JP2005523251A - Rho−キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、化合物およびその誘導体、それらの合成、およびRho−キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明のこれらの化合物は、腫瘍の増殖の抑制、***不全(erectile dysfunction)の治療、および他のRho−キナーゼによって介在される、たとえば冠状動脈心疾患のような適応症の治療に有効である。
高血圧症、***不全、冠・脳血管障害(coronary cerebral circulatory impairments)、神経変性疾患、および腫瘍を含む多くのヒト、動物の病気の病変は、アクチン細胞骨格の変化に直接関連しているものでありうる。これらの病気は、重篤なまだ解決されていない医療の必要性を提起している。アクチン細胞骨格は、真核生物細胞すべてに見出されるアクチンフィラメントのメッシュワーク(meshwork)およびアクチン結合蛋白から成っている。平滑筋において、アクチン細胞骨格が形成されたり、分解されたりすることは、平滑筋が収縮、弛緩するのにかかわる主要な原動力である。非筋細胞においては、アクチン細胞骨格を動的に再編成することは、細胞形態、細胞運動、アクチンストレスファイバー形成、細胞接着、神経突起の縮退、食細胞活動または細胞質***(cytokinesis)のような特定の細胞機能を制御する原因になっている(Van Aelst,et al.Genes Dev 1997,11,2295)。
本発明によって提供される化合物およびそれらの誘導体は、Rho−キナーゼンヒビターとして有用であり、したがって、高血圧症、動脈硬化症、再狭窄(restenosis)、脳虚血、脳攣縮(vasospasm)、神経変性疾患、脊髄損傷(spinal cord injury)、乳癌、結腸(大腸)癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍および肺癌ならびにそれらの転移、血栓症、喘息、緑内障および骨粗しょう症の治療に有効性を有する。
[式中、Xは、−(CH2)x−、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−NR7−CO−(CH2)n−、−NR7−SO2−(CH2)n−、−NR7−(CH2)n−または−(O)C−NR7−であり、それぞれのnは、独立して0、1、2または3である整数であり、xは、0−3であり、pは0−3であり、aおよびcは、それぞれ独立して、−CR5=、−N=、または−NR6−(式中aまたはcのひとつは、−NR6−であり、bは、−CR5=または−N=である);
Aは、H、ハロゲン、−CO−OR8、−CO−R8、シアノ、−OR8、−NR8R9、−CO−NR8R9、−NR8−CO−R9、−NR8−CO−OR9、−NR8−SO2−R9、−SR8、−SO2−R8、−SO2−NR8R9、NR8−CO−NHR9であるかまたはAは、3−20原子、好ましくは5−15個の原子からなるサイクリック(環)(cyclic)またはポリサイクリック(多環)(polycyclic)部分(moiety)であり、所望により、アリールまたはヘテロアリールであることができ、たとえば所望により1−4個の環であって、一つの環につき1−3個のN,OまたはS原子を包含する。所望によりAは、(i)それぞれ所望によりペルハロ(perhalo)に至るまでのハロゲン置換されるC1−C10アルキルまたはC2−C10−アルケニル;(ii)C3−C10シクロアルキル;(iii)所望により置換されるアリール;(iv)所望により置換されるヘテロアリール;(v)ハロゲン;(vi)−CO−OR8; (vii)−CO−R8; (viii)シアノ;(ix)−OR8;(x)−NR8R13; (xi)ニトロ;(xii)−CO−NR8R9; (xiii)−C1−10−アルキル−NR8R9;(xiv)−NR8−CO−R12; (xv) −NR8−CO−OR9;(xvi) −NR8−SO2−R9;(xvii) −SR8;(xviii) −SO2R8;(xix)−SO2−NR8R9;または(xx) NR8−CO−NHR9;によって所望により3回まで置換されることが可能である。環Bは、1から2個のO、N、および/またはS原子および1から5個のC原子を含む縮合される5ないし6員環である複素環を表す(Ring B represents a fused 5-or 6-membered heterocyclic ring containing 1-2 O,N,and/or S atoms and 1-5C atoms)。
R1、およびR6−R11はそれぞれ独立してHおよびC1−6アルキルであり;
R2−R5は、それぞれ独立して、(i)アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−COOR10、−COR14、−OCOR14、−OR10、C5−10−ヘテロアリール、C5−10−ヘテロアリールオキシ、C5−10−ヘテロアリール−C1−10−アルコキシまたはペルハロ(perhalo)に至るまでのハロゲンでそれぞれ所望により置換されるC1−10アルキルまたはC2−10−アルケニル;(ii)C3−C10シクロアルキル(ここで1から3個のC原子が所望により独立してO、N、またはSで置き換えられる);(iii)C3−10−シクロアルケニル;(iv)一部不飽和のC5−10−ヘテロサイクリル(heterocyclyl);(v)アリール;(vi)ヘテロアリール;(vii)ハロゲン;(viii)−CO−OR10;(ix)−OCOR10;(x)−OCO2R10;(xi)−CHO;(xii)シアノ;(xiii)−OR16;(xiv)−NR10R15;(xv)ニトロ;(xvi)−CO−NR10R11;(xvii)−NR10−CO−OR12;(xviii)−NR10−CO−OR11;(xix)−NR10−SO2−R12;(xx)−SR16;(xxi)−SOR16;(xxii)−SO2−R16;(xxiii)−SO2−NR10R11;(xxiv)NR10−CO−NHR11;(xxv)アミジノ(amidino);(xxvi)グアニジノ;(xxvii)スルフォ(sulfo);(xxviii)−B(OH)2;(xxix)−OCON(R10)2;または(xxx)−NR10CON(R10)2(式中、R12は、H、C1−6アルキルまたはC5−10アリールであり;R13は、H、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;R14は低級アルキルまたはフェニルであり;R15は、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、OH、CN、COOR10、−COR14または−OCOR14であり;R16は、水素、所望によりペルハロ(perhalo)に至るまでのハロゲンで置換されるC1−6−アルキル、またはC5−10−ヘテロアリールである);
ただし、xが0である場合は、Aは水素ではなく;Bがチエノ[3,2b]縮合環であり、bおよびcが−CR5=であり、且つaがNHである場合は、−X−Aはメチルではなく;およびXがNHであり、Bがイミダゾ縮合環を形成し、および−a−b−c−が−CR5=N−NR6−または−NR6=N−CR5−である場合は、Aはフェニルではない。
によってそれぞれ独立して3回まで置換されるフェニル、ピリジル、ピリミジニル(pyrimidinyl)、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリルおよびピラジニルを含むものである。
投与量は、望ましくは全体重あたり0.01から200mg/Kgである。膣投与方法における一日の投与量は、望ましくは全体重あたり0.01から200mg/Kgである。一日の局所投与における好ましい投与量、0.01から200mgは、一日に一回から四回望ましくは投与される。経皮的に投与される場合の濃度は、望ましくは一日の投与量が0.1から200mg/Kgに維持される必要がある。一日の吸入投薬方法においては、望ましくは全体重の0.01から10mg/Kgである。
ヒトのROCK−1のキナーゼドメインは(アミノ酸27−530)、Sf9昆虫細胞からグルタチオンS−トランスフェラ−ゼ融合プロテインとして単離される。該プロテインは、グルタチオン セファロース 4B[Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)アフィニティ精製によって精製される。反応は、50mMのN−[2−ヒドロキシエチル]ピペラキシン−N’−[2−エタンスルホン酸](N-[2-Hydroryethyl]piperaxine-N'[2-ethanesulfonic acid])pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのジチオスレイトール(dithiothreitol)、6μMのATP、0.2μCi[33P]ATP(NEN,Boston,MA)、1μgのミエリン ベイシック プロテイン(myelin basic protein)および0.1μgのROCK−1を含む全量100μLで、96−ウエル プレートで行われる。試験化合物を、100%ジメチルスルホキサイド(dimethylsulfoxide)に溶解し、割り当てられた(所定の)濃度に希釈し、反応に加えた。ジメチルスルホキサイドの最終的な濃度は、0.5%を上回らなかった。反応は、室温で一時間行われる。反応は、7mLの1N塩酸を加えて終了し、P30膜(membranes)に移し、[33P]ATPの量が、基質(substrate)、ミエリン ベイシック プロテイン、に取り込まれる一分当たりのカウント(counts)(c.p.m.)として、ベータプレートリーダー(BetaPlate Reader)(Packard Instrument Co.,Meriden,CT.)で読み取られる。(すべての薬剤は、別の記載がない限り、シグマ ケミカル社(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)から購入された。)阻害率(%)は、試験化合物が存在しない場合の取り込み量と比較して試験化合物が存在しているときの放射能の取り込み量によって測定される。
本発明において次の省略が使用されているときは、それらは、次の意味を有する。
Ac2O 無水酢酸
anhy 無水
n−BuOH n−ブタノール
t−BuOH t−ブタノール
CD3OD メタノール−d4
Celite(登録商標) 珪藻土濾過剤、商標名、セライト(セライト コーポレーション)
CH2Cl2 メチレンクロライド
CI−MS 化学イオン化質量分析計
conc 濃い・濃縮した(concentrated)
dec 分解(decomposition)
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキサイド
ELSD 蒸発光散乱検出器
EtOAc エチル アセテート(酢酸エチル)
EtOH エタノール(100%)
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
HPLC ES−MS 高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレイ質量分析計
NMM 4−メチルモルフォリン
Ph3P トリフェニルホスフィン
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]
ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(OAc)2 パラジウム アセテート
P(O)Cl3 ホスホラス オキシクロリド(phosphorous oxychloride)
RT 保持時間(retention time(HPCL0
rt 室温
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
実施例1に述べられた手順に準じた手順を用い、4−(N−5−アミノインダゾール)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジンと所定のボロン酸またはエステルを反応させ、表1に記載された化合物が製造された。
2) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 421.4. Rf = 0.25 (50% EtOAc/ヘキサン).1H NMR (CD3OD): δ8.7 (m, 1H), 8.4 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.2-8.3 (m, 7H), 7.6-7.7 (m, 4H)。
3) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 450.4. Rf = 0.50 (1/1, EtOAc/ヘキサン)。
4) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 438.4. Rf = 0.40 (1/1, EtOAc/ヘキサン)。
5) HPLC/MS: (M+H)+ 420.4 m/z. Rf = 0.33 (1/1, EtOAc/ ヘキサン). 1H NMR (DMSO): δ13.0 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, J = 8.7, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (d, J = 5.7, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8-7.4 (m, 10H)。
6) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 378.4. Rf = 0.62 (1/1, EtOAc/ヘキサン). 1H NMR (DMSO および CH2Cl2): δ12.9 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 3H), 8.0-8.1 (m, 4H), 7.3-7.7 (m, 3H)。
7) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 421.4. Rf = 0.24 (1/1, EtOAc/ ヘキサン). 1H NMR (CD3OD): δ9.1 (s, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.6 (dd, 1H), 8.4-8.5 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.3 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.6 (d, J = 5.1, 1H)。
8) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 438.4. Rf = 0.41 (1/1, EtOAc/ ヘキサン). 1H NMR (CD3OD): δ8.3-8.4 (..J = 8.4Hz, 2H), 8.3 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8-7.9 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.5-7.6 (d, J = 5.4, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H)。
9) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 454.4. Rf =0.33 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
10) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 454.5. Rf = 0.40 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
11) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 454.4. Rf = 0.42 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
12) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 488.4. Rf = 0.43 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
13) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 465.4. Rf = 0.36 (1/1, EtOAc/ ヘキサン).1H NMR (CD3OD): δ8.6 (t, J = 1.8Hz, 1H), 8.4 (d, J = 8.7, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 3H), 8.0 (d, J = 10.5, 2H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.5-7.6 (d, J=5.4Hz, 1H)。
14) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 468.4. Rf = 0.38 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
15) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 480.4. Rf = 0.37 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
16) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 480.4. Rf = 0.30 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
17) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 470.5. Rf = 0.36 (1/1, EtOAc/ ヘキサン).1H NMR (CD3OD): δ8.3-8.4 (m, 2H, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 6H)。
18) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 477.5.Rf = 0.13 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
19) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 462.5.Rf = 0.33 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
20) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 479.3.Rf = 0.39 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
21) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 434.4.保持時間 (HPLC): Rt = 4.73。1H NMR (CD3OD): δ8.1-8.4 (m, 6H), 7.4-7.7 (m, 7H)。
22) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 465.3.保持時間 (HPLC, CH3CN/ H2O/0.1%TFA): Rt =2.79。
23) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 426.4.保持時間 (HPLC): Rt =2.55。
24) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 480.4.保持時間 (HPLC): Rt =2.31。
25) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 421.4.Rf = 0.13 (1/1, EtOAc/ ヘキサン). 1H NMR (CD3OD): δ9.0 (s,1H), 8.8 (s, 1H), 8.7 (t, J = 1.8Hz, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.3 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.6-7.9 (m, 4H), 7.5-7.6 (d, J = 5.7Hz, 2H)
26) Rf = 0.33 (CH2Cl2/メタノール, 95/5).1H NMR (CD3OD) δ8.2 (1H, s), 8.2 (1H, s), 8.1 (1H, s), 8.0 (1H, dd, J = 1.8, 6.0 Hz), 7.9-7.8 (1H, m), 7.8-7.7 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.7-7.6 (2H, m), 7.6-7.5 (1H, m), 7.4 (1H, dd, J = 5.4, 2.1 Hz), 7.4-7.3 (1H, m)。
27) Rf = 0.33 (CH2Cl2/MeOH, 95/5).1H NMR (CD3OD) δ9.1 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.6 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.1-8.0 (2H, m), 8.0-7.9 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.7 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.6 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.8 (1H, d, J = 9.3 Hz)。
28) Rf = 0.47 (ヘキサン/EtOAc = 1/1).1H NMR (CD3OD) δ9.7 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.2 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24-8.20 (2H, m), 8.1 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.8 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.66-7.56 (4H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 709-7.07 (1H, m)。
29) Rf = 0.28 (ヘキサン/EtOAc,1/2).1H NMR (CD3OD) δ8.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 1.5, 6.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.88 (2H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.5 Hz)。
30) Rf = 0.38 (ヘキサン/EtOAc, 1/1).1H NMR (DMSO-d6) δ13.08 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.40 (2H, dd, J = 2.4, 5.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.18.-8.09 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.1, 9.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.29 (2H, t, J = 7.2 Hz)。
31) 1H NMR (DMSO-d6) δ11.01 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.72 (1H, d. J = 5.7 Hz), 8.18 (1H, s), 8.12 (1H, J = 6.6 Hz), 7.97-7.90 (4H, m), 7.87 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, d, J =6.0 Hz), 7.36-7.34 (1H, m)。
32) Rf = 0.42 (ヘキサン/EtOAc, 1/1).(CD3OD) δ8.91 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.2, 9.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 1.5, 6.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 0.60 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.80-7.78 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.65-7.62 (1H, m), 7.54-7.46 (2H, m)。
33) HPLC/MS: (M+H) m/z 462,Rf = 0.28 (EtOAc/ヘキサンanes 10:90)。
34) シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (グラジエント,EtOAc(ヘキサン中) 20% から 70%);Rf = 0.22 (EtOAc/ヘキサン, 1/1); (3.18 g, 68 % (収率));LCMS m/z 374 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ13.0 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.3 (d, 2H), 8.1 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.78 (s, 3H)。
35) シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc(ヘキサン中) 20% から 70%) (2.8 g, 70 % (収率));LCMS m/z 344 (M+H)+; Rf = 0.24 (EtOAc/ヘキサン, 1/1);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.35 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 4H)。
36) シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc (ヘキサン中) 10% から 70%), Rf=0.19 (EtOAc/ヘキサン, 3/2); (55 mg, 15% (収率)); LCMS m/z 429 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ13.07 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.1 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.21 (4H)。
37) シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc (ヘキサン中) 10% から 50%); Rf = 0.3 (EtOAc/ヘキサン, 1/1), (194 mg, 70% (収率)), LCMS m/z 420 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ13.1 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.15 (m, 3H), 7.8 (m, 5H), 7.6 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 1H)。
38) 粗生成物7eを濾過して精製し、メタノールで洗浄した;Rf = 0.16 (メタノール/CH2Cl2, 5/95); (0.36 g, 61% (収率)); LCMS m/z 401 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ13.09 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)。
39) ステップ3で使用されたN−BOCで保護されたボロン酸(N-BOC protected boronic acid used in step 3); BOC基は、室温でメチレンクロリド(CH2Cl2)中のTFAによって除去された.シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc (ヘキサン中) 10% から 75%); (45 mg, 19% (収率)); LCMS m/z 528 (M+M)+)。
40) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount), グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)+ m/z 428.2.保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt =3.27。
41) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount), グラジエント, 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 380.1.保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt =3.26。
42) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount), グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)+ m/z 388.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.52。
43) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount), グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 362.1. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.69。
44) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 374.1. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.43。
45) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 358.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.46。
46) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 358.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.50。
47) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)+ m/z 372.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.61。
48) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)+ m/z 370.2; 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.67。
49) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 400.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.81。
50) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン)目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 386.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.73。
51) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 386.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.79。
52) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン)目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 374.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.06。
53) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 374.3. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.17。
54) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント(dry mount),グラジエント 20% から 75% EtOAc/ ヘキサン)目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ m/z 412.1. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 3.28. HPLC/MS: (M+H)+ 412.1 m/z. 1H NMR (DMSO-d6): 13.12(s, 1H, NH); 9.95 (s, 1H, NH); 8.71(s, 1H); 8.66(d, 1H); 8.21(d, 1H); 8.16(s,1H); 8.07 (s,1H); 7.85(s, 1H); 7.74(t, 1H); 7.65(d, 1H); 7.60(s, 1H); 7.55(d, 1H)。
55) 残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(グラジエント 35から50% EtoAc/ヘキサンane)目的物を得た.HPLC/MS: (M+H)+ 427; Rf = 0.64 (EtOAc/ヘキサン, 80/20); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ= 8.23 (d, 2H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 3.32-3.23 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 6H)。
56) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 426.4, 保持時間 (HPLC): Rt =2.55, Rf = 0.68 (EtOAc/ヘキサン, 80/20). 1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ= 8.17-7.43 (m, 13H)。
57) HPLC/MS: (M+H)+ m/z 421.4; Rf = 0.46 (MeOH/EtOAc, 07/93)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ= 7.5-6.25 (m, 14H)。
HPLC/MS:(M+H)+ 299.4 m/z
保持時間(LC−MS)=2.74分。
HPLC/MS:(M+H)+ 281.1 m/z
保持時間(LC−MS)=2.78分。1H NMR (DMSO-D6): 12.65 (s, 1H, broad); 9.77(s, 1H); 8.32(d, 1H); 8.28(m, 1H); 8.23(m, 1H); 8.01(m, 2H); 7.63 (d, 1H)。
HPLC/MS:(M+H)+ 396.1 m/z
保持時間(LC−MS)=2.42分。
HPLC/MS:(M+H)+ 123.3 m/z
保持時間(LC−MS)=1.81分。1H NMR (CD3OD): 6.58(s, 1H,); 1.95 (s, 3H)。
HPLC/MS:(M+H)+ 275.1 m/z
保持時間(LC−MS)=3.99分。1H NMR (DMSO-D6): 8.10 (s, 1H,); 7.98(d, 1H); 7.86 (m, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.15 (m, 1H); 3.85 (s, 3H)。
HPLC/MS:(M+H)+ 372.4 m/z。
保持時間(LC−MS)=2.53分。1H NMR (DMSO-D6): 13.10(s, 1H, NH); 8.70(s, 1H, NH); 8.11(s, 2H); 7.90(m, 2H); 7.75(m, 2H); 7.63(d, 1H); 7.41(t, 1H); 7.05(m, 1H); 3.80 (s, 3H)。
HPLC/MS:(M+H)+ 358.1 m/z
保持時間(LC−MS)=3.01分。1H NMR (DMSO-D6): 8.54(s, NH); 8.11(d, 1H); 8.07(s, 1H); 7.75(m, 3H); 7.60(d, 1H); 7.47(d, 1H); 7.20(t, 1H); 6.83(m, 1H)。
(M+H)+=359
保持時間(RT)(LC−MS)=1.93。
(M+H)+=464
保持時間(RT)(LC−MS)=2.12。
n−ブタノール(n-BuOH)(1.5mL)中の2−クロロ−N−(1−H−インダゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.166mmol)溶液に、2−アミノナフチレン(2-aminonaphthylene)(0.5mmol,3当量(equivalent))を添加し、100℃で2日間攪拌した。得られた固形物を、ロート(funnel)で集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、淡い灰色の結晶物(74%)を得た。(M+H)+ 409
保持時間(RT)(LC−MS)=2.56。
Rf=0.2(EtOAc/ヘキサン,1/3)。1H NMR CDCl3 δ8.63 (s, 1H), 8.23 (d, 2H, J = 3 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.60 (s, 3H)。
Rf=0.50(EtOAc/ヘキサン,1/1)。1H NMR CDCl3 δ7.20 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
Rf=0.3(EtOAc/ヘキサン,1/1)。1H NMR (Methanol-d4) δ7.95-7.80 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.40 (s, 3H)。
Rf=0.2(EtOAc/ヘキサン,1/1。1H NMR (メタノール-d4) δ8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.51-7.31 (m, 6H), 2.42 (s, 3H)。
HPLC/MS:(M+H)+ 298.15 m/z
保持時間(LC−MS)=2.44分。1H NMR (DMSO-D6): 12.25 (1H, s); 8.54(1H, m); 8.21(1H, s); 8.18(1H, d); 8.07(2H, m); 7.52(2H, m); 7.32(1H, m)。
HPLC/MS:(M+H)+ 280.0 m/z
保持時間(LC−MS)=2.66分。1H NMR (DMSO-D6): 13.17 (1H, s); 8.94(1H, m); 8.61(1H, s); 8.50(1H, d); 8.08(1H, d); 7.97(1H, d); 7.52(3H, m)。
HPLC/MS:(M+H)+ 298.2 m/z
保持時間(LC−MS)=3.76分。1H NMR (DMSO-D6): 9.24(1H, m); 8.73(1H, d); 8.55(1H, s); 8.10(2H, t); 7.86(1H, m); 7.50(2H, m)。
HPLC/MS:(M+H)+ 395.2 m/z
保持時間(LC−MS)=2.75分。
Rf=0.16(EtOAc/ヘキサン,1/9)。
THF(15mL)中でステップ1で製造された化合物(0.3g)の溶液に、n−BuLi(0.74mL,ペンタン中で2M)を−78℃で加えた。1時間後、トリイソプロピル ボレート(triisopropyl borate)(0.86mL)を−78℃で添加した。溶液を−78℃から室温までゆっくり暖め、一晩攪拌した。溶液を、水性塩化アンモニウム(aqueous NH4Cl)に加えると、白色の析出(沈殿)物が形成され、酢酸エチルが加えられた。有機層を分離し、濃縮し、そしてトルエンのもとで蒸発させた(co-evaporated)。残渣をTHFで2回洗浄し、濾過する。ロ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、0.25gの淡い黄色の析出物を得た。LC/MS m/z 208(M+H)+。
Claims (19)
- 一般式(I)
[式中、Xは、−(CH2)x−、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−NR7−CO−(CH2)n−、−NR7−SO2−(CH2)n−、−NR7−(CH2)n−、または−(O)C−NR7−であり、それぞれのnは、独立して0、1、2または3である整数であり、xは、0−3であり、pは0−3であり、aおよびcは、それぞれ独立して、−CR5=、−N=、または−NR6−(式中aまたはcのひとつは、−NR6−であり、bは、−CR5=または−N=である);
Aは、H、ハロゲン、−CO−OR8、−CO−R8、シアノ、−OR8、−NR8R9、−CO−NR8R9、−NR8−CO−R9、−NR8−CO−OR9、−NR8−SO2−R9、−SR8、−SO2−R8、−SO2−NR8R9、NR8−CO−NHR9であるかまたはAは、(i)それぞれ所望によりペルハロまでに至るまでのハロゲンで置換されるC1−C10アルキルまたはC2−C10アルケニル;(ii)C3−C10シクロアルキル;(iii)アリール;(iv)ヘテロアリール;(v)ハロゲン;(vi)−CO−OR8; (vii)−CO−R8; (viii)シアノ;(ix)−OR8;(x)−NR8R13; (xi)ニトロ;(xii)−CO−NR8R9; (xiii)−C1−10−アルキル−NR8R9;(xiv)−NR8−CO−R12;(xv) −NR8−CO−OR9;(xvi)−NR8−SO2−R9;(xvii)−SR8; (xviii)−SO2−R8;(xix)−SO2−NR8R9; (xx) −NR8−CO−NHR9;または(xxi)ハロゲン、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシフェニル、ナフチル、−OR10、
によってそれぞれ所望により独立して3回まで置換されるシクロヘキシルまたはC5−12−アリールまたはC5−12−ヘテロアリールである。
環Bは、1から2個のO、N、および/またはS原子および1から5個のC原子を含む縮合される5ないし6員環である複素環を表し;
R1、およびR6−R11はそれぞれ独立してHおよびC1−6アルキルであり;
R2−R5は、それぞれ独立して、(i)アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−COOR10、−COR14、−OCOR14、−OR10、C5−10−ヘテロアリール、C5−10−ヘテロアリールオキシ、C5−10−ヘテロアリール−C1−10−アルコキシまたはペルハロまで至るまでのハロゲンでそれぞれ所望により置換されるC1−10−アルキルまたはC2−10−アルケニル;(ii)C3−C10シクロアルキル(ここで1から3個のC原子が所望により独立してO、N、Sで置き換えられる);(iii)C3−10−シクロアルケニル;(iv)一部不飽和のC5−10−ヘテロサイクリル(heterocyclyl);(v)アリール;(vi)ヘテロアリール;(vii)ハロゲン;(viii)−CO−OR10;(ix)−OCOR10;(x)−OCO2R10;(xi)−CHO;(xii)シアノ;(xiii)−OR16;(xiv)−NR10R15;(xv)ニトロ;(xvi)−CO−NR10R11;(xvii)−NR10−CO−R12;(xviii)−NR10−CO−OR11;(xix)−NR10−SO2−R12;(xx)−SR16;(xxi)−SOR16;(xxii)−SO2−R16;(xxiii)−SO2−NR10R11;(xxiv)NR10−CO−NHR11;(xxv)アミジノ(amidino);(xxvi)グアニジノ;(xxvii)スルフォ(sulfo);(xxviii)−B(OH)2;(xxix)−OCON(R10)2;または(xxx)−NR10CON(R10)2(式中、R12は、H、C1−6−アルキルまたはC1−6−アリールであり;R13は、H、C1−6−アルキルまたはC1−6−アルコキシであり;R14は低級アルキルまたはフェニルであり;R15は、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、OH、CN、COOR10、−COR14または−OCOR14であり;R16は、水素、所望によりペルハロに至るまでのハロゲンで置換されるC1−6−アルキル、またはC5−10−ヘテロアリールである)。ただし、xが0である場合は、Aは水素ではなく;Bがチエノ[3,2b]縮合環であり、bおよびcが−CR5=であり、且つaがNHである場合は、−X−Aはメチルではなく;およびXがNHであり、Bがイミダゾ縮合環を形成し、且つ−a−b−c−が−CR5=N−NR6−または−NR6=N−CR5−である場合は、Aはフェニルではない。]で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Aが2−または3−フリル、2−または3−チエニル、2−または4−トリアジニル、1−、2−、または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−、または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−またはB5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または5−イル、1,3,4−チアジアゾール−3−または5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または5−イル、2−、3−、4−、5−または6−2H−チオピラニル、2−、3−または4−4H−チオピラニル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾフリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾチエニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソオキサゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾ−1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−イソキノリニル、1−、2−、3−、4−または9−カルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−アクリジニル、もしくは2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、または所望により付加的に置換されるフェニル、2−または3−チエニル、1,3,4−チアジアゾリル、3−ピリル(3-pyrryl)、3−ピラゾリル、2−ピラゾリル、2−チアゾリルまたは5−チアゾリルである請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を投与することを含んでなるRho−キナーゼによって介在される適応症を治療する方法。
- 請求項5記載の化合物を投与することを含んでなるRho−キナーゼによって介在される適応症を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物を必要とするホスト(host)に投与することを含んでなる高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳攣縮、神経変性疾患、脊髄損傷(spinal cord injury)、乳癌、結腸(大腸)癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍または肺癌、血栓症、喘息、緑内障、骨粗しょう症または***不全の治療方法。
- 請求項5記載の化合物を必要とするホスト(host)に投与することを含んでなる高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳攣縮、神経変性疾患、脊髄損傷(spinal cord injury)、乳癌、結腸(大腸)癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍または肺癌、血栓症、喘息、緑内障、骨粗しょう症または***不全の治療方法。
- ホストがヒトである請求項12記載の方法。
- ホストがヒトである請求項13記載の方法。
- ホストがヒトである請求項14記載の方法。
- ホストがヒトである請求項15記載の方法。
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