JP2005529089A - 置換ベンズアゾールおよびRafキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な置換ベンズアゾール様化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、薬学的に受容可能な担体と組合せた該新規化合物の組成物、および該の治療または予防における単独でまたは少なくとも1種の追加治療薬と組み合わせていずれかでの該新規化合物の使用に関する。
Rafセリン/スレオニンキナーゼは、Ras/***促進因子活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達モジュールの不可欠な成分であり、このモジュールは、外因性細胞刺激に応答して複雑な転写プログラム(complex transcriptional program)を制御する。Raf遺伝子は、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的プロテインキナーゼをコードし、このキナーゼは、ras癌遺伝子に結合することが知られている。これらは、レセプターチロシンキナーゼ、p21 ras、Rafプロテインキナーゼ、Mek1(ERKアクチベータまたはMAPKK)キナーゼならびにERK(MAPK)キナーゼからなると考えられているシグナル伝達経路の一部であり、これは、最終的にリン酸化転写因子である。この経路において、Rafキナーゼは、Rasによって活性化され、そして、二重に活性のあるスレオニン/チロシンキナーゼである、***促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ(Mek1およびMek2と呼称される)の2つアイソフォームをリン酸化および活性化する。両方のMekのアイソフォームは、***促進因子活性化キナーゼ1および***促進因子活性化キナーゼ2(MAPK。これらはまた、細胞外リガンド調節キナーゼ1および細胞外リガンド調節キナーゼ2、あるいは、Erk1およびErk2と呼ばれている)を活性化する。このMAPKは、MAPKは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、そのようにすることで、それらの転写プログラムを開始する。Ras/MAPK経路におけるRafキナーゼの関与が、多くの細胞機能(例えば、増殖、分化、生存、発癌性形質転換、およびアポトーシス)に影響を与え、そしてこれらを調節する。
溶解性を高める部分を有する新規な置換ベンズアゾール化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルまたはそれらのプロドラッグは、式(I)、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている:
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換ヘテロアリールである;
R1は、OまたはHであり、そしてR2は、NR5R6またはヒドロキシルである;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該点線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する。
本発明の1局面によれば、新規な置換ベンズアゾール化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルまたはそれらのプロドラッグは、式(I)、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている:
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換ヘテロアリールである;
R1は、OまたはHであり、そしてR2は、NR5R6またはヒドロキシルである;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する。
ベンズイミダゾール核を含有する本発明の化合物は、当業者によく知られている多数の方法により、調製され得る。1方法では、適当に官能化したジアミンは、種々のチオイソシアネートとカップリングされて、中間体チオ尿素を形成し得る。そのベンズイミダゾール部分を形成するための環化は、例えば、以下のスキームのように、カルボジイミドまたはハロゲン化アルキルでの処理のような公知の条件下にて、起こり得る。
(4−[(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの合成)
以下のようにして、化合物4−[(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを合成した:
4−アミノ−3−ニトロフェノール(1当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2当量)の混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、(4−クロロ(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミド(1当量)およびカリウムカーボネート(1.2当量)を加え、そして90℃で、3日間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲル(ヘキサン中の2%トリエチルアミン/50%酢酸エチル)で精製すると、橙色固形物として、4−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドが得られた。この生成物は、良好なNMRを生じた。HPLC、3.39分;MS:MH+=289。
メタノール中の[4−(3−アミノ−4−ニトロフェノキシ)(2−ピリジル)]−N−と触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、その生成物であるアミンを得た。HPLC、2.5分;MS:MH+=259。
テトラヒドロフラン中で4−[(3,4−ジアミノフェニル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1当量)および4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチアシアネート(1当量)を含有する混合物を、室温で、16時間攪拌して、対応するチオ尿素を得た。得られた混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、その混合物を、さらに10時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。HPLCで精製すると、4−[(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)オキシ]−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミドが得られた。MS:MH+=462。
実施例1で記述した手順に従って、以下の表1で示した化合物(実施例2〜108)を調製した。
((4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−ベンゾチアゾール−5−イルオキシ}(2−ピリジル)−N−メチルカルボキサミドの合成)
(工程1;2−ブロモ−5−メトキシベンゾチアゾールの合成)
5−メトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾール(1当量)のクロロホルム攪拌懸濁液に、0℃で、1時間にわたって、臭素(3.6当量)のクロロホルム(0.75M)溶液を滴下した。その混合物を30分間攪拌した後、それを水にゆっくりと加え、さらに20分間攪拌した。この混合物を濾過して、クリーム色固形物を除去した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させると、褐色固形物が残った。この褐色固形物をエーテルに溶解し、そして濾過した。その残留物をエーテルで洗浄し、その濾液および洗浄液を合わせ、蒸発させ、クロマトグラフィー(4:1のヘキサンおよび酢酸エチル)にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。MS:MH+=244。
2−ブロモ−5−メトキシベンゾチアゾール(1当量)、4−ブロモアニリン(2当量)およびイソプロピルエチルアミン(disopropylethylamine)を含有する混合物を、NMP中にて、220℃で、マイクロ波にかけた。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。シリカゲルで精製すると、所望生成物が得られた。MS:MH+=335。
(4−ブロモフェニル)(5−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミンおよび臭化水素酸(48%)の混合物を、150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけて、所望生成物を得た。MS:MH+=321。
2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾチアゾール−5−オール(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、30分間攪拌した。この混合物に、(4−クロロ(2−ピリジル)−N−メチル−カルボキサミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけた。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Prep LCで精製すると、所望生成物が得られた。MS:MH+=455。
(4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの合成)
以下のようにして、化合物4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを合成した:
4−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1当量)の塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸無水物(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。MS:MH+=385.2。
上記ジアミンである4−{[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェニル]オキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1当量)のメタノール溶液を4−ブロモフェニル−イソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃〜65℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。ヘキサンおよび酢酸エチルと1:1の塩化メチレンおよびアセトンまたは塩化メチレン中の5%メタノールのいずれかとの勾配溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより、半白色粉末として、生成物が得られた。MS:MH+=452.3。
(4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの代替合成)
(工程1;N−メチル{4−[4−(メチルアミノ)−3−アミノフェノキシ](2−ピリジル)}カルボキサミドの合成)
(4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−エチルピリジン−2−カルボキサミドの合成)
以下のようにして、化合物4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−エチルピリジン−2−カルボキサミドを合成した:
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライド(1当量)を無水テトラヒドロフランに懸濁した。次いで、その反応物を窒素下にて攪拌しつつ、この反応物に1Mカリウム第三級ブトキシドの溶液2当量を滴下した。3〜4時間後、またはHPLCにより反応が完結したと判明したとき、この反応物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これらの有機抽出物を減圧下にて蒸発させて、黄色オイルとして、上記第三級ブチルエステルを得た。MS:MH+=214.0。
ジメチルホルムアミドの溶液に、固形白色粉末の無水KHMDS(2当量)を懸濁した。その激しく攪拌している溶液に、不活性雰囲気下にて、赤色結晶性4−アミノ−3−ニトロフェノール(1当量)を充填し、その不均一溶液を2時間攪拌させた。次いで、4−クロロピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルのジメチルホルムアミド溶液(1当量)を滴下した。その反応物に、酸スカベンジャーとして、無水炭酸カリウム粉末(1.2当量)を充填した。紫色の粘稠な混合物を、HPLCにより反応が完結したことが判明するときまで、12〜15時間にわたって、80℃まで加熱した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、そして過剰の酢酸エチルおよび水で希釈した。その水層の抽出は、酢酸エチルで行った。それらの有機層を合わせ、そして水に続いてブラインで4回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン:酢酸エチルの1:1混合物の溶離液を使用する)で精製して、所望生成物を得た。MS:MH+=332。
窒素下にて、上記アミンの無水塩化メチレン溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1当量)をゆっくりと滴下した。10〜15分後、またはHPLCにより反応が完結したことが判明するまで、その反応を過剰の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。その生成物を水層から塩化メチレンで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。それらの抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、黄色固形物として、表題生成物を得た。MS:MH+=428。
4−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)および炭酸ナトリウム(4当量)のジメチルホルムアミド溶液を、20℃で、窒素下にて、30分間攪拌した後、その反応物に、ヨードメタン(2当量)をゆっくりと滴下した。2〜3時間後、またはHPLCにより反応が完結したと判明したとき、この反応物を減圧下にて蒸発させた。その粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、橙色固形物として、表題生成物を得た。MS:MH+=442。
4−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルのエタノール溶液を、室温で、攪拌した。HPLCにより変換が完結するまで、その反応物に、1N水酸化ナトリウムをゆっくりと滴下した。その反応物を減圧条件下にて蒸発させ、次いで、酢酸エチルで抽出し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、続いて、水およびブラインで洗浄した。それらの有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、橙色固形物として、生成物を得た。MS:MH+=346。
4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)および炭素上10%パラジウムのメタノール溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。1〜2時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、その反応物に水素をフラッシュした。この反応物に、15分間にわたって、窒素をフラッシュした後、その反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰メタノールで洗浄したのに続いて、減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、生成物を得た。MS:MH+=316。
工程6から得たジアミン(1当量)およびイソチオシアン酸4−ブロモフェニル(1当量)の無水テトラヒドロフラン溶液を、窒素下にて、20℃で、2〜3時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、攪拌した。この溶液を1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(3当量)で処理した。攪拌している溶液を、窒素下にて、2〜3時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、50℃まで加熱した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。その水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、後に、減圧下にて蒸発させた。その粗製物質を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、褐色粉末として、生成物を得た。MS:MH+=495。
工程7の生成物のトリフルオロ酢酸溶液を、室温で、3〜4時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、水2滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させて、赤橙色オイルとして、定量収率で、生成物を得た。MS:MH+=439。
上記物質(1当量)の無水テトラヒドロフラン(0.5ml)溶液を、O−ベンゾトリアゾール−1−イルN,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2当量)、過剰のジイソプロピルエチルアミンおよびエチルアミン(1当量)で処理した。その反応物を、窒素下にて、12〜15時間攪拌したままにした。この反応物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチルで希釈した。その酢酸エチル層を水で1回洗浄し、次いで、減圧下にて蒸発させた。その粗製物質を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、そして凍結乾燥後、TFA塩として回収した。MS:MH+=466。
実施例372で記述した手順に従って、以下の表4で示した化合物(実施例373〜447)を調製した。
((4−クロロ−フェニル)−{5−[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−アミン)の調製)
(工程1;4−(4−アミノ−3−ニトロ−フェノキシ)=プリジン−2−カルボニトリルの合成)
((4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾキサゾール−5−イルオキシ}−(2−ピリジル)−N−メチルカルボキサミドの合成)
(工程1;2−アミノ−4−メトキシフェノールの合成)
メタノール中の4−メトキシ−2−ニトロフェノールと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、2−アミノ−4−メトキシフェノールを得た。MS:MH+=140。
2−アミノ−4−メトキシフェノール(1当量)およびO−エチルキサントゲン酸、ピリジン中のカリウム塩(1.1当量)を含有する混合物を、2時間還流した。得られた混合物を氷/水(これは、塩酸を含有する)に注いで、黄褐色固形物として、5−メトキシベンゾキサゾール−2−チオールを得た。MS:MH+=182。
5−メトキシベンゾキサゾール−2−チオールを含有する混合物を、塩化チオニル中にて、DMFを滴下しつつ、加熱した。得られた混合物を濃縮し、そし酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルカラムで精製すると、白色固形物として、2−クロロ−5−メトキシベンゾキサゾールが得られた。MS:MH+=184。
2−クロロ−5−メトキシベンゾキサゾール(1当量)、4−ブロモアニリン(2当量)およびジイソプロピルルエチルアミンを含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、還流した。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。シリカゲルで精製すると、(4−ブロモ−フェニル)(5−メトキシベンゾキサゾール−2−イル)アミンが得られた。MS:MH+=318。
(4−ブロモフェニル)(5−メトキシベンゾキサゾール−2−イル)アミンおよび臭化水素酸(48%)の混合物を、150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけて、2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾキサゾール−5−オールを得た。MS:MH+=305。
2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾキサゾール−5−オール(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、30分間攪拌した。この混合物に、(4−クロロ(2−ピリジル)−N−メチル−カルボキサミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけた。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Prep LCで精製すると、所望生成物が得られた。MS:MH+=439。
([4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ)−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−(ジメチルアミノ)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、その混合物を濃縮し、そこに、テトラヒドロフランおよび1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。その反応混合物から、4−(2−{[4−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルから粉砕した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ジメチルアミノ)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=403。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=498。
([4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−ブロモ−3−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=452。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=549。
([4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−{2−[(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=446。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=542。
([4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−ブロモ−3−フルオロベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=456。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)−カルボキサミドを得た。MS:MH+=567。
(4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、4−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=374。
テトラヒドロフラン中の4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=470。
([4−(2−[[4−エチルフェニル)アミノ−1−メチル ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−エチルフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、4−エチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−(2−{[4−エチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−エチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=388。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−エチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−エチルフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニル−エチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=484.
(実施例488)
(4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニル)アミノ−1−メチル−1−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(3−(tert−ブチル)フェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、3−(tert−ブチル)メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=416。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピペリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)−カルボキサミドを得た。MS:MH+=512。
([4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=462。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピペリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=558。
(工程1;[4−(2−{[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドの合成)
4−(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(1当量)のアセトン溶液に、0℃で、チオシアン酸ナトリウム(1当量)のアセトン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)のアセトン溶液に濾過した。N−アシルチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。その混合物を濃縮し、そしてテトラヒドロフランに溶解し、そこに、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層を乾燥し、濃縮して、[4−(2−{[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=449。
[4−(2−{[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミド(1当量)のテトラヒドロフラン溶液に、メチルピペラジン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、N−メチル{4−[1−メチル−2−({4−[(4−メチルピペラジニル)メチル]フェニル}カルボニルアミノ)ベンズイミダゾール−5−イルオキシ](2−ピリジル)}カルボキサミドを得た。MS:MH+=512。
(工程1;N−メチル[4−(1−メチル−2−{2−{4−[(4−メチルピペラジニル)−メチルフェニル}−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドの合成)
{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)のテトラヒドロフラン溶液に、4−(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(1当量)およびトリエチルアミン(2当量)を加えた。N−アシル化は、0.5時間で完結する。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、その粗生成物に、メチルピペラジン(4当量)およびテトラヒドロフランを加え、そして室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、酢酸に溶解し、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[4−(1−メチル−2−{2−{4−[(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル}−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=470。
(工程1;2−クロロ−4−(3−ピリジル)ピリミジンの合成)
2,4−ジクロロピリミジン(1当量)のテトラヒドロフランおよび水(3:1)の溶液に、0.5時間にわたって、窒素を泡立たせた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(0.05当量)に続いて、ピリジン−3−ボロン酸(1当量)および炭酸ナトリウム(3当量)を加え、その混合物を、窒素下にて、16時間にわたって、60℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルで精製すると、2−クロロ−4−(3−ピリジル)ピリミジンが得られた。MS:MH+=190。
4−アミノ−3−ニトロ−フェノール(1当量)および2−クロロ−4−(3−ピリジル)ピリミジン(1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を、150℃で、10分間にわたって、マイクロ波にかけた。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、2−ニトロ−4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニルアミンを得た。MS:MH+=309。
メタノール中の2−ニトロ−4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニルアミンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを得た。MS:MH+=279。
4−(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(1当量)のアセトン溶液に、0℃で、チオシアン酸ナトリウム(1当量)のアセトン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン(1当量)のアセトン溶液に濾過した。N−アシルチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。その混合物を濃縮し、そしてテトラヒドロフランに溶解し、そこに、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層を乾燥し、濃縮して、[4−(クロロメチル)フェニル]−N−[5−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]カルボキサミドを得た。それをテトラヒドロフランに溶解し、メチルピペラジン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、{4−[(4−メチルピペラジニル)メチル]フェニル}−N−[5−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]カルボキサミドを得た。MS:MH+=520。
(工程1;4−エチル−1−[(4−ニトロフェニル)メチルピペラジンの合成)
テトラヒドロフラン中の4−(クロロメチル)−1−ニトロベンゼン(1当量)に、エチルピペラジン(3当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。濃縮し、そしてシリカのプラグに通すと、4−エチル−1−[(4−ニトロフェニル)メチルピペラジンが得られた。MS:MH+=249。
メタノール中の4−エチル−1−[(ニトロフェニル)メチルピペラジンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、4−[(4−エチル−ピペラジニル)メチル]フェニルアミンを得た。MS:MH+=219。
アセトン中の4−[(4−エチルピペラジニル)メチル]フェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−[(4−エチルピペラジニル)メチル]ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=261。
メタノール中の4−[(4−エチルピペラジニル)メチル]ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、そして16時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、[4−[(2−{[4−エチルピペラジニル)メチル]フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=499。
(工程1;4−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの合成)
N,N−ジメチルホルムアミド中の4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(1当量)に、エチルピペラジン(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加え、そして80℃で、16時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカのプラグに通して、4−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを得た。MS:MH+=235。
メタノール中の4−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、4−(4−エチルピペラジニル)フェニルアミンを得た。MS:MH+=205。
アセトン中の4−(4−エチルピペラジニル)フェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−(4−エチルピペラジニル)ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=247。
メタノール中の4−(4−エチルピペラジニル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、そして16時間にわたって、60℃まで加熱した。分取精製により、[4−(2−{[4−エチルピペラジニル)フェニル]−アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=485。
(工程1;4−(2−ブロモエチル)−1−ニトロベンゼンの合成)
テトラヒドロフラン中の4−(2−ブロモエチル)−1−ニトロベンゼン(1当量)に、モルホリン(3当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。濃縮し、そしてシリカのプラグに通すと、4−[2−(4−ニトロフェニル)エチルモルホリンが得られた。MS:MH+=236。
メタノール中の4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]モルホリンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミンを得た。MS:MH+=206。
アセトン中の4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=252。
メタノール中の4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。
次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。濃縮に続いて分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[4−(1−メチル−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニル]アミノ}−ベンズイミダゾール−5−オキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=486。
(工程1;[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンの合成)
1−(4−ニトロフェニル)エタン−1−オン(1当量)およびフェニルメチルアミン(1当量)のメタノール溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2当量)を加えた。得られた混合物を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取精製すると、[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンが得られた。MS:MH+=256。
メタノール中の[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、[(4−アミノフェニル)エチル]ベンジルアミンを得た。MS:MH+=226。
アセトン中の[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−{[ベンジルアミノ]エチル}ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=268。
メタノール中の[4−(3,4−ジアミノフェノキシ)(2−ピリジル))]−N−メチルカルボキサミド(1当量)の溶液に、4−{[ベンジルアミノ]エチル}ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル(4−{1−メチル−2−2−[(4−{[ベンジルアミノ]エチル}フェニル)アミノ)ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(2−ピリジル))−カルボキサミドが得られた。MS:MH+=506。
(工程1;(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチルアミンの合成)
5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1当量)の塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液(50%)の混合物中のこのトリフルオロアセトアミド(1当量)の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド(1当量)および硫酸ジメチル(1.2当量)を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして蒸発させた。この混合物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(これは、1:1のヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する)にかけて精製して、(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチルアミンを得た。MS:MH+=170。
5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチルカルボキサミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして90℃で、16時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲルで精製すると、N−メチル{4−[3−(メチルアミノ)−4−ニトロ−フェノキシ](2−ピリジル))カルボキサミドが得られた。それをメタノールに溶解し、そして触媒量の10%Pd/Cで水素化して、{4−[4−アミノ−3−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=272。
{4−[4−アミノ−3−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチル−カルボキサミド(1当量)のメタノール溶液を4−ブロモフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、(4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−6−イルオキシ)−(2−ピリジル)−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=452。
(工程1;((5−アミノベンズイミダゾール−2−イル)(4−ブロモフェニルアミン)の合成)
4−ニトロベンゼン−1,2−ジアミンのメタノール溶液を4−ブロモフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、(4−ブロモフェニル)(5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル)アミンを得た。その生成物をメタノールに溶解し、そして触媒量の10%Pd/Cで水素化して、((5−アミノベンズイミダゾール−2−イル)(4−ブロモフェニルアミン)を得た。MS:MH+=302。
((5−アミノベンズイミダゾール−2−イル)(4−ブロモフェニルアミン(1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム(2当量)を加え、その混合物を、220℃で、8分間にわたって、マイクロ波にかけた。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。分取クロマトグラフィーにかけると、[4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ}ベンズイミダゾール−5−イル}アミノ)(2−ピリジル−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=437。
(工程1;(4−{2−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドの合成)
ジクロロメタン中の4−ブロモフェニル酢酸(1当量)(これは、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを含有する)に、0℃で、塩化オキサリル(1.2当量)を加えた。次いで、得られた混合物を室温にし、そして2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そこに、テトラヒドロフランおよび[4−(3,4−ジアミノフェノキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミド(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)を加え、そして2時間攪拌した。N−アシル化生成物の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、その混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸に溶解し、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、(4−{2−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=451。
(工程1;4−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジル−オキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸の合成)
メタノール中の{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)に、4−イソチオシアナト安息香酸(1当量)を加え、そして60℃で、3時間攪拌した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱し、溶媒を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、4−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸を得た。MS:MH+=417。
テトラヒドロフラン中の4−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}−アミノ)安息香酸(1当量)に、モルホリン(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)およびHBTU(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[4−(1−メチル−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニル]−アミノ−ベンズイミダゾール−5−オキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=529。
(工程1;3−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)に、3−イソチオシアナト安息香酸(1当量)を加え、そして60℃で、3時間攪拌した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱し、溶媒を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、3−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸を得た。MS:MH+=417。
テトラヒドロフラン中の3−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}−アミノ)安息香酸(1当量)に、モルホリン(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)、およびEDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[3−(1−メチル−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−フェニル]アミノ−ベンズイミダゾール−5−オキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=529。
(工程1;{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドの合成)
濃硝酸(22当量)の攪拌溶液に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、2h−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン(1当量)を加え、さらに0.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、濃硫酸(0.06当量)を滴下し、そして20℃で、0.5時間攪拌した。次いで、それを砕氷に注ぎ、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを得た。MS:MH+212。
メチルアミンのエーテルおよびエタノール(1.5:1)攪拌溶液に、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを加え、そして室温で、24時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3.4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミンを得た。MS:MH+196。
メタノールの攪拌溶液に、室温で、金属ナトリウム(4.8当量)をゆっくりと加え、続いて、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミン(1当量)を加え、そして2時間攪拌した。次いで、その混合物を0.5時間還流し、そして水で希釈した。それを室温まで冷却した後、分離した固形物を濾過し、そして乾燥して、赤色固形物として、2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノールを得た。MS:MH+198。
2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノール(1当量)のN,N−ジメチルアセトアミド攪拌溶液に、カリウム−t−ブトキシド(1.2当量)を加え、そして固化するまで、室温で、攪拌し続いた。次いで、そこに、(3−クロロフェニル)−N−メチルカルボキサミド(1当量)および無水炭酸カリウム(1当量)を加え、得られた混合物を50℃まで加熱し、それにより、この固形物は液化した。次いで、それを、12時間にわたって、110℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、そして酢酸エチルを使用して、ソックスレー装置にて、48時間にわたって、得られた固形物を抽出した。この酢酸エチルから生成物が結晶したとき、その有機層を0℃まで冷却して、{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+332。
メタノール中の4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−クロロベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−クロロフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−クロロフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=424。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−(クロロフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−クロロフェニル]アミノ−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=522。
(工程1;4−{2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸)
メタノール中の4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−ブロモ−3−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=482。
テトラヒドロフラン中の4−(2−[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドが得られた。MS:MH+=579。
(工程1;4−{3−[3−(3−イソプロピル−フェニル)−チオウレイド]−4−メチルアミノ−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、3−イソプロピルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−{3−[3−(3−イソプロピル−フェニル)−チオウレイド]−4−メチルアミノ−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル−アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=437。
テトラヒドロフラン中の4−{3−[3−(3−イソプロピル−フェニル)−チオウレイド]−4−メチルアミノ−フェノキシル−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、EDCI(2当量)、HOAT(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、4−[2−(3−イソプロピル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸)2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミドが得られた。MH+=499。
(工程1;3−クロロ−4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリジンの合成)
2−ブロモ−1−メチル−4−ニトロベンゼン(1当量)のテトラヒドロフランおよび水(3:1)溶液に、0.5時間にわたって、窒素を泡立たせた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(0.05当量)に続いて、3−クロロ−4−ピリジンボロン酸水和物(1当量)および炭酸ナトリウム(3当量)を加え、その混合物を、窒素下にて、16時間にわたって、90℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルで精製すると、3−クロロ−4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリジンが得られた。MS:MH+=248。
火炎乾燥フラスコにトルエンおよびテトラヒドロフラン(4:1)を充填し、次いで、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1当量)およびホウ酸トリイソプロピル(1.2当量)を充填し、そのフラスコを−70℃まで冷却した。次いで、0.5時間にわたって、n−ブチルリチウム(1.2当量)を滴下し、その混合物を、−70℃で、0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を−20℃にし、そこに、2N塩酸を加えた。2−フルオロビリジンボロン酸の形成は、その混合物を室温まで温めると、LC/MSで見えた。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、2−フルオロピリジンボロン酸を得た。MS:MH+=141。
酢酸中で3−クロロ−4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリジンを含有する混合物に、Fe粉末(5当量)を加え、得られた混合物を、室温で、6時間攪拌した。次いで、そこに、飽和炭酸ナトリウムを加えて、それを中性pHにし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカのプラグに通して、3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルフェニルアミンを得た。MS:MH+=218。
アセトン中の3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルフェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=260。
メタノール中の3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、得られた混合物を、室温で、16時間攪拌した。LC/MSは、対応するチオ尿素の形成を示した。次いで、メチノール中にて、そこに、塩化第二鉄(1.5当量)を加え、そして3時間攪拌した。次いで、その反応混合物を、その容量の半分まで濃縮し、そして1N水酸化ナトリウムで、中性pHにした。次いで、それを酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、その粗製物を熱メタノールで倍散して、{4−(2−{[3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=498。
(工程1;{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドの合成)
濃硝酸(22当量)の攪拌溶液に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、2h−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン(1当量)を加え、さらに0.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、濃硫酸(0.06当量)を滴下し、そして20℃で、0.5時間攪拌した。次いで、それを砕氷に注ぎ、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを得た。MS:MH+212。
メチルアミンのエーテルおよびエタノール(1.5:1)攪拌溶液に、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを加え、そして室温で、24時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3.4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミンを得た。MS:MH+196。
メタノールの攪拌溶液に、室温で、金属ナトリウム(4.8当量)をゆっくりと加え、続いて、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミン(1当量)を加え、そして2時間攪拌した。次いで、その混合物を0.5時間還流し、そして水で希釈した。それを室温まで冷却した後、分離した固形物を濾過し、そして乾燥して、赤色固形物として、2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノールを得た。MS:MH+198。
2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノール(1当量)のN,N−ジメチルアセトアミド攪拌溶液に、カリウム−t−ブトキシド(1.2当量)を加え、そして固化するまで、室温で、攪拌し続いた。次いで、そこに、(3−クロロフェニル)−N−メチルカルボキサミド(1当量)および無水炭酸カリウム(1当量)を加え、得られた混合物を50℃まで加熱し、それにより、この固形物は液化した。次いで、それを、12時間にわたって、110℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、そして酢酸エチルを使用して、ソックスレー装置にて、48時間にわたって、得られた固形物を抽出した。この酢酸エチルから生成物が結晶したとき、その有機層を0℃まで冷却して、{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+332。
{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドのメタノール溶液を、10%Pd/Cで水素化した。その触媒を濾過により除き、そして溶媒を濃縮して、{4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+:302。
{4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)のメタノール溶液に、4−ブロモ−3−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして60℃で、2時間攪拌した。チオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。その混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、(4−{2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ)]−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ}−(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+496。
((5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(3−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドの合成)
メチル−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシレート(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.2当量)を含有する混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして80℃で、16時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカで精製すると、メチル−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン−3−カルボキシレートが得られた。MS:MH+=274。
メタノール中のメチル−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン−3−カルボキシレートと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、メチル5−[4−アミノフェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレートを得た。MS:MH+=244。
メチル−5−[4−アミノフェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレート(1当量)の塩化メチレン溶液を無水トリフルオロ酢酸(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、メチル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)フェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレートを得た。MS:MH+=340。
メチル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレートの酢酸および無水酢酸(l:1)溶液に、0℃で、硝酸を加え、続いて、硫酸を加えた。その反応をLCで追跡し、一旦、完結すると、それを、酢酸エチルの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、5−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]−ピリジン−3−カルボキシレートを得た。MS:MH+=385。
トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液(50%)の混合物中のメチル5−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]−ピリジン−3−カルボキシレート(1当量)の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド(1当量)および硫酸ジメチル(1.2当量)を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして蒸発させた。この混合物を酢酸エチルにとり、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して、4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。MS:MH+=303。
4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチルを含有する混合物を10%Pd/Cで水素化して、5−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。MS:MH+=273。
5−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(1当量)のメタノール(8ml)溶液を4−ブロモフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃〜65℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、酢酸エチルにとり、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下にて蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ}ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。MS:MH+=452。
5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ}ピリジン−3−カルボン酸メチルの溶液に、メチルアミンを加え、得られた混合物を、室温で、16時間攪拌した。次いで、それを濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、(5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(3−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=452。
NMP中の2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.0当量)およびジメチルアミン(EtOH中で2M、4.6当量)を、100℃で、2時間加熱した。次いで、その溶液をH2Oにゆっくりと注いだ。形成された濾液を濾過し、そして乾燥して、2−(ジメチルアミノ)−5−ニトロピリジンを得た。
エタノール中の2−(ジメチルアミノ)−5−ニトロピリジン(1当量)および炭素上5%パラジウム(0.3当量)の混合物を室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。反応容器を脱気し、そして窒素で3回パージした。その反応混合物を、水素雰囲気下にて、一晩置いた。その反応物を通って窒素をフラッシュし、次いで、この反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰のエタノールで洗浄した後、減圧下にて、蒸発により溶媒を除去して、2−(ジメチルアミノ)−5−アミノピリジンを得た。
2−(ジメチルアミノ)−5−アミノピリジン(1.0当量)をアセトンにとり、そして0℃まで冷却した。チオホスゲン(1.6当量)を滴下し、その反応物を、0℃で、30分間攪拌した後、減圧下にて蒸発させることにより、過剰のホスゲンおよびアセトンを除去した。
{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチル−カルボキサミド(1.1当量)のメタノール溶液を2−(ジメチルアミノ)−5−イソチオシアネートピリジン(1.0当量)で処理し、そして60℃で、2時間攪拌した。ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、そして逆相HPLCで精製した。MS:MH+=418.3。
(工程1)
4−[2−(3−イソプロピル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド(1当量)(これは、先に記述した実施例3を使用して調製した)、K2CO3(5当量)を含有する混合物(アセトニトリルおよび水の5:1中で0.2M)に、注射器を経由して、α−トルエンスルホニルクロライド(1当量)を加えた。得られた不均一混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、粘稠なオイルを得た。クロマトグラフィーで精製すると、4−[2−(3−イソプロピル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミドが得られた。MS:MH+599。
t−ブタノール(0.1M)中の4−[2−(3−エチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル−オキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(1当量)(これは、先に記述した実施例2を使用して、調製した)、アジ化ベンジル(1当量)の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム(0.05当量)および硫酸銅(II)五水和物(0.01当量)を加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、その混合物を水で希釈し、その固形物を吸引濾過により集めた。MS:MH+531。
6−ニトロインドール(1当量)のジクロロメタン(0.3M)およびDMF(3.1M)攪拌溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(2当量)を加え、続いて、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1当量)を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、このジクロロメタンをロートバプ(rotovap)で除去し、残りの溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を、10%クエン酸溶液、塩化ナトリウム飽和溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ントで乾燥した。次いで、真空中にて、酢酸エチルを除去した。次いで、エチルエーテルを加え、そして褐色固形物を吸引濾過で集めて、6−ニトロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS:MH+263。
6−ニトロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1当量)をメタノール(0.1M)に溶解し、この溶液に、窒素下にて、メタノール中の炭素上パラジウム(0.1当量)を加えた。次いで、水素雰囲気を入れ、そして得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、その反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS:MH+235。
6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1当量)、炭酸ナトリウム(10当量)およびジクロロメタン:水(容量比で3:1)の攪拌懸濁液に、0℃で、チオホスゲン(1.1当量)を加えた。得られた混合物を、0℃で、2時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、有機物を分離し、そして水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去して、橙色オイルとして、6−イソチオシアネート−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(1当量)のメタノール(0.1M)溶液に、窒素下にて、炭素上パラジウム(0.1当量)を加えた。その雰囲気を水素(1atm)と交換し、得られた懸濁液を、室温で、2時間攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、そして6−イソチオシアネート−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1当量)に加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。メタノール中の塩化鉄(III)(2当量)を加えると、その溶液は、深紅色に変わった。この溶液を、室温で、3時間攪拌した。次いで、真空中にて、メタノールを除去した;得られたオイルを水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中にて溶媒を除去した。得られたオイルにトルエンを加え、そして還流状態まで加熱し、溶液を室温まで冷却し、そして3日後、吸引濾過により固形物を集めて、4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドを得た。MS:MH+415。
4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(1当量)(これは、実施例1を使用して、予め調製した)、EDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)、DIEA(4当量)を含有する混合物に、THFを加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。クロマトグラフィーで精製すると、4−{1−メチル−2−[1−(4−モルホリン−4−イル−ブチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドが得られた。MS:MH+570。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルエステルのトリフルオロ酢酸攪拌溶液を、室温で、3〜4時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、水2滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させて、赤橙色オイルとして、生成物を得た。エチルエーテルを加え、超音波処理し、そして濾過すると、淡ピンク色固形物として、生成物が得られた。LCMS m/z 290.1(MH+)、tR=1.71分。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)の無水THF懸濁液に、EDC−HC1(1.2当量)、HOAT(1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(3当量)を加えた。この懸濁液を10分間攪拌し、それから、2,2−ジメチルオキサゾリジン(1.1当量)を加え、その溶液を一晩攪拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、それらの有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。LCMS m/z 333.2(MH+)、tR=2.1分。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(1当量)および炭素上10%パラジウム(0.1当量)のメタノール溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。1〜2時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、その反応物に水素をフラッシュした。この反応物に、15分間にわたって、窒素をフラッシュした後、その反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰メタノールで洗浄した後、それを全て、減圧下にて蒸発することにより除去して、淡黄色固形物として、生成物を得た。LCMS m/z 303.2(MH+)、tR=1.5分。
フラスコに、3−(トリフルオロメチルチオ)フェニルイソチオシアネート(1当量)、4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(1当量)およびMeOHを充填した。その反応物を、室温で、一晩維持した。塩化鉄(1.5当量)を加え、得られた赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をEtOAcと水との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をNa2CO3飽和水溶液で中和した。得られた水相をEtOAcで抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を逆相HPLCで精製した。LCMS m/z 504.1(MH+)、tR=3.7分。
丸底フラスコに、4−フルオロフェニルイソチオシアネート(1当量)、4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル(1当量)およびMeOHを充填した。その反応物を、室温で、一晩攪拌したまま維持した。塩化鉄(1.5当量)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応物をEtOAcと水との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をNa2CO3飽和水溶液で中和した。得られた水相をEtOAcで抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を熱トルエン中での倍散により精製して、所望生成物を得た。LCMS m/z 435.6(MH+)、tR=2.12分。
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルエステルのトリフルオロ酢酸攪拌溶液を、室温で、3〜4時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、水2滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、次いで、その残留物にエーテルを加え、これを、次いで、30分間超音波処理した。濾過しエーテルで洗浄すると、定量収率で所望の酸が得られた。LCMS m/z 379.4(MH+)、tR=1.74分。
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)の無水THF懸濁液に、EDC−HCl(1.2当量)、HOAT(1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(3当量)を加えた。この懸濁液を10分間攪拌し、それから、フェニレンジアミン(1.1当量)を加え、その溶液を一晩攪拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、それらの有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物に酢酸を加え、続いて、酢酸ナトリウム(1.1当量)を加えた。この混合物を、70℃で、3時間加熱し、それから、その溶液を濃縮し、その残留物を逆相HPLCで精製して、所望生成物を得た。LCMS m/z 451.5(MH+)、tR=1.92分。
(エーテル置換フェニレンジアミン)
フラスコに、4−アミノ−3−ニトロフェノール1(1当量)、K2CO3(2当量)および2−ブタノンを充填する。1,3−ジブロモプロパン2(1.5当量)を加え、その混合物を、80℃で、18時間加熱する。冷却した後、この混合物を濾過し、濃縮し、そして水を加える。次いで、この溶液をCH2Cl2(×3)で抽出し、その有機層を濃縮し、固形物を回収し、ペンタンで洗浄して、所望生成物を得た。LCMS m/z 275.1(MH+)、Rt 2.74分。
4−(3−ブロモプロポキシ)−2−ニトロフェニルアミン1(1当量)を、MeCN中のピロリジン2(5当量)、Cs2CO3(2当量)およびBu4NI(0.1当量)と共に、48時間にわたって、70℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をCH2Cl2に溶解し、そして水で洗浄した。その有機層を濃縮して、所望生成物3を得た。LCMS m/z 266.2(MH+)、Rt 1.51分。
2−ニトロ−4−(3−ピロリジンイルプロポキシ)フェニルアミン1のEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、2を得る。LCMS 236.2、Rt 0.94分。
N−メチルピペラジン(1.0当量)、NMP、トリエチルアミン(3.0当量)および5,6−ジフルオロ−2−ニトロアニリン(1.0当量)の溶液を、90℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして1時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。MH+255.3。
2−フルオロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−ニトロ−フェニルアミンのEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、所望のジアミンを得る。LCMS 225.3、Rt 0.45分。
N−メチルピペラジン(1.0当量)、NMP、トリエチルアミン(3.0当量)および5−フルオロ−2−ニトロフェニルアニリン(1.0当量)の溶液を、90℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして12時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。MH+=237.3。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミンのEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、所望のジアミンを得る。LCMS 207.3、Rt 0.25分。
N−シクロペンチルピペラジン(1.0当量)、NMP、トリエチルアミン(3.0当量)および5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1.0当量)の溶液を、90℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして12時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。MH+=291.4。
5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミンのEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、所望のジアミンを得る。MH+=261.3。
4−クロロ−ピリジン−2−カルボニルクロライド(1当量)のジクロロメタン溶液を0℃まで冷却し、それから、トリエチルアミン(2当量)を加え、続いて、ジメチルアミン(2当量、2M THF溶液)を加えた。その溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌したままにした。次いで、それを1M NaOHで洗浄した。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望生成物を得た。HPLC、1.82分;MS:MH+=185.6。
4−アミノ−3−ニトロフェノール(1当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、次いで、それを、90℃で、3日間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(これは、酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)を使う)で精製すると、黄色シロップとして、所望生成物が得られた。HPLC、1.69分;MS:MH+=303.1。
4−(4−アミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(1当量)の塩化メチレン溶液を無水トリフルオロ酢酸(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。MS:MH+=399.0。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミドのメタノール溶液を炭素上10%パラジウムで処理し、そして水素雰囲気下にて、室温で、3時間攪拌した。その混合物を窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、その濾液を濃縮して、ジアミンを得た。HPLC、1.17分;MS:MH+=287.1。
4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(1当量)のメタノール溶液を2,6−ジフルオロフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして一晩攪拌した。その反応混合物に、ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、その残留物を逆相HPLCで精製した。HPLC、1.66分;MS:MH+=424.1。
(工程1;[4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノールの合成)
(工程1;4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒド O−メチル−オキシムの合成)
(工程1;[4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノールの合成)
(アニリド系列(4−Brおよび3−iPrウエスト−エンズ)の合成手順)
(4−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミドの合成)
(工程1;3−フェノキシフェニルイソチオシアネートの合成)
(4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド)
(4−[1−メチル−2−(4−メチルベンジルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド)
(4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド)
((4−ブロモフェニル)−[1−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾールイミダゾール−2−イル]−アミン)
({4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾールイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール)
(ベンジルアミンの一般手順)
(工程1;4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボキシアルデヒド)
({4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル−メチル]−カルバミン酸メチルエステル)
(N−{4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イルメチル}アセトアミド)
(N−(3−アミノプロピル)−ピロリジノンアミドの一般的な調製)
(工程1:4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−アミド)
(表15)
(2−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−オール)
(対称ビス−ベンズイミダゾールの調製)
(工程1:4,4’−ジメチルアミノ−3,3’’−ジニトロジフェニルエーテル)
(ベンゾ誘導体の調製)
(2−(N−フタルイミド)−4−フルオロニトロベンゼン)
(2−(N−フタルイミド)−4−フェノキシアニリン)
(N−[2−(N−フタルイミド)−4−フェノキシ−フェニル]−ホルムアミド)
(N−メチル−[2−(N−フタルイミド)−4−フェノキシ]−アニリン)
(N1−メチル−4−フェノキシベンゼン−1,2−ジアミン)
((4−ブロモフェニル)−(1−メチル−5−フェノキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミンの合成)
(4−[2−(3−フラン−3−イル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド)
(Raf/Mekろ過アッセイ)
(緩衝液)
アッセイ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT
洗浄緩衝液:25mM Hepes、pH7.4、50mM ピロリン酸ナトリウム、500mM NaCl
停止緩衝液:30mM EDTA
(材料)
Raf、活性:Upstate Biotech #14−352
Mek、不活性:Upstate Biotech #14−205
33P−ATP:NEN Perkin Elmer #NEG 602h
96ウェルアッセイプレート:Falcon U字型ポリプロピレンプレート #35−1190
ろ過装置:Millipore #MAVM 096 OR
96ウェルろ過プレート:Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
シンチレーション流体:Wallac OptiPhase「SuperMix」 #1200−439
(アッセイ条件)
Raf 約120pM
Mek 約60nM
33P−ATP 100nM
反応時間45〜60分、室温
(アッセイプロトコル)
RafおよびMekを、アッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT)中に、最終濃度の2倍で合わせ、ポリプロピレンアッセイプレート(Falcon U字型ポリプロピレン96ウェルアッセイプレート#35−1190)に1ウェルあたり15μlで分注した。バックグラウンドレベルは、Rafを含まずMekおよびDMSOを含むウェル中で決定する。
(アッセイ2:ビオチン化Rafのスクリーニング)
(インビトロRafスクリーニング)
Rafセリン/スレオニンキナーゼの種々のアイソフォームの活性を、ATP、MEK基質を提供し、そしてMEK残基へのリン酸部分の移動を評価することによって測定し得る。Rafの組換えアイソフォームを、ヒトRaf組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたsf9昆虫細胞から精製することにより得た。組換えキナーゼ不活性MEKをE.coliで発現させ、そして精製後にBiotinで標識した。各アッセイについて、試験化合物をDMSO中で連続希釈し、次いでATP(1uM)の入った反応緩衝液中で、Raf(0.5nM)およびキナーゼ不活性ビオチン−MEK(50nM)と混合した。続いて、反応物を室温で2時間インキュベートし、0.5M EDTAを添加して止めた。停止した反応混合物を、ニュートラダビン(neutradavin)でコーティングしたプレート(Pierce)に移し、1時間インキュベートした。リン酸化産物を、DELFIA時間分解型蛍光システム(Wallac)で、1次抗体としてウサギ抗p−MEK(Cell Signaling)抗体そして2次抗体としてユーロピウム標識化抗ウサギ抗体を用いて測定した。時間により分解された蛍光を、Wallac 1232 DELFIA蛍光光度計で読み取った。各化合物についての50%阻害(IC50)濃度を、XL Fitデータ分析ソフトフェアを用いて、非線形回帰によって計算した。
Claims (86)
- 式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換ヘテロアリールである;
R1は、OまたはHであり、そしてR2は、NR5R6またはヒドロキシルである;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。 - Xが、NR4である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項2に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項2に記載の化合物。
- Yが、Oである、請求項1に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- A2が、置換または非置換ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Oであり、そして前記破線が、単結合または二重結合を表わす、請求項1に記載の化合物。
- R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R3が、低級アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、メトキシである、請求項11に記載の化合物。
- R4が、低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項13に記載の化合物。
- R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
A1は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換ヘテロアリールである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。 - R4が、水素である、請求項16に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項16に記載の化合物。
- Yが、Oである、請求項16に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- A2が、置換または非置換ピリジルである、請求項16に記載の化合物。
- R1が、Oであり、そして前記破線が、単結合または二重結合を表わす、請求項16に記載の化合物。
- R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項16に記載の化合物。
- R1が、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項16に記載の化合物。
- R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、請求項16に記載の化合物。
- R3が、低級アルコキシである、請求項16に記載の化合物。
- R3が、メトキシである、請求項26に記載の化合物。
- R4が、低級アルキルである、請求項16に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項28に記載の化合物。
- 式(III)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
A1は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換ヘテロアリールである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。 - Xが、NR4である、請求項30に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項31に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項30に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項30に記載の化合物。
- A2が、置換または非置換ピリジルである、請求項30に記載の化合物。
- R1が、Oであり、そして前記破線が、単結合または二重結合を表わす、請求項30に記載の化合物。
- R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項30に記載の化合物。
- R1が、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項30に記載の化合物。
- R3が、低級アルコキシである、請求項30に記載の化合物。
- R3が、メトキシである、請求項39に記載の化合物。
- R4が、低級アルキルである、請求項30に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項41に記載の化合物。
- R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、請求項30に記載の化合物。
- 式(IV)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。 - Xが、NR4である、請求項44に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項45に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項45に記載の化合物。
- Yが、Oである、請求項44に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項44に記載の化合物。
- R1が、Oであり、そして前記破線が、単結合または二重結合を表わす、請求項44に記載の化合物。
- R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項44に記載の化合物。
- R1が、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項44に記載の化合物。
- R3が、低級アルコキシである、請求項44に記載の化合物。
- R3が、メトキシである、請求項53に記載の化合物。
- R4が、低級アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項55に記載の化合物。
- R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、請求項44に記載の化合物。
- 式(V)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
A1は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。 - Xが、NR4である、請求項58に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項59に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項59に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項58に記載の化合物。
- R1が、Oであり、そして前記破線が、単結合または二重結合を表わす、請求項58に記載の化合物。
- R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項58に記載の化合物。
- R1が、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項58に記載の化合物。
- R3が、低級アルコキシである、請求項58に記載の化合物。
- R3が、メトキシである、請求項66に記載の化合物。
- R4が、低級アルキルである、請求項58に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項68に記載の化合物。
- R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、請求項58に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能な担体と共に投与したときにヒトまたは動物被験体におけるRaf活性を阻害するために有効な量の請求項1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する、組成物。
- さらに、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を含有する、請求項71に記載の組成物。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、請求項72に記載の組成物。
- ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- ヒトまたは動物被験体における癌疾患を治療する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- さらに、前記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を投与する工程を包含する、請求項75に記載の方法。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、請求項76に記載の方法。
- ヒトまたは動物被験体におけるホルモン依存性癌疾患を治療する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記ホルモン依存性癌が、乳癌または前立腺癌である、請求項78に記載の方法。
- さらに、前記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を投与する工程を包含する、請求項78に記載の方法。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、請求項80に記載の方法。
- ヒトまたは動物被験体における血液癌疾患を治療する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- さらに、前記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を投与する工程を包含する、請求項82に記載の方法。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、請求項83に記載の方法。
- 癌を治療する際に使用する、請求項1、16、30、44または58に記載の化合物。
- 癌を治療する医薬を製造する際の、請求項1、16、30、44または58に記載の化合物の使用。
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