250.1.
Этиловый эфир 6-[(8)-4-(4-хлорфталазин-1-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]никотиновой кислоты (соединение 25)
Раствор этилового эфира 6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)никотиновой кислоты (1.0 г. 4.0 ммоль. 1 экв.). 1.4-дихлорфталазина (840 мг. 4.2 ммоль. 1.05 экв.) и триэтиламина (3.9 г. 2.8 мл. 38 ммоль. 9.5 экв.) в ΝΜΡ (8 мл) нагревают при 100°С в течение 26 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮЛс (3x25 мл). Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния. концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% ЕЮЛс/гептан) и получают искомое соединение (500 мг. выход 30%).
Ή ЯМР (400 МГц. хлороформ-б) δ част./млн 8.85 (б. 1=2.15 Гц. 1Н). 8.26-8.31 (т. 1Н). 8.15-8.20 (т. 1Н). 8.09 (бб. 1=9.03. 2.34 Гц. 1Н). 7.92-7.98 (т. 2Н). 6.69 (б. 1=8.97 Гц. 1Н). 4.37 (ц. 1=7.20 Гц. 2Н). 4.194.28 (т. 1Н). 4.08-4.15 (т. 1Н). 3.96-4.03 (т. 1Н). 3.86-3.92 (т. 1Н). 3.77-3.85 (т. 1Н). 3.68-3.76 (т. 1Н). 3.56-3.63 (т. 1Н). 1.40 (ΐ. 1=7.14 Гц. 3Н). 1.27 (б. 1=6.44 Гц. 3Н).
- 41 016564
МС (т/ζ, МН+): измерено 412,3.
6-Хлор-2.3-дигидрофталазин-1.4-дион (соединение 26)
Смесь ангидрида 4-хлорфталевой кислоты (1,81 г, 10 ммоль) и уксусной кислоты (15 мл) добавляют к раствору гидразингидрата (0,62 мл, 10 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл). Полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Осадок собирают и сушат и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (1,82 г, 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,71 (8, 2Н), 8,08 (а, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,93 (а, 1=8,3 Гц, 1Н).
1,4,6-Трихлорфталазин (соединение 27)
К смеси пиридина (1,75 мл) и РОС13 (10 мл) добавляют соединение х (см. выше, 1,81 г, 9,2 ммоль). Суспензию нагревают при 100°С в течение 2 ч. Получают прозрачный раствор. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток выливают на дробленый лед. Твердое вещество собирают и тщательно промывают водой, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества (1,82 г, 85%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,23 (а, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (а, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (аа, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н). 6-[4-(4,7-Дихлорфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил и 6-[4-(4,6-дихлорфталазин-1-ил) пиперазин-1-ил]никотинонитрил (соединения 28а и 28Ь)
К раствору соединения 30 (см. выше, 234 мг, 1 ммоль) и 1-[(циано)пирид-2-ил]пиперазина (188 мг, 1 ммоль) в NМР (3 мл) добавляют триэтиламин (277 мкл, 2 ммоль). Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. К темному раствору добавляют Е1ОАс (10 мл) и воду (10 мл). Осадок собирают, промывают с помощью Е1ОАс и сушат и получают искомые соединения в виде желтых твердый веществ в соотношении 1:1 (255 мг, 66%).
'Н ЯМР смеси соединений 31 и 32 состава 1:1 (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,54/8,53 (перекрывающийся 8, вместе 1Н), 8,24-8,20 (т, 2Н), 8,10 (т, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 3,95 (т, 4Н), 3,56 (т, 4Н).
Синтез соединений примеров 56-69 и 173-189.
Общая методика для реакции сочетания типа Негиши 6-[4-(4-хлорфталазин-1-ил) пиперазин-1-ил] никотинонитрила
В герметизированную пробирку в атмосфере Ν2 добавляют 6-[4-(4-хлорфталазин-1-ил)пиперазин-1ил]никотинонитрил (150 мг, 0,43 ммоль), Ра(РРН3)4 (100 мг, 0,086 ммоль, 0,2 экв.) и ТГФ (10 мл). Раствор дегазируют путем пропускания Ν2 в течение нескольких минут. Затем шприцем добавляют 0,5М раствор бензилцинкхлорида (3,0 экв.) в ТГФ. Пробирку герметично закрывают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. (Примечание: для достижения полного превращения некоторых веществ требуется дополнительное время реакции и/или нагревание при 75°С). После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Пример 56. 6-{4-[4-(3-Трифторметилбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил
С использованием общей методики получают 70 мг приведенного выше соединения в виде белого порошкообразного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,54 (8, 1Н); 8,29 (!, 1=4 Гц, 1Н); 8,22 (!, 1=4 Гц, 1Н); 7,95-8,00 (т, 2Н); 7,92 (а, 1=8 Гц, 1Н); 7,78 (8, 1Н); 7,50-7,65 (т, 3Н); 7,04 (а, 1=8 Гц, 1Н); 4,72 (8, 2Н); 3,96 (Ь8, 4Н); 3,50 (Ь8, 4Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 475,1837; рассчитано 475,1858.
- 42 016564
Примеры 57-69 и 173-188. В представленной ниже таблице (табл. 4) приведены примеры соединений, полученных по реакции сочетания Негиши так, как описано выше.
Таблица 4
Пример Структура МС [ш/ζ; М+1] 1
57 ζ—N /--у Ν-Ν \7 θ 432
58 ζ-Ν >--χ Ν-Ν ΝΞ-Ηθ-Ν Ν-0—ч _ θ £Л-°х О / 467
59 ζ-Ν /—у Ν-Ν №—Ν Ν— _ \ / С1 441
60 ζ-Ν /--χ Ν-Ν ΝΞ-/ ^-Ν Ν-^ ν-χ ~ Ο СУс1 441
Пример Структура МС [ш/ζ; Μ+1]
61 /--χ _^Ι~Ν^ \ ζ 421
62 Ν --\_/ Ν\__/Ν \ 457
63 л~\ /--X Ν-Ν №-/_^-ν(_^Ν-^/Λ. Ε Ε 475
64 ^~Ν^— /--/Ν_Νχ ” \ / Ο 0 / 437
65 ζ-Ν /--\ Ν-Ν Ν ΞΞ ς у- Ν — 432
66 №—\_У Ν ν~( ~ 4-7 0> ΛΑ Вг 485
67 ζ“Ν / < Ν-Ν №-# Ν Ν—- ” 4-7 0 £уВг 485
68 Ν =-С_У Ν\_/Ν У -\ 421
69 421
173 Λ-Ν ,--χ Ν-Ν Ν=—ς Ν Ν-^ -4^ _ \ 7 Ο 422
174 λ-Ν /--χ Ν-Ν № / А Ν Ν—0 . С1 0 0 442
175 /р-Ν /~~\ Ν—Ν ν =—\__У Νχ / ~~( —\ ρ — 438
176 л-Н /--χ Ν-Ν Ν =-\_У Νχ_ρ ~Τ С1 476
- 43 016564
Пример Структура МС [т/ζ; Μ+1]
177 л-Ν ?\ Ν-Ν N = \___У \ /Ν Ч \ /С1 “ УЧ УЧ С1 476
178 С1 510
179 λ-Ν , ν Ν-Ν N =—Ν^ Η —1 Λ ~~ ΛΑ ΛΑ 0 466
180 уТ-Ν /--< Ν-Ν У-он 0 452
181 /ГЛ ΝΞ—С V—Ν Ν—ν /““λ ” \ 7 Ο Ρ 425
182 Λ-Ν у--< Ν-Ν Ν=—θ-Ν^Ν-θ-Α 425
183 Λ ΛΑ ΛΑ Ρ 473
184 ο /Τ“Ν / 4 Ν-Ν Λ ΛΑ ΛΑ 473
185 НИЛ Ν-ζΥ-, Λ° ΛΑ ΛΑ ρ 473
186 ο /Τ“Ν /--\ Ν-Ν Λ° ΛΑ ΛΑ С1 523
187 О Л- Ν /--( Ν-Ν Ο ο Ρ 504
188 0 /гы Γ~\ Ν-Ν Ο ο 502
Примеры 189а и 189Ь. 6-{4-[7-Хлор-4-(4-фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил и 6-{4-[6-хлор-4-(4-фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил
Раствор 6-[4-(4,7-дихлорфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрила, 6-[4-(4,6-дихлорфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрила (255 мг, 0,66 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (96 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) дегазируют в течение 15 мин. Добавляют п-фторбензилцинкбромид (1,32 мл, 0,5н. раствор в ТГФ, 0,66 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и получают желтый раствор. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над №2ВО| и выпаривают и получают желтый остаток. Флэш-хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан 3:1) дает искомые соединения в виде смеси состава 1:1 (244 мг, 81%).
'11 ЯМР смеси соединений примеров 189а и 189Ь состава 1:1 (400 МГц, СБС13): δ 8,38 (т, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,69-7,59 (т, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 6,91 (т, 2Н), 6,64 (т, 1Н), 4,51 (8, 1Н), 4,49 (8, 1Н), 3,89 (т, 4Н), 3,56 (т, 4Н).
Превращение соединений примеров 189а и 189Ь в соединения примеров 190а и 190Ь путем катализируемой палладием реакции сочетания с цианидом цинка.
Примеры 190а и 190Ь. 4-[4-(5-Цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)фталазин-6карбонитрил и 1-[4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-4-(4-фторбензил)фталазин-6-карбонитрил
- 44 016564
К раствору 6-{4-[7-хлор-4-(4-фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрила и 6-{4[6-хлор-4-(4-фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрила (46 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют 7п(СК)2 (24 мг, 0,2 ммоль), Рб2(бЬа)3 (9,2 мг, 0,1 экв.) и Х-рйок (6 мг, 0,125 экв.). Смесь дегазируют и нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 45 мин.
Добавляют ЕЮЛс (4 мл) и твердые вещества отфильтровывают через слой силикагеля. Фильтрат промывают водой, рассолом, сушат над Να28Ο4 и выпаривают и получают желтый остаток. Флэшхроматография на силикагеле (гептан/ЕЮЛс 1:3) дает смесь искомых соединений состава 1:1 в виде желтого порошкообразного вещества (41 мг, 91%).
1Н ЯМР смеси соединений примеров 190а и 190Ь состава 1:1 (400 МГц, СЭС13): δ 8,37 (т, 0,5Н), 8,36 (к, 1Н), 8,26 (т, 0,5Н), 8,14 (б, 1=8,6 Гц, 0,5Н), 8,02 (б, 1=8,6 Гц, 0,5Н), 7,91 (т, 0,5Н), 7,87 (т, 0,5н),
7,61 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 6,90 (т, 2Н), 6,63 (т, 1Н), 4,53 (к, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 3,58 (т, 4Н).
Превращение соединения примера 183 в соединение примера 191 путем присоединения по Гринья ру.
Пример 191. 2-(6-{4-[4-(4-Фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил }пиридин-3-ил)пропан-2-ол
Этиловый эфир 6-{4-[4-(4-фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил} никотиновой кислоты (85 мг, 0,180 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл). По каплям добавляют метилмагниййодид (240 мкл, 3М раствор в диэтиловом эфире, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (8 мг, 10%).
X ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,25 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,20 (бб, 1=13,97, 7,55 Гц, 2Н), 7,93 (ббт, 1=13,60, 7,18 Гц, 2Н), 7,66 (бб, 1=8,88, 2,46 Гц, 1Н), 7,37 (бб, 1=8,31, 5,67 Гц, 2Н), 7,10 (1, 1=8,88 Гц, 2Н), 6,87 (б, 1=8,69 Гц, 1Н), 4,96 (к, 1Н), 4,59 (к, 2Н), 3,78-3,69 (т, 4Н), 3,53-3,44 (т, 4н), 1,42 (к, 6Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 458,2348; рассчитано 458,2356.
Примеры 192-196. В представленной ниже таблице (табл. 4а) приведены примеры соединений, полученных путем присоединения по Гриньяру так, как описано выше.
Таблица 4а
Превращение соединения примера 183 в соединения примеров 197-202 путем гидролиза/амидирования.
Пример 197. 6-{4-[4-(4-Фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил} никотиновая кислота
- 45 016564
Этиловый эфир 6-{4-[4-(4-фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотиновой кислоты (188 мг, 0,4 ммоль), гидроксид лития (96 мг, 4,0 ммоль), ТГФ (750 мкл), МеОН (750 мкл) и Н2О (400 мкл) объединяют при комнатной температуре и перемешивают в течение 16 ч. Значение рН смеси доводят до 3-4 1н. раствором НС1. Реакционную смесь экстрагируют смесью СН2С12/Б1ОН состава 4:1 и объединенные органические слои промывают рассолом. Концентрируют в вакууме и без дополнительной очистки получают искомое соединение (165 мг, 93%).
Пример 198. 6- { 4- [4-(4-Фторбензил)фталазин-1 -ил]пиперазин-1-ил }-№(2-гидроксиэтил)-№ метилникотинамид
В колбе объемом 10 мл объединяют 6-{4-[4-(4-фторбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотиновую кислоту (100 мг, 0,225 ммоль), ДМФ (0,5 мл), диизопропилэтиламин (195 мкл, 1,125 ммоль), НВТи (102 мг, 0,270 ммоль) и 2-(метиламино)этанол (18 мкл, 0,225 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме для удаления ДМФ. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% МеОН/СН2С12 с 5% ТЭА) и получают искомое соединение (68,2 мг, 61%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,28 (б, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,25-8,18 (т, 2Н), 7,98-7,90 (т, 2Н), 7,70 (бб, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (т, 2Н), 7,16-7,05 (т, 2Н), 6,94 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,84 (Ьг.§, 1Н), 4,60 (§, 2Н), 3,95-3,78 (т, 4Н), 3,57 (Ьг.§, 2Н), 3,53-3,47 (т, 4Н), 3,43 (Ьг.§, 2Н), 3,00 (Ьг.§, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН*): измерено 501,2414; рассчитано 501,2414.
Примеры 199-202. В представленной ниже таблице (табл. 4Ь) приведены примеры соединений, полученных путем гидролиза/амидирования так, как описано выше.
Таблица 4Ь
Пример Структура МС [ш/ζ; М+1]
199 НО—к / ^—N ζ-Ν ,--ч Ν-Ν 0 О о Р 520
200 НО-А / N Ζ-Ν ,--< Ν-Ν \ / \ / 518
201 НО—\ / ХУОлЗ-л- 0 о О-01 С1 552
202 / — N <-Ν ,--< Ν-Ν 0 о о г 490
Пример 203. Этиловый эфир 6-[4-(4-морфолин-4-илметилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотиновой кислоты
В герметизированную пробирку добавляют 4-трифторборатметилморфолинат калия (50 мг, 0,24 ммоль), этиловый эфир 6-[4-(4-хлорфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотиновой кислоты (86,3 мг , 0,217 ммоль), карбонат цезия (212,22 мг, 0,651 ммоль), ацетат палладия(11) (1,5 мг, 0,007 ммоль), ХРйоз (6,3 мг, 0,013 ммоль), ТГФ (0,9 мл) и воду (0,1 мл) и затем нагревают при 80°С в течение 16 ч. Органическую фазу экстрагируют с помощью СН2С12 и сушат над №+8О.|, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Поскольку водный слой содержит продукт, его тоже концентрируют. Объединенные порции неочищенного вещества очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (трифторуксусная кислота в качестве модификатора), затем с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-2% метанола в СН2С12). Очищенное вещество сушат в высоком вакууме и получают искомое соединение (7 мг, выход 7%).
- 46 016564
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,70 (8, 1Н), 8,24-8,31 (ш, 2Н), 8,07-8,09 (ш, 2Н), 8,02 (бб, 1=11 Гц, 3 Гц, 1Н), 6,98 (б, 1=12 Гц, 1Н), 5,05 (8, Ьг, 2Н), 4,27 (ς, 2Н), 3,97 (8, Ьг, 4Н), 3,87 (8, Ьг, 4Н), 3,59 (8, Ьг, 4Н), 3,45 (8, Ьг, 4Н), 1,31 (1, 3Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 463,2462.
Примеры 70-78 и 204-216.
Как показано на схеме 3, альтернативно соединения формулы Щ можно получить путем восстановления нитрильной группы соединений V с последующей функционализацией полученных аминов VI.
Схема 3
Ζ = ЗО2К или С(О)ОК или С(О)К
Пример 70. Н-{6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-илметил} ацетамид
В круглодонной колбе объемом 100 мл, снабженной мешалкой, 6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил (150 мг, 0,362 ммоль) растворяют в безводном Е1ОН (7 мл), затем добавляют №С12 (0,398 ммоль). Порциями добавляют \'аВН.| (0,723 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Мембрану удаляют и добавляют Ас2О (1,08 ммоль). Реакционную колбу снова закрывают и смесь перемешивают в течение еще 1 ч. ЖХ/МС показывает полное превращение в продукт ацилирования. Реакционную смесь пропускают через слой целита и промывают с помощью 50 мл МеОН. Конечное соединение очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С-18 и пропанола в качестве модификатора (85 мг, выход 52%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,13 (ш, 2Н), 8,03 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,77 (ш, 2Н), 7,55 (бб, 1=9,1 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,27 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,18 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,71 (8, 1Н), 4,63 (8, 2Н), 4,33 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,82 (1, 1=5,5 Гц, 4Н), 3,65 (1, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,01 (8, 3Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 453,2393.
Примеры 71-78 и 204-216. В представленной ниже таблице (табл. 5) приведены примеры соединений, полученных так, как описано выше.
- 47 016564
Пример Структура МС [т/ζ; М+1]
71 ζ—Ν /--у Ν-Ν 411
72 4-7 0 411
73 410
74 ^^ХХХХ^ (/1 831
75 /~\ -Л1 \\ Уд - ° И л 452
76 Ζ—Ъ /--\ Ν-Ν__ Уд - И У 453
77 ну о Н л ст ~ 544
78 ην ^=7 '—' л—ь >0 г\ гу у—О \=Ν О 545
78а ло+к з=° о о 466
78Ь _у° О О /° 482
Таблица 5
- 48 016564
Пример Структура МС [т/ζ; М+1]
78с о о 494
204 о н /-Л Ν-Ν 0 '--? у-Ν Ν—С X--\ λτ ~ Н О 512
205 η 11 Н — 8-Ν ут-Ν у--< Ν-Ν 4-7 \ 7 <3 490
206 о н У-Ν д-Ν ,--\ Ν-Ν — N ХΝ Ν—\ н - У-Ζ У-ъ 469
207 °\\ н У—Ν д-Ν ,--. Ν-Ν / Χ-01-Ν Ν-Ζ_Υ-α ~ /А 01 468
208 °\\ н / Ν\ /г\ *—4 Ν-Ν /° 484
209 О н Г \ ч Ν-Ν /—N '---(' Ν Ν—с ')--. о бЪ 425
210 °\\ н У—N г-Н ,--. Ν-Ν 496
211 о н Λ~Ν. /“Ν Г~\ -Ν-Ν 0 '--Ζ У—Ν Ν—V X--\ )~ ~ /Ч 01 498
212 °х\ н у—.00 497
213 °л И У-Ν д-Ν / ι Ν-Ν ( \ 3 ν4 Χι н° ~ 4-7 О О 498
214 °л Н у—N г-Н /—Ν-Ν он\ 4—\ ν—С —\ но 602
Пример Структура МС [т/ζ; М+1]
215 °\\ н X /Ν Ζ^Ν Ν-Ν 0 \ '--\ / Ν Ν ~\ /--К θ θ 0 \ 630
216 д-Ν ,--\ Ν-Ν 0 / \ ΆΝ Ν—(ζ X . Κν \=/ ^—1 X—/ \-л Г н 01 01 467
Пример 217. {6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-илметил}диметиламин
К раствору С-{6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}метиламина (35 мг,
0,064 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют №ВН(ОЛс)3 (41 мг, 0,19 ммоль), затем формальдегид (13 мг,
- 49 016564
30% раствор, 0,128 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют насыщенный раствор №НСО3 и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором №НСО3, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода от 10 до 50%) и продукт выделяют в виде его свободного основания (15 мг, 57%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12): δ 8,06 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,93 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,24-7,10 (т, 5Н), 6,67 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,71 (т, 4Н), 3,51 (т, 4н), 3,22 (5, 2Н), 2,11 (5, 6Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 439,2600.
Примеры 218-231.
Как показано на схеме 3а, альтернативно соединения формул IX' или Хд можно получить путем функционализации соединений VII или с помощью присоединения по Гриньяру или с помощью восстановительного аминирования.
Схема 3а
Пример 218. 6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбальдегид
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12): δ 9,83 (5, 1Н), 8,62 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,07 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,99 (бб, 1=2,5 и 9,1 Гц, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,37-7,21 (т, 5Н), 6,83 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,66 (5, 2Н), 4,09 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 410,1978.
Пример 219. (6-(4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)(циклопропил)метанол
К раствору 6-(4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил)никотинальдегида (100 мг, 0,244 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона при -78°С добавляют 0,5М раствор циклопропилмагнийбромида (980 мкл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию останавливают при -78°С насыщенным водным раствором №Н4С1 и смесь разбавляют с помощью ДХМ. Органический раствор промывают рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют и получают неочищенное вещество. Полученное твердое вещество очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (обе подвижные фазы модифицированы с помощью 3% н-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (60 мг, выход: 54%).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 452,2430; рассчитано 452,2450.
Примеры 220-221. В представленной ниже таблице (табл. 5а) приведены примеры соединений, полученных путем присоединения по Гриньяру так, как описано выше.
- 50 016564
Пример 222. 1-Бензил-4-[4-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил] фталазин
Таблица 5 а
К раствору 6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбальдегид (40 мг, 0,1 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют каплю уксусной кислоты, №В11(О)Ас)3 (41,4 мг, 0,2 ммоль) и морфолин (7,5 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Добавляют водный раствор Ναΐ 1СО3 и реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №2ВО)|, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/гептан 10-70%) и получают искомое соединение (37,8 мг, 80%).
МС-ВР (т/ζ, МН+) измерено 481,2716.
Примеры 223-231. В представленной ниже табл. 5Ь приведены примеры соединений, полученных путем восстановительного аминирования так, как описано выше.
Таблица 5Ь
Пример Структура МС [т/ζ; М+1]
223 8 7—4 /Ν_Νχ ” 4-7 о о 482
224 но ъ 468
225 О N Ζ-Ν /--У Ν-Ν ν_/ μΖ^'ΟλΖ/'λ-, \ / О 496
226 О \—|/ Ζ-Ν у--< Ν-Ν ν_/ 510
227 ь Ν\ 7---4 /Ν_Ν\ 498
228 X—/--\ Ν~Ν 516
229 /гМ /--X Ν-Ν \_?_ΝΖΖΝ^ζΖ/>_^ν^ о о 488
230 О^>— N /7“М , ч Ν-Ν 4-7 \ ) о 468
231 . Р \ 7 \3 524
- 51 016564
Примеры 232-239.
Как показано на схеме 3Ь. альтернативно соединения формулы Ш можно получить путем восстановления нитрогруппы соединений VIII с последующей функционализацией полученных анилинов IX.
Схема 3Ь
Пример 232. 1-Бензил-4-[4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин
В сосуде для микроволнового реактора объемом 10 мл объединяют 1-бензил-4-пиперазин-1илфталазин (500 мг. 1.64 ммоль) и 2-хлор-5-нитропиридин. Добавляют триэтиламин (2.96 мл. 2.14 ммоль) и ΝΜΡ (4.8 мл). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 180°С в течение 15 мин. Неочищенную реакционную смесь выливают в воду и полученный осадок отделяют фильтрованием и получают искомое
С использованием описанной выше методики реакция 1-бензил-4-пиперазин-1-илфталазина (500 мг. 1.64 ммоль) и 2-хлор-5-нитропиридина дает искомое соединение (200 мг. выход 57%).
Пример 234. 6-[4-(4-Бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-иламин
В круглодонной колбе объемом 50 мл. снабженной мешалкой. объединяют 1-бензил-4-[4-(5нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин (500 мг. 1.17 ммоль). порошкообразное железо (523 мг. 9.38 ммоль). хлорид аммония (125 мг. 0.234 ммоль). этанол (6 мл) и воду (1.5 мл). Смесь перемешивают и нагревают при 70°С в течение 4 ч. Вещество фильтруют через слой целита и промывают с помощью СН2С12. Смесь концентрируют для полного удаления этанола и остаточного количества воды. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-18% ΜеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (323 мг. 70%).
Пример 235. 2-[4-(4-Бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1 -ил]пиримидин-5-иламин
- 52 016564
С использованием описанной выше методики из 1-бензил-4-[4-(5-нитропиримидин-2-ил)пиперазин1-ил]фталазина (200 мг, 1,17 ммоль) получают искомое соединение (110 мг, 59%).
Пример 236. Н-{2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}ацетамид
В сосуд с завинчивающейся крышкой емкостью в 2 драхмы добавляют 6-[4-(4-бензилфталазин-1ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-иламин (60 мг, 0,151 ммоль). Добавляют уксусную кислоту (1 мл) и уксусный ангидрид (22,2 мкл, 0,235 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления уксусной кислоты.
Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-18% МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (42 мг, 63%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,830 (8, 1Н), 8,350 (б, 1=2,653 Гц, 1Н), 8,192 -8,260 (ш, 2Н), 7,9057,994 (ш, 2Н), 7,846 (бб, 1=8,968, 2,652 Гц, 1Н), 7,361 (б, 1=7,200 Гц, 2Н), 7,302 (ш, 2Н), 7,205 (бб, 1=7,263, 7,260 Гц, 1Н), 6,940 (б, 1=9,095 Гц, 1Н), 4,630 (8, 2Н), 3,712-3,774 (ш, 4Н), 3,492-3,553 (ш, 4Н), 2,053 (8, 3Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 439,2232; рассчитано 439,2246.
Пример 237. Н-{2-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}ацетамид
С использованием описанной выше методики реакция 2-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1ил]пиримидин-5-иламина (60 мг, 0,15 ммоль) и уксусного ангидрида (22,2 мкл, 0,235 ммоль) дает искомое соединение (21 мг, 31%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,901 (8, 1Н), 8,594 (8, 2Н), 8,282-8,188 (ш, 2Н), 8,003-7,907 (ш, 2Н), 7,360 (ш, 2Н), 7,302 (ш, 2Н), 7,214 (ш, 1Н), 4,629 (8, 2Н), 4,046-3,975 (ш, 4Н), 3,534-3,452 (ш, 4Н), 2,065 (8, 3Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 440,2204; рассчитано 440,2199.
Пример 238. 3-{6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1,1-диметилмочевина
6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-иламин (80 мг, 0,202 ммоль), СН2С12 (0,5 мл), триэтиламин (37 мкл, 0,227 ммоль) и диметилкарбамоилхлорид (20 мкл, 0,222 ммоль) объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (64 мг, 68%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,20 (б, 1=2,78 Гц, 1Н), 8,24-8,17 (ш, 2Н), 8,15 (8, 1Н), 7,97-7,87 (ш, 2Н), 7,67 (бб, 1=9,03, 2,72 Гц, 1Н), 7,33 (ш, 2Н), 7,27 (ш, 2Н), 7,18 (ш, 1Н), 6,87 (б, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,60 (8, 2Н), 3,73-3,66 (ш, 4Н), 3,54-3,46 (ш, 4Н), 2,92 (8, 6Н).
МС-ВР (ш/ζ, МН+): измерено 468,2505; рассчитано 468,2512.
Пример 239. Метиловый эфир {6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3ил}карбаминовой кислоты
6-[4-(4-Бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-иламин (80 мг, 0,202 ммоль), СН2С12 (0,5 мл), триэтиламин (37 мкл, 0,227 ммоль) и метилхлорформиат (17 мкл, 0,222 ммоль) объединяют и перемешивают при комнатной температуре. Реакция завершается менее чем через 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (39 мг, 42%).
- 53 016564 'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,41 (Ьг. 5, 1Н), 8,23 (Ьг. 5, 1Н), 8,16-8,22 (т, 2Н), 7,97-7,87 (т, 2Н), 7,74-7,64 (т, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 6,92 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 3,75-3,68 (т, 4Н), 3,66 (5, 3Н), 3,53-3,45 (т, 4Н).
МС-ВР (т/ζ, МН4): измерено 455,2205; рассчитано 455,2195.
Изохинолины
Как показано на схеме 4, изохинолины формулы П можно получить по пути А, т.е. путем замещения хлора у промежуточного продукта типа X на арилметилцинкбромид при катализе палладием с последующим замещением брома у промежуточного продукта XI на замещенный амин при катализе палладием. Региоизомерные изохинолины формулы I) можно получить из тех же промежуточных продуктов X путем реакции сочетания Негиши образовавшихся ίη 51!и соединений Ζη с арилметилбромидами при катализе палладием (путь В). Промежуточные продукты XII можно преобразовать в соединения формулы Ц путем обработки при повышенных температурах замещенным амином в Ν-метилморфолине.
Схема 4
Синтез промежуточных продуктов.
1-Бензил-4-бромизохинолин (соединение 29)
В сосуд объемом 40 мл к 4 мл ТГФ добавляют 490 мг (2,00 ммоль) 1-хлор-4-бромизохинолина и 40 мг (0,034 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). После растворения всех твердых веществ шприцем медленно добавляют 8 мл 0,5М раствора (4,0 ммоль) бензилцинкбромида в ТГФ и полученную реакционную смесь перемешивают при 25°С. Через 12 ч смесь выливают в охлажденный насыщенный раствор ΝΗ4Ο и экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органические экстракты концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния с использованием градиентного режима смеси гептан/Е!ОАс. Чистые фракции объединяют и выпаривают и получают 150 мг (0,50 ммоль) искомого соединения.
3-(4-Бромизохинолин-1-илметил)бензонитрил (соединение 30)
Используют ту же методику, которая описана выше, за исключением того, что бензилцинкбромид в ТГФ заменяют на 3-цианобензилцинкбромид в ТГФ.
4-Бром-1-(3-хлорбензил)изохинолин (соединение 31)
- 54 016564
Используют ту же методику, которая описана выше, за исключением того, что бензилцинкбромид в ТГФ заменяют на 3-хлорбензилцинкбромид в ТГФ.
4-Бром-1-(3-трифторметилбензил)изохинолин (соединение 32)
Используют ту же методику, которая описана выше, за исключением того, что бензилцинкбромид в ТГФ заменяют на 3-(трифторметил)бензилцинкбромид в ТГФ.
Синтез соединений примеров 79-83.
Пример 79. 6-[4-(1-Бензилизохинолин-4-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил
В сосуд объемом 40 мл к 5 мл диоксана добавляют 120 мг (0,40 ммоль) 1-бензил-4бромизохинолина (см. выше), 160 мг (0,84 ммоль) 6-пиперазин-1-илникотинонитрила, 40 мг (0,04 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 60 мг (±)-(1,1'-бинафталин-2-2'диил)бис(дифенилфосфина). После продувания колбы азотом в течение 5 мин реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин, затем добавляют (1,55 ммоль) трет-бутоксид натрия. После продувания азотом в течение 5 мин сосуд герметично закрывают и нагревают при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения смесь непосредственно вводят в колонку с диоксидом кремния и очищают. Элюент, содержащий искомое соединение, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием системы Уапап Ргоз!аг с колонкой ^а!ег§ х Тегга (50x100 мм) и градиентным режимом растворителя 0,1% Ν43 в смеси вода/0,1% Ν43 в ацетонитриле (0^-100%). Чистые фракции объединяют и выпаривают и получают 40 мг (0,10 ммоль, выход 25%) искомого соединения. т/7=406 [М+1].
Примеры 80-82. В представленной ниже таблице (табл. 6) приведены примеры соединений, полученных путем аминирования промежуточных продуктов VIII так, как описано выше для получения соединения примера 79.
Таблица 6
Пример Структура МС [ш/ζ; М+1]
80 $ Η —= N \=/ \у 431
81 С1 Ν\ /Ν ~ Ν 440
82 Р Е У—-V V- * -= N \=/ V./ 474
Пример 83. 6-[4-(4-Бензилизохинолин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил
т/г= 406 [М+1].
Пиридазины.
На схеме 5 показана общая синтетическая схема получения соединений формул 1к и II. Замещенные
1,4-дихлорпиридазины XIII можно получить с использованием цинкорганических реагентов при катализе палладием с образованием промежуточных продуктов XIV;! и Х^Ъ (в которых К не обозначает К'). Замещение оставшегося хлора на амин в присутствии основания дает соединения Тк, 1, которые можно
- 55 016564 разделить на их региоизомеры (в которых К не обозначает К') с помощью хроматографии. Схема 5
Синтез промежуточных продуктов.
3-Хлор-6-(4-фторбензил)-4-метилпиридазин метилпиридазин (соединение 33Ь) и 6-хлор-3-(4-фторбензил)-4(соединение 33а)
в ТГФ (5 мл) добавляют 4фторбензилцинкбромид (0,5М раствор в ТГФ) (7,36 мл, 3,68 ммоль) тетракистрифенилфосфинпалладий (0,27 г, 0,23 ммоль). Смесь дегазируют и перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор ЯаНСОз и воду и смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/гексан: 10-40%) и получают смесь 3-хлор-6-(4-фторбензил)-4-метилпиридазина (10а) и 6-хлор-3-(4-фторбензил)-4-метилпиридазина (10Ь) (0,28 г, 64%) состава 1,78:1. тА=237,03 [М+1]. 3-Хлор-6-(4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин (соединение 34)
Соединение 34 получают по методике, аналогичной описанной для получения соединений 33а и 33Ь.
2,3,5,6,7,8-Гексагидрофталазин-1,4-дион (соединение 35)
К раствору гидразина (392 мкл, 13,1 ммоль) в воде (6 мл) и НОАс (2 мл) добавляют 4,5,6,7тетрагидроизобензофуран-1,3-дион (2 г, 13,1 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакуумном шкафу и получают 2,3,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1,4-дион (соединение 10б) (2,09 г, 95,7%). тА=167,05 [М+1].
1,4-Дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 36)
- 56 016564
Суспензию 2,3,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1,4-диона (2,09 г, 12,6 ммоль) в РОС13 (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакуумном шкафу и получают 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (2) (2,23 г, 87,3%).
МС-ВР: т^=203,0139 [М+1].
1-Хлор-4-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 37)
К раствору 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазина (0,50 г, 2,46 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют 4фторбензилцинкхлорид (0,5М раствор в ТГФ) (6,40 мл, 3,20 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,36 г, 0,31 ммоль). Смесь дегазируют и перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор NаΗСΟз и воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии (ЕЮЛс/гексан: 10% ~ 40%) и получают 1-хлор-4-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 101) (0,51 г, 30%). т/ζ =277,11 [М+1].
2,3-Дигидрофталазин-1,4-(5Н,8Н)-дион (соединение 38)
В круглодонной колбе, снабженной холодильником, суспензию изобензофуран-1,3-(4Н,7Н)-диона (4,2 г, 28 ммоль) в 45 мл толуола кипятят с обратным холодильником и по каплям добавляют гидразингидрат (1,63 мл, 33,6 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтруют и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (4,2 г, выход: 91%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): ά = 5,63 (Ьг, 2Η), 2,81 (Ьг, 4Η).
МС (т/ζ, ΜΗ+): измерено 165,1; рассчитано 165,06.
1,4-Дихлор-5,6-дигидрофталазин (соединение 39)
Суспензию 2,3-дигидрофталазин-1,4-(5Н,8Н)-диона (1 г, 6,1 ммоль) в фосфороксидхлориде (30 мл, 15 ммоль) в постоянном токе азота кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед, значение рН смеси доводят до 6 путем добавления гидроксида аммония и осадок собирают фильтрованием. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-30% Е1ОЛс:гептан, и получают белое твердое вещество (600 мг, выход: 49%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): ά = 6,73-6,67 (т, 1Η), 6,59-6,54 (т, 1Η), 2,93-2,91 (т, 2Η), 2,56-2,51 (т, 2Η).
МС (т/ζ, ΜΗ+): измерено 201,1; рассчитано 200,99.
№Бензил-1-(3,6-дихлор-5-метилпиридазин-4-ил)метанамин (соединение 40)
В круглодонной колбе, снабженной холодильником, к раствору 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазина (500 мг, 2,82 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) при перемешивании добавляют Ν
- 57 016564 бромсукцинимид (503 мг, 2,82 ммоль) и ΑΙΒΝ (2,3 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь непрерывно нагревают с помощью излучения мощностью 300 В и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученный сукцинимид отфильтровывают и фильтрат концентрируют и получают 4-(бромметил)-3,6дихлор-5-метилпиридазин в виде коричневого твердого вещества. К раствору 4-(бромметил)-3,6-дихлор-
5-метилпиридазина (400 мг, 1,56 ммоль) в ДМФ добавляют бензиламин (188 мкл, 1,72 ммоль) и ТЭА (326 мкл, 2,34 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч, разбавляют с помощью ДХМ и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над №ь8О4 и концентрируют и получают коричневое масло. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30-80% ЕЮАс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают искомое соединение в виде твердого вещества (430 мг, выход: 54% (за две стадии)).
МС (т/ζ, МН+): измерено 282,2; рассчитано 282,05.
4,5-бис-(Бромметил)-3,6-дихлорпиридазин (соединение 41)
С1
С1
В круглодонной колбе, снабженной холодильником, к раствору 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазина (3 г, 16,9 ммоль) в 56 мл четыреххлористого углерода при перемешивании добавляют Ν-бромсукцинимид (9,1 г, 50,8 ммоль), и ΑΙΒΝ (27,8 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь непрерывно нагревают с помощью излучения мощностью 300 В и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученный сукцинимид отфильтровывают и фильтрат концентрируют и получают неочищенное вещество. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-30% ЕЮАс:гептан, и получают светло-желтое твердое вещество (3 г, выход: 53%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 4,61 (к, 4Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 335,0; рассчитано 334,8.
1,4-Дихлор-6-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиридазин (соединение 42)
К суспензии 4,5-бис-(бромметил)-3,6-дихлорпиридазина (800 мг, 2,39 ммоль) в 40 мл безводного ТГФ добавляют карбонат натрия (507 мг, 4,78 ммоль) и тетрабутиламмониййодид (88,3 мг, 0,24 ммоль). К реакционной смеси в течение 2 ч по каплям добавляют 4-метилбензиламин (0,31 мл, 2,39 ммоль) в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 8 ч и концентрируют. Неочищенное вещество растворяют в ДХМ и промывают водой и рассолом. Органический раствор сушат над №ь8О4 и концентрируют и получают неочищенное масло. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-80% ЕЮАслептан, и получают почти белое твердое вещество (300 мг, выход: 41%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,28-7,25 (т, 2Н), 6,90 (б, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,12-4,07 (т, 2Н), 3,89 (к, 2Н), 3,83 (к, 3Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 310,4; рассчитано 310,04.
1,4-Дихлор-6-изопропил-6Н-пирроло[3,4-б]пиридазин (соединение 43)
К суспензии 4,5-бис-(бромметил)-3,6-дихлорпиридазина (700 мг, 2,09 ммоль) в 66 мл безводного ТГФ добавляют карбонат натрия (443 мг, 4,18 ммоль) и тетрабутиламмониййодид (77,2 мг, 0,21 ммоль). К реакционной смеси в течение 2 ч по каплям добавляют изопропиламин (0,18 мл, 2,09 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ДХМ и промывают водой и рассолом. Органический раствор сушат над №ь8О4 и концентрируют и получают неочищенное масло. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-80% ЕЮАс:гептан, и получают почти белое твердое вещество (280 мг, выход: 47%).
МС (т/ζ, МН+): измерено 230,2; рассчитано 230,02.
- 58 016564
Синтез соединений примеров 84-93.
Пример 84. 4-{4-[6-(4-Фторбензил)-4-метилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил и пример 85: 4-{4-[6-(4-фторбензил)-5-метилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил
К раствору смеси соединений 33а и 33Ь (80 мг. 0.34 ммоль) в ΝΜΡ (3 мл) добавляют 1-[5циано]пирид-2-ил]пиперазин (91 мг. 0.49 ммоль) и ТЭА (0.15 мл. 1.08 ммоль). Смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 210°С в течение 60 мин. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывают водой. рассолом. сушат над Ыа28О4. фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексан: 10~70%) и получают 4-{4-[6-фторбензил)-4-метилпиридазин-3-ил]пиперазин1-ил}бензонитрил (соединение примера 84) (35 мг. 27%) и 4-{4-[6-(4-фторбензил)-5-метилпиридазин-3ил]пиперазин-1-ил}бензонитрил (соединение примера 85) (11 мг. 8%).
Пример 84: МС-ВР: т/ζ =389.1871 [М+1].
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 2.25 (3Н. 8). 3.25 (4Н. т). 3.80 (3Н. т). 4.12 (2Н. 8). 7.01 (1Н. б). 7.13 (2Н. т). 7.32 (3Н. т). 7.90 (1Н. б). 8.52 (1Н. 8).
Пример 85: МС-ВР: т/ζ =389.1877 [М+1].
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 2.15 (3Н. 8). 3.67 (4Н. т). 3.82 (3Н. т). 4.15 (2Н. 8). 6.98 (1Н. б). 7.09 (3Н. т). 7.19 (2Н. т). 7.90 (1Н. б). 8.52 (1Н. 8).
Общая методика аминирования хлоридов аминами для получения соединений примеров от 86 до 93А
К раствору смеси соединений XI; и Хй (0.34 ммоль) в ΝΜΡ (3 мл) добавляют замещенный пиперазин (0.49 ммоль) и ТЭА (0.15 мл. 1.08 ммоль). Смесь нагревают в микроволновом синтезаторе при 210°С в течение 60 мин. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывают водой. рассолом. сушат над Ыа28О4. фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексан: 10~70%) и получают региоизомерных соединения Ш и I).
Примеры 86-93а. В представленной ниже табл. 7 приведены примеры соединений. полученных путем аминирования так. как описано выше.
- 59 016564
Таблица 7
Пример Структура МС [т/ζ; М+1]
86 1)1 ф с/ 371
87 ΪΙ ф с/ 371
Пример Структура МС [т/ζ; М+1]
88 ф| с/ ύ т 414
89 С) ΛΊ ;ъ 414
90 432
91 о А ъ. 432
- 60 016564
К раствору 1-хлор-4-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазина (соединение 10ί) (100 мг, 0,15 ммоль) в NМΡ (3 мл) добавляют 1-[5-циано]пирид-2-ил]пиперазин (54 мг, 0,29 ммоль) и ТЭА (0,15 мл, 1,08 ммоль). Смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 210°С в течение 60 мин. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О.|, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии (Е!ОАс/гексан: 10~70%) и получают 4-{4-[4-(4-фторбензил)-5,6,7,8тетрагидрофталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил (соединение примера 93Ь) (55 мг, 89%).
МС-ВР: т/ζ =429,2206 [М+1].
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,95 (2Н, т), 2,61 (2Н, т), 1,75 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 2,62 (2Н, т), 3,22 (4Н, т), 3,81 (4Н, т), 4,13 (2Н, 5), 7,01 (1Н, б), 7,13 (2Н, т), 7,22 (2Н, т), 7,88 (1Н, б), 8,52 (1Н, 5).
Пример 93 с. 6- {4- [4-(4-Фторбензил )-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1 -ил]пиперазин-1ил}никотинонитрил
- 61 016564
С помощью синтетической методики для получения соединения примера 93Ь соединение примера 93с получают с использованием в качестве исходного вещества 5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]фуран-1,3диона вместо 4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1,3-диона.
МС-ВР: т/ζ = 415,2040 [М+1].
' Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 1,95 (2Н, т), 2,61 (2Н, т), 2,82 (2Н, т), 3,48 (4Н, т), 3,82 (4Н, т), 4,15 (2Н, к), 6,61 (1Н, б), 6,87 (2Н, т), 7,12 (2Н, т), 7,68 (1Н, б), 8,29 (1Н, к).
Пример 240. 4-Бензил-1-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5,6-дигидрофталазин
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,40 (к, 1Н), 7,78 (бб, 1Н, 1=2,0 Гц, 9,1 Гц), 7,29-7,24 (т, 2Н), 7,19-7,17 (т, 3Н), 7,02 (б, 1Н, 1=9,1 Гц), 6,53-6,51 (т, 1Н), 6,45-6,40 (т, 1Н), 4,25-4,21 (т, 2Н), 3,82-3,80 (т, 4Н), 3,27-3,25 (т, 4Н), 2,54-2,47 (т, 2Н), 2,35-2,25 (т, 2Н).
МС (т/ζ, МН+): измерено 452,2062; рассчитано 452,2062.
Пример 241. №Бензил-1 -(6-бензил-5 -метил-3 -(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б = 8,87 (Ь, 1Н), 8,44 (к, 1Н), 7,84 (бб, 1Н, 1=2,1 Гц, 9,1 Гц), 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,39-7,35 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 3Н), 7,23-7,19 (т, 3Н), 6,97 (б, 1Н, 1=9,1 Гц), 4,31 (Ьг, 4Н), 4,17 (Ьг, 2Н), 3,55-3,48 (т, 4Н), 3,12-3,04 (т, 4Н), 2,27 (к, 3Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 533,2645; рассчитано 533,2641.
Пример 242. №Бензил-1 -(3-бензил-5 -метил-6-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-
МС (т/ζ, МН+): измерено 533,7; рассчитано 533,26.
Пример 243. 1-Бензил-6-(4-метоксибензил)-4-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-
6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиридазин
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 8,43 (к, 1Н), 7,82 (бб, 1Н, 1=2,5 Гц, 9,1 Гц), 7,63-7,52 (т, 5Н), 7,287,14 (т, 3Н), 6,98 (б, 1Н, 1=9,1 Гц), 6,90-6,87 (т, 1Н), 4,11 (к, 2Н), 3,98 (к, 2Н), 3,76-3,71 (т, 11Н), 3,513,49 (т, 4Н).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 561,2572; рассчитано 561,2590.
Пример 244. 1-Бензил-6-изопропил-4-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6Нпирроло [3,4-б] пиридазин
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 8,46 (к, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 7,85 (б!, 1Н, 1=2,5 Гц, 9,1 Гц), 7,42-7,40 (т, 1Н), 7,30 (!, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,24-7,21 (т, 1Н), 6,92 (б, 1Н, 1=9,1 Гц), 4,74 (р, 1Н, 1=6,5 Гц),
- 62 016564
4,25 (8, 2Н), 4,03-4,02 (т, 4Н), 3,94-3,93 (т, 4Н), 1,54 (б, 6Н, 6=6,6 Гц).
МС-ВР (т/ζ, МН+): измерено 481,2320; рассчитано 481,2328.
Фуро[2,3-б]- и имидазо[4,5-б]пиридазины.
На схеме 5а показана общая синтетическая схема получения соединений формул 1т и Ιη. Замещенные фуро[2,3-б]- и имидазо[4,5-б]пиридазины XV можно получить с использованием амина в присутствии основания с образованием промежуточных продуктов Χν^ и ΧνίΕ. Реакция кросс-сочетания с использованием цинкорганических реагентов при катализе палладием можно разделить на их региоизомеры с помощью хроматографии.
Схема 5а дает соединения 1т, п, которые
Синтез промежуточных продуктов.
Диметиловый эфир фуран-2,3-дикарбоновой кислоты (соединение 44)
Фуран-2,3-дикарбоновую кислоту (1 г, 6,41 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл). К этому раствору добавляют тионилхлорид (1,4 мл, 19,22 ммоль). Перемешивание реакционной смеси продолжают при комнатной температуре в течение 16 ч, реакцию останавливают путем добавления Н2О (1 мл) и МеОН удаляют в вакууме. Дополнительно добавляют Н2О и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом и концентрируют в вакууме и без дополнительной очистки получают искомое соединение (650 мг, 55%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,02 (б, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,94 (б, 1=1,89 Гц, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н).
5,6-Дигидрофуро[2,3-б]пиридазин-4,7-дион (соединение 45)
Диметиловый эфир фуран-2,3-дикарбоновой кислоты (1,6 г, 8,69 ммоль) добавляют к ЕЮН (10 мл) и гидразингидрату (1,46 мл, 55% раствор в воде). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5-6 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме и получают взвесь. Вещество дополнительно разбавляют с помощью Н2О и осадок отфильтровывают. Вещество дополнительно промывают с помощью Н2О. Вещество переносят с фильтра в круглодонную колбу и добавляют НС1 (7,2 мл, 2Ν ίη Н2О). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и остаток промывают с помощью Н2О и без дополнительной очистки получают искомое соединение (930 мг, 70%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,77 (Ьг. 8., 1,7Н), 8,21 (б, 6=1,89 Гц, 1Н), 7,03 (б, 6=1,52 Гц, 1Н), 3,42 (Ьг. 8., 1,65Н).
4,7-Дихлорфуро[2,3-б]пиридазин (соединение 46)
5,6-Дигидрофуро[2,3-б]пиридазин-4,7-дион (930 мг, 6,11 ммоль) объединяют с пиридином (1,8 мл) и РОС13 (18 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную
- 63 016564 смесь концентрируют в вакууме. Вязкий раствор выливают на лед. Продукт экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-8% МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (577 мг, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,66 (б, 6=2,15 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=2,15 Гц, 1Н).
5,6-Дигидро-1Н-имидазо[4,5-б]пиридазин-4,7-дион (соединение 47)
о
Диэтиловый эфир 1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (592 мг, 3,21 ммоль) объединяют с гидразином (600 мг, 18,8 ммоль) и МеОН (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают и полученный осадок отфильтровывают. Осадок дополнительно промывают водой. Осадок объединяют с гидразином (1,38 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду и значение рН смеси доводят до 2 с помощью НС1 (12н. раствор). Новый осадок отделяют фильтрованием и получают искомый продукт (293 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,41 (йг. 8., 1,47Н), 8,27 (8, 1Н), 3,37 (йг. 8., 6,2 2Н).
4,7-Дихлор-1Н-имидазо[4,5-б]пиридазин (соединение 48)
С1
С1
5,6-Дигидро-1Н-имидазо[4,5-б]пиридазин-4,7-дион (1 г, 6,57 ммоль) объединяют с РОС13 (28 мл) и диметиламином (1 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Избыток РОС13 удаляют в вакууме и густую смесь выливают в Н2О (45 мл) поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С с помощью бани со льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и осадок отделяют фильтрованием. Осадок промывают с помощью Н2О и получают искомое соединение (830 мг, 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 14,43 (йг. 8., 0,75Н), 8,87 (8, 1Н).
7-Хлор-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фуро[2,3-б]пиридазин и 4-хлор-7-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фуро[2,3-б]пиридазин (соединения 49а и 49й)
4,7-Дихлорфуро[2,3-б]пиридазин (250 мг, 1,32 ммоль) объединяют с 1-(5-трифторметилпиридин-2ил)пиперазином (290 мг, 1,26 ммоль), триэтиламином (270 мкл, 1,98 ммоль) и диоксаном (2 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 70 ч. Диоксан концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/гептан) и получают региоизомерную смесь (60:40) обоих искомых соединений (210 мг, 41%).
7-Хлор-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-имидазо[4,5-б]пиридазин (соединение 50)
4,7-Дихлор-1Н-имидазо[4,5-б]пиридазин (250 мг, 1,32 ммоль) объединяют с триэтиламином (270 мкл), диоксаном (2 мл) и 1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазином (290 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 70 ч. Смесь концентрируют в вакууме для удаления диоксана. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (176 мг, 57%).
Синтез соединений примеров 245-247.
Пример 245. 7-Бензил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фуро[2,3-б]пиридазин
- 64 016564
Смесь 7-хлор-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фуро[2,3-4]пиридазина и 4-хлор7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фуро[2,3-4]пиридазина (210 мг, 0,547 ммоль) объединяют с бензилцинкбромидом (6,75 мл, 0,5М раствор в ТГФ, 3,28 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (31,5 мг, 0,027 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 40 ч. Добавляют Н2О и смесь экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гептан) и получают смесь искомых соединений. Смесь разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием 30% изократического градиентного режима С^СН^О и муравьиной кислоты в качестве модификатора (0,1%) и получают оба искомых соединения (16,9 мг, 7%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,45 (к, 1Η), 8,26 (к, 1Η), 7,84 (ά, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,39-7,33 (т, 1Η), 7,32-7,24 (т, 4Н), 7,19 (άά, 1=6,80 Гц, 1Η), 7,00 (ά, 1=9,06 Гц, 1Η), 4,38 (к, 2Н), 3,89-3,81 (т, 8Н).
МС-ВР (т/ζ, ΜΗ+): измерено 440,1683; рассчитано 440,1698.
Пример 246. 4-Бензил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил] фуро |2,3-ά| пиридазин
С использованием описанных выше методик синтеза и разделения получают искомое соединение (17,9 мг, 7,4%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО^6) δ 8,45 (к, 1Η), 8,25 (к, 1Η), 7,85 (ά, 1=9,06 Гц, 1Η), 7,36-7,30 (т, 2Н), 7,27 (ц, 1=7,55, 7,55 Гц, 2Н), 7,18 (άά, 1=7,18, 7,18 Гц, 1Η), 7,11 (к, 1Η), 7,04 (ά, 1=9,06 Гц, 1Н), 4,37 (к, 2Н), 3,94-3,88 (т, 4Н), 3,88-3,81 (т, 4Н).
МС-ВР (т/ζ, ΜΗ+): измерено 440,1683; рассчитано 440,1698.
Пример 247. 7-Бензил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-1Н-имидазо [4,5 ά]пиридазин
7-Хлор-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-имидазо[4,5^]пиридазин (149 мг, 0,389 ммоль), бензилцинкбромид (9,34 мл, 0,5М раствор в ТГФ, 4,67 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,020). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 32 ч. Добавляют Н2О и продукт экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (60-100% ЕЮЛс/гептан с промывкой смесью 10% МеОШЕЮЛс) и получают искомое соединение (12,1 мг, 7%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,40-8,35 (т, 1Η), 8,30-8,27 (т, 1Η), 7,74 (άά, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Η), 7,34-
7,29 (т, 2Η), 7,28-7,22 (т, 2Η), 7,21-7,14 (т, 1Η), 6,94 (ά, 1=9,09 Гц, 1Η), 4,46 (к, 2Η), 4,21-4,15 (т, 4Η), 3,90-3,84 (т, 4Η).
МС-ВР (т/ζ, МИ): измерено 440,1799; рассчитано 440,1811.
Индолы.
На схеме 6 показана общая синтетическая схема получения соединений формулы Замещенные индолы XVII можно получить, например, с помощью ацилирующих, арилирующих или алкилирующих реагентов с образованием промежуточных продуктов XVIII. Реакция нитроиндолов с арилирующими реагентами в основной среде дает соединения формулы То.
- 65 016564
Схема 6
при Υ-Ζ = СО-ОН: НВТИ. НОВ1. ДИПЭА. ДМФ при Ь = СН2: 50% \аОН. ТГФ. межфазный катализ при Υ-Ζ = С1: К2СО3. ДМФ. нагревание
Синтез промежуточных продуктов.
3-[4-(1 Н-Индол-3 -ил)пиперидин-1-карбонил] бензонитрил (соединение 63)
3-Цианобензойную кислоту (0.09 г. 0.6 ммоль) растворяют в 3 мл ДМФ. затем добавляют НВТИ (0.28 г. 0.75 ммоль). НОΒΐ (0.10 г. 0.75 ммоль) и ДИПЭА (0.26 г. 2.0 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 20 мин. затем добавляют 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол (0.09 г. 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. за ходом реакции следят с помощью ЖХ/МС. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.
ЖХ/МС: методика 1. время удерживания =1.21 мин. М+1 = 330.1 (С21Н19К3О).
Ή-ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 7.9-7.5 (т. 9Н). 3.2 (т. 1Н). 1.4-1.2 (т. 8Н).
4-(1Н-Индол-3-ил)-5'-трифторметил-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.2]-бипиридинил (соединение 64)
3-Пиперидин-4-ил-1Н-индол (0.5 г. 2.5 ммоль) суспендируют в 10 мл ДМФ и нагревают до 60°С. Добавляют К2СО3 и 5-трифторметил-2-хлорпиридин (0.54 г. 3.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 1 ч. К2СО3 удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют и фильтрат очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.
ЖХ/МС: методика 8. время удерживания =1.13 мин. М+1 = 346.2 (С19Н18К3Р3).
Ή-ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 8.35 (8. 1Н). 7.72 (ΐ. 1Н). 7.59 (ΐ. 1Н). 7.33 (ΐ. 3Н). 7.09 (ς. 1Н). 7.00 (ΐ. 1Н). 6.93 (б. 1Н). 4.60 (Ь. 2Н).3.20-3.00 (т. 3Н). 2.18 (б. 2Н). 1.82-1.71 (т. 2Н).
Синтез соединений примеров 94-105.
Пример 94. 3-{4-[1-(4-Фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-карбонил} бензонитрил
- 66 016564
3-[4-(1Н-Индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]бензонитрил (0,08 г, 0,24 ммоль) растворяют в 2 мл ТГФ, затем добавляют 2 мл 50% раствора №1ОН. 0,2 мл тетрабутилгидроксида аммония (1,0М раствор в МеОН) и 4-фторбензилбромид (0,055 г, 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Слои разделяют и органический растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.
ЖХ/МС: методика 8, время удерживания =1,24 мин, М+1=438,2 (С28Н24Н3О).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,90-7,60 (ш, 5Н), 7,20-6,90 (ш, 8Н), 5,30 (8, 2Н), 3,40-3,00 (ш, 4Н), 2,20 (ш, 1Н), 1,4-1,2 (ш, 4Н).
Пример 95. 4-[1-(4-Фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиридинил
4-(1Н-Индол-3-ил)-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]-бипиридинил (0,15 г, 0,44 ммоль) растворяют в 3 мл ТГФ, затем добавляют 3 мл 50% раствора №1ОН. 0,3 мл тетрабутилгидроксида аммония (1,0М раствор в МеОН) и 4-фторбензилбромид (0,10 г, 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Слои разделяют и органический удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.
ЖХ/МС: методика 8, время удерживания =1,77 мин, М+1= 454,2 (С26Н23Н3Е4).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,90-7,60 (ш, 5Н), 7,20-6,90 (ш, 8Н), 5,30 (8, 2Н), 3,40-3,00 (ш, 4Н), 2,20 (ш, 1Н), 1,4-1,2 (ш, 4Н).
Общая методика для алкилирования индолов с получением соединений примеров от 96 до 105
Индол XIII (0,44 ммоль) растворяют в 3 мл ТГФ, затем добавляют 3 мл 50% раствора НаОН, 0,3 мл тетрабутилгидроксида аммония (1,0М раствор в МеОН) бензилбромид (0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Слои разделяют и органический удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.
Примеры 96-105. В представленной ниже таблице (табл. 8) приведены примеры соединений, полученных путем алкилирования так, как описано выше.
- 67 016564
Таблица 8
- 68 016564
Биологическая активность
Активность соединений определяли с использованием исследования репортерного гена (КОА) в клетках ТМНЙ12. Значения 1С50 для подавления активности ОН-люциферазы определяли при увеличивающихся концентрациях небольшой молекулы-агониста, которая связывается с 8то с равным 1 нМ сродством и активирует путь передачи сигнала Нй (кгапк-КатепеЧкку еΐ а1., 2002, 1оигпа1 о£ Вю1оду 1, 10.1-10.19). Исследованные антагонисты, для которых обнаружено увеличение значения 1С50 для Ой-1ис при увеличении дозы агониста, могут непосредственно взаимодействовать с 8то (путем конкуренции за один и тот же сайт связывания в 8то или путем конкуренции между активным конформационным состоянием 8то, которое индуцировано исследуемым агонистом, и неактивным состоянием, которое индуцировано исследуемым антагонистом). В проверочных исследованиях множество небольших молекулантагонистов 8то демонстрируют смещение 1С50.
В табл. 9 приведены значения 1С50 для антагонистов, определенные при различных (1 и 25 нМ) концентрациях небольшой молекулы-агониста 8тооΐйеηеб (кгапк-КатепеЧкку еΐ а1., 2002, 1оита1 о£ Вю1оду 1, 10.1-10.19).
Исследование связывания 8то проведены с использованием снабженного радиоактивной меткой агониста 8тооΐйеηеб при конкуренции с соединением. В табл. 9 приведены значения 1С50 для замещения небольшой молекулы-агониста 8тооΐйеηеб, определенные с использованием связывания с фильтром для рецептора 8тооΐйеηеб мышей и человека.
Таблица 9
Пример КО А (1 нМ КОА (25 нМ Связывание 8то Связывание 8то
№ агониста агониста мыши, 1С50 [мкМ] человека, 1С50
8шо) 8шо) [мкМ]
1С50 [мкМ] 1С50 [мкМ]
1 < 0,1 1- 10 < 0,1 0,1 - 1
2 < 0,1 0,1 - 1 < ОД < 0,1
3 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1
4 0,1 - 1 1- 10 1- 10
5 <0,1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
6 1- 10 10 - 40
7 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
8 0,1 - 1 1- 10 <0,1
9 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1
10 < 0,1 1- 10 < 0,1
И 1- 10 10 - 40
- 69 016564
Пример № КС А (1 нМ агониста 8то) 1С50 [мкМ] КОА (25 нМ агониста 8то) Ю50 [мкМ] Связывание 8то мыши, 1С50 [мкМ] Связывание 8то человека, 1С50 [мкМ]
12 1- 10 1- 10 10-40
13 1- 10 1- 10 1- 10
14 1- 10 1- 10
15
16 1- 10 1- 10 1- 10 1- 10
17 <0,1 1- 10 0,1 - 1
18 <0,1 0,1 - 1 < 0,1
19 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1
20 1- 10 1- 10
21 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1
22 1- 10 10 - 40
23 1- 10 10 - 40 10 - 40
24 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1
25 <0,1 1- 10 0,1 - 1
26 1- 10 1- 10
27 0,1 - 1 1- 10 1- 10
28 1- 10 1- 10 1- 10
29 1- 10 10-40 10 - 40
30 0,1 - 1 1 - 10 1- 10
31 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1
32 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1
33 1- 10 1- 10 0,1 - 1
34 0,1 - 1 1- 10 1- 10
35 1- 10 1- 10
36 0,1 - 1 1- 10 1- 10
37 0,1 - 1 1- 10 1- 10
38 1- 10 1- 10 10 - 40
39 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
40 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
41 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
42 <0,1 0,1 - 1 < 0,1
43 < 0,1 < 0,1 < 0,1
44 <0,1 0,1 - 1 <0,1
45 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1
46 1- 10 10-40 0,1 - 1 0,1 - 1
47 <0,1 < 0,1 <0,1
48 <0,1 1- 10 <0,1 0,1 - 1
49 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
50 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
51 0,1 - 1 1- 10 1- 10 1- 10
52 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
53 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
54 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 <0,1
54а <0,1 < 0,1 <0,1 < 0,1
- 70 016564
Пример № КПА (1 нМ агониста 8шо) 1С50 [мкМ] КОА (25 нМ агониста 8то) 1С5о [мкМ] Связывание 8то мыши, 1С50 [мкМ] Связывание 8то человека, 1С50 [мкМ]
54Ъ
54с <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
54ά <0,1 < 0,1 <0,1 <0,1
54е <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
54Г 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
54§ < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
54Й 0,1 - 1 0,1 - 1
54Ϊ 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 1- 10
54] 0,1 - 1 1- 10 1- 10
54к <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
541 < 0,1 0,1 - 1 <0,1
54т <0,1 0,1 - 1 <0,1
54п <0,1 0,1 - 1 <0,1
54о <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
54р <0,1 0,1 - 1 <0,1
54ς <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
54г 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
54з <0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1
541 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
54и < 0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
54ν 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
54ιν 0,1 - 1 1- 10 1- 10 10 - 40
54х 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1
54у 1- 10 1- 10 1- 10 1- 10
54ζ <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
54аа <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
54ЬЬ <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
54сс <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
55 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
56 <0,1 1- 10 <0,1 0,1 - 1
57 <0,1 0,1 - 1 < 0,1 <0,1
58 1 - 10 1- 10 1- 10
59 <0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1
60 <0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1
61 0,1 - 1 1- 10 < 0,1 0,1 - 1
62 <0,1 1- 10 < 0,1 < 0,1
63 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
64 <0,1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
65 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
66 <0,1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
67 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1
68 0,1 - 1 1- 10 1- 10 1- 10
69 <0,1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
70 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
- 71 016564
Пример № КО А (1 нМ агониста 8то) 1С50 [мкМ] КОА (25 нМ агониста 8то) 1С50 [мкМ] Связывание 8то мыши, Ю50 [мкМ] Связывание 8то человека, 1С50 [мкМ]
71 <0,1 ОД - 1
72 1- 10 10-40
73 0,1 - 1 1- 10 ОД - 1
74 <0,1 0,1 - 1
75 0,1 - 1 1- 10 ОД - 1
76 1- 10 10 - 40 10 - 40
77 0,1 - 1 1- 10 ОД - 1
78 1- 10 10 - 40 1- 10
78а <0,1 ОД - 1 ОД - 1 ОД - 1
78Ь < ОД ОД - 1 ОД - 1 ОД - 1
78с <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
79 0,1 - 1 ОД - 1 0,1 - 1 1 - 10
80 1- 10 10 - 40
81 1- 10 10 - 40 1- 10 10 - 40
82 1- 10 10 - 40 1- 10 1- 10
83 0,1 - 1 ОД - 1 1- 10 1 - 10
84 <0,1 1- 10 ОД - 1 ОД - 1
85 0,1 - 1 0,1 - 1 ОД - 1
86 0,1 - 1 1- 10 1- 10 1- 10
87 0,1 - 1 0,1 - 1 ОД - 1
88 <0,1 1- 10 ОД - 1 ОД - 1
89 0,1 - 1 < ОД <0,1
90 <0,1 1- 10 <0,1 <0,1
91 <0,1 <0,1 <0,1
92 0,1 - 1 1- 10 ОД - 1 0,1 - 1
93 0,1 - 1 <0,1
93а 0,1 - 1 ОД - 1 <0,1
93Ь 0,1 - 1 0,1 - 1 ОД - 1 ОД - 1
93с < 0,1 ОД - 1 <0,1 < ОД
94 . 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
95 <0,1 1- 10 ОД - 1 ОД - 1
96 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
97 <0,1 1- 10 0,1 - 1 ОД - 1
98 0,1 - 1 1- 10 1- 10 1- 10
99 0,1 - 1 1- 10 ОД - 1 ОД - 1
100 0,1 - 1 1- 10 ОД - 1 ОД - 1
101 ОД - 1 10 - 40 ОД - 1 0,1 - 1
102 0,1 - 1 ОД - 1 ОД - 1
103 1- 10 1- 10 1- 10 1- 10
104 1- 10 10 - 40 1- 10 1- 10
105 1- 10 10 - 40 1- 10 1- 10
106 0,1 - 1 1- 10 1- 10 1- 10
107 < 0,1 ОД - 1 ОД - 1 0,1 - 1
108 0,1 - 1 1- 10 ОД - 1 0,1 - 1
- 72 016564
Пример № КО А (1 нМ агониста 8то) 1С50 [мкМ] КОА (25 нМ агониста 8то) Ю50 [мкМ] Связывание 8то мыши, Ю50 [мкМ] Связывание 8то человека, 1С50 [мкМ]
109 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
ПО <0,1 <0,1 <0,1 < 0,1
111 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
112 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
ИЗ 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
114 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
115 1- 10 1- 10 1- 10 1- 10
116 1- 10 1- 10 1- 10 1- 10
117 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
118 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
119 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
120 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
121 < 0,1 <0,1 <0,1 <0,1
122 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
123 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
124 <0,1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
125 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 1- 10
126
127
128
129 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 1- 10
130 0,1 - 1 1- 10 1- 10 1- 10
131 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
132 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
133 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
134 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
135 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
136 <0,1 0,1 - 1 < 0,1 <0,1
137 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
138 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
139 0,1 - 1 1- 10 <0,1 <0,1
140 1- 10 1- 10 0,1 - 1
141 0,1 - 1 1- 10 1- 10 1- 10
142 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
143 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
144 <0,1 0,1 - 1 < 0,1 <0,1
145 <0,1 0,1 - 1 <0,1
146
147 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 <0,1
148 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
149 <0,1 <0,1 < 0,1 <0,1
150 <0,1 < 0,1 <0,1 <0,1
151 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
152 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
- 73 016564
Пример № КОЛ (1 нМ агониста 8то) 1С5о [мкМ] КО А (25 нМ агониста 8то) 1С50 [мкМ] Связывание 8то мыши, 1Сэо [мкМ] Связывание 8то человека, 1С50 [мкМ]
153 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1
154 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
155 < 0,1 <0,1 < 0,1 <0,1
156 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
157 <0,1 < 0,1 < 0,1 <0,1
158 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1
159 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
160 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
161 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
162 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
163 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
164 < 0,1 <0,1 <0,1 < 0,1
165 <0,1 < 0,1 <0,1 <0,1
166 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
167 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
168
169 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
170 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
171 < 0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
172 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
173 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
174 <0,1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
175 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 1- 10
176 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
177 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1
178 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
179 0,1 - 1 10 - 40 0,1 - 1 0,1 - 1
180 1- 10 10 - 40 10 - 40 10 - 40
181 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
182 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
183 0,1 - 1 1- 10 < 0,1 < 0,1
184 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
185 0,1 - 1 1- 10 <0,1 < 0,1
186 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
187 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
188 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
189 <0,1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
190 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
191 <0,1 <0,1 < 0,1 < 0,1
192 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
193 <0,1 <0,1 <0,1 < 0,1
194 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
195 < 0,1 <0,1 <0,1 < 0,1
196 <0,1 <0,1 <0,1 < 0,1
- 74 016564
Пример № КО А (1 нМ агониста 8то) 1С5о [мкМ] КСА (25 нМ агониста 8то) 1С5о [мкМ] Связывание 8то мыши, 1С50 [мкМ] Связывание 8то человека, Ю50 [мкМ]
197
198 <0,1 0,1 - 1 <0,1 < 0,1
199 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
200 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
201 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
202 <0,1 0,1 - 1 <0,1
203 0,1 - 1 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
204 <0,1 0,1 - 1 <0,1
205 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1
206 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
207 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
208 <0,1 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1
209 0,1 - 1 0,1 - 1 1- 10 1- 10
210 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
211 <0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1
212 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
213 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
214 0,1 - 1 1- 10
215 0,1 - 1 1- 10
216 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
217 <0,1 1- 10 1- 10 1- 10
218
219 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
220 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
221 <0,1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
222 <0,1 < 0,1 <0,1 <0,1
223 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
224 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
225 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
226 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
227 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
228 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
229 0,1 - 1 0,1 - 1 <0,1 <0,1
230 <0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
231 <0,1 < 0,1 <0,1 <0,1
232
233
234
235
236 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
237 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
238 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1
239 <0,1 0,1 - 1 <0,1 0,1 - 1
240 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 <0,1 1
Пример КС А (1 нМ КСА (25 нМ Связывание 8то Связывание 8то
№ агониста агониста мыши, 1С50 [мкМ] человека, 1С50
8то) 8то) [мкМ]
1С50 [мкМ] 1С5о [мкМ]
241 1- 10 10- 40 1- 10 1- 10
1 1 η 1 1 А 1 1 А 1 1 о
1 - IV 1 - IV 1 - IV 1 - IV
243 1- 10 1- 10 0,1 - 1 1- 10
244 1- 10 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
245 < 0,1 1- 10 0,1-1 0,1 - 1
246 <0,1 1- 10 10- 40 1- 10
247 1- 10 1- 10 0,1 - 1 0,1 - 1
Описанные выше предпочтительные варианты осуществления приведены для иллюстрации объема и сущности настоящего изобретения. Описания. приведенные в настоящем изобретении. для специалистов в данной области техники делают очевидными другие варианты осуществления и примеры. Эти другие варианты осуществления и примеры входят в объем настоящего изобретения. Поэтому настоящее
- 75 016564 изобретение ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Claims (3)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ и его фармацевтически приемлемые соли, где К1 обозначает фенил или Не!, которые могут быть незамещенными или замещенными; К2 обозначает Не!, в котором по меньшей мере одним гетероатомом является N и который может быть незамещенным или замещенным; Е обозначает С1-С6-алкил; X обозначает Ν; Υ обозначает связь, СН2; К3 обозначает арил или Не!, который является замещенным; Ζ обозначает Н, С1-Сб-алкил, оксогруппу, С(О)ОК6; и т равно 0, 1 и 2; заместителями фенила, арила или Не! в К1, К2 или К3 могут быть один или большее количество из следующих заместителей: С1-Сб-алкил, циклоалкил, С1-Сб-алкоксигруппа, С3-С10-циклоалкоксигруппа, галоген, -ΕΝ, оксогруппа, арил, карбалкоксигруппа, ОСР3, СР3, ОН, -С(О^(К6)2, С(О)К6, -С(О)ОК6, -Ν(Κ6)2, -Ν№(Ό)Κ6, -8О2(К6), -8О2^к6)2, свдссомкГ, -СВДСКТ, ^С(О)ОК6, Ν№(Ό)Ν(Κ6)2, -СН;М 1С(О)1<6, ^2Ν№(Ο)Ν(Κ6)2, СН2КН8О2(К6), ^2Ν№(Ο)ΟΚ6, -ОС(О)К6, Ν№(Ο)Κ6, О-арил, Не! или О-Не!, в которых алкил, Не!, циклоалкил, циклоалкоксигруппа, Ν(Κ6)2, арил, карбалкоксигруппа и алкоксигруппа могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством из следующих заместителей: галоген, -ОСН3, -ОСР3, -ОН, -№Н2, С1-С6-алкил или ОК6, оксогруппа, -^Н)0-2-К6, -ΤΝ, -С^МКТ, С(О)К6, С(О)ОК6, -Ν^, NНС(Ο)К6, ^Ог^КД, О8О2К6, -СНг^КД, -СН2КНС(О)К6, -ОС(О)К6, арил, ИНС(О)(К6), О-арил, Не!, О-Не! или циклоалкил; К6 обозначает Н, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, арил, Не!, или два К6 у одного атома могут образовать С3-С10-циклоалкил, арил или Не!; и алкил, алкенил, арил, Не!, циклоалкил, или Не! могут быть незамещенными или замещенными с помощью ОН, оксогруппы, С1-Сб-алкоксигруппы, ΝΕ6, Ν-СкСб-алкила, ацила, арила или группы Не!; Не! обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим или неароматическим, содержащим 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8; или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим или неароматическим, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и этот Не! является незамещенным или замещенным; арил обозначает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода и не содержащий кольцевых гетероатомов, где указанная арильная группа может быть моноциклической или конденсированной бициклической, которая может быть незамещенной или содержать один или большее количество заместителей; и и равно 1 или 2.
1-бензил-4-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]фталазин; 6-{4-[4-(3-трифторметилбензил)фталазин-1 -ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(4-цианобензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(3,4-диметоксибензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(4-хлорбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(3-хлорбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-[4-(4-фенетилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил] никотинонитрил; 6-[4-(4-нафталин-2-илметилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил; 6-{4-[4-(4-трифторметилбензил) фталазин-1 -ил] пиперазин-1-ил } никотинонитрил; 6-{4-[4-(4-метоксибензил)фталазин-1 -ил]пиперазин-1 -ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(3-цианобензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(4-бромбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(3-бромбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(1-фенилэтил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(4-метилбензил)фталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; №{6-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-илметил}ацетамид; С-{6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}метиламин; 4-[4-(4-пиридин-4-илметилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]бензиламин; 4-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1 -ил] бензиламин;
4-[5-({6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-илметил}карбамоил)пентил]-8-этил3,8,9,10-тетрагидро-2Н-1,6,11-триокса-8,13 -диаза-4-азониапентацен;
№{4-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1-ил]бензил}ацетамид; №{4-[4-(4-пиридин-4-илметилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]бензил}ацетамид; бензиловый эфир {4-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты; бензиловый эфир {4-[4-(4-пиридин-4-илметилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты;
№{4-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1-ил]бензил}пропионамид; №{4-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]бензил}-2-метоксиацетамид; №{4-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1-ил]бензил}-3-метилбутирамид;
6-[4-(1 -бензилизохинолин-4-ил)пиперазин-1-ил] никотинонитрил; 6-{4-[1-(3-цианобензил)изохинолин-4-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[1-(3-хлорбензил)изохинолин-4-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[1-(3-трифторметилбензил)изохинолин-4-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-[4-(4-бензилизохинолин-1 -ил)пиперазин-1-ил] никотинонитрил; 4-{4-[6-(4-фторбензил)-4-метилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}бензонитрил; 4-{4-[6-(4-фторбензил)-5-метилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}бензонитрил; 4-{4-[6-(4-бензил)-4 -метилпиридазин-3 -ил] пиперазин-1-ил } никотинонитрил; 4-{4-[6-(4-бензил)-5-метилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-бензил-4-метил-3-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин; 6-бензил-5 -метил-3 -[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин; 6-(4-фторбензил)-4-метил-3-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин; 6-(4-фторбензил)-5-метил-3-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин; 4-{4-[6-(4-хлорбензил)-4-метилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 4-{4-[6-(4-хлорбензил)-5-метилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 4-{4-[6-(4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 4-{4-[4-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил; 6-{4-[4-(4-фторбензил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1-ил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
3- {4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-карбонил}бензонитрил;
4- [1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]-бипиридинил; 4-[3-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиридинил-4-ил)индол-1-илметил]бензо- нитрил;
4-(1-бензил-1Н-индол-3-ил)-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]-бипиридинил; 4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиридинил-5'-карбонитрил; 4-[1-(4-бромбензил)-1Н-индол-3-ил]-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]-бипиридинил; 4-(1 -бензил-1Н-индол-3 -ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиридинил-5'-карбонитрил; {4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторфенил)метанон;
- 79 016564
4-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-карбонил}бензонитрил;
1- бензил-4-[4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинамид;
этиловый эфир 6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотиновой кислоты;
1-бензил-4-[4-(2,5-дифторпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1- бензил-4-[4-(5-этилпиримидин-2-ил)-[1,4]-диазепан-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(5-пропилпиримидин-2-ил)-[1,4]-диазепан-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-[4-(4-метилпиримидин-2-ил)-[1,4]-диазепан-1-ил]фталазин;
1-бензил-4-(4-пиримидин-2-ил-[1,4]-диазепан-1-ил)фталазин;
1- бензил-4-(4-о-толилпиперазин-1-ил)фталазин;
1-бензил-4-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)-4-пиридин-4-илметилфталазин;
1-(2-метилпиридин-4-илметил)-4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-бензил-4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-(2-метилпиридин-4-илметил)-4-(4-нафталин-2-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-(4-нафталин-2-илпиперазин-1-ил)-4-пиридин-4-илметилфталазин;
1-бензил-4-(4-нафталин-2-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-бензил-4-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]фталазин;
1-(2-метилпиридин-4-илметил)-4-(3-метил-4-п-толилпиперазин-1-ил)фталазин;
1-(3-метил-4-п-толилпиперазин-1-ил)-4-пиридин-4-илметилфталазин;
1-бензил-4-(3-метил-4-п-толилпиперазин-1-ил)фталазин;
1-пиридин-4-илметил-4-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-бензил-4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-бензил-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-пиридин-4-илметил-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-(2-метилпиридин-4-илметил)-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)фталазин;
1-бензил-4-(4-хинолин-2-илпиперазин-1-ил)фталазин;
6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)-[1,4]-диазепан-1-ил]никотинонитрил;
4-(4-пиридин-4-илметилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил;
4-(4-бензилфталазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']-бипиразинил;
1-бензил-4-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]-диазепан-1-ил]фталазин;
1-пиридин-4-илметил-4-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]фталазин;
4-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота;
1-(2-метилпиридин-4-илметил)-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фталазин;
1-(4-фенилпиперидин-1-ил)-4-пиридин-4-илметилфталазин;
1-бензил-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фталазин;
1-(2-метилпиридин-4-илметил)-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фталазин;
1-[4-(4-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил]-4-(3,5-дихлорбензил)фталазин;
4-[4-(4-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-пиридин-4-илметилфталазин;
1-бензил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]-диазепан-1-ил]фталазин; 6-[4-(4-пиридин-4-илметилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил; этиловый эфир 4-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты; 1-(4-фенилпиперазин-1-ил)-4-пиридин-4-илметилфталазин; 1-бензил-4-[4-(4-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил]фталазин; 1-[4-(4-трет-бутилфенил)пиперазин-1-ил]-4-пиридин-4-илметилфталазин;
- 77 016564
1-бензил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фталазин;
2- {6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}пропан-2-ол;
6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотиновая кислота;
6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]-Н-(2-гидроксиэтил)-Н-метилникотинамид;
6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]-Н-этил-Н-(2-гидроксиэтил)никотинамид;
6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил]-Н-(2-гидроксиэтил)никотинамид;
6-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1 -ил]-Н-(2-метоксиэтил)никотинамид;
6-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1 -ил]-Н-(2-метоксиэтил)-Н-метилникотинамид;
6-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1 -ил]-Н-(2-диметиламиноэтил)никотинамид;
{6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; {6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}пиперазин-1-илметанон;
{6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}морфолин-4-илметанон;
Н-бензил-6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил] никотинамид;
6-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1 -ил]-Н-циклогексилметилникотинамид;
6-[4-(4-бензилфталазин-1 -ил)пиперазин-1 -ил]-Н-пропилникотинамид;
{6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3-ил }-(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон;
- 78 016564 {6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}тиазолидин-3-илметанон; {6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-(1-оксо-1-Х*4*-тиазолидин-3ил)метанон;
метиловый эфир ({6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонил}амино)уксусной кислоты;
2- [4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]-6-метокси-3Н-пиримидин-4-он;
2- [4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрил;
2. Соединение по п.1, в котором К2 выбран из или (где Ν связан с Е), где и обозначает С(Н)0-1 или Ν и не более двух и обозначают Ν;
К4 независимо обозначает Н, -^КД, -ОН, галоген, -СИ -С(О)ОК6, -С(О^(КД, С1-С6-алкил или С1-Сб-алкоксигруппу, где алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством атомов галогена, -ОН, -ΟΝ, -№Н2, ^О2, -С(Ο)NН2, -С(О)КН(С1-С6-алкил), -С(О^(С1-С6-алкил)2, -С(О)(С1-С6-алкил), -№НС(О)(С1-С6-алкил), NН(С1-С6-алкил), -^С^С^алкилД -8О2(С1-С6-алкил), -8Ο2NН2, ^О^Н/Д-Сб-алкил);
- 76 016564
К5 обозначает Н, арил, йе1, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу или Сз-С10-циклоалкил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством из следующих заместителей: галоген, С3-С10-циклоалкил, арил, йе1, и где по меньшей мере один К5 не обозначает Н; и
Г обозначает С1-С6-алкил.
3. Соединение по п.1, в котором К2 выбран из или где Ш обозначает О, ΝΚ7 или 8О2, и К_7 обозначает Н, связь, С1-С6-алкил или С1-С6-ацил.
4. Соединение по п.1, в котором К2 обозначает и К3 обозначает йе1.
5. Соединение по п.2, в котором
К3 обозначает арил или йе1; и если К3 обозначает йе1, то по меньшей мере одним кольцевым гетероатомом является Ν;
и обозначает С(Н)0-1;
К4 обозначает Н, СН3, галоген или -СН;
Г обозначает СН2;
X обозначает Ν;
Υ обозначает связь; и
Ζ обозначает Н или СН3.
6. Соединение по п.5, в котором К2 обозначает
К4 обозначает Н и и обозначает С(Н)0-1,
К3 обозначает фенил, пиридин, пиразин, пиридазин или пиримидин, Ζ обозначает Н или СН3 и η равно 1.
7. Соединение по п.5, в котором К2 выбран из или где N связан с Ь; и по меньшей мере один К5 обозначает СН3.
8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
9. Способ лечения млекопитающего, страдающего от патологии, связанной с путем Небдейод, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в лечении, соединения по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
10. Соединение, выбранное из группы, включающей 6-[4-(4-бензилфталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил;
3-{4-[1-(4-фторбензил)-Ш-индол-3 -ил]пиперидин-1 -карбонил}бензонитрил; {4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-трифторметилфенил)метанон или {4-[1-бензил-1Н-индол-3 -ил]пиперидин-1-ил}-(4-трифторметилфенил)метанон.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200901170A 2007-03-15 2008-03-13 Бензил- и пиридинилпроизводные в качестве модуляторов пути передачи сигнала hedgehog EA016564B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89499107P 2007-03-15 2007-03-15
PCT/EP2008/053040 WO2008110611A1 (en) 2007-03-15 2008-03-13 Organic compounds and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901170A1 EA200901170A1 (ru) 2010-04-30
EA016564B1 true EA016564B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=39472520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901170A EA016564B1 (ru) 2007-03-15 2008-03-13 Бензил- и пиридинилпроизводные в качестве модуляторов пути передачи сигнала hedgehog

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8536168B2 (ru)
EP (1) EP2137162B1 (ru)
JP (1) JP5550352B2 (ru)
KR (1) KR101473504B1 (ru)
CN (1) CN101657430B (ru)
AR (1) AR065718A1 (ru)
AU (1) AU2008225766B2 (ru)
BR (1) BRPI0809193A2 (ru)
CA (1) CA2681162C (ru)
CL (1) CL2008000754A1 (ru)
CO (1) CO6220967A2 (ru)
CR (1) CR11016A (ru)
CU (1) CU23769B7 (ru)
DK (1) DK2137162T3 (ru)
DO (1) DOP2009000217A (ru)
EA (1) EA016564B1 (ru)
EC (1) ECSP099636A (ru)
GE (1) GEP20125487B (ru)
GT (1) GT200900244A (ru)
IL (1) IL200654A (ru)
MA (1) MA31258B1 (ru)
MX (1) MX2009009873A (ru)
MY (1) MY156814A (ru)
NI (1) NI200900168A (ru)
NZ (1) NZ579402A (ru)
PE (1) PE20090188A1 (ru)
SG (1) SG182205A1 (ru)
SM (1) SMP200900082B (ru)
TN (1) TN2009000373A1 (ru)
TW (1) TWI406857B (ru)
UA (1) UA100684C2 (ru)
WO (1) WO2008110611A1 (ru)
ZA (1) ZA200905949B (ru)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
CA2681162C (en) 2007-03-15 2015-11-24 Novartis Ag Benzyl and pyridine derivatives as modulators of hedgehog pathway
JP5465177B2 (ja) 2007-09-20 2014-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
EP2224807B1 (en) 2007-12-27 2016-11-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MY150379A (en) * 2008-02-26 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic derivative and use thereof
CA2723042A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Eli Lilly And Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
KR101624000B1 (ko) * 2008-10-01 2016-05-24 노파르티스 아게 헷지호그 경로-관련 장애의 치료를 위한 스무슨드 길항작용
EP2364185B1 (en) * 2008-11-03 2013-05-22 Eli Lilly And Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
EA017386B1 (ru) * 2008-11-17 2012-12-28 Эли Лилли Энд Компани Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog
MX2011005176A (es) * 2008-11-17 2011-05-30 Lilly Co Eli Antagonistas de la trayectoria hedgehog de piridazinas tetrasustituidas.
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
ES2567134T3 (es) 2009-08-05 2016-04-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transaminación enzimática de análogos de ciclopamina
US20110039850A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
KR20120053052A (ko) * 2009-08-25 2012-05-24 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헤지호그 억제제 및 탁산의 나노입자 조성물로의 조합 요법
CN104224791A (zh) * 2009-11-18 2014-12-24 诺华股份有限公司 治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US9006450B2 (en) 2010-07-01 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9394313B2 (en) 2010-09-14 2016-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013079668A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
MX359634B (es) 2011-12-21 2018-10-03 Novira Therapeutics Inc Agentes antivirales contra la hepatitis b.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JOP20130256B1 (ar) 2012-08-28 2021-08-17 Janssenٍ Sciences Ireland Uc مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
HUE040126T2 (hu) 2012-11-01 2019-02-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Rákok kezelése PI3 kináz izoform modulátorok alkalmazásával
CA2893133A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Strasspharma Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
DK2981536T3 (en) 2013-04-03 2017-09-25 Janssen Sciences Ireland Uc N-PHENYLC CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
SI2997019T1 (sl) 2013-05-17 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc, Derivati sulfamoiliofenamida in njihova uporaba kot zdravila za zdravljenje hepatitisa B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
ES2705401T3 (es) 2014-02-06 2019-03-25 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN105985319B (zh) * 2015-02-11 2019-02-26 复旦大学 芳基酞嗪化合物及其制备方法和用途
CN105985320B (zh) * 2015-02-11 2018-10-26 复旦大学 苄基酞嗪化合物及其制备方法和用途
CN105985321B (zh) * 2015-02-11 2018-10-26 复旦大学 吡唑酞嗪化合物及其制备方法和用途
US9884831B2 (en) 2015-03-19 2018-02-06 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JP6796638B2 (ja) 2015-06-04 2020-12-09 ペレファーム, インク.Pellepharm, Inc. ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017059059A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
US10195283B2 (en) * 2016-03-18 2019-02-05 R.P. Scherer Technologies, Llc Hydrazinyl-substituted heteroaryl compounds and methods for producing a conjugate
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018015625A (es) 2016-06-14 2019-03-06 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2.
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
LT3700902T (lt) 2017-10-27 2023-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Trpc6 inhibitoriai
DE102018105524A1 (de) * 2018-03-09 2019-09-12 Universität Duisburg-Essen Verwendung von Modulatoren der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion
EP3765011A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
EP3818046B1 (en) * 2018-07-02 2023-05-10 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Lactate enhancing compounds and uses thereof
CN108997224B (zh) * 2018-08-28 2023-04-28 韶远科技（上海)有限公司 一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022521081A (ja) 2019-02-22 2022-04-05 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｂｖ感染若しくはｈｂｖ誘導性疾患の治療において有用なアミド誘導体
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv
CN110845426A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 都创(上海)医药科技有限公司 一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法
KR102394110B1 (ko) * 2020-01-22 2022-05-04 가톨릭대학교 산학협력단 신규 화합물 및 이의 용도
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
CN116199625A (zh) * 2023-01-19 2023-06-02 上海昱菘医药科技有限公司 一种烟酸酯类化合物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2021195A1 (de) * 1969-05-03 1970-11-12 Aspro Nicholas Ltd Neue Phthalazine
US3668207A (en) * 1970-01-22 1972-06-06 Ciba Geigy Corp 2-amino-4-aryl-quinolines
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
WO2000059509A1 (en) * 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2421900A1 (fr) * 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FI70411C (fi) 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
JPS60226862A (ja) * 1984-03-26 1985-11-12 ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類
EP0157037A3 (en) 1984-03-29 1986-11-05 Bowmar Instrument Corporation Long-stroke push-button switch
US4569934A (en) * 1984-10-09 1986-02-11 American Cyanamid Company Imidazo[1,2-b]pyridazines
US4734418A (en) * 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JP2544939B2 (ja) 1987-09-01 1996-10-16 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環誘導体
JPH02193992A (ja) * 1989-01-23 1990-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JP3919835B2 (ja) * 1994-08-09 2007-05-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリダジン系化合物
KR100189865B1 (ko) 1994-08-09 1999-06-01 나이또 하루오 축합 피리다진계 화합물
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6562827B1 (en) 1998-04-20 2003-05-13 Abbott Laboratories Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU756484B2 (en) 1998-06-30 2003-01-16 Schering Corporation Muscarinic antagonists
BR9916618A (pt) * 1999-01-28 2001-10-23 Bristol Myers Squibb Co Compostos heterocìclicos antidepressivos
JP2000281660A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
RU2299206C9 (ru) 1999-05-04 2007-11-20 Шеринг Корпорейшн Производные пиперазина, фармацевтические композиции, их содержащие, и применение в качестве антагонистов ccr5
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
AU780358B2 (en) * 1999-06-08 2005-03-17 Lorantis Limited Therapeutic use of an inhibitor of a hedgehog or a hedgehog-related signalling pathway
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ATE300540T1 (de) 2000-04-27 2005-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazopyridin-derivate
DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
ES2172436B1 (es) * 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
SE0103754L (sv) 2001-04-05 2002-10-06 Forskarpatent I Syd Ab Peptider från apolipoprotein B, användning därav immunisering, diagnosmetod eller terapeutisk behandling av ischemiska kardiovaskulära sjukdomar, samt farmaceutisk komposition och vaccin innehållande sådan peptid
WO2002080952A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
JP4929547B2 (ja) 2001-09-03 2012-05-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 アゾメチン化合物、アゾメチン化合物と金属イオン含有化合物との混合物、感熱転写記録材料、カラートナー
ATE369854T1 (de) 2001-10-19 2007-09-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-phenyl benzimidazole und imidazo-[4,5]-pyridine als cds1/chk2-inhibitoren und adjuvantien in der chemotherapie oder strahlungstherapie zur behandlung von krebs
US7452888B2 (en) * 2002-03-27 2008-11-18 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
EP1570374A4 (en) 2002-10-16 2010-06-02 Korea Electronics Telecomm METHOD AND SYSTEM FOR THE ADAPTIVE TRANSFORMATION OF VISUAL CONTENT ACCORDING TO THE USER SYMPTOMS OF LOW-VISION IMPAIRMENT AND THE USER PRESENTATION PREFERENCES
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
ES2386353T3 (es) * 2003-07-30 2012-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridazina y su uso como agentes terapéuticos
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005020897A2 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Dendreon Corporation Compositions and methods for the treatment of disease associated with trp-p8 expression
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2005117909A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
GB0422263D0 (en) * 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2006259525B2 (en) * 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
US8364148B2 (en) * 2005-07-07 2013-01-29 Qualcomm Incorporated Methods and devices for interworking of wireless wide area networks and wireless local area networks or wireless personal area networks
US8101610B2 (en) * 2005-11-14 2012-01-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
BRPI0619252A2 (pt) * 2005-11-30 2011-09-20 Vertex Pharma inibidores de c-met e seus usos
GB0602335D0 (en) * 2006-02-07 2006-03-15 Remynd Nv Thiadiazole Derivatives For The Treatment Of Neurodegenerative Diseases
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2646958A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Schering Corporation Heterocyclic substituted pyridine compounds with cxcr3 antagonist activity
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007127375A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
CA2650704A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
JP2009543782A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有している新規の複素環置換ピペラジン化合物
GB0623258D0 (en) 2006-11-22 2007-01-03 Remynd Nv Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases
AU2007331723B2 (en) 2006-12-14 2013-05-30 Syngenta Limited 4-phenyl-pyrane-3,5-diones, 4-phenyl-thiopyrane-3,5-diones and cyclohexanetriones as novel herbicides
US20120157466A1 (en) 2006-12-22 2012-06-21 Qingbei Zeng Heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2681162C (en) 2007-03-15 2015-11-24 Novartis Ag Benzyl and pyridine derivatives as modulators of hedgehog pathway
AU2008227100B2 (en) 2007-03-15 2014-01-09 Albany Molecular Research, Inc. Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors
CN101636378A (zh) 2007-03-15 2010-01-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为食欲肽拮抗剂的丙二酰胺类
US8222251B2 (en) 2007-09-07 2012-07-17 Amgen Inc. Pyridopyridazine compounds, compositions and methods of use
GB0808888D0 (en) * 2008-05-15 2008-06-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US8530474B2 (en) * 2008-07-03 2013-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists
US20100029655A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
US20110301162A1 (en) * 2008-08-04 2011-12-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
EP2364185B1 (en) * 2008-11-03 2013-05-22 Eli Lilly And Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI520989B (zh) * 2015-03-02 2016-02-11 國立交通大學 製備高分子球的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2021195A1 (de) * 1969-05-03 1970-11-12 Aspro Nicholas Ltd Neue Phthalazine
US3668207A (en) * 1970-01-22 1972-06-06 Ciba Geigy Corp 2-amino-4-aryl-quinolines
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
WO2000059509A1 (en) * 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRITZ EIDEN AND CURT BERNDL: "Acetamidacetal-Cyclisierung, 2. Mitt. 2-Aminochinoline und Pyrrolo[2,3-b]chinoline" ARCH. PHARM., vol. 319, no. 4, 1986, pages 338-347, KHR002483905 page 344; example 2i *
HOLAVA H.M. JR. ET AL.: "1-substituted 4-aryl-(or 4-arakyl-) phthalazines" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol. 12, 1 January 1969 (1969-01-01), pages 555-556, XP002983142 ISSN: 0022-2623 compound 21 *
VICENTE OJEA AND JOSE MARIA QUINTELA: "Synthesis of Pyrazino[1,2-a:4,5-a']di[1,9]naphthyridine and Pyrazino[1,2-a][1,8] naphthyridines" HETEROCYCLES, vol. 36, no. 6, 1993, pages 1337-1349, XP008092910 page 1338; compounds 2B, 2D-2I *

Also Published As

Publication number Publication date
SG182205A1 (en) 2012-07-30
EP2137162A1 (en) 2009-12-30
TW200848414A (en) 2008-12-16
NI200900168A (es) 2010-09-09
WO2008110611A1 (en) 2008-09-18
DOP2009000217A (es) 2009-10-31
US20100069368A1 (en) 2010-03-18
KR101473504B1 (ko) 2014-12-16
AR065718A1 (es) 2009-06-24
CL2008000754A1 (es) 2008-10-24
CO6220967A2 (es) 2010-11-19
ECSP099636A (es) 2009-10-30
IL200654A (en) 2015-03-31
TN2009000373A1 (en) 2010-12-31
CU23769B7 (es) 2012-02-15
CN101657430B (zh) 2013-05-01
AU2008225766B2 (en) 2012-06-07
SMP200900082B (it) 2010-09-10
IL200654A0 (en) 2010-05-17
GT200900244A (es) 2010-03-15
KR20090121386A (ko) 2009-11-25
NZ579402A (en) 2012-03-30
BRPI0809193A2 (pt) 2014-09-23
AU2008225766A1 (en) 2008-09-18
MX2009009873A (es) 2009-09-24
PE20090188A1 (es) 2009-03-20
CA2681162C (en) 2015-11-24
GEP20125487B (en) 2012-04-25
US8536168B2 (en) 2013-09-17
CR11016A (es) 2009-10-06
JP5550352B2 (ja) 2014-07-16
CN101657430A (zh) 2010-02-24
ZA200905949B (en) 2010-10-27
SMAP200900082A (it) 2009-11-06
MA31258B1 (fr) 2010-03-01
UA100684C2 (ru) 2013-01-25
TWI406857B (zh) 2013-09-01
CA2681162A1 (en) 2008-09-18
JP2010521438A (ja) 2010-06-24
EP2137162B1 (en) 2018-08-01
DK2137162T3 (en) 2018-11-26
EA200901170A1 (ru) 2010-04-30
CU20090159A7 (es) 2011-04-26
MY156814A (en) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016564B1 (ru) Бензил- и пиридинилпроизводные в качестве модуляторов пути передачи сигнала hedgehog
US10800750B2 (en) Compounds and compositions for inhibition of FASN
US7642278B2 (en) Indazole benzimidazole compounds
CA2473572C (en) Quinazoline compounds
US7064215B2 (en) Indazole benzimidazole compounds
US8114865B2 (en) Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20230330099A1 (en) Substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
US20150336949A1 (en) 3-(Pyrazolyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridine Derivatives as Kinase Inhibitors
RU2787994C2 (ru) Замещенные соединения пиразола и способы их применения для лечения гиперпролиферативных заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU