JP2006193533A - 置換ベンズアゾールおよびRafキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害する式(I)の新規置換ベンズ−アゾール化合物、組成物および方法が提供されている。これらの新規化合物、組成物は、Rafキナーゼ媒介疾患(例えば、癌)を治療するために、単独で、または少なくとも1種の追加薬剤と併用して、いずれかで、使用され得る。本発明の化合物は、癌の治療に有用であり、これらの癌には、癌腫(例えば、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、膀胱癌または結腸癌)、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)および腺腫(例えば、絨毛結腸腺腫)が挙げられる。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規な置換ベンズアゾール様化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、薬学的に受容可能な担体と組合せた該新規化合物の組成物、および該の治療または予防における単独でまたは少なくとも1種の追加治療薬と組み合わせていずれかでの該新規化合物の使用に関する。
Rafセリン/スレオニンキナーゼは、Ras/***促進因子活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達モジュールの不可欠な成分であり、このモジュールは、外因性細胞刺激に応答して複雑な転写プログラム(complex transcriptional program)を制御する。Raf遺伝子は、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的プロテインキナーゼをコードし、このキナーゼは、ras癌遺伝子に結合することが知られている。これらは、レセプターチロシンキナーゼ、p21 ras、Rafプロテインキナーゼ、Mek1(ERKアクチベータまたはMAPKK)キナーゼならびにERK(MAPK)キナーゼからなると考えられているシグナル伝達経路の一部であり、これは、最終的にリン酸化転写因子である。この経路において、Rafキナーゼは、Rasによって活性化され、そして、二重に活性のあるスレオニン/チロシンキナーゼである、***促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ(Mek1およびMek2と呼称される)の2つアイソフォームをリン酸化および活性化する。両方のMekのアイソフォームは、***促進因子活性化キナーゼ1および***促進因子活性化キナーゼ2(MAPK。これらはまた、細胞外リガンド調節キナーゼ1および細胞外リガンド調節キナーゼ2、あるいは、Erk1およびErk2と呼ばれている)を活性化する。このMAPKは、MAPKは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、そのようにすることで、それらの転写プログラムを開始する。Ras/MAPK経路におけるRafキナーゼの関与が、多くの細胞機能(例えば、増殖、分化、生存、発癌性形質転換、およびアポトーシス)に影響を与え、そしてこれらを調節する。
(項目1) 式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
ここで、X1およびX2は、別個に、=N−、−NR4−、−O−または−S−からなる群から選択されるが、但し、もし、X1が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、または、もし、X2が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、X1およびX2の両方が=N−になることはない;Yは、OまたはSである;
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換のヘテロアリールである;
R1は、OまたはHであり、そしてR2は、NR5R6またはヒドロキシルである;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
(項目2) Xが、NR4である、項目1に記載の化合物。
(項目3) R4が、水素である、項目2に記載の化合物。
(項目4) R4が、メチルである、項目2に記載の化合物。
(項目5) Yが、Oである、項目1に記載の化合物。
(項目6) A1が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7) A2が、置換または非置換のピリジルである、項目1に記載の化合物。
(項目8) R1が、Oであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目1に記載の化合物。
(項目9) R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10) R1が、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目11) R3が、低級アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目12) R3が、メトキシである、項目11に記載の化合物。
(項目13) R4が、低級アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目14) R4が、メチルである、項目13に記載の化合物。
(項目15) R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目16) 式(II)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
ここで、Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換のヘテロアリールである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
(項目17) R4が、水素である、項目16に記載の化合物。
(項目18) R4が、メチルである、項目16に記載の化合物。
(項目19) Yが、Oである、項目16に記載の化合物。
(項目20) A1が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、項目16に記載の化合物。
(項目21) A2が、置換または非置換のピリジルである、項目16に記載の化合物。
(項目22) R1が、Oであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目16に記載の化合物。
(項目23) R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目16に記載の化合物。
(項目24) R1が、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目16に記載の化合物。
(項目25) R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、項目16に記載の化合物。
(項目26) R3が、低級アルコキシである、項目16に記載の化合物。
(項目27) R3が、メトキシである、項目26に記載の化合物。
(項目28) R4が、低級アルキルである、項目16に記載の化合物。
(項目29) R4が、メチルである、項目28に記載の化合物。
(項目30) 式(III)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
ここで、Xは、NR4、OまたはSである;
A1は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換のヘテロアリールである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
(項目31) Xが、NR4である、項目30に記載の化合物。
(項目32) R4が、水素である、項目31に記載の化合物。
(項目33) R4が、メチルである、項目30に記載の化合物。
(項目34) A1が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、項目30に記載の化合物。
(項目35) A2が、置換または非置換のピリジルである、項目30に記載の化合物。
(項目36) R1が、Oであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目30に記載の化合物。
(項目37) R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目30に記載の化合物。
(項目38) R1が、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目30に記載の化合物。
(項目39) R3が、低級アルコキシである、項目30に記載の化合物。
(項目40) R3が、メトキシである、項目39に記載の化合物。
(項目41) R4が、低級アルキルである、項目30に記載の化合物。
(項目42) R4が、メチルである、項目41に記載の化合物。
(項目43) R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、項目30に記載の化合物。
(項目44) 式(IV)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
ここで、Xは、NR4、OまたはSである;
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
(項目45) Xが、NR4である、項目44に記載の化合物。
(項目46) R4が、水素である、項目45に記載の化合物。
(項目47) R4が、メチルである、項目45に記載の化合物。
(項目48) Yが、Oである、項目44に記載の化合物。
(項目49) A1が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、項目44に記載の化合物。
(項目50) R1が、Oであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目44に記載の化合物。
(項目51) R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目44に記載の化合物。
(項目52) R1が、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目44に記載の化合物。
(項目53) R3が、低級アルコキシである、項目44に記載の化合物。
(項目54) R3が、メトキシである、項目53に記載の化合物。
(項目55) R4が、低級アルキルである、項目44に記載の化合物。
(項目56) R4が、メチルである、項目55に記載の化合物。
(項目57) R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、項目44に記載の化合物。
(項目58) 式(V)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
ここで、Xは、NR4、OまたはSである;
A1は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
R1は、Oであり、そしてR2は、NR5R6である;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素または低級アルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
(項目59) Xが、NR4である、項目58に記載の化合物。
(項目60) R4が、水素である、項目59に記載の化合物。
(項目61) R4が、メチルである、項目59に記載の化合物。
(項目62) A1が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、項目58に記載の化合物。
(項目63) R1が、Oであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目58に記載の化合物。
(項目64) R2が、NR5R6であり、R5が、水素であり、そしてR6が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目58に記載の化合物。
(項目65) R1が、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目58に記載の化合物。
(項目66) R3が、低級アルコキシである、項目58に記載の化合物。
(項目67) R3が、メトキシである、項目66に記載の化合物。
(項目68) R4が、低級アルキルである、項目58に記載の化合物。
(項目69) R4が、メチルである、項目68に記載の化合物。
(項目70) R1が、Oであり、R2が、NR5R6であり、R5が、Hであり、そしてR6が、メチルである、項目58に記載の化合物。
(項目71) 薬学的に受容可能な担体と共に投与したときにヒトまたは動物被験体におけるRaf活性を阻害するために有効な量の項目1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する、組成物。
(項目72) さらに、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を含有する、項目71に記載の組成物。
(項目73) 上記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目72に記載の組成物。
(項目74) ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目75) ヒトまたは動物被験体における癌疾患を治療する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目76) さらに、上記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を投与する工程を包含する、項目75に記載の方法。
(項目77) 上記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目76に記載の方法。
(項目78) ヒトまたは動物被験体におけるホルモン依存性癌疾患を治療する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目79) 上記ホルモン依存性癌が、乳癌または前立腺癌である、項目78に記載の方法。
(項目80) さらに、上記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を投与する工程を包含する、項目78に記載の方法。
(項目81) 上記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目80に記載の方法。
(項目82) ヒトまたは動物被験体における血液癌疾患を治療する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目1、16、30、44または58に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目83) さらに、上記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤を投与する工程を包含する、項目82に記載の方法。
(項目84) 上記癌を治療するための少なくとも1種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目83に記載の方法。
(項目85) 癌を治療する際に使用する、項目1、16、30、44または58に記載の化合物。
(項目86) 癌を治療する医薬を製造する際の、項目1、16、30、44または58に記載の化合物の使用。
溶解性を高める部分を有する新規な置換ベンズアゾール化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルまたはそれらのプロドラッグは、式(I)、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている:
ここで、X1およびX2は、別個に、=N−、−NR4−、−O−または−S−からなる群から選択されるが、但し、もし、X1が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、または、もし、X2が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、X1およびX2の両方が=N−になることはない;
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換ヘテロアリールである;
R1は、OまたはHであり、そしてR2は、NR5R6またはヒドロキシルである;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該点線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する。
本発明の1局面によれば、新規な置換ベンズアゾール化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルまたはそれらのプロドラッグは、式(I)、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている:
ここで、X1およびX2は、別個に、=N−、−NR4−、−O−または−S−からなる群から選択されるが、但し、もし、X1が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、または、もし、X2が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、X1およびX2の両方が=N−になることはない;
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換ヘテロアリールである;
R1は、OまたはHであり、そしてR2は、NR5R6またはヒドロキシルである;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する。
、ナフチルなどに縮合した安息香酸構造を有する))を意味する。本発明の化合物で置換基として使用される代表的なアリール部分には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
ベンズイミダゾール核を含有する本発明の化合物は、当業者によく知られている多数の方法により、調製され得る。1方法では、適当に官能化したジアミンは、種々のチオイソシアネートとカップリングされて、中間体チオ尿素を形成し得る。そのベンズイミダゾール部分を形成するための環化は、例えば、以下のスキームのように、カルボジイミドまたはハロゲン化アルキルでの処理のような公知の条件下にて、起こり得る。
このオキサゾール構造を含む化合物は、同様に、上記方法に従って、または他の公知の一般手順に従って、調製され得る。Havivら、(J.Med.Chem.1988,31:1719)は、オキサゾール核を組み立てる手順を記述しており、ここで、ヒドロキシアニリンは、キサントゲン酸エチルカリウムで処理される。得られたスルフリルベンゾキサゾールは、次いで、塩素化され、そしてアミンとカップリングされ得る。
ベンゾチアゾール核を含む化合物はまた、公知方法に従って、調製され得る。オルト−ハロチオイソシアネートは、アミンと反応されて、チオ尿素を形成し得る。次いで、NaHで還元すると、このチアゾール環が形成できる。
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の成長を阻止する際に有用である。これらの化合物は、単独で、または薬学的に受容可能な担体または賦形剤と併用して、使用され得る。適当な薬学的に受容可能な担体または賦形剤には、例えば、加工剤および薬剤送達調節剤および向上剤(例えば、リン酸カルシウム。ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリドン、低溶融ワックス、イオウ交換樹脂など)だけでなく、それらの任意の2種またはそれ以上の組合せが挙げられる。他の適当な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)で記述され、それは、本明細書に参考として援用される。
Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.W.,p.33以下(1976)を参照。
(4−[(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの合成)
以下のようにして、化合物4−[(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを合成した:
(工程1;4−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの合成)
4−アミノ−3−ニトロフェノール(1当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2当量)の混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、(4−クロロ(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミド(1当量)およびカリウムカーボネート(1.2当量)を加え、そして90℃で、3日間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲル(ヘキサン中の2%トリエチルアミン/50%酢酸エチル)で精製すると、橙色固形物として、4−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドが得られた。この生成物は、良好なNMRを生じた。HPLC、3.39分;MS:MH+=289。
メタノール中の[4−(3−アミノ−4−ニトロフェノキシ)(2−ピリジル)]−N−と触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、その生成物であるアミンを得た。HPLC、2.5分;MS:MH+=259。
テトラヒドロフラン中で4−[(3,4−ジアミノフェニル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1当量)および4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチアシアネート(1当量)を含有する混合物を、室温で、16時間攪拌して、対応するチオ尿素を得た。得られた混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、その混合物を、さらに10時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。HPLCで精製すると、4−[(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)オキシ]−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミドが得られた。MS:MH+=462。
実施例1で記述した手順に従って、以下の表1で示した化合物(実施例2〜108)を調製した。
(実施例109)
((4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−ベンゾチアゾール−5−イルオキシ}(2−ピリジル)−N−メチルカルボキサミドの合成)
(工程1;2−ブロモ−5−メトキシベンゾチアゾールの合成)
5−メトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾール(1当量)のクロロホルム攪拌懸濁液に、0℃で、1時間にわたって、臭素(3.6当量)のクロロホルム(0.75M)溶液を滴下した。その混合物を30分間攪拌した後、それを水にゆっくりと加え、さらに20分間攪拌した。この混合物を濾過して、クリーム色固形物を除去した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させると、褐色固形物が残った。この褐色固形物をエーテルに溶解し、そして濾過した。その残留物をエーテルで洗浄し、その濾液および洗浄液を合わせ、蒸発させ、クロマトグラフィー(4:1のヘキサンおよび酢酸エチル)にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。MS:MH+=244。
2−ブロモ−5−メトキシベンゾチアゾール(1当量)、4−ブロモアニリン(2当量)およびイソプロピルエチルアミン(disopropylethylamine)を含有する混合物を、NMP中にて、220℃で、マイクロ波にかけた。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。シリカゲルで精製すると、所望生成物が得られた。MS:MH+=335。
(4−ブロモフェニル)(5−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミンおよび臭化水素酸(48%)の混合物を、150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけて、所望生成物を得た。MS:MH+=321。
2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾチアゾール−5−オール(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、30分間攪拌した。この混合物に、(4−クロロ(2−ピリジル)−N−メチル−カルボキサミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけた。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Prep LCで精製すると、所望生成物が得られた。MS:MH+=455。
(実施例120a)
(4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの合成)
以下のようにして、化合物4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを合成した:
(工程1;4−{[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェニル]オキシ}−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミドの合成)
4−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1当量)の塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸無水物(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。MS:MH+=385.2。
上記ジアミンである4−{[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェニル]オキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1当量)のメタノール溶液を4−ブロモフェニル−イソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃〜65℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。ヘキサンおよび酢酸エチルと1:1の塩化メチレンおよびアセトンまたは塩化メチレン中の5%メタノールのいずれかとの勾配溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより、半白色粉末として、生成物が得られた。MS:MH+=452.3。
(4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの代替合成)
(工程1;N−メチル{4−[4−(メチルアミノ)−3−アミノフェノキシ](2−ピリジル)}カルボキサミドの合成)
4−アミノ−3−ニトロフェノール5(1.0g、6.4mmol)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.58g、12.8mmol)を含有する混合物を、DMF(50mL)中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、(4−クロロ(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミド4(1.09g、6.4mmol)および炭酸カリウム(0.5g、7.6mmol)を加え、そして90℃で、一晩攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮しそして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲル(これは、ヘキサン中の50%酢酸エチル中の2%トリエチルアミンを使用する)で精製すると、1.3g(収率72%)の[4−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドが橙色固形物として得られた:
500mL三ッ口丸底フラスコ(これには、機械攪拌機を取り付けた)に、ニトロアニリン6(10.0g、34.8mmol)およびCH2Cl2(175mL)を充填した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、そして冷却浴を停止させつつ、16時間にわたって、TFAA(9.5mL、14.1g、67.0mmol)を加えた2。TLCにより反応が完結したと判断した後3、TBACl(5.2g、17.5mmol)4および硫酸ジメチル(6.7mL、8.9g、70.0mmol)を加え、続いて、50% NaOH水溶液(140mL)を加えた。得られた反応混合物を氷浴で冷却し、そして室温で、1.5時間にわたって、激しく攪拌した3,5,6。次いで、その反応物を氷浴に注ぎ、得られた相を分配し、そして分離した。その水相をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その粗残留物を再結晶して(1:3のエタノール−水)、微細な赤色針状物として、8.36g(27.7mmol、79%)の7を得た:
ニトロアニリン7(5.0g、16.5mmol)のメタノール懸濁液に、20分間にわたって、N2を散布し、その後、10%Pd/C(0.88g、0.8mmol)を加えた。その反応物をH2でパージし、そしてH2雰囲気下にて、室温で、一晩維持した。反応物をN2でパージし、セライトで濾過した。集めた固形物をEtOAc(3×50mL)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、8として、4.35g(16.0mmol、97%)の灰白色固形物を得た:
250mL丸底フラスコに4−ブロモフェニルイソチオシアネート1(2.17g、10.1mmol)、ジアミン8(2.74g、10.1mmol)およびMeOH(40mL)を充填し、その反応物を、室温で、一晩維持した。塩化鉄(III)(2.43g、15mmol)を加え、得られた赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をNa2CO3飽和水溶液で中和した(pH=7)。得られた水相をEtOAc(100mL)で抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を熱トルエン中での倍散により精製して、1として、2.22g(4.95mmol、49%)の黄褐色固形物を得た:
(実施例372)
(4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−エチルピリジン−2−カルボキサミドの合成)
以下のようにして、化合物4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−エチルピリジン−2−カルボキサミドを合成した:
(工程1;4−クロロピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの合成)
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライド(1当量)を無水テトラヒドロフランに懸濁した。次いで、その反応物を窒素下にて攪拌しつつ、この反応物に1Mカリウム第三級ブトキシドの溶液2当量を滴下した。3〜4時間後、またはHPLCにより反応が完結したと判明したとき、この反応物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これらの有機抽出物を減圧下にて蒸発させて、黄色オイルとして、上記第三級ブチルエステルを得た。MS:MH+=214.0。
ジメチルホルムアミドの溶液に、固形白色粉末の無水KHMDS(2当量)を懸濁した。その激しく攪拌している溶液に、不活性雰囲気下にて、赤色結晶性4−アミノ−3−ニトロフェノール(1当量)を充填し、その不均一溶液を2時間攪拌させた。次いで、4−クロロピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルのジメチルホルムアミド溶液(1当量)を滴下した。その反応物に、酸スカベンジャーとして、無水炭酸カリウム粉末(1.2当量)を充填した。紫色の粘稠な混合物を、HPLCにより反応が完結したことが判明するときまで、12〜15時間にわたって、80℃まで加熱した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、そして過剰の酢酸エチルおよび水で希釈した。その水層の抽出は、酢酸エチルで行った。それらの有機層を合わせ、そして水に続いてブラインで4回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン:酢酸エチルの1:1混合物の溶離液を使用する)で精製して、所望生成物を得た。MS:MH+=332。
窒素下にて、上記アミンの無水塩化メチレン溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1当量)をゆっくりと滴下した。10〜15分後、またはHPLCにより反応が完結したことが判明するまで、その反応を過剰の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。その生成物を水層から塩化メチレンで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。それらの抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、黄色固形物として、表題生成物を得た。MS:MH+=428。
4−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)および炭酸ナトリウム(4当量)のジメチルホルムアミド溶液を、20℃で、窒素下にて、30分間攪拌した後、その反応物に、ヨードメタン(2当量)をゆっくりと滴下した。2〜3時間後、またはHPLCにより反応が完結したと判明したとき、この反応物を減圧下にて蒸発させた。その粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、橙色固形物として、表題生成物を得た。MS:MH+=442。
4−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルのエタノール溶液を、室温で、攪拌した。HPLCにより変換が完結するまで、その反応物に、1N水酸化ナトリウムをゆっくりと滴下した。その反応物を減圧条件下にて蒸発させ、次いで、酢酸エチルで抽出し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、続いて、水およびブラインで洗浄した。それらの有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、橙色固形物として、生成物を得た。MS:MH+=346。
4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)および炭素上10%パラジウムのメタノール溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。1〜2時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、その反応物に水素をフラッシュした。この反応物に、15分間にわたって、窒素をフラッシュした後、その反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰メタノールで洗浄したのに続いて、減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、生成物を得た。MS:MH+=316。
工程6から得たジアミン(1当量)およびイソチオシアン酸4−ブロモフェニル(1当量)の無水テトラヒドロフラン溶液を、窒素下にて、20℃で、2〜3時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、攪拌した。この溶液を1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(3当量)で処理した。攪拌している溶液を、窒素下にて、2〜3時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、50℃まで加熱した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。その水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、後に、減圧下にて蒸発させた。その粗製物質を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、褐色粉末として、生成物を得た。MS:MH+=495。
工程7の生成物のトリフルオロ酢酸溶液を、室温で、3〜4時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、水2滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させて、赤橙色オイルとして、定量収率で、生成物を得た。MS:MH+=439。
上記物質(1当量)の無水テトラヒドロフラン(0.5ml)溶液を、O−ベンゾトリアゾール−1−イルN,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2当量)、過剰のジイソプロピルエチルアミンおよびエチルアミン(1当量)で処理した。その反応物を、窒素下にて、12〜15時間攪拌したままにした。この反応物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチルで希釈した。その酢酸エチル層を水で1回洗浄し、次いで、減圧下にて蒸発させた。その粗製物質を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、そして凍結乾燥後、TFA塩として回収した。MS:MH+=466。
実施例372で記述した手順に従って、以下の表4で示した化合物(実施例373〜447)を調製した。
(実施例450)
((4−クロロ−フェニル)−{5−[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−アミン)の調製)
(工程1;4−(4−アミノ−3−ニトロ−フェノキシ)=プリジン−2−カルボニトリルの合成)
炭酸カリウム(9.00g)を、加熱しつつ、真空中にて乾燥し、窒素下にて、室温まで冷却した。4−アミノ−3−ニトロフェノール(3.355g)、4−クロロ−2−シアノピリジン(3.00g)およびDMSAO(30mL、無水)を加えた。その系を、103℃まで加熱しつつ、窒素下にて攪拌し、この温度で、1時間保持した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、氷/H2O(500mL)に注ぎ、その沈殿物を集め、洗浄し(H2O)、溶解し(EtOAc)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして固形物までストリッピングした。これを懸濁し(Et2O)、集め、空気乾燥して、4.1015g(73.5%)の第二クロップを集めた(0.5467gm、10%)。M/z=257(M+1)。
炭酸カリウム(1.6g)を、加熱しつつ、真空中にて乾燥し、室温まで冷却し、そして4−(4−アミノ−3−ニトロ−フェノキシ)=プリジン−2−カルボニトリル(2.005gm)と共に、ジクロロメタン(30mL)に窒素下で懸濁した。これを0℃まで冷却し、そしてTFAA(2.0mL)をニートで加えた。その出発物質は、添加を行うと、急速に溶液になった。0℃で10分後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄し(H2O、NaCl水溶液)、乾燥し(K2CO3)、濾過し、そしてストリップして、黄色発泡体を得た。M/z=353(M+1)。その生成物を、さらに精製することなく、使用した。
N−[4−(2−シアノ−ピリジン−4−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチル−アセトアミド(440mg)のエタノール(6mL)溶液に、室温で、NaOH(1mL、1N水溶液)を滴下した。40分後、その混合物をH2O(20mL)で希釈し、そして0℃まで冷却した。明橙色結晶を集め、洗浄し(H2O)、そして空気乾燥して、311.1mg(94%)を得た。M/z=271(M+1)。
炭素上パラジウム(46mg、10%w/w)を、窒素下にて、MeOH(2mL)に懸濁した。得られた懸濁液を、窒素下にて、室温で、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル(311mg)のMeOH(3mL)懸濁液に加えた。その雰囲気を水素に変え、その系を、1atmの水素下にて、1時間にわたって、激しく攪拌した。次いで、この雰囲気を窒素に変え、その混合物を濾過し(セライト)、その濾液を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。M/z=2421(M+1)。
4−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリル(60.0mg)のエチレンジアミン(0.50mL)懸濁液に、H2SO4(454mg)を加えた。その系を、室温で、72時間振盪し、次いで、氷/NaHCO3上に注いだ。その固形生成物を集め、洗浄し(H2O)、空気乾燥して、59.8mgを得た。M/z=419(M+1)。
((4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾキサゾール−5−イルオキシ}−(2−ピリジル)−N−メチルカルボキサミドの合成)
(工程1;2−アミノ−4−メトキシフェノールの合成)
メタノール中の4−メトキシ−2−ニトロフェノールと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、2−アミノ−4−メトキシフェノールを得た。MS:MH+=140。
2−アミノ−4−メトキシフェノール(1当量)およびO−エチルキサントゲン酸、ピリジン中のカリウム塩(1.1当量)を含有する混合物を、2時間還流した。得られた混合物を氷/水(これは、塩酸を含有する)に注いで、黄褐色固形物として、5−メトキシベンゾキサゾール−2−チオールを得た。MS:MH+=182。
5−メトキシベンゾキサゾール−2−チオールを含有する混合物を、塩化チオニル中にて、DMFを滴下しつつ、加熱した。得られた混合物を濃縮し、そし酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルカラムで精製すると、白色固形物として、2−クロロ−5−メトキシベンゾキサゾールが得られた。MS:MH+=184。
2−クロロ−5−メトキシベンゾキサゾール(1当量)、4−ブロモアニリン(2当量)およびジイソプロピルルエチルアミンを含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、還流した。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。シリカゲルで精製すると、(4−ブロモ−フェニル)(5−メトキシベンゾキサゾール−2−イル)アミンが得られた。MS:MH+=318。
(4−ブロモフェニル)(5−メトキシベンゾキサゾール−2−イル)アミンおよび臭化水素酸(48%)の混合物を、150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけて、2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾキサゾール−5−オールを得た。MS:MH+=305。
2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]ベンゾキサゾール−5−オール(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、30分間攪拌した。この混合物に、(4−クロロ(2−ピリジル)−N−メチル−カルボキサミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして150℃で、6分間にわたって、マイクロ波にかけた。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Prep LCで精製すると、所望生成物が得られた。MS:MH+=439。
(実施例482)
([4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ)−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−(ジメチルアミノ)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、その混合物を濃縮し、そこに、テトラヒドロフランおよび1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。その反応混合物から、4−(2−{[4−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルから粉砕した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ジメチルアミノ)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=403。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=498。
([4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−ブロモ−3−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=452。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=549。
([4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−{2−[(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=446。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=542。
([4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−ブロモ−3−フルオロベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=456。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−ブロモ−3−フルオロフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)−カルボキサミドを得た。MS:MH+=567。
(4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、4−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=374。
テトラヒドロフラン中の4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、4−{1−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=470。
([4−(2−[[4−エチルフェニル)アミノ−1−メチル ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−エチルフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、4−エチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−(2−{[4−エチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−エチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=388。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−エチルフェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−エチルフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニル−エチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=484.
(実施例488)
(4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニル)アミノ−1−メチル−1−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(3−(tert−ブチル)フェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、3−(tert−ブチル)メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=416。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピペリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[3−(tert−ブチル)フェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)−カルボキサミドを得た。MS:MH+=512。
([4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドの合成)
(工程1;4−{2−[(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中のtert−ブチル−4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)に、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。tert−ブチル−4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=462。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピペリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル]アミノ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピペリジルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=558。
(実施例627)
(工程1;[4−(2−{[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドの合成)
4−(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(1当量)のアセトン溶液に、0℃で、チオシアン酸ナトリウム(1当量)のアセトン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)のアセトン溶液に濾過した。N−アシルチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。その混合物を濃縮し、そしてテトラヒドロフランに溶解し、そこに、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層を乾燥し、濃縮して、[4−(2−{[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=449。
[4−(2−{[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニルアミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミド(1当量)のテトラヒドロフラン溶液に、メチルピペラジン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、N−メチル{4−[1−メチル−2−({4−[(4−メチルピペラジニル)メチル]フェニル}カルボニルアミノ)ベンズイミダゾール−5−イルオキシ](2−ピリジル)}カルボキサミドを得た。MS:MH+=512。
(工程1;N−メチル[4−(1−メチル−2−{2−{4−[(4−メチルピペラジニル)−メチルフェニル}−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドの合成)
{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)のテトラヒドロフラン溶液に、4−(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(1当量)およびトリエチルアミン(2当量)を加えた。N−アシル化は、0.5時間で完結する。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、その粗生成物に、メチルピペラジン(4当量)およびテトラヒドロフランを加え、そして室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、酢酸に溶解し、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[4−(1−メチル−2−{2−{4−[(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル}−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=470。
(工程1;2−クロロ−4−(3−ピリジル)ピリミジンの合成)
2,4−ジクロロピリミジン(1当量)のテトラヒドロフランおよび水(3:1)の溶液に、0.5時間にわたって、窒素を泡立たせた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(0.05当量)に続いて、ピリジン−3−ボロン酸(1当量)および炭酸ナトリウム(3当量)を加え、その混合物を、窒素下にて、16時間にわたって、60℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルで精製すると、2−クロロ−4−(3−ピリジル)ピリミジンが得られた。MS:MH+=190。
4−アミノ−3−ニトロ−フェノール(1当量)および2−クロロ−4−(3−ピリジル)ピリミジン(1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を、150℃で、10分間にわたって、マイクロ波にかけた。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、2−ニトロ−4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニルアミンを得た。MS:MH+=309。
メタノール中の2−ニトロ−4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニルアミンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを得た。MS:MH+=279。
4−(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(1当量)のアセトン溶液に、0℃で、チオシアン酸ナトリウム(1当量)のアセトン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、4−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン(1当量)のアセトン溶液に濾過した。N−アシルチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。その混合物を濃縮し、そしてテトラヒドロフランに溶解し、そこに、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層を乾燥し、濃縮して、[4−(クロロメチル)フェニル]−N−[5−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]カルボキサミドを得た。それをテトラヒドロフランに溶解し、メチルピペラジン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、{4−[(4−メチルピペラジニル)メチル]フェニル}−N−[5−(4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルオキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]カルボキサミドを得た。MS:MH+=520。
(工程1;4−エチル−1−[(4−ニトロフェニル)メチルピペラジンの合成)
テトラヒドロフラン中の4−(クロロメチル)−1−ニトロベンゼン(1当量)に、エチルピペラジン(3当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。濃縮し、そしてシリカのプラグに通すと、4−エチル−1−[(4−ニトロフェニル)メチルピペラジンが得られた。MS:MH+=249。
メタノール中の4−エチル−1−[(ニトロフェニル)メチルピペラジンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、4−[(4−エチル−ピペラジニル)メチル]フェニルアミンを得た。MS:MH+=219。
アセトン中の4−[(4−エチルピペラジニル)メチル]フェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−[(4−エチルピペラジニル)メチル]ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=261。
メタノール中の4−[(4−エチルピペラジニル)メチル]ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、そして16時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、[4−[(2−{[4−エチルピペラジニル)メチル]フェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=499。
(工程1;4−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの合成)
N,N−ジメチルホルムアミド中の4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(1当量)に、エチルピペラジン(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加え、そして80℃で、16時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカのプラグに通して、4−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを得た。MS:MH+=235。
メタノール中の4−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、4−(4−エチルピペラジニル)フェニルアミンを得た。MS:MH+=205。
アセトン中の4−(4−エチルピペラジニル)フェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−(4−エチルピペラジニル)ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=247。
メタノール中の4−(4−エチルピペラジニル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、そして16時間にわたって、60℃まで加熱した。分取精製により、[4−(2−{[4−エチルピペラジニル)フェニル]−アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=485。
(工程1;4−(2−ブロモエチル)−1−ニトロベンゼンの合成)
テトラヒドロフラン中の4−(2−ブロモエチル)−1−ニトロベンゼン(1当量)に、モルホリン(3当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。濃縮し、そしてシリカのプラグに通すと、4−[2−(4−ニトロフェニル)エチルモルホリンが得られた。MS:MH+=236。
メタノール中の4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]モルホリンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミンを得た。MS:MH+=206。
アセトン中の4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=252。
メタノール中の4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。
次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。濃縮に続いて分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[4−(1−メチル−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニル]アミノ}−ベンズイミダゾール−5−オキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=486。
(工程1;[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンの合成)
1−(4−ニトロフェニル)エタン−1−オン(1当量)およびフェニルメチルアミン(1当量)のメタノール溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2当量)を加えた。得られた混合物を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取精製すると、[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンが得られた。MS:MH+=256。
メタノール中の[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、[(4−アミノフェニル)エチル]ベンジルアミンを得た。MS:MH+=226。
アセトン中の[(4−ニトロフェニル)エチル]ベンジルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、4−{[ベンジルアミノ]エチル}ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=268。
メタノール中の[4−(3,4−ジアミノフェノキシ)(2−ピリジル))]−N−メチルカルボキサミド(1当量)の溶液に、4−{[ベンジルアミノ]エチル}ベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル(4−{1−メチル−2−2−[(4−{[ベンジルアミノ]エチル}フェニル)アミノ)ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(2−ピリジル))−カルボキサミドが得られた。MS:MH+=506。
(工程1;(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチルアミンの合成)
5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1当量)の塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液(50%)の混合物中のこのトリフルオロアセトアミド(1当量)の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド(1当量)および硫酸ジメチル(1.2当量)を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして蒸発させた。この混合物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(これは、1:1のヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する)にかけて精製して、(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチルアミンを得た。MS:MH+=170。
5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチルカルボキサミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして90℃で、16時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲルで精製すると、N−メチル{4−[3−(メチルアミノ)−4−ニトロ−フェノキシ](2−ピリジル))カルボキサミドが得られた。それをメタノールに溶解し、そして触媒量の10%Pd/Cで水素化して、{4−[4−アミノ−3−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=272。
{4−[4−アミノ−3−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチル−カルボキサミド(1当量)のメタノール溶液を4−ブロモフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、(4−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−6−イルオキシ)−(2−ピリジル)−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=452。
(工程1;((5−アミノベンズイミダゾール−2−イル)(4−ブロモフェニルアミン)の合成)
4−ニトロベンゼン−1,2−ジアミンのメタノール溶液を4−ブロモフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、(4−ブロモフェニル)(5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル)アミンを得た。その生成物をメタノールに溶解し、そして触媒量の10%Pd/Cで水素化して、((5−アミノベンズイミダゾール−2−イル)(4−ブロモフェニルアミン)を得た。MS:MH+=302。
((5−アミノベンズイミダゾール−2−イル)(4−ブロモフェニルアミン(1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム(2当量)を加え、その混合物を、220℃で、8分間にわたって、マイクロ波にかけた。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。分取クロマトグラフィーにかけると、[4−({2−[(4−ブロモフェニル)アミノ}ベンズイミダゾール−5−イル}アミノ)(2−ピリジル−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=437。
(工程1;(4−{2−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドの合成)
ジクロロメタン中の4−ブロモフェニル酢酸(1当量)(これは、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを含有する)に、0℃で、塩化オキサリル(1.2当量)を加えた。次いで、得られた混合物を室温にし、そして2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そこに、テトラヒドロフランおよび[4−(3,4−ジアミノフェノキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミド(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)を加え、そして2時間攪拌した。N−アシル化生成物の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、その混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸に溶解し、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、(4−{2−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドが得られた。MS:MH+=451。
(工程1;4−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジル−オキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸の合成)
メタノール中の{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)に、4−イソチオシアナト安息香酸(1当量)を加え、そして60℃で、3時間攪拌した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱し、溶媒を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、4−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸を得た。MS:MH+=417。
テトラヒドロフラン中の4−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}−アミノ)安息香酸(1当量)に、モルホリン(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)およびHBTU(2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[4−(1−メチル−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニル]−アミノ−ベンズイミダゾール−5−オキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=529。
(工程1;3−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)に、3−イソチオシアナト安息香酸(1当量)を加え、そして60℃で、3時間攪拌した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱し、溶媒を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、3−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}アミノ)安息香酸を得た。MS:MH+=417。
テトラヒドロフラン中の3−({1−メチル−5−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ))]ベンズイミダゾール−2−イル}−アミノ)安息香酸(1当量)に、モルホリン(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)、およびEDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。分取クロマトグラフィーにかけると、N−メチル[3−(1−メチル−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−フェニル]アミノ−ベンズイミダゾール−5−オキシ)(2−ピリジル)]カルボキサミドが得られた。MS:MH+=529。
(実施例699)
(工程1;{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドの合成)
濃硝酸(22当量)の攪拌溶液に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、2h−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン(1当量)を加え、さらに0.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、濃硫酸(0.06当量)を滴下し、そして20℃で、0.5時間攪拌した。次いで、それを砕氷に注ぎ、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを得た。MS:MH+212。
メチルアミンのエーテルおよびエタノール(1.5:1)攪拌溶液に、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを加え、そして室温で、24時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3.4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミンを得た。MS:MH+196。
メタノールの攪拌溶液に、室温で、金属ナトリウム(4.8当量)をゆっくりと加え、続いて、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミン(1当量)を加え、そして2時間攪拌した。次いで、その混合物を0.5時間還流し、そして水で希釈した。それを室温まで冷却した後、分離した固形物を濾過し、そして乾燥して、赤色固形物として、2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノールを得た。MS:MH+198。
2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノール(1当量)のN,N−ジメチルアセトアミド攪拌溶液に、カリウム−t−ブトキシド(1.2当量)を加え、そして固化するまで、室温で、攪拌し続いた。次いで、そこに、(3−クロロフェニル)−N−メチルカルボキサミド(1当量)および無水炭酸カリウム(1当量)を加え、得られた混合物を50℃まで加熱し、それにより、この固形物は液化した。次いで、それを、12時間にわたって、110℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、そして酢酸エチルを使用して、ソックスレー装置にて、48時間にわたって、得られた固形物を抽出した。この酢酸エチルから生成物が結晶したとき、その有機層を0℃まで冷却して、{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+332。
メタノール中の4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−クロロベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−クロロフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−クロロフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=424。
テトラヒドロフラン中の4−(2−{[4−(クロロフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−クロロフェニル]アミノ−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドを得た。MS:MH+=522。
(工程1;4−{2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸)
メタノール中の4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、4−ブロモ−3−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=482。
テトラヒドロフラン中の4−(2−[4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、HBTU(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、[4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル]アミノ−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−(2−ピロリジニルエチル)カルボキサミドが得られた。MS:MH+=579。
(工程1;4−{3−[3−(3−イソプロピル−フェニル)−チオウレイド]−4−メチルアミノ−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸の合成)
メタノール中の4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1当量)に、3−イソプロピルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして2時間にわたって、60℃まで加熱した。4−{3−[3−(3−イソプロピル−フェニル)−チオウレイド]−4−メチルアミノ−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボキシレートの形成は、LC/MSにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた4−(2−{[4−ブロモ−3−メチルフェニル−アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。MS:MH+=437。
テトラヒドロフラン中の4−{3−[3−(3−イソプロピル−フェニル)−チオウレイド]−4−メチルアミノ−フェノキシル−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)に、2−ピロリジニルエチルアミン(2当量)、EDCI(2当量)、HOAT(2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、そして室温で、16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、4−[2−(3−イソプロピル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸)2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミドが得られた。MH+=499。
(工程1;3−クロロ−4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリジンの合成)
2−ブロモ−1−メチル−4−ニトロベンゼン(1当量)のテトラヒドロフランおよび水(3:1)溶液に、0.5時間にわたって、窒素を泡立たせた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(0.05当量)に続いて、3−クロロ−4−ピリジンボロン酸水和物(1当量)および炭酸ナトリウム(3当量)を加え、その混合物を、窒素下にて、16時間にわたって、90℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルで精製すると、3−クロロ−4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリジンが得られた。MS:MH+=248。
火炎乾燥フラスコにトルエンおよびテトラヒドロフラン(4:1)を充填し、次いで、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1当量)およびホウ酸トリイソプロピル(1.2当量)を充填し、そのフラスコを−70℃まで冷却した。次いで、0.5時間にわたって、n−ブチルリチウム(1.2当量)を滴下し、その混合物を、−70℃で、0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を−20℃にし、そこに、2N塩酸を加えた。2−フルオロビリジンボロン酸の形成は、その混合物を室温まで温めると、LC/MSで見えた。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、2−フルオロピリジンボロン酸を得た。MS:MH+=141。
酢酸中で3−クロロ−4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリジンを含有する混合物に、Fe粉末(5当量)を加え、得られた混合物を、室温で、6時間攪拌した。次いで、そこに、飽和炭酸ナトリウムを加えて、それを中性pHにし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカのプラグに通して、3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルフェニルアミンを得た。MS:MH+=218。
アセトン中の3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルフェニルアミンに、0℃で、炭酸水素ナトリウム(2当量)およびチオホスゲン(2当量)を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=260。
メタノール中の3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)を加え、得られた混合物を、室温で、16時間攪拌した。LC/MSは、対応するチオ尿素の形成を示した。次いで、メチノール中にて、そこに、塩化第二鉄(1.5当量)を加え、そして3時間攪拌した。次いで、その反応混合物を、その容量の半分まで濃縮し、そして1N水酸化ナトリウムで、中性pHにした。次いで、それを酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、その粗製物を熱メタノールで倍散して、{4−(2−{[3−(3−クロロ(4−ピリジル))−4−メチルフェニル]アミノ)−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=498。
(工程1;{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドの合成)
濃硝酸(22当量)の攪拌溶液に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、2h−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン(1当量)を加え、さらに0.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物に、0〜10℃で、0.5時間にわたって、濃硫酸(0.06当量)を滴下し、そして20℃で、0.5時間攪拌した。次いで、それを砕氷に注ぎ、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを得た。MS:MH+212。
メチルアミンのエーテルおよびエタノール(1.5:1)攪拌溶液に、5,6−ジニトロ−2h−ベンゾール[d]1,3−ジオキソランを加え、そして室温で、24時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3.4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミンを得た。MS:MH+196。
メタノールの攪拌溶液に、室温で、金属ナトリウム(4.8当量)をゆっくりと加え、続いて、メチル(6−ニトロ(2h−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イル))アミン(1当量)を加え、そして2時間攪拌した。次いで、その混合物を0.5時間還流し、そして水で希釈した。それを室温まで冷却した後、分離した固形物を濾過し、そして乾燥して、赤色固形物として、2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノールを得た。MS:MH+198。
2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノール(1当量)のN,N−ジメチルアセトアミド攪拌溶液に、カリウム−t−ブトキシド(1.2当量)を加え、そして固化するまで、室温で、攪拌し続いた。次いで、そこに、(3−クロロフェニル)−N−メチルカルボキサミド(1当量)および無水炭酸カリウム(1当量)を加え、得られた混合物を50℃まで加熱し、それにより、この固形物は液化した。次いで、それを、12時間にわたって、110℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、そして酢酸エチルを使用して、ソックスレー装置にて、48時間にわたって、得られた固形物を抽出した。この酢酸エチルから生成物が結晶したとき、その有機層を0℃まで冷却して、{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+332。
{4−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドのメタノール溶液を、10%Pd/Cで水素化した。その触媒を濾過により除き、そして溶媒を濃縮して、{4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+:302。
{4−[3−アミノ−6−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド(1当量)のメタノール溶液に、4−ブロモ−3−メチルベンゼンイソチオシアネート(1当量)を加え、そして60℃で、2時間攪拌した。チオ尿素の形成は、LC/MSで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン(1当量)を加え、そして3時間にわたって、60℃まで加熱した。その混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、(4−{2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノ)]−6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ}−(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+496。
((5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(3−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドの合成)
(工程1;メチル−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン−3−カルボキシレートの合成)
メチル−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシレート(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.2当量)を含有する混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、そして80℃で、16時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカで精製すると、メチル−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン−3−カルボキシレートが得られた。MS:MH+=274。
メタノール中のメチル−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン−3−カルボキシレートと触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を水素化して、メチル5−[4−アミノフェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレートを得た。MS:MH+=244。
メチル−5−[4−アミノフェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレート(1当量)の塩化メチレン溶液を無水トリフルオロ酢酸(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、メチル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)フェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレートを得た。MS:MH+=340。
メチル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−カルボキシレートの酢酸および無水酢酸(l:1)溶液に、0℃で、硝酸を加え、続いて、硫酸を加えた。その反応をLCで追跡し、一旦、完結すると、それを、酢酸エチルの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、5−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]−ピリジン−3−カルボキシレートを得た。MS:MH+=385。
トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液(50%)の混合物中のメチル5−[3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]−ピリジン−3−カルボキシレート(1当量)の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド(1当量)および硫酸ジメチル(1.2当量)を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして蒸発させた。この混合物を酢酸エチルにとり、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して、4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。MS:MH+=303。
4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチルを含有する混合物を10%Pd/Cで水素化して、5−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。MS:MH+=273。
5−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(1当量)のメタノール(8ml)溶液を4−ブロモフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして60℃〜65℃で、2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、酢酸エチルにとり、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下にて蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ}ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。MS:MH+=452。
5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ}ピリジン−3−カルボン酸メチルの溶液に、メチルアミンを加え、得られた混合物を、室温で、16時間攪拌した。次いで、それを濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、(5−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−1−メチルベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−(3−ピリジル))−N−メチルカルボキサミドを得た。MS:MH+=452。
(工程1;2−(ジメチルアミノ)−5−ニトロピリジンの合成)
NMP中の2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.0当量)およびジメチルアミン(EtOH中で2M、4.6当量)を、100℃で、2時間加熱した。次いで、その溶液をH2Oにゆっくりと注いだ。形成された濾液を濾過し、そして乾燥して、2−(ジメチルアミノ)−5−ニトロピリジンを得た。
エタノール中の2−(ジメチルアミノ)−5−ニトロピリジン(1当量)および炭素上5%パラジウム(0.3当量)の混合物を室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。反応容器を脱気し、そして窒素で3回パージした。その反応混合物を、水素雰囲気下にて、一晩置いた。その反応物を通って窒素をフラッシュし、次いで、この反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰のエタノールで洗浄した後、減圧下にて、蒸発により溶媒を除去して、2−(ジメチルアミノ)−5−アミノピリジンを得た。
(工程3;2−(ジメチルアミノ)−5−イソチオシアネートピリジンの合成)
2−(ジメチルアミノ)−5−アミノピリジン(1.0当量)をアセトンにとり、そして0℃まで冷却した。チオホスゲン(1.6当量)を滴下し、その反応物を、0℃で、30分間攪拌した後、減圧下にて蒸発させることにより、過剰のホスゲンおよびアセトンを除去した。
{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−N−メチル−カルボキサミド(1.1当量)のメタノール溶液を2−(ジメチルアミノ)−5−イソチオシアネートピリジン(1.0当量)で処理し、そして60℃で、2時間攪拌した。ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、そして逆相HPLCで精製した。MS:MH+=418.3。
(工程1)
1(1当量)および10%炭素上パラジウム(0.1当量)の酢酸エチル溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。その反応物を、2〜3時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、水素でフラッシュした。この反応物に水素を15分間フラッシュした後、セライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰の酢酸エチルおよび塩化メチレンで洗浄した後、合わせた有機溶液を、減圧下にて蒸発することにより除去して、固形物2として、生成物を得た。MS:MH+=207。
2(1当量)および炭酸ナトリウム(1.5当量)のアセトン溶液を、窒素下にて、氷浴中で、攪拌した。30分間にわたって、チオホスゲン(1.5当量)を滴下した。その反応物を、氷浴中にて、さらに30分間攪拌した後、除去し、そして室温まで温めた。この反応物を、室温で、1.5時間攪拌した後、その反応溶液を、真空下にて濃縮した。その粗生成物にトルエンを加え、そして真空下にて除去して、いずれの残留チオホスゲンも共沸除去し、そして生成物3を得た。MS:MH+=249。
3(1.0当量)および4(1.0当量)のMeOH溶液を、室温で、一晩濾過した。塩化第二鉄(1.2当量)を加え、得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、真空下にて、濃縮した。その粗生成物をEtOAcと水との間で分配し、そして濾過した。層分離し、その水相を飽和Na2CO3で中和した(pH=7)。得られた水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、所望生成物5を得た。MS:MH+=487。
5(1当量)、6(1当量)および炭酸ナトリウム(1.2当量)のDME/H2O(3:1)溶液を、その溶液に10分間にわたってアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。その反応溶液にPd(II)(dppf)Cl2−MeCl2(0.1当量)を加え、この反応物を密封した。この反応物を、100℃で、一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を水層から分離した。この水層を酢酸エチルでもう一度洗浄した。これらの有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下にて濃縮して、所望生成物7を得た。MS:MH+=469。
反応フラスコを火炎乾燥し、そして窒素下にて冷却した。その反応フラスコに8(1.0当量)のTHF溶液を加え、続いて、ホウ酸トリイソプロピル(1.2当量)を加えた。この反応溶液をドライアイス/アセトン浴に置いて、約−72℃で攪拌した。40分間にわたって、N−ブチルリチウム(1.5当量、2.5Mヘキサン溶液)を滴下した。この反応溶液を、ドライアイス/アセトン浴中にて、さらに30分間攪拌した。次いで、この反応溶液を飽和NaCl/ドライアイス浴に移して、約−25℃で攪拌し、そして20分間攪拌した後、2N HCl(2.0当量)を加えた。次いで、この反応溶液を浴から除去して、攪拌し、そして室温まで温めた。その有機層および水層を分離した。この水層を酢酸エチルで1回洗浄した。これらの有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下にて濃縮して、所望生成物9を得た。MS:MH+=141。
(工程1;4−[2−(3−イソプロピル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド)
4−[2−(3−イソプロピル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド(1当量)(これは、先に記述した実施例3を使用して調製した)、K2CO3(5当量)を含有する混合物(アセトニトリルおよび水の5:1中で0.2M)に、注射器を経由して、α−トルエンスルホニルクロライド(1当量)を加えた。得られた不均一混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、粘稠なオイルを得た。クロマトグラフィーで精製すると、4−[2−(3−イソプロピル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミドが得られた。MS:MH+599。
(工程1;4−{2−(3−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド)
t−ブタノール(0.1M)中の4−[2−(3−エチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル−オキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(1当量)(これは、先に記述した実施例2を使用して、調製した)、アジ化ベンジル(1当量)の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム(0.05当量)および硫酸銅(II)五水和物(0.01当量)を加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、その混合物を水で希釈し、その固形物を吸引濾過により集めた。MS:MH+531。
(工程1;6−ニトロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの合成)
6−ニトロインドール(1当量)のジクロロメタン(0.3M)およびDMF(3.1M)攪拌溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(2当量)を加え、続いて、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1当量)を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、このジクロロメタンをロートバプ(rotovap)で除去し、残りの溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を、10%クエン酸溶液、塩化ナトリウム飽和溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ントで乾燥した。次いで、真空中にて、酢酸エチルを除去した。次いで、エチルエーテルを加え、そして褐色固形物を吸引濾過で集めて、6−ニトロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS:MH+263。
(工程2;6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの合成)
6−ニトロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1当量)をメタノール(0.1M)に溶解し、この溶液に、窒素下にて、メタノール中の炭素上パラジウム(0.1当量)を加えた。次いで、水素雰囲気を入れ、そして得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、その反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS:MH+235。
(工程3;6−イソチオシアネート−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの合成)
6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1当量)、炭酸ナトリウム(10当量)およびジクロロメタン:水(容量比で3:1)の攪拌懸濁液に、0℃で、チオホスゲン(1.1当量)を加えた。得られた混合物を、0℃で、2時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、有機物を分離し、そして水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去して、橙色オイルとして、6−イソチオシアネート−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
(工程4;4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの合成)
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(1当量)のメタノール(0.1M)溶液に、窒素下にて、炭素上パラジウム(0.1当量)を加えた。その雰囲気を水素(1atm)と交換し、得られた懸濁液を、室温で、2時間攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、そして6−イソチオシアネート−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1当量)に加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。メタノール中の塩化鉄(III)(2当量)を加えると、その溶液は、深紅色に変わった。この溶液を、室温で、3時間攪拌した。次いで、真空中にて、メタノールを除去した;得られたオイルを水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中にて溶媒を除去した。得られたオイルにトルエンを加え、そして還流状態まで加熱し、溶液を室温まで冷却し、そして3日後、吸引濾過により固形物を集めて、4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドを得た。MS:MH+415。
(工程1;4−{1−メチル−2−[1−(4−モルホリン−4−イル−ブチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチル−アミドの合成)
4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(1当量)(これは、実施例1を使用して、予め調製した)、EDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)、DIEA(4当量)を含有する混合物に、THFを加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。クロマトグラフィーで精製すると、4−{1−メチル−2−[1−(4−モルホリン−4−イル−ブチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドが得られた。MS:MH+570。
(工程1;4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸の合成)
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルエステルのトリフルオロ酢酸攪拌溶液を、室温で、3〜4時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、水2滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させて、赤橙色オイルとして、生成物を得た。エチルエーテルを加え、超音波処理し、そして濾過すると、淡ピンク色固形物として、生成物が得られた。LCMS m/z 290.1(MH+)、tR=1.71分。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)の無水THF懸濁液に、EDC−HC1(1.2当量)、HOAT(1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(3当量)を加えた。この懸濁液を10分間攪拌し、それから、2,2−ジメチルオキサゾリジン(1.1当量)を加え、その溶液を一晩攪拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、それらの有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。LCMS m/z 333.2(MH+)、tR=2.1分。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(1当量)および炭素上10%パラジウム(0.1当量)のメタノール溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。1〜2時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、その反応物に水素をフラッシュした。この反応物に、15分間にわたって、窒素をフラッシュした後、その反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰メタノールで洗浄した後、それを全て、減圧下にて蒸発することにより除去して、淡黄色固形物として、生成物を得た。LCMS m/z 303.2(MH+)、tR=1.5分。
フラスコに、3−(トリフルオロメチルチオ)フェニルイソチオシアネート(1当量)、4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(1当量)およびMeOHを充填した。その反応物を、室温で、一晩維持した。塩化鉄(1.5当量)を加え、得られた赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をEtOAcと水との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をNa2CO3飽和水溶液で中和した。得られた水相をEtOAcで抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を逆相HPLCで精製した。LCMS m/z 504.1(MH+)、tR=3.7分。
(工程1;4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルエステルの合成)
丸底フラスコに、4−フルオロフェニルイソチオシアネート(1当量)、4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル(1当量)およびMeOHを充填した。その反応物を、室温で、一晩攪拌したまま維持した。塩化鉄(1.5当量)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応物をEtOAcと水との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をNa2CO3飽和水溶液で中和した。得られた水相をEtOAcで抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を熱トルエン中での倍散により精製して、所望生成物を得た。LCMS m/z 435.6(MH+)、tR=2.12分。
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸第三級ブチルエステルのトリフルオロ酢酸攪拌溶液を、室温で、3〜4時間にわたって、またはHPLCにより反応が完結したと判明するまで、水2滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、次いで、その残留物にエーテルを加え、これを、次いで、30分間超音波処理した。濾過しエーテルで洗浄すると、定量収率で所望の酸が得られた。LCMS m/z 379.4(MH+)、tR=1.74分。
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)の無水THF懸濁液に、EDC−HCl(1.2当量)、HOAT(1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(3当量)を加えた。この懸濁液を10分間攪拌し、それから、フェニレンジアミン(1.1当量)を加え、その溶液を一晩攪拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、それらの有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物に酢酸を加え、続いて、酢酸ナトリウム(1.1当量)を加えた。この混合物を、70℃で、3時間加熱し、それから、その溶液を濃縮し、その残留物を逆相HPLCで精製して、所望生成物を得た。LCMS m/z
451.5(MH+)、tR=1.92分。
(エーテル置換フェニレンジアミン)
(4−(3−ブロモプロポキシ)−2−ニトロフェニルアミン)
フラスコに、4−アミノ−3−ニトロフェノール1(1当量)、K2CO3(2当量)および2−ブタノンを充填する。1,3−ジブロモプロパン2(1.5当量)を加え、その混合物を、80℃で、18時間加熱する。冷却した後、この混合物を濾過し、濃縮し、そして水を加える。次いで、この溶液をCH2Cl2(×3)で抽出し、その有機層を濃縮し、固形物を回収し、ペンタンで洗浄して、所望生成物を得た。LCMS m/z 275.1(MH+)、Rt 2.74分。
(2−ニトロ−4−(3−ピロリジンイルプロポキシ)フェニルアミン)
4−(3−ブロモプロポキシ)−2−ニトロフェニルアミン1(1当量)を、MeCN中のピロリジン2(5当量)、Cs2CO3(2当量)およびBu4NI(0.1当量)と共に、48時間にわたって、70℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をCH2Cl2に溶解し、そして水で洗浄した。その有機層を濃縮して、所望生成物3を得た。LCMS m/z 266.2(MH+)、Rt 1.51分。
(4−(3−ピロリジニルプロポキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン)
2−ニトロ−4−(3−ピロリジンイルプロポキシ)フェニルアミン1のEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、2を得る。LCMS 236.2、Rt 0.94分。
1.2−フルオロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−ニトロ−フェニルアミンの合成:
N−メチルピペラジン(1.0当量)、NMP、トリエチルアミン(3.0当量)および5,6−ジフルオロ−2−ニトロアニリン(1.0当量)の溶液を、90℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして1時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。MH+255.3。
2−フルオロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−ニトロ−フェニルアミンのEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、所望のジアミンを得る。LCMS 225.3、Rt 0.45分。
(5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成)
N−メチルピペラジン(1.0当量)、NMP、トリエチルアミン(3.0当量)および5−フルオロ−2−ニトロフェニルアニリン(1.0当量)の溶液を、90℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして12時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。MH+=237.3。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミンのEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、所望のジアミンを得る。LCMS 207.3、Rt 0.25分。
1.5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成:
N−シクロペンチルピペラジン(1.0当量)、NMP、トリエチルアミン(3.0当量)および5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1.0当量)の溶液を、90℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして12時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。MH+=291.4。
5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミンのEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし(×3)、次いで、水素雰囲気下にて、18時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをEtOH(25mL)で洗浄して、所望のジアミンを得る。MH+=261.3。
(工程1;4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミドの合成)
4−クロロ−ピリジン−2−カルボニルクロライド(1当量)のジクロロメタン溶液を0℃まで冷却し、それから、トリエチルアミン(2当量)を加え、続いて、ジメチルアミン(2当量、2M THF溶液)を加えた。その溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌したままにした。次いで、それを1M NaOHで洗浄した。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望生成物を得た。HPLC、1.82分;MS:MH+=185.6。
4−アミノ−3−ニトロフェノール(1当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、2時間攪拌した。この混合物に、4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(1当量)および炭酸カリウム(1.2当量)を加え、次いで、それを、90℃で、3日間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(これは、酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)を使う)で精製すると、黄色シロップとして、所望生成物が得られた。HPLC、1.69分;MS:MH+=303.1。
4−(4−アミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(1当量)の塩化メチレン溶液を無水トリフルオロ酢酸(1当量)で処理し、そして0℃で、10分間攪拌した。その混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。MS:MH+=399.0。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミドのメタノール溶液を炭素上10%パラジウムで処理し、そして水素雰囲気下にて、室温で、3時間攪拌した。その混合物を窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、その濾液を濃縮して、ジアミンを得た。HPLC、1.17分;MS:MH+=287.1。
4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(1当量)のメタノール溶液を2,6−ジフルオロフェニルイソチオシアネート(1当量)で処理し、そして一晩攪拌した。その反応混合物に、ヨウ化メチル(1当量)を加え、そして60℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、その残留物を逆相HPLCで精製した。HPLC、1.66分;MS:MH+=424.1。
(実施例985:オキシム系列の合成:4−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム)
(工程1;[4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノールの合成)
火炎乾燥した500mL三ッ口丸底フラスコ(これは、N2パージした)に、LAH(2.32g、58.0mmol)および無水THF(60mL)を充填した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、そして内部反応温度を5℃以下に保持しつつ、t−ブチルエステル1(10.0g、29.0mmol)の無水THF(60mL)懸濁液をゆっくりと加えた。その反応物を、0℃で、30分間、次いで、室温で、30分間攪拌した。反応が完結したと判断した後、その混合物を、水(2.3mL)、10%NaOH(2.3mL)および水(7.2mL)を連続滴に滴下して、処理した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、集めた有機物を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(97:3のCH2Cl2/MeOH)で精製して、橙色固形物として、2を得た:
250mL反応チューブに、ベンジルアルコール1(1.0g、3.6mmol)、MnO2(4.7g、54mmol)およびEtOAc(20mL)を充填した。この反応チューブを、2時間攪拌しつつ、120℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、セライトで濾過し、そしてEtOAc、MeOHおよびEtOHで連続的に洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、橙色固形物として、936mg(3.4mmol、94%)の2を得た:
50mL丸底フラスコに、1(680mg、2.5mmol)、ヒドロキシルアミンHCl(191mg、2.75mmol)、ピリジン(0.25mL、3.0mmol)およびエタノール(10mL)を充填した。得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(97:3のCH2Cl2/MeOH)で精製して、橙色固形物として、2を得た。LCMS m/z 289.2(MH+)、tR=2.06分。
反応チューブに、1(330mg、1.15mmol)およびリンドラー触媒(245mg、10mol%)のメタノール(5mL)懸濁液を充填し、密封し、そしてParr振盪機に入れた。その反応物をH2(60psi)で加圧し、そして1時間維持した。この反応物をセライトで濾過し、残留している固形物をMeOHで洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、褐色半固形物として、2を得、これを、さらに精製することなく、取り出した。
5mL丸底フラスコに、4−ブロモフェニルイソチオシアネート(54mg、0.25mmol)、ジアミン1(65mg、0.25mmol)およびMeOH(1mL)を充填した。得られた反応物を、室温で、一晩維持した。その反応物に、ヨウ化メチル(20μL、0.33mmol)を加え、そして一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、そして得られた残留物を、逆相HPLCで精製した。LCMS m/z 438.1(MH+)、tR=1.87分。
(工程1;4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒド O−メチル−オキシムの合成)
25mL丸底フラスコに、1(600mg、2.2mmol)、メトキシルアミンHCl(202mg、2.42mmol)およびピリジン(0.22mL、2.6mmol)のエタノール(9mL)懸濁液を充填した。得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(97:3のCH2Cl2/MeOH)で精製して、橙色固形物として、2を得た。LCMS m/z 303.2(MH+)、tR=2.40分。
反応チューブに、1(270mg、0.9mmol)およびリンドラー触媒(192mg、10mol%)のメタノール(5mL)懸濁液を充填し、そしてParr振盪機に入れた。その反応物をH2(60psi)で加圧し、そして1時間維持した。この反応物をセライトで濾過し、残留している固形物をMeOHで洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、褐色半固形物として、2を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に進めた。LCMS m/z 273.3(MH+)、tR=1.56分。
5mL丸底フラスコに、4−トリフルオロメチルチオ−フェニルイソチオシアネート(24mg、0.1mmol)、ジアミン1(27mg、0.1mmol)およびMeOH(0.5mL)を充填した。得られた反応物を、室温で、一晩維持した後、ヨウ化メチル(8μL、0.13mmol)を加えた。16時間後、この反応物を濃縮し、そして得られた残留物を、逆相HPLCで精製した。LCMS m/z 473.3(MH+)、tR=2.42分。
(工程1;[4−(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノールの合成)
ニトロアニリン1(550mg、2.0mmol)のメタノール懸濁液に、20分間にわたって、窒素を散布し、その後、10%Pd/C(106mg、0.1mmol)を加えた。その反応物にH2を充填し、そしてH2雰囲気下にて、室温で、一晩維持した。こ
の反応物にN2を散布し、そしてセライトで濾過した。集めた固形物をEtOAc(3×50mL)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、2を得、これを、さらに精製することなく、取り出した。
5mL丸底フラスコに4−クロロフェニルイソチオシアネート(34g、0.2mmol)、ジアミン1(49mg、0.2mmol)およびMeOH(1mL)を充填し、その反応物を、室温で、一晩維持した。塩化鉄(16mg、0.1mmol)を加え、その赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をEtOAcと水との間で分配し、層分離し、その水相をNa2CO3飽和水溶液で中和した(pH=7)。この水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相HPLCで精製した。LCMS m/z 381.3(MH+)、tR=2.27分。
(アニリド系列(4−Brおよび3−iPrウエスト−エンズ)の合成手順)
(4−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミドの合成)
1(44mg、0.1mmol)、HBTU(46mg、0.12mmol)およびDIEA(43μL、0.25mmol)のNMP(0.5mL)懸濁液を室温で、30分間振盪した。アニリンを加え、その反応物を一晩振盪した。その粗生成物を、逆相HPLCで精製した。LCMS m/z 515.2(MH+)、tR=2.75分。
(工程1;3−フェノキシフェニルイソチオシアネートの合成)
3−フェノキシアニリン(185mg、1.0mmol)のアセトン(4.0mL)攪拌溶液に、0℃で、チオホスゲン(0.23mL、3.0mmol)を加え、得られた反応物を30分間維持した。この反応は、TLC(4:1のヘキサン/EtOAc)により、完結したと判明した。この反応物を濃縮し、トルエンで共沸し、そしてさらに精製することなく、取り出した。
1ドラムのバイアルに、3−フェノキシフェニルイソチオシアネート(23mg、0.1mmol)、ジアミン1(27mg、0.1mmol)およびMeOH(0.5mL)の溶液を充填し、その反応物を、室温で、一晩振盪した。ヨウ化メチル(8μL、0.13mmol)を加え、その混合物を一晩振盪した。この反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相HPLCで精製した。LCMS m/z 466.3(MH+)、tR=2.40分。
工程1のように調製した4−1−イソチオシアナト−4−メタンスルホニル−ベンゼンを使用して、実施例1014、工程2で記述したようにして、合成した。LCMS m/z 452.5(MH+)、tR=2.86分。
工程1のように調製した4−(2−イソチオシアナト−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾニトリルを使用して、実施例1014、工程2で記述したようにして、合成した。LCMS m/z 559.6(MH+)、tR=4.22分。
工程1のように調製した2−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例1014、工程2で記述したようにして、合成した。LCMS m/z 564.6(MH+)、tR=4.42分。
工程1のように調製した4−イソチオシアナト−3−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルを使用して、実施例1014、工程2で記述したようにして、合成した。LCMS
m/z 483.4(MH+)、tR=2.35分。
(4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド)
無水ジオキサン(2mL)中のジアミン1(137mg、0.36mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(66mg、0.50mmol)の混合物を、16時間にわたって、100℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCで精製して、そのTFA塩として、2を得た:LCMS m/z 437.1、tR=2.16分。
(4−[1−メチル−2−(4−メチルベンジルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド)
(4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド)
((4−ブロモフェニル)−[1−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾールイミダゾール−2−イル]−アミン)
({4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾールイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール)
LAH(61mg、1.6mmol)の乾燥THF(2mL)攪拌懸濁液に、−78℃で、t−ブチルエステル1(496mg、1.0mmol)の乾燥THF(3mL)懸濁液を加えた。その反応物を、3時間にわたって、室温まで温めた。LCMSにより反応が完結したと判断した後、水(30μL、1.7mmol)およびNaF(270mg、6.4mmol)を加え、得られた混合物を室温で、一晩激しく攪拌した。その粗混合物をセライトで濾過し、残留している固形物をEtOAcでリンスした。合わせた有機部分を濃縮し、得られた残留物の一部を逆相HPLCで精製して、TFA塩として、アルコール2を得た:
(ベンジルアミンの一般手順)
(工程1;4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボキシアルデヒド)
塩化オキサリル(0.11mL、1.3mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に、−78℃で、乾燥DMSO(0.1mL、1.4mmol)を加え、得られた溶液を、−78℃で、30分間維持した。次いで、アルコール1の乾燥THF(2mL)溶液を導入し、得られた反応物を、−78℃で、30分間、次いで、−50℃で、45分間維持した。トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加え、その反応物を、1時間にわたって、室温まで温めた。この反応物を水でクエンチし、そしてEtOAcで分配した。層分離し、その水性部分をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。得られた残留物を、さらに精製することなく、次の工程に進めた。
アルデヒド1のMeOH(1mL)溶液に、メチルアミン(0.3mL、0.6mmol、MeOH中で2.0M)を加え、その反応物を、室温で、2日間維持した。この反応物を、酢酸(pH=3〜4)を加えることにより酸性化し、過剰のNaBH3CNを加えた。この反応物を2日間維持し、次いで、濃縮した。その粗反応混合物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3飽和水溶液で分配した。層分離し、その水性部分をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCで精製して、TFA塩として、N−メチルアミン2を得た:
オキシム1(225mg、0.5mmol)の乾燥THF(3mL)攪拌溶液に、0℃で、LAH(98mg、2.5mmol)を少しずつ加えた。添加後、冷却浴を除去し、その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応物を、水(0.1mL)、10重量%NaOH水溶液(0.1mL)および水(0.3mL)を加えることにより、クエンチした。得られたスラリーを、室温で、1時間攪拌し、そしてセライトで濾過した。残留している固形物をEtOAcでリンスし、その有機部分を合わせ、そして濃縮した。その粗残留物を逆相HPLCで精製して、TFA塩として、ベンジルアミン2を得た:LCMS m/z 424.1(MH+)、tR=1.87分。
({4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル−メチル]−カルバミン酸メチルエステル)
ベンジルアミン1(21mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(69μL、0.5mmol)の乾燥THF(1mL)溶液に、0℃で、クロロギ酸メチル(6μL、0.08mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、20分間、次いで、室温で、2時間維持した。この反応混合物を濃縮し、そして逆相HPLCで精製して、TFA塩として、カルバミン酸メチル2を得た:LCMS m/z 482.2(MH+)、tR=1.96分。
(N−{4−[2−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イルメチル}アセトアミド)
ベンジルアミン1(17mg、0.04mmol)の乾燥NMP(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.06mL、0.4mmol)および無水酢酸(0.04mL、0.4mmol)を加えた。得られた反応物を、室温で、一晩維持し、そして逆相HPLCで直接精製して、TFA塩として、アセトアミド2を得た:LCMS m/z 466.3(MH+)、tR=1.78分。
(N−(3−アミノプロピル)−ピロリジノンアミドの一般的な調製)
(工程1:4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−アミド)
酸塩化物1(2.12g、10mmol)を、乾燥THF(40mL)中にて、N−メチルモルホリン(4.5mL、41mmol)およびN−(3−アミノプロピル)−ピロリジノン2(1.6mL、11mmol)で処理した。その反応物を一晩維持し、そして濃縮した。その残留物をEtOAcに溶解し、そして水で分配した。その水性部分をEtOAc(3×)で抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その粗残留物をKugelrohr蒸留(0.5mmHg、170〜200℃)で精製して、3を得た。
適当な置換基を使用して、実施例120bにより調製した。アミド3は、フラッシュクロマトグラフィー(95:5のCH2Cl2−MeOH)により精製できる。それはまた、MeCNから再結晶することにより、さらに精製できる。
(表15)
(2−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−オール)
(対称ビス−ベンズイミダゾールの調製)
(工程1:4,4’−ジメチルアミノ−3,3’’−ジニトロジフェニルエーテル)
(ベンゾ誘導体の調製)
(2−(N−フタルイミド)−4−フルオロニトロベンゼン)
2,4−ジフルオロニトロベンゼン(15.9g,100mmol)およびカリウムフタルイミド(16.5g,100mmol)の懸濁液を、乾燥NMP(50mL)中にて、3日間攪拌した。その反応溶液をMTBEに注ぎ、得られた沈殿物を濾過により集めた。これらの固形物をMTBE(3×)で洗浄し、そして母液をMTBE(3×)で抽出した。合わせた有機部分を水(3×)で洗浄し、そして濃縮して、黄色固形物を得、これを、最初の沈殿物クロップと合わせた。合わせた粗固形物を熱トルエンから再結晶することにより精製し、それらの結晶をMTBEで洗浄した:
(2−(N−フタルイミド)−4−フェノキシアニリン)
(N−[2−(N−フタルイミド)−4−フェノキシ−フェニル]−ホルムアミド)
ギ酸(0.12mL、5.3mmol)および無水酢酸(0.24mL、2.5mmol)の混合物を、2時間にわたって、60℃まで加熱した。室温まで冷却した後、アニリン1(387mg、1.0mmol)の乾燥THF(1mL)溶液を加え、その反応物を一晩維持した。この反応物を濃縮し、得られた粗残留物を、次の工程で、直接使用した。
(N−メチル−[2−(N−フタルイミド)−4−フェノキシ]−アニリン)
ホルムアミド1の溶液をBH3−DMS溶液(CH2Cl2中で2.0M、0.5mL、1.0mL)で処理し、その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応物を濃縮し、得られた残留物をEtOAcに溶解した。その溶液をNaHCO3飽和水溶液で分配し、そして層分離した。その水相をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、SiO2に吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(4:1のヘキサン−EtOAc)で精製して、無色残留物として、2を得た。
(N1−メチル−4−フェノキシベンゼン−1,2−ジアミン)
フタルイミド1(134mg、0.39mmol)のエタノール(4mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.13mL、2.7mmol)を加えた。その反応物を、室温で、一晩維持し、次いで、セライトで濾過した。その濾過ケークをEtOAc(3×)でリンスし、それらの有機部分を合わせ、そして濃縮して、ジアミン2を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に進めた:LCMS m/z 215.1(MH+)、tR=1.77分。
((4−ブロモフェニル)−(1−メチル−5−フェノキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミンの合成)
1のMeCN溶液を1N HCl水溶液で処理し、そして凍結乾燥した。得られた残留物を逆相HPLCで精製して、TFA塩として、塩化ビニル2を得た:LCMS m/z
434.2(MH+)、tR=2.48分。
(4−[2−(3−フラン−3−イル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド)
Pd(OAc)2(4.5mg、0.02mmol)およびトリフェニルホスフィン(13.1mg、0.05mmol)の乾燥NMP(1mL)溶液を、室温で、20分間攪拌した。ヨウ化アリール1(100mg、0.2mmol)、3−フリルボロン酸(45mg、0.4mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL、0.8mmol)を加え、得られた溶液を脱気し、そしてArでパージした。その反応物を、2時間にわたって、100℃まで加熱した;LCMSでは、変換は示されなかった。この反応物を、Ar下にて、室温まで冷却し、そしてPd(dppf)Cl2CH2Cl2およびジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)を加えた。この反応物を100℃まで加熱し、そして一晩維持した。この反応物を室温まで冷却し、LCMSにより、完全な変換が示された。この反応物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcとの間で分配し、得られた混合物をセライトで濾過した。残留している固形物を水およびEtOAcで洗浄した。合わせたリンス液を分配し、そして分離した。その水相をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機部分をNa2CO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その粗残留物を逆相HPLCで精製して、TFA塩として、2を得た:LCMS m/z 440.3(MH+)、tR=2.35分。
(Raf/Mekろ過アッセイ)
(緩衝液)
アッセイ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT
洗浄緩衝液:25mM Hepes、pH7.4、50mM ピロリン酸ナトリウム、500mM NaCl
停止緩衝液:30mM EDTA
(材料)
Raf、活性:Upstate Biotech #14−352
Mek、不活性:Upstate Biotech #14−205
33P−ATP:NEN Perkin Elmer #NEG 602h
96ウェルアッセイプレート:Falcon U字型ポリプロピレンプレート #35−1190
ろ過装置:Millipore #MAVM 096 OR
96ウェルろ過プレート:Millipore Immobilon 1 #MAIP
NOB
シンチレーション流体:Wallac OptiPhase「SuperMix」 #1200−439
(アッセイ条件)
Raf 約120pM
Mek 約60nM
33P−ATP 100nM
反応時間45〜60分、室温
(アッセイプロトコル)
RafおよびMekを、アッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM
MgCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT)中に、最終濃度の2倍で合わせ、ポリプロピレンアッセイプレート(Falcon U字型ポリプロピレン96ウェルアッセイプレート#35−1190)に1ウェルあたり15μlで分注した。バックグラウンドレベルは、Rafを含まずMekおよびDMSOを含むウェル中で決定する。
(アッセイ2:ビオチン化Rafのスクリーニング)
(インビトロRafスクリーニング)
Rafセリン/スレオニンキナーゼの種々のアイソフォームの活性を、ATP、MEK基質を提供し、そしてMEK残基へのリン酸部分の移動を評価することによって測定し得る。Rafの組換えアイソフォームを、ヒトRaf組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたsf9昆虫細胞から精製することにより得た。組換えキナーゼ不活性MEKをE.coliで発現させ、そして精製後にBiotinで標識した。各アッセイについて、試験化合物をDMSO中で連続希釈し、次いでATP(1uM)の入った反応緩衝液中で、Raf(0.5nM)およびキナーゼ不活性ビオチン−MEK(50nM)と混合した。続いて、反応物を室温で2時間インキュベートし、0.5M EDTAを添加して止めた。停止した反応混合物を、ニュートラダビン(neutradavin)でコーティングしたプレート(Pierce)に移し、1時間インキュベートした。リン酸化産物を、DELFIA時間分解型蛍光システム(Wallac)で、1次抗体としてウサギ抗p−MEK(Cell Signaling)抗体そして2次抗体としてユーロピウム標識化抗ウサギ抗体を用いて測定した。時間により分解された蛍光を、Wallac 1232 DELFIA蛍光光度計で読み取った。各化合物についての50%阻害(IC50)濃度を、XL Fitデータ分析ソフトフェアを用いて、非線形回帰によって計算した。
Claims (1)
- 式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
ここで、X1およびX2は、別個に、=N−、−NR4−、−O−または−S−から選択されるが、但し、もし、X1が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、または、もし、X2が、−NR4−、−O−または−S−であるなら、X2は、=N−であり、X1およびX2の両方が=N−になることはない;Yは、OまたはSである;
Yは、OまたはSである;
A1は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである;
A2は、置換または非置換のヘテロアリールである;
R1は、OまたはHであり、そしてR2は、NR5R6またはヒドロキシルである;またはR1は、R2と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する;ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
R4は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである;
R5およびR6は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される;またはR5およびR6は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
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