JP2007507428A

JP2007507428A - 置換ベンズアゾールおよびＲａｆキナーゼのインヒビターとしてのその使用

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Publication number: JP2007507428A
Application number: JP2006528331A
Authority: JP
Inventors: ペイマンアミリ，; ウェンディファンティル，; バリーハスケルレバイン，; ダニエルジェイ．プーン，; サビスリラマーシー，; ポールエー．レンホウイ，; シャラッドゥッハサブラマニアン，; レオナードサン，
Original assignee: カイロンコーポレイション
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2007-03-29
Also published as: CN1913884A; ZA200603418B; IL174431A0; KR20060089232A; US20120288501A1; EP1675584A1; EA200600689A1; BRPI0414908A; US20040122237A1; CA2539748A1; EA011890B1; WO2005032548A1; US8299108B2; MXPA06003435A; AU2004277405A1

Abstract

ヒトおよび動物被験者におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の新規置換ベンズ−アゾール化合物、組成物および方法を提供する。この新規化合物組成物は、癌などのＲａｆキナーゼ媒介疾患の治療のために単独で使用することができ、または少なくとも一つのさらなる薬剤と併用することができる。１つの実施形態において、ヒトまたは動物被験者においてＲａｆキナーゼ活性の阻害に有効な量の本発明の化合物を含む組成物をヒトまたは動物被験者に投与することを含む、ヒトまたは動物被験者におけるホルモン依存性癌疾患の治療方法が提供され、ホルモン依存性癌としては、乳癌または前立腺癌が挙げられる。

Description

（関連出願の記載）
本出願は、２００２年３月２９日出願の米国特許仮出願番号６０／３６９，０６６に基づく２００３年３月３１日出願の米国特許出願番号１０／４０５，９４５の一部係属出願である。

本発明は、新規置換ベンズ−アゾール様化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、前記新規化合物と薬学的に許容される担体の組成物、ならびに癌の予防または治療における前記新規化合物の単独での使用または少なくとも一つのさらなる治療薬との併用に関する。

Ｒａｆセリン／トレオニンキナーゼは、外的細胞刺激に応じて複雑な転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの必須成分である。Ｒａｆ遺伝子は、ｒａｓ癌遺伝子に結合することが知られている高度保存セリン−トレオニン特異的プロテインキナーゼをコードする。これらは、最終的には転写因子をリン酸化する、受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１ｒａｓ、Ｒａｆプロテインキナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫアクチベータまたはＭＡＰＫＫ）キナーゼおよびＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼから成ると考えられているシグナル変換経路の一部である。この経路において、Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓによって活性化され、二重特異性トレオニン／チロシンキナーゼである、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼの二つのアイソフォーム（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる）をリン酸化し、活性化する。両方のＭｅｋアイソフォームが、マイトジェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ、細胞外リガンド調節型キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる）を活性化する。ＭＡＰＫは、転写因子を含む多数の基質をリン酸化し、そうすることでそれらの転写プログラムをセットアップする。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路へのＲａｆキナーゼの関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスなどの多数の細胞機能に影響を及ぼし、それらを調節する。

多数のシグナル伝達経路におけるＲａｆの本質的な役割と位置の両方が、哺乳動物細胞において調節を失った優勢な抑制Ｒａｆ突然変異体を使用する研究から、ならびに生化学的および遺伝学的技術のモデル生物を利用する研究から実証されている。多くの場合、細胞チロシンリン酸化を刺激する受容体によるＲａｆの活性化は、Ｒａｓの活性に依存し、これは、ＲａｓがＲａｆの上流で機能することを示唆している。活性化すると、Ｒａｆ−１は、Ｍｅｋ１をリン酸化および活性化し、その結果、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）などの下流エフェクタへのシグナルの伝達が生じる（非特許文献１）。Ｒａｆセリン／トレオニンキナーゼは、動物細胞の増殖に関与する主Ｒａｓエフェクタであると考えられる（非特許文献２）。

Ｒａｆキナーゼは、ＭＡＰＫキナーゼ経路、生体内分布および細胞内局在を活性化する三つの別のアイソフォーム、Ｒａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）、Ａ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆを有し、これは、それらのＲａｓとの相互作用能力によって区別されている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓによって活性化され、ならびに二重特異性トレオニン／チロシンキナーゼであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼの二つのアイソフォーム（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる）をリン酸化および活性化する。両方のＭｅｋアイソフォームが、マイトジェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ、細胞外リガンド調節型キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる）を活性化する。ＭＡＰＫは、サイトゾル蛋白質およびＥＴＳファミリーの転写因子を含む多数の基質をリン酸化する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路へのＲａｆキナーゼの関与は、増殖、分化、生存、細胞周期進行およびアポトーシスなどの多数の細胞機能に影響を及ぼし、それらを調節する。

Ｒａｓ遺伝子のうちの一つの活性化突然変異は、全腫瘍の〜２０％に見られ、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、全腫瘍の〜３０％において活性化される（非特許文献６）（非特許文献７）。最近の研究により、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ突然変異は、メラニン細胞異常増殖の開始における重要な段階であることが証明された（非特許文献８）。さらに、最新の研究により、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインにおける活性化突然変異は、黒色腫の〜６６％、結腸癌の１２％および肝臓癌の１４％に発生することが明らかにされた（非特許文献９）（非特許文献１０）（非特許文献１１）。

ＲａｆキナーゼレベルでのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害剤は、受容体チロシンキナーゼが過発現または突然変異した腫瘍、細胞内チロシンキナーゼが活性化した腫瘍、Ｇｒｂ２（Ｓｏｓ交換因子によりＲａｓの刺激を可能にするアダプタ蛋白質）が異所発現した腫瘍、ならびにＲａｆそれ自体の活性化突然変異を有する腫瘍に対する治療薬として潜在的に有効でありうる。早期臨床試験において、Ｂ−Ｒａｆも阻害するＲａｆ−１キナーゼの阻害剤は、癌療法における治療薬として有望であることが証明された（非特許文献１２；非特許文献１３）。

ＲＮＡアンチセンス技術の適用による細胞系統におけるＲａｆ発現の破壊により、Ｒａｓ媒介腫瘍形成とＲａｆ媒介腫瘍形成の両方が抑制されることが、証明された（非特許文献１４；非特許文献１５）。

いくつかのＲａｆキナーゼ阻害剤は、インビトロおよび／またはインビボアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の抑制に効能を示すと記述されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７参照）。他の特許および特許出願は、白血病の治療（例えば、特許文献８および特許文献９ならびに特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３参照）または乳癌の治療（例えば、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７および特許文献１８、ならびに特許文献１９参照）にＲａｆキナーゼ阻害剤を使用することを提案している。
米国特許第６，３９１，６３６号明細書米国特許第６，３５８，９３２号明細書米国特許第６，０３７，１３６号明細書米国特許第５，７１７，１００号明細書米国特許第６，４５８，８１３号明細書米国特許第６，２０４，４６７号明細書米国特許第６，２６８，３９１号明細書米国特許第６，２６８，３９１号明細書米国特許第６，２０４，４６７号明細書米国特許出願公開第２００２０１３７７７４号明細書米国特許出願公開第２００２００８２１９２号明細書米国特許出願公開第２００１００１６１９４号明細書米国特許出願公開第２００１０００６９７５号明細書米国特許第６，３５８，９３２号明細書米国特許第５，７１７，１００号明細書米国特許第６，４５８，８１３号明細書米国特許第６，２６８，３９１号明細書米国特許第６，２０４，４６７号明細書米国特許出願公開第２００１００１４６７９号明細書Ｃｒｅｗｓｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ１９９３、７４：２１５Ａｖｒｕｃｈｅｔ．ａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４、１９：２７９Ｍａｒｉａｓｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０００、３５１：２８９−３０５Ｗｅｂｅｒｅｔ．ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０００、１９：１６９−１７６Ｐｒｉｔｃｈａｒｄｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５、１５：６４３０−６４４２Ｂｏｓｅｔ．ａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９８９、４９：４６８２−４６８９Ｈｏｓｈｉｎｏｅｔ．ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９９、１８：８１３−８２２Ｐｏｌｌｏｃｋｅｔ．ａｌ．，ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ２００２、２５：１−２Ｄａｖｉｅｓｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ２００２、４１７：９４９−９５４Ｙｕｅｎｅｔ．ａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２００２、６２：６４５１−６４５５Ｂｒｏｓｅｅｔ．ａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２００２、６２：６９９７−７０００Ｃｒｕｍｐ，ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ２００２、８：２２４３−２２４８Ｓｅｂａｓｔｉｅｎｅｔ．ａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ２００２、８：２２４９−２２５３Ｋｏｌｃｈｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９９１、３４９：４１６−４２８Ｍｏｎｉａｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１９９６、２（６）：６６８−６７５

（発明の要旨）
式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ_１およびＸ_２は、無関係に、＝Ｎ−、−ＮＲ_４−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるが、但し、Ｘ_１が、−ＮＲ_４−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である場合には、Ｘ_２は、＝Ｎ−であること、またはＸ_２が、−ＮＲ_４−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である場合には、Ｘ_２は、＝Ｎ−であること、およびＸ_１とＸ_２の両方が＝Ｎ−であることないことを条件とし；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ａ_１は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は、置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、ＯまたはＨであり、Ｒ_２は、ＮＲ_５Ｒ_５またはヒドロキシルであるか；Ｒ_１は、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；断続線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、無関係に、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；Ｒ_５とＲ_６が一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；ならびに
Ｒ７は、水素または低級アルキルである）
の新規置換ベンズ−アゾール化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）およびそれらの薬学的に許容される塩または溶解度向上部分を有するエステルまたはそれらのプロドラッグを提供する。

他の実施形態において、式（ＩＩ）：

（式中、Ｙ、Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上で定義したとおりである）
の新規置換ベンズ−アゾール化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

他の実施形態において、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ_１、Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上で定義したとおりである）
の新規置換ベンズ−アゾール化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体およびプロドラッグを提供する。

他の実施形態において、式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ_１、Ｙ、Ａｒ_１、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上で定義したとおりである）
の新規置換ベンズ−アゾール化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体およびプロドラッグを提供する。

さらに他の実施形態において、式（Ｖ）：

（式中、Ｘ_１、Ａｒ_１、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上で定義したとおりである）
の新規置換ベンズ−アゾール化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体およびプロドラッグを提供する。

他の側面において、本発明は、Ｒａｆ関連疾患の治療をそうした治療が必要なヒトまたは動物被験者において行う方法を提供し、この方法は、前記被験者にその被験者の腫瘍成長の低減または予防に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与することを含む。

さらに他の側面において、本発明は、Ｒａｆ関連疾患の治療をそうした治療が必要なヒトまたは動物被験者において行う方法を提供し、この方法は、前記被験者にその被験者の腫瘍成長の低減または予防に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも一つのさらなる癌治療薬と併せて投与することを含む。

さらに他の側面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のうちの少なくとも一つの化合物を、癌療法に一般に利用されている一つまたはそれ以上のさらなる癌治療薬と併せて含む、治療用組成物を提供する。

本発明の化合物は、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸のもの）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）および腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）を含む癌の治療に有用である。

本発明は、発明の詳細な説明において説明するような組成物、使用方法および製造方法をさらに提供する。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の一つの側面に従って、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ_１およびＸ_２は、無関係に、＝Ｎ−、−ＮＲ_４−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるが、但し、Ｘ_１が、−ＮＲ_４−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である場合には、Ｘ_２は、＝Ｎ−であること、またはＸ_２が、−ＮＲ_４−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である場合には、Ｘ_２は、＝Ｎ−であること、およびＸ_１とＸ_２の両方が＝Ｎ−であることないことを条件とし；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ａ_１は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は、置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、ＯまたはＨであり、Ｒ_２は、ＮＲ_５Ｒ_６またはヒドロキシルであるか；Ｒ_１は、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；断続線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、無関係に、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；Ｒ_５とＲ_６が一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；ならびに
Ｒ７は、水素または低級アルキルである）
の新規置換ベンズ−アゾール化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）およびそれらの薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。

他の実施形態において、式（ＩＩ）：

他の実施形態において、式（ＩＩＩ）：

他の実施形態において、式（ＩＶ）：

さらに他の実施形態において、式（Ｖ）：

もう一つの側面において、本発明は、癌などのＲａｆ関連疾患に罹患しているヒトまたは動物被験者の治療方法を提供する。従って、本発明は、そうした治療が必要なヒトまたは動物被験者を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験者に治療有効量の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を単独でまたは他の抗癌剤と併せて投与することを含む。

さらに他の側面において、本発明は、Ｒａｆ関連疾患の治療をそうした治療が必要なヒトまたは動物被験者において行う方法を提供し、この方法は、前記被験者にその被験者の腫瘍成長の低減または予防に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも一つのさらなる癌治療薬と併せて投与することを含む。本名発明の方法における使用には、併用療法薬としての使用に適する多数の抗癌剤が考えられる。実際、本発明には、限定ではないが、非常に多数の抗癌剤、例えば、アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣体；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌薬、毒素および／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａなど］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］など）；養子免疫療法薬；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤（例えば、全トランス型レチノイン酸など）；遺伝子療法試薬；アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；脈管形成抑制剤などの投与が考えられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の開示化合物との共同投与に適する化学療法用化合物および抗癌療法薬についての他の非常に多数の例が、当業者に知られている。

好ましい実施形態において、本発明の化合物と併用することができる抗癌剤は、アポトーシスを誘発または刺激する作用因子を含む。アポトーシスを誘発する作用因子には、放射線（例えば、Ｗ）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血管増殖因子［ＶＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばＳＴＩ−５７１、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＧｌｉｖｅｃ］）；アンチセンス分子；抗体［例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎおよびＲｉｔｕｘａｎ］；抗エストロゲン薬［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン薬［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤［例えば、Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）］；ならびに癌化学療法薬［例えば、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、Ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ、Ｔａｘｏｔｅｒｅまたはタキソール］；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスポリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

他の側面において、本発明は、単独でまたは他の抗癌剤とともにヒトまたは動物被験者に投与することに適する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの少なくとも一つの化合物を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。

他の側面において、本発明は、本明細書において説明するような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物の製造方法を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。この酵素は、ｐ２１^ｒａｓの下流エフェクタであるので、本阻害剤は、ｒａｆキナーゼ経路の阻害を誘発する人間または獣医学的用途の医薬組成物に、例えば、ｒａｆキナーゼによって媒介される腫瘍および／または癌性細胞成長の治療に、有用である。特に、本化合物は、ヒトまたは動物、例えばマウスの癌の治療に有用である。これらの癌の進行が、ｒａｓ蛋白質シグナル変換カスケードに依存し、故にｒａｆキナーゼ活性の阻害によるそのカスケードの断絶によって治療することができるからである。従って、本発明の化合物は、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸のもの）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）および腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）などの固形癌の治療に有用である。

「Ｒａｆ阻害剤」は、本明細書中、下で一般的に説明するＲａｆ／Ｍｅｋフィルトレーションアッセイにおいて測定して、約１００μＭ以下、さらに典型的には約５０μＭ未満のＲａｆキナーゼ活性に対するＩＣ_５０を示す化合物を指すために、本明細書では使用する。本発明の化合物による阻害が示されるであろうＲａｆキナーゼ好ましいアイソフォームには、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）が挙げられる。「ＩＣ_５０」は、酵素（例えば、Ｒａｆキナーゼ）の活性を最大レベルの半分に低下させる阻害剤濃度である。本発明の代表化合物は、Ｒａｆに対して阻害活性を示すことがわかった。本発明の化合物は、本明細書において説明するＲａｆキナーゼアッセイにおいて測定して、好ましくは約１０μＭ以下、さらに好ましくは約５μＭ以下、さらにいっそう好ましくは約１μＭ、および最も好ましくは約２００ｎＭ以下のＲａｆに対するＩＣ_５０を示す。

本明細書で用いる用語「ベンズ−アゾール」は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンズオキサゾールを包含する。

語句「アルキル」は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。故に、この語句は、直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。この語句は、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も包含し、そうしたものには、例として提供する以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：

など。この語句は、環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびに上で定義したような直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されているこうした環も包含する。故に、アルキル基という語句は、第一アルキル基、第二アルキル基、および第三アルキル基を包含する。好ましいアルキル基には、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖アルキル基ならびに環状アルキル基が上げられる。

本明細書で用いる「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する置換または非置換両方の直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。代表的な低級アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。低級アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、アミン、ニトロおよび／またはシアノ基などで置換されていてもよい。ハロ置換およびヒドロキシ置換低級アルキルの代表には、クロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ヒドロキシエチルなどが挙げられる。他の適する置換低級アルキル部分には、例えば、アラルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルが挙げられる。

本明細書で用いる「低級アルコキシ」は、ＲＯ−を指し、この場合のＲは、低級アルキルである。低級アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。

本明細書で用いる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を指す。「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキルラジカルを指す。用語「ハロ低級アルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている低級アルキルラジカルを指す。用語「ハロアルコキシ」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルコキシラジカルを指す。用語「ハロ低級アルコキシ」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている低級アルコキシラジカルを指す。
「アミノ」は、本明細書では、基−ＮＨ_２を指す。用語「アルキルアミノ」は、本明細書では、ＲおよびＲ’が、各々無関係に、水素または低級アルキルから選択される、基−ＮＲＲ’を指す。用語「アリールアミノ」は、本明細書では、Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、低級アルキルまたはアリールである、基−ＮＲＲ’を指す。用語「アラルキルアミノ」は、本明細書では、Ｒが低級アラルキルであり、Ｒ’が、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである、基−ＮＲＲ’を指す。

用語「アルコキシアルキル」は、基−ａｌｋ_１−Ｏ−ａｌｋ_２を指し、この場合、ａｌｋ_１は、アルキルまたはアルケニルであり、ａｌｋ_２は、アルキルまたはアルケニルである。用語「低級アルコキシアルキル」は、ａｌｋ_１が低級アルキルまたは低級アルケニルであり、ａｌｋ_２が低級アルキルまたは低級アルケニルである、アルコキシアルキルを指す。用語「アリールオキシアルキル」は、基−アルキル−Ｏ−アリールを指す。用語「アラルコキシアルキル」は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルを指し、この場合のアラルキルは、低級アラルキルである。

用語「アルコキシアルキルアミノ」は、本明細書では、基−ＮＲ−（アルコキシアルキル）、を指し、この場合のＲは、典型的には水素、低級アラルキルまたは低級アルキルである。用語「アミノ低級アルコキシアルキル」は、本明細書では、アルコキシアルキルが低級アルコキシアルキルである、アミノアルコキシアルキルを指す。

用語「アミノカルボニル」は、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２を指す。「置換アミノカルボニル」は、本明細書では、Ｒが低級アルキルであり、Ｒ’が水素または低級アルキルである、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を指す。用語「アリールアミノカルボニル」は、本明細書では、Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、低級アルキルまたはアリールである、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を指す。「アラルキルアミノカルボニル」は、本明細書では、Ｒが低級アラルキルであり、Ｒ’が水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を指す。

「アミノスルホニル」は、本明細書では、基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２を指す。「置換アミノスルホニル」は、本明細書では、基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲＲ’を指し、この場合のＲは、低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または低級アルキルである。用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」は、本明細書では、基−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アラルキルを指し、この場合のアラルキルは、低級アラルキルである。

「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。

「カルボニルオキシ」は、一般に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏを指す。こうした基には、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒが挙げられ、この場合のＲは、低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたは低級アラルキルである。用語「カルボニルオキシシクロアルキル」は、一般に、本明細書では、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」と「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を指し、すなわち、この場合のＲは、それぞれ、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。用語「アリールカルボニルオキシ」は、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールを指し、この場合のアリールは、単環式または他環式カルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。用語「アラルキルカルボニルオキシ」は、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルを指し、この場合のアラルキルは、低級アラルキルである。

用語「スルホニル」は、本明細書では、基−ＳＯ_２−を指す。「アルキルスルホニル」は、構造−ＳＯ_２Ｒ−の置換スルホニルを指し、この場合のＲは、アルキルである。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、その骨格構造に１から６個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。従って、本発明の化合物において用いられる典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル（すなわち、この場合のＲは、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、この場合のＲは、エチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、この場合のＲは、プロピルである）などが挙げられる。用語「アリールスルホニル」は、本明細書では、基−ＳＯ_２−アリールを指す。用語「アラルキルスルホニル」は、本明細書では、基−ＳＯ_２−アラルキルを指し、この場合のアラルキルは、低級アラルキルである。用語「スルホンアミド」は、本明細書では、−ＳＯ_２ＮＨ_２を指す。

本明細書で用いる用語「カルボニルアミノ」は、二価の基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を指し、この場合、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、低級アルキル、アリール、または低級アラルキル基で置換されていてもよい。こうした基には、カルバミン酸エステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒなどの部分が挙げられ、この場合のＲは、直鎖または分枝鎖低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールもしくは低級アラルキルである。用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、Ｒがその骨格構造に１から約６個の炭素原子を有する低級アルキルである、アルキルカルボニルアミノを指す。用語「アリールカルボニルアミノ」は、Ｒがアリールである、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを指す。同様に、用語「アラルキルカルボニルアミノ」は、Ｒが低級アラルキルである、カルボニルアミノを指す。本明細書で用いる用語「アミノカルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を指し、この場合、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、上で説明したように、低級アルキル、アリール、または低級アラルキル基で置換されていてもよい。

本明細書で用いる用語「グアニジノ」または「グアニジル」は、グアニジン由来の部分、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２を指す。こうした部分には、形式二重結合を有する窒素原子（グアニジンの「２」位）で結合しているもの（例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ_２Ｎ）_２Ｃ＝ＮＨ−）、および形式単結合を有するいずれかの窒素原子（グアニジンの「１」位および／または「３」位）で結合しているもの（例えば、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。いずれの窒素原子における水素原子も、適する置換基、例えば低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルで置換されていてもよい。

本明細書で用いる用語「アミジノ」は、部分Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（ラジカルは、「Ｎ^１」窒素にある）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（ラジカルは、「Ｎ^２」窒素にある）を指し、この場合のＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである。

「シクロアルキル」は、単環式または多環式、複素環式または炭素環式アルキル置換基を指す。典型的なシクロアルキル置換基は、３から８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、この場合の各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれかである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書では、その環構造に１から５個、さらに典型的には１から４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を指す。本発明の化合物において用いられる適するヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分には、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどが挙げられる。カルボシクロアルキル基は、すべての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基との関連で用いる場合、用語「他環式」は、本明細書では、縮合および非縮合アルキル環式構造を指す。

本明細書で用いる用語「置換複素環」または「複素環基」または複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個を含有するあらゆる３もしくは４員環、または窒素、酸素もしくは硫黄から成る群より選択されるヘテロ原子１から３個を含有する５もしくは６員環［この場合、５員環は、０〜２の二重結合を有し、６員環は、０〜３の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素および硫黄へテロ原子は、場合によっては四級化されていてもよく、ならびに上記ヘテロ環のいずれかが、ベンゼン環または別の５または６員ヘテロ環（独立して上で定義したもの）と縮合しているあらゆる二環式の基を包含する］を指す。従って、用語「複素環」は、窒素が、そのヘテロ原子である環、ならびに部分的におよび完全に飽和されている環を包含する。好ましい複素環には、例えば、ジアザピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニルが挙げられる。

複素環式部分は、非置換であってもよいし、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、この場合、Ｒは、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから無関係に選択される様々な置換基で一置換または二置換されていてもよい。

本明細書における開示に関連して有機および医化学分野の技術者には明らかであろうように、複素環式の基は、様々な位置で結合することができる。

（式中、Ｒは、Ｈまたは本明細書において説明する複素環式置換基である）。

代表的な複素環には、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフトピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルが挙げられる。

「アリール」は、３から１４個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する、場合によっては置換されている単環式および単環式芳香族基を指し、炭素環式アリール基と複素環式アリール基の両方を包含する。炭素環式アリール基は、その芳香族環のすべての環原子が炭素であるアリール基である。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、芳香族環の環原子として１から４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が、炭素原子であるアリール基を指す。アリール置換基との関連で用いる場合、用語「単環式アリール」は、本明細書では、少なくとも一つの環式構造が、例えばベンゾジオキソゾロ（フェニル基に縮合している複素環式構造を有するもの、すなわち、

）、ナフチルなどの芳香族である、縮合および非縮合環式構造を指す。本発明の化合物における置換基として用いられる具体例としてのアリール部分には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。

「アラルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。典型的に、本発明の化合物において用いられるアラルキル基は、そのアラルキル基のアルキル部分の中に組み込まれた炭素原子を１から６個有する。本発明の化合物において用いられる適するアラルキル基には、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。

代表的なヘテロアリール基には、例えば、下に示すものが挙げられる。本明細書における開示に関連して有機および医化学分野の技術者には明らかであろうように、これらのヘテロアリール基は、さらに置換されていてもよく、様々な位置で結合することができる。

代表的なヘテロアリールには、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズオキサゾリルが挙げられる。

用語「ビアリール」は、互いに縮合していない二つのアリール基が結合している基または置換基を指す。具体例としてのビアリール化合物には、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。場合によっては置換されている好ましいビアリール基には、２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジルアミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）−４−メトキシベンゼン、および［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロールが挙げられる。

用語「ヘテロアリールアリール」は、アリール基の一方がヘテロアリール基であるビアリール基を指す。具体例としてのヘテロアリールアリール基には、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）−フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。場合によっては置換されている好ましいヘテロアリールアリール基には、５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニル−ピリジン、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル）メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル）メチル］−アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジン、およびベンジルイミダゾールが挙げられる。

用語「ヘテロアリールヘテロアリール」は、両方のアリール基がヘテロアリール基であるビアリール基を指す。具体例としてのヘテロアリールヘテロアリール基には、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。場合によっては置換されている好ましいヘテロアリールヘテロアリール基には、２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル−（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル）アミン、およびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミンが挙げられる。

「場合によっては置換されている」または「置換されている」は、一価または二価のラジカルでの１個またはそれ以上の水素原子の置換を指す。適する置換基には、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキシアミジノ、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシ、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが挙げられる。

置換基は、それ自体、置換されていてもよい。この置換基を置換する基は、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒまたはシクロアルキルでありうり、この場合のＲは、典型的には水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。

置換置換基が、直鎖の基を含む場合、その置換は、鎖内で発生することもあり（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）、鎖末端で発生することもある（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）。置換置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状配列でありうる。

本明細書で用いる用語「カルボキシ保護基」は、その化合物の他の官能部位が関与する反応が行われている間、カルボン酸官能基を遮断または保護するために用いられる一般に使用されているカルボン酸保護エステル基の一つでエステル化されたカルボニル基を指す。加えて、カルボキシ保護基を固体支持体に結合させることができ、それにより、その化合物を、加水分解法によって分解されて対応する遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとしてその固体支持体に結合させておく。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、低級アルキルエステル、第二アミドなどが挙げられる。

本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の非毒性酸性またはアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は、式Ｉの化合物の最終単離および精製中にインサイチューで製造することができ、あるいは別途、塩基または酸性官能基を適する有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基と反応させることによって製造することができる。代表的な塩には、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような物質で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性生成物が得られる。

薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基性付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで製造することができ、または別途、カルボン酸部分を、適する塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と反応させるか、アンモニア、または有機第一、第二もしくは第三アミンと反応させることによって製造することができる。薬学的に許容される塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む（しかし、これらに限定されない）非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。

本明細書で用いる用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、人間の体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を遊離するものを包含する。適するエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（この場合、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する）が挙げられる。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。

本明細書で用いる用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適し、妥当な損益比に見合っており、それらの所期の用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形を指す。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解により、インビボで容易に変換されて、上の式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍｕＳｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。これらは、両方とも、本明細書に参考として組み込まれている。

用語「癌」は、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸のもの）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）および腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）などの固形癌を含む、Ｒａｆキナーゼの阻害により有益に治療することができる癌疾患を指す。

本発明の実例となる実施形態において、Ａ_１は、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクロカルボニルフェニル、ヘテロシクロフェニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）−メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キノクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルまたは（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルでありうり、これらは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、および置換または非置換アミノ、イミノ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキシアミジノ、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル低級アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどから成る群より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。一部の特に好ましい実施形態において、Ａ_１は、置換または非置換フェニルである。本発明の他の実例となる実施形態において、Ａ_２は、例えば、ピリジルでありうり、これは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、および置換または非置換アミノ、イミノ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキシアミジノ、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル低級アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどから成る群より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の代表的な実施形態において、本発明の化合物には、例えば、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［６−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル、４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、３−｛［６−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（メチルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−５−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−４−［（｛４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、５−（｛２−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、および４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）−メチル］ピリジン−２−カルボキサミド、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンズオキサゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド、ならびに実施例に記載する他の代表化合物が挙げられる。

他の側面において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の製造プロセス、ならびにそうした製造プロセスにおいて有用な合成中間体に関する。

本発明の化合物は、不斉置換炭素原子を含む。こうした不斉置換炭素原子に起因して、特定の不斉置換炭素原子での立体異性体の混合物または単一の立体異性体を含む本発明の化合物が生じうる。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物ならびに単一のジアステレオマーは、本発明に包含される。本明細書で用いる用語「Ｓ」および「Ｒ」配置は、ＩＵＰＡＣ１９７４ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳＦＯＲＳＥＣＴＩＯＮＥ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０（１９７６）によって定義されているとおりである。用語αおよびβは、環状化合物の環内位置のために用いる。基準面のα側は、好ましい置換基が、より小さい番号の位置にある側である。基準面の反対側にある置換基には、記述子βを割り当てる。この用法は、「α」が、「面より下」を意味し、絶対配置を示す、環の立体親（ｃｙｃｌｉｃｓｔｅｒｅｏｐａｒｅｎｔｓ）についてのものとは異なることに注意しなければならない。本明細書で用いる用語「αおよびβ配置」は、ＣＨＥＭＩＣＡＬＡＢＳＴＲＡＣＴＳＩＮＤＥＸＧＵＩＤＥ−ＡＰＰＥＮＤＩＸＩＶ（１９８７）のパラグラフ２０３によって定義されているとおりである。

本発明は、下で詳細に説明するような、本発明の化合物の製造プロセスおよびそうしたプロセスにおいて有用な合成中間体にも関する。

合成方法
ベンズイミダゾール核を含有する本発明の化合物は、当業者によく知られている多数の方法を用いて製造することができる。一つの方法では、適切に官能化されたジアミンを様々なチオイソシアネートとカップリングさせて、中間体チオ尿素を形成することができる。ベンズイミダゾール部分を形成するための環化は、以下の図式にあるように、周知の条件下、例えば、カルボジイミドまたはハロゲン化アルキルでの処理により行うことができる。

あるいは、ジアミンをカルボニルジイミダゾールおよび塩化ホスホリルと順次反応させ、その後、適切なアミンとカップリングさせることができる。

同様に、オキサゾール構造を含有する化合物は、上の方法に従って、または他の周知一般手順に従って、製造することができる。Ｈａｖｉｖｅｔａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１：１７１９）には、ヒドロキシアニリンをエチル−キサントゲン酸カリウムで処理する、オキサゾール核の組み立て手順が記載されている。得られたスルフリルベンズオキサゾールを、その後、塩素化し、アミンとカップリングさせることができる。

ベンゾチアゾール核を含有する化合物も、周知の方法に従って製造することができる。オルト−ハロチオイソシアネートをアミンと反応させて、チオ尿素を形成することができる。その後、ＮａＨでの還元により、チアゾール環を形成することができる。

本発明によると、ベンゾチアゾールは、一般に、本発明に従って、例えば以下の合成経路により、置換することができる：

ベンズオキサゾールは、一般に、以下の経路により合成することができる：

本発明の化合物は、インビボまたはインビトロで、癌細胞の成長の抑制に有用である。本化合物は、単独で使用してもよいし、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とともに組成物の中にあってもよい。適する、薬学的に許容される担体または賦形剤には、例えば、加工剤および薬物送達調節剤および増進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにこれらのうちのいずれか二つまたはそれ以上を組み合わせたものが挙げられる。他の適する、薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，” ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている（これは、本明細書に参考として組み込まれている）。

本発明の化合物の有効量は、一般に、本明細書において説明するいずれかのアッセイによる、または通常の当業者に知られている他のＲａｆキナーゼ活性アッセイによる、または癌の症状の抑制もしくは緩和を検出することによる検出可能なＲａｆ活性の阻害に十分なあらゆる量を包含する。

担体材料と併せて単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与方式に依存して変化するであろう。しかし、いずれの特定の患者についてもその具体的な用量レベルは、利用する具体的な化合物、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、***率、薬の組合せ、および治療を受ける特定の疾病の重症度を含む様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。所定の状態についての治療有効量は、常用の実験法により容易に決定することができ、これは、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。

本発明のために、治療有効量は、一般に、一回で宿主に投与される全日用量であり、または例えば、一日につき体重のｋｇあたり０．００１から１０００ｍｇの量、一日につき体重のｋｇあたり１．０から３０ｍｇのさらに好ましい量での分割用量であってもよい。投薬単位組成物は、日用量を構成するそうしたその約数の量を含有してもよい。

本発明の化合物は、所望される場合には従来どおりの非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、非経口投与、皮下投与、エーロゾル適用または吸入スプレーにより投与、直腸内投与、または局所投与することができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン泳動装置などの経皮投与の使用も包含しうる。本明細書で用いる用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または吸入法を包含する。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、周知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−プロパンジオールのような非経口投与に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用することができる許容可能なビヒクルまたは溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製造に使用することができる。

薬物の直腸内投与のための座剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出する、カカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する無刺激賦形剤と薬物を混合することによって製造することができる。

経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を挙げることができる。こうした固体剤形では、活性化合物をスクロースラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合してもよい。こうした剤形は、慣行になっているように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、も含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。加えて、腸溶コーチングを有する錠剤およびピルを製造することができる。

経口投与のための液体剤形には、当該技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、例えば水、を含有する薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。こうした組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、シクロデキストリン、甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。

本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されている単層または多層水和液晶によって形成されている。リポソームを形成することができるあらゆる非毒性で生理学的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態での本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然、合成、両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野では周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ３３ｅｔｓｅｑ．（１９７６）参照。

本発明の化合物は、単独の活性製剤として投与することができるが、癌の治療に使用されている一つまたはそれ以上の他の薬剤と併用することもできる。癌の治療のために本発明の化合物との併用に有用な代表的な薬剤には、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ならびに他の癌化学療法薬が挙げられる。

本発明の化合物と併用される上記化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９９３）（これは、本明細書に参考として組み込まれている）に示されているような治療量または通常の当業者に知られているような、こうした治療に有用な量で使用されるであろう。

本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨最大臨床用量またはそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物における活性化合物の投薬レベルは、投与経路、疾病の重症度および患者の応答に依存して望ましい治療応答を得ることができるように、変化させることができる。併用薬は、別の組成物として投与することができ、または両方の薬剤を含有する単一の剤形として投与することができる。併用薬として投与する場合、それらの治療薬を同時に、または別の時に投与する別々の組成物として調合することができ、またはそれらの治療薬を単一の組成物として得ることができる。

タモキシフェンなどの抗エストロゲン薬は、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期停止の誘導により乳癌の成長を抑制する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化が、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を、細胞周期の停止に関するその阻害活性を減弱し、それによって抗エストロゲン耐性に寄与するように変えることが証明された（Ｄｏｎｏｖａｎｅｔａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらが報告したように、ＭＥＫ阻害剤での治療によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン不応性乳癌細胞系統においてｐ２７のリン酸化状態を変化させ、そうすることによりホルモン感受性を回復させた。従って、一つの側面において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を、乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性の癌の治療に使用して、これらの癌において従来の抗癌剤で一般に見られたホルモン耐性を覆すことができる。

慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液癌では、染色体の転座が、構成的に活性化されるＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼの原因である。罹患患者は、Ａｂ１キナーゼ活性の阻害の結果として、Ｇｌｅｅｖｅｃ、小分子チロシンキナーゼ阻害剤、に反応する。しかし、疾病状態が進んだ多くの患者は、最初はＧｌｅｅｖｅｃに反応するが、後にはＡｂ１キナーゼドメインにおける耐性付与性突然変異のために元に戻ってしまう。インビトロ試験により、ＢＣＲ−Ａｖ１は、Ｒａｆキナーゼ経路を利用してその効果を惹起することが実証された。加えて、同経路での一つまたはそれ以上のキナーゼの阻害は、耐性付与性突然変異に対する追加的保護をもたらす。従って、本発明のもう一つの側面では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液癌の治療において式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物をＧｌｅｅｖｅｃなどの少なくとも一つの追加の薬剤と併用して、その少なくとも一つの追加の薬剤に対する耐性を覆すまたは防止する。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。これらの実施例は、実例として提供するものであり、本発明を制限するためのものではない。

以下の実施例の化合物において使用するための代表的な側鎖は、一般に、以下の手順に従って調製することができる：
（実施例１）
４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、次のように合成した：

段階１．４−［（４−アミノ−３−ニトロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成：
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）を含有する混合物を室温で２時間、ジメチルホルムアミド中で攪拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、９０℃で３日間、攪拌した。その後、その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。シリカゲル（ヘキサン中、２％トリエチルアミン／５０％酢酸）での精製によって、４−［（４−アミノ−３−ニトロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを橙色の固体として得た。この生成物は、申し分のないＮＭＲを与えた。ＨＰＬＣ，３．３９分：ＭＳ：ＭＨ＋＝２８９。

段階２．４−［（３，４−ジアミノフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成：
メタノール中の［４−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−を媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともに含有する混合物を黄色い色が消えるまで水素化して、生成物アミンを生じた。ＨＰＬＣ，２．５分：ＭＳ：ＭＨ＋＝２５９。

段階３．４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成：
テトラヒドロフラン中の４−［（３，４−ジアミノフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１当量）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を含有する混合物を室温で１６時間攪拌して、対応するチオ尿素を得た。得られた混合物に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２当量）を添加し、その混合物をさらに１０時間攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。ＨＰＬＣでの精製によって、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６２。

（実施例２〜１０８）
下の表１に示す化合物（実施例２〜１０８）は、実施例１について説明した手順に従って調製した。

（実施例１０９）
（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
段階１．２−ブロモ−５−メトキシベンゾチアゾールの合成
クロロホルム（．７５Ｍ）中の臭素（３．６当量）の溶液を０℃でクロロホルム中の５−メトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾール（１当量）の攪拌懸濁液に１時間かけて一滴ずつ添加した。その混合物を３０分間攪拌した後、水にゆっくりと添加し、さらに２０分間攪拌した。その混合物を濾過してクリーム色の固体を除去した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、褐色の固体を残した。その褐色の固体をエーテルに溶解し、濾過した。残留物をエーテルで洗浄し、濾液と洗液を併せ、蒸発させ、クロマトグラフ（４：１ヘキサンおよび酢酸エチル）に付して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２４４
段階２．（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）アミンの合成
２−ブロモ−５−メトキシベンゾチアゾール（１当量）、４−ブロモアニリン（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンを含有する混合物をＮＭＰ中、２２０℃でマイクロ波に付した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。シリカゲルでの精製によって、所望の生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３５
段階３．２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−オールの合成
（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）アミンと臭化水素酸（４８％）の混合物を１５０℃で６分間、マイクロ波に付して、所望の生成物を生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２１
段階４．（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−オール（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４当量）を含有する混合物をジメチルホルムアミド中、３０分間、室温で攪拌した。この混合物に（４−クロロ（ピリジル）−Ｎ−メチル−カルボキサミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、６分間、１５０℃でマイクロ波に付した。その後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＬＣでの精製によって、所望の生成物を生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５５
次の表２に示す実施例１１０〜１１９の各々を、実施例１０９において説明した手順に従って合成した：

（実施例１２０ａ）
４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
化合物４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、次のように合成した：

段階１．４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成：
塩化メチレン中の４−［（４−アミノ−３−ニトロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１当量）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（１当量）で処理し、１０分間、０℃で攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５．２。

トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中のトリフルオロアセトアミド（１当量）の溶液に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を添加した。この二相混合物を一晩、室温で攪拌し、蒸発させた。その混合物を酢酸エチルに吸収させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。その粗生成物を、１：１のヘキサンと酢酸エチル、続いて１：１のヘキサンと酢酸エチル中の２％トリエチルアミン、続いて１：１のヘキサンと酢酸エチル中の２％トリエチルアミンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドを、赤みを帯びた橙色の固体として生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３．１。

メタノール中のニトロメチルアニリンの溶液を炭素担持５％パラジウムで処理し、水素雰囲気下で１５分間（黄色い色が消えるまで）室温で攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して、０．３６ｇのジアミン４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７３．３。

段階２．４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成：
メタノール中のそのジアミン４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１当量）の溶液を４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、６０℃〜６５℃で２時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル（１当量）を添加し、一晩、６０℃で攪拌した。その反応物を室温に冷却し、蒸発させ、酢酸エチルに吸収させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチル、および１：１の塩化メチレンとアセトンまたは塩化メチレン中の５％メタノールの濃度勾配溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーによって、生成物をハーフホワイトの粉末として生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２．３。

（実施例１２０ｂ）
４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの別合成
段階１．Ｎ−メチル｛４−［４−（メチルアミノ）−３−アミノフェノキシ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドの合成：

４−アミノ−３−ニトロフェノール５（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を含有する混合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で２時間、室温で攪拌した。この混合物に（４−クロロ（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド４（１．０９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、ブライン（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。ヘキサン中５０％の酢酸エチル中の２％トリエチルアミンを用いるシリカゲルでの精製によって、１．３ｇ（収率７２％）の［４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミド６を橙色の固体として得た：

；ＬＣＭＳｍ／ｚ２８９．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．９２分。

攪拌機を装着した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコにニトロアニリン６（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１７５ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（９．５ｍＬ、１４．１ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を１６時間かけて添加し、この間に冷却浴を終わらせる。ＴＬＣにより反応の終了を判断した後^３、ＴＢＡＣｌ（５．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（６．７ｍＬ、８．９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５０％ＮａＯＨ水溶液（１４０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を氷浴で冷却し、１．５時間、室温で激しく攪拌した。その後、その反応物を氷水に注入し、生じた相を分配し、分離した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗製残留物を再結晶（１：３エタノール−水）によって精製して、８．３６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ、７９％）の７を微赤色の針状結晶として得た：

メタノール中のニトロアニリン７（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間、Ｎ_２でスパージし、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をＨ_２でパージし、Ｈ_２雰囲気下で一晩、室温で保持した。その反応物をＮ_２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、４．３５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ、９７％）のオフホワイトの固体を８として得た：

段階２．（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成：

２５０ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモフェニルイソチオシアネート（２．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ジアミン８（２．７４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を充填し、その反応物を室温で一晩保持した。塩化第二鉄（２．４３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。層を分離し、水性相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和した（ｐＨ＝７）。生じた水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。相を分離し、水性相を再び抽出し、濾過した。併せた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、褐色の固体を得た。その粗製残留物を熱トルエンに研和することによって精製して、２．２２ｇ（４．９５ｍｍｏｌ、４９％）の黄褐色の固体を１として得た：

（実施例１２１〜３８４）
下の表３に示す化合物（実施例１２１〜３８４）は、実施例１２０ａについて説明した手順に従って調製した：

（実施例３７２）
４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
化合物４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミドは、次のように合成した：

段階１．４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの合成：
塩化４−クロロピリジン−２−カルボニル（１当量）を無水テトラヒドロフランに懸濁させた。その後、その反応物を窒素下で攪拌しながら、反応物に２当量の１Ｍカリウムｔ−ブトキシド溶液を一滴ずつゆっくりと添加した。３〜４時間後、またはＨＰＬＣにより反応の完了が判定されたら、反応物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させて、そのｔ−ブチルエステルを黄色の油として生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２１４．０。

段階２．４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの合成：
固体無水白色粉末ＫＨＭＤＳ（２当量）をジメチルホルムアミドの溶液に懸濁させた。その急速攪拌溶液に、赤色結晶４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）を、不活性雰囲気下で投入し、その不均質溶液を２時間攪拌させておいた。その後、４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）のジメチルホルムアミド溶液を一滴ずつ添加した。無水粉末炭酸カリウム（１．２当量）を酸掃去剤としてその反応物に投入した。その紫色の粘稠混合物をＨＰＬＣにより完了が判定されるまで、１２〜１５時間、８０℃に加熱した。その反応物を減圧下で蒸発させ、過剰な酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで水性相の抽出を行った。有機層を併せ、水で４回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を、ヘキサン対酢酸エチルの１：１混合物の溶離剤を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３３２。

段階３．４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの合成：
無水トリフルオロ酢酸（１当量）を、窒素下、無水塩化メチレン中の上記アミンの溶液に一滴ずつゆっくりと添加した。１０〜１５分後、またはＨＰＬＣにより反応の完了が判定されるまで、過剰な重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させた。水性相から生成物を塩化メチレンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２８。

段階４．４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの合成：
ジメチルホルムアミド中の４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）および炭酸ナトリウム（４当量）の溶液を窒素下、２０℃で３０分間攪拌した後、その反応物に２当量のヨードメタン（２当量）を一定ずつゆっくりと添加した。２〜３時間後、またはＨＰＬＣにより完了が判定されるまで、その反応物を減圧下で蒸発させた。その粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題生成物を橙色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４２。

段階５．４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの合成：
エタノール中の４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの溶液を室温で攪拌した。ＨＰＬＣにより転化が完了するまで、その反応物に１Ｎの水酸化ナトリウムを一滴ずつゆっくりと添加した。反応物を減圧下で蒸発させ、その後、酢酸エチルで抽出し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を橙色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３４６。

段階６．４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの合成：
メタノール中の４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）および炭素担持１０％パラジウム（０．１当量）の溶液を室温で攪拌し、窒素でフラッシュした。１〜２時間、またはＨＰＬＣにより反応の完了が判定されるまで、水素をその反応物に通してフラッシュした。窒素を１５分間、その反応物に通してフラッシュした後、反応物をセライトパッドに通して濾過した。そのセライトパッドを過剰なメタノールで洗浄し、その後、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３１６。

段階７．４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの合成：
窒素下、無水テトラヒドロフラン中の段階６からのジアミン（１当量）および４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）の溶液を、２〜３時間、またはＨＰＬＣにより完了が判定されるまで、２０℃で攪拌した。その溶液を３当量の１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌで処理した。その攪拌溶液を２〜３時間、またはＨＰＬＣにより反応の完了が判定されるまで、窒素下で５０℃に加熱した。反応物を減圧下で蒸発させ、その後、酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。併せた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、後者を減圧下で蒸発させた。その粗製材料を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥後、生成物を褐色の粉末として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４９５。

段階８．４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−２−カルボン酸の合成
トリフルオロ酢酸中の段階７の生成物の溶液を室温で３〜４時間、２滴の水で、またはＨＰＬＣにより反応の完了が判定されるまで処理した。その反応物を減圧下で蒸発させて、生成物を赤橙色の油として定量収率で生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３９。

段階９．４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミドの合成：
無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の上記生成物（１当量）の溶液をヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２当量）、過剰なジイソプロピルエチルアミン、およびエチルアミン（１当量）で処理した。この反応物を窒素下で１２〜１５時間、攪拌しながら放置した。反応物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水で一回洗浄し、その後、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を逆相高圧液体クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として回収した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６６。

（実施例３７３〜４４７）
次の表４に示す化合物（実施例３７３〜４４７）は、実施例３７２について説明した手順に従って調製した。

（実施例４５０）
（４−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン）の調製
段階１．４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）＝プリジン−２−カルボニトリルの合成：

炭酸カリウム（９．００ｇ）を真空下で加熱しながら乾燥させ、窒素下で室温に冷却した。４−アミノ−３−ニトロフェノール（３．３５５ｇ）、４−クロロ−２−シアノピリジン（３．００ｇ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ、無水物）を添加した。この系を、１０３℃に熱せられるまで、窒素下で攪拌し、この温度で１時間保持した。その後、この反応物を室温に冷却し、氷／Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注入し、沈殿を回収し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ）、溶解し（ＥｔＯＡｃ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、ストリッピングして固体を得た。これを懸濁させ（Ｅｔ_２Ｏ）、回収し、４．１０１５ｇ（７３．５％）を空気乾燥させて、第二収量を回収した（０．５４６７ｇｍ、１０％）。Ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋１）
段階２．Ｎ−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成：

炭酸カリウム（１．６ｇ）を真空下で加熱しながら乾燥させ、室温に冷却し、窒素下で４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）＝プリジン−２−カルボニトリル（２．００５ｇｍ）とともにジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁させた。これを０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（２．２ｍＬ）を添加した（ニート）。この出発原料は、添加すると迅速に溶液になる。０℃で１０分後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液）、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、ストリッピングして、黄色の泡沫を得た。Ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）この生成物を精製せずに使用した。

ヨードメタン（０．５３ｍＬ）を窒素下でＤＭＦ（３０ｍＬ、化合物２（〜７．８ｍｍｏｌ）を含有するもの）中の炭酸カリウム（１．８５８ｇ）の懸濁液に添加した。その懸濁液を室温で一晩攪拌し、その後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）に注入し、抽出し（Ｅｔ_２Ｏ、３ｘ１５０ｍＬ）、併せた抽出物を洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液）、乾燥させ（炭酸カリウム）、濾過し、ストリッピングして、橙色の油を得た（７．４９２２ｇ）。Ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）
段階３．４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリルの合成：

ＮａＯＨ（１ｍＬ、１Ｎ水溶液）を室温でエタノール（６ｍＬ）中のＮ−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４４０ｍｇ）の溶液に一滴ずつ添加した。４０分後、この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。明るい橙色の結晶を回収し、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、３１１．１ｍｇ（９４％）を空気乾燥させた。Ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）
段階４．４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリルの合成：

炭素担持パラジウム（４６ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素下でＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を、室温でＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（３１１ｍｇ）の懸濁液に、窒素下で添加した。雰囲気を水素に換え、その系を１気圧の水素のものとで１時間、激しく攪拌した。その後、雰囲気を窒素に換え、その混合物を濾過し（セライト）、その濾液をさらに精製せずに次の反応で使用した。Ｍ／ｚ＝２４２１（Ｍ＋１）
４−クロロフェニルイソチオシアネート（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５の溶液に添加した。この溶液を２時間、還流させながら攪拌した。ヨードメタン（７１マイクロリットル）を添加し、６７℃で一晩攪拌し続けた。その混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフ（シリカゲルを用い、０．５％ＮＨ_４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９４．５％ジクロロメタン）に付して、Ｒｆ＝０．２９（３２５ｍｇ）の化合物を単離した。これをジクロロメタン／エーテルから結晶させて、１２７ｍｇを得た。Ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）

段階５．（４−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン）の合成：

Ｈ_２ＳＯ_４（４５４ｍｇ）をエチレンジアミン（０．５０ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル（６０．０ｍｇ）の懸濁液に用心深く添加した。この系を室温で７２時間、振盪させ、その後、氷／ＮａＨＣＯ_３に注入した。固体生成物を回収し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ）、５９．８ｍｇを空気乾燥させた。Ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）
（実施例４５１）
（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］メンズオキサゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
段階１．２−アミノ−４−メトキシフェノールの合成
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともにメタノール中の４−メトキシ−２−ニトロフェノールを含有する混合物を、黄色い色が消えるまで水素化して、２−アミノ−４−メトキシフェノールを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４０。

段階２．５−メトキシベンズオキサゾール−２−チオールの合成
ピリジン中の２−アミノ−４−メトキシフェノール（１当量）およびＯ−エチルキサントゲン酸・カリウム塩（１．１当量）を含有する混合物を２時間還流させた。得られた混合物を、塩酸を含有する氷／水に注入して、５−メトキシベンズオキサゾール−２−チオールを黄褐色の固体として生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８２。

段階３．２−クロロ−５−メトキシベンズオキサゾールの合成
５−メトキシベンズオキサゾール−２−チオールを含有する混合物を一滴のＤＭＦともに塩化チオニル中で加熱した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムでの精製によって、２−クロロ−５−メトキシベンズオキサゾールを白色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８４。

段階４．（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）アミンの合成
２−クロロ−５−メトキシベンズオキサゾール（１当量）、４−ブロモアニリン（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンを含有する混合物をジメチルホルムアミド中で還流させた。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。シリカゲルでの精製によって、（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）アミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３１８。

段階５．２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンズオキサゾール−５−オールの合成
（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）アミンと臭化水素酸（４８％）の混合物を１５０℃で６分間、マイクロ波に付して、２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンズオキサゾール−５−オールを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０５
段階６．（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］メンズオキサゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンズオキサゾール−５−オール（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４当量）を含有する混合物をジメチルホルムアミド中で３０分間、室温で攪拌した。この混合物に（４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、６分間、１５０℃でマイクロ波に付した。その後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＬＣでの精製によって所望の生成物を生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９。

次の表５に示す化合物（実施例４５２〜４８１）は、実施例４４９〜４５１について説明した手順に従って調製した。

（実施例４８２）
［４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−（ジメチルアミノ）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、その混合物を濃縮し、それにテトラヒドロフランおよび塩酸１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その反応混合物から出てきた４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルを粉砕した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４０３。

段階２．［４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成：
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって［４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４９８。

（実施例４８３）
［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−ブロモ−３−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５２。

段階２．［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５４９。

（実施例４８４）
［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−｛２−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４６。

段階２．［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成：
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５４２。

（実施例４８５）
［４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−｛２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−ブロモ−３−フルオロベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５６。

段階２．［４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピペリジルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって［４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５６７。

（実施例４８６）
４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３７４。

段階２．４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−２（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４７０。

（実施例４８７）
［４−（２−｛［４−エチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−｛２−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−エチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［４−エチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−エチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３８８。

段階２．［４−（２−｛［４−エチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成：
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−エチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって［４−（２−｛［４−エチルフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８４。

（実施例４８８）
［４−（２−｛［３−（ｔ−ブチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−｛２−［（３−（ｔ−ブチル）フェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に３−（ｔ−ブチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［３−（ｔ−ブチル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［３−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１６。

段階２．［４−（２−｛［３−（ｔ−ブチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成：
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［３−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピペリジルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって［４−（２−｛［３−（ｔ−ブチル）フェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５１２。

（実施例４８９）
［４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成
段階１．４−｛２−［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳで追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６２。

段階２．［４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成：
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピペリジルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって［４−（２−｛［４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５５８。

下の表６に記載する化合物４９０〜６２６の各々は、右側の縦欄に示すように、実施例４８２〜４８９のうちの一つにおいて説明した方法によって合成した。

（実施例６２７）
段階１．［４−（２−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
アセトン中のチオシアン酸ナトリウム（１当量）の溶液に０℃でアセトン中の塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（１当量）の溶液をゆっくりと添加した。その後、この混合物を濾過して、アセトン中の｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）に入れた。Ｎ−アシルチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。この混合物を濃縮し、テトラヒドロフランに入れ、それに塩酸１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。その後、有機層を乾燥させ、濃縮して、［４−（２−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４９。

段階２．Ｎ−メチル｛４−［１−メチル−２−（｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドの合成。

テトラヒドロフラン中の［４−（２−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）の溶液にメチルピペラジン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メチル｛４−［１−メチル−２−（｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５１２。

（実施例６２８）
段階１．Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛２−｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチルフェニル］−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）の溶液に塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）を添加した。Ｎ−アシル化は、０．５時間で完了する。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、その粗生成物にメチルピペラジン（４当量）およびテトラヒドロフランを添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、酢酸に入れ、３時間、６０℃に加熱した。分取クロマトグラフィーによって、Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛２−｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチルフェニル］−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４７０。

（実施例６２９）
段階１．２−クロロ−４−（３−ピリジル）ピリミジンの合成
テトラヒドロフランと水（３：１）中の２，４−ジクロロピリミジン（１当量）の溶液に、０．５時間、窒素を通してバブリングした。塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加し、続いてピリジン−３−ボロン酸（１当量）および炭酸ナトリウム（３当量）を添加し、この混合物を１６時間、窒素下で６０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでの精製によって、２−クロロ−４−（３−ピリジル）ピリミジンを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１９０。

段階２．２−ニトロ−４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルアミンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−３−ニトロ−フェノール（１当量）および２−クロロ−４−（３−ピリジル）ピリミジン（１当量）の溶液を１５０℃で１０分間、マイクロ波に付した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製して、２−ニトロ−４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３０９。

段階３．４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
メタノール中の２−ニトロ−４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルアミンを触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともに含有する混合物を、黄色い色が消えるまで水素化して、４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７９。

段階３．｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝−Ｎ−［５−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズイミダゾール−２−イル］カルボキサミドの合成。

アセトン中のチオシアン酸ナトリウム（１当量）の溶液を０℃でアセトン中の塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（１当量）の溶液にゆっくりと添加した。その後、この混合物を濾過して、アセトン中の４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１当量）の溶液に入れた。Ｎ−アシルチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。この混合物を濃縮し、テトラヒドロフランに入れ、それに塩酸１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。その後、有機層を乾燥させ、濃縮して、［４−（クロロメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズイミダゾール−２−イル］カルボキサミドを生じた。それをテトラヒドロフランに入れ、メチルピペラジン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製して、｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝−Ｎ−［５−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズイミダゾール−２−イル］カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５２０。

（実施例６３０）
段階１．４−エチル−１−［（４−ニトロフェニル）メチルピペラジンの合成
テトラヒドロフラン中の４−（クロロメチル）−１−ニトロベンゼン（１当量）にエチルピペラジン（３当量）を添加し、１６時間、周囲温度で攪拌した。濃縮し、シリカのプラグに通すことによって、４−エチル−１−［（４−ニトロフェニル）メチルピペラジンを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２４９。

段階２．４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］フェニルアミンの合成
メタノール中の４−エチル−１−［（ニトロフェニル）メチルピペラジンを触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともに含有する混合物を水素化して、４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］フェニルアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２１９。

段階３．４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］ベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］フェニルアミンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］ベンゼンイソチオシアネートを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２６１。

段階４．［４−［（２−｛［４−エチルピペラジニル）メチル］フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］ベンゼンイソチオシアネートに、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を添加し、１６時間、６０℃に加熱した。分取クロマトグラフィーによって、［４−［（２−｛［４−エチルピペラジニル）メチル］フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４９９。

（実施例６３１）
段階１．４−エチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１当量）にエチルピペラジン（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加し、１６時間、８０℃で加熱した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカのプラグに通して、４−エチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２３５。

段階２．４−（４−エチルピペラジニル）フェニルアミンの合成
メタノール中の４−エチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともに含有する混合物を水素化して、４−（４−エチルピペラジニル）フェニルアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２０５。

段階３．４−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の４−（４−エチルピペラジニル）フェニルアミンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンイソチオシアネートを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２４７。

段階３．［４−［（２−｛［４−エチルピペラジニル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の４−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を添加し、１６時間、６０℃に加熱した。分取精製によって、［４−［（２−｛［４−エチルピペラジニル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８５。

（実施例６３２）
段階１．４−［２−（４−ニトロフェニル）エチルモルホリンの合成
テトラヒドロフラン中の４−（２−ブロモエチル）−１−ニトロベンゼン（１当量）にモルホリン（３当量）を添加し、１６時間、周囲温度で攪拌した。濃縮し、シリカのプラグに通すことによって、４−［２−（４−ニトロフェニル）エチルモルホリンを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２３６。

段階２．４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミンの合成
メタノール中の４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］モルホリンを触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともに含有する混合物を水素化して、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２０６。

段階３．４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンイソチオシアネートを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５２。

段階４．Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ｝−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドの合成
メタノール中の４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間、攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。それにヨードメタン（１当量）を添加し、３時間、６０℃に加熱した。濃縮、その後の分取クロマトグラフィーによって、Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ｝−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８６。

（実施例６３３）
段階１．［（４−ニトロフェニル）エチル］ベンジルアミンの合成
メタノール中の１−（４−ニトロフェニル）エタン−１−オン（１当量）およびフェニルメチルアミン（１当量）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取精製によって、［（４−ニトロフェニル）エチル］ベンジルアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６。

段階２．［（４−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミンの合成
メタノール中の［（４−ニトロフェニル）エチル］ベンジルアミンを触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともに含有する混合物を、黄色い色が消えるまで水素化して、［（４−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２２６。

段階３．４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝ベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の［（４−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝ベンゼンイソチオシアネートを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２６８。

段階４．Ｎ−メチル（４−｛１−メチル−２−２［４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝フェニル）アミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））カルボキサミドの合成
メタノール中の［４−（３，４−ジアミノフェノキシ）（２−ピリジル））］−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）の溶液に、４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、３時間、６０℃に加熱した。分取クロマトグラフィーによって、Ｎ−メチル（４−｛１−メチル−２−２−［４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝フェニル）アミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５０６。

（実施例６３４）
段階１．（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチルアミンの合成
塩化メチルメチレン中の５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１当量）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（１当量）で処理し、０℃で１０分間攪拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中のそのトリフルオロアセトアミド（１当量）の溶液に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を添加した。この二相混合物を一晩、室温で攪拌し、蒸発させた。その混合物を酢酸エチルに吸収させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。この粗製物を、１：１のヘキサンと酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１７０。

段階２．｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）を含有する混合物を室温で２時間、ジメチルホルムアミド中で攪拌した。この混合物に（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、９０℃で１６時間攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮し酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。シリカゲルでの精製によって、Ｎ−メチル｛４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル））カルボキサミドを得た。それをメタノールに入れ、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７２。

段階３．（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）の溶液を４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ヨードメタン（１当量）を添加し、一晩、６０℃で攪拌した。その反応物を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５２。

（実施例６３５）
段階１．（（５−アミノベンズイミダゾール−２−イル）（４−ブロモフェニルアミン）の合成
メタノール中の４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミンの溶液をブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ヨードメタン（１当量）を添加し、一晩、６０℃で攪拌した。その反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して、（４−ブロモフェニル）（５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル）アミンを生じた。この生成物をメタノールに入れ、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、（（５−アミノベンズイミダゾール−２−イル）（４−ブロモフェニルアミン）を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３０２。

段階２．［４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ｝ベンズイミダゾール−５−イル｝アミノ）−（２−ピリジル＿−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（（５−アミノベンズイミダゾール−２−イル）（４−ブロモフェニルアミン（１当量）の溶液に水素化ナトリウム（２当量）を添加し、この混合物を８分間、２２０℃でマイクロ波に付した。その反応混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取クロマトグラフィーによって、［４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ｝ベンズイミダゾール−５−イル｝アミノ）−（２−ピリジル＿−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３７。

（実施例６３６）
段階１．（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン中の４−ブロモフェニル酢酸（１当量）に塩化オキサリル（１．２当量）を添加した。得られた混合物を、その後、周囲温度にし、２時間攪拌した。その混合物を濃縮し、それにテトラヒドロフランおよび［４−（３，４−ジアミノフェノキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）を添加し、２時間攪拌した。Ｎ−アシル化生成物の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸に入れ、２時間、６０℃に加熱した。分取クロマトグラフィーによって、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５１。

（実施例６３７）
段階１．４−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸の合成
メタノール中の｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）に４−イソチオシアナト安息香酸（１当量）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、３時間、６０℃に加熱し、溶媒を濃縮し、シリカゲルで精製して、４−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸を生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１７。

段階２．Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドＣＨＩＲ−１６４２７７の合成
テトラヒドロフラン中の４−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸（１当量）にモルホリン（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）およびＨＢＴＵ（２当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分取クロマトグラフィーによって、Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５２９。

（実施例６３８）
段階１．３−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）に３−イソチオシアナト安息香酸（１当量）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、３時間、６０℃に加熱し、溶媒を濃縮し、シリカゲルで精製して、３−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸を生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１７。

段階２．Ｎ−メチル［３−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の３−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸（１当量）にモルホリン（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）、ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分取クロマトグラフィーによって、Ｎ−メチル［３−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５２９。

表７に記載する化合物６３９〜６９８の各々は、右側の縦欄に示すように実施例６２７〜６３８のうちの一つにおいて説明した方法によって、または別様に示すとおり合成した。

（実施例６９９）
段階１．｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
濃硝酸（２２当量）の攪拌溶液に０〜１０℃で０．５時間、２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン（１当量）を添加し、さらに０．５時間攪拌した。その後、この反応混合物に０〜１０℃で０．５時間、濃硫酸（０．０６当量）を一滴ずつ添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。その後、それを粉砕氷上に注ぎ、分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキサランを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋２１２。

段階２．メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキサラン−５−イル）アミンの合成
エーテルとエタノール（１．５：１）中のメチルアミンの攪拌溶液に５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキサランを添加し、周囲温度で２４時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、固体を水で洗浄し、乾燥させて、メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキサラン−５−イル））アミンを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋１９６。

段階３．２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノールの合成
メタノールの攪拌溶液に金属ナトリウム（４．８当量）を周囲温度でゆっくりと添加し、続いてメチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキサラン−５−イル））アミン（１当量）を添加して、２時間攪拌した。その後、この混合物を０．５時間還流させ、水で希釈した。周囲温度に冷却した後、分離した固体を濾過し、乾燥させて、２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノールを赤色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋１９８。

段階４．｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノール（１当量）の攪拌溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．２当量）を添加し、固化するまで周囲温度で攪拌し続けた。その後、それに（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）および無水炭酸カリウム（１当量）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱し、それによって固体が液化した。その後、それを１２時間、１１０℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、蒸留して溶媒を除去し、得られた固体を、ソックスレー装置で４８時間、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を０℃に冷却すると生成物が酢酸エチルから晶出して、｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋３３２。

段階５．４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−クロロベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［４−クロロフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−クロロフェニル］アミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２４。

段階６．［４−（２−｛［４−クロロフェニル）アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−クロロフェニル］アミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって、［４−（２−｛［４−クロロフェニル）アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２２。

（実施例７００）
段階１．４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に４−ブロモ−３−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８２。

段階２．［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって、［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７９。

（実施例７０１）
４−｛３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−チオウレアイド］−４−メチルアミノ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸の合成
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）に３−イソプロピルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。その後、それにヨードメタン（１当量）を添加し、２時間、６０℃に加熱した。４−｛３−［３−イソプロピル−フェニル）−チオウレアイド］−４−メチルアミノ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボキシレートの形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。塩化メチレン中のそれにトリフルオロ酢酸を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を分取クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７。

段階２．４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸）２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドの合成
テトラヒドロフラン中の４−｛３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−チオウレアイド］−４−メチルアミノ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって、４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸）２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４９９。

（実施例７０２）
段階１．３−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジンの合成
ジメトキシエタンと水（３：１）の中の２−ブロモ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１当量）に、０．５時間、窒素を通してバブリングさせた。塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加し、続いて３−クロロ−４−ピリジンボロン酸水和物（１当量）および炭酸ナトリウム（３当量）を添加し、この混合物を１６時間、窒素下で９０℃に加熱した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでの精製によって、３−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４８。

注記：同手順をハロピリジンとニトロフェニルボロン酸のＳｕｚｕｋｉ反応に用いた。

商業上利用できない場合、ボロン酸は以下の手順を使用して合成される。

段階１ａ．２−フルオロピリジンボロン酸の合成
火炎乾燥フラスコにトルエンとテトラヒドロフラン（４：１）を充填し、その後、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１当量）およびホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）を充填し、そのフラスコを−７０℃に冷却した。その後、ｎ−ブチルリチウム（１．２当量）を０．５時間かけて一滴ずつ添加し、この混合物を０．５時間、−７０℃で攪拌した。その後、この反応混合物を−２０℃にし、２Ｎの塩酸をそれに添加した。その混合物を周囲温度に温めながら、２−フルオロピリジンボロン酸の形成をＬＣ／ＭＳによって観察した。その混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−フルオロピリジンボロン酸を生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４１。

段階２．３−（３−クロロ（４−ピリジル）−４−メチルフェニルアミンの合成
酢酸中の３−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジンを含有する混合物にＦｅ粉（５当量）を添加し、得られた混合物を周囲温度で６時間攪拌した。その後、それに飽和炭酸ナトリウムを添加してそれを中性ｐＨにし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカのプラグに通して、３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニルアミンを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２１８。

段階３．３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニルアミンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルベンゼンイソチオシアネートを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。

段階４．｛４−（２−｛［３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、対応するチオ尿素の形成を示す。その後、メタノール中のそれに無水塩化第二鉄（１．５当量）を添加し、３時間攪拌した。その後、この反応混合物をその半量に濃縮し、１Ｎの水酸化ナトリウムで中性ｐＨにした。その後、それを酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、この粗製物を熱メタノールと研和して、｛４−（２−｛［３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４９８。

（実施例７０３）
段階１．｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
濃硝酸（２２当量）の攪拌溶液に０〜１０℃で０．５時間、２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン（１当量）を添加し、さらに０．５時間攪拌した。その後、この反応混合物に０〜１０℃で０．５時間、濃硫酸（０．０６当量）を一滴ずつ添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。その後、それを粉砕氷上に注ぎ、分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキサランを得た。ＭＳ：ＭＨ＋２１２。

段階２．メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキサラン−５−イル）アミンの合成
エーテルとエタノール（１．５：１）中のメチルアミンの攪拌溶液に５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキサランを添加し、周囲温度で２４時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、固体を水で洗浄し、乾燥させて、メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキサラン−５−イル））アミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋１９６。

段階５．｛４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を濃縮して、｛４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋：３０２。

段階６．（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の｛４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）の溶液に、４−ブロモ−３−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を添加し、６０℃で２時間攪拌した。チオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。それにヨードメタン（１当量）を添加し、３時間、６０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製して、（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋４９６。

（実施例７０４）
（５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（３−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成

段階１．５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２当量）を含有する混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で２時間、室温で攪拌した。この混合物に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチルをシリカゲルで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７４。

段階２．５−［４−アミノフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
メタノール中の５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチルとともに触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含有する混合物を水素化して、５−［４−アミノフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４４。

段階３．５−［４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
塩化メチレン中の５−［４−アミノフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１当量）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（１当量）で処理し、１０分間、０℃で攪拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、５−［４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４０。

段階４．５−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
０℃で酢酸と無水酢酸（１：１）の中の５−［４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの溶液に硝酸を添加し、続いて硫酸を添加した。ＬＣにより反応を追跡し、完了したら、酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５。

段階５．４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
トルエンとアセトニトリルと水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中の５−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１当量）の溶液に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を添加した。この二相混合物を一晩、室温で攪拌し、蒸発させた。その混合物を酢酸エチルに吸収させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。その粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３。

段階６．５−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを含有する混合物を１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、５−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７３。

段階７．５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
メタノール（８ｍＬ）中の５−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１当量）の溶液を４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、６０℃〜６５℃で２時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル（１当量）を添加し、一晩、６０℃で攪拌した。この反応物を室温に冷却し、蒸発させ、酢酸エチルに吸収させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。

段階８．（５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（３−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルの溶液にメチルアミンを添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その後、それを濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、（５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（３−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。

表８に記載する化合物７０５〜７４６の各々は、右側の縦欄に示すように、実施例６９９または７００のうちの一方において説明した方法によって合成した。

下の表に記載する化合物７４７〜７８２の各々は、別の指示がなければ、右側の縦欄に示すように実施例７０２または７０３のうちの一方において説明した方法によって合成した。

（実施例７８３）
［４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）アミノ｝−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成

段階１．２−（ジメチルアミノ−５−ニトロピリジンの合成：
ＮＭＰ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０当量）およびジメチルアミン（ＥｔＯＨ中２Ｍ、４．６当量）を２時間、１００℃で加熱した。その後、この溶液をゆっくりとＨ２Ｏに注入した。形成した濾液を濾過し、乾燥させて、２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリジンを得た。

段階２．２−（ジメチルアミノ−５−アミノピリジンの合成
エタノール中の２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリジン（１当量）と炭素担持５％パラジウム（０．３当量）の混合物を室温で攪拌し、窒素でフラッシュした。反応容器を排気し、水素で三回パージした。この反応混合物を水素雰囲気下で一晩放置した。窒素をその反応物に通してフラッシュし、その後、反応物をセライトのパッドに通して濾過した。そのセライトのパッドを過剰なエタノールで洗浄した後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去して、２−（ジメチルアミノ）−５−アミノピリジンを得た。

段階３．２−（ジメチルアミノ）−５−イソチオチアネートピリジンの合成
２−（ジメチルアミノ）−５−アミノピリジン（１．０当量）をアセトンに吸収させ、０℃に冷却した。チオホスゲン（１．６当量）を一滴ずつ添加し、反応物を３０分間０℃で攪拌した後、過剰なチオホスゲンおよびアセトンを減圧下で蒸発させることによって除去した。
段階４．［４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）アミノ｝−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１．１当量）の溶液を２−（ジメチルアミノ）−５−イソチオチアネートピリジン（１．０当量）で処理し、６０℃で２時間攪拌した。ヨウ化メチル（１当量）を添加し、一晩、６０℃で攪拌した。その反応物を室温に冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１８．３。

（実施例７８４）
段階１．

酢酸エチル中の１（１当量）および炭素担持１０％パラジウム（０．１当量）の溶液を室温で攪拌し、窒素でフラッシュした。２〜３時間、またはＨＰＬＣにより反応の完了が判定されるまで、その反応物に水素を通してフラッシュした。１５分間、その反応物に窒素を通してフラッシュした後、反応物をセライトのパッドに通して濾過した。そのセライトのパッドを過剰な酢酸および塩化メチレンで洗浄した後、併せた有機溶液を減圧下で蒸発させることによって除去して、生成物を固体２として生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２０７。

段階２．

アセトン中の２（１当量）および炭酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を窒素下、氷浴内で攪拌した。チオホスゲン（１．５当量）を３０分かけて一滴ずつ添加した。この反応物を氷欲内でさらに３０分間攪拌した後、氷欲を取り外し、放置して室温に温めた。この反応物を室温で１．５時間攪拌した後、この反応溶液を真空下で濃縮した。その粗生成物にトルエンを添加し、真空下で一切の残留チオホスゲンを共沸して除去し、生成物３を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４９。

段階３．

ＭｅＯＨ中の３（１．０当量）および４（１．０当量）の溶液を室温で一晩攪拌した。塩化第二鉄（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を一晩、室温で攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、濾過した。層を分離し、水性相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で中和（ｐＨ＝７）した。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物５を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８７。

段階４．

ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３：１）中の５（１当量）、６（１当量）および炭酸ナトリウム（１．２当量）の溶液を、溶液にアルゴンを１０分間通してバブリングすることにより、脱気した。Ｐｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＭｅＣｌ２（０．１当量）をその反応溶液に添加し、反応容器を封止した。その反応物を一晩、１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層と水性層とを分離した。水性層を酢酸エチルでもう一度洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、所望の生成物７を生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６９。

段階５．

反応フラスコを火炎乾燥させ、窒素下で冷却した。ＴＨＦ中の８（１．０当量）の溶液をその反応フラスコに添加し、続いてホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）を添加した。この反応溶液をドライアイス／アセトン浴内に配置し、約−７２℃で攪拌した。Ｎ−ブチルリチウム（１．５当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を４０分かけて一滴ずつ添加した。その反応混合物をドライアイス／アセトン浴内でさらに３０分間攪拌した。その後、この反応溶液を飽和ＮａＣｌ／ドライアイス浴に移して、約−２５℃で２０分間攪拌した後、２ＮのＨＣｌ（２．０当量）を添加した。その後、この反応溶液をその浴から取り出し、室温に温めた。有機層と水性層とを分離した。水性層を酢酸エチルで一回洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、所望の生成物９を生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４１。

下の表に記載する化合物７８５〜８０２の各々は、右側の縦欄に示すように実施例７８３または７８４のうちの一方において説明した方法によって合成した。

（実施例８０３）

段階１．４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベゾズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミン（１当量）（前に記載した実施例３を用いて調製したもの）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）を含有する混合物（アセトニトリルと水の５：１混合物中、０．２Ｍ）に、注射器によって塩化α−トルエンスルホニル（１当量）を添加した。得られた不均質混合物を１時間、室温で攪拌させておいた。その後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粘稠な油を得た。クロマトグラフィーによる精製によって、４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベゾズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５９９。

下の表に示す化合物（実施例８０４〜８１２）は、実施例８０３について説明した手順に従って調製した。

（実施例８１３）

段階１．４−｛２−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｔ−ブタノール（０．１Ｍ）中の４−［２−（３−エチニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）（前に記載した実施例２を使用して調製したもの）、ｔ−ブタノール(０．１Ｍ)中のベンジルアジド（１当量）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（０．０５当量）および硫酸銅（ＩＩ）・五水和物（０．０１当量）を添加した。得られた混合物を１時間、室温で攪拌させておいた。その後、この混合物を水で希釈し、吸引濾過によって固体を回収した。ＭＳ：ＭＨ＋＝５３１。

（実施例８１４）

段階１．６−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（０．３Ｍ）およびＤＭＦ（３．１Ｍ）中の６−ニトロインドール（１当量）の攪拌溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２当量）を添加し、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１当量）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌させておいた。その後、ジクロロメタンを回転蒸発で除去し、残留溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を１０％クエン酸溶液、塩化ナトリウム飽和溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、酢酸エチルを真空下で除去した。その後、エチルエーテルを添加し、吸引濾過によって褐色の固体を回収して、６−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６３。

段階２．６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
６−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１当量）をメタノール（０．１Ｍ）に溶解し、この溶液に窒素下、メタノール中の炭素担持パラジウム（０．１当量）を添加した。その後、水素雰囲気を挿入し、得られた混合物を３時間、室温で攪拌させておいた。その後この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で溶媒を除去して、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２３５。

段階３．６−イソチオシアネート−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
チオホスゲン（１．１当量）を、０℃で、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１当量）、炭酸ナトリウム（１０当量）およびジクロロメタン：水（容積比３：１）の攪拌懸濁液に添加した。得られた混合物を２時間、０℃で攪拌させておいた。この混合物を水で希釈し、有機部分を分離し、水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、６−イソチオシアネート−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを橙色の油として得た。

段階４．４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成。

メタノール（０．１Ｍ）中の４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）の溶液に、窒素下で炭素担持パラジウム（０．１当量）を添加した。雰囲気を水素（１気圧）に換え、得られた懸濁液を２時間、室温で攪拌させておいた。この混合物をセライトに通して濾過し、６−イソチオシアネート−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１当量）に添加した。得られた溶液を一晩、攪拌させたておいた。メタノール中の塩化鉄（ＩＩＩ）（２当量）を添加した。溶液の色は、濃赤色に変わる。この溶液を３時間、室温で攪拌させておいた。その後、真空下でメタノールを除去し、得られた油を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。得られた油にトルエンを添加し、加熱して還流させ、その溶液を室温に冷却し、３日後、吸引濾過によって固体回収して、４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５。

（実施例８１５）

段階１．４−｛１−メチル−２−［１−（４−モルホリン−４−イル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）（前に実施例１を使用して調製したもの）、ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）、ＤＩＥＡ（４当量）を含有する混合物にＴＨＦを添加した。この混合物を一晩、窒素下、室温で攪拌させておいた。その後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。クロマトグラフィーによる精製によって、４−｛１−メチル−２−［１−（４−モルホリン−４−イル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ＋５７０。

次の表に示す化合物（実施例８１６〜８１９）は、実施例８１５について説明した手順に従って調製した。

（実施例８２０）

段階１．４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の合成：
トリフルオロ酢酸中の４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの攪拌溶液を室温で、２滴の水で、３〜４時間、またはＨＰＬＣによって反応の完了が判定されるまで処理した。その反応物を減圧下で蒸発させて、生成物を赤橙色の油として得た。エチルエーテルの添加、超音波処理、そして濾過により、生成物を淡いピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２９０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．７１分。

段階２．４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドの合成：
乾燥ＴＨＦ中の４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を添加した。この懸濁液を１０分間攪拌し、その後、２，２−ジメチルオキサゾリジン（１．１当量）を添加し、その溶液を一晩、攪拌させておいた。その後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１分。

段階３．４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド：
メタノール中の４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１当量）および炭素担持１０％パラジウム（０．１当量）の溶液を室温で攪拌し、窒素でフラッシュした。反応物に１〜２時間、またはＨＰＬＣによって反応の完了が判定されるまで、水素を通してフラッシュした。その反応物に１５分間、窒素を通してフラッシュした後、反応物をセライトのパッドに通して濾過した。そのセライトのパッドを過剰なメタノールで洗浄した後、それを減圧下で蒸発させることによってすべて除去して、生成物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３０３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５分。

段階４．４−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド：
フラスコに、３−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート（１当量）、４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１当量）およびＭｅＯＨを充填した。この反応物を室温で一晩保持した。塩化第二鉄（１．５当量）を添加し、得られた赤色の反応混合物を一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。層を分離し、水性相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で中和した。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。相を分離し、水性相を再び抽出し、濾過した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、褐色の固体を得た。この粗製残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５０４．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．７分。

（実施例８２１）

段階１．４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成：
丸底フラスコに、４−フルオロフェニルイソチオシアネート（１当量）、４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１当量）およびＭｅＯＨを充填した。この反応物を室温で一晩、攪拌しながら保持した。塩化第二鉄（１．５当量）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。層を分離し、水性相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和した。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。相を分離し、水性相を再び抽出し、濾過した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の固体を得た。その粗製残留物を熱トルエン中で研和して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３５．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１２分。

段階２．４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸の合成：
トリフルオロ酢酸中の４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの攪拌溶液を室温で３〜４時間、またはＨＰＬＣによって反応の完了が判定されるときまで、２滴の水で処理した。この反応物を減圧下で蒸発させ、その後、エーテルを残留物に添加し、その後、それを３０分間、超音波処理した。濾過およびエーテルでの洗浄によって、所望の生成物を定量収率で生じた。ＬＣＭＳｍ／ｚ３７９．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．７４分。

段階３．｛５−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−アミンの合成：
乾燥ＴＨＦ中の４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を添加した。この懸濁液を１０分間攪拌し、その後、フェニレンジアミン（１．１当量）を添加し、その溶液を一晩、攪拌させておいた。その後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物に酢酸を添加し、その後、酢酸ナトリウム（１．１当量）を添加した。その混合物を３時間、７０℃で加熱し、その後、その溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５１．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．９２分。

側鎖の合成
エーテル置換フェニレンジアミン：

４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロフェニルアミン：
フラスコに、４−アミノ−３−ニトロフェノール１（１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２当量）および２−ブタノンを充填する。１，３−ジブロモプロパン２（１．５当量）を添加し、その混合物を８０℃で１８時間加熱する。冷却後、その混合物を濾過し、濃縮し、水を添加する。その後、この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（ｘ３）で抽出し、有機層を濃縮し、固体を回収し、ペンタンで洗浄して、所望の生成物３を生じる。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７５．１（ＭＨ＋）、Ｒ_ｔ２．７４分。

２−ニトロ−４−（３−ピロリジンプロポキシ）フェニルアミン：
４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロフェニルアミン１（１当量）をＣｓ_２ＣＯ_３（２当量）およびＢｕ_４ＮＩ（０．１当量）を伴うＭｅＣＮ中のピロリジン２（５当量）とともに７０℃に加熱する。この反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮する。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、水で洗浄する。有機層を濃縮することによって、所望の生成物３を生じる。ＬＣＭＳｍ／ｚ２６６．２（ＭＨ＋）、Ｒ_ｔ１．５１分。

４−（３−ピロリジンプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン：
ＥｔＯＨ中の２−ニトロ−４−（３−ピロリジンプロポキシ）フェニルアミン１の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加する。この反応容器を窒素で繰り返し（ｘ３）パージし、その後、水素雰囲気下で１８時間攪拌する。生成物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、そのプラグを２５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄して、２を生じる。ＬＣＭＳ２３６．２Ｒ_ｔ０．９４分。

３−フルオロ−４−アミノ置換フェニルレンジアミン：

１．２−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−フェニルアミンの合成。

Ｎ−メチルピペラジン（１．０当量）、ＮＭＰ、トリエチルアミン（３．０当量）および５，６−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（１．０当量）の溶液を９０℃で１時間加熱した。この反応物を放置して室温に冷却し、その後、水に注入し、１時間放置した。残留固体を回収し、乾燥させ、さらに精製せずに利用した。ＭＨ＋＝２５５．３。

２．３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成。

ＥｔＯＨ中の２−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−フェニルアミンの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加する。その反応容器を窒素で繰り返し（ｘ３）パージし、その後、水素雰囲気下で１８時間攪拌する。生成物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、そのプラグを２５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄して、所望のジアミンを生じる。ＬＣＭＳ２２５．３Ｒ_ｔ０．４５分。

４−アミノ置換フェニレンジアミン（ａ）：

５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの合成
Ｎ−メチルピペラジン（１．０当量）、ＮＭＰ、トリエチルアミン（３．０当量）および５−フルオロ−２−ニトロフェニルアニリン（１．０当量）の溶液を９０℃で１時間加熱した。この反応物を放置して室温に冷却し、その後、水に注入し、１２時間放置した。残留固体を回収し、乾燥させ、さらに精製せずに利用した。ＭＨ＋＝２３７．３。

４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
ＥｔＯＨ中の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加する。その反応容器を窒素で繰り返し（ｘ３）パージし、その後、水素雰囲気下で１８時間攪拌する。生成物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、そのプラグを２５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄して、所望のジアミンを生じる。ＬＣＭＳ２０７．３Ｒ_ｔ０．２５分。

４−アミノ置換フェニレンジアミン（ｂ）：

５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの合成
１．Ｎ−シクロペンチルピペラジン（１．０当量）、ＮＭＰ、トリエチルアミン（３．０当量）および５−フルオロ−２−ニトロフェニルアニリン（１．０当量）の溶液を９０℃で１時間加熱した。この反応物を放置して室温に冷却し、その後、水に注入し、１２時間放置した。残留固体を回収し、乾燥させ、さらに精製せずに利用した。ＭＨ＋＝２９１．４。

２．４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
ＥｔＯＨ中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加する。その反応容器を窒素で繰り返し（ｘ３）パージし、その後、水素雰囲気下で１８時間攪拌する。生成物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、そのプラグを２５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄して、所望のジアミンを生じる。ＭＨ＋＝ＭＨ＋＝２６１．３。

（実施例８２２）

段階１．４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成：
ジクロロメタン中の塩化４−クロロ−ピリジン−２−カルボニル（１当量）の溶液を０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（２当量）、続いてジメチルアミン（２当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加した。その溶液を放置して室温に温め、一晩攪拌させた。その後、それを１ＭＮａＯＨで洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を生じた。ＨＰＬＣ，１．８２分；ＭＳ：ＭＨ＋＝１８５．６。

段階２．４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成：
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）を含有する混合物をジメチルホルムアミド中で２時間、室温で攪拌した。この混合物に４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、その後、それを９０℃で３日間攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を黄色のシロップとして得た。ＨＰＬＣ，１．６９分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３．１。

段階３．４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成：
塩化メチレン中の４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１当量）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（１当量）で処理し、１０分間、０℃で攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３９９．０
トルエンとアセトニトリルと水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中のトリフルオロアセトアミド（１当量）の溶液に塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を添加した。その二相混合物を一晩、室温で攪拌した。その混合物を酢酸エチルに吸収させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。その粗製物を、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ，２．１４分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３１７．３。

段階４．４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成：
メタノール中の４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの溶液を炭素担持１０％パラジウムで処理し、水素雰囲気下、室温で３時間、攪拌した。この混合物を窒素でパージし、その後、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、ジアミンを得た。ＨＰＬＣ，１．１７分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２８７．１。

段階５．４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成：
メタノール中の４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１当量）の溶液を２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、一晩攪拌した。この反応混合物に、ヨウ化メチル（１当量）を添加し、一晩、６０℃で攪拌した。この反応物を室温に冷却し、蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ，１．６６分；ＭＳ：ＭＨ＋＝４２４．１。

下の表に記載する化合物８２３〜９８４の各々は、右側の縦欄に示すように本明細書において説明する方法によって合成した：

（実施例９８５）
オキシム系列の合成：４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの
段階１．［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノールの合成

Ｎ_２でパージした火炎乾燥５００ｍＬ三つ口丸底フラスコにＬＡＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、内部反応温度を５℃未満に保ちながら乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔ−ブチルエステル１（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、その後、室温で３０分間攪拌した。反応の完了が判定された後、水（２．３ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（２．３ｍＬ）そして水（７．２ｍＬ）を順次滴下することによりその混合物を処理した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、回収した有機部分を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２を橙色の固体として得た：

段階２．４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒドの合成

２５０ｍＬ反応管にベンジルアルコール１（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ_２（４．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を充填した。反応管を封止し、攪拌しながら２時間、１２０℃に加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、そしてＥｔＯＨで順次洗浄した。併せた有機部分を濃縮して、９３６ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ、９４％）の２を橙色の固体として得た：

段階３．４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの合成

５０ｍＬ丸底フラスコに１（６８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１９１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を充填した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２８９．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０６分。

段階４．４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−１−カルバルデヒドオキシムの合成

反応管にメタノール（５ｍＬ）中の１（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（２４５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の懸濁液を充填し、封止し、Ｐａｒｒ振盪装置上に配置した。反応物をＨ_２（６０ｐｓｉ）で加圧し、１時間保持した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、残留固体をＭｅＯＨで洗浄した。併せた有機部分を濃縮して、２を褐色の半固体として得、それをさらに精製せずに用いた。

段階５．４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの合成

５ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモフェニルイソチオシアネート（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジアミン１（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を充填した。得られた反応物を室温で一晩保持した。ヨウ化メチル（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をその反応物に添加し、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３８．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．８７分。

（実施例９８６）
Ｏ−メチルオキシム系列の合成：４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
段階１．４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−オキシムの合成

２５ｍＬ丸底フラスコにエタノール（９ｍＬ）中の１（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、メトキシアミンＨＣｌ（２０２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を充填した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３０３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．４０分。

段階２．４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−オキシムの合成

反応管にメタノール（５ｍＬ）中の１（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（１９２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の懸濁液を充填し、その後、Ｐａｒｒ振盪装置上に配置した。反応物をＨ_２（６０ｐｓｉ）で加圧し、１時間保持した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、残留固体をメタノールで洗浄した。併せた有機部分を濃縮して、２を褐色の半固体として得、それをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７３．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．５６分。

段階３．４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−オキシムの合成

５ｍＬ丸底フラスコに４−トリフルオロメチルメチルチオフェニルイソチオシアネート（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジアミン１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を充填した。この反応物を室温で一晩保持し、その後、ヨウ化メチル（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、その反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４７４．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．４２分。

（実施例９８７）

４−ブロモフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９８６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１５分。

（実施例９８８）

４−エチルフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９８６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１５分。

（実施例９８９）

４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９８６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５３６．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．３８分。

（実施例９９０）

２，４−ジメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９８６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０７分。

（実施例９９１）
ベンズアルコール系列の合成：｛４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール
段階１．［４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］メタノールの合成

メタノール中のニトロアニリン１（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間、Ｎ_２でスパージし、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物にＨ_２を充填し、Ｈ_２雰囲気下で一晩、室温で保持した。その反応物をＮ_２でスパージし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、２を得、これをさらに精製せずに用いた。

段階２．｛４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノールの合成。

５ｍＬ丸底フラスコに４−クロロフェニルイソチオシアネート（３４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジアミン１（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を充填し、得られた反応物を室温で一晩保持した。塩化第二鉄（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その赤色反応混合物を一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、層を分離し、水性相をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で中和した（ｐＨ＝７）。その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色の固体を得た。その反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３８１．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２７分。

（実施例９９２）

４−フルオロフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０５８の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３６５．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０４分。

（実施例９９３）

４−ブロモ−３−メチルフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９９１の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３９．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．７９分。

（実施例９９４）

４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９９１の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５１１．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．０８分。

（実施例９９５）

４−メチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９９１の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３９３．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．４６分。

（実施例９９５）

３−エチルフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９９１の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３７５．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．５７分。

（実施例９９６）

４−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９９１の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４７．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．２１分。

（実施例９９７）

３−ヨードフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９９１の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４７３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．５７分。

（実施例９９８）

３−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例９９１の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４７．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．０８分。

（実施例９９９）
４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド。

アニリド系列（４−Ｂｒおよび３−ｉＰｒ左端（ｗｅｓｔｅｎｄ））の合成についての手順
４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミドの合成。

ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の１（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間、室温で振盪した。アニリンを添加し、その反応物を一晩、振盪した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５１５．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．７５分。

（実施例１０００）

Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４８３．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０７分。

（実施例１００１）

４−ブロモアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９４．０（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．３９分。

（実施例１００２）

３，４−ジメチルアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５４３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．３９分。

（実施例１００３）

３−トリフルオロメチルアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８３．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．１２分。

（実施例１００４）

３−クロロアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５５０．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．２８分。

（実施例１００５）

３−エチルアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５４３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．１６分。

（実施例１００６）

４−メチルアニリンを使用し、実施例１０６７において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．１５分。

（実施例１００７）

３−イソプロピルアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５２０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．９８分。

（実施例１００８）

３−ｔ−ブチルアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５３４．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．３２分。

（実施例１００９）

３−トリフルオロメトキシアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５６２．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．１５分。

（実施例１０１０）

３−ビフェニルアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５５４．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．２８分。

（実施例１０１１）

４−ブロモアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５５７．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．６５分。

（実施例１０１２）

３−トリフルオロメチルアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５４６．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．７４分。

（実施例１０１３）

３−ヨードアニリンを使用し、実施例９９９において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ６０４．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝５．８１分。

（実施例１０１４）
４−［１−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
段階１．３−フェノキシフェニルイソチオシアネートの合成

０℃でアセトン（４．０ｍＬ）中の３−フェノキシアニリン（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にチオホスゲン（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を３０分間保持した。反応の完了をＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって判定した。その反応物を濃縮し、トルエンと共沸させ、さらに精製せずに用いた。

段階２．４−［１−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成

ドラムバイアルに３−フェノキシフェニルイソチオシアネート（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジアミン１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を充填し、その反応物を室温で一晩、振盪した。ヨウ化メチル（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、振盪した。反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．４０分。

（実施例１０１５）

４−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４７４．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．７６分。

（実施例１０１６）

３−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４の段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４７４．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．６５分。

（実施例１０１７）

実施例１０１４、段階１におけるがごとく調製した４−１−イソチオシアナト−４−メタンスルホニル−ベンゼンを使用し、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５２．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．８６分。

（実施例１０１８）

実施例１０１４、段階１におけるがごとく調製した４−（２−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンを使用し、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５５９．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝４．２２分。

（実施例１０１９）

実施例１０１４、段階１におけるがごとく調製した２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネートを使用し、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５６４．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝４．４２分。

（実施例１０２０）

実施例１０１４、段階１におけるがごとく調製した２−フェニルスルファニル−フェニルイソチオシアネートを使用し、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４８２．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．８５分。

（実施例１０２１）

実施例１０１４、段階１におけるがごとく調製した４−イソシアナト−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルを使用し、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４８３．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．３５分。

（実施例１０２２）

２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５５０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．５０分。

（実施例１０２３）

４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５３７．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．８９分。

（実施例１０２４）

フェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３７４．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．８４分。

（実施例１０２５）

実施例１０１４、段階１におけるがごとく調製した２−フェノキシ−フェニルイソチオシアネートを使用し、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．３７分。

（実施例１０２６）

２−メチルフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３８８．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．９９分。

（実施例１０２７）

２−ジフルオロメトキシフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４０．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝３．１３分。

（実施例１０２８）

２−ヨードフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５００．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０７分。

（実施例１０２９）

２，６−ジイソプロピルフェニルイソチオシアネートを使用し、実施例１０１４、段階２において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３０．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２７分。

（実施例１０３０）
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。

乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中のジアミン１（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、１００℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２をＴＦＡ塩として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４３７．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１６分。

（実施例１０３１）
４−［１−メチル−２−（４−メチルベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。

４−メチルベンジルチオイソシアネートを使用し、実施例１２０ｂに従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．９１分。

（実施例１０３２）
４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンソイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド。

アミド−１−（３−アミノプロピル）ピロリジンを使用し、実施例３７１に従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ５４９．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．９７分。

（実施例１０３３）
（４−ブロモフェニル）−［１−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン

乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中の酸１（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間、２００℃で加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣで直接精製して、２をＴＦＡ塩として得た。

（実施例１０３４）

ＬＣＭＳｍ／ｚ３５９．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．９１分。

（実施例１９３５）
｛４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール

乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔ−ブチルエステル１（４９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬＡＨ（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。その反応物を放置して３時間にわたって室温にあたためた。ＬＣＭＳによって反応の完了が判定された後、水（３０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＦ（２７０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩、室温で激しく攪拌した。その粗製混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、残留固体をＥｔＯＡｃですすいだ。併せた有機部分を濃縮し、得られた残留物の一部を逆相ＨＰＬＣによって精製して、アルコール２をＴＦＡ塩として得た：

（実施例１０３６）
（４−ブロモフェニル）−［１−メチル−５−（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
ベンジルアミンの一般調製
段階１．４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルバルデヒド

乾燥ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間保持した。その後、乾燥ＴＨＦ中のアルコール１の溶液（２ｍＬ）を導入し、得られた反応物を−７８℃で３０分間、その後、−５０℃で４５分間保持した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を放置して１時間にわたって室温に温めた。水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。得られた残留物をさらに精製せずに次で用いた。

段階２．（４−ブロモフェニル）−［１−メチル−５−（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン。

メチルアミン（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）をＭｅＯＨ中のアルデヒド１の溶液（１ｍＬ）に添加し、その反応物を２日間、室温で保持した。酢酸の添加によってその反応物を酸性化し（ｐＨ＝３〜４）、過剰なＮａＢＨ_３ＣＮを添加した。その反応物を２日間保持し、その後、濃縮した。その粗製反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−メチルアミン２をＴＦＡ塩として得た：

次の表のベンジルアミンは、適切なアミンを使用し、上の実施例１０３６におけるような方法によって調製した。

（実施例１０５３）
［５−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモフェニル）−アミン

ＬＡＨ（９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のオキシム１（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ添加した。添加後、冷却浴を取り外し、反応物を放置して一晩、室温に温めた。水（０．１ｍＬ）、１０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）そして水（０．３ｍＬ）の添加により、反応を停止させた。得られたスラリーを室温で１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。残留固体をＥｔＯＡｃですすぎ、有機部分を併せ、濃縮した。その粗製残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ベンジルアミン２をＴＦＡ塩として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４２４．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．８７分。

（実施例１０５４）
｛４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル。

クロロギ酸メチル（６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のベンジルアミン１（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を０℃で２０分間、その後、室温で２時間、保持した。その反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、カルバミン酸メチル２をＴＦＡ塩として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４８２．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．９６分。

（実施例１０５５）
Ｎ−｛４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝アセトアミド。

乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）中のベンジルアミン１（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で一晩保持し、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、アセトアミド２をＴＦＡ塩として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．７８分。

（実施例１０５６）
４−［２−（３−エチルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド。

Ｎ−（３−アミノプロピル）−ピロリジノンアミドの一般調製
段階１：４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド

酸塩化物１（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン（４．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノプロピル）−ピロリジノン２（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を一晩保持し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で分配した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗製残留物をクーゲルロール蒸留（０．５ｍｍＨｇ、１７０〜２００℃）によって精製して、３を得た。

段階２：４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド

適切な置換を行い、実施例１２０ｂに従って調製した。アミド３は、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）によって精製することができる。それをＭｅＣＮからの再結晶によってさらに精製することもできる。

段階３：４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド

実施例１２０ｂに従って調製した。

段階４：４−［２−（３−エチルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド。

実施例１２０ｂに従って調製して、ベンズイミダゾール２をＴＦＡ塩として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ５１３．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２２分。

（実施例１０５７）

実施例１０５６に従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ５６３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１５分。

（実施例１０５８）

実施例１０５６に従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ５８５．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．５５分。

（実施例１０５９）

実施例１０５６に従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ５６３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．５０分。

以下のさらなる化合物は、示されている実施例の手順に従って調製した：

フェノール性ベンズイミダゾールについての一般調製
３−アミノ−４−メチルアミノフェノール

ニトロアニリン１から実施例１２０ｂに従ってジアミン２を調製した。

（実施例１０９５）
２−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール

ベンズイミダゾール２は、実施例１２０ｂに従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ３１８．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０７分。

（実施例１０９６）

ＬＣＭＳｍ／ｚ３３２．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２２分。

（実施例１０９７）

ＬＣＭＳｍ／ｚ３６６．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１３分。

（実施例１０９８）

ＬＣＭＳｍ／ｚ３４０．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．３９分。

（実施例１０９９）
不斉ビス−ベンズイミダゾールの調製
段階１：４，４’−ジメチルアミノ−３，３’−ジニトロジフェニルエーテル

ジフェニルエーテル２は、実施例１２０ｂにいおいて説明した方法を用いて調製した：

段階２：４，４’−ジメチルアミノ−３，３’−ジアミノジフェニルエーテル

テトラアミン２は、実施例１２０ｂに従って調製した：

（実施例１１００）
ビス−５−［２−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］−エーテル

実施例１２０ｂに従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ６１７．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２７分。

（実施例１１０１）

実施例１２０ｂに従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ５７３．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．７８分。

（実施例１１０２）

実施例１２０ｂに従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ６１１．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．８３分。

（実施例１１０３）

実施例１２０ｂに従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ５４５．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．７３分。

（実施例１１０４）

実施例１２０ｂに従って調製した：ＬＣＭＳｍ／ｚ４６１．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．９８分。

（実施例１１０５）
ベンゾ誘導体の調製
２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フルオロニトロベンゼン

２，４−ジフルオロにトロベンゼン（１５．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（１６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を乾燥ＮＭＰ（５０ｍＬ）中で３日間攪拌した。この反応溶液をＭＴＢＥに注入し、生じた沈殿を濾過によって回収した。固体をＭＴＢＥ（３Ｘ）で洗浄し、その母液をＭＴＢＥ（３Ｘ）で抽出した。併せた有機部分を水（３Ｘ）で洗浄し、濃縮して、黄色の固体を得、それを最初に回収した沈殿と併せた。併せた粗製固体を熱トルエンからの再結晶によって精製し、それらの結晶を冷ＭＴＢＥで洗浄した：

（実施例１１０６）
２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシニトロベンゼン

２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシニトロベンゼン２は、実施例１２０ｂにおいて利用したものと類似の手順を用いて調製した。

（実施例１１０７）
２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシアニリン

２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシアニリン２は、実施例１２０ｂにおいて説明したように２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシニトロベンゼン１を還元することによって得た。

（実施例１１０８）
Ｎ−［２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシ−フェニル］−ホルムアミド

ギ酸（０．１２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、６０℃に加熱した。放置して室温に冷却した後、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアニリン１（３８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を一晩保持した。反応物を濃縮し、得られた粗製残留物を次の段階で直接使用した。

（実施例１１０９）
Ｎ−メチル−［２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシ］−アニリン

ホルムアミド１の溶液をＢＨ_３−ＤＭＳ溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍＬ）で処理し、その反応物を放置して一晩、室温に温めた。反応物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２を無色の残留物として得た。

（実施例１１１０）
Ｎ１−メチル−４−フェノキシベンゼン−１，２−ジアミン

ヒドラジン一水化物（０．１３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中のフタルイミド１（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応物を一晩、室温で保持し、その後、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。そのフィルタケークをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）ですすぎ、有機部分を併せ、濃縮して、ジアミン２を得、それをさらに精製せずに次で用いた：ＬＣＭＳｍ／ｚ２１５．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．７７分。

（実施例１１１１）
（４−ブロモフェニル）−（１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミンの合成。

ベンズイミダゾール２は、実施例１２０ｂに従って調製した：

（実施例１１１２）

ＭｅＣＮ中の１の溶液を１ＮＨＣｌ水溶液で処理し、凍結乾燥させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、塩化ビニル２をＴＦＡ塩として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４３４．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．４８分。

（実施例１１１３）
４−［２−（３−フラン−３−イル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。

乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。ヨウ化アリール１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−フリルボロン酸（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を脱気し、Ａｒでパージした。その反応物を２時間、１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、転化を示さなかった。その反応物をＡｒ下で放置して室温に冷却し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ２Ｃｌ_２およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）を添加した。この反応物を１００℃に加熱し、一晩、保持した。反応物を放置して室温に冷却し、ＬＣＭＳは、完全な転化を示した。その反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とＥｔＯＡｃとで分配し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。残留固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。併せたすすぎ液を分配し、分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、併せた有機部分をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗製残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２をＴＦＡ塩として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４４０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．３５分。

（実施例１１１４）

実施例１２０ｂに従って調製した。

（実施例１１１５）

実施例１２０ｂに従って調製した。

（実施例１１１６）
４−（｛２−［（４−クロロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製

段階１：

酢酸エチル中の１（１当量）および炭素担持１０％パラジウム（０．１当量）の溶液を室温で攪拌し、窒素でフラッシュした。２〜３時間、またはＨＰＬＣによって反応の完了が判定されるまで、その反応物に水素を通してフラッシュした。１５分間その反応物に窒素を通してフラッシュした後、反応物をセライトのパッドに通して濾過した。そのセライトのパッドを過剰な酢酸エチルおよび塩化メチレンで洗浄した後、併せた有機溶液を減圧下での蒸発によって除去して、その生成物を固体２として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２０７。

段階２：

アセトン中の２（１当量）および炭酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、氷浴内で攪拌した。チオホスゲン（１．５当量）を３０分にわたって一滴ずつ添加した。その反応物を氷浴内でさらに３０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、放置して室温に温めた。その反応物を室温で１．５時間攪拌し、真空下で濃縮した。その粗生成物にトルエンを添加し、真空下で一切の残留チオホスゲンを共沸除去し、生成物３を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２４９。

段階３：

ＭｅＯＨ中の３（１．０当量）および４（１．０当量）の溶液を室温で一晩攪拌した。塩化第二鉄（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、濾過した。層を分離し、水性相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和した（ｐＨ＝７）。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物５を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８７。

段階４：

ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（３：１）中の５（１当量）、６（１当量）および炭酸ナトリウム（１．２当量）の溶液を、１０分間、その溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより、脱気した。Ｐｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＭｅＣｌ_２（０．１当量）をその反応溶液に添加し、反応容器を封止した。反応物を１００℃で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層と水性層とを分離した。水性層をもう一度酢酸エチルで洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、所望の生成物４−（｛２−［（４−クロロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６９。

（実施例１１１７）
４−（｛２−［（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製

段階１：

酢酸エチル中の１（１当量）および炭素担持１０％パラジウム（０．１当量）の溶液を室温で攪拌し、窒素でフラッシュした。２〜３時間、またはＨＰＬＣによって反応の完了が判定されるまで、その反応物に水素を通してフラッシュした。１５分間その反応物に窒素を通してフラッシュした後、反応物をセライトのパッドに通して濾過した。そのセライトのパッドを過剰な酢酸エチルおよび塩化メチレンで洗浄した後、併せた有機溶液を減圧下での蒸発によって除去して、その生成物を固体２として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１９０。

段階２：

アセトン中の２（１当量）および炭酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、氷浴内で攪拌した。チオホスゲン（１．５当量）を３０分にわたって一滴ずつ添加した。その反応物を氷浴内でさらに３０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、放置して室温に温めた。その反応物を室温で１．５時間攪拌し、真空下で濃縮し、その後、その反応溶液を真空下で濃縮した。その粗生成物にトルエンを添加し、真空下で一切の残留チオホスゲンを共沸除去し、生成物３を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２３２。

段階３：

ＭｅＯＨ中の３（１．０当量）および４（１．０当量）の溶液を室温で一晩攪拌した。塩化第二鉄（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、濾過した。層を分離し、水性相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和した（ｐＨ＝７）。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物５を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４７０。

段階４：

ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（３：１）中の５（１当量）、６（１当量）および炭酸ナトリウム（１．２当量）の溶液を、１０分間、その溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより、脱気した。Ｐｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＭｅＣｌ_２（０．１当量）をその反応溶液に添加し、反応容器を封止した。反応物を１００℃で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層と水性層とを分離した。水性層をもう一度酢酸エチルで洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、所望の生成物４−（｛２−［（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５３。

（実施例１１１８）
４−（｛２−［（２−メトキシ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製

段階１：

１（１当量）、アセトニトリルおよび氷酢酸（１５当量）の溶液を氷浴内で攪拌した。鉄粉（７当量）を少しずつ、ゆっくりと添加した。その反応物を一晩攪拌させておいた。その反応溶液を濾過し、酢酸エチルで希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう一度洗浄した。有機層を併せ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下での蒸発によって溶媒を除去して、その生成物を固体２として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２０２。

段階２：

アセトン中の２（１当量）および炭酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、氷浴内で攪拌した。チオホスゲン（１．５当量）を３０分にわたって一滴ずつ添加した。その反応物を氷浴内でさらに３０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、放置して室温に温めた。その反応物を室温で１．５時間攪拌し、その反応溶液を真空下で濃縮した。その粗生成物にトルエンを添加し、真空下で一切の残留チオホスゲンを共沸除去し、生成物３を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２４４。

段階３：

ＭｅＯＨ中の３（１．０当量）および４（１．０当量）の溶液を室温で一晩攪拌した。塩化第二鉄（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、濾過した。層を分離し、水性相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和した（ｐＨ＝７）。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物５を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８２。

段階４：

ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（３：１）中の５（１当量）、６（１当量）および炭酸ナトリウム（１．２当量）の溶液を、１０分間、その溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより、脱気した。Ｐｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＭｅＣｌ_２（０．１当量）をその反応溶液に添加し、反応容器を封止した。反応物を１００℃で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層と水性層とを分離した。水性層をもう一度酢酸エチルで洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、所望の生成物４−（｛２−［（２−メトキシ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６５。

（実施例１１１９）
４−（｛２−［（３−フルオロ−２−メトキシ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製

段階１：

１（１当量）、アセトニトリルおよび氷酢酸（１５当量）の溶液を氷浴内で攪拌した。鉄粉（７当量）を少しずつ、ゆっくりと添加した。その反応物を一晩攪拌させておいた。その反応溶液を濾過し、酢酸エチルで希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう一度洗浄した。有機層を併せ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下での蒸発によって溶媒を除去して、その生成物を固体２として得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２２０。

段階２：

アセトン中の２（１当量）および炭酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、氷浴内で攪拌した。チオホスゲン（１．５当量）を３０分にわたって一滴ずつ添加した。その反応物を氷浴内でさらに３０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、放置して室温に温めた。その反応物を室温で１．５時間攪拌した後、その反応溶液を真空下で濃縮した。その粗生成物にトルエンを添加し、真空下で一切の残留チオホスゲンを共沸除去し、生成物３を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２６２。

段階３：

ＭｅＯＨ中の３（１．０当量）および４（１．０当量）の溶液を室温で一晩攪拌した。塩化第二鉄（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、濾過した。層を分離し、水性相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和した（ｐＨ＝７）。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物５を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５００。

段階４：

ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（３：１）中の５（１当量）、６（１当量）および炭酸ナトリウム（１．２当量）の溶液を、１０分間、その溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより、脱気した。Ｐｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＭｅＣｌ_２（０．１当量）をその反応溶液に添加し、反応容器を封止した。反応物を１００℃で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層と水性層とを分離した。水性層をもう一度酢酸エチルで洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、所望の生成物４−（｛２−［（３−フルオロ−２−メトキシ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８３。

（実施例１１２０）
Ｎ−メチル−４−（｛１−メチル−２−［（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド

段階１：

アセトン中の１（１当量）および炭酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、氷浴内で攪拌した。チオホスゲン（１．５当量）を３０分にわたって一滴ずつ添加した。その反応物を氷浴内でさらに３０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、放置して室温に温めた。その反応物を室温で１．５時間攪拌した後、その反応溶液を真空下で濃縮した。その粗生成物にトルエンを添加し、真空下で一切の残留チオホスゲンを共沸除去し、生成物２を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２１９。

段階２：

ＭｅＯＨ中の２（１．０当量）および３（１．０当量）の溶液を室温で一晩攪拌した。塩化第二鉄（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、濾過した。層を分離し、水性相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和した（ｐＨ＝７）。得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物Ｎ−メチル−４−（｛１−メチル−２−［（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５７。

（実施例１１２１）
４−（｛２−［（３−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの調製

段階１：

２５ｍＬ丸底フラスコにエタノール（９ｍＬ）中の１（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、メトキシアミンＨＣｌ（２０２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を充填し、室温で一晩攪拌した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、その後、９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフに付して、２を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３０３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．４０分。

段階２：

封管にメタノール（５ｍＬ）中の１（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（１９２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の懸濁液を充填し、その後、Ｐａｒｒ振盪装置上に配置した。反応物を６０ｐｓｉのＨ_２で１時間パージした。固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールで洗浄し、その後、濃縮して、２を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７３．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．５６分。

代替手順：
メタノール（３５ｍＬ）中のニトロアニリン１（２．６２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間、Ｎ_２でスパージし、その後、１０％Ｏｄ／Ｃ（４．６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＨ_２でパージし、Ｈ_２雰囲気下、室温で１時間保持した。反応物をＮ_２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層を濃縮して、２をオフホワイトの半固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２８２．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．４６分。

段階３：

５ｍＬ丸底フラスコに３−エチルフェニルイソチオシアネート（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジアミン１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を充填し、この反応物を室温で一晩保持した。ヨウ化メチル（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩、室温で攪拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０９分。

（実施例１１２２）
４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの調製

３−イソプロピルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２１の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１６．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２２分。

（実施例１１２３）
４−（｛２−［（３−ｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの調製

３−ｔ−ブチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２１の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．４２分。

（実施例１１２４）
４−（｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの調製

３−イソプロポキシフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２１の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３２．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１３分。

（実施例１１２５）
４−（｛２−［（３−フェノキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの調製

３−フェノキシフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２１の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．３３分。

（実施例１１２６）
４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

段階１：

Ｎ_２でパージした火炎乾燥５００ｍＬ三つ口丸底フラスコにＬＡＨ（３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、内部反応温度を５℃未満に保ちながらｔ−ブチルエステル１（２０．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で２時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。ＮａＢＨ_４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間、室温で攪拌した。反応の完了が判定された後、３ｍＬのＨ_２Ｏ、３ｍＬのＮａＯＨ、そして９ｍＬのＨ_２Ｏを順次滴下することによりその攪拌還元混合物を処理した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフに付して、２を橙色の固体として得た：

代替手順：
Ｎ_２でパージした火炎乾燥２Ｌ三つ口丸底フラスコにＬＡＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、内部反応温度を５℃未満に保ちながら乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔ−ブチルエステル１（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液ををゆっくりと添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、その後、室温で３０分間攪拌した。反応の完了が判定された後、２．３ｍＬのＨ_２Ｏ、２．３ｍＬのＮａＯＨ、そして７．２ｍＬのＨ_２Ｏを順次滴下することによりその攪拌還元混合物を処理した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフに付して、２を橙色の固体として得た：

段階２：

２５０ｍＬ封管にベンジルアルコール１（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ_２（４．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を攪拌しながら２時間、１２０℃に加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、そしてＥｔＯＨで順次洗浄した。有機部分を蒸発させて、９３６ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ、９４％）の２を橙色の固体として得た：

代替手順：

１００ｍＬの丸底フラスコにベンジルアルコール１（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ_２（６．５２ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＣＨＣｌ_３、そしてＥｔＯＨで順次洗浄し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、９８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフに付して、２を橙色の固体として得た：

段階３：

５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中の１（６８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１９１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を充填し、室温で一晩攪拌した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、その後、９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフに付して、２を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２８９．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０６分。

段階４：

封管にメタノール（５ｍＬ）中の１（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（２４５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の懸濁液を充填し、Ｐａｒｒ振盪装置上に配置した。反応物を１時間、６０ｐｓｉのＨ_２でパージした。固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールで洗浄し、その後、濃縮して、２を褐色の半固体として得た。さらに精製せずに用いた。

段階５：

５ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモフェニルイソチオシアネート（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジアミン１（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を充填し、この反応物を室温で一晩保持した。ヨウ化メチル（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。ＬＣＭＳｍ／ｚ３９４．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．５７分。

（実施例１１２７）
４−（｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−メチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３７４．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．４８分。

（実施例１１２８）
４−（｛２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５８．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．７１分。

（実施例１１２９）
４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４２８．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ３．０３分。

（実施例１１３０）
４−（｛２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−ブロモ−３−フルオロフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５６．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．９２分。

（実施例１１３１）
４−（｛２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

２，４−ジメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３８８．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．６２分。

（実施例１１３２）
４−（｛２−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３，４−ジメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３８８．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．７１分。

（実施例１１３３）
４−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

５−インダニルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４００．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．８８分。

（実施例１１３４）
４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６２．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ３．４５分。

（実施例１１３５）
４−｛［１−メチル−２−（｛３−（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６０．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ３．３０分。

（実施例１１３６）
４−（｛２−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−ブロモ−３−クロロフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４７２．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ３．１７分。

（実施例１１３７）
４−［（２−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６２．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ３．３９分。

（実施例１１３８）
４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−トリフルオロメトキシフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４４．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ３．０３分。

（実施例１１３９）
４−［（２−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ５２４．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ３．２８分。

（実施例１１４０）
４−（｛２−［（３−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−エチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３８８．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．７５分。

（実施例１１４１）
４−（｛２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３９０．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．３５分。

（実施例１１４２）
４−［（１−メチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４２８．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．９２分。

（実施例１１４３）
４−（｛２−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−エチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３８８．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．７９分。

（実施例１１４４）
４−｛［１−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６０．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．１８分。

（実施例１１４５）
４−（｛２−［（３−ｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−ｔ−ブチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１６．４（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．３１分。

（実施例１１４６）
４−（｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

４−ブロモ−３−メチルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５４．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．１８分。

（実施例１１４７）
４−（｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４２８．２（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．１８分。

（実施例１１４８）
４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−イソプロピルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．１８分。

（実施例１１４９）
４−（｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−イソプロポキシフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１８．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ１．９６分。

（実施例１１５０）
４−（｛１−メチル−２−［（３−フェノキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの調製

３−フェノキシフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１２６の段階３において説明したとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５２．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．１５分。

（実施例１１５１）
Ｎ−（３−ｔ−ブチルフェニル）−５−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの調製

段階１：

１０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４０％グリオキサール（０．４ｍＬ）および２８％濃ＮＨ_４ＯＨ（０．６ｍＬ）の懸濁液を充填した。反応物を室温で一晩保持した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏを残留物に添加し、その溶液をＣＨＣｌ_３で４回抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。粗生成物を濃縮し、その後、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフに付した。その生成物を９９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで溶離して、２を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３１２．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．０９分。

段階２：

メタノール（２ｍＬ）中のニトロアニリン３（１１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間、Ｎ_２でスパージし、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＨ_２でパージし、Ｈ_２雰囲気下、室温で一晩保持した。反応物をＮ_２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層を濃縮して、４をオフホワイトの半固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２８２．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ０．４６分。

段階３：

１０ｍＬ丸底フラスコに３−ｔ−ブチルフェニルイソチオシアネート（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジアミン５（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を充填し、この反応物を室温で一晩保持した。塩化第二鉄（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤色反応混合物をを一晩攪拌した。その反応物を１５％ｗ／ｗＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。層を分離し、得られた水性相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３９．４（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．２４分。

（実施例１１５２）
５−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの調製

３−イソプロピルフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１５１の段階３において説明してとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４２５．４（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．１５分。

（実施例１１５２）
５−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの調製

４−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用し、上の実施例１１５１の段階３において説明してとおり合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４８３．３（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ２．２９分。

（実施例１１５４）
Ｎ−メチル−４−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−３−ピロリジン−１−イルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの調製

段階１：（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピロリジンの合成
ジメチルホルムアミド中の２−メチル−５−ニトロフェニルアミンおよび炭酸カリウム（４当量）を含有する混合物に１，２−ジブロモブタン（当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製して、（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピロリジンを得た。

ＭＳ：ＭＨ＋＝２０６。

段階２：（４−メチル−３−ピロリジニルフェニルアミンの合成
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともにメタノール中の（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピロリジンを含有する混合物を水素化して、４−メチル−３−ピロリジニルフェニルアミンを生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝１７６。

段階３：３−（３−クロロ（４−ピリジル）−４−メチルベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の（４−メチル−３−ピロリジニルフェニルアミンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。その混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−メチル−３−ピロリジニルベンゼンイソチオシアネートを生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝２１８。

段階４：Ｎ−メチル−４−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−３−ピロリジン−１−イルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
メタノール中の４−メチル−３−ピロリジニルベンゼンイソチオシアネート（１当量）に｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、対応するチオ尿素の形成を示す。メタノール中のそれに無水塩化第二鉄（１．５当量）を添加し、３時間攪拌した。その後、この反応混合物をその半量に濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウムで中性ｐＨにした。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、その粗製物を熱メタノールと研和して、所望の生成物を生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝４５６。

（実施例１１５４）
４−［（２−｛［４−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製

１．４−クロロ−３−ニトロベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアミンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−ニトロベンゼンイソチオシアネートを生じた。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２１３．９。

２．（４−｛２−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
メタノール中の４−クロロ−３−ニトロベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を添加し、１６時間、周囲温度で攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。それにヨードメタン（１当量）を添加し、３時間、６０℃に加熱した。濃縮、それに続くシリカゲルでの精製によって、（４−｛２−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２．１。

３．（４−｛２−［（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
酢酸中の（４−｛２−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドにＦｅ粉（３当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この混合物を濾過し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカのプラグに通して、（４−｛２−［（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドを生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝４２２．１。
４．４−［（２−｛［４−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
クロロホルム中の（４−｛２−［（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドに、塩化４−クロロブタノイル（１．５当量）およびリン酸ナトリウム（３当量）を添加し、２時間攪拌した。アシル化をＨＰＬＣ／ＭＳによって確認した。その混合物を塩化メチレンと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その粗製物をテトラヒドロフランに入れ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）を添加し、その混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を乾燥させ、濃縮して、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４９０．９。

（実施例１１５５）
４−［（２−｛［４−クロロ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製

クロロホルム中の（４−｛２−［（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドに、塩化５−ブロモペンタノイル（１．５当量）およびリン酸ナトリウム（３当量）を添加し、２時間攪拌した。アシル化をＨＰＬＣ／ＭＳによって確認した。その混合物を塩化メチレンと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その粗製Ｎ−アシル化生成物をテトラヒドロフランに入れ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）を添加し、その混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を乾燥させ、濃縮して、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０４．１７。

（実施例１１５６）
４−（｛２−［（４−ｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの調製

段階１：４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルにトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物周囲温度で１６時間攪拌した。４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の形成をＨＰＬＣ／ＭＳによって観察した。赤色の固体になるまでその混合物をトルエンと共沸した。

ＭＳ：ＭＨ＋＝２８９。

段階２：４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
テトラヒドロフラン中の４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジンカルボン酸に、ＥＤＣ（２当量）、ＨＯＡＴ（１．５当量）および塩化アンモニウム（２当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。水性層中の固体を粉砕し、それを濾過し、ＬＣ／ＭＳでそれが生成物であるとわかった。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでの精製によって、４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。

ＭＳ：ＭＨ＋＝２８８。

段階３：４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともにメタノール中の４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドを含有する混合物を水素化して、４−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドを生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。

段階４：４−（｛２−［（４−ｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
メタノール中の４−ｔ−ブチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）に４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。チオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって観察した。その後、それに塩化第二鉄（１．５当量）を添加し、周囲温度で４時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウムを添加して、中性ｐＨにした。その後、この混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。

ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５．４。

（実施例１１５７）
Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−｛［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製

段階１：［２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジンの合成
０℃で塩化メチレン中の２−（３−ニトロフェニル）エタン−１−オールに塩化メタンスルホニル（２当量）およびピリジン（４当量）を添加し、３０分間攪拌した。メシレートの形成をＬＣ／ＭＳで観察した。その後、水を添加し、有機層を分離し、１Ｍクエン酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メシレートを得た。そのメシレートをテトラヒドロフランに入れ、ピロリジン（４当量）を添加し、その混合物を１６時間、８０℃に加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その後、それをシリカのパッドに通して、［２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジンを生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝２２０。

段階２：３−（２−ピロリジニルエチル）フェニルアミンの合成
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともにメタノール中の［２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジンを含有する混合物を水素化して、３−（２−ピロリジニルエチル）フェニルアミンを生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝１９０。

段階３：３−（２−ピロリジニルエチル）ベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトン中の［２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジンに重炭酸ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を添加した。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（２−ピロリジニルエチル）ベンゼンイソチオシアネートを生じた。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３２。

段階４：Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−｛［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
メタノール中の３−（２−ピロリジニルエチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成をＬＣ／ＭＳによって追跡した。それに無水塩化第二鉄（１．５当量）を添加し、周囲温度で２時間攪拌した。その混合物を濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウムで中性ｐＨにした。その後、酢酸エチルと水とで分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取クロマトグラフィーによって、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−｛［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドを生じた。

ＭＳ：ＭＨ＋＝４７０。

（実施例１１５８）
２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸の調製

反応フラスコを火炎乾燥させ、窒素下で冷却した。ＴＨＦ中の１（１．０当量）の溶液をその反応フラスコに添加し、続いてホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）を添加した。その反応溶液をドライアイス／アセトン浴で約−７２℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．５当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を４０分かけて一滴ずつ添加した。この反応溶液を３０分間、−７２℃で攪拌した。その後、この反応溶液を飽和ＮａＣｌ／ドライアイス浴で攪拌しながら約−２５℃に温め、２０分間攪拌した後、２ＮＨＣｌを添加した。その後、その反応溶液を室温に温めた。有機層と水性層を分離した。水性層を酢酸エチルで一回洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して所望の生成物２を生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４１。

（実施例１１５８）
３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンの調製
段階１：

３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（１．０当量）を、ＤＭＦ中の２，２，２−トリフルオロエタノール（１．１当量）および炭酸カリウム（２．０当量）の攪拌溶液に添加した。この溶液を１８時間、９０℃で加熱し、このとき、ＬＣＭＳにより識別できる出発原料はなかった。その溶液を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、そのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を生じた（純度９７％、収率８０％）。ＬＣＲｔ＝２．９７５分。ＭＨ＋＝３０２．０
段階２：

２−ブロモ−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンをＥｔＯＡｃに溶解し、窒素でパージし、触媒量の炭素担持Ｐｄを添加した。この溶液を何度もパージし、その後、一晩、窒素雰囲気下で攪拌させておいた。その溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮することによって、所望の生成物を定量収率で生じた。ＬＣＲｔ＝１．８５２分。ＭＨ＋＝２７０．０
（実施例１１５９）
３−ブロモ−４−イソプロポキシ−フェニルアミンの調製
段階１：

３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（１．０当量）を、イソプロパノール中の炭酸カリウム（２．０当量）の攪拌溶液に添加した。この溶液を４日間、８０℃で加熱した。溶液を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、そのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を生じた。ＬＣＲｔ＝８．７２分。

段階２：

ニトロベンゼンをＥｔＯＡｃに溶解し、窒素でパージし、触媒量の炭素担持Ｐｄを添加した。この溶液を何度もパージし、その後、一晩、窒素雰囲気下で攪拌させておいた。その溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮することによって、所望の生成物を定量収率で生じた。ＬＣＲｔ＝１．７１分。ＭＨ＋＝２３０．０
（実施例１１６０）
３−イソプロピル−４−フルオロアニリンの調製

（国際公開第９７／０６１３６号パンフレットのとおり）内部温度計、添加漏斗および攪拌棒を具備する２５０ｍＬ三つ口モートンフラスコ内で、硫酸（６０ｍＬ）を−１０℃に冷却した。内部温度が０℃未満に保たれるような速度で２’−フルオロアセトフェノン（１７．９ｇ）を添加した。添加漏斗を硫酸（４ｍＬ）で洗浄し、ＨＮＯ_３（９．５ｍＬ）を充填した。これは、内部温度が決して５℃を超えない速度で、一滴ずつ添加した。添加漏斗がアイスジャケットを具備する場合には、これらの添加をより迅速に行うことができる。撹拌は−１０℃で３０分継続する。その後、この混合物を氷に注入し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、併せた抽出物を洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＣｌ）、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、ストリップして、琥珀色の油を得た（２２．３ｍｇ＝９３．７％）。

窒素雰囲気下、攪拌棒を具備する火炎乾燥フラスコ内で、−７８℃、ＴＨＦ（５０ｍＬ、乾燥）中のＰｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_３Ｂｒ⁻（２．３４ｇｍ）の攪拌懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（１１ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ）を５分かけて一滴ずつ添加した。添加が進むにつれて、黄色い色になった。−７８℃で５分後、その懸濁液を室温で攪拌し（５分）、その後、−７８℃に再び冷却した。アセトフェノン（１０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中、１．００ｇｍ）を５分かけて一滴ずつ添加した。添加が進むにつれて、濃赤色になった。−７８℃でさらに２分後、その系を放置して、室温に温めた。ＴＬＣ（ヘキサン中の１７％ＥｔＯＡｃ）によって出発原料の消費を確認した後、揮発分を除去し、残留物をクロロヘキサン（１５ｍＬ）に懸濁させた。冷却しならが、固体を濾過し、廃棄した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％アセトン）によって精製した。メタノール中、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ）でこの材料を水素化する（室温、２時間）ことによって、３−イソプロピル−４−フルオロアニリンを得た（定量的）。

（実施例１１６１）
４−メチル−３−（３−フリル）−ニトロベンゼンの調製

乾燥ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルニトロベンゼン１（４２１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−フランボロン酸２（４５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間、Ａｒでスパージした。この反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１６時間保持した。この反応物を放置して室温に冷却し、その後、水とＥｔＯＡｃとで分配した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、相を分配し、分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗製残留物をＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１９ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ、８０％）のオフホワイトの固体を３として得た：

（実施例１１６２）
４−メチル−４−（３−フリル）−アニリンの調製

メタノール中の４−メチル−３−（フリル）ニトロベンゼン１（９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ_２雰囲気下に置き、得られた反応物を一晩、室温で保持した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、残留固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機部分を濃縮して、７４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、９６％）の琥珀色の残留物を２として得た：

（実施例１１６３）
４−（メチル−３−（３−テトラヒドロフリル）−アニリンの調製

メタノール（１０ｍＬ）中の４−メチル−３−（フリル）ニトロベンゼン１（４７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ_２雰囲気下に置き、得られた反応物を一晩、室温で保持した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、残留固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機部分を濃縮して、４００ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ、９８％）の琥珀色の残留物を２として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ１７８．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．５３分。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
下の表１６中の実施例１１６４〜１４００は、上記手順および実施例に従って調製した。

（実施例１４０１）
Ｒａｆ／Ｍｅｋフィルトレーションアッセイ
緩衝液
アッセイ緩衝液：５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ
洗浄緩衝液：２５ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５００ｍＭＮａＣｌ
停止試薬：３０ｍＭＥＤＴＡ
材料
Ｒａｆ（活性）：ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈ＃１４−３５２
Ｍｅｋ（不活性）：ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈ＃１４−２０５
^３３Ｐ−ＡＴＰ：ＮＥＮＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＮＥＧ６０２ｈ
９６ウエルアッセイプレート：ＦａｌｃｏｎＵ底ポリプロピレンプレート＃３５−１１９０
フィルター装置：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＶＭ０９６ＯＲ
９６ウエルフィルタープレート：ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＩｍｍｏｂｉｌｏｎ１＃ＭＡＩＰＮＯＢ
シンチレーション液：ＷａｌｌａｃＯｐｔｉＰｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」＃１２００−４３９
アッセイ条件
Ｒａｆ約１２０ｐＭ
Ｍｅｋ約６０ｎＭ
^３３Ｐ−ＡＴＰ１００ｎＭ
反応時間室温で４５〜６０分
アッセイプロトコル
ＲａｆおよびＭｅｋをアッセイ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．１ｍＭＥＤＴＡおよび１ｍＭＤＴＴ）中、２Ｘ最終濃度で併せ、ポリプロピレンアッセイプレート（ＦａｌｃｏｎＵ底ポリプロピレン９６アッセイプレート＃３５−１１９０）に１ウエルあたり１５μＬで分配した。ＭｅｋおよびＤＭＳＯを含有するがＲａｆは含有しないウエルで、バックグラウンドレベルを決定した。

Ｒａｆ／Ｍｅｋ含有ウエルに、１００％ＤＭＳＯ中で希釈した１０Ｘのｒａｆキナーゼ阻害剤試験化合物３μＬを添加した。アッセイ緩衝液中で希釈した２．５Ｘ ^３３Ｐ−ＡＴＰを１ウエルあたり１２μＬ添加することによって、ｒａｆキナーゼ活性反応を開始させた。４５〜６０分後、７０μＬの停止試薬（３０ｍＭＥＤＴＡ）の添加で反応を停止させた。フィルタープレートを７０％エタノールで５分間、予備湿潤させ、その後、洗浄緩衝液での濾過によってすすいだ。その後、反応ウエルからサンプル（９０μＬ）をフィルタープレートに移した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ濾過装置を使用して、それらのフィルタープレートを洗浄緩衝液で６回、洗浄した。プレートを乾燥させ、１ウエルあたり１００μＬのシンチレーション液（ＷａｌｌａｃＯｐｔｉＰｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」＃１２００−４３９）を添加した。その後、ＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａ１４５０ｒｅａｄｅｒを使用して、ＣＰＭを測定する。

（実施例１４０２）
アッセイ２：ビオチニル化したＲａｆのスクリーニング
インビトロＲａｆスクリーニング
ＡＴＰ、ＭＥＫ基質を提供し、リン酸部分のＭＥＫ残基への転位をアッセイすることによって、Ｒａｆセリン／トレオニンキナーゼの様々なアイソフォームの活性を測定することができる。ヒトＲａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染させたｓｆ９昆虫細胞からの精製により、Ｒａｆの組換えアイソフォームを得た。組換えキナーゼ不活性ＭＥＫを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させ、ビオチン後精製で標識した。各アッセイについて、試験化合物は、ＤＭＳＯ中で系列希釈し、その後、反応緩衝液プラスＡＴＰ（１μＭ）中のＲａｓ（０．５０ｎＭ）およびキナーゼ不活性ビオチン−ＭＥＫ（５０ｎＭ）と混合した。その後、反応物を２時間、室温でインキュベートし、０．５ＭＥＤＴＡの添加によって反応を停止させた。停止反応混合物をニュートラダビン（ｎｅｕｔｒａｄａｖｉｎ）被覆プレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、１時間インキュベートした。リン酸化産物は、一次抗体としてウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）、および二次抗体としてユーロピウム標識抗ウサギを使用し、ＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光システム（Ｗａｌｌａｃ）で測定した。時間分解蛍光は、Ｗａｌｌａｃ１２３２ＤＥＬＦＩＡ蛍光測定機で読み取った。各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）は、ＸＬＦｉｔデータ解析ソフトウエアを使用し、非線形回帰によって計算した。

実施例１１１６または１１１７の手順を用いて、実施例１〜１０９４の化合物が５μＭ未満のＩＣ_５０でｒａｆキナーゼ阻害活性を有することを証明した。

本発明の好ましい実施形態を例証し、説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることは、理解されるであろう。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ_１およびＸ_２は、無関係に、＝Ｎ−、−ＮＲ_４−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるが、但し、Ｘ_１が、−ＮＲ_４−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である場合には、Ｘ_２は、＝Ｎ−であること、またはＸ_２が、−ＮＲ_４−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である場合には、Ｘ_２は、＝Ｎ−であること、およびＸ_１とＸ_２の両方が＝Ｎ−であることないことを条件とし；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ａ_１は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は、置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、ＯまたはＨであり、Ｒ_２は、ＮＲ_５Ｒ_５またはヒドロキシルであるか；Ｒ_１は、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；断続線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、無関係に、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；Ｒ_５とＲ_６が一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；ならびに
Ｒ_７は、水素または低級アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
Ｘが、ＮＲ_４である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４が、水素である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項２に記載の化合物。
Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
Ａ_１が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクロカルボニルフェニル、ヘテロシクロフェニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ａ_２が、置換または非置換ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、断続線が、単結合または二重結合を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、水素であり、Ｒ_６が、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が、低級アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が、メトキシである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ_４が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、Ｈであり、ならびにＲ_６が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ａ_１は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は、置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、Ｏであり、Ｒ_２は、ＮＲ_５Ｒ_６であるか；Ｒ_１は、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；断続線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、無関係に、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；Ｒ_５とＲ_６が一緒に、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
Ｒ_４が、水素である、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｙが、Ｏである、請求項１６に記載の化合物。
Ａ_１が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクロカルボニルフェニル、ヘテロシクロフェニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
Ａ_２が、置換または非置換ピリジルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、断続線が、単結合または二重結合を表す、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、水素であり、Ｒ_６が、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、Ｈであり、ならびにＲ_６が、メチルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_３が、低級アルコキシである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_３が、メトキシである、請求項２６に記載の化合物。
Ｒ_４が、低級アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項２８に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｘは、ＮＲ_４、ＯまたはＳであり；
Ａ_１は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は、置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、Ｏであり、Ｒ_２は、ＮＲ_５Ｒ_６であるか；Ｒ_１は、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；断続線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、無関係に、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；Ｒ_５とＲ_６が一緒に、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
Ｘが、ＮＲ_４である、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_４が、水素である、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項３０に記載の化合物。
Ａ_１が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクロカルボニルフェニル、ヘテロシクロフェニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
Ａ_２が、置換または非置換ピリジルである、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、断続線が、単結合または二重結合を表す、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、水素であり、Ｒ_６が、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_３が、低級アルコキシである、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_３が、メトキシである、請求項３９に記載の化合物。
Ｒ_４が、低級アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項４１に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、Ｈであり、ならびにＲ_６が、メチルである、請求項３０に記載の化合物。
式（ＩＶ）：

（式中、
Ｘは、ＮＲ_４、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり：
Ａ_１は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ｒ_１は、Ｏであり、Ｒ_２は、ＮＲ_５Ｒ_６であるか；Ｒ_１は、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；断続線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、無関係に、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；Ｒ_５とＲ_６が一緒に、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
Ｘが、ＮＲ_４である、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ_４が、水素である、請求項４５に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項４５に記載の化合物。
Ｙが、Ｏである、請求項４４に記載の化合物。
Ａ_１が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクロカルボニルフェニル、ヘテロシクロフェニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群より選択される、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、断続線が、単結合または二重結合を表す、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、水素であり、Ｒ_６が、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ_３が、低級アルコキシである、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ_３が、メトキシである、請求項５３に記載の化合物。
Ｒ_４が、低級アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項５５に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、Ｈであり、ならびにＲ_６が、メチルである、請求項４４に記載の化合物。
式（Ｖ）：

（式中、
Ｘは、ＮＲ_４、ＯまたはＳであり；
Ａ_１は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ｒ_１は、Ｏであり、Ｒ_２は、ＮＲ_５Ｒ_６であるか；Ｒ_１は、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；断続線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、無関係に、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；Ｒ_５とＲ_６が一緒に、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
Ｘが、ＮＲ_４である、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ_４が、水素である、請求項５９に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項５９に記載の化合物。
Ａ_１が、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクロカルボニルフェニル、ヘテロシクロフェニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群より選択される、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、断続線が、単結合または二重結合を表す、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、水素であり、Ｒ_６が、水素、ならびに置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択される、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｒ_２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ_３が、低級アルコキシである、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ_３が、メトキシである、請求項６６に記載の化合物。
Ｒ_４が、低級アルキルである、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチルである、請求項６８に記載の化合物。
Ｒ_１が、Ｏであり、Ｒ_２が、ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５が、Ｈであり、ならびにＲ_６が、メチルである、請求項５８に記載の化合物。
ヒトまたは動物被験者において、投与されたとき、Ｒａｆ活性の阻害に有効な量の請求項１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を薬学的に許容される担体ともに含む、組成物。
少なくとも一つのさらなる癌治療薬をさらに含む、請求項７１に記載の組成物。
前記少なくとも一つのさらなる癌治療薬が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項７２に記載の組成物。
ヒトまたは動物被験者においてＲａｆキナーゼ活性の阻害に有効な量の請求項１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含む組成物をヒトまたは動物被験者に投与することを含む、ヒトまたは動物被験者におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害方法。
ヒトまたは動物被験者においてＲａｆキナーゼ活性の阻害に有効な量の請求項１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含む組成物をヒトまたは動物被験者に投与することを含む、ヒトまたは動物被験者における癌疾患の治療方法。
前記ヒトまたは動物被験者に少なくとも一つのさらなる癌治療薬を投与することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
前記少なくとも一つのさらなる癌治療薬が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項７６に記載の方法。
ヒトまたは動物被験者においてＲａｆキナーゼ活性の阻害に有効な量の請求項１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含む組成物をヒトまたは動物被験者に投与することを含む、ヒトまたは動物被験者におけるホルモン依存性癌疾患の治療方法。
前記ホルモン依存性癌が、乳癌または前立腺癌である、請求項７８に記載の方法。
前記ヒトまたは動物被験者に少なくとも一つのさらなる癌治療薬を投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
前記少なくとも一つのさらなる癌治療薬が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項８０に記載の方法。
ヒトまたは動物被験者においてＲａｆキナーゼ活性の阻害に有効な量の請求項１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含む組成物をヒトまたは動物被験者に投与することを含む、ヒトまたは動物被験者における血液癌疾患の治療方法。
前記ヒトまたは動物被験者に少なくとも一つのさらなる癌治療薬を投与することをさらに含む、請求項８２に記載の方法。
前記少なくとも一つのさらなる癌治療薬が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項８３に記載の方法。
癌の治療において使用するための請求項１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物。
癌治療用の医薬品の製造における請求項１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物の使用。