JP2012527481A - Jak阻害薬としての3−[4−(7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1h−ピラゾール−1−イル]オクタン−またはヘプタン−ニトリル - Google Patents
Jak阻害薬としての3−[4−(7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1h−ピラゾール−1−イル]オクタン−またはヘプタン−ニトリル Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中、R1は、Hまたはメチルであり、式IIIの化合物をリン酸と組み合わせることを含む。一部の実施形態において、組み合わせることは、有機溶媒(例えば、アルコール)の存在下、約20℃を超える(例えば、約40℃を超える、約60℃を超える、約80℃を超える、または約100℃を超える)温度で行われる。一部の実施形態において、組み合わせることは、約60℃で行うことができる。一部の実施形態において、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノールであり得る。一部の実施形態において、アルコールは、イソプロパノールである。
本発明の化合物は、1つ以上のヤヌスキナーゼ(JAK)の活性を調整することができる。用語「調整する」は、JAKファミリーのキナーゼの1つ以上のメンバーの活性を増加または減少させる能力を示すことを意味する。したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物または組成物のいずれか1つ以上とJAKを接触させることによって、JAKを調整する方法において使用することができる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、1つ以上のJAKの阻害剤として作用することができる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、調整量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、受容体の調整を必要とする個人において、JAKの活性を調整するために使用することができる。
1つ以上の追加の薬剤、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびにBcr−Abl、Flt−3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第WO2006/056399号に記載されるもの、または他の薬剤を、JAK関連疾患、障害、または状態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。1つ以上の追加の薬剤は、同時または連続して患者に投与することができる。
医薬品として用いる場合、本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で投与されることができる。これらの組成物は、薬学的技術分野で周知である方式で調製されることができ、局所的処置または全身的処置が所望されるか否かに応じて、および処置範囲に応じて、多種多様の経路によって投与されることができる。投与は、局所的(経皮、表皮、眼、ならびに経鼻送達、膣内送達、および直腸送達を含む粘膜を含む)、肺(例えば、噴霧器を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送;気管内または鼻腔内)、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形式であることができるか、または、例えば、連続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、噴霧、液体、および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤、およびその同等物が、必要または望ましくてもよい。コーティングされたコンドーム、グローブ等も有用であり得る。
水中油型乳剤、および
治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、を含む。
製剤の約35重量%〜約65重量%の水と、
製剤の約10重量%〜約40重量%の油成分と、
製剤の約1重量%〜約9重量%の乳剤成分と、
製剤の約10重量%〜約35重量%の溶媒成分と、
製剤の約0.05重量%〜約5重量%の安定剤成分と、
遊離塩基ベースで、製剤の約0.5重量%〜約2.0量%の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む。
油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
乳剤成分は、グリセリル脂肪エステルおよびソルビタン脂肪エステルから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコールおよびポリアルキレングリコールから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される、1つ以上の物質を含む。
油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
乳剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベート20から独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、キサンタンガムを含む。
製剤の約35重量%〜約65重量%の水と、
製剤の約2重量%〜約15重量%の密封剤成分と、
製剤の約2重量%〜約8重量%の硬化剤成分と、
製剤の約5重量%〜約15重量%の皮膚軟化成分と、
製剤の約1重量%〜約9重量%の乳剤成分と、
製剤の約0.05重量%〜約5重量%の安定剤成分と、
製剤の約10重量%〜約35重量%の溶媒成分と、
遊離塩基ベースで、約0.5重量%〜約2.0重量%の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む。
密封剤成分は、ワセリンを含み、
硬化剤成分は、1つ以上の脂肪アルコールから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
乳剤成分は、鉱物油およびトリグリセリドから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
乳剤成分は、グリセリル脂肪エステルおよびソルビタン脂肪エステルから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコールおよびポリアルキレングリコールから独立して選択される、1つ以上の物質を含む。
密封剤成分は、白色ワセリンを含み、
硬化剤成分は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
乳剤成分は、軽鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
乳剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベート20から独立して選択される、1つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、キサンタンガムを含み、
溶媒成分は、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから独立して選択される、1つ以上の物質を含む。
1. 抗菌性保存剤相は、抗菌性保存剤成分の少なくとも一部分を溶媒成分の一部分と混合することによって調製することができる。
2. 次いで、安定剤成分を溶媒成分の一部分と混合することによって、安定剤相を調製する。
3. 次いで、皮膚軟化成分、密封剤成分、および硬化剤成分を混合することによって、油相を調製する。油相を70〜80℃に加熱し、溶解して均一な混合物を形成する。
4. 次いで、精製水、溶媒成分の残り、およびキレート化剤成分を混合することによって、水相を調製する。相を70〜80℃に加熱する。
5. ステップ4の水相、ステップ1の抗菌性保存剤相、および本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を組み合わせて、混合物を形成する。
6. 次いで、ステップ2から得た安定剤相を、ステップ5から得た混合物に添加する。
7. 次いで、ステップ3から得た油相を、ステップ6から得た混合物との高せん断混合下で組み合わせ、乳剤を形成する。
8. 最後に、追加の抗菌性保存剤成分を、次いでステップ7から得た乳剤に添加してもよい。混合を継続し、次いで生成物を低せん断混合下で冷却する。
本発明の別の態様は、撮像技術だけでなく、管内および生体内の両方の分析においても有用である、ヒトを含む組織試料中のJAKを位置特定および定量するため、および標識化合物の阻害結合によって、JAKリガンドを識別するための、本発明の標識化合物(放射性標識、蛍光標識等)に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有する、JAK分析を含む。本発明は、本発明のアイソトープ的に標識される化合物をさらに含む。「アイソトープ的」または「放射性標識」化合物は、本発明の化合物であり、1つ以上の原子が、通常自然界で見られる(すなわち、自然発生する)原子の質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって代用または置換される。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種には、これらに限定されないが、2H(ジュウトリウムのDとしても表記される)、3H(トリチウムのTとしても表記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、および131Iが挙げられる。即時放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射性標識化合物の特定の適用に依存する。例えば、管内JAK標識および競合分析の場合、3H、14C、82Br、125I、131I、または35Sを組み込む化合物が一般的に最も有用である。放射性撮像適用の場合、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br、または77Brが一般に最も有用である。
本発明は、例えば、IDO関連疾患または障害、肥満、糖尿病、および本明細書で参照される他の疾患の治療または予防において有用な製剤キットも含み、治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有する、1つ以上の容器を含む。当業者には容易に理解されるように、そのようなキットは、必要に応じて、種々の従来の薬学的キットのコンポーネント、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体の入った容器、追加の容器等の1つ以上をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す指示は、挿入物またはラベルのいずれかとして、キットに含めることもできる。
イソプロピルアルコール(80mL、1mol)中の3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリル(ステップ3から、4.50g、0.0146mol)の溶液に、イソプロパノール(5.0mL)中のリン酸(1.43g、0.0146mol)の混合物を添加しながら、溶液を60℃で保持した。リン酸塩が沈殿した。加熱を継続したが、溶解をもたらさなかった。室温に冷却した後、リン酸塩をろ過し、空気乾燥させた後、いくらかのジエチルエーテルで洗浄して、空気乾燥させた。塩基C17H21N6(M+H)+に対し計算されるMS:m/z=309.183、検出値:309.3.1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.10(1H,s)、8.79(1H,s)、8.66(1H,s)、8.36(1H,s)、7.58(1H,d,J=3.6Hz)、6.97(1H,d,J=3.6Hz)、4.71(1H,m)、3.17(2H,m)、1.94(1H,m)、1.81(1H,m)、1.18(5H,m)、0.97(1H,m)、0.78(3H,t,J=6.8Hz)。生成物は、逆相HPLCカラム上の3回の異なる実行によって、99.9%の純度となり、キラルHPLCカラム上の6回の異なる実行によって、99.7%の鏡像体過剰率を有することが確認された。
イソプロピルアルコール(8.0mL)中の3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリル(0.363g、1.23mmol)の溶液に、1.0mLのイソプロピルアルコール中のリン酸(0.133g、1.36mmol)を60℃で添加した。混合液は、60℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物をろ過し、空気乾燥させて、エチルエーテルで洗浄し、次いでさらに空気乾燥させて、所望のリン酸塩(418mg、86.5%)をもたらした。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ12.10(1H,s)、8.78(1H,s)、8.66(1H,s)、8.36(1H,s)、7.58(1H,m)、6.97(1H,m)、4.71(1H,m)、3.18(1H,m)、3.17(1H,m)、1.93(1H,m)、1.82(1H,m)、1.21(3H,m)、0.95(1H,m)、0.78(3H,t,J=7.2Hz)ppm。
本発明の化合物は、Park et al.,Analytical Biochemistry 1999,269,94〜104に記載される、以下の管内分析に従って、JAK標的の阻害活性について試験した。N末端Hisタグを有するヒトJAK1(a.a.837〜1142)、JAK2(a.a.828〜1132)、およびJAK3(a.a.781〜1124)の触媒ドメインは、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによって分析した。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法(HTRF)によって検出した。IC50を、100mM NaCl、5mM DTT、および0.1mg/ml(0.01%)BSAを含む50mM トリス(pH7.8)緩衝剤中に酵素、ATP、および500nMペプチドを含有する反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度は、Jak1について90μM、Jak2について30μM、Jak3について3μMであった。反応を室温で1時間実行し、次いで20μLのアッセイ緩衝剤(Perkin Elmer,Boston,MA)中の45mM EDTA、300nM SA−APC、6nM Eu−Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合を、40分間行い、HTRFシグナルをFusionプレートリーダー(Perkin Elmer,Boston,MA)で測定した。
成長のためにサイトカインおよびしたがってJAK/STATシグナル変換に依存する癌細胞株(例えば、INA−6)は、RPMI1640、10% FBS、および1ng/mLの適切なサイトカイン中、ウェル当たり6000個の細胞(96ウェルプレート形式)をプレートに載置する。化合物を、DMSO/培地(最終濃度0.2%DMSO)中の細胞に添加し、72時間、37度、5% CO2で培養した。細胞生存性に対する化合物の効果は、CellTiter−Glo蛍光細胞生存性分析(Promega)に続いて、TopCount(Perkin Elmer(マサチューセッツ州ボストン))定量を使用して評価する。化合物の潜在的なオフターゲット効果は、同一の分析計測値を有する非JAK駆動細胞株を使用して、平行して測定する。全ての実験は、通常、二重で行う。
本発明の化合物は、免疫低下したマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することができる。例えば、INA−6形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異型を使用して、SCIDマウスに皮下的に接種することができる(Burger,R.,et al. Hematol J.2:42−53,2001)。担癌動物を、次いで薬物治療群またはビヒクル処置群にランダム化し、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内を含む、任意の数の通常経路、または埋め込みポンプを使用する連続注入によって投与することができる。腫瘍成長は、キャリパーを使用して、長い期間をかけて追跡することができる。さらに、腫瘍試料は、上述されるような分析の場合(実施例B)、治療の開始後の任意の時点で採取し、JAK活性および下流シグナル経路に対する化合物の効果を評価することができる。さらに、化合物の選択性は、K562腫瘍モデル等の他の知られているキナーゼ(例えば、Bcr−Abl)によって駆動される、異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。
本明細書の化合物を、T細胞駆動マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(JAK標的を阻害する)効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症(DTH)応答を、臨床接触性皮膚炎および他の皮膚のT−リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルと見なす(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37−44)。1998 Jan:19(1):37−44)。マウスDTHは、乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴上昇、およびケラチノサイト過剰増殖が含まれる。さらに、臨床において乾癬の治療に有用な多種の薬剤は、マウスにおけるDTH応答の有効な阻害剤でもある(Agents Actions. 1993 Jan:38(1−2):116−21)。
本明細書の化合物は、単回または複合炎症応答を再現するよう設計した齧歯動物または非齧歯動物モデルにおいて評価されることができる。例えば、関節炎の齧歯動物モデルは、予防的または治療的に投薬された化合物の治療有効性の評価に使用することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント−誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体−誘導性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。また、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作(喘息)、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患も、本明細書の化合物の治療有効性の評価に使用することができる。これらのモデルは、研究コミュニティにおいて十分に確立され、当業者によく知られている(Current Protocols in Immunology,Vol 3.,Coligan,J.E.et al,Wiley Press.;Methods in Molecular Biology:Vol.225,Inflammation Protocols.,Winyard,P.G.and Willoughby,D.A.,Humana Press,2003.)。
薬剤は、ウサギコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル(皮下または経皮)、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼球腺機能障害をもたらす多数の自然齧歯動物自己免疫モデル(例えば、NOD−SCID、MRL/lpr、またはNZB/NZW)(Barabino et al.,Experimental Eye Research 2004,79,613−621およびSchrader et al.,Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298−312)のうちのいずれかを含むがこれらに限定されない、当業者に既知であるドライアイの1つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらのモデルにおける評価項目には、眼球腺および目(角膜等)の組織病理と、恐らくは、涙液産生を測定する典型的なシルマー試験またはその修正版(Barabinoら)とが含まれ得る。活性は、測定可能な病気が存在する前または存在した後に開始し得る複数の投与経路(例えば、全身的または局所的)を介して投薬することによって、査定され得る。
Claims (57)
- 3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリル、および
3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルから選択される、化合物、
または、その薬学的に許容される塩。 - 3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (3R)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (3S)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリルリン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (3R)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリルリン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (3S)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリルリン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (3R)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (3S)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルリン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (3R)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルリン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (3S)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルリン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
- 局所投与に適切である、請求項14に記載の組成物。
- 経皮投与に適切である、請求項14に記載の組成物。
- 経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、またはゲルの形態である、請求項16に記載の組成物。
- 患者において、疾患を治療する方法であって、前記疾患は、JAK活性と関連し、前記方法は、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、自己免疫疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、I型糖尿病、ループス、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺疾患である、請求項19に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、水疱性皮膚疾患である、請求項19に記載の方法。
- 前記水疱性皮膚疾患は、尋常性天疱瘡(PV)または水疱性類天疱瘡(BP)である、請求項21に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、請求項19に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患である、請求項19に記載の方法。
- 前記皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎または乾癬である、請求項24に記載の方法。
- 前記皮膚疾患は、皮膚感作、皮膚炎、皮膚発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触皮膚炎である、請求項24に記載の方法。
- 患者において、癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記癌は、固形腫瘍である、請求項27に記載の方法。
- 前記癌は、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポシ肉腫、キャッスルマン病、または膵臓癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記癌は、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項27に記載の方法。
- 前記癌は、皮膚T細胞性リンパ腫または皮膚B細胞性リンパ腫である、請求項27に記載の方法。
- 患者において、骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、好酸球増加症候群(HES)、特発性骨髄線維症(IMF)、または全身性肥満細胞症(SMCD)である、請求項32に記載の方法。
- 患者において、炎症性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記炎症性疾患は、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、気道の炎症性疾患、炎症性筋疾患、または心筋炎である、請求項34に記載の方法。
- 患者において、ウイルス性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記ウイルス性疾患は、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、またはヒトパピローマウイルス(HPV)である、請求項36に記載の方法。
- 患者において、臓器移植の拒絶反応を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、虚血再かん流を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、食欲不振または悪液質を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、疲労を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、同種移植の拒絶反応または移植片対宿主拒絶反応を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、関節リウマチを治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、乾癬を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、皮膚炎を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、虹彩炎を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、ブドウ膜炎を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、強膜炎を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、結膜炎を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜4および8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩、あるいは請求項5〜7および11〜13のいずれか1項に記載の塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記プロセスは、3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]オクタンニトリルリン酸塩を調製するプロセスである、請求項50に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ヘプタンニトリルリン酸塩を調製するプロセスである、請求項50に記載のプロセス。
- 前記組み合わせることは、有機溶媒の存在下で行われる、請求項50〜52のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒は、アルコールである、請求項53に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノールから成る群より選択される、請求項54に記載のプロセス。
- 前記組み合わせることは、約20℃を超える温度で行われる、請求項50〜52のいずれかに記載のプロセス。
- 前記組み合わせることは、約60℃の温度で行われる、請求項50〜52のいずれかに記載のプロセス。
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