DE60120881T2

DE60120881T2 - Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren

Info

Publication number: DE60120881T2
Application number: DE60120881T
Authority: DE
Inventors: Young-Jun Park; Hae-Young Bae; Ji-Uk Yoo; Myeong-Yun Chae; Sang-Hyun Paek; Hye-Kyung Min; Hyun-Gyu Park; Choon-Ho Ryu; Kyung-Chul Kim; Jeoung-Wook Lee
Original assignee: Samsung Electronics Co Ltd
Current assignee: Samsung Electronics Co Ltd
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-04-07
Publication date: 2007-01-18
Anticipated expiration: 2021-04-08
Also published as: AU4888401A; JP2003530389A; EP1208092A4; US20020169314A1; JP4008708B2; WO2001077092A1; EP1208092A1; DE60120881D1; CA2372352A1; ATE330601T1; CN1366524A; EP1208092B1; US6548667B2

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonamidderivate, insbesondere neue Sulfonamidderivate der folgenden allgemeinen Formel (I), die als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren geeignet sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Beschreibung des Stands der Technik
Matrix-Metalloproteinase ("MMP") ist eine Ca²⁺-abhängige Proteinase mit einem Gehalt an einem Zinkion (Zn²⁺) im aktiven Zentrum. Zumindest mehr als 18 Matrix-Metalloproteinasen, einschließlich Stromelycin, Kollagenase und eine Familie von Gelatinasen, wurden identifiziert. MMP bewirkt einen Abbau von verschiedenen extrazellulären Matrixkomponenten von Kollagen, Laminin, Proteoglycan, Fibronectin, Elastin und Gelatine unter physiologischen Bedingungen und wirkt daher auf das Wachstum und die Remodellierung von Gelenkgewebe, Knochengewebe und Bindegewebe ein. MMP enthält Zn²⁺ im aktiven Zentrum und zeigt eine Ca²⁺-abhängige Aktivität. Die Enzyme werden als inaktive Proenzymform, die anschließend an einer extrazellulären Stelle aktiviert wird, zusammen mit einem natürlich auftretenden Inhibitor, nämlich TIMP (Gewebeinhibitor von Metalloproteinase), sezerniert.
Der MMP-Inhibitor eignet sich zur Prophylaxe und Therapie aller Arten von Krankheiten, die durch eine Überexpression oder Überaktivierung von MMP verursacht werden. Bei derartigen Krankheiten handelt es sich beispielsweise um rheumatoide Arthrosteitis, ungewöhnliche Knochenresorption, Osteoporose, Periodontitis, interstitielle Nephritis, Arteriosklerose, pulmonales Emphysem, Zirrhose, Hornhautschädigung, Metastasierung, Invasion oder Wachstum von Tumorzellen, Autoimmunkrankheiten, Krankheiten, die durch eine vaskuläre Emigration oder Infiltration von Leukozyten verursacht werden, und Arterialisierung (vergl. Beeley et al., Curr. Opin. Ther. Patents, Bd. 4(1) (1994), S. 7–16). Beispielsweise wurde berichtet, dass synthetischer MMP-Inhibitor in vivo eine Antikrebswirkung zusammen mit einer Hemmung der Basalmembran- Remodellierung beim Mäusemodell mit Ovarialkrebs ausübt (vergl. Cancer Res., Bd. 53 (1993), S. 2087). Bei Berücksichtigung der Tatsache, dass MMP-2 und MMP-9 unter den vorstehenden MMP-Enzymen eine wesentliche Rolle bei der für das Wachstum von Krebszellen erforderlichen Angiogenese spielen (vergl. Biochim. Biophys. Acta, (1983), S. 695) und dass MMP-1 und MMP-3 unter den MMP-Enzymen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Arthritis, wie durch eine wesentlich höhere Konzentration, als sie normalerweise in der Synovialhaut und im Knorpel eines Patienten mit rheumatoider Arthritis festgestellt wird, spielen (vergl. Arthritis Rheum., Bd. 35 (1992), S. 35–42), wird insbesondere angenommen, dass die Selektivität gegenüber MMP-1/MMP-2 eine entscheidende Rolle bei der Verringerung von Nebenwirkungen, wie Arthralgie, einnimmt. Daher wurden Forschungen durchgeführt, die sich auf die Entwicklung von selektiven Inhibitoren konzentrierten. Es wurden zahlreiche MMP-Inhibitoren konzipiert und in vielfältiger Weise synthetisiert (vergl. J. Enzyme Inhibitor, Bd. 2 (1987), S. 1–22; Current Medicinal Chemistry, Bd. 2 (1995), S. 743–762; Progress in Medicinal Chemistry, Bd. 29 (1992), S. 271–334; Exp. Opin. Ther. Patents, Bd. 5 (1995), S. 1287–1296; Drug Discovery Today, Bd. 1 (1996), S. 16–26; Chem. Rev., Bd. 99 (1999), S. 2735–2776).
Es sind einige Verbindungen mit Hemmwirkung gegen MMP bekannt. Im allgemeinen weisen sie eine Zink-Bindungsgruppe ("ZBG") auf, die mit dem Zinkion von MMP-Enzymen an deren aktivem Zentrum koordiniert ist. Zu derartigen ZBGs gehören Hydroxamsäure, Carbonsäure, Phosphorsäure, Phosphinsäure, Thiol und dergl. (vergl. WO-92/09564; WO-95/04033; WO-00/04030; WO-00/43404; WO-95/13289; WO-96/11209; WO-95/09834; WO-95/09620; WO-00/40577; WO-00/40600; WO-98/03166; Chem. Rev., Bd. 99 (1999), S. 2735–2776). Insbesondere wurden mehrere Arten von Bernsteinsäurederivaten auf der Grundlage eines Substratgerüstes als peptidmimetische Inhibitoren konzipiert und synthetisiert (vergl. WO-99/25693; WO-98/43959; WO-98/24759; WO-98/30551; WO-98/30541; WO-97/32846; WO-99/01428; EP-897 908; WO-98/38179; JP-95002797; WO-99/18074; WO-99/19296; EP-641 323). Von den peptidmimetischen Inhibitoren ist bekannt, dass sie Hydroxamsäure als eine ZBG enthalten und ein breites Spektrum für MMP-Enzyme aufweisen.
Jedoch werden einige der vorstehenden peptidmimetischen Inhibitoren häufig nur schlecht resorbiert und zeigen eine geringe orale biologische Verfügbarkeit. Sie unterliegen ferner einem raschen proteolytischen Stoffwechsel, so dass sie eine kurze Halbwertszeit aufweisen. Ferner besitzen sie eine geringere Selektivität gegenüber MMP-1/MMP-2 und führen bei klinischen Studien zu Arthralgie als Nebenwirkung (vergl. Current Pharmaceutical Design, Bd. 5 (1999), S. 787–819; Current Opinion in Drug Discovery & Development, Bd. 3 (2000), S. 353–361; Drugs of the Future, Bd. 21(12) (1996), S. 1215–1220).
Im Jahre 1996 wurden Nichtpeptid-Inhibitoren entwickelt, um die genannten Probleme zu überwinden. Diese Inhibitoren unterscheiden sich wesentlich von den vorstehenden peptidmimetischen Inhibitoren in ihrer chemischen Struktur, da es sich um einfache Sulfonylaminosäurederivate, für die die nachstehende chemische Formel repräsentativ ist, handelt (vergl. US-Patent 5 506 242; J. Med. Chem., Bd. 40 (1997), S. 2525–2532).
Im Hinblick darauf, dass die kleinen Moleküle der von Sulfonamid abgeleiteten MMP-Inhibitoren in vitro eine starke Aktivität gegen MMP-Enzyme aufweisen und gegenüber den genannten peptidmimetischen Inhibitoren vorteilhaft sind, wurden verschiedene Sulfonamid-Inhibitoren synthetisiert und in der Literatur beschrieben (vergl. WO-98/50348; WO-97/20824; WO-00/09485; WO-99/58531; WO-99/51572; WO-99/52889; WO-99/52910; WO-99/37625; WO-98/32748; WO-99/18076; WO-99/06910; WO-99/07675; WO-98/27069; WO-97/22587; EP-979816; EP-895 988; EP-878 467; EP-1 041 072). Um die enzymatische Aktivität, Selektivität und pharmakokinetischen Profile in vitro zu verbessern, wurden neue Sulfonamidderivate konzipiert und synthetisiert, indem P1' des vorstehenden Sulfonamid-Inhibitors, der an das S1'-Unterzentrum der Enzyme bindet, abgeändert wurde.
Obgleich die vorstehenden Sulfonamid-Inhibitoren eine relativ hohe Hemmwirkung gegen MMP aufweisen, zeigen sie im Vergleich zu früheren peptidmimetischen Inhibitoren keine höhere Selektivität gegenüber MMP-1/MMP-2. Einige dieser Inhibitoren führen bei klinischen Studien auch zu Arthralgie als Nebenwirkung (vergl. Current Pharmaceutical Design, Bd. 5 (1999), S. 787–819; Current Opinion in Drug Discovery & Development, Bd. 3 (2000), S. 353-361; Exp. Opin. Invest. Drugs, Bd. 9 (2000), S. 2159–2165; Drugs of the Future, Bd. 24(1) (1999), S. 16–21). Obgleich die Sulfonamid-Inhibitoren, die eine Hydroxamsäure als ZBG enthalten, typischerweise eine sehr starke in vitro-Hemmwirkung im Vergleich zu Verbindungen mit einer Carbonsäure als ZBG aufweisen, ergab sich für sie auch eine Beschränkung bei der oralen Verabreichung aufgrund ihrer geringeren biologischen Verfügbarkeit und ihrer geringeren in vivo-Stoffwechselstabilität (vergl. J. Med. Chem., Bd. 41 (1988), S. 640–649; Investigational New Drugs, Bd. 16 (1999), S. 303–313; Exp. Opin. Ther. Patents, Bd. 10 (2000), S. 111–115; WO-00/63194; WO-00/27808; WO-99/18079; US-Patent 6 117 869).
Unter diesen Umständen gibt es erhebliche Veranlassung zur Entwicklung alternativer Verbindungen, deren Hemmwirkung gegenüber MMP und Selektivität gegenüber MMP-1/MMP-2 erhöht sind, um die Nebenwirkungen zu verringern.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die Erfinder haben Anstrengungen unternommen, eine neue Verbindung zu entwickeln, bei der die Hemmwirkung gegenüber MMP und die Selektivität gegenüber MMP-1/MMP-2 zur Verringerung von Nebenwirkungen erhöht sind. Dabei haben sie festgestellt, dass ein neuartiger synthetischer Inhibitor auf der Basis von Sulfonamidderivaten in selektiver Weise in vitro die MMP-Aktivität hemmt.
Eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Bereitstellung eines Sulfonamidderivats mit MMP-Hemmwirkung. Demzufolge werden erfindungsgemäß eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und deren Isomere und pharmazeutisch verträgliche Salze bereitgestellt:
wobei
R₁ Aryl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Biaryl, Halogen-niederes Alkyl, Biaryl-niederes Alkylarylalkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkylsteht für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, C_2-12-niederes Alkenyl, C_2-12-niederes Alkinyl, carbocyclisches Aryl, heterocyclisches, Acyloxy-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono- oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Acylamino-niederes Alkyl, (N-niederes Alkyl-Piperazino, oder N-carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl-Piperazino)-niederes Alkyl oder (Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino oder Piperidyl)-niederes Alkyl;
R₂ steht für Wasserstoff, niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-4-carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-4-heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkoxyphenyl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkenoxyphenyl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkinoxyphenyl-niederes Alkyl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Thio-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono- oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Carboxyl-niederes Alkyl, (Amino, Mono- oder Dialkylamino)-niederes Alkyl oder Acylamino-niederes Alkyl;
R₃ steht für Wasserstoff oder C_1-6-niederes Alkyl;
R₄ steht für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, heterocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Biaryl, Biaryl-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono- oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Acylamino-niederes Alkyl, Carboxyl-niederes Alkyl, (N-niederes Alkyl-Piperazino, oder N-carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-Piperazino)-niederes Alkyl oder (Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino oder Piperidyl)-niederes Alkyl;
R₅ steht für Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Thiol, Thioalkoxy oder Hydroxylamin; und
X₁ und X₂ stehen für N-R₇ (wobei R₇ Wasserstoff, C_1-6-niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Arylalkyl ist), S oder O; wobei ein niederes Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome besitzt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieses Derivats. Demzufolge stellt die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereit, das folgendes umfasst:

(i) Umsetzen von Sulfonylhalogenid (II) mit Verbindung (III) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung (IV) zu ergeben;
(ii) Umsetzen der Zwischenproduktverbindung (IV) mit R₄-L (L: reaktive Abgangsgruppe) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung (V) zu ergeben; und
(iii) Hydrolysieren der Zwischenproduktverbindung (V) zu einer Verbindung (I, R₅: OH) oder weiteres Kondensieren der Verbindung (I, R₅: OH), um eine Verbindung (I, R₅: NHOH) herzustellen.

₁

₂

₃

₄

₁

₂

₆

Die Erfindung stellt ferner folgendes bereit:

– eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst;
– einen pharmazeutisch verträglichen Arzneiträger und eine Verbindung der Erfindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung zur Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit der Überexpression oder Überaktivierung von MMP assoziiert ist.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Sulfonamidderivat der folgenden allgemeinen Formel (I) bereit, das die MMP-Aktivität hemmt, sowie Isomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon und ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Verbindungen
wobei
R₁ steht für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, C_2-12-niederes Alkenyl, C_2-12-niederes Alkinyl, carbocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Biaryl, Halogen-niederes Alkyl, Biaryl-niederes Alkylarylalkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl-(Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono- oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Acylamino-niederes Alkyl, (N-niederes Alkyl-Piperazino oder N-carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl-Piperazino)-niederes Alkyl oder (Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino oder Piperidyl)-niederes Alkyl;
R₂ steht für Wasserstoff, niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-4-carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-4-heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkoxyphenyl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkenoxyphenyl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkinoxyphenyl-niederes Alkyl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Thio-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono- oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Carboxyl-niederes Alkyl, (Amino, Mono oder Dialkylamino)-niederes Alkyl oder Acylamino-niederes Alkyl;
R₃ steht für Wasserstoff oder C_1-6-niederes Alkyl;
R₄ steht für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, heterocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Biaryl, Biaryl-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Acylamino-niederes Alkyl, Carboxyl-niederes Alkyl, (N-niederes Alkyl-Piperazino oder N-carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl Piperazino)-niederes Alkyl oder (Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino oder Piperidyl)-niederes Alkyl;
R₅ steht für Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Thiol, Thioalkoxy oder Hydroxylamin; und
X₁ und X₂ stehen für N-R₇ (wobei R₇ Wasserstoff, C_1-6-niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Arylalkyl ist), S oder O; wobei ein niederes Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome besitzt.
Sofern nichts anderes erwähnt ist, fallen sämtliche Arten von Isomeren der vorstehenden Sulfonamidverbindungen unter den Umfang der Erfindung. Beispielsweise umfassen im Fall von Alkyl, Alkoxy, Alken und Alkin die erfindungsgemäßen Verbindungen Isomere aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms sowie die geradkettigen und verzweigten Produkte.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Erfindung umfassen Säureadditionssalze und Hydrate. In der allgemeinen Formel (I) kann die erfindungsgemäße Verbindung in entsprechende Salze umgewandelt werden, vorzugsweise in Alkalimetallsalze (Natrium, Kalium und dergl.), Erdalkalimetallsalze (Calcium, Magnesium und dergl.), Ammoniumsalze, nicht-toxische Salze von für pharmazeutische Zwecke geeigneten organischen Aminen und wasserlösliche Salze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich umwandeln in anorganische Salze mit Säuren (Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid, Hydrogeniodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat und dergl.) und Salze mit organischen Säuren (Acetat, Lactat, Tartrat, Oxalat, Fumarat, Glucuronat und dergl.), vorzugsweise in nichttoxische Salze und wasserlösliche Salze. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze lassen sich auch nach herkömmlichen Verfahren in die entsprechenden Hydrate umwandeln.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lässt sich eine cyclische Verbindung durch Verknüpfung der vorstehenden Reste R₂ und R₃ (wiedergegeben als allgemeine Formel (I-1)) und durch Verknüpfung der vorstehenden Reste R₂ und R₄ (wiedergegeben als allgemeine Formel (I-2)) bilden.
wobei
R₁, R₃, R₄, R₅, X₁ und X₂ die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend für die allgemeine Formel (I)definiert wurden, haben; und
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 ist.
Jede der vorstehenden cyclischen Verbindungen kann Heteroatome in Form von ein oder zwei Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und dergl. enthalten.
Zwei Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch die folgenden Stufen erläutert, die je nach den physikalischen und chemischen Eigenschaften von R₁ zur Herstellung der Verbindungen verwendet werden können.
Verfahren 1:
Für den Fall, dass R₁ keinen aromatischen Ring aufweist und das Kohlenstoffatom, das direkt mit X₂ verknüpft ist, ein primäres Kohlenstoffatom ist:
Stufe 1:
Synthese der Zwischenproduktverbindung (IV)
Ein Aminosäurederivat (III) wird mit einem Sulfonylhalogenid (II) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung (IV) umgesetzt. Das organische Lösungsmittel umfasst die meisten nicht-protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan oder Dichlorethan. Die Base umfasst Triethylamin oder N-Methylmorpholin.
Stufe 2:
Einführung der R₄-Gruppe
Die Zwischenproduktverbindung (IV) wird mit R₄-L (L: reaktive Abgangsgruppe) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung (V) umgesetzt. Das organische Lösungsmittel umfasst vorzugsweise DMF, THF oder MeCN und die Base umfasst K₂CO₃, NaHCO₃, t-BuOH, NaH und dergl.
Stufe 3:
Schutzgruppenentfernung von der Zwischenproduktverbindung (V)
Eine Schutzgruppe einer Aminosäure, R₆, wird von der Zwischenproduktverbindung (V) durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder einer Säure oder durch Einwirken von H₂/Pd-C, KF und dergl. unter verschiedenen Bedingungen entfernt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Die Base umfasst vorzugsweise NaOH, KOH, LiOH, K₂CO₃ und dergl. und die Säure umfasst vorzugsweise HCl, CF₃CO₂H und dergl. Für den Fall, dass R₆ eine Silylgruppe bedeutet, wird diese durch Erwärmen der Zwischenproduktverbindung (V) in Gegenwart von F^– von HF, KF, TBAF und dergl. oder von Methanol entfernt. Gegebenenfalls wird eine Kondensationsreaktion mit Hydroxylamin durchgeführt, indem man allgemein die Säure der Zwischenproduktverbindung (V) aktiviert und mit Hydroxylamin umsetzt. Die Aktivierung der Säure kann nach dem Säurechloridverfahren, gemischten Anhydridverfahren, Aktivesterverfahren und dergl. vorgenommen werden (vergl. J. Med. Chem., Bd. 40 (1997), S. 2525–2532; J. Med. Chem., Bd. 41 (1998), S. 640–649).
wobei
R₁, R₂, R₃, R₄, X₁ und X₂ die gleichen Bedeutungen haben, wie sie vorstehend in der allgemeinen Formel (I) definiert sind; und
R₆ ein Substituent ist, der als Aminoschutzgruppe verwendet wird, wie Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Silyl.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Sulfonylhalogenid (II) wird auf folgende Weise hergestellt:
Stufe 1:
Herstellung der Verbindung (XIII)
Eine Verbindung (XII) wird einer Substitutionsreaktion mit einem Alkylhalogenid unter Verwendung eines anorganischen Salzes oder eines organischen Salzes bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100 °C in einem organischen Lösungsmittel unter Herstellung einer Verbindung (XIII) unterworfen. Die Verbindung (XII) umfasst vorzugsweise 2-Mercaptobenzothiazol, 2-Mercaptobenzoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoxazol, Halogenbenzothiazol oder Halogenbenzoxazol. Beim organischen Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um eine Mischlösung aus Wasser und mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel.
Stufe 2:
Herstellung eines Sulfonylhalogenids (II)
Eine Chlorsulfonylierung einer Verbindung (XIII) wird durch herkömmliche bekannte Verfahren gemäß den nachstehenden Angaben oder durch partiell modifizierte Verfahren erreicht (vergl. US-Patent 9 820 332, US-Patent 5 504 098, US-Patent 5 985 870, US-Patent 5 559 081, EP-168 264, US-Patent 5 973 148 und US-Patent 5 962 490). Beispielsweise wird eine Chlorsulfonylierung einer Verbindung (XIII) durch Umsetzung der Verbindung (XIII) bei einer Temperatur von 50 bis 130 °C in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und dergl., oder ohne organisches Lösungsmittel in Gegenwart von 2,5 bis 5,0 Volumenteilen Chlorsulfonsäure durchgeführt. Bei der Umsetzung erhält man in variabler Weise in Abhängigkeit von R₁ eine in 2-Stellung substituierte Sulfonsäure (XIV) als Produkt zusammen mit einem in 2-Stellung substituierten Sulfonylchlorid (II) in Form eines Gemisches. Ohne Isolierungsstufe wird das Gemisch mit einem Chlorierungsreagenz, wie SOCl₂, POCl₃, PCl₃ und dergl., behandelt, wodurch man nur das 2-substituierte Sulfonylchlorid (II) erhält, oder das Gemisch wird durch Umkristallisation isoliert, wodurch man reine 2- substituierte Sulfonsäure (XIV) erhält, die anschließend mit einem Chlorierungsmittel, wie SOCl₂, POCl₃, PCl₃ und dergl. behandelt wird, um eine Umwandlung in ein 2-substituiertes Sulfonylchlorid (II) vorzunehmen.
Beim vorstehenden Verfahren 1 wird dann, wenn die Verbindung (III-1) anstelle des Aminosäurederivats (III) verwendet wird, eine cyclische Verbindung durch Verknüpfung von R₂ und R₃ auf folgende Weise hergestellt, wobei die Verbindung (III-1) im Handel erhältlich ist oder nach herkömmlichen Verfahren hergestellt wird (vergl. WO-99/52889; EP-1 041 072).
wobei
R₁, R₄, X₁ und X₂ die gleichen Bedeutungen wie bei der vorstehenden allgemeinen Formel (I) haben;
R₆ einen Substituenten bedeutet, der als Aminoschutzgruppe verwendet wird, wie Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Silyl; und
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 ist.
Wenn ferner die Verbindung (III-2) anstelle des Aminosäurederivats (III) verwendet wird, wird eine cyclische Verbindung durch Verknüpfung von R₂ und R₄ auf folgende Weise gebildet, wobei die Verbindung (III-2) handelsüblich ist oder nach herkömmlichen Verfahren hergestellt wird (vergl. US-Patent 5 861 510; US-Patent 5 753 635; WO-97/20824; WO-98/08814; EP-803 505; WO-98/08815; WO-98/08825; WO-98/08850; WO-98/50348; und EP-878 467).
wobei
R₁, R₃, X₁ und X₂ die gleichen Bedeutungen haben, wie sie vorstehend für die allgemeine Formel (I) definiert wurden;
R₆ einen als Aminoschutzgruppe verwendeten Substituenten bedeutet, wie Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Silyl; und
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 ist.
Verfahren 2:
Im Fall, bei dem R₁ einen aromatischen Ring enthält oder das Kohlenstoffatom, das direkt mit X₂ verknüpft ist, ein sekundäres Kohlenstoffatom ist oder ein Heteroatom enthält:
wobei
R₁, R₂, R₃, R₄, X₁ und X₂ die gleichen Bedeutungen haben, wie sie in der vorstehenden Formel (I) definiert wurden; und
R₆ einen als Aminoschutzgruppe verwendeten Substituenten bedeutet, wie Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Silyl.
Stufe 1:
Synthese von Sulfonylchlorid
Die Verbindung (VI) wird einer Chlorsulfonylierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung (VII) unterworfen.
Stufe 2:
Herstellung einer Zwischenproduktverbindung (VIII)
Ein Aminosäurederivat (III) wird mit der vorstehenden Verbindung (VII) in einem organischem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung (VIII) umgesetzt. Das organische Lösungsmittel umfasst fast sämtliche nicht-protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan oder Dichlorethan. Die Base umfasst Triethylamin oder N-Methylmorpholin.
Stufe 3:
Substitution der Zwischenproduktverbindung (VIII) mit R₁-X₂H
Die Zwischenproduktverbindung (VIII) wird mit R₁-X₂H bei einer Temperatur von 70 bis 80 °C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung (IV) umgesetzt. Das organische Lösungsmittel umfasst vorzugsweise MeCN, THF oder DMF und die Base umfasst vorzugsweise K₂CO₃ oder NaHCO₃.
Stufe 4:
Einführung von R₄
Die Zwischenproduktverbindung (IV) wird mit R₄-L (L: reaktive Abgangsgruppe) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung (V) umgesetzt. Das organische Lösungsmittel umfasst vorzugsweise DMF, THF oder MeCN und die Base umfasst K₂CO₃, NaHCO₃, t-BuOH, NaH und dergl.
Stufe 5:
Schutzgruppenentfernung von der Zwischenproduktverbindung (V)
Eine Aminoschutzgruppe R₆ wird von der Zwischenproduktverbindung (V) durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder einer Säure oder durch Einwirkung verschiedener Bedingungen mit H₂/Pd-C, KF und dergl. entfernt, wodurch man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Die Base umfasst vorzugsweise NaOH, KOH, LiOH, K₂CO₃ und dergl. und die Säure umfasst vorzugsweise HCl, CF₃CO₂H und dergl. Für den Fall, dass R₆ eine Silylgruppe bedeutet, wird diese durch Erwärmen der Zwischenproduktverbindung (V) in Gegenwart von F^– von HF, KF, TBAF und dergl. oder von Methanol entfernt. Gegebenenfalls wird eine Kondensationsreaktion mit Hydroxylamin durchgeführt, im allgemeinen durch Aktivieren der Säure der Zwischenproduktverbindung (V) und Umsetzung mit Hydroxylamin. Die Aktivierung der Säure kann nach dem Säurechloridverfahren, gemischten Anhydridverfahren, Aktivesterverfahren und dergl. vorgenommen werden (vergl. J. Med. Chem., Bd. 40 (1997), S. 2525–2532; J. Med. Chem., Bd. 41 (1998), S. 640–649).
Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele erläutert, die jedoch den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken.
Beispiel 1:
Herstellung von 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
2-Mercaptobenzothiazol (83,4 g, 0,5 mol) wurde in 100 ml Methanol dispergiert und mit einer Lösung mit einem Gehalt an 24 g NaOH in 50 ml H₂O versetzt. Nach vollständiger Lösung des 2-Mercaptobenzothiazols wurde n-Butylbromid (54 ml, 0,5 mol) zugegeben und die Reaktionslösung wurde 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde Methanol aus der Lösung unter vermindertem Druck entfernt. 300 ml Ethylacetat wurden zu der Lösung gegeben, die sodann nacheinander mit H₂O und 1 M K₂CO₃ gewaschen wurde. Die abgetrennte organische Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und sodann unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt etwa 100 g eines 2-n-Butylthio-6-benzothiazol (89 %), das anschließend ohne weitere Reinigung in einen 500 ml fassenden Kolben gegeben und auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt wurde. Sodann wurde langsam Chlorsulfonsäure (130 g, 2,5 Äquivalente) in den Kolben gegeben. Die Reaktionslösung wurde 24 Stunden bei etwa 110 °C umgesetzt. Nachdem das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war, wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur (RT) abgekühlt und nach Zugabe von Eiswasser heftig gerührt. Sodann wurde das feste Produkt durch Filtration gewonnen. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Ethylacetat (300 ml) behandelt und anschließend 1 Stunde gerührt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Man erhielt 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonsäure (30 g). Die filtrierte Ethylacetatlösung wurde mit 5 g Aktivkohle und MgSO₄ behandelt und 1 Stunde gerührt. Sodann wurde die Ethylacetatlösung erneut durch Aktivkohle und MgSO₄ filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man die Titelverbindung 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (etwa 60 g) in fester Form. Die Titelverbindung wurde mit n-Hexan (150 ml) behandelt und anschließend 1 Stunde gerührt. Nach Filtration erhielt man reines 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (55 g). Die vorstehend erhaltene 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonsäure (30 g) wurde mit 30 ml SOCl₂ als Lösungsmittel und als Reagenz versetzt. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, unter vermindertem Druck getrocknet und anschließend mit H₂O behandelt. Das feste Produkt wurde durch Filtration erhalten. Der Feststoff wurde 1 Stunde mit Ethylacetat (100 ml) gerührt. Die Ethylacetatlösung wurde mit 5 g Aktivkohle und MgSO₄ behandelt und 1 Stunde gerührt. Nach Filtration durch Aktivkohle und MgSO₄ wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (etwa 30 g) in fester Form. Die Verbindung wurde gemäß den vorstehenden Angaben mit n-Hexan gereinigt. Man erhielt reines 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (25 g). Anschließend wurden etwa 80 g der Titelverbindung (etwa 56 %) durch zwei Verfahren hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,1 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 8,0 (dd, 2H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 2:
Herstellung von 2-n-Methylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Methylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Iodmethan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,8 (s, 3H), 7,9 (dd, 2H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 3:
Herstellung von 2-n-Ethylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Ethylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Bromethan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,5 (t, 3H), 3,4 (q, 2H), 7,85 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H)
Beispiel 4:
Herstellung von 2-n-Propylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Propylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Brompropan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,1 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 8,0 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H)
Beispiel 5:
Herstellung von 2-n-Pentylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Pentylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Brompentan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,95 (t, 3H), 1,4 (m, 4H), 1,9 (p, 2H), 3,4 (t, 2H), 7,9 (dd, 2H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 6:
Herstellung von 2-n-Hexylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Hexylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Bromhexan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (p, 2H), 3,4 (t, 2H), 8,0 (dd, 2H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 7:
Herstellung von 2-n-Heptylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Heptylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Bromheptan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,83 (p, 2H), 3,38 (t, 2H), 7,85 (dd, 2H), 8,24 (s, 1H)
Beispiel 8:
Herstellung von 2-n-Octylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Octylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Bromoctan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (t, 3H), 1,22 (m, 8H), 1,38 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 7,68 (dd, 2H), 8,22 (s, 1H)
Beispiel 9:
Herstellung von 2-n-Dodecylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Dodecylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Bromdodecan verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,86 (t, 3H), 1,27 (m, 18), 1,8 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 8,0 (dd, 2H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 10:
Herstellung von 2-Cyclohexylmethylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-Cyclohexylmethylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Cyclohexylmethylbromid verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,0 (m, 6H), 1,7(m, 3H), 1,9 (bd, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,3 (d, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H)
Beispiel 11:
Herstellung von 2-(3-Cyclohexyl-1-propylthio)-6-benzothiazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-(3-Cyclohexyl-1-propylthio)-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Cyclohexyl-1-propylbromid verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,37 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 1,85 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 7,85 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H)
Beispiel 12:
Herstellung von 2-n-Propylthio-6-benzoxazolsulfonylchlorid
Die Titelverbindung 2-n-Propylthio-6-benzoxazolsulfonylchlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Mercaptooxazol anstelle von 2-Mercaptobenzothiazol als Ausgangsmaterial und 1-Brompropan als Halogenid verwendet wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,1 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,3 (t, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 13:
Herstellung von 2-Chlor-6-benzothiazolsulfonylchlorid
2-Chlor-6-benzothiazol (1,7 g, 10 mmol) wurde auf 0 °C abgekühlt und langsam mit Chlorsulfonsäure (3,3 ml) behandelt. Anschließend wurde die Reaktionslösung 24 Stunden einer Temperatur von 120 °C ausgesetzt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur (RT) abgekühlt und nach Zugabe von Eiswasser heftig gerührt. Sodann wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit H₂O gewaschen, mit 5 g Aktivkohle und MgSO₄ behandelt und 1 Stunde gerührt. Nach Entfernung von Aktivkohle und MgSO₄ durch Filtration wurde die filtrierte Lösung unter vermindertem Druck getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt die Titelverbindung 2-Chlor-6-benzothiazolsulfonylchlorid. Die Verbindung wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit n-Hexan gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung 2-Chlor-6-benzothiazolsulfonylchlorid (1,88 g, 70 %) in flüssiger Form.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 14:
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure
(D)-Valinmethylester-hydrochlorid (0,2 g, 1,19 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) dispergiert und auf 0 °C abgekühlt. Die Reaktionslösung wurde mit Triethylamin (0,5 ml) und einer Dichlormethanlösung, in der gemäß Beispiel 2 hergestelltes 2-n-Methylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,33 g, 1,0 Äquivalent) in Dichlormethan (2 ml) gelöst war, behandelt, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials nach 5 Stunden wurde die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,35 g, 75 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,8 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,9 (dd, 2H), 8,2 (s, 1H)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,35 g, 0,9 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und mit LiOH (0,16 g, 5 Äquivalente) versetzt. Nach 6-stündigem Rückflusssieden der Reaktionslösung wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert und mit 1 N HCl behandelt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-3-Methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure (59 mg, 23 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 15:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid
Gemäß Beispiel 14 hergestellte (2R)-3-Methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure (54 mg, 0,15 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Nach Zugabe von Oxalylchlorid (0,09 ml, 3 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge wurde die Reaktionslösung 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Sodann wurde die Reaktionslösung abdestilliert und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Das erhaltene (2R)-3-Methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäurechlorid wurde in THF (1 ml) gelöst. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,11 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,15 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (1 ml/1 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Die vorstehende Säurechloridlösung in THF wurde langsam zu der Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Sodann wurde das Produkt mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid (50 mg, 90 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,9 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H)
Beispiel 16:
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(ethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure
Unter Verwendung des vorstehenden 2-n-Ethylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorids wurde die Titelverbindung (2R)-3-Methyl-2-[(ethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,4 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,85 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H)
Beispiel 17:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-ethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid
Unter Verwendung der in Beispiel 16 hergestellten (2R)-3-Methyl-2-[(2-ethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure wurde die Titelverbindung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,72 (m, 6H), 1,4 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 3,30 (q, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)
Beispiel 18:
Die folgenden Titelverbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren oder einem geringfügig modifizierten Verfahren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien gemäß den Angaben in den Beispielen 19 oder 15 hergestellt.
Beispiel 18-1:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-n-propylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 18-2:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-n-propylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (m, 6H), 1,1 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (b, 1H)

Beispiel 18-3:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-n-butylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,83 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 18-4:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-n-butylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (m, 6H), 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (b, 1H)

Beispiel 18-5:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,43 (m, 4H), 1,84 (p, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 18-6:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,71 (m, 6H), 0,86 (t, 3H), 1,36 (m, 4H), 1,76 (m, 3H), 3,35 (q, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)

Beispiel 18-7:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (m, 6H), 1,0 (d, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,83 (m, 1H), 5,18 (d, 1H), 7,86 (q, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 18-8:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,72 (m, 6H), 0,85 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)

Beispiel 18-9:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-n-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (m, 6H), 1,0 (d, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 18-10:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-n-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (m, 9H), 1,27 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 6,5 (bd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)

Beispiel 18-11:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-n-octylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (m, 6H), 1,0 (d, 3H), 1,3 (m, 8H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 18-12:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-n-octylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,70,9 (m, 9H), 1,3 (m, 8H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,1 (bs, 1H)

Beispiel 18-13:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-n-dodecylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (m, 6H), 1,0 (d, 3H), 1,26 (m, 14H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,27 (s, 1H)

Beispiel 18-14:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-n-dodecylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (m, 9H), 1,26 (m, 14H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,6 (bs, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,9 (s, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)

Beispiel 18-15:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-cyclohexylmethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,01,3 (m, 5H), 1,7 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,22 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,27 (s, 1H)

Beispiel 18-16:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-cyclohexylmethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (m, 6H), 1,1 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 1,78 (m, 4H), 1,95 (m, 3H), 3,3 (d, 2H), 3,6 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H)

Beispiel 18-17:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(1-cyclohexyl-3-propyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (m, 5H), 1,0 (d, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 1,84 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,27 (s, 1H)

Beispiel 18-18:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(1-cyclohexyl-3-propyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,8 (m, 6H), 0,9 (m, 2H), 1,3 (m, 6H), 1,7 (m, 5H), 1,85 (m, 3H), 3,55 (t, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)

Beispiel 19:
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure
(D)-Valinmethylester-hydrochlorid (0,2 g, 1,19 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) dispergiert, auf 0 °C abgekühlt und mit Triethylamin (0,37 ml, 3 Äquivalente) versetzt. Eine Lösung des im vorstehenden Beispiel hergestellten 2-n-Propylthiobenzoxazol-6-sulfonylchlorids (0,26 g, 1,0 Äquivalent) in Dichlormethan (2 ml) wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 °C zugegeben. Nach einem Verbrauch des Ausgangsmaterials nach 5 Stunden wurde die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,31 g, 67 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,86 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,8 (s, 1H)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,19 g, 0,48 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und mit LiOH (0,10 g, 5 Äquivalente) versetzt. Nach 6-stündigem Sieden unter Rückfluss wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck destilliert und mit 1 N HCl behandelt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-3-Methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure (0, 14 g, 77 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,5 (q, 2H), 3,65 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 11,7 (s, 1H)
Beispiel 20:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid
Gemäß Beispiel 19 hergestellte (2R)-3-Methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure (112 mg, 0,3 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Sodann wurden Oxalylchlorid (0,08 ml, 3 Äquivalente) und eine katalytische Menge DMF zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Sodann wurde das erhaltene (2R)-3-Methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäurechlorid in THF (1 ml) gelöst. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,21 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,303 g, 12 Äquivalente) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt, wodurch man eine Hydroxylaminlösung erhielt. Sodann wurde eine Säurechloridlösung in THF langsam zur Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das getrocknete Material wurde unter vermindertem Druck destilliert und einer Vakuumtrocknung unterzogen. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-propylthiobenzoxazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid (100 mg, 85 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,82 (m, 9H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)
Beispiel 21:
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(2-chlorbenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester
(D)-Valinmethylester-hydrochlorid (0,33 g, 2,0 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) dispergiert und auf 0 °C abgekühlt. Gemäß Beispiel 13 hergestelltes 2-Chlor-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,5 g, 1,0 Äquivalent) wurde in Dichlormethan (3 ml) unter Bildung einer Dichlormethanlösung gelöst. Triethylamin (0,83 ml, 3 Äquivalente) und die Dichlormethanlösung wurden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 °C zugegeben. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials nach 5 Stunden wurde die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Sodann wurde das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1/3) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-3-Methyl-2-[(2-chlorbenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,65 g, 90 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 5,3 (bd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,33 (s, 1H)
Beispiel 22:
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(2-phenylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 hergestellter (2R)-3-Methyl-2-[(2-chlorbenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,154 mg, 0,44 mmol) wurde in MeCN (3 ml) gelöst und mit festem K₂CO₃ (0,1 mg, 1,6 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionslösung wurde ferner mit Thiophenol (0,055 ml, 1,2 Äquivalente) versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Verschwinden des Ausgangsmaterials wurden zur Extraktion des Produkts H₂O/Ethylacetat (5 ml/10 ml) zugegeben. Das in die organische Phase extrahierte Produkt wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Das extrahierte Produkt wurde mit einer n-Hexan/Ethylacetat-Lösung (3/1) kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-3-Methyl-2-[(2-phenylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (190 mg, 99 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,17 (s, 1H)
Beispiel 23:
Beispiel 23-1:
Herstellung eines Derivats unter Verwendung eines Thiophenolderivats als Ausgangsmaterial
Die folgenden Derivate wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt, mit Ausnahme des als Ausgangsmaterial verwendeten Thiophenolderivats.
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (400 mg, 89 %)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methoxyphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (420 mg, 89 %)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-bromphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (430 mg, 85 %)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-chlorphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (424 mg, 90 %)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-fluorophenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (430 mg, 94 %)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-n-butylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (260 mg, 80 %)
Beispiel 23-2:
Herstellung eines Derivats unter Verwendung eines Phenolderivats als Ausgangsmaterial
(2R)-3-Methyl-2-[(2-phenoxybenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt, mit der Ausnahme des als Ausgangsmaterial verwendeten Phenolderivats.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 23-3:
Herstellung eines Derivats unter Verwendung eines Benzylthiolderivats als Ausgangsmaterial
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt, mit der Ausnahme des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzylthiolderivats.
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methoxyphenyl)-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (1,5 g, 75 %)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,04 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (s, 1H)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-benzylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (310 mg, 75 %)
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-chlorphenyl)-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (400 mg, 83 %)
Beispiel 23-4:
Herstellung eines Derivats unter Verwendung eines Benzylalkylthiolderivats als Ausgangsmaterial
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(3-phenylethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (320 mg, 75 %) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt, mit der Ausnahme des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzalkylthiolderivats.
Beispiel 23-5:
Herstellung eines Derivats unter Verwendung eines aliphatischen, cyclischen Thiolderivats als Ausgangsmaterial
(2R)-3-Methyl-2-[(2-cyclopentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (214 mg, 50 %) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt, mit der Ausnahme des als Ausgangsmaterial verwendeten aliphatischen, cyclischen Thiolderivats.
Beispiel 23-6:
Herstellung eines Derivats unter Verwendung eines Halogenalkylthiolderivats als Ausgangsmaterial
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(3-chlor-1-propylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (240 mg, 55 %) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt, mit der Ausnahme des als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenalkylthiolderivats.
Beispiel 24:
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure und Derivat
Gemäß Beispiel 23 hergestellter (2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,3 g, 0,66 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst. LiOH (0,14 g, 5 Äquivalente) wurde zugegeben und die Reaktionslösung wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert und mit 1 N HCl behandelt. Die das Produkt enthaltende organische Phase wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Verbindung (2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure (0,23 g, 80 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,16 (s, 1H)
Die folgenden Endprodukte wurden unter den vorstehenden Hydrolysebedingungen unter Verwendung des in Beispiel 23 hergestellten Materials hergestellt.
Beispiel 24-1:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-phenylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,86 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,17 (s, 1H)

Beispiel 24-2:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methoxyphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 5,3 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (s, 2H) 8,17 (s, 1H)

Beispiel 24-3:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-bromphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (bm, 6H), 2,1 (bm, 1H), 3,7 (m, 1H), 7,6 (dd, 4H), 7,8 (s, 2H), 8,2 (s, 1H)

Beispiel 24-4:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-chlorphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (s, 1H)

Beispiel 24-5
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-fluorphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,20 (s, 1H)

Beispiel 24-6:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-n-butylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9-1,0 (m, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,7 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,18 (s, 1H)

Beispiel 24-7:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-phenoxybenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,2 (s, 1H)

Beispiel 24-8:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methoxyphenyl)-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,87 (dd, 2H), 8,27 (s, 1H)

Beispiel 24-9:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-benzylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,87 (dd, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 24-10:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-chlorphenyl)-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,88 (dd, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 24-11:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(3-phenylethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,13 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,27 (s, 1H)

Beispiel 24-12:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-cyclopentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,91 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,77 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 24-13:
(2R)-3-Methyl-2-[(2-(3-chlorpropylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,89 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 25:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid und Derivaten davon
Gemäß Beispiel 24 hergestellte (2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure (84 mg, 0,19 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurden Oxalylchlorid (0,05 ml, 3 Äquivalente) und eine katalytische Menge an DMF zugegeben. Nach 3-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck abdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und erneut unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäurechlorid. Anschließend wurde die Verbindung in THF (1 ml) gelöst. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,13 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,194 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Man erhielt eine Hydroxylaminlösung. Eine Säurechloridlösung in THF wurde langsam zu der Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Sodann wurde das Produkt mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und schließlich einer Vakuumtrocknung unterzogen. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-methylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid (80 mg, 92 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,7 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)
Die folgenden Verbindungen wurden unter den Bedingungen der vorstehenden Chlorierung und unter Verwendung von Hydroxylamin-hydrochlorid (10 Äquivalente) und NaHCO₃ (12 Äquivalente) sowie unter Verwendung der in Beispiel 24 hergestellten Säure hergestellt.
Beispiel 25-1:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-phenylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,83 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,3 (s, 1H)

Beispiel 25-2: (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-methoxyphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,7 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)

Beispiel 25-3:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-bromphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,73 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,9 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)

Beispiel 25-4:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-chlorphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,73 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,47 (s, 1H)

Beispiel 25-5:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-fluorphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,74 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,76 (m, 1H), 10,47 (s, 1H)

Beispiel 25-6:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-n-butylphenyl)-thiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (m, 6H), 0,94 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 3H), 2,7 (t, 2H), 3,5 (bs, 1H), 6,1 (bs, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,8 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,1 (bs, 1H)

Beispiel 25-7:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-phenoxybenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid (120 mg, 72 %)
Beispiel 25-8:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-methoxyphenyl)-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (m, 6H), 1,9 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 10,3 (bs, 1H)

Beispiel 25-9:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-benzylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (m, 6H), 1,22 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

Beispiel 25-10:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(4-chlorphenyl)-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,72 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)

Beispiel 25-11:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-(3-phenylethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,75 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 3,13 (t, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,62 (t, 3H), 5,8 (bs, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 25-12:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(2-cyclopentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,72 (m, 6H), 1,68 (m, 9H), 3,3 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)

Beispiel 26:
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester und andere Derivate Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 hergestellter (2R)-3-Methyl-2-[(2-ethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäuremethylester (0,16 g, 0,376 mmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst. K₂CO₃ (150 mg, 3 Äquivalente) und Benzylbromid (0,056 ml, 1,3 Äquivalente) wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurden Ethylacetat (5 ml) und H₂O zugegeben, um eine Phasentrennung nach Verbrauch des Ausgangsmaterials zu erreichen. Die abgetrennte organische Phase wurde mehrmals mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-3-Methyl-2-[(ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester (180 mg, 100 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 6H), 1,51 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 26-1:
(2R)-3-Methyl-2-[(methylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,83 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,25(m, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 26-2:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-propylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 6H), 1,1 (t, 3H), 1,87 (q, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,36 (m, 5H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 26-3:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-propylthio-6-benzoxazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (m, 6H), 1,1, (t, 3H), 1,89 (q, 2H), 1,9 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,78 (s, 1H)

Beispiel 26-4
(2R)-3-Methyl-2-[(n-butylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 6H), 0,98 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 26-5:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-pentylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 6H), 0,93 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,85 (p, 2H), 1,95 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 4,22 (d, 1H), 4,65 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,79 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 26-6:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-hexylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 6H), 0,9 (t, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 4,2 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 26-7:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-octylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 6H), 0,88 (t, 3H), 1,3 (m, 8H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 26-8:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-dodecylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 6H), 0,85 (t, 3H), 1,26 (m, 14H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 27
Herstellung von (2R)-3-Methyl-2-[(ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure und anderer Derivate
(2R)-3-Methyl-2-[(ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäuremethylester (180 mg, 0,376 mmol), das gemäß Beispiel 26 hergestellt worden war, wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und mit LiOH (0,08 g, 5 Äquivalente) versetzt. Nach 6-tägigem Erwärmen unter Rückfluss wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck destilliert und mit 1 N HCl behandelt. Ethylacetat (10 ml) wurde zur Extraktion des Produkts zugegeben. Die das Produkt enthaltende abgetrennte organische Phase wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Das restliche Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1/1) und Ethylacetat/Dichlormethan/Acetat (1/1/Spurenmenge) als Lösungsmittel gereinigt und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-3-Methyl-2-[(et:hylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure (0,1 g, 57 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,33 (q, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,63 (dd, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 27-1:
(2R)-3-Methyl-2-[(hydroxy-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,83 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,6 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H)

Beispiel 27-2:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-propylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,8 (q, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 27-3:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-butylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 27-4:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-pentylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 3H), 0,92 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,8 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,8 (s, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 27-5:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-hexylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 3H), 0,9 (m, 6H), 1,33 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,79 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,06 (s, 1H)

Beispiel 27-6:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-octylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 3H), 0,9 (m, 6H), 1,3 (m, 8H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,06 (s, 1H)

Beispiel 27-7:
(2R)-3-Methyl-2-[(n-dodecylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (d, 3H), 0,87 (m, 6H), 1,26 (m, 14H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,2 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,8 (s, 2H), 8,05 (s, 1H)

Beispiel 28:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid und anderer Derivate Gemäß Beispiel 27 hergestellte (2R)-3-Methyl-2-[(ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäure (50 mg, 0,108 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Oxalylchlorid (0,094 ml, 10 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge wurden zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionslösung 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde die Lösung destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butansäurechlorid. Die Verbindung wurde in THF (1 ml) unter Bildung einer Säurechloridlösung in THF gelöst. Hydroxylamin-hydrochloridsalz (0,08 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,11 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Die Säurechloridlösung in THF wurde langsam zu der Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stünde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(ethylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid (52 mg, 100 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,57 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,2 (m, 1H), 3,36 (q, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,55 (dd, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 2H), 9,4 (s, 1H)
Beispiel 28-1:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(n-propylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,59 (d, 3H), 0,82 (d, 2H), 1,1 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,61 (dd, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,5 (s, 1H)

Beispiel 28-2:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(n-butylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,72 (t, 6H), 0,91 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,7 (s, 1H)

Beispiel 28-3:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(n-pentylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,75 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,93 (t, 3H), 1,43 (m, 4H), 1,8 (p, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,74 (dd, 2H), 7,88 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)

Beispiel 28-4:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(n-hexylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,49 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,2 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,75 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)

Beispiel 28-5:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(n-octylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,54 (d, 3H), 0,88 (m, 6H), 1,32 (m, 8H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,2 (s, 1H)

Beispiel 28-6:
(2R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-[(n-dodecylthio-6-benzothiazolsulfonyl)-benzylamino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,52 (d, 3H), 0,85 (m, 6H), 1,26 (m, 16H), 1,5 ( (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 0,25 (m, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H)

Beispiel 29:
Herstellung von (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäure und anderer Derivate
(D)-Alaninmethylester-hydrochlorid (0,2 g, 1,43 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) dispergiert und auf 0 °C abgekühlt. Im vorstehenden Beispiel hergestelltes 2-n-Pentylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,39 g, 1,0 Äquivalent) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Triethylamin (0,6 ml, 3 Äquivalente) und die vorstehend hergestellte Dichlormethanlösung wurden zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach Verschwinden des Ausgangsmaterials nach 5 Stunden wurde die organische Phase mit einer 1 N HCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäuremethylester (0,4 g, 69 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,94 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,42 (m, 4H), 1,86 (p, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,05 (p, 1H), 5,31 (d, 1H), 7,91 (dd, 2H), 8,28 (s, 1H)
(2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäuremethylester (0,22 g, 0,547 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und mit LiOH (0,115 g, 5 Äquivalente) behandelt. Nach 6-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und mit 1 N HCl-Lösung behandelt. Zur Extraktion des Produkts wurde Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Sodann wurde die abgetrennte organische Phase mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäure (0, 2 mg, 94 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (t, 3H), 1,45 (m, 7H), 1,83 (p, 2H), 3,35 (t, 3H), 4,04 (p, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,28 (s, 1H)
Die folgenden Titelverbindungen wurden unter Verwendung anderer Sulfonylchloride anstelle von 2-n-Pentylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid, das im vorstehenden Verfahren verwendet wurde, hergestellt.
Beispiel 29-1:
(2R)-2-[(2-n-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,90 (t, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,45 (m, 5H), 1,83 (p, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,05 (p, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,29 (s, 1H)

Beispiel 29-2:
(2R)-2-[(2-(Cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,10 (m, 2H), 1,24 (m, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 3,26 (d, 2H), 4,06 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,30 (s, 1H)

Beispiel 30:
Die folgenden Titelverbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 29 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Aminosäuren (D)-Phenylalanin, (D)-Methionin, (D)-Leucin, (D)-Asparginsäure, (D)-Glutaminsäure, (D)-Tryptophanmethylester und (±)-2-Amino-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester verwendet wurden.
Beispiel 30-1:
(2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-phenylpropionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 1,83 (p, 2H), 3,12 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,75 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H)

Beispiel 30-2:
(2R)-2-[(2-n-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-phenylpropionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,90 (t, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,82 (p, 2H), 2,99 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,34 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,07 (s, 1H)

Beispiel 30-3:
(2R)-2-[(2-(Cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-phenylpropionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,09 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,71 (m, 4H), 1,93 (d, 2H), 3,0 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,27 (d, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,74 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H)

Beispiel 30-4:
(2R)-4-Methylthio-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-buttersäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,30 (s, 1H)

Beispiel 30-5:
(2R)-4-Methylthio-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-buttersäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (t, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,47 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,30 (s, 1H)

Beispiel 30-6:
(2R)-4-Methylthio-2-[(2-(cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-buttersäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,15 (m, 2H), 1,24 (m, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 3H), 2,06 (s, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,22 (d, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 30-7:
(2R)-4-Methyl-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-valeriansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (m, 9H), 1,4 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,83 (p, 3H), 3,33 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,18 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 30-8:
(2R)-4-Methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-valeriansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,91 (m, 9H), 1,34 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,84 (m, 3H), 3,33 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 30-9:
(2R)-2-[(2-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-bernsteinsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,90 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,79 (p, 2H), 2,9 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,37 (t, 2H), 9,15 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,9 (s, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 30-10:
(2R)-2-[(2-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-bernsteinsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,75 (p, 2H), 2,9 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,23 (s, 1H)

Beispiel 30-11:
(2R)-2-[(2-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-glutarsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,41 (m, 4H), 1,84 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,28 (s, 1H)

Beispiel 30-12:
(2R)-2-[(2-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-glutarsäure

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,86 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,24 (s, 1H)

Beispiel 30-13:
(2R)-2-[(2-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,86 (t, 3H), 1,36 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,8 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,87 (m, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,74 (s, 1H)

Beispiel 30-14:
(±)-2-[(2-n-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-methyl-3-phenylpropionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,48 (m, 5H), 1,8 (p, 2H), 3,1 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,35 (t, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,85 (s, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (s, 1H)

Beispiel 31:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionamid
Gemäß Beispiel 29 hergestellte (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäure (190 mg, 0,49 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Oxalylchlorid (0,17 ml, 4 Äquivalente) und eine katalytische Menge DMF wurden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde die Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäurechlorid. Anschließend wurde die Verbindung in THF (2 ml) unter Bildung einer Säurechloridlösung in THF gelöst. Hydroxylamin-hydrochloridsalz (0,34 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,49 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (1 ml/1 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Die Säurechloridlösung in THF wurde langsam zur Hydroxylaminlösung bei 0 °C gegeben. Das Lösungsmittel wurde nach 1 Stunde entfernt. Sodann wurde das Produkt mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionamid (190 mg, 97 %)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (s, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,43 (m, 4H), 1,86 (p, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)
Beispiel 32:
Herstellung von verschiedenen Hydroxamsäuren
Die folgenden Hydroxamsäuren wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 31 unter Verwendung verschiedener, in den Beispielen 29 und 30 erhaltener Säurederivate hergestellt.
Beispiel 32-1:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,89 (t, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

Beispiel 32-2:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-(cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,061,28 (m, 8H), 1,76 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,9 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 32-3:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-phenylpropionamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,5 (m, 4H), 1,8 (p, 2H), 2,8 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,37 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 7,0 (m 5H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)

Beispiel 32-4:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-phenylpropionamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,34 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,98 (s, 5H), 7,66 (dd, 2H), 7,89 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

Beispiel 32-5:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-(cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-phenylpropionamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,2 (m, 5H), 1,7 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (s, 1H)

Beispiel 32-6:
(2R)-N-Hydroxy-4-methylthio-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (t, 3H), 1,41 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,92,1 (m, 7H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)

Beispiel 32-7:
(2R)-N-Hydroxy-4-methylthio-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,83 (m, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 4,0 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

Beispiel 32-8:
(2R)-N-Hydroxy-4-methylthio-2-[(2-(cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,1 (m, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,73 (m, 9H), 1,91 (m, 4H), 2,32 (d, 2H), 4,0 (d, 1H), 6,2 (d, 1H), 7,9 (M, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,4 (s, 1H)

Beispiel 32-9:
(2R)-N-Hydroxy-4-methyl-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-valerianamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,64 (m, 3H), 0,87 (m, 6H), 1,41,8 (m, 9H), 3,31 (t, 2H), 3,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)

Beispiel 32-10:
(2R)-N-Hydroxy-4-methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-valerianamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,640,87 (m, 9H), 1,31,78 (m, 9H), 3,32 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

Beispiel 33:
Herstellung von (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionsäure und anderer Derivate
Gemäß Beispiel 29 hergestellter (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-propionsäuremethylester (131 mg, 0,325 mmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst, bei Raumtemperatur mit K₂CO₃ (135 mg, 3 Äquivalente) und Benzylbromid (0,05 ml, 1,3 Äquivalente) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurden Ethylacetat (5 ml) und H₂O zur Erreichung einer Phasentrennung zugegeben. Die abgetrennte organische Phase wurde mehrmals mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionsäuremethylester (160 mg, 100 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,85 (p, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,58 (dd, 2H), 4,68 (q, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,84 (dd, 2H), 8,18 (s, 1H)
Der vorstehend hergestellte (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionsäuremethylester (146 mg, 0,296 mmol) wurde in THF/H₂O (1 ml/1 ml) gelöst. LiOH (62 mg, 5 Äquivalente) wurde zugegeben und die Reaktionslösung wurde 5 bis 7 Tage unter Rückfluss erwärmt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck destilliert und mit einer 1 N HCl-Lösung behandelt. Nach Zugabe von Ethylacetat (5 ml) wurde die abgetrennte organische Phase, die das extrahierte Produkt enthielt, mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Das nach der Destillation verbleibende Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1/1) und Ethylacetat/Dichlormethan/Acetat (1/1/Spurenmenge) als Lösungsmittel gereinigt. Die gereinigte Verbindung wurde unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionsäure (142 mg, 100 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,94 (t, 3H), 1,38~1,45 (m, 7H), 1,83 (p, 2H), 3,35 (t, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,65 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,87 (m, 2H), 8,20 (s, 1H)
Die folgenden Titelverbindungen wurden durch Hydrolyse von n-Benzylzwischenprodukten hergestellt, die durch Einführen einer Benzylgruppe am Amidstickstoff verschiedener Methylester als Ausgangsmaterialien, die in analoger Weise zu Beispiel 29 hergestellt worden waren, auf ähnliche Weise wie oben unter LiOH/THF/H₂O-Bedingungen erhalten worden waren.
Beispiel 33-1:
(2R)-2-[(2-(Cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,0-1,28 (m, 5H), 1,37 (d, 3H), 1,78 (m, 4H), 1,9 (d, 2H), 3,23 (d, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,65 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,85 (m, 2H), 8,17 (s, 1H)

Beispiel 33-2:
(2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-3-phenylpropionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (t, 3H), 1,38 (m, 4H), 1,83 (p, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,5 (dd, 2H), 5,9 (s, 1H), 7,0 (m, 10H), 7,73 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 33-3
(2R)-2-[(2-(Cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-3-phenylpropionsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,24 (m, 5H), 1,74 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (d, 2H), 4,4 (dd, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 8H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (s, 1H)

Beispiel 33-4:
(2R)-4-Methylthio-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-buttersäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 1H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (s, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 9,3 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,86 (s, 1H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 33-5
(2R)-4-Methyl-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-valeriansäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,55 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,93 (t, 3H), 1,47 (m, 7H), 1,83 (p, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,4 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H)

Beispiel 34:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionamid und anderer Derivate
Gemäß Beispiel 33 hergestellte (2R)-2-[(2-n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionsäure (157 mg, 0,328 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Oxalylchlorid (0,114 ml, 10 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge wurden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rückfluss erwärmt. Nach der Umsetzung wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-methylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäurechlorid. Die Verbindung wurde sodann in THF (1 ml) unter Bildung einer Säurechloridlösung in THF gelöst. Hydroxylamin-hydrochloridsalz (0,23 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,33 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (3 ml/3 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Man erhielt eine Hydroxylaminlösung. Die vorstehende Säurechloridlösung in THF wurde langsam bei 0 °C zur Hydroxylaminlösung gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Sodann wurde das Produkt mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n- pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionamid (163 mg, 100 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,93 (t, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,85 (p, 2H), 3,38 (t, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,8 (dd, 2H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
Unter Verwendung verschiedener N-Benzylsulfonylsäurederivate, die in Beispiel 33 erhalten worden waren, als Ausgangsmaterial wurden die folgenden Titelverbindungen unter Anwendung des vorstehenden Verfahrens und unter Verwendung von Oxalylchlorid/Hydroxylamin-hydrochlorid/NaHCO₃/THF/H₂O hergestellt.
Beispiel 34-1:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-(cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-propionamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,26 (m, 8H), 1,74 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,28 (d, 2H), 4,2 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,8 (dd, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)

Beispiel 34-2:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-3-phenylpropionamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,94 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,86 (p, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (t, 2H), 4,6 (dd, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (m, 5H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)

Beispiel 34-3:
(2R)-N-Hydroxy-4-methylthio-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-butyramid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 7H), 1,8 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,6 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,8 (dd, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)

Beispiel 34-4:
(2R)-N-Hydroxy-4-methyl-2-[(2-n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-benzylamino]-valerianamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,64 (dd, 6H), 0,93 (t, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,4 (m, 5H), 1,8 (m, 3H), 3,83 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,7 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)

Beispiel 35:
Herstellung von (±)-Diethyl-1-[(2-(n-butylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat und anderer Derivate
Nach einem herkömmlichen Verfahren hergestelltes Diethyl-1-amino-2-phenylethylphosphonat (0,14 g, 0,5442 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) dispergiert, auf 0 °C abgekühlt und mit Triethylamin (0,08 ml, 1,1 Äquivalente) versetzt. Gemäß dem vorstehenden Beispiel hergestelltes 2-n-Butylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,184 g, 1,05 Äquivalente) wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Bildung einer Dichlormethanlösung gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 °C zugegeben. Nach 5 Stunden, nachdem das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung Diethyl-1-[(2-(n-butylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat (0,206 g, 70 %).
Unter Verwendung von 2-n-Hexylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,25 g, 1,05 Äquivalente) und 2-(Cyclohexylmethylthio)-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,177 g, 1,05 Äquivalente), die gemäß dem vorstehenden Verfahren hergestellt worden waren, wurden die folgenden Titelverbindungen hergestellt.
Beispiel 35-1:
(±)-Diethyl-1-[(2-(n-hexylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,89 (t, 3H), 1,35 (t, 10H), 1,50 (m, 2H), 1,83 (p, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 4,07 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 5H), 7,65 (dd, 2H), 7,86 (s, 1H)

Beispiel 35-2:
(±)-Diethyl-1-[(2-(n-butylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,99 (t, 3H), 1,3 (q, 6H), 1,53 (h, 2H), 1,83 (p, 2H), 2, 82 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 9,10 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,97 (m, 5H), 7,68 (dd, 2H), 7,87 (s, 1H)

Beispiel 35-3:
(±)-Diethyl-1-[(2-(cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,1 (m, 2H), 1,26 (m, 9H), 1,71 (m, 4H), 1,93 (d, 2H), 2,83 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,28 (d, 2H), 4,09 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,93 (m, 5H), 7,67 (dd, 2H), 7,86 (s, 1H)

Beispiel 36:
Herstellung von (±)-1-[(2-(n-Butylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonsäure und anderer Derivate
Gemäß Beispiel 35 hergestelltes (±)-Diethyl-1-[(2-(n-butylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat (0,1 g, 0,184 mmol) wurde unter wasserfreiem Stickstoff in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) gelöst. Anschließend wurde bei 0 °C in Gegenwart von Stickstoff Bromtrimethylsilan (0,24 ml, 10 Äquivalente) zugegeben und die Reaktionstemperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht, wonach 12 Stunden gerührt wurde. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Kristallisation mit kaltem Wasser erhielt man einen Feststoff, der abfiltriert wurde. Die erhaltene Verbindung wurde mehrmals mit H₂O gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (±)-1-[(2-(n-Butylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonsäure (80 mg, 90 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,0 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 7,8 (s, 1H)
Die folgenden Titelverbindungen wurden auf die vorstehend angegebene Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die in Beispiel 35 hergestellten Produkte (±)-Diethyl-1-[(2-(n-hexylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat (0,05 g, 0,087 mmol) und (±)-Diethyl-1-[(2-(cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonat (0,05 g, 0,0858 mmol) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
Beispiel 36-1:
(±)-1-[(2-(n-Hexylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2- phenylethylphosphonsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,91 (t, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,89 (p, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 6,88 (m, 5H), 7,5 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,7 (s, 1H)

Beispiel 36-2:
(±)-1-[(2-(Cyclohexylmethylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-2-phenylethylphosphonsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,17 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,79 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,33 (d, 2H), 4,09 (m, 1H), 6,86 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (s, 1H)

Beispiel 37:
(2R)-N-[2-(n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-methylcarboxylpyrrolidin
(D)-Prolinmethylester-hydrochlorid (0,29 g, 1,75 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) dispergiert, auf 0 °C abgekühlt und mit Triethylamin (0,73 ml, 3 Äquivalente) versetzt. Gemäß Beispiel 2 hergestelltes 2-n-Pentylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,35 g, 1,0 Äquivalent) wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Bildung einer Dichlormethanlösung gelöst. Anschließend wurde die Dichlormethanlösung zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials (etwa 5 Stunden) wurde die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt (2R)-N-[2-(n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-methylcarboxyl-pyrrolidin (0,17 g, 23 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,84 (m, 3H), 2,0 (m, 3H), 3,37 (t, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,4 (t, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 38:
(2R)-N-[2-(n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-pyrrolidylcarbonsäure
Gemäß Beispiel 37 hergestelltes (2R)-N-[2-(n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-methylcarboxylpyrrolidin (0,17 g, 0,4 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und mit LiOH (0,083 g, 5 Äquivalente) versetzt. Nach 6-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert, mit 1 N HCl behandelt und mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Das extrahierte Produkt wurde mit NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-[2-(n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-pyrrolidylcarbonsäure (160 mg, 97 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,82 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 39:
(2R)-N-[2-(n-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-pyrrolidylcarbonsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,90 (t, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 3,3 (q, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,3 (s, 1H)

Beispiel 40:
Herstellung von (3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-isochinolincarbonsäure
Nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellte (3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (0,2 g, 1 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) dispergiert, auf 0 °C gekühlt und mit Triethylamin (0,4 ml, 3 Äquivalente) versetzt. Gemäß Beispiel 2 hergestelltes 2-n-Pentylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,26 g, 1,0 Äquivalent) wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Bildung einer Dichlormethanlösung gelöst. Anschließend wurde die Dichlormethanlösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 °C zugegeben. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials (etwa 5 Stunden) wurde die Lösung mit einer 1 N HCl-Lösung behandelt. Sodann wurde die organische Phase mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-isochinolincarbonsäure (0,3 g, 63 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (t, 3H), 1,4 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 4,6 (dd, 2H), 5,0 (t, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,83 (m, 2H), 8,25 (s, 1H)
Beispiel 41:
Herstellung von (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-methyl-3-isochinolincarbonsäuremethylester
Nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellter (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-3-isochinolincarbonsäuremethylester (0,16 g, 0,78 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) dispergiert, auf 0 °C abgekühlt und mit Triethylamin (0,73 ml, 3 Äquivalente) versetzt. Gemäß Beispiel 2 hergestelltes 2-n-Pentylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,35 g, 1,0 Äquivalent) wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Bildung einer Dichlormethanlösung gelöst. Anschließend wurde die Dichlormethanlösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 °C zugegeben. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials (etwa 5 Stunden) wurde die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-methyl-3-isochinolincarbonsäuremethylester (0,17 g, 23 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,88 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,4 (dd, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,89 (m, 2H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 42:
Herstellung von (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-methyl-3-isochinolincarbonsäure
(±)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-methyl-3-isochinolincarbonsäuremethylester (0,17 g, 0,337 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und mit LiOH (0,071 g, 5 Äquivalente) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt mit 1 N HCl behandelt und mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Das auf diese Weise extrahierte Material wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-methyl-3-isochinolincarbonsäure (100 mg, 60 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,96 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,37 (t, 2H), 4,4 (dd, 2H), 7,0 (d, 4H), 7,20 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 8,33 (s, 1H)
Beispiel 43:
Herstellung von (3S)-4-(2-Cyclohexylmethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure
Nach einem herkömmlichen Verfahren (vergl. WO-97/20824) hergestellte (3S)-2,2-Dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure (0,93 g, 5,31 mmol) wurde in DMF (7 ml) gelöst. DBU (0,95 ml, 1,2 Äquivalente) wurde zugegeben und die Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde Dimethylthexylsilylchlorid (1,15 ml, 1,1 Äquivalente) zugegeben und die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung zu einer Lösung von Eiswasser/Hexan:tert.-Butylmethylether (7 ml:7 ml) gegeben und mäßig geschüttelt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt (3S)-Dimethylthexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylat (1,5 g) in flüssiger Form. Das Produkt wurde in EDC (15 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. N-Methylmorpholin (0,62 ml, 1,2 Äquivalente) wurde zugegeben, wonach 30 Minuten gerührt wurde. 2- Cyclohexylmethylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (1,7 g, 1 Äquivalent) wurde in EDC (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Produkt mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Das auf diese Weise extrahierte Material wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt (3S)-4-(2-Cyclohexylmethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäuredimethylthexylsilylester. Die Verbindung wurde in Methanol (20 ml) gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der pH-Wert wurde mit 2 N HCl auf 2 eingestellt. Sodann wurde eine Extraktion mit Ethylacetat (10 ml) vorgenommen. Das auf diese Weise extrahierte Material wurde über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Das verbleibende Gemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1/5) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (3S)-4-(2-Cyclohexylmethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure (1,08 g, 40 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,1 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,37 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,74 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,21 (d, H), 3,7 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 44:
Herstellung von (35)-4-[2-(n-Butylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,98 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,5 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,2 (s, 1H)

Beispiel 45:
Herstellung von (3S)-4-[2-(n-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (t, 3H), 1,38 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,5 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,22 (s, 1H)

Beispiel 46:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-1-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-pyrrolidylcarboxylamid
Gemäß Beispiel 38 hergestellte (2R)-N-[2-(n-Pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-pyrrolidylcarbonsäure (0,16 g, 0,39 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Oxalylchlorid (0,1 ml, 3 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge wurden zugegeben. Nach 3-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Anschließend wurde das verbleibende Material in THF (1 ml) gelöst. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,27 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,39 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Die auf diese Weise erhaltene Säurechlorid/THF-Lösung wurde langsam zur Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-1-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-pyrrolidylcarbonsäure (0,14 g, 84 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,43 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (d, 1H), 7,94 (dd, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H)
Beispiel 47:
Herstellung von (2R)-N-Hydroxy-1-[2-(n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2-pyrrolidylcarboxylamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 2,2 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (d, 1H), 7,94 (dd, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H)

Beispiel 48:
Herstellung von (3R)-N-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-isochinolincarboxylamid
Gemäß Beispiel 40 hergestellte (3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-isochinolincarbonsäure (0,2 g, 0,42 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Oxalylchlorid (0,11 ml, 3 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge wurden zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Sodann wurde das verbleibende Material in THF (1 ml) gelöst. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,29 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,42 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Die auf diese Weise erhaltene Säurechlorid/THF-Lösung wurde langsam zur Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt (3R)-N-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-isochinolincarboxylamid (0,2 g, 99 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (t, 3H), 1,41 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,35 (t, 2H), 4,5 (m, 3H), 7,09 (m, 4H), 7,8 (dd, 2H), 8,16 (s, 1H), 9,4 (s, 1H)
Beispiel 49:
Herstellung von (±)-N-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-methyl-3-isochinolincarboxylamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,38 (t, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,87 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)

Beispiel 50:
Herstellung von (3S)-N-Hydroxy-4-(2-cyclohexylmethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylamid
Gemäß Beispiel 43 hergestellte (3S)-4-(2-Cyclohexylmethylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure (0,84 g, 1,68 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Oxalylchlorid (0,44 ml, 3 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge wurden zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Sodann wurde das verbleibende Material in THF (1 ml) gelöst. Hydroxylamin-hydrochlorid (1,17 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (1,69 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Die auf diese Weise erhaltene Säurechlorid/THF-Lösung wurde langsam zur Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (3R)-N-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(n-pentylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-3-isochinolincarboxylamid (0,87 g, 100 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,22 (m, 5H), 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,9 (d, 2H), 2,45 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,28 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,8 (s, 1H)
Beispiel 51:
Herstellung von (3S)-N-Hydroxy-4-[2-(n-butylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,98 (t, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,53 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,5 (d, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 4,1 (d, 1H), 4,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,7 (s, 1H)

Beispiel 52:
Herstellung von (3S)-N-Hydroxy-4-[2-(n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)]-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylamid

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,93 (t, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,37 (m, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 7,8 (dd, 2H), 8,2 (s, 1H), 9,9 (s, 1H)

Beispiel 53:
(±)-Methyl 2-amino-3-(4-biphenyl)-propionat-hydrochlorid
Natrium (0,624 g, 27 mmol) wurde vollständig in absolutem Ethanol gelöst. Diethylacetamidomalonat (5,9 g, 27 mmol) wurde in fester Form zugegeben, wonach 1 Stunde gerührt wurde. Sodann wurden 4-Phenylbenzylchlorid (5 g, 24,67 mmol) und KI (0,1 Äquivalent) zugegeben und die Umsetzung wurde 12 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 60 °C zu Ende gebracht. Nach vollständigem Verbrauch des als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Phenylbenzylchlorids wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und mit Wasser/Ethylacetat (100 ml/100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit 1 N HCl gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt Acetamido-(4-biphenylmethyl)-malonsäurediethylester (9,1 g, 96 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,19 (t, 6H), 1,98 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,19 (q, 4H), 7,07 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (m, 5H), 8,17 (s, 1H)
5 N NaOH (5 ml, 1,05 Äquivalente) wurde zu Acetamido-(4-biphenylmethyl)-malonsäurediethylester (9,1 g, 23,73 mmol) gegeben. Eine Hydrolyse wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Verunreinigungen wurden durch Zugabe von Ethylacetat (20 ml) entfernt. Sodann wurde das feste Produkt durch Filtration erhalten, mehrmals mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 2-Ethylcarboxy-2-acetylamino-3-(4-biphenyl)-propionsäure (6,7 g, 79 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,17 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,61 (dd, 4H), 7,91 (s, 1H)
2-Ethylcarboxy-2-acetylamino-3-(4-biphenyl)-propionsäure (6,7 g, 18 mmol) wurde in Toluol (40 ml) gelöst und bis zur vollständigen Decarboxylierung 6 Stunden unter Rückfluss umgesetzt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Das verbleibende Material wurde in Ethylacetat (50 ml) in Lösung gebracht, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 2-Acetylamino-3-(4-biphenyl)-propionsäureethylester (4,4 g, 79 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,28 (t, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,91 (q, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,18-7, 71 (m, 9H)
2-Acetylamino-3-(4-biphenyl)-propionsäureethylester (4,4 g, 14,1 mmol) wurde zu einer 6 N-HCl-Lösung gegeben und 12 Stunden unter Rückfluss umgesetzt. Anschließend wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt schließlich 2-Amino-3-(4-biphenyl)-propionsäure-hydrochlorid (3,2 g, 82 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,05 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,84 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,47 (t, 2H), 7,65 (m, 4H)
2-Amino-3-(4-biphenyl)-propionsäure-hydrochlorid (3,2 g, 11,6 mmol) wurde in Methanol gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde Thionylchlorid (4,53 ml, 5 Äquivalente) langsam zugegeben und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht. Sodann wurde die Lösung 12 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung erhielt man einen Feststoff, der in Diisopropylether dispergiert, 1 Stunde gerührt und filtriert wurde. Man erhielt schließlich Methyl-2-amino-3-(4-biphenyl)-propionat-hydrochlorid (3,3 g, 98 %).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,14 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,47 (t, 2H), 7,66 (m, 4H), 8,41 (bs, 2H)
Beispiel 54:
(±)-2-Amino-3-(2-phenylthiazol-4-yl)-propionsäure-dihydrochlorid
Die Titelverbindung 2-Amino-3-(2-phenylthiazol-4-yl)-propionsäure-dihydrochlorid (0,52 g, 20 %) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Diethylacetamidomalonat (1,76 g, 8,1 mmol) und 2-Phenylthiazol-5-methylchlorid (1,54 g, 7,35 mmol) verwendet wurden.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,72 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,95 (m, 2H), 8,30 (bs, 2H)
Beispiel 55:
(±)-2-Amino-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-propionsäure-trihydrochlorid
Die Titelverbindung 2-Amino-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-propionsäure-trihydrochlorid (1,38 g, 22 %) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Diethylacetamidomalonat (4,78 g, 22 mmol) und Imidazo[1,2-a]pyridin-3-methylchlorid (3,33 g, 20 mmol) verwendet wurden.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,5 (m, 2H), 4,48 (t, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,98 (d, 1H)
Beispiel 56:
(±)-2-Amino-4-phenylbuttersäuremethylester-hydrochlorid
Natrium (0,515 g, 1,1 Äquivalente) wurde vollständig in absolutem Ethanol gelöst. N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-malonsäurediethylester (5,6 g, 20,37 mmol) wurde zugegeben, wonach 1 Stunde gerührt wurde. Sodann wurden Phenethylbromid (3,06 ml, 1,1 Äquivalente) und KI (0,1 Äquivalente) zugegeben. Eine 12-stündige Umsetzung bei einer Temperatur von 50–60 °C wurde durchgeführt. Nach vollständigem Verbrauch des als Ausgangsmaterial eingesetzten Phenethylbromids wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (100 ml/100 ml) extrahiert. Sodann wurde die abgetrennte organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-2-phenethylmalonsäurediethylester. Ohne Reinigung wurden beide Ester mit einer wässrigen 5 N NaOH-Lösung (5 Äquivalente) hydrolysiert und die Verbindung wurde in 1,4-Dioxan decarboxyliert. Man erhielt schließlich 2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-4-phenylbuttersäure (4,18 g, 75 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,72 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,0 (bs, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,29 (m, 2H)
2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-4-phenylbuttersäure (4,18 g, 15 mmol) wurde in Methanol gelöst und auf 0 °C gekühlt. Sodann wurde Thionylchlorid (5,9 ml, 5 Äquivalente) langsam zugegeben. Anschließend wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und die Lösung wurde 12 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung erhielt man ein festes Produkt, das in Diisopropylether dispergiert, 1 Stunde gerührt und filtriert wurde. Man erhielt schließlich 2-Amino-4-phenylbuttersäuremethylester-hydrochlorid (2,9 g, 85 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 2,15 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,04 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,27 (m, 2H)
Beispiel 57:
(±)-2-Amino-5-phenylvaleriansäuremethylester
Natrium (0,49 g, 1,1 Äquivalente) wurde vollständig in absolutem Ethanol gelöst. N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-malonsäurediethylester (5,33 g, 19,35 mmol) wurde in fester Form zugegeben, wonach 1 Stunde gerührt wurde. Sodann wurden Phenylpropylbromid (3,23 ml, 1,1 Äquivalente) und KI (0,1 Äquivalente) zugegeben und 12 Stunden bei einer Temperatur von 50–60 °C umgesetzt. Nachdem das als Ausgangsmaterial verwendete Phenylpropylbromid vollständig verbraucht war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (100 ml/100 ml) extrahiert. Sodann wurde die abgetrennte organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-5-phenylvaleriansäure (4,5 g, 80 %). Ohne Reinigung wurden beide Ester mit einer wässrigen 5 N NaOH-Lösung (5 Äquivalente) hydrolysiert. Die Verbindung wurde in 1,4-Dioxan decarboxyliert. Man erhielt 2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-5-phenylvaleriansäure (4,5 g, 80 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,43 (s, 9H), 1,68 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,28 (m, 2H)
2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-5-phenylvaleriansäure (4,5 g, 15,48 mmol) wurde in Methanol gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Nach langsamer Zugabe von Thionylchlorid (6 ml, 5 Äquivalente) wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und die Lösung wurde 12 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung erhielt man ein festes Produkt, das in Diisopropylether dispergiert, 1 Stunde gerührt und filtriert wurde. Man erhielt schließlich 2-Amino-5-phenylvaleriansäuremethylester-hydrochlorid (3,2 g, 85 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 1,6 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,02 (t, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,26 (m, 2H)
Beispiel 58:
(D)-3-(4-Allyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid
(D)-N-tert.-Butylcarboxytyrosinmethylester (5,6 g, 19 mmol) wurde in Aceton (60 ml) gelöst. K₂CO₃ (3,92 g, 1,5 Äquivalente) und KI (0,314 g, 0,1 Äquivalent) wurde zu der Lösung gegeben. Sodann wurde langsam Allylbromid (1,7 ml, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (100 ml/100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (D)-3-(4-Allyloxyphenyl)-2-(N-tert.-butylcarboxy)-aminopropionsäuremethylester (6 g, 95 %). Ohne Reinigung wurde die Verbindung in Ethylacetat (50 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde wasserfreies HCl-Gas (5 Äquivalente) eingeleitet. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert. Man erhielt einen Feststoff, der unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Schließlich erhielt man (D)-3-(4-Allyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (3,9 g, 79 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 3,13 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,13 (d, 2H)
Beispiel 59:
(D)-3-(4-Propargyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid
(D)-N-tert.-Butylcarboxytyrosinmethylester (4,35 g, 14,7 mmol) wurde in Aceton (60 ml) gelöst. K₂CO₃ (3,04 g, 1,5 Äquivalente) und KI (0,24 g, 0,1 Äquivalent) wurden zu der Lösung gegeben. Anschließend wurde langsam Propargylbromid (1,97 ml, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Sodann wurde die Reaktionslösung 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (100 ml/100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (D)-3-(4-Propargyloxyphenyl)-2-(N-tert.-butylcarboxy)-aminopropionsäuremethylester (4,9 g, 100 %). Ohne Reinigung wurde die Verbindung in Ethylacetat (50 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde wasserfreies HCl-Gas (5 Äquivalente) eingeleitet. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert. Man erhielt einen Feststoff, der sodann unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Man erhielt (D)-3-(4-Propargyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (3,78 g, 95 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 2,83 (t, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,28 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,24 (d, 2H)
Beispiel 60:
(D)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid
(D)-N-tert.-Butylcarboxytyrosinmethylester (1,46 g, 4,94 mmol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst. K₂CO₃ (1,02 g, 1,5 Äquivalente) und KI (0,082 g, 0,1 Äquivalent) wurden zu der Lösung gegeben. Sodann wurde langsam Benzylbromid (0,7 ml, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionslösung 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nachdem das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (100 ml/100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (D)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(N-tert.-butylcarboxy)-aminopropionsäuremethylester (1,9 g, 100 %). Ohne Reinigung wurde die Verbindung in Ethylacetat (20 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Sodann wurde wasserfreies HCl-Gas (5 Äquivalente) eingeleitet. Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (D)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (1,48 g, 93 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 3,08 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,25 (t, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,35 (m, 5H)
Beispiel 61:
(D)-3-(4-(2-Phenethyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid
(D)-N-tert.-Butylcarboxytyrosinmethylester (1,56 g, 5,35 mmol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst. K₂CO₃ (1,11 g, 1,5 Äquivalente) und KI (0,089 g, 0,1 Äquivalent) wurden zu der Lösung gegeben. Anschließend wurde langsam Phenethylbromid (0,88 ml, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Sodann wurde die Reaktionslösung 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (40 ml/40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und sodann durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1/4) gereinigt. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhielt man (D)-3-(4-(2-Phenethyl)-oxyphenyl)-2-(N-tert.-butylcarboxy)-aminopropionsäuremethylester (1,28 g, 60 %). Die Verbindung wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Nach Abkühlung auf 0 °C wurde wasserfreies HCl-Gas (5 Äquivalente) eingeleitet. Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt schließlich (D)-3-(4-(2-Phenethyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (1,08 g, 100 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 2,99 (t, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,25 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, 5H)
Beispiel 62:
(D)-3-(4-(3-Phenyl-1-propyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid
(D)-N-t-Butylcarboxytyrosinmethylester (1,51g, 5,12 mmol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst. K₂CO₃ (1,06 g, 1,5 Äquivalente) und KI (0,085 g, 0,1 Äquivalente) wurden zu der Lösung gegeben. Anschließend wurde langsam 3-Phenyl-1-propanbromid (0,93 ml, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Sodann wurde die Reaktionslösung 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (40 ml/40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (D)-3-(4-(3-Phenyl-1-propyl)-oxyphenyl)-2-(N-tert.-butylcarboxy)-aminopropionsäuremethylester. Ohne Reinigung wurde die Verbindung in Ethylacetat (20 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Sodann wurde wasserfreies HCl-Gas (5 Äquivalente) eingeleitet. Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt schließlich (D)-3-(4-(3-Phenyl-1-propyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (0,9 g, 50 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 1,99 (p, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 4,24 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,21 (m, 5H)
Beispiel 63:
(D)-3-(4-(3-Phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid
(D)-N-tert.-Butylcarboxytyrosinmethylester (1,26 g, 4,28 mmol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst. K₂CO₃ (0,89 g, 1,5 Äquivalente) und KI (0,071 g, 0,1 Äquivalente) wurden zu der Lösung gegeben. Sodann wurde langsam N-(3-Brompropyl)-phthalimid (1,38 g, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionslösung 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat (40 ml/40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und sodann durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1/2) gereinigt. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhielt man (D)-3-(4-(3-Phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-2-(N-tert.-butylcarboxy)-aminopropionsäuremethylester (1,34 g, 65 %). Die Verbindung wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Sodann wurde wasserfreies HCl-Gas (5 Äquivalente) eingeleitet. Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt schließlich (D)-3-(4-(3-Phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (1,07 g, 92 %).
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 2,04 (p, 2H), 3,00 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,70(s, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,19 (t, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,70 (s, 4H)
Beispiel 64:
(2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionsäure
(D)-3-(4-Allyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (0,112 g, 0,41 mmol), das gemäß Beispiel 19 hergestellt worden war, wurde in Dichlormethan (10 ml) dispergiert und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde Triethylamin (0,17 ml, 3 Äquivalente) zugegeben. Gemäß Beispiel 7 hergestelltes 2-n-Heptylthio-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,180 g, 1,2 Äquivalente) wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Bildung einer Dichlormethanlösung gelöst. Anschließend wurde die Dichlormethanlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach Verschwinden des Ausgangsmaterials nach 5 Stunden wurde die organische Phase mit einer 1 N HCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionsäuremethylester (0,204 g, 88 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,89 (t, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (p, 2H), 2,96 (dq, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,11 (s, 1H)
(2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionsäuremethylester (0,204 g, 0,36 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst. LiOH (0,076 g, 5 Äquivalente) wurden zugesetzt. Sodann wurde eine 12-stündige Umsetzung unter Rückfluss durchgeführt. Anschließend wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert und mit 1 N HCl behandelt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionsäure (0,71 mg, 86 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (t, 3H), 1,28 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,31 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,01 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H)
Unter Verwendung von (D)-3-(4-Propargyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 59 erhalten worden war, wurde die folgende Titelverbindung (2R)-2-[(2- Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-propargyloxy)-phenylpropionsäure auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,89 (t, 3H), 1,29 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)
Unter Verwendung des in Beispiel 60 erhaltenen (D)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorids wurde auf ähnliche Weise (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-benzyloxyphenyl)-propionsäure hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,0 (s, 1H), 5,1 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,11 (s, 1H)
Unter Verwendung des in Beispiel 61 erhaltenen (D)-3-(4-(2-Phenethyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorids wurde die folgende Titelverbindung (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(2-phenethyl)-oxyphenyl)-propionsäure auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,9 (dd, 1H), 3,09 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,85 (dd, 2H), 8,12 (s, 1H)
Unter Verwendung des in Beispiel 62 erhaltenen (D)-3-(4-(3-Phenyl-1-propyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorids wurde die folgende Titelverbindung (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phenyl-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäure hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,79 (dd, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
Unter Verwendung des in Beispiel 63 erhaltenen (D)-3-(4-(3-Phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorids wurde die folgende Titelverbindung (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäure auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,84 (m, 3H), 8,11 (s, 1H)
Unter Verwendung des in Beispiel 56 hergestellten (±)-2-Amino-4-phenylbuttersäuremethylester-hydrochlorids wurde die folgende Titelverbindung (±)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-4-phenylbuttersäure auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,82 (p, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,85 (dd, 2H), 8,24 (s, 1H)
Unter Verwendung des in Beispiel 57 erhaltenen (±)-2-Amino-5-phenylvaleriansäuremethylester-hydrochlorids wurde (±)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-5-phenylvaleriansäure auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,89 (t, 3H), 1,31 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,82 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,23 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,84 (dd, 2H), 8,26 (s, 1H)
Beispiel 65:
(2R)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionsäureamid
Gemäß Beispiel 64 hergestellte (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionsäure (0,17 g, 0,31 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und sodann mit Oxalylchlorid (0,14 ml, 5 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge versetzt. Nach 3-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionylchlorid, das in THF (1 ml) gelöst wurde. Hydroxylaminhydrochlorid (0,215 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (0,260 g, 10 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (1 ml/1 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Die Säurechlorid/THF-Lösung wurde langsam zur Hydroxylaminlösung gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Sodann wurde das Produkt mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy- 2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-allyloxy)-phenylpropionsäureamid (0,157 g, 90 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,89 (t, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,32 (t, 1H), 4,09 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,77 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 10,6 (s, 1H)
Unter Verwendung der in Beispiel 64 erhaltenen (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-propargyloxy)-phenylpropionsäure wurde die folgende Titelverbindung (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-propargyloxy)-phenylpropionsäureamid auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,47 (d, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,40 (d, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)
Unter Verwendung der in Beispiel 64 erhaltenen (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-benzyloxyphenyl)-propionsäure wurde (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-benzyloxyphenyl)-propionsäureamid auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,87 (t, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H), 3,18 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,44 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,65 (dd, 2H), 7,9 (s, 1H)
Unter Verwendung der in Beispiel 64 erhaltenen (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(2-phenylethyl)-oxyphenyl)-propionsäure wurde (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(2-phenylethyl)-oxyphenyl)-propionsäureamid auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,96 (m, 2H) 4,1 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,1 (s, 1H)
Unter Verwendung der in Beispiel 64 erhaltenen (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phenyl-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäure wurde (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phenyl-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäureamid auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,85 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,66 (m, 5H), 8,0 (m, 3H)
Unter Verwendung der in Beispiel 64 erhaltenen (2R)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäure wurde (2R)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäureamid auf ähnliche Weise erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,77 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,05 (bs, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,63 (dd, 2H), 7,9 (s, 1H), 10,1 (bs, 1H)
Unter Verwendung der in Beispiel 64 erhaltenen (±)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-4-phenylbuttersäure wurde (±)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-4-phenylbuttersäureamid auf ähnliche Weise erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,80 (bs, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H)
Unter Verwendung der in Beispiel 64 erhaltenen (±)-2-[(2-Heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-5-phenylvaleriansäure wurde (±)-N-Hydroxy-2-[(2-heptylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-5-phenylvaleriansäureamid auf ähnliche Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,29 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,87 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,83 (bs, 1H), 6,5 (bs, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,82 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 10,04 (bs, 1H)
Beispiel 66:
(2R)-2-[(2-Chlorbenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäuremethylester
(D)-3-(4-(3-Phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-2-aminopropionsäuremethylester-hydrochlorid (0,49 g, 1,17 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) dispergiert und auf 0 °C abgekühlt. Triethylamin (0,5 ml, 3 Äquivalente) wurde zugegeben. Gemäß Beispiel 13 hergestelltes 2-Chlor-6-benzothiazolsulfonylchlorid (0,38 g, 1,2 Äquivalente) wurde in Dichlormethan (3 ml) unter Bildung einer Dichlormethanlösung gelöst. Anschließend wurde die Dichlormethanlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials nach 1 Stunde wurde die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Anschließend wurde das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1/2) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-Chlorbenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäuremethylester (0,7 g, 97 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,17 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,86 (m, 3H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 67:
(2R)-2-[(2-(4-Methoxyphenylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäuremethylester
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 59 hergestellter (2R)-2-[(2-Chlorbenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäuremethylester (0,24 g, 0,39 mmol) wurde in MeCN (3 ml) gelöst. K₂CO₃ (0,081 g, 1,5 Äquivalente) wurde in fester Form zu der Lösung gegeben. Anschließend wurde 4-Methoxybenzothiol (0,053 ml, 1,1 Äquivalente) zugegeben. Sodann wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde Wasser/Ethylacetat (5 ml/10 ml) zugegeben und das Produkt wurde mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und sodann durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1/2) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-(4-Methoxyphenylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäuremethylester (0,2 g, 70 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,13 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 5,27 (d, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,81 (m, 3H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 68:
(2R)-2-[(2-(4-Methoxyphenylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäure
Gemäß Beispiel 61 hergestellter (2R)-2-[(2-(4-Methoxyphenylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäuremethylester (0,196 g, 0,27 mmol) wurde in THF/H₂O (2 ml/2 ml) gelöst. LiOH (0,057 g, 5 Äquivalente) wurde zugegeben. Nach 12-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und mit 1 N HCl behandelt. Sodann wurde das Produkt mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (2R)-2-[(2-(4-Methoxyphenylthio)-benzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-3-(4-(3-phthalimido-1-propyl)-oxyphenyl)-propionsäure (0,15 g, 80 %).
¹H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ 2,09 (m, 2H), 2,6 (dd, 1H), 2,9 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,51 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,71 (m, 3H), 7,95 (s, 1H)
Beispiel 69:
Herstellung von N-Hydroxy-(2R)-3-methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-ethoxycarbonylmethylamino]-buttersäureamid
Gemäß Beispiel 18-7 hergestellte (2R)-3-Methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäure (7,9 g, 0,018 mol) wurde in Aceton (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Acetonlösung von Diphenyldiazomethan (0,02 mol) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit n-Hexan kristallisiert. Man erhielt 11,0 g, (100 %) (2R)-3-Methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäurediphenylmethylester. (2R)-3-Methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-amino]-butansäurediphenylmethylester (1,0 g, 1,7 mmol) wurde in Aceton (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit K₂CO₃ (0,47 g, 2,0 Äquivalente) und Ethylbromacetat (0,204 ml, 1,1 Äquivalente) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung 12 Stunden bei 50 °C umgesetzt. Sodann wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Das Produkt wurde mit Wasser/Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zur Entfernung des Lösungsmittels mit wasserfreiem MgSO₄ behandelt. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-ethoxycarbonylmethylamino]-butansäurediphenylmethylester (1,14 g, 100 %). Ohne weitere Reinigung wurde die Verbindung in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst. Sodann wurden TFA (1,29 ml, 10,0 Äquivalente) und Anisol (0,55 ml, 3 Äquivalente) zugegeben und die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Lösung entfernt. Das Produkt wurde mit n-Hexan behandelt. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-ethoxycarbonylmethylamino]-butansäure (1,0 g). Das Produkt wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und mit Oxalylchlorid (0,73 ml, 5 Äquivalente) und DMF in einer katalytischen Menge versetzt. Nach 3-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt (2R)-3-Methyl-2-[(2-n-Hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-ethoxycarbonylmethylamino]-butansäurechlorid, das in THF (20 ml) gelöst wurde. Hydroxylamin-hydrochlorid (1,16 g, 10 Äquivalente) und NaHCO₃ (2,83 g, 12 Äquivalente) wurden in THF/H₂O (20 ml/20 ml) gelöst. Die erhaltene Hydroxylaminlösung wurde auf 0 °C gekühlt. Die auf die vorstehende Weise erhaltene Säurechlorid/THF-Lösung wurde langsam zu der Hydroxylaminlösung gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, mit H₂O und 0,1 N HCl gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Man erhielt 1,23 g, N-Hydroxy-(2R)-3-methyl-2-[(2-n-hexylthiobenzothiazol-6-sulfonyl)-ethoxycarbonylmethylamino]-butyramid.
¹H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ 0,84 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,37 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,3 (t, 2H), 4,3 (m, 5H), 2,09 (m, 2H), 2,6 (dd, 1H), 2,9 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,65 (bs, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,33 (bs, 1H)
Beispiel 70:
In vitro-Hemmung von Gelatinase A (MMP-2)
Der vorliegende Test wurde unter Messung der Fluoreszenzintensität eines fluoreszierenden Materials (7-Methoxycumarin-4-acetyl-Pro-Leu-Gly), das durch Spaltung eines fluoreszierenden synthetischen Peptidsubstrats ((7-Methoxycumarin-4-acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-β-(2,4-dinitrophenylamino)-Ala-Ala-Arg-NH₂ (Sigma Chem. Co., USA)) durch Gelatinase A (Boehringer Mannheim Kat. # 1782916, aus humanen Fibrosarcomzellen) erhalten worden war, durchgeführt.
Die enzymatische Reaktion unter Verwendung eines fluoreszierenden synthetischen Substrats wurde durchgeführt, indem man die Testverbindungen, eine TNBC-Pufferlösung (25 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,5, 0,1 M NaCl, 0,01 % Brij-35, 5 mM CaCl₂), Gelatinase A (Endkonzentration in der Vertiefung: 4,17 nM), die mit 1 mM APMA (Aminophenylquecksilberacetat) unmittelbar vor der enzymatischen Reaktion 30 Minuten bei 37 °C aktiviert worden war, und das als Substrat verwendete fluoreszierende synthetische Peptid (Endkonzentration in der Vertiefung: 9,15 μM) in einer Platte mit 96 Vertiefungen hielt und anschließend 30 Minuten bei 37 °C umsetzte. Die Fluoreszenzintensität wurde bei einer Anregungswellenlänge von 328 nm und einer Emissionswellenlänge von 393 nm mit einem Spektrofluorimeter (Fmax, Molecular Device) gemessen. Die Hemmrate (%) wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
wobei

A: die Fluoreszenzintensität vor der Umsetzung mit einem Inhibitor bedeutet;
B: die Fluoreszenzintensität nach Umsetzung mit einem Inhibitor bedeutet;
C: die Fluoreszenzintensität vor der Umsetzung ohne einen Inhibitor bedeutet; und
D: die Fluoreszenzintensität nach der Umsetzung ohne einen Inhibitor bedeutet.

Beispiel 71:
In vitro-Hemmung von Gelatinase B (MMP-9)
Die in vitro-Hemmrate von Gelatinase B (MMP-9) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 70 gemessen, mit Ausnahme der Verwendung von Gelatinase B (Boehringer Mannheim, Kat. # 1758896, aus humanem Blut) und der Konzentration an Gelatinase B (Endkonzentration in der Vertiefung: 2,715 nM) sowie der Konzentration des als Substrat verwendeten fluoreszierenden synthetischen Peptids (Endkonzentration in der Vertiefung: 4,575 μM).
Beispiel 72:
In vitro-Hemmung von Collagenase (MMP-1)
Die in vitro-Hemmrate von Collagenase (MMP-1) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 70 gemessen, mit der Ausnahme, dass Collagenase (AngioLab. Co., Ltd.) verwendet wurde und die Konzentration an Collagenase (Endkonzentration in der Vertiefung: 7,25 nM) betrug.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Tabelle 7
Die vorstehenden Ausführungen belegen klar, dass die vorliegende Erfindung neue Sulfonamidderivate bereitstellt, die die MMP-Aktivität hemmen. Ferner werden Isomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitgestellt. Da die erfindungsgemäßen Sulfonamidderivate in vitro in selektiver Weise die MMP-Aktivität hemmen, können MMP-Inhibitoren, die die Sulfonamidderivate als Wirkstoff enthalten, in der Praxis zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch eine Überexpression und Überaktivierung von MMP verursacht werden, verwendet werden.

Claims

Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I), und deren Isomere und pharmazeutisch verträgliche Salze:
wobei R₁ steht für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, C_2-12-niederes Alkenyl, C_2-12-niederes Alkinyl, carbocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Biaryl, Halogen-niederes Alkyl, Biaryl-niederes Alkylarylalkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Acylamino-niederes Alkyl, (N-niederes Alkyl-Piperazino, oder N-carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl Piperazino)-niederes Alkyl oder (Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino oder Piperidyl)-niederes Alkyl; R₂ steht für Wasserstoff, niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-4- carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-4-heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkoxyphenyl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkenoxyphenyl-niederes Alkyl, C_1-5-Alkinoxyphenyl-niederes Alkyl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Thio-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Carboxyl-niederes Alkyl, (Amino, Mono oder Dialkylamino)-niederes Alkyl oder Acylamino-niederes Alkyl; R₃ steht für Wasserstoff oder C_1-6-niederes Alkyl; R₄ steht für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl, (Oxo, Amino oder Thio)-C_3-7-Cycloalkyl-niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl, heterocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Biaryl, Biaryl-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Alkyl- oder Aryl- (Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl)-niederes Alkyl, (Amino, Mono oder Dialkylamino)-niederes Alkyl, Acylamino-niederes Alkyl, Carboxyl-niederes Alkyl, (N-niederes Alkyl-Piperazino, oder N-carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl Piperazino)-niederes Alkyl oder (Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino oder Piperidyl)-niederes Alkyl; R₅ steht für Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Thiol, Thioalkoxy oder Hydroxylamin; und, X₁ und X₂ stehen für N-R₇ (wobei R₇ Wasserstoff, C_1-6-niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Arylalkyl ist), S oder O; wobei ein niederes Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome besitzt.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der die Verknüpfung von R₂ und R₃ einen C_3-6-carbocyclischen oder heterozyklischen Ring bildet, und die durch die folgende allgemeine Formel (I-1) dargestellt ist:
wobei R₁, R₄, R₅, X₁ und X₂ das gleiche sind, wie oben in der allgemeinen Formel (I) definiert; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der die Verknüpfung von R₂ und R₄ einen C_3-7-carbocyclischen oder heterozyklischen Ring bildet, und die durch die folgende allgemeine Formel (I-2) dargestellt ist:
wobei R₁, R₃, R₄, R₅, X₁ und X₂ das gleiche sind, wie oben in der allgemeinen Formel (I) definiert; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung Matrixmetalloproteinase hemmt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, umfassend: (i) Umsetzen von Sulfonylhalogenid (II) mit Verbindung (III) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung (IV) zu ergeben; (ii) Umsetzen der Zwischenproduktverbindung (IV) mit R₄-L (L: reaktive Abgangsgruppe) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung (V) zu ergeben; und (iii) Hydrolysieren der Zwischenproduktverbindung (V) zu einer Verbindung (I, R₅: OH) oder weiteres Kondensieren der Verbindung (I, R₅: OH), um eine Verbindung (I, R₅: NHOH) herzustellen.
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, X₁ und X₂ das gleiche sind, wie oben in der allgemeinen Formel (I) definiert; und R₆ ein Substituent ist, der als eine Schutzgruppe von Aminosäure verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die dargestellt ist als die allgemeine Formel (I) aus Anspruch 5, wobei die Hydrolyse in Schritt (iii) in Gegenwart einer Base, Lithiumhydroxid, durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die dargestellt ist als die allgemeine Formel (I), umfassend: (i) Chlorsulfonierung einer Verbindung (VI), um eine Verbindung (VII) zu ergeben; (ii) Umsetzen der Verbindung (VII) mit einem Aminosäurederivat (III) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung (VIII) zu ergeben; (iii) Erhitzen der Zwischenproduktverbindung (VIII) zusammen mit R₁-X₂H bei 70 bis 80°C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung (IV) zu ergeben; (iv) Umsetzen der Zwischenproduktverbindung (IV) mit R₄-L (L: reaktive Abgangsgruppe) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung (V) zu ergeben; und (v) Hydrolysieren der Zwischenproduktverbindung (V) zu einer Verbindung (I, R₅: OH) oder weiteres Kondensieren der Verbindung (I, R₅: OH), um eine Verbindung (I, R₅: NHOH) herzustellen.
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, X₁ und X₂ das gleiche sind, wie oben in der allgemeinen Formel (I) definiert; und R₆ ein Substituent ist, der als eine Schutzgruppe von Aminosäure verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die dargestellt ist als die allgemeine Formel (I) aus Anspruch 7, wobei die Hydrolyse in Schritt (v) in Gegenwart einer Base, Lithiumhydroxid, durchgeführt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Arzneiträger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit der Überexpression oder Überaktivierung von MMP assoziiert ist.