JP2020525525A - Rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤、rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
X及びYは直接結合、C(=O)、O、S(=O)i及びNRからなる群からそれぞれ独立に選択され;
RはH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3〜10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群から選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環A及び環Bは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;ただし、環Bが窒素原子を含有する複素環である場合、環Bは窒素原子によりXに結合していないことを条件とし;
環Cは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環Dは存在しないか、又は飽和若しくは部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和若しくは部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環Eは
からなる群から選択され、
環Fは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
R1はH、C1〜6アルキル、N−メチルピロリジニル、N−メチルピペリジニル、アセチル、−C(=O)−C1〜6アルキレン−N(C1〜6アルキル)2、N−メチルピペラジンで置換されたアセチル、−S(=O)2R1a、−P(=O)R1aR1b、
からなる群から選択され;ただし、R1及びR10の1つがC1〜6アルキルであり、他がH又はC3〜10環式ヒドロカルビルである場合、X及びYの少なくとも1つが直接結合であり、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他が
である場合、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の両方がHである場合、環Aは少なくとも1つの窒素原子を含有し、5又は6員環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他が
である場合、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他がH又はアセチルである場合、環Dは存在しないことを条件とし;
R1a及びR1bはH、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6、−C1〜6アルキレン−OR5及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択され、ただし、R1a及びR1bの1つがn−プロピルである場合、他はHではないことを条件とし;又はR1a及びR1bは、これらが結合した原子と一緒になって3〜12員複素環若しくはヘテロ芳香族環を形成し;
R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、それぞれの存在において、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R5及びR6は、それぞれの存在において、H、C1〜6アルキル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香族環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族環及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜6環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜6環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されており;
mは、それぞれの存在において、それぞれ独立に0、1、2又は3の整数であり;
nは0、1又は2の整数であり;
iは0、1又は2の整数であり;
gは0、1、2、3又は4の整数である。)
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、以下で他に定義されない限り、当業者により一般的に理解される意味と同様の意味を有するように意図されている。本明細書で使用した技術への参照は、当業者にとって明らかであろうこれらの技術の変形又は均等技術への置き換えを含み、本分野で一般的に理解されるような技術を指すように意図される。以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、それでもやはり以下の定義を、本発明をより良く説明するために明記する。
中実楔
破線楔
を用いて示されることができる。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体(例えば、特有のエナンチオマー、ラセミ体混合物等)が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔又は破線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ体化合物中に存在する場合、中実楔及び破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。特に明記しない限り、本発明の化合物は、シス及びトランス異性体、R及びSエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体並びにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在できることが意図されている。本発明の化合物は、1種又はそれ以上のタイプの異性を示し、それらの混合物(ラセミ体及びジアステレオマー対等)からなり得る。
化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が下記式(I)の構造:
(式中、
X及びYは直接結合、C(=O)、O、S(=O)i及びNRからなる群からそれぞれ独立に選択され;
RはH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3〜10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群から選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環A及び環Bは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;ただし、環Bが窒素原子を含有する複素環である場合、環Bは窒素原子によりXに結合していないことを条件とし;
環Cは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環Dは存在しないか、又は飽和若しくは部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和若しくは部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環Eは
からなる群から選択され;
環Fは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
R1はH、C1〜6アルキル、N−メチルピロリジニル、N−メチルピペリジニル、アセチル、−C(=O)−C1〜6アルキレン−N(C1〜6アルキル)2、N−メチルピペラジンで置換されたアセチル、−S(=O)2R1a、−P(=O)R1aR1b、
からなる群から選択され;ただし、R1及びR10の1つがC1〜6アルキルであり、他がH又はC3〜10環式ヒドロカルビルである場合、X及びYの少なくとも1つが直接結合であり、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他が
である場合、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の両方がHである場合、環Aは少なくとも1つの窒素原子を含有し、5又は6員環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他が
である場合、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他がH又はアセチルである場合、環Dは存在しないことを条件とし;
R1a及びR1bはH、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6、−C1〜6アルキレン−OR5及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択され、ただし、R1a及びR1bの1つがn−プロピルである場合、他はHではないことを条件とし;又はR1a及びR1bは、これらが結合した原子と一緒になって3〜12員複素環若しくはヘテロ芳香族環を形成し;
R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、それぞれの存在において、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R5及びR6は、それぞれの存在において、H、C1〜6アルキル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香族環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族環及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜6環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、並びにアルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜6環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されており;
mは、それぞれの存在において、それぞれ独立に0、1、2又は3の整数であり;
nは0、1又は2の整数であり;
iは0、1又は2の整数であり;
gは0、1、2、3又は4の整数である。)
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
は
好ましくは
であり、上記基は#又は##で標識された2つの位置のいずれかでXに結合し、他の位置でR1に結合しており、
式中、
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は、それぞれの存在において、C、CR9、C(R9)2、CR10、C(R10)2、C(=O)、N、NR9、NR10、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択され;Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は、それぞれの存在において、C、CH、CCl、CCH3、CH2、C(=O)、N、NH、NCH3、NCH2CH2−N(CH3)2、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく;
jは0、1、2、3又は4であり;
ただし、Z1〜Z9のうち多くとも2つの基が同時にC(=O)であり、Xに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とする。
は
であり、式中、環A’及び環B’は飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、複素環中の多くとも2個の環員がC(=O)であり;ただし、環B’が窒素原子を含有する複素環である場合、環B’は窒素原子によりXに結合していないことを条件とする。
は好ましくは
であり、
は好ましくは
である。
は
からなる群から選択され、上記基は#又は##で標識された2つの位置のいずれかでXに結合し、他の位置でR1に結合しており、ただし、Xに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とする。
は
であり、より好ましくは
であり、より好ましくは
であり、上記基は*又は**で標識された2つの位置のいずれかでYに結合し、他の位置でXに結合しており、
式中:
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく;
V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8及びV9は、それぞれの存在において、C、CR7、C(R7)2、CR8、C(R8)2、C(=O)、N、NR7、NR8、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択され;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8及びV9は、それぞれの存在において、C、CH、CF、CCl、CCN、CCH3、C−OCH3、CCF3、−C−O−CH2CH2−N(CH3)2、CH2、C(=O)、N、NH、NCH3、N−Ph、−N−CH2CH2−N(CH3)2、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく;
kは0、1、2、3又は4であり;
ただし、V1〜V9のうち多くとも2つの基が同時にC(=O)であることを条件とする、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
は
であり、より好ましくは
である。
は
であり、上記基は*又は**で標識された2つの位置のいずれかでYに結合し、他の位置でXに結合している。
好ましくは
である、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
である。
より好ましくは
であり、式中、R11はH、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6又は−O−C1〜6アルキレン−NR5R6である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
からなる群からそれぞれ独立に選択され;又はR1a及びR1bが、これらが結合した原子と一緒になって以下の基:
を形成する、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
のいずれかの構造を有し、
式中:
ZはO、S(=O)i及びNRからなる群から選択され;
残った基のそれぞれは上記定義した通りである、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
からなり、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物c−1を得る;
ステップ3:化合物c−1を化合物REG−2と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(II)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−2を化合物REG−2と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−2を得る;
ステップ2:化合物b−2をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物c−2を得る;
ステップ3:化合物c−2をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(II)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−1を得る;
ステップ2:PG1に対応する条件下で化合物b−1を脱保護化して、化合物c−3を得る;
ステップ3:化合物c−3を化合物REG−2と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物d−3を得る;
ステップ4:化合物d−3をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(II)の化合物を得る、
式(II)の化合物の調製のための方法を提供する。
からなり、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物c−1’を得る;
ステップ3:化合物c−1’を化合物REG−2’と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(XII)の化合物を得る、
式(XII)の化合物の調製のための方法を提供する。
からなり、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物c−1を得る;
ステップ3:化合物c−1を化合物REG−2’と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(XIII)の化合物を得る、
式(XIII)の化合物の調製のための方法を提供する。
からなり、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物c−1’を得る;
ステップ3:化合物c−1’を化合物REG−2と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(XIV)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−2を化合物REG−2と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−2を得る;
ステップ2:化合物b−2をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物c−2を得る;
ステップ3:化合物c−2をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(XIV)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物b−1を得る;
ステップ2:PG1に対応する条件下で化合物b−1を脱保護化して、化合物c−3を得る;
ステップ3:化合物c−3を化合物REG−2と(適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい)反応させて、化合物d−3を得る;
ステップ4:化合物d−3をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と(塩基の存在下が好ましい)反応させて、式(XIV)の化合物を得る、
式(XIV)の化合物の調製のための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は1つ又は複数の付加的な治療薬をさらに含むことができる。
中間体実施例1
化合物Reg−1−1−a(26g、159.38mmol)及びテトラヒドロフラン(400mL)を1Lのフラスコに加え、エチルアミン(45mL、324.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.92g、23.91mmol)を加え、続いてBoc2O(41.74g、191.25mmol)をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン(400mL)に溶解し、有機相を0.5M希塩酸で3回洗浄した。次いで有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Reg−1−1−b(39g、茶褐色固体、収率:92.95%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=2.1Hz,1H)、8.42(dd,J=9.1,2.1Hz,1H)、8.34(d,J=9.6Hz,2H)、1.75(s,9H)。MS m/z(ESI):164.2[M−Boc+H]。
化合物Reg−1−1−b(38g、144.35mmol)をメタノール(700mL)に溶解し、Pd/C(3.8g、10%水)を加え、水素でのパージを3回行い、反応を水素雰囲気下で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液をセライトに通して濾過して、化合物Reg−1−1−c(33.2g、茶褐色固体、収率:98.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=10.8Hz,2H)、7.00〜6.87(m,2H)、3.74(s,2H)、1.71(s,9H)。
化合物Reg−1−1−c(4g、17.14mmol)及び2,4−ジクロロピリミジン(5.1g、34.28mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(11.08g、85.8mmol)を加え、反応物を油浴中80℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜1.5:1)に通して分離して、化合物Reg−1−1(3g、黄色固体、収率:50.60%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50〜9.23(m,1H)、8.52〜7.91(m,4H)、7.89〜7.45(m,1H)、7.28〜6.51(m,1H)、1.73(s,9H)。MS m/z(ESI):346.1[M+H]。
化合物Reg−1−16−a(4.5g、2.58mmol)及びジクロロメタン(200mL)を100mLのフラスコに加え、ジイソプロピルエチルアミン(5.99g、46.38mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(424mg、3.48mmol)を加え、続いてBoc2O(7.59g、34.79mmol)をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン(100mL)に溶解し、次いで有機相を0.5M希塩酸で3回洗浄した。有機相を飽和ブラインでさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Reg−1−16−b(6.8g、無色油状物、収率:99.68%)を得た。MS m/z(ESI):195.2[M−Boc+H]。
化合物Reg−1−16−b(6.8g、23.12mmol)及び1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(7.0g、34.68mmol)を1,4−ジオキサン/水(4:1)の混合物(200mL)に溶解し、続いて炭酸カリウム(9.58g、69.35mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.9g、1.16mmol)を加えた。アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中80℃で終夜置いた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Reg−1−16−c(12g、茶褐色固体)を得た。粗製物を次の反応に直接使用した。MS m/z(ESI):190.1[M+H]。
化合物Reg−1−16−c(4.5g、2.58mmol)及びジクロロメタン(200mL)を250mLのフラスコに加え、ジイソプロピルエチルアミン(8.54mL、52.86mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(484mg、3.96mmol)を加え、続いてBOC2O(8.65g、39.65mmol)をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜1.5:1)に通して精製して、化合物Reg−1−16−d(6g、薄黄色油状物、収率:78.47%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H)、8.27(d,J=8.8Hz,2H)、8.06(s,1H)、7.69(d,J=8.8Hz,2H)、1.34〜1.12(m,9H)。MS m/z(ESI):190.2[M−Boc+H]。
化合物Reg−1−16−d(6g、20mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、Pd/C(10%水)を加え、水素でのパージを3回行った。反応を水素雰囲気下で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液をセライトに通して濾過し、濃縮して、化合物Reg−1−16−e(5g、白色固体、収率:92.97%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H)、7.49(s,1H)、6.89〜6.82(m,2H)、6.25(d,J=8.8Hz,2H)、1.43〜1.08(m,9H)。MS m/z(ESI):260.2[M+H]。
化合物Reg−1−16−e(3.8g、14.65mmol)及び2,4−ジクロロピリミジン(4.37g、29.31mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(7.22mL、43.98mmol)を加え、反応を油浴中80℃で8時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1〜100:5)に通して分離して、化合物Reg−1−16(2.2g、黄色固体、収率:54.80%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H)、8.16(d,J=5.9Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.57(d,J=8.4Hz,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、6.98(s,1H)、6.62(d,J=5.9Hz,1H)、1.69(s,9H)。MS m/z(ESI):372.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.20(s,1H)、9.75(s,1H)、8.21〜8.06(m,2H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、7.50(d,J=12.0Hz,1H)、6.67(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=5.6Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,1H)、7.96(d,J=5.6Hz,1H)、7.41(d,J=1.6Hz,1H)、7.29(d,J=1.6Hz,1H)、2.59(s,3H)、1.74(s,9H)、1.41(s,9H)。MS m/z(ESI):460.3[M+H]。
ジオキサンと水(4:1)との混合物(84mL)に溶解したReg−1−29−a(6.7g、30.612mmol)及びReg−1−16−b(6.0g、20.408mmol)の溶液を、250mLの一つ口フラスコに加え、炭酸カリウム(11.28g、81.59mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(833mg、1.020mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中70℃で3時間置いた。反応物を室温に冷却し、水(50ml)を加え、溶液を酢酸エチル(150ml)で3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、回転蒸発により乾燥し、残留物を次の反応に直接使用した。MS m/z(ESI):208.2[M+H]。
Reg−1−29−b(4.58g、22.126mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、DMAP(270mg、2.213mmol)及びDIEA(5.7g、44.251mmol)を加え、続いてBoc2O(5.79g、26.551mmol)をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。反応が完結した後、反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを中圧分取クロマトグラフィーにより分離して、Reg−1−29−c(3.6g、黄色固体、収率:53.04%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H)、8.17〜8.10(m,1H)、8.03(s,1H)、7.43(dt,J=6.5,2.1Hz,2H)、1.69(s,9H)。MS m/z(ESI):206.1[M−Boc−H]。
Reg−1−29−c(3.6g、11.726mmol)及びメタノール(100ml)を250mLの一つ口フラスコに加え、次いでPd/C(10重量%、360mg)を加えた。反応を水素雰囲気下で終夜行った。薄層クロマトグラフィーが反応が完結していることを示した後、反応溶液をセライトに通して濾過して、Reg−1−29−d(3.0g、茶褐色油状物、収率:92.36%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H)、7.89(s,1H)、7.18〜7.08(m,2H)、6.82〜6.75(m,1H)、1.67(s,9H)。MS m/z(ESI):178.3[M−Boc+H]。
Reg−1−29−d(3.3g、12.74mmol)及び2,4−ジクロロピリミジン(3.8g、25.48mmol)をDMF(60mL)に溶解し、DIEA(4.93g、38.22mmol)を加え、反応を油浴中120℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、続いて水(30ml)を加え、酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、回転蒸発により乾燥して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより分離して、Reg−1−29(1g、黄色固体、収率:29.52%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.04(s,1H)、9.78(s,1H)、8.33〜7.96(m,3H)、7.79〜7.57(m,2H)、7.48(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)、6.75(d,J=5.3Hz,1H)。MS m/z(ESI):290.0[M+H]。
化合物Reg−1−35−a(3.0g、14.93mmol)及びピリジン−4−イルボロン酸(2.2g、17.91mmol)をジオキサン:水(4:1、50mL)に溶解し、続いて炭酸カリウム(6.18g、44.79mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.09g、1.493mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中90℃で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(50mL×3)で連続して抽出し、飽和ブライン(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Reg−1−35−b(2.6g、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.72(d,J=6.0Hz,2H)、8.35(d,J=8.8Hz,2H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H)、7.81(dd,J=4.6,1.5Hz,2H)。MS m/z(ESI):201.2[M+H]。
化合物Reg−1−35−b(2.5g、12.5mmol)を無水メタノール(100mL)に溶解し、Pd/C(10%、250mg)を加えた。反応溶液をH2雰囲気下に置き、反応を室温で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を吸引濾過し、濾過ケーキを洗浄し、集めた濾過ケーキを減圧下で濃縮乾固して、化合物Reg−1−35−c(2.0g、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(d,J=5.7Hz,2H)、7.57〜7.52(m,4H)、6.67(d,J=8.4Hz,2H)、5.50(s,2H)。MS m/z(ESI):171.4[M+H]。
化合物Reg−1−35−c(1.0g、5.85mmol)及び2,4−ジクロロピリミジン(1.75g、11.7mmol)をイソプロパノール(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.34g、11.7mmol)を加え、反応を油浴中80℃で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(150mL×2)に加え、濾過して、化合物Reg−1−35(1.2g、粗生成物)を得た。MS m/z(ESI):283.3[M+H]。
TDI01314−1−a(8.00g、37.20mmol)及び2−(クロロメチル)オキシラン(6.88g、74.40mmol)をアセトニトリル(200mL)に溶解し、炭酸カリウム(15.42g、111.60mmol)を加え、反応を80℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01314−1−b(6g、白色固体、収率:59.49%)を得た。MS m/z(ESI):271.1;273.1[M+H]。
TDI01314−1−b(6g、22.13mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(7.64g、44.26mmol)を加え、反応を40℃で8時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた後、1時間半撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01314−1−c(3g、白色固体、収率:47.21%)を得た。MS m/z(ESI):287.1;289.1[M+H]。
TDI01314−1−c(3g、10.45mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)及び水(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(835.85mg、20.90mmol)を加え、反応を周囲温度で終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01314−1−d(2g、無色油状物、収率:78.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dd,J=11.2,2.3Hz,1H)、6.95(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)、6.75(d,J=8.6Hz,1H)、4.33〜4.22(m,2H)、4.14〜4.05(m,1H)、3.95〜3.79(m,2H)。
TDI01314−1−d(2g、8.16mmol)を水(100mL)に加え、続いて炭酸カリウム(2.26g、16.32mmol)及び過マンガン酸カリウム(2.58g、16.32mmol)を加え、反応を周囲温度で12時間行った。LC−MSアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、次いでこれを分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01314−1(1g、白色固体、収率:47.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J=2.3Hz,1H)、6.99(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)、6.76(d,J=8.6Hz,1H)、4.88(dd,J=4.3,3.0Hz,1H)、4.44(dd,J=11.5,4.4Hz,1H)、4.36(dd,J=11.5,2.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=5.6Hz,1H)、8.31(s,1H)、7.99(s,1H)、7.90(d,J=5.6Hz,1H)、7.73(dd,J=5.6,3.2Hz,1H)、7.53(dd,J=5.6,3.2Hz,3H)、7.08(d,J=7.6Hz,1H)、1.68(s,9H)、1.43(s,9H)。MS m/z(ESI):472.3[M+H]。
実施例1:
6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(TDI01113)の調製
化合物TDI01113−1(500mg、1.95mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解し、塩化チオニル(4mL)をゆっくり加え、反応を70℃で2時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(40mL)に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL×2)及び飽和ブライン(50mL×2)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物TDI01113−2(550mg、黄色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、7.51(d,J=8.4Hz,1H)、3.95(s,3H)。
化合物TDI01113−2(550mg、2.04mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(621mg、2.44mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、酢酸カリウム(600mg、6.12mmol)及びPd(dppf)Cl2(140mg、0.20mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中80℃で終夜置いた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、化合物TDI01113−3(600mg、白色固体、収率:92.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H)、8.06(s,1H)、7.87(d,J=8.0Hz,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、3.95(s,3H)、1.38(s,12H)。
化合物TDI01113−3(600mg、1.90mmol)及びReg−1−1(546mg、1.58mmol)をエタノール/水(10:1)の混合物(55mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(335mg、3.16mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(112mg、0.16mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応混合物を油浴中110℃で終夜置いた。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水(40mL)に溶解し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水性相のpHを4N HClで2に調節し、沈殿した固体を濾過し、メタノールに溶解し、次いで濃縮して、化合物TDI01113−4(700mg、黄色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.90(s,1H)、9.06(s,1H)、8.37(d,J=6.4Hz,2H)、8.25〜8.18(m,4H)、7.68(d,J=8.0Hz,2H)、7.51(d,J=7.6Hz,1H)、7.20(s,1H)。MS m/z(ESI):388.1[M+H]。
化合物TDI01113−4(200mg、0.52mmol)及びテトラヒドロフラン−3−アミン(54.6mg、0.62mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、HATU(236mg、0.62mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(268mg、2.08mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)は反応が完結していることを示した。水(60mL)を反応溶液にゆっくり加え、30分間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01113(56.2mg、黄色固体、収率:23.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.05(s,1H)、9.67(s,1H)、8.93(s,1H)、8.90(d,J=6.4Hz,1H)、8.42(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、8.39(d,J=6.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.18(s,1H)、8.10(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(s,2H)、6.71(d,J=6.0Hz,1H)、4.51〜4.45(m,1H)、3.91〜3.85(m,2H)、3.77〜3.71(m,1H)、3.66〜3.63(m,1H)、2.24〜2.15(m,1H)、1.99〜1.92(m,1H)。MS m/z(ESI):457.0[M+H]。
6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−イソプロピルベンゾフラン−2−カルボキサミド(TDI01102)の調製
化合物TDI01102−1(3.6g、17.9mmol)及びtert−ブチル2−ブロモアセテート(5.38g、27.6mmol)をジメチルスルホキシド(100mL)に溶解し、炭酸セシウム(17.51g、53.7mmol)を加え、反応物を油浴中100℃に置き、3時間進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×3)及び水で抽出し、飽和ブライン(100mL×3)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物TDI01102−2(4.0g、茶褐色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H)、7.52(d,J=8.4Hz,1H)、7.41(m,H)、7.38(s,1H)、1.62(s,9H)。
化合物TDI01102−2(4.0g、13.47mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応を室温で4時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル)は反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製物をジクロロメタンに溶解し、次いで濃縮して、化合物TDI01102−3(3.0g、黄色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.63(s,1H)、8.06(s,1H)、7.76(d,J=8.4Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.53(m,1H)。MS m/z(ESI):239.0[M−H]。
化合物TDI01102−3(400mg、1.66mmol)及びイソプロピルアミン(119mg、2.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、HATU(762mg、2.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.07g、8.3mmol)を加え、反応を室温で3時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。水(100mL)を反応溶液にゆっくり加え、多量の固体が沈殿し、30分間撹拌した後、濾過して、化合物TDI01102−4(400mg、黄色固体、粗生成物)を得た。MS m/z(ESI):282.0/283.0[M+H]。
化合物TDI01102−4(400mg、1.42mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(440mg、1.7mmol)を1,4−ジオキサン(50mL)に溶解し、酢酸カリウム(424mg、4.26mmol)及びPd(dppf)Cl2(52mg、0.071mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中90℃に置き、4時間進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜2:1)により精製して、化合物TDI01102−5(360mg、黄色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H)、7.72(d,J=7.6Hz,1H)、7.66(d,J=7.6Hz,1H)、7.45(s,1H)、6.46(d,J=7.6Hz,1H)、4.31(m,1H)、1.37(s,12H)、1.31(d,J=6.6Hz,6H)。MS m/z(ESI):330.2[M+H]。
化合物Reg−1−1(300mg、0.87mmol)及びTDI01102−5(360mg、1.10mmol)をエタノール/水(10:1)の混合物(30mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(184mg、1.74mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(63.0mg、0.09mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中110℃で終夜置いた。LCMSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01102(100mg、黄色固体、収率:27.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.11(s,1H)、10.66(s,1H)、8.63(d,J=8.0Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.40(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.11(s,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、7.67〜7.60(m,3H)、6.86(d,J=8.0Hz,1H)、4.14(m,1H)、1.21(d,J=8.0Hz,6H)。MS m/z(ESI):413.2[M+H]。
6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01212)の調製
ステップ1における
を
に置き換えて、実施例1のステップ1及び2に従って中間体TDI01212−aを調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.89(s,1H)、7.82(s,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(d,J=8.0Hz,1H)、7.09(s,1H)、1.30(s,12H)。
化合物TDI01212−1(600mg、3.36mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(736mg、3.70mmol)、TEA(1.36g、10mmol)及び無水エタノール(20mL)を50mLのフラスコに加え、反応物を80℃に加温し、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:10)は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をMTBE(20mL)及び無水エタノール7.5mLに加えた。混合物を50℃に加温し、摩砕して、TDI01212−2(1.2g、黄色固体、収率:87%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.33(s,1H)、8.61(d,J=5.7Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.67〜7.63(m,2H)、7.25(dd,J=9.0,2.0Hz,1H)、7.14(d,J=5.7Hz,1H)。MS m/z(ESI):247[M+H]。
化合物TDI01212−2(1g、4mmol)、TDI01212−b(1.44g、4.8mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.28g、0.4mmol)、Na2CO3(0.85g,8mmol)、エタノール40mL及び水5mLを100mLのフラスコに加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を105℃に加温し、4時間進行させた。反応物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウム0.32gを加え、反応を1時間続けた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、pHを3〜4に調節し、溶液を濾過して、固体(1.5g)を得た。MTBE(20mL)を加えてスラリー液を得、スラリー液を乾燥して、化合物TDI01212−3(0.4g、黄色固体、収率:27%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.26(s,1H)、12.05(s,1H)、8.74(d,J=5.7Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.13(s,1H)、7.92(d,J=8.6Hz,1H)、7.66(d,J=8.6Hz,3H)、7.51(d,J=6.9Hz,2H)、7.34(d,J=9.2Hz,2H)、7.09(s,1H)、6.91(d,J=5.7Hz,1H)。MS m/z(ESI):372[M+H]。
化合物TDI01212−3(200mg、0.54mmol)、ピリダジン−4−アミン(61.6mg、0.64mmol)、HATU(244mg、0.64mmol)、DIEA(280mg、2.16mmol)及びDMF(12mL)を25mLのフラスコに加え、反応を室温で3時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水100mLに加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥した後、分取液体クロマトグラフィーにより精製して、TDI01212(50mg、黄色固体、収率:13.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.28(s,1H)、12.27(s,1H)、11.08(s,1H)、9.58(d,J=2.0Hz,1H)、9.19(d,J=6.2Hz,1H)、8.76(d,J=5.7Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.28(dd,J=6.0,2.5Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.96(d,J=8.5Hz,1H)、7.77(d,J=8.5Hz,1H)、7.72〜7.66(m,2H)、7.57(s,1H)、7.34(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、6.93(d,J=5.7Hz,1H)。MS m/z(ESI):449.1[M+H]。
7−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−イソプロピル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキサミド(TDI01103)の調製
化合物TDI01103−1(250mg、0.84mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(254mg、1.00mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)に溶解し、酢酸カリウム(247mg、2.52mmol)及びPd(dppf)Cl2(61.5mg、0.08mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中80℃で終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物TDI01103−2(240mg、黄色固体、収率:82.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=1.2Hz,1H)、7.35(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、6.91(d,J=8.0Hz,1H)、6.40(s,1H)、4.63〜4.55(m,2H)、4.15〜4.08(m,2H)、1.33(s,12H)、1.21(d,J=6.4Hz,3H)、1.14(d,J=6.4Hz,3H)。MS m/z(ESI):348.2[M+H]。
化合物TDI01103−2(240mg、0.68mmol)及びReg−1−1(200mg、0.57mmol)をエタノール/水(10:1)の混合物(22mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(120mg、1.14mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(42.1mg、0.06mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中110℃で終夜進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01103(18.5mg、黄色固体、収率:9.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(d,J=7.2Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.95(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、7.67(d,J=8.8Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.11(d,J=8.8Hz,1H)、6.84(d,J=6.4Hz,1H)、4.80〜4.77(m,1H)、4.53〜4.50(m,1H)、4.36〜4.31(m,1H)、4.07〜4.01(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.13(d,J=6.4Hz,3H)。MS m/z(ESI):431.2[M+H]。
2−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド(TDI01106)の調製
化合物TDI01106−1(2.50g、7.04mmol)及びシアン化第一銅(1.58g、17.6mmol)をN−メチルピロリドン(25mL)に溶解し、反応をマイクロ波照射下200℃で1時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、続いて水(100mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(80mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、化合物TDI01106−2(1.00g、黄色固体、収率:54.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H)、7.90(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(d,J=5.6Hz,1H)、7.60(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.42(d,J=5.6Hz,1H)。
化合物TDI01106−2(800mg、5.09mmol)及び水酸化カリウム(2.85g、50.9mmol)をメタノール/水(2:1)の混合物(30mL)に溶解し、反応を油浴中120℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮してメタノールを除去した後、水(50mL)を加えた。pHを4N HClで2に調節し、室温で30分間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体をメタノールに溶解し、溶液を減圧下で濃縮して、化合物TDI01106−3(900mg、黄色固体、収率:99.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H)、8.10(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.90(d,J=8.4Hz,1H)、7.70(d,J=5.4Hz,1H)、7.42(d,J=5.4Hz,1H)。MS m/z(ESI):179.1[M+H]。
化合物TDI01106−3(900mg、5.06mmol)及びイソプロピルアミン(358mg、6.07mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、HATU(2.31g、6.07mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.61g、20.2mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩化アンモニウムの飽和水溶液(100mL×2)及び飽和ブライン(80mL×3)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物TDI01106−4(1.06g、黄色固体、収率:95.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H)、7.84(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.58(d,J=5.4Hz,1H)、7.37(d,J=5.4Hz,1H)、6.03(s,1H)、4.37〜4.29(m,1H)、1.29(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):220.1[M+H]。
化合物TDI01106−4(1.06g、4.84mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(1.89g、10.7mmol)を加え、反応溶液を80℃にゆっくり加温し、この温度で1時間進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(100mL)にゆっくり加え、多量の固体が沈殿した。室温で30分間撹拌した後、固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物TDI01106−5(1.10g、黄色固体、収率:75.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.58(s,1H)、5.99(s,1H)、4.38〜4.29(m,1H)、1.30(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):298.0/300.0[M+H]。
化合物TDI01106−5(1.00g、3.34mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.02g、4.01mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解し、酢酸カリウム(980mg、10.0mmol)及びPd(dppf)Cl2(242mg、0.33mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中80℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜2:1)により精製して、化合物TDI01106−6(450mg、黄色固体、収率:39.1%)を得た。MS m/z(ESI):346.1[M+H]。
化合物Reg−1−1(200mg、0.58mmol)及びTDI01106−6(240mg、0.69mmol)をエタノール/水(10:1)の混合物(22mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(123mg、1.16mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(42.0mg、0.06mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中110℃で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01106(87.1mg、黄色固体、収率:35.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.81(s,1H)、8.70〜8.65(m,1H)、8.46(s,1H)、8.27(d,J=7.2Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.06(s,1H)、7.69(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(d,J=8.4Hz,1H)、6.89(d,J=7.2Hz,1H)、4.27〜4.20(m,1H)、1.27(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):429.2[M+H]。
6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−N−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(TDI01117)の調製
化合物TDI01117−1(500mg、2.15mmol)及び2−クロロ−4−ヨードピリジン(615mg、2.58mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、酢酸パラジウム(24.1mg、0.11mmol)、BINAP(137mg、0.22mmol)及び炭酸セシウム(1.40g、4.30mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中90℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:1)により精製して、化合物TDI01117−2(350mg、黄色固体、収率:47.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.09(s,1H)、9.00(s,1H)、8.05(s,1H)、7.93(d,J=6.0Hz,1H)、7.59〜7.58(m,2H)、7.23〜7.18(m,1H)、6.75(dd,J=6.0,2.0Hz,1H)、6.70(d,J=1.6Hz,1H)。
化合物TDI01117−2(200mg、0.82mmol)及びN−イソプロピル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(339mg、0.98mmol、この調製については、表2中のTDI01104の調製における対応する中間体の合成を参照されたい)をエタノール/水(10:1)の混合物(33mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(174mg、1.64mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(56.2mg、0.08mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中110℃で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01117(85.0mg、黄色固体、収率:24.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(s,1H)、8.17(d,J=7.2Hz,1H)、8.14〜8.07(m,2H)、8.05(s,1H)、7.84(s,1H)、7.76〜7.71(m,2H)、7.40(d,J=8.8Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.06(s,1H)、4.25〜4.18(m,1H)、1.29(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):428.2[M+H]。
6−(5−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−N−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(TDI01139)の調製
化合物TDI01139−1(600mg、2.34mmol)及びイソプロピルアミン(166mg、2.81mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、HATU(1.07g、2.81mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.21g、9.36mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(50mL×2)、塩化アンモニウムの飽和水溶液(80mL×2)及び飽和ブライン(80mL×3)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物TDI01139−2(700mg、黄色固体、収率:99.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H)、7.68〜7.66(m,2H)、7.49(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)、5.89(s,1H)、4.33〜4.25(m,1H)、1.29(d,J=6.4Hz,6H)。
化合物TDI01139−2(600mg、2.01mmol)及びシアン化第一銅(271mg、3.01mmol)をN−メチルピロリドン(15mL)に溶解し、反応をマイクロ波照射下200℃で2時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(80mL×2)及び飽和ブライン(100mL×2)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜2:1)により精製して、化合物TDI01139−3(350mg、黄色固体、収率:71.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.70(d,J=7.2Hz,1H)、8.66(s,1H)、8.21(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、4.11〜4.06(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,6H)。
化合物TDI01139−3(350mg、1.43mmol)を塩酸−メタノール溶液(20mL)に溶解し、反応を100℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)は多少の出発物質が残っていることを示した。反応溶液を減圧下で直接濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜6:1)により精製して、化合物TDI01139−4(100mg、白色固体、収率:25.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)、8.04(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、7.76(s,1H)、5.92(d,J=6.0Hz,1H)、4.33〜4.28(m,1H)、3.97(s,3H)、1.30(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):278.1[M+H]。
化合物TDI01139−4(100mg、0.36mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(181mg、3.60mmol)を加え、反応溶液を80℃にゆっくり加温し、この温度で終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、化合物TDI01139−5(70mg、黄色固体、収率:70.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H)、8.60(d,J=7.6Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.15(s,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、4.54(s,2H)、4.11〜4.04(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,6H)。
化合物TDI01139−5(70.0mg、0.25mmol)及びtert−ブチル5−イソチオシアナト−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(69.5mg、0.25mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、反応溶液を室温で撹拌した。次いで濃硫酸(0.5mL)を反応溶液にゆっくり加え、反応を室温で5時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、pHを飽和炭酸ナトリウム水溶液で9に調節した。沈殿した固体を濾過し、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01139(4.2mg、黄色固体、収率:3.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.03(s,1H)、10.56(s,1H)、8.60(d,J=7.6Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.27(s,1H)、8.16(s,1H)、8.08〜8.01(m,2H)、7.98(d,J=8.4Hz,1H)、7.56(d,J=8.8Hz,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,1H)、4.12〜4.07(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):435.1[M+H]。
N−(2−(2−((イソプロピルアミノ)メチル)−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン(TDI01155)の調製
化合物TDI01155−1(600mg、2.36mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、LiAlH4(269.3mg、7.09mmol)を0℃でゆっくり加え、30分間撹拌した後、反応物を室温にゆっくり加温し、室温で5時間さらに撹拌した。LC−MSアッセイは反応が完結していることを示した。水(0.27mL)、NaOH(15%水溶液.、0.27mL)及び水(0.81mL)を上記反応混合物に連続して加え、これを室温で30分間撹拌し、次いで無水Mg2SO4で脱水し、濾過した。濾過ケーキを洗浄し、濾液を集め、減圧下で濃縮して、化合物TDI01155−2(600mg、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H)、7.49(s,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、7.20(m,1H)、6.36(s,1H)、4.93〜4.74(m,2H)、3.86〜3.68(m,1H)。MS m/z(ESI):228.0[M+H]。
化合物TDI01155−2(600mg、2.65mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、MnO2(692mg、7.96mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)及びLC−MSアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:1)により精製して、化合物TDI01155−3(520mg、黄色固体、収率:87.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H)、9.22(s,1H)、7.65(s,1H)、7.61(d,J=8.4Hz,1H)、7.30〜7.28(m,1H)、7.25(br,1H)。MS m/z(ESI):224.0/226.0[M+H]。
化合物TDI01155−3(200mg、0.89mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(272mg、1.07mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、酢酸カリウム(262.5mg、2.68mmol)及びPd(dppf)Cl2(33mg、0.045mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中90℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:1)により精製して、化合物TDI01155−4(200mg、黄色固体、収率:82.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H)、9.04(s,1H)、7.94(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.27(br,1H)、1.38(s,12H)。MS m/z(ESI):272.1[M+H]。
化合物TDI01155−4(200mg、0.74mmol)及びイソプロピルアミン(53mg、0.89mmol)を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解し、氷酢酸(10滴)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(471mg、2.22mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)は反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で濃縮して除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1〜1:1)により精製して、化合物TDI01155−5(185mg、黄色固体、収率:58.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H)、8.00(s,1H)、7.55〜7.50(m,2H)、6.54(s,1H)、4.29(s,2H)、3.11〜3.05(m,1H)、1.38(d,J=6.4Hz,6H)、1.35(s,12H)。MS m/z(ESI):315.2[M+H]。
化合物Reg−1−21(170mg、0.49mmol)及び化合物TDI01155−5(185mg、0.59mmol)をエタノール/水(10:1)の混合物(20mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(104mg、0.98mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.049mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中110℃で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01155(85mg、黄色固体、収率:21.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.05(s,1H)、11.03(s,1H)、9.15(s,2H)、8.38〜8.34(m,2H)、8.19(s,2H)、7.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.68(d,J=8.8Hz,1H)、7.62(br,1H)、6.88(d,J=5.6Hz,1H)、6.76(s,1H)、4.42〜4.41(m,2H)、3.41〜3.33(m,1H)、1.32(s,3H)、1.30(s,3H)。MS m/z(ESI):398.1[M+H]。
6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−(ピラジン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01160)の調製
化合物TDI01160−1(1000mg、4.17mmol)及びピラジン−2−アミン(476mg、5.01mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、ピリジン(501mg、6.255mmol)及びオキシ塩化リン(770mg、5.01mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を撹拌下水(15mL)にゆっくり加え、濾過し、残留物を加温したメタノール(50mL)で濯いで、粗生成物TDI01160−2(260mg、黄色固体、収率:19.67%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.02(s,1H)、11.24(s,1H)、9.47(s,1H)、8.52〜8.40(m,2H)、7.67(dd,J=8.7,4.1Hz,3H)、7.22(dd,J=8.6,1.2Hz,1H)。MS m/z(ESI):317.0[M+H]。
化合物TDI01160−2(260mg、0.82mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(417mg、1.64mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)に溶解し、酢酸カリウム(242mg、2.49mmol)及び酢酸パラジウム(10mg、0.04mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下110℃で1時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、続いて水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)及び飽和ブライン(5mL×2)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した後、分離し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0〜20:1)により精製して、化合物TDI01160−3(80mg、黄色固体、収率:26.8%)を得た。MS m/z(ESI):365.2[M+H]。
化合物TDI01160−3(66mg、0.147mmol)及びReg−1−27(80mg、0.22mmol)を1,4−ジオキサン:水=5:1(合計で2.4mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(32mg、0.249mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(11mg、0.015mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下110℃で1時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、続いて水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)及び飽和ブライン(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物TDI01160−4(30mg、黄色固体、収率:37.3%)を得た。MS m/z(ESI):548.3[M+H]。
トリフルオロ酢酸(1mL)をTDI01160−4(30mg、0.055mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に加え、反応を室温で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01160(5.4mg、黄色固体、収率:22.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.14(s,1H)、12.37(s,1H)、11.31(s,1H)、10.36(s,1H)、9.51(s,1H)、8.48(dd,J=21.9,6.7Hz,3H)、8.35(d,J=6.4Hz,1H)、8.20(d,J=18.1Hz,2H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(d,J=8.6Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.64(d,J=8.4Hz,2H)、6.78(d,J=6.4Hz,1H)。MS m/z(ESI):448.2[M+H]。
6−(3−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01209)の調製
化合物TDI01209−1(1.0g、4.3mmol)、tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(800mg、4.3mmol)、1,2−ジクロロエタン(30mL)及び氷酢酸(8滴)を50mLの一つ口フラスコに加え、反応を室温(15〜25℃)で1.5時間進行させた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.73g、12.9mmol)を加え、反応を50℃で2時間行った。反応溶液に水40mLを加え、ジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜7:1)により精製して、TDI01209−2(1.44g、薄黄色固体、収率:83.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04〜7.94(m,2H)、6.88(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、6.78(d,J=1.9Hz,1H)、3.47(s,4H)、2.22(s,1H)、1.95(d,J=9.0Hz,1H)、1.71(s,9H)、1.46(s,10H)、1.26(t,J=7.1Hz,1H)。MS m/z(ESI):403.2[M+H]。
化合物TDI01209−2(1.44g、3.58mmol)及び塩酸塩メタノール溶液30mL(3mol/L)を50mLの一つ口フラスコに加え、反応物を50℃に加温し、1時間進行させた。反応溶液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、続いてメタノール(20mL)を加え、pHが塩基性になるまでナトリウムメトキシド固体を加えた。反応溶液を濾過して濾液を集め、次いでこれを蒸発乾固して、化合物TDI01209−3(1.14g、灰色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H)、9.48(s,1H)、8.15(s,1H)、7.76(s,1H)、7.65(d,J=8.9Hz,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、3.48(ddd,J=19.5,11.2,5.2Hz,3H)、3.24(dd,J=12.1,6.2Hz,1H)、3.08〜3.02(m,1H)、2.25〜2.14(m,2H)、1.20(t,J=7.3Hz,2H)。MS m/z(ESI):203.2[M+H]。
化合物TDI01209−4(1g、4.167mmol)及び4−アミノピリダジン(475mg、4.999mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、HATU(1.586g、4.167mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.612g、12.501mmol)を加え、反応を室温で16時間行った。反応が完結した後、水(50mL)を加え、多量の固体が沈殿し、30分間撹拌した後濾過して、化合物TDI01209−5(1.17g、黄色固体、収率:88.9%)を得た。MS m/z(ESI):316.9[M+H]。
化合物TDI01209−5(250mg、0.788mmol)、TDI01209−3(175mg、0.867mmol)、Pd2(dba)3(75mg、0.0788mmol)、t−BuXPhos(67mg、0.1576mmol)、炭酸セシウム(770mg、2.364mmol)及びtert−ブタノール(10mL)をマイクロ波管に加え、反応をマイクロ波照射下110℃で2.5時間行った。反応溶液をメタノール(20mL)に溶解し、不溶物質を濾別した後、濃縮乾固した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、TDI01209(12.66mg、黄色固体、収率:3.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.07(s,1H)、11.00(s,1H)、9.60(d,J=2.1Hz,1H)、9.15(d,J=6.0Hz,1H)、8.93(s,2H)、8.22(dd,J=6.0,2.7Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.92(d,J=8.6Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.70(d,J=9.0Hz,1H)、7.64(d,J=1.3Hz,1H)、7.53(dd,J=8.6,1.8Hz,1H)、6.98(dd,J=9.0,2.0Hz,1H)、6.86(d,J=1.8Hz,1H)、4.15(m,1H)、3.48(m,1H)、3.33(m,2H)、3.12(m,1H)、2.26(dd,J=14.0,7.7Hz,1H)、1.95(m,1H)。MS m/z(ESI):439.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.66(s,1H)、8.86(s,2H)、8.30(d,J=7.92Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.77(d,J=8.6Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.65(d,J=9.0Hz,1H)、7.42(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)、7.23(d,J=1.4Hz,1H)、6.95(dd,J=9.0,2.0Hz,1H)、6.83(d,J=1.8Hz,1H)、5.87(s,1H)、4.14(d,J=6.6Hz,2H)、3.35(s,2H)、3.12(d,J=4.52Hz,1H)、2.36〜2.21(m,2H)、1.95(d,J=4.8Hz,1H)、1.21(d,J=6.6Hz,6H)。MS m/z(ESI):403.2[M+H]。
1−(6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)エタン−1−オン(TDI01229)の調製
化合物TDI01229−1(3g、15.3mmol)を無水アセトニトリル(100mL)に溶解し、塩化アセチル(9.69g、61.2mmol)及び炭酸セシウム(19.95g、61.2mmol)を加え、反応を50℃で5時間行った。LC−MSアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、化合物TDI01229−2(1g、茶褐色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H)、7.40(d,J=3.0Hz,1H)、7.39〜7.37(m,1H)、6.60(d,J=3.7Hz,1H)、2.62(s,3H)。MS m/z(ESI):240.0[M+H]。
化合物TDI01229−2(1g、4.2mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.60g、6.3mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解し、酢酸カリウム(1.23g、12.6mmol)及びPd(dppf)Cl2(462mg、0.63mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中90℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物TDI01229−3(372mg、白色固体、収率:20.8%)を得た。MS m/z(ESI):286.1[M+H]。
化合物TDI01229−3(300mg、0.87mmol)及びReg−1−1(372mg、1.3mmol)のエタノール/水(10:1)(11mL)中混合溶液に、酢酸カリウム(170mg、1.738mmol)及びPd(dppf)Cl2(63.0mg、0.087mmol)を加え、アルゴンでのパージを行い、反応をマイクロ波照射下110℃で1時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01229(3.99mg、黄色固体、収率:1.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(dd,J=30.4,13.8Hz,4H)、8.27〜8.14(m,3H)、7.99(s,1H)、7.69(s,2H)、6.90(s,1H)、2.57(s,3H)。MS m/z(ESI):369.3[M+H]。
6−((4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01243)の調製
TDI01243−1(1.0g、4.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を50mLの一つ口フラスコに連続して加え、HATU(2.38g、5.0mmol)及びDIEA(1.72mL、10.43mmol)を撹拌下慎重に加え、反応を油浴中50℃で1時間行った。反応が完結した後、反応溶液を撹拌下水(20mL)中にゆっくり注ぎ入れた。多量の固体が沈殿し、30分間撹拌した後に濾過した。固体を石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶媒(容量/容量=20/1)と共に水で数回洗浄して、TDI01243−2(1.26g、灰黄色固体、収率:95.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.08(s,1H)、10.83(s,1H)、9.56(s,1H)、9.10(d,J=5.9Hz,1H)、8.12(dd,J=5.5,2.2Hz,1H)、7.73(d,J=8.5Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.54(s,1H)、7.25(d,J=8.5Hz,1H)。MS m/z(ESI):317.0[M+H]。
化合物TDI01243−2(190.3mg、0.6mmol)、Reg−1−16−e(130mg、0.5mmol)、Pd2(dba)3(50mg、0.05mmol)、t−BuXPhos(106mg、0.25mmol)、炭酸セシウム(325.8mg、1mmol)及びtert−ブタノール10mLを25mLのマイクロ波管に加え、アルゴンでのパージを4回行い、反応をマイクロ波照射下115℃で2.5時間行った。LC−MSアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水30mL及びジクロロメタン30mLで濯いで固体0.3gを得、これを分取クロマトグラフィーにより精製して、TDI01243(6.90mg、暗茶褐色固体、収率:1.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.51(s,1H)、10.64(s,1H)、9.56(s,1H)、9.06(d,J=5.9Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.12(d,J=3.3Hz,1H)、7.96(s,2H)、7.57(d,J=8.5Hz,1H)、7.50(d,J=8.3Hz,2H)、7.45(s,1H)、7.17(s,1H)、7.13(d,J=8.4Hz,2H)、6.89(d,J=8.9Hz,1H)、6.57(s,1H)。MS m/z(ESI):396.1[M+H]。
6−(2−((1H−インダゾール−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01249)の調製
TDI01249−1−a(2g、8.33mmol)及びメタノール(20mL)を100mLのフラスコに加え、塩化チオニル(1.98g、16.66mmol)を加え、次いで反応を60℃で3時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をジクロロメタン(100mL)に溶解した。ジクロロメタン相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(それぞれ50ml)で2回洗浄した。次いでジクロロメタン相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、TDI01249−1−b(2.149g、茶褐色固体、収率:100%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H)、7.54(d,J=8.5Hz,1H)、7.25(d,J=8.6Hz,1H)、7.18(s,1H)、3.96(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08〜8.93(m,1H)、7.97〜7.86(m,1H)、7.69(d,J=8.1Hz,1H)、7.61〜7.52(m,1H)、7.21(dd,J=2.1,1.0Hz,1H)、3.95(s,3H)、1.37(s,12H)。MS m/z(ESI):302.2[M+H]。
化合物TDI01249−1(2g、6.64mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(1.08g、7.30mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(47mg、0.07mmol)、炭酸ナトリウム(1.40g、13.28mmol)、ジオキサン60mL及び水15mLを250mLの一つ口フラスコに加え、アルゴンでのパージを4回行い、反応物を105℃に加温し、3時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を冷却し、続いて減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水100mLを加え、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過して黄色固体(2.3g)を得、これをジクロロメタン(80mL×4)で濯いで、TDI01249−2(0.62g、黄色固体、収率:32.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.33(s,1H)、8.78(d,J=5.2Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.13(d,J=5.3Hz,1H)、7.89(d,J=8.4Hz,1H)、7.83(d,J=8.5Hz,1H)、7.24(s,1H)、3.91(s,3H)。MS m/z(ESI):288.0[M+H]。
化合物TDI01249−2(400mg、1.39mmol)、tert−ブチル5−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(200mg、0.86mmol)、Pd2(dba)3(85.6mg、0.09mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル(182.4mg、0.43mmol)、カリウムtert−ブトキシド(193mg、1.72mmol)及びジオキサン80mLを250mLの一つ口フラスコに加え、アルゴンでのパージを4回行い、反応物を110℃に加温し、3時間進行させた。Pd2(dba)3(20mg)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル40mg及びカリウムtert−ブトキシド50mgを増補し、反応を1時間続けた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、酢酸エチル80mLを加え、濾過して濾液を得、これを精製して、TDI01249−3(100mg、黄色固体、収率:24%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.31(s,1H)、9.92(s,1H)、8.58(d,J=5.2Hz,1H)、8.55(d,J=1.5Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.35(s,1H)、8.03(s,1H)、7.94(dd,J=9.2,1.8Hz,1H)、7.91〜7.88(m,1H)、7.84(s,1H)、7.45(d,J=5.3Hz,1H)、7.25(d,J=1.2Hz,1H)、3.92(s,3H)、1.67(s,9H)。MS m/z(ESI):485.1[M+H]。
化合物TDI01249−3(100mg、0.135mmol)及び2mol/L塩酸/メタノール(5mL)を100mLの一つ口フラスコに加えた。反応物を60℃に加温し、1.5時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、2mol/L水酸化ナトリウムの水溶液10mLを加え、反応物を60℃に加温し、0.5時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、pHを濃塩酸で12以上に調節した。減圧下で濃縮することによりメタノールを除去し、次いで水20mLを加え、撹拌後に反応物を濾過し、濾過後に得られた固体を乾燥して、化合物TDI01249−4(50mg、黄色固体、収率:23.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.22(s,1H)、9.82(s,1H)、8.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.39(s,2H)、8.15(s,1H)、7.92(d,J=1.1Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.72(dd,J=10.6,9.0Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.46(d,J=5.4Hz,1H)、7.22(s,1H)。MS m/z(ESI):371.0[M+H]。
化合物TDI01249−4(50mg、0.135mmol)、ピリダジン−4−アミン(15.4mg、0.162mmol)、HATU(61.7mg、0.162mmol)、DIEA(70mg、0.54mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド4mLを25mLの一つ口フラスコに加え、反応を室温で0.5時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水20mLに加えて固体を得、これを乾燥し、分取クロマトグラフィーにより精製して、TDI01249(14.38mg、黄色固体、収率:23.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.89(s,1H)、12.33(s,1H)、10.94(s,1H)、9.62(d,J=17.6Hz,2H)、9.14(d,J=5.8Hz,1H)、8.54(d,J=5.2Hz,1H)、8.36(d,J=5.8Hz,2H)、8.18(d,J=3.2Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.90(s,2H)、7.69(s,1H)、7.61(s,1H)、7.51(d,J=8.8Hz,1H)、7.38(d,J=5.2Hz,1H)。MS m/z(ESI):448.0[M+H]。
6−(2−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01261)の調製
化合物TDI01261−1(2.0g、8.58mmol)及びtert−ブチル5−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(1.68g、10.296mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(4.427g、34.32mmol)を加え、反応物を100℃にゆっくり加温し、この温度で16時間進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を水(900ml)中にゆっくり注ぎ入れ、30分間撹拌し、続いて濾過した。残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜1:1)により精製して、化合物TDI01261−2(300mg、薄黄色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.18(s,1H)、8.40(s,1H)、8.37(s,1H)、7.98(d,J=9.2Hz,1H)、7.77(dd,J=9.2,1.6Hz,1H)、6.92(s,1H)、2.40(s,3H)、1.65(s,8H)。MS m/z(ESI):360.0[M+H]。
化合物TDI01261−2(300mg、0.836mmol)及びTDI01249−1(299mg、1.672mmol)をエタノール:水(10:1)の混合溶液(30mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(177mg、1.672mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(59mg、0.0836mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中110℃で終夜進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、水(500ml×3)で洗浄し、水性相のpHを濃塩酸(3mL)で2に調節し、濾過により化合物TDI01261−3(110mg、黄色固体、収率:32.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.20(s,1H)、9.90(s,1H)、8.33(d,J=5.6Hz,2H)、8.12(s,1H)、7.87(d,J=8.4Hz,1H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、7.71〜7.66(m,1H)、7.56(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.17(s,1H)、2.09(s,3H)。MS m/z(ESI):385.1[M+H]。
化合物TDI01261−3(100mg、0.26mmol)及びピリダジン−4−アミン(30mg、0.313mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、HATU(120mg、0.313mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(130mg、1.04mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01261(11.02mg、黄色固体、収率:10.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.07〜12.76(m,1H)、12.35(s,1H)、11.07(s,1H)、9.61(s,2H)、9.18(d,J=5.6Hz,1H)、8.39(d,J=20.0Hz,2H)、8.26(d,J=3.6Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.90(s,2H)、7.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.51(d,J=8.8Hz,1H)、7.32(s,1H)、2.46(s,3H)。MS m/z(ESI):462.1[M+H]。
6−(5−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−N−イソプロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01147)の調製
化合物TDI01147−1(2.00g、8.33mmol)を無水トルエン(30mL)に溶解し、1,1−ジ−tert−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.56g、22.5mmol)を還流状態下でゆっくり加え、反応を油浴中120℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)により精製して、化合物TDI01147−2(1.85g、白色固体、収率:75.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H)、7.59(s,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,1H)、7.24(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.10(d,J=1.2Hz,1H)、1.62(s,9H)。
化合物TDI01147−2(1.85g、6.27mmol)をメタノール(150mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.90g、18.8mmol)及びPd(dppf)Cl2(461mg、0.63mmol)を加え、COでのパージを3回行い、反応物を油浴中80℃で終夜置いた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、水(150mL)及び飽和ブライン(150mL×2)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=6.2%〜8.5%)により精製して、化合物TDI01147−3(620mg、黄色固体、収率:36.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H)、8.18(s,1H)、7.82(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.70(d,J=8.4Hz,1H)、7.16(d,J=1.2Hz,1H)、3.95(s,3H)、1.63(s,9H)。
化合物TDI01147−3(570mg、2.07mmol)をエタノール(12mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(3mL)を加え、反応をマイクロ波照射下90℃で1時間行った。LC−MSは、出発物質の半分が生成物として変換されていることを示した。反応溶液を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL×2)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで濯いで、化合物TDI01147−4(300mg、黄色固体、収率:52.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.98(s,1H)、9.76(s,1H)、7.95(s,1H)、7.67(d,J=8.4Hz,1H)、7.52(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.08(s,1H)、4.49(s,2H)、1.58(s,9H)。
化合物TDI01147−4(250mg、0.91mmol)を無水ジクロロメタン/1,2−ジクロロエタン(2:1)の混合溶液(15mL)に溶解し、化合物tert−ブチル5−イソチオシアナト−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(250mg、0.91mmol)を加え、反応溶液を50℃にゆっくり加温し、この温度で16時間進行させた。反応溶液を室温に冷却し、撹拌下濃硫酸をこれにゆっくり加え、反応を室温で6時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を水(30mL)で希釈し、pHを飽和炭酸ナトリウム水溶液で9に調節した。室温で1時間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体をトルエンに溶解し、次いで濃縮して、化合物TDI01147−5(250mg、黄色固体、収率:73.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.02(s,2H)、12.00(s,1H)、10.46(s,1H)、8.27(s,1H)、8.07(s,1H)、7.91(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、7.60〜7.54(m,2H)、7.43(d,J=8.6Hz,1H)、7.15(s,1H)。MS m/z(ESI):377.1[M+H]。
化合物TDI01147−5(100mg、0.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、HATU(122mg、0.32mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(139mg、1.08mmol)を加えた。室温で30分間反応した後、イソプロピルアミン(18.8mg、0.32mmol)を加え、反応を室温で終夜続けた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を水(20mL)にゆっくり加え、30分間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01147(6.03mg、黄色固体、収率:5.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.01(s,1H)、11.79(s,1H)、10.44(s,1H)、8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.07(s,1H)、7.90(s,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、7.56(d,J=8.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.8Hz,1H)、7.22(s,1H)、4.17〜4.12(m,1H)、1.21(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):418.1[M+H]。
6−(3−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01234)の調製
化合物TDI01234−1(2.0g、8.86mmol)を1,2−ジクロロエタン(150mL)に溶解し、トリエチルアミン(746mg、7.38mmol)を加え、反応溶液を30℃に加温し、1.5時間撹拌した。次いでtert−ブチル5−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(1.72g、7.38mmol)及び酢酸(443mg、7.38mmol)を加え、0.5時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.69g、22.14mmol)を加え、反応物を30℃で終夜維持した。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=60:1)アッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン(1500ml)に溶解し、水(150ml×2)及び飽和ブライン(150ml)で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0〜60:1)により精製して、化合物TDI01234−2(1.0g、黄褐色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H)、7.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.30(dd,J=13.6,5.2Hz,4H)、7.24(dd,J=5.2,3.2Hz,1H)、6.88(dd,J=8.8,2.1Hz,1H)、6.75(d,J=1.6Hz,1H)、4.16(s,1H)、3.66〜3.44(m,3H)、2.57(d,J=120.0Hz,4H)、1.70(s,11H)、1.59(s,2H)。MS m/z(ESI):407.3[M+H]。
化合物TDI01234−2(0.6g、1.478mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、パラジウム/炭素(100mg)を加え、水素でのパージを3回行い、反応物を油浴中35℃で終夜置いた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0〜10:1)により精製して、化合物TDI01234−3(200mg、灰白色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H)、7.93(d,J=8.8Hz,1H)、6.94〜6.88(m,1H)、6.83〜6.78(m,1H)、4.09(s,1H)、3.56(s,1H)、3.33〜3.19(m,1H)、2.99〜2.90(m,1H)、2.81(d,J=8.0Hz,1H)、2.68(dd,J=11.2,7.1Hz,1H)、1.84(dd,J=13.6,6.7Hz,2H)、1.71(s,9H)、1.59(dd,J=19.2,13.9Hz,3H)。MS m/z(ESI):317.3[M+H]。
を
に置き換え、
を
に置き換えて、実施例2のステップ3に従って6−ブロモ−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミドを調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.06(s,1H)、11.05(s,1H)、10.20(s,1H)、9.61(s,1H)、9.10(s,2H)、8.95(s,1H)、8.18(s,1H)、8.07(s,1H)、7.87(d,J=8.4Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.66(d,J=9.6Hz,1H)、7.51(d,J=8.8Hz,1H)、6.98(d,J=8.4Hz,1H)、6.89(s,1H)、3.24(s,1H)、2.87(s,1H)、1.95(d,J=46.4Hz,3H)、1.74(s,2H)、1.52(s,2H)。MS m/z(ESI):451.3[M−H]。
6−((3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01245)の調製
化合物TDI01245−1(5.0g、25.77mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(13.30g、100.08mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.57g、12.88mmol)を加え、反応物を室温で10分間撹拌した後、ジ−tert−ブチルジカルボネート(11.24g、51.55mmol)を加えた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン(400ml)に溶解し、水(500ml×2)及び飽和ブライン(500ml)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜10:1)により精製して、化合物TDI01245−2(4.58g、白色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42〜8.34(m,1H)、7.93(s,1H)、1.65(s,9H)、1.34(s,12H)。
化合物TDI01245−2(5.0g、17.01mmol)及び1−ブロモ−3−ニトロベンゼン(2.863g、14.17mmol)を1,4−ジオキサン/水(8:1)の混合溶液(500mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.91g、28.34mmol)及びPd(dppf)Cl2(497mg、0.708mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中110℃で終夜置いた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、水(500ml×2)及び飽和ブライン(500ml)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0〜50:1)により精製して、化合物TDI01245−3(850mg、黄色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.14(s,1H)、8.44(d,J=11.2Hz,2H)、8.20〜8.06(m,2H)、8.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)。MS m/z(ESI):190.3[M+H]。
化合物TDI01245−3(850mg、4.497mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(2.32g、17.989mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(274mg、2.249mmol)を加え、反応物を室温で10分間撹拌した後、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.96g、8.995mmol)を加えた。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン)は反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン(400ml)に溶解し、水(250ml×2)及び飽和ブライン(250ml)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=10:1〜1:1)により精製して、化合物TDI01245−4(820mg、白色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H)、8.38(t,J=1.6Hz,1H)、8.16(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.85(d,J=7.6Hz,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.26(s,1H)、1.70(s,9H)。
化合物TDI01245−4(820mg、2.837mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、パラジウム/炭素(100mg)を加え、水素でのパージを3回行い、反応物を油浴中35℃で終夜置いた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0〜100:1)により精製して、化合物TDI01245−5(650mg、灰白色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.18(t,J=7.6Hz,1H)、6.92(d,J=7.6Hz,1H)、6.84(s,1H)、6.63(d,J=8.0Hz,1H)、3.71(s,2H)、1.67(s,9H)。MS m/z(ESI):249.0[M−H]。
化合物TDI01245−5(300mg、1.158mmol)及び6−ブロモ−N−(ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(この調製方法は実施例12に記載した通りである)(366mg、1.158mmol)をtert−ブタノール(8mL)に溶解した。Pd2(dba)3(110mg、0.116mmol)、t−BuXPhos(753mg、2.316mmol)及び炭酸セシウム(245.5mg、0.579mmol)を加え、反応をマイクロ波照射下及びアルゴンの保護下115℃で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を回転蒸発させて乾固し、ジクロロメタン(20ml)中でスラリー化し、濾過した。残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01245(53.25mg、赤茶褐色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H)、10.81(s,1H)、9.56(s,1H)、9.13(s,1H)、8.23(s,2H)、7.98(s,2H)、7.58(d,J=8.8Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.37(s,1H)、7.25(s,2H)、7.09(d,J=7.6Hz,1H)、6.93(dd,J=21.2,7.9Hz,2H)。MS m/z(ESI):396.2[M−H]。
6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01247)の調製
化合物TDI01247−1(この調製は実施例13に記載した通りである)(3.00g、9.97mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(5.15g、39.9mmol)及びジメチルアミノピリジン(182mg、1.50mmol)を加え、撹拌しながらジ−tert−ブチルジカルボネート(3.25g、14.9mmol)を室温で加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、0.5M HCl(80mL×2)及び飽和ブライン(100mL×2)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物TDI01247−2(2.8g、黄色固体、収率:70%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.07(s,1H)、3.93(s,3H)、1.63(s,9H)、1.36(s,12H)。
化合物TDI01247−2(2.8g、6.98mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1)の混合溶液(25mL)に溶解し、水酸化リチウム(2.93g、69.8mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=12:1)により精製して、化合物TDI01247−3(1.3g、黄色固体、収率:48.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.89(s,1H)、8.37(s,1H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(d,J=8.0Hz,1H)、7.20(s,1H)、1.57(s,9H)、1.32(s,12H)。MS m/z(ESI):388.2[M+H]。
化合物TDI01247−3(800mg、2.07mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、HATU(945mg、2.48mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.07g、8.28mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(250mg、2.48mmol)を加え、反応を室温で終夜続けた。LC−MS及び薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル(80mL)で洗浄し、水(60mL×2)及び飽和ブライン(80mL×2)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=10%〜50%)により精製して、化合物TDI01247−4(100mg、黄色固体、収率:10.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H)、8.86(s,1H)、8.65(s,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.39(s,1H)、1.60(s,9H)、1.37(s,12H)。MS m/z(ESI):471.2[M+H]。
化合物TDI01247−5(6.00g、17.4mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(8.98g、69.6mmol)及びジメチルアミノピリジン(212mg、1.74mmol)を加えた。ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.55g、20.9mmol)を撹拌下室温でゆっくり加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、0.5M HCl(150mL×2)及び飽和ブライン(200mL×2)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物TDI01247−6(Reg−1−27、7.0g、黄色固体、収率:90.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.63(d,J=6.0Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,1H)、8.02(d,J=6.0Hz,1H)、7.82(d,J=2.0Hz,1H)、7.50(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、1.67(s,9H)、1.36(s,9H)。
化合物TDI01247−4(100mg、0.21mmol)及びTDI01247−6(78.9mg、0.18mmol)をエタノール/水(8:1)の混合溶液(9mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(38.2mg、0.36mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(14.0mg、0.02mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中110℃に置き、終夜進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、化合物TDI01247−7(50mg、黄色油状物、収率:51.0%)を得た。MS m/z(ESI):554.2[M+H]。
化合物TDI01247−7(50mg、0.09mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加え、反応を油浴中40℃で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、高速液体クロマトグラフィー(トリフルオロ酢酸)により精製して、化合物TDI01247(8.23mg、黄色固体、収率:20.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD,DMSO−d6)δ9.12(s,1H)、8.42(s,1H)、8.23(d,J=7.2Hz,1H)、8.18(s,2H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.71(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(s,2H)、6.90(d,J=6.8Hz,1H)。MS m/z(ESI):454.1[M+H]。
1−(6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(TDI01230)の調製
化合物2−(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸(2.4g、15.3mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、PyBOP(7.9g、15.3mmol)を加え、反応溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次いでTDI01230−1(2g、10.2mmol)及びDIPEA(3.9g、30.6mmol)を加え、周囲温度で2時間反応を続けた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液に水(25mL)を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0〜20:1)により精製して、化合物TDI01230−2(600g、黄色固体、粗生成物、収率:11.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.51(s,1H)、7.95(d,J=3.8Hz,1H)、7.60(d,J=8.3Hz,1H)、7.46(d,J=1.7Hz,1H)、6.76(d,J=3.7Hz,1H)、3.89(s,2H)、2.70(d,J=5.7Hz,8H)、2.38(s,3H)。MS m/z(ESI):336.1[M+H]。
化合物TDI01230−2(600mg、1.79mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(908mg、6.3mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、酢酸カリウム(527mg、5.37mmol)及びPd(dppf)Cl2(132mg、0.18mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中110℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:0〜20:1)により精製して、化合物TDI01230−3(300mg、茶褐色固体、収率:43.8%)を得た。MS m/z(ESI):384.3[M+H]。
化合物TDI01230−3(100mg、0.225mmol)及びtert−ブチル5−((tert−ブトキシカルボニル)(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(この調製方法については、実施例18を参照にされたい)(129mg、0.337mmol)をテトラヒドロフラン/水(1:2)の混合溶液(3mL)に溶解し、リン酸カリウム(96mg、0.45mmol)及びクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(4mg、0.005mmol)を加え、アルゴンでのパージを行い、反応物を油浴中60℃に置き、2時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、続いて水(5mL)を加え、次いでジクロロメタン(5mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブライン(5mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、続いて薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により精製して、化合物TDI01230−4(30mg、黄色固体、収率:20.0%)を得た。MS m/z(ESI):369.3[M+H]。
トリフルオロ酢酸(1.5mL)をTDI01230−4(30mg、0.045mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に加え、反応を室温で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01230(7.13mg、黄色固体、収率:34.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H)、9.77(s,1H)、9.55(s,1H)、8.64(s,1H)、8.44〜8.31(m,2H)、8.26(d,J=7.8Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.81(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=8.5Hz,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、6.95〜6.78(m,2H)、4.14(s,2H)、3.47(s,2H)、3.20(s,4H)、2.85(s,3H)、2.73(s,2H)。MS m/z(ESI):467.3[M+H]。
2−(5−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)イソインドリン−2−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)アセトアミド(TDI01238)の調製
化合物TDI01238−1(1g、10.526mmol)、クロロアセチルクロリド(1.3g、11.504mmol)及びトリエチルアミン(1.17g、11.584mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、反応を室温で3時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。水(25mL)及びジクロロメタン(30mL)を反応溶液に加え、沈殿が発生した。濾過した後に濾過ケーキを得、水及びn−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、化合物TDI01238−2(950mg、茶褐色固体、収率:52.78%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.97(s,1H)、9.30(dd,1H)、9.07(dd,1H)、7.92(dd,1H)、4.37(s,2H)。MS m/z(ESI):172.1[M+H]。
化合物TDI01238−3(500mg、2.132mmol)、4−トシルクロリド(447mg、2.345mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(78mg、0.6396mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(825mg、6.396mmol)及びテトラヒドロフラン/アセトニトリル(20/8mL)を混合し、室温で16時間反応させた。反応が完結した後、反応溶液を濃縮乾固し、残留物に水を加え、続いて酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮乾固した。残留物を石油エーテルで濯いで、化合物TDI01238−4(700mg、白色固体、収率:93.58%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H)、7.33(dd,4H)、7.03(d,1H)、4.57(d,4H)、2.41(s,3H)。MS m/z(ESI):352.1[M+H]。
化合物TDI01238−4(700mg、1.988mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(757mg、2.983mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、酢酸カリウム(584mg、5.964mmol)及びPd(dppf)Cl2(146mg、0.199mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中105℃に置き、4時間進行させた。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物に水を加え、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物TDI01238−5(740mg、白色固体、収率:93.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H)、7.67(d,1H)、7.61(s,1H)、7.30(d,2H)、7.17(d,1H)、4.62(d,4H)、2.39(s,3H)、1.32(s,12H)。MS m/z(ESI):400.2[M+H]。
化合物TDI01238−5(0.5g、1.253mmol)及びReg−1−1(288mg、0.835mmol)をエタノール/水の混合溶液(8/1mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(266mg、2.505mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(59mg、0.0835mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中100℃に置き、2時間進行させた。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物に水を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1〜20:1)により精製して、化合物TDI01238−6(260mg、黄色油状物、収率:64.68%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,1H)、8.20(s,0.5H)、8.09(d,1H)、7.77(dd,2.5H)、7.68(m,1H)、7.55(dd,1H)、7.47(d,0.5H)、7.32(m,5H)、7.17(d,0.3H)、7.02(s,0.4H)、6.49(dd,0.7H)、4.65(dd,4H)、2.40(d,3H)。MS m/z(ESI):483.3[M+H]。
化合物TDI01238−6(245mg、0.508mmol)及び臭化水素酸(5mL)を油浴中95℃に置き、6時間反応させた。反応が完結した後、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、トルエン(10mL)を加えて残留物を溶解し、次いで得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、化合物TDI01238−7(150mg、黄色固体、収率:90.36%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.47(s,1H)、9.69(s,2H)、9.48(s,1H)、8.40(d,1H)、8.19(s,2H)、7.70(m,2H)、7.49(d,1H)、7.13(d,1H)、4.67(s,3H)、4.53(t,2H)。MS m/z(ESI):329.2[M+H]。
化合物TDI01238−7(100mg、0.244mmol)、TDI01238−2(37mg、0.219mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(94mg、0.732mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、反応を油浴中70℃で3時間行った。反応が完結した後、不溶物を濾別し、濾液を蒸発乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、粗生成物(50mg)を得、これを高速液体クロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物TDI01238(13.17mg、黄色固体、収率:11.65%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.07(s,1H)、11.30(s,1H)、9.92(s,1H)、9.36(s,1H)、9.14(d,1H)、8.36(m,2H)、8.19(s,1H)、8.11(s,1H)、7.97(m,1H)、7.57(dd,2H)、6.75(d,1H)、4.84(s,3H)、4.60(s,1H)。MS m/z(ESI):464.3[M+H]。
5−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)イソインドリン−2−カルボキサミド(TDI01237)の調製
氷浴で冷却下、クロロギ酸フェニル(1.24g、7.89mmol)をTDI01237−1(500mg、5.27mmol)及びトリエチルアミン(1.06g、10.54mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に加え、反応を室温で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応物を水(15mL)を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(30mL)で抽出し、飽和ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、TDI01237−2(600mg、粗生成物)を得た。MS m/z(ESI):216.1[M+H]。
化合物TDI01237−2(410mg、1.91mmol)及び5−ブロモイソインドリン塩酸塩(895mg、3.82mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(2mL)を加え、反応を油浴中100℃で1時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。水(15mL)を反応溶液にゆっくり加え、多量の固体が沈殿した。混合物を30分間撹拌し、濾過し、このように得られた固体はTDI01237−3(380mg、赤ワイン色固体、収率:62.56%)であった。MS m/z(ESI):319.2[M+H]。
化合物TDI01237−3(350mg、1.09mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(558mg、2.19mmol)をジオキサン(12mL)に溶解し、酢酸カリウム(323mg、3.29mmol)及びPd(dppf)Cl2(81mg、0.11mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により分離して、化合物TDI01237−4(120mg、黄色固体、収率:30.08%)を得た。MS m/z(ESI):367.2[M+H]。
化合物TDI01237−4(100mg、0.273mmol)及びReg−1−27(80mg、0.182mmol)をエタノール/水=5/2(7mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(58mg、0.546mmol)及びPd(PPh3)2(13mg、0.018mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下110℃で1.5時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、続いて水(5mL)を加えた。溶液をジクロロメタン(15mL)で抽出し、飽和ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、続いて薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物TDI01237−5(30mg、黄色固体、収率:30.03%)を得た。MS m/z(ESI):550.3[M+H]。
トリフルオロ酢酸(1mL)をTDI01237−5(30mg、0.055mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に加え、反応を室温で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01237(2.13mg、黄色固体、収率:8.53%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.09(s,1H)、9.79(s,1H)、9.46(d,J=2.3Hz,1H)、9.11(d,J=6.4Hz,1H)、8.36(d,J=6.2Hz,1H)、8.29(d,J=8.1Hz,2H)、8.19(dd,J=7.4,4.8Hz,2H)、8.12(s,1H)、7.62〜7.53(m,3H)、6.76(d,J=6.2Hz,1H)、4.95(s,4H)。MS m/z(ESI):450.2[M+H]。
2−(6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)−N−(ピリダジン−4−イル)アセトアミド(TDI01239)の調製
TDI01239−1(500mg、2.358mmol)をテトラヒドロフラン(24mL)に溶解し、0℃に冷却した。窒素の保護下、60%NaH(236mg、5.895mmol)を上記反応溶液に加え、添加後、反応を室温で1時間行った。次いでブロモエチルアセテートを0℃で加え、反応を室温で2時間続けた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応が完結した後、氷水及び1N HCl溶液を加えて反応をクエンチし、水性相を酢酸エチル(15mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、TDI01239−2(700mg、黄色固体、収率:99.57%)を得た。MS m/z(ESI):298.1[M+H]。
TDI01239−2(700mg、2.357mmol)、水酸化リチウム一水和物(297mg、7.071mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)と水(10ml)との混合溶液に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。LC−MSは反応が完結していることを示した。pHを希塩酸で3に調節した後、溶液を酢酸エチル(2mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、TDI01239−3(600mg、黄色固体、収率:94.64%)を得た。MS m/z(ESI):270.1[M+H]。
TDI01239−3(0.3g、1.115mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(425mg、1.673mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、酢酸カリウム(328mg、3.345mmol)及びPd(dppf)Cl2(82mg、0.1115mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中100℃に置き、3時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応が完結した後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、TDI01239−4(350mg、黒色油状物、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.96(s,1H)、7.90(d,1H)、7.64(d,1H)、4.55(s,2H)、4.27(s,2H)、1.32(s,12H)。MS m/z(ESI):318.2[M+H]。
TDI01239−4(350mg、1.104mmol)及びReg−1−1(254mg、0.736mmol)をエタノール(10ml)と水(1.25ml)との混合溶液に溶解し、炭酸ナトリウム(234mg、2.208mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(52mg、0.0736mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中100℃に置き、16時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1〜1:1)により精製して、TDI01239−5(130mg、薄黄色固体、収率:29.48%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H)、8.63(s,1H)、8.55(d,1H)、8.36(d,J=5.9Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.04(s,1H)、7.69(d,1H)、7.57(s,2H)、6.75(d,1H)、4.62(s,2H)、3.87(s,2H)。MS m/z(ESI):401.2[M+H]。
TDI01239−5(70mg、0.175mmol)及び4−アミノピリダジン(20mg、0.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、HATU(66mg、0.175mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(68mg、0.525mmol)を加え、反応を室温で16時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液=8:1:10滴)により精製して粗生成物を得、これを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01239(5.29mg、黄色固体、収率:6.37%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.10(s,1H)、10.32(s,1H)、9.33(d,1H)、9.11(d,1H)、8.65(s,1H)、8.55(dd,1H)、8.39(d,1H)、8.15(s,1H)、8.10(s,1H)、8.00(dd,1H)、7.84(d,1H)、7.62(d,1H)、7.55(d,1H)、6.81(d,1H)、4.70(s,2H)、4.56(s,2H)。MS m/z(ESI):478.2[M+H]。
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル)キナゾリン−4−アミン(TDI01272)の調製
TDI01272−1(10.0g、45.7mmol)を無水メタノール(100mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(3.38g、91.4mmol)を氷浴での冷却下少しずつ加え、反応を室温で2時間行った。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)は反応が完結していることを示した。反応溶液を水(80mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(300mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1〜0:1)により精製して、TDI01272−2(5.20g、黄色油状物、収率:51.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34〜7.21(m,5H)、4.32〜4.28(m,1H)、3.60(s,2H)、2.86〜2.79(m,1H)、2.66〜2.63(m,1H)、2.54〜2.51(m,1H)、2.31〜2.26(m,1H)、2.22〜2.12(m,1H)、1.75〜1.65(m,1H)。
TDI01272−2(5.20g、23.6mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、トリエチルアミン(7.15g、70.8mmol)を加え、氷浴での冷却下メチルスルホニルクロリド(4.04g、35.5mmol)を加えた。反応を室温で3時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を水(100mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(300mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、TDI01272−3(7.50g、黄色油状物、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33〜7.29(m,4H)、7.28〜7.24(m,1H)、5.21〜5.15(m,1H)、3.68(d,J=12.8Hz,1H)、3.62(d,J=12.8Hz,1H)、2.98(s,3H)、2.86〜2.78(m,3H)、2.53〜2.47(m,1H)、2.35〜2.28(m,1H)、2.11〜2.04(m,1H)。
6−ブロモ−1H−インドール(2.50g、12.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、水素化ナトリウム(1.03g、25.6mmol)を氷浴での冷却下で加え、反応を0℃で30分間行った。TDI01272−3(7.20g、24.1mmol)を反応溶液にゆっくり加え、反応を50℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を水(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液(300mL)及び飽和ブライン(300mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜8:1)により精製して、TDI01272−4(4.10g、黄色油状物、収率:80.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,1H)、7.39(d,J=7.2Hz,2H)、7.34(dd,J=9.2,6.0Hz,3H)、7.27(s,1H)、7.17(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、6.45(d,J=3.2Hz,1H)、4.94〜4.88(m,1H)、3.74(d,J=12.8Hz,1H)、3.65(d,J=12.8Hz,1H)、3.10〜3.07(m,1H)、3.00〜2.96(m,1H)、2.80〜2.76(m,1H)、2.50〜2.43(m,2H)、2.12〜2.05(m,1H)。
TDI01272−4(2.00g、5.01mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.54g、10.0mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解し、酢酸カリウム(4.90g、20.0mmol)及びPd(dppf)Cl2(366mg、0.50mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を油浴中(90℃)終夜行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜8:1)により精製して、TDI01272−5(2.10g、黄色油状物、収率:93.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、7.54〜7.50(m,2H)、7.38(d,J=7.2Hz,2H)、7.32(t,J=7.2Hz,2H)、7.26〜7.24(m,1H)、6.51(d,J=3.2Hz,1H)、5.17〜5.10(m,1H)、3.71(d,J=12.8Hz,1H)、3.66(d,J=12.8Hz,1H)、3.06〜3.02(m,1H)、2.95〜2.92(m,1H)、2.83〜2.79(m,1H)、2.54〜2.45(m,2H)、2.08〜2.02(m,1H)、1.37(s,12H)。
TDI01272−5(2.10g、4.71mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、Pd/C(210mg)を加え、反応溶液をアルゴン(3回)次いで水素(3回)でパージした。反応を水素の雰囲気下室温で6時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)及びLC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1〜10:1)により精製して、TDI01272〜6(550mg、黄色油状物、収率:37.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(d,J=8.0Hz,1H)、7.30(d,J=3.2Hz,1H)、6.53(d,J=3.2Hz,1H)、5.14〜5.08(m,1H)、3.41〜3.36(m,1H)、3.31〜3.25(m,1H)、3.17〜3.10(m,2H)、2.43〜2.34(m,1H)、2.16〜2.09(m,1H)、1.38(s,12H)。MS m/z(ESI):313.3[M+H]。
TDI01272−6(300mg、0.96mmol)及びパラホルムアルデヒド(144mg、4.81mmol)を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解し、酢酸(5滴)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、続いてNaBH(OAc)3(611mg、2.88mmol)を加えた。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)及びLC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を水(40mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)及び飽和ブライン(160ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離し、分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により精製して、TDI01272−7(100mg、黄色油状物、収率:31.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、7.54(d,J=8.0Hz,1H)、7.50(d,J=3.2Hz,1H)、6.54(d,J=3.2Hz,1H)、5.25〜5.20(m,1H)、3.12〜3.06(m,1H)、2.99〜2.98(m,2H)、2.66〜2.61(m,1H)、2.58〜2.54(m,1H)、2.50(s,3H)、2.19〜2.14(m,1H)、1.37(s,12H)。MS m/z(ESI):327.3[M+H]。
TDI01272−7(98.8mg、0.303mmol)及びReg−1−2(100mg、0.253mmol)をエタノール:水(8:1)の混合溶液(9mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(53.6mg、0.506mmol)及びPd(PPh3)Cl2(17.6mg、0.025mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下(110℃)1時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物にメタノールを加え、濾過した。得られた固体を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01272(86.9mg、黄色固体、収率:74.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60(d,J=8.4Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.23(d,J=3.2Hz,2H)、8.13〜8.06(m,2H)、7.99(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.84(t,J=6.8Hz,1H)、7.79〜7.74(m,4H)、6.73(d,J=3.2Hz,1H)、5.50〜5.43(m,1H)、3.99〜3.58(m,4H)、3.03(s,3H)、2.73〜2.68(m,1H)、2.52〜2.47(m,1H)。MS m/z(ESI):460.2[M+H]。
N−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン(TDI01287)の調製
氷浴で冷却下、NaH(612mg、15.3mmol)をTDI01287−1(1.0g、7.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に加えた。反応物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いでジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(1.1g、7.6mmol)を加えた。反応を2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液に水(25mL)を加え、ジクロロメタン(150mL)で抽出し、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0〜15:1)により精製して、TDI01287−2(500mg、黄色固体、収率:12.23%)を得た。MS m/z(ESI):267.1[M+H]。
TDI01287−2(500mg、1.873mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)をジオキサン(8mL)に溶解し、酢酸カリウム(368mg、3.75mmol)及びPd(dppf)Cl2(138mg、0.187mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中90℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、TDI01287−3(360mg、黄色固体、収率:61.21%)を得た。MS m/z(ESI):315.3[M+H]。
化合物Reg−1−27(200mg、0.637mmol)及びTDI01287−3(189mg、0.425mmol)を1,4−ジオキサン/水=4/1(5mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(91mg、0.85mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(40mg、0.085mmol)並びにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(39mg、0.043mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下110℃で1時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、水(5mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で抽出し、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、TDI01287−4(50mg、黄色固体、収率:15.79%)を得た。MS m/z(ESI):498.4[M+H]。
トリフルオロ酢酸(1mL)をTDI01287−4(50mg、0.1mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に加え、反応を室温で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01287(2.41mg、黄色固体、収率:6.07%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.77(s,1H)、9.86(s,1H)、8.48(s,1H)、8.38(d,J=6.6Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.16(s,1H)、7.99(d,J=8.2Hz,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.66(d,J=8.8Hz,1H)、7.60(d,J=8.8Hz,1H)、6.84(d,J=3.8Hz,1H)、6.66(d,J=3.0Hz,1H)、4.67(t,J=6.7Hz,2H)、3.60(t,J=6.3Hz,2H)、2.81(s,6H)。MS m/z(ESI):398.2[M+H]。
N−(2−(2−メチルイソインドリン−5−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン(TDI01288)の調製
TDI01288−1(450mg、1.919mmol)、40%ホルムアルデヒド溶液(576mg、7.676mmol)、DCE(20mL)及び氷酢酸(5滴)を50mLの一つ口フラスコに加え、反応を室温で1時間行った。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.6g、7.676mmol)を加え、反応物を室温で2時間続けた。反応溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固して、TDI01288−2(405mg、黒色油状物)を得た。MS m/z(ESI):212.1[M+H]。
TDI01288−2(400mg、1.896mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(963mg、3.791mmol)をジオキサン(18mL)に溶解し、酢酸カリウム(557mg、5.688mmol)及びPd(dppf)Cl2(138mg、0.189mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中100℃に置き、3.5時間進行させた。反応が完結した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1〜20:1)により精製して、TDI01288−3(520mg、黒色油状物)を得た。MS m/z(ESI):260.2[M+H]。
TDI01288−3(300mg、1.159mmol)及びReg−1−1(200mg、0.579mmol)をエタノール(8ml)と水(1ml)との混合溶液に溶解し、炭酸ナトリウム(184mg、1.737mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(41mg、0.0579mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下(115℃)3時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、次いで薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=5:1)により精製して粗生成物(60mg)を得、次いでこれを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01288(8.09mg、黄色固体、収率:4.04%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.87(s,1H)、9.95(s,1H)、8.35(m,3H)、8.20(s,1H)、8.11(s,1H)、7.57(m,3H)、6.75(d,1H)、4.91(m,2H)、4.57(s,2H)、3.07(s,3H)。MS m/z(ESI):343.2[M+H]。
メチル2−(8−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−イル)アセテート(TDI01298)の調製
TDI01298−1(6g、27.27mmol)、メチル3−アミノプロパノエート(3.8g、27.27mmol)、炭酸カリウム(11.29g、81.81mmol)及びテトラヒドロフラン60mLを100mLの密封管に加えた。反応物を100℃に加温し、5時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、減圧下で濃縮して、TDI01298−2(8.5g、黄色固体、収率:100%)を得た。MS m/z(ESI):305.1[M+H]。
TDI01298−2(8.5g、28mmol)、亜鉛粉末(18.2g、280mmol)、塩化アンモニウム(15g、280mmol)及びメタノール260mLを500mLのフラスコに加えた。反応物を50℃に加温し、2時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、濃縮乾固して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1)により精製して、TDI01298−3(5.4g、茶褐色固体、収率:70.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80〜6.72(m,2H)、6.56(d,J=8.1Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.39(t,J=6.3Hz,4H)、2.66(t,J=6.3Hz,2H)。MS m/z(ESI):275.1[M+H]。
TDI01298−3(5.0g、18.3mmol)、水酸化ナトリウム(2.2g、54.9mmol)、メタノール100mL及び水10mLを250mLのフラスコに加えた。反応物を50℃に加温し、1時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濃塩酸でpH4〜5に調節し、減圧下で濃縮してほとんどのメタノールを除去し、濾過して固体を集め、このようにTDI01298−4(4.4g、茶褐色固体、収率:92.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.55(dd,J=8.1,2.1Hz,1H)、6.47(t,J=5.7Hz,2H)、3.23(t,J=6.7Hz,2H)、2.53〜2.49(m,2H)。MS m/z(ESI):259.1[M+H]。
TDI01298−4(4g、15.44mmol)、HATU(7.06g、18.53mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(8.0g、61.8mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド150mLを250mLのフラスコに加え、反応を室温で0.5時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を合わせ、水600mLに加え、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して赤褐色固体を得、これを酢酸エチル10mL及び石油エーテル60mLで濯いで、TDI01298−5(3.8g、茶褐色固体、収率:100%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H)、6.91(s,1H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、6.73(s,1H)、6.01(s,1H)、2.71(d,J=17.3Hz,1H)、2.52(d,J=5.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):241.1[M+H]。
化合物TDI01298−5(800mg、3.32mmol)及びテトラヒドロフラン40mLを100mLのフラスコに加えた。反応物を0〜10℃に冷却し、水素化ナトリウム(146mg、3.65mmol)を加え、反応を20分間行った。メチル2−ブロモアセテート(813mg、5.31mmol)を加え、反応物を室温に加温し、0.5時間進行させた。TLCは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、減圧下で濃縮して赤褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=8:1〜1:1)により精製して、TDI01298−6(900mg、赤褐色油状物、収率:86.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.11(d,J=2.1Hz,1H)、6.99(dt,J=8.6,5.3Hz,2H)、5.66(s,1H)、4.37(s,2H)、3.67(s,3H)、3.60〜3.54(m,2H)、2.48〜2.43(m,2H)。MS m/z(ESI):315.21[M+H]。
化合物TDI01298−6(850mg、2.71mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(826mg、3.25mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(95mg、0.14mmol)、炭酸ナトリウム(575mg、5.42mmol)及びメタノール15mLを30mLのマイクロ波管に加えた。アルゴンでのパージを4回行い、反応物を95℃に加温し、1.5時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して暗茶褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1〜1:1)により精製して、TDI01298−7(650mg、黄色固体、収率:66.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.34(s,1H)、7.18(d,J=7.8Hz,1H)、7.07(d,J=7.9Hz,1H)、5.34(s,1H)、4.38(s,2H)、3.68(s,3H)、3.57(t,J=6.1Hz,2H)、2.41(t,J=6.2Hz,2H)、1.28(s,12H)。MS m/z(ESI):361.3[M+H]。
化合物TDI01298−7(240mg、0.67mmol)、Reg−1−1(150mg、0.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(28mg、0.04mmol)、炭酸ナトリウム(92mg、0.86mmol)及びメタノール12mLを30mLのマイクロ波管に加えた。反応溶液をアルゴンで1分間パージし、100℃に加温し、マイクロ波照射下で3時間反応させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して固体を得、これを酢酸エチル5mL及び石油エーテル20mLで洗浄して、固体0.48gを得た。固体を高速液体クロマトグラフィーによりさらに精製して、TDI01298(62.97mg、黄色固体、収率:33%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H)、8.32(d,J=6.5Hz,1H)、8.15(d,J=4.1Hz,2H)、7.85(s,1H)、7.76〜7.72(m,1H)、7.61(q,J=8.9Hz,2H)、7.28(d,J=8.5Hz,1H)、6.80(d,J=6.5Hz,1H)、4.46(s,2H)、3.70(s,3H)、3.68〜3.62(m,4H)。MS m/z(ESI):444.3[M+H]。
6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(TDI01311)の調製
TDI01311−1(2.4g、10mmol)及び塩化チオニル(10mL)を25mLのフラスコに順次加え、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を撹拌下慎重に加え、反応物を油浴中70℃に加温し、1時間進行させた。反応溶液が透明になった後、塩化チオニルを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次の反応に直接使用した。
2−アミノピリジン(1.13g、12mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.88g、30mmol)及びジクロロメタン(10mL)を50mLの三ッ口フラスコに順次加え、窒素でのパージを3回行った。氷浴中及び窒素の保護下、前ステップで調製した生成物のジクロロメタン(10mL)溶液を慎重に滴下添加した。滴下添加した後、反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで氷浴を除去した後、室温で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。この時点で、多量の黄色固体が沈殿し、これを濾過し、水(20mL)と石油エーテル:酢酸エチル(20mL)との混合溶媒で洗浄し、次いでアセトニトリル(20mL)で洗浄して、生成物の最初のバッチ(黄色固体、2.1g)を得た。濾液をジクロロメタン(60mL)で抽出し、有機相を水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間脱水し、濾過し、濃縮乾固して、生成物の2番目のバッチ(黄色生成物、0.9g)を得た。2つのバッチは両方ともTDI01311−3(3.0g、収率:94.9%、黄色固体)であった。MS m/z(ESI):316.1[M+H]。
TDI01311−3(800mg、2.53mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(964mg、3.80mmol)、酢酸カリウム(496mg、5.06mmol)、ジオキサン(20mL)及び塩化チオニル(1滴)を100mLのフラスコに順次加え、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下、Pd(dppf)Cl2(185mg、0.253mmol)を慎重に加えた。添加が完了した後、反応を油浴中120℃で2時間行った。反応が完結した後、反応溶液を室温に冷却し、濾過して不溶物を除去し、酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、精製して、TDI01311−4(458mg、収率:50.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.94(s,1H)、10.88(s,1H)、8.42(d,J=3.6Hz,1H)、8.24(d,J=8.4Hz,1H)、7.89〜7.85(m,2H)、7.68〜7.63(m,2H)、7.36(d,J=8.1Hz,1H)、7.21〜7.15(m,1H)、1.16(s,12H)。MS m/z(ESI):364.3[M+H]。
TDI01311−4(200mg、0.449mmol)、Reg−1−27(196mg、0.539mmol)、リン酸カリウム(190mg、0.898mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)及び水(0.5mL)を10mLのフラスコに順次加え、窒素でのパージを3分間行い、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(7mg、0.009mmol)を慎重に加え、反応を油浴中70℃で2時間行った。LC−MSは標的生成物の18%が生成していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、次いで水10mL中に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機相を合わせ、水(20mL)及び飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物(85mg)を得、次いでこれを分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、TDI01311−5(25mg、黄色固体、収率:8.6%)を得た。MS m/z(ESI):647.5[M+H]。
TDI01311−5(20mg、0.03mmol)及びジクロロメタン(1mL)を10mLのフラスコに順次加え、トリフルオロ酢酸(1mL)を撹拌下慎重に滴下添加した。滴下添加した後、反応物を室温で1時間撹拌した。LC−MSは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して、化合物TDI01311(7.24mg、黄色固体、収率:41.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.37(s,1H)、11.00(s,1H)、8.45(s,1H)、8.43(d,J=3.8Hz,1H)、8.34(d,J=6.7Hz,1H)、8.25(d,J=8.3Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.99(d,J=8.7Hz,1H)、7.92〜7.85(m,2H)、7.75(d,J=1.2Hz,1H)、7.65(t,J=9.5Hz,2H)、7.24(s,1H)、7.21(dd,J=7.3,5.5Hz,1H)、7.11(s,1H)、6.98(s,1H)、6.83(d,J=6.4Hz,1H)。MS m/z(ESI):447.2[M+H]。
5−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−N−イソプロピルイソインドリン−2−カルボキサミド(TDI01312)の調製
TDI01312−1(150mg、1.765mmol)、5−ブロモイソインドリン(620mg、2.647mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(341mg、2.647mmol)及びジクロロメタン(9mL)を50mLの一つ口フラスコに加え、反応を室温で2時間行った。反応溶液に水10mLを加え、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、TDI01312−2(575mg、茶褐色固体、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,2H)、7.13(m,1H)、4.65(d,4H)、4.04(m,1H)、1.22(t,6H)。MS m/z(ESI):283.1[M+H]。
TDI01312−2(300mg、1.064mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(405mg、1.596mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、酢酸カリウム(312mg、3.192mmol)及びPd(dppf)Cl2(79mg、0.1064mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中100℃に置き、2時間進行させた。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、TDI01312−3(400mg、黒色固体、粗生成物)を得た。MS m/z(ESI):331.3[M+H]。
化合物TDI01312−3(400mg、1.212mmol)及びReg−1−1(279mg、0.808mmol)をエタノール(8ml)と水(1ml)との混合溶液に溶解し、炭酸ナトリウム(257mg、2.424mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(57mg、0.08mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応を100℃で16時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。次いで残留物を薄層クロマトグラフィー(1%アンモニア水溶液を含有するジクロロメタン:メタノール=8:1)により精製して粗生成物(100mg)を得、次いでこれを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01312(34.73mg、黄色固体、収率:10.43%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.15(s,1H)、10.47(s,1H)、8.35(d,1H)、8.17(dd,4H)、7.62(d,1H)、7.54(t,2H)、6.81(d,1H)、6.05(d,1H)、4.67(s,4H)、3.83(d,1H)、1.12(d,6H)。MS m/z(ESI):414.2[M+H]。
2−(5−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)イソインドリン−2−イル)−N−イソプロピルアセトアミド(TDI01271)の調製
TDI01271−1(1.0g、16.95mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.88g、18.64mmol)及びクロロアセチルクロリド(2.1g、18.64mmol)をゆっくり滴下添加した。反応を室温で5時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和ジクロロメタン(150mL)で抽出し、飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、TDI01271−2(440mg、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.13(s,1H)、3.99(s,2H)、3.87〜3.79(m,1H)、1.07(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):136.2[M+H]。
TDI01271−2(400mg、2.96mmol)及び5−ブロモイソインドリン塩酸塩(696.3mg、2.96mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.7g、11.85mmol)を加え、反応を90℃で終夜行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和ジクロロメタン(150mL)で抽出し、飽和ブライン(150mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、TDI01271−3(400mg、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=4.0Hz,2H)、7.13〜7.05(m,1H)、6.90(s,1H)、4.19〜4.12(m,1H)、4.01(s,2H)、3.97(s,2H)、3.38(s,2H)、1.17(d,J=6.8Hz,6H)。MS m/z(ESI):297.1[M+H]。
TDI01271−3(400mg、1.347mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(648mg、2.694mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、酢酸カリウム(528mg、5.388mmol)及びPd(dppf)Cl2(98mg、0.1347mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中80℃に置き、終夜進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01271−4(300mg、白色固体、収率:64.7%)を得た。MS m/z(ESI):345.3[M+H]。
TDI01271−4(274.3mg、0.797mmol)及びReg−1−28(200mg、0.665mmol)をエタノール/水(10:1)の混合溶媒(22mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(141mg、1.329mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(47mg、0.0665mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中110℃に置き、終夜進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01271(40.0mg、黄色固体、収率:10.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.13(s,1H)、11.03(s,1H)、9.92(s,1H)、8.45(d,J=7.2Hz,1H)、8.39(d,J=5.6Hz,2H)、8.22(d,J=5.6Hz,1H)、8.14(d,J=9.2Hz,2H)、7.69(d,J=8.8Hz,1H)、7.62(d,J=8.8Hz,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,1H)、7.50(d,J=5.6Hz,1H)、4.92(s,2H)、4.63(s,2H)、4.23(s,2H)、3.99〜3.90(m,1H)、1.13(d,J=6.8Hz,6H)。MS m/z(ESI):484.2[M+H]。
2−(6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)−N−イソプロピルアセトアミド(TDI01286)の調製
TDI01286−1(1.0g、16.95mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.88g、18.64mmol)及びクロロアセチルクロリド(2.1g、18.64mmol)をゆっくり滴下添加した。反応を室温で5時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和ジクロロメタン(150mL)で抽出し、飽和ブライン(100mL)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、TDI01286−2(800mg、粗生成物)を得た。MS m/z(ESI):136.2[M+H]。
5−ブロモ−1H−インドール(700mg、3.57mmol)を無水DMF(10mL)に溶解し、NaH(60%、429mg、10.71mmol)を0℃で加え、反応溶液を室温にゆっくり加温し、終夜進行させた。次いでTDI01286−2(579mg、4.29mmol)を室温で加え、反応物を室温で3時間さらに撹拌した。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を水100mLにゆっくり加え、室温で30分間撹拌した。多量の固体が沈殿し、吸引濾過した。濾過ケーキを洗浄し、集め、乾燥して、TDI01286−3(800mg、粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17(d,J=7.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.50(d,J=8.4Hz,1H)、7.33(d,J=3.2Hz,1H)、7.15(d,J=8.4Hz,1H)、6.46(d,J=2.8Hz,1H)、4.77(s,2H)、3.88〜3.80(m,1H)、1.09(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):297.2[M+H]。
TDI01286−3(500mg、1.695mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(861mg、3.390mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、酢酸カリウム(664.4mg、6.780mmol)及びPd(dppf)Cl2(124mg、0.1695mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中80℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01286−4(400mg、黄色固体、収率:69%)を得た。MS m/z(ESI):343.3[M+H]。
Reg−1−21(300mg、0.87mmol)及びTDI01286−4(357mg、1.04mmol)をエタノール/水(10:1)の混合物(15mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(184mg、1.74mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(61.0mg、0.087mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下110℃で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01286(30mg、黄色固体、収率:8.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H)、8.30(d,J=6.0Hz,2H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.67〜7.58(m,3H)、7.39(d,J=3.2Hz,1H)、6.63(d,J=6.0Hz,1H)、6.54(d,J=3.2Hz,1H)、4.89(s,2H)、3.97〜3.90(m,1H)、1.10(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI):426.4[M+H]。
1−(6−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)インドリン−1−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(TDI01326)の調製
TDI01326−1(5.0g、25.64mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(27.5ml)を加え、次いでトリエチルシラン(10.5ml、64.1mmol)を加えた。反応を室温で16時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応系にアンモニア水溶液をゆっくり加えてpHを約9に調節し、続いてジクロロメタン(200ml)を補足的に加え、水(750ml)及び飽和ブライン(250ml)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01326−2(3.6g、薄黄色油状物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J=7.6Hz,1H)、6.78(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、6.73(d,J=1.6Hz,1H)、3.56(t,J=8.4Hz,2H)、2.96(t,J=8.4Hz,2H)。MS m/z(ESI):200.1[M+H]。
TDI01326−2(2.6g、13.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、HATU(5.03g、13.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.68g、44mmol)を加えた。30分撹拌した後、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸(1.74g、11mmol)を加え、反応を室温で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル(500ml)に溶解し、水(500ml)及び飽和ブライン(250ml)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、TDI01326−3(3.1g、薄黄色油状物)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.96(s,2H)、7.20〜7.17(m,1H)、2.90(s,6H)、2.74(s,6H)、2.69(s,5H)。MS m/z(ESI):338.3[M+H]。
TDI01326−3(3.0g、8.90mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.4g、13.35mmol)をジオキサン(100mL)に溶解し、酢酸カリウム(2.62g、26.7mmol)及びPd(dppf)Cl2(312mg、0.45mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中80℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01326−4(2.0g、黄褐色油状物)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H)、7.49(d,J=7.2Hz,1H)、7.20(d,J=7.2Hz,1H)、4.08(t,J=8.0Hz,2H)、3.31(s,2H)、3.19(t,J=8.0Hz,2H)、2.81(br.s,5H)、2.47(br.s,3H)、2.03(s,3H)、1.32(s,12H)。
TDI01326−4(134mg、0.35mmol)及びReg−1−1(100mg、0.29mmol)をエタノール/水(8:1)の混合溶液(2.7mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(61.5mg、0.58mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(21.1mg、0.03mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下110℃で1時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物TDI01326(5.18mg、黄色固体、収率:3.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.21(s,1H)、8.76(s,1H)、8.45(s,1H)、8.20(d,J=7.2Hz,1H)、7.85(d,J=7.6Hz,1H)、7.66(d,J=8.8Hz,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,2H)、6.94(s,1H)、4.24(t,J=8.4Hz,2H)、3.67(s,2H)、3.50〜3.48(m,4H)、3.37(t,J=8.4Hz,2H)、3.16〜3.02(m,4H)、2.96(s,3H)。MS m/z(ESI):469.3[M+H]。
N−(2−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−7−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン(TDI01264)の調製
TDI01264−1(3.0g、1.38mmol)及び1,3−ジブロモプロパン(8.35g、4.14mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(6.09g、4.14mmol)を加え、反応物を油浴中80℃に置き、12時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01264−2(3.2g、赤レンガ色油状物、68.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J=6.1Hz,1H)、7.64(dd,J=8.9,2.5Hz,1H)、7.01(d,J=8.9Hz,1H)、4.25(t,J=5.7Hz,2H)、3.65(t,J=6.2Hz,2H)、2.48〜2.27(m,2H)。
TDI01264−2(2.9g、8.56mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、塩化アンモニウム(9.15g、171.10mmol)を加え、次いで亜鉛粉末(5.59g、85.6mmol)を少しずつ加えた。反応を周囲温度で12時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを中圧分取カラムクロマトグラフィーにより分離して、TDI01264−3(0.9g、茶褐色固体、収率:34.05%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)、7.50〜7.46(m,1H)、7.04(dt,J=11.0,5.5Hz,1H)、4.10(s,2H)、3.46(dd,J=13.7,6.6Hz,2H)、2.23〜2.12(m,2H)。MS m/z(ESI):307.9; 309.9[M+H]。
TDI01264−3(0.7g、2.27mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.626g、4.53mmol)を加え、反応物を油浴中80℃に置き、12時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01264−4(0.3g、茶褐色固体、収率:58.06%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.10(d,J=2.3Hz,1H)、6.96(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、6.85(d,J=8.5Hz,1H)、4.07〜4.00(m,2H)、3.25〜3.16(m,2H)、2.05〜1.99(m,2H)。MS m/z(ESI):228.0[M+H]。
TDI01264−4(0.27g、1.18mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.599g、2.36mmol)をジオキサン(30mL)に溶解し、酢酸カリウム(0.347g、3.54mmol)及びPd(dppf)Cl2(48mg、0.059mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中80℃に置き、12時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、TDI01264−5(0.2g、茶褐色固体、収率:61.40%)を得た。MS m/z(ESI):276.2[M+H]。
TDI01264−5(160mg、0.581mmol)及びReg−1−27(0.20g、0.465mmol)をエタノール/水(10:1)の混合溶液(11mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(0.18g、11.74mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(20.39mg、0.029mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応をマイクロ波照射下110℃で2時間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより分離して、TDI01264(13.69mg;黄色固体、収率:6.57%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14(d,J=6.7Hz,2H)、7.68(d,J=8.3Hz,2H)、7.59(s,1H)、7.50(d,J=8.2Hz,1H)、7.06(d,J=8.4Hz,1H)、6.84(s,1H)、4.28〜4.12(m,2H)、3.28(s,2H)、2.09〜1.96(m,2H)。MS m/z(ESI):359.2[M+H]。
7−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン(TDI01265)の調製
化合物TDI01265−1(2g、9.1mmol)、メチル3−アミノプロパノエート塩酸塩(1.27g、9.1mmol)、炭酸カリウム(3.8g、27.3mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を50mLの密封管に加えた。反応物を100℃に4.5時間加温した。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、減圧下で濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜8:1)により精製して、TDI01265−2(1.8g、黄色固体、収率:65.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H)、8.04(d,J=9.1Hz,1H)、7.04(d,J=1.8Hz,1H)、6.79(dd,J=9.1,1.9Hz,1H)、3.75(s,3H)、3.62(dd,J=12.4,6.5Hz,2H)、2.73(t,J=6.6Hz,2H)。MS m/z(ESI):305.1[M+H]。
化合物TDI01265−2(1.3g、4.29mmol)、亜鉛粉末(2.79g、42.9mmol)、塩化アンモニウム(2.30g、42.9mmol)及びメタノール50mLを100mLのフラスコに加え、反応物を50℃に加温し、2時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、濃縮乾固して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜4:1)により精製して、TDI01265−3(1g、赤褐色油状物、収率:85.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80〜6.71(m,2H)、6.55(d,J=8.1Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.39(t,J=6.3Hz,2H)、2.65(t,J=6.3Hz,2H)。MS m/z(ESI):275.1[M+H]。
メタノール15mLを100mLのフラスコに加え、0℃に冷却した。ナトリウム金属(0.25g、10.99mmol)を少しずつ加えると、固体は完全に溶解した。TDI01265−3(1.0g、3.66mmol)及びメタノール15mLを別の100mLのフラスコに加え、0℃に冷却し、調製したてのナトリウムメトキシドの溶液を滴下添加した。添加した後、反応を室温で終夜行い、次いで60℃に加温し、2時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を0〜10℃に冷却し、pHを塩酸塩メタノール溶液で6に調節した。反応溶液を減圧下で濃縮し、続いて無水エタノール20mLを加え、溶液を濾過して濾液を集め、これを減圧下で濃縮して、TDI01265−4(0.98g、赤褐色固体、収率:100%)を得た。MS m/z(ESI):259.0[M+H]。
化合物TDI01265−4(500mg、1.92mmol)、HATU(880mg、2.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(990mg、7.68mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド100mLを250mLのフラスコに加え、反応を室温で10分間行った。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を水500mLに加え、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して黄褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:2)により精製して、TDI01265−5(250mg、赤褐色固体、収率:53.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H)、6.88(d,J=6.9Hz,2H)、6.74(d,J=8.3Hz,1H)、3.91(s,1H)、3.65(d,J=1.5Hz,2H)、2.76〜2.69(m,2H)。MS m/z(ESI):241.1[M+H]。
化合物TDI01265−5(150mg、0.62mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(190mg、0.75mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(42mg、0.06mmol)、Na2CO3(131mg、1.24mmol)、エタノール10mL及び水2mLを25mLのフラスコに加え、アルゴンでのパージを4回行い、反応物を100℃に加温し、2時間進行させた。LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:2)により精製して、TDI01265−6(100mg、灰白色固体、収率:56%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.54(s,1H)、7.16(s,1H)、6.93(d,J=7.9Hz,1H)、6.87(d,J=7.8Hz,1H)、5.71(s,1H)、3.40(d,J=5.7Hz,2H)、2.49〜2.47(m,2H)、1.26(s,12H)。MS m/z(ESI):289.2[M+H]。
化合物TDI01265−6(70mg、0.24mmol)、Reg−1−1(70mg、0.20mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.40mmol)、エタノール15mL及び水2mLを30mLのマイクロ波管に加え、系をアルゴンで1分間パージし、反応物を95℃に加温し、マイクロ波照射下1時間行い、LC−MSは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、TDI01265(8.95mg、黄色固体、収率:12%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.99(s,1H)、9.57(d,J=37.4Hz,2H)、8.28(d,J=5.3Hz,1H)、8.13(d,J=31.2Hz,2H)、7.82(s,1H)、7.64〜7.54(m,3H)、6.99(d,J=8.0Hz,1H)、6.62(d,J=5.7Hz,1H)、5.94(s,1H)、3.47(s,2H)、2.57(s,2H)。MS m/z(ESI):372.3[M+H]。
キナーゼIC50は、市販されているCISBIOキナーゼ検出キット、HTRF KinEASE−STK S2キット(62ST2PEC)により決定した。反応に使用したROCK2(01−119)は、Carna Biosciencesから購入した。
Claims (17)
- 化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が式(I)の構造:
(式中、
X及びYは直接結合、C(=O)、O、S(=O)i及びNRからなる群からそれぞれ独立に選択され;
RはH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3〜10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群から選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環A及び環Bは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;ただし、環Bが窒素原子を含有する複素環である場合、環Bは窒素原子によりXに結合していないことを条件とし;
環Cは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環Dは存在しないか、又は飽和若しくは部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和若しくは部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
環Eは
からなる群から選択され;
環Fは飽和又は部分不飽和のC3〜10炭化水素環、飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環、C6〜10芳香族環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
R1はH、C1〜6アルキル、N−メチルピロリジニル、N−メチルピペリジニル、アセチル、−C(=O)−C1〜6アルキレン−N(C1〜6アルキル)2、N−メチルピペラジンで置換されたアセチル、−S(=O)2R1a、−P(=O)R1aR1b、
からなる群から選択され;ただし、R1及びR10の1つがC1〜6アルキルであり、他がH又はC3〜10環式ヒドロカルビルである場合、X及びYの少なくとも1つが直接結合であり、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他が
である場合、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく;R1及びR10の両方がHである場合、環Aは少なくとも1つの窒素原子を含有し、5又は6員環ではなく;R1及びR10の1つがHであり、他が
である場合、環Cは5員ヘテロ芳香族環ではなく、R1及びR10の1つがHであり、他がH又はアセチルである場合、環Dは存在しないことを条件とし;
R1a及びR1bはH、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6、−C1〜6アルキレン−OR5及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択され、ただし、R1a及びR1bの1つがn−プロピルである場合、他はHではないことを条件とし;又はR1a及びR1bは、これらが結合した原子と一緒になって3〜12員複素環若しくはヘテロ芳香族環を形成し;
R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、それぞれの存在において、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R5及びR6は、それぞれの存在において、H、C1〜6アルキル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香族環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族環及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜6環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6及び−O−C1〜6アルキレン−NR5R6からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、並びにアルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜6環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール及びC6〜12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されており;
mは、それぞれの存在において、それぞれ独立に0、1、2又は3の整数であり;
nは0、1又は2の整数であり;
iは0、1又は2の整数であり;
gは0、1、2、3又は4の整数である。)
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 - X及びYが直接結合、C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2及びNHからなる群からそれぞれ独立に選択され、X及びYの少なくとも1つが直接結合である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
-
は
好ましくは
であり、上記基は#又は##で標識された2つの位置のいずれかでXに結合し、他の位置でR1に結合しており、
式中、
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は、それぞれの存在において、C、CR9、C(R9)2、CR10、C(R10)2、C(=O)、N、NR9、NR10、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択され;Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は、それぞれの存在において、C、CH、CCl、CCH3、CH2、C(=O)、N、NH、NCH3、NCH2CH2−N(CH3)2、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく;
jは0、1、2、3又は4であり;
ただし、Z1〜Z9のうち多くとも2つの基が同時にC(=O)であり、Xに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とし;
環A及び環Bの少なくとも1つは飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群から選択されることが好ましく、複素環中の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
より好ましくは、
は
であり、式中、環A’及び環B’は飽和又は部分不飽和の3〜10員複素環及び5〜14員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、複素環中の多くとも2個の環員がC(=O)であり;ただし、環B’が窒素原子を含有する複素環である場合、環B’は窒素原子によりXに結合していないことを条件とし;
は好ましくは
であり、
は好ましくは
であり;
R9及びR10は、それぞれの存在において、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル及び−CH2CH2−N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択され;
最も好ましくは、
は
からなる群から選択され、上記基は#又は##で標識された2つの位置のいずれかでXに結合し、他の位置でR1に結合しており、ただし、Xに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とする、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 -
は
であり、より好ましくは
であり、より好ましくは
であり、上記基は*又は**で標識された2つの位置のいずれかでYに結合し、他の位置でXに結合しており、
式中、
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく;
V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8及びV9は、それぞれの存在において、C、CR7、C(R7)2、CR8、C(R8)2、C(=O)、N、NR7、NR8、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択され;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8及びV9は、それぞれの存在において、C、CH、CF、CCl、CCN、CCH3、C−OCH3、CCF3、−C−O−CH2CH2−N(CH3)2、CH2、C(=O)、N、NH、NCH3、N−Ph、−N−CH2CH2−N(CH3)2、O及びSからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく;
kは0、1、2、3又は4であり;
ただし、V1〜V9のうち多くとも2つの基が同時にC(=O)であることを条件とし;
はより好ましくは
であり、より好ましくは
であり;
R7及びR8は、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−O−CH2CH2−N(CH3)2及び−CH2CH2−N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択され;
最も好ましくは、
は
であり、上記基は*又は**で標識された2つの位置のいずれかでYに結合し、他の位置でXに結合している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 - 環Eは
好ましくは
であり;
R3及びR4は、それぞれの存在において、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、−O−エチレン−N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択され;
より好ましくは、環Eは
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 - R1がメチル、−C(=O)CH2N(CH3)2、
より好ましくは
であり、式中、R11はH、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10環式ヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6〜12アラルキル、−C(=O)R5、−OC(=O)R5、−C(=O)OR5、−OR5、−SR5、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2NR5R6、−NR5R6、−C(=O)NR5R6、−NR5−C(=O)R6、−NR5−C(=O)OR6、−NR5−S(=O)2−R6、−NR5−C(=O)−NR5R6、−C1〜6アルキレン−NR5R6又は−O−C1〜6アルキレン−NR5R6である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 - R1a及びR1bがH、メチル、−CF3、エチル、−CH2CF3、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−エチレン−O−メチル、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2CH2OH、
からなる群からそれぞれ独立に選択され;又はR1a及びR1bが、これらが結合した原子と一緒になって以下の基:
を形成する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 - 化合物が以下の式:
のいずれかの構造を有し、式中:
ZはO、S(=O)i及びNRからなる群から選択され;
残った基のそれぞれは請求項1〜7のいずれか一項に定義した通りである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 - 化合物が以下の構造:
を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。 - 予防又は治療有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい医薬組成物。
- Rho関連プロテインキナーゼ(ROCK)阻害剤、好ましくは選択的ROCK2阻害剤として使用するための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬品が、自己免疫障害(リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE;狼瘡)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹若しくは移植片対宿主病(GVHD)を含む);心血管障害(高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大、脳虚血、脳血管攣縮若しくは***不全を含む);炎症(喘息、心血管炎症、潰瘍性大腸炎若しくは腎炎症を含む);中枢神経系障害(神経変性若しくは脊髄損傷を含む;中枢神経系障害はハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)若しくは多発性硬化症であることが好ましい);動脈血栓障害(血小板凝集若しくは白血球凝集を含む);線維性障害(肝線維症、肺線維症若しくは腎線維症を含む);新生物疾患(リンパ腫、癌腫(例えば、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化器癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜若しくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫若しくは頭頚部癌)、白血病、星状細胞腫、軟部肉腫、肉腫若しくは芽細胞腫を含む);メタボリックシンドローム;インスリン抵抗性;高インスリン血症;2型糖尿病;耐糖能異常;骨粗鬆症;眼障害(高眼圧症、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、虹彩血管新生、ぶどう膜炎、緑内障(原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障若しくは新血管緑内障を含む)若しくは未熟児の網膜炎(ROP)を含む)を含む、Rho−関連プロテインキナーゼ(ROCK)により媒介される疾患の予防又は治療における使用のためである、請求項11に記載の使用。
- 医薬品が、ループス腎炎、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎(RA)、血管腫、血管線維腫、肺線維症、乾癬、角膜移植片拒絶、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎症、オスラーウェーバー症候群、再狭窄、真菌感染、寄生虫感染及びウイルス感染を含む、Rho−関連プロテインキナーゼ(ROCK)により媒介される疾患の予防又は治療に使用するためである、請求項11に記載の使用。
- 以下のステップ:
を含み、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は請求項1〜9のいずれか一項に記載した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と反応させて化合物c−1を得る;
ステップ3:化合物c−1を化合物REG−2と反応させて式(II)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−2を化合物REG−2と反応させて化合物b−2を得る;
ステップ2:化合物b−2をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物c−2を得る;
ステップ3:化合物c−2をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と反応させて式(II)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物b−1を得る;
ステップ2:PG1に対応する条件下で化合物b−1を脱保護化して化合物c−3を得る;
ステップ3:化合物c−3を化合物REG−2と反応させて化合物d−3を得る;
ステップ4:化合物d−3をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と反応させて式(II)の化合物を得る、式(II)の化合物の調製のための方法。 - 以下のステップ:
を含み、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は請求項1〜9のいずれか一項に記載した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と反応させて化合物c−1’を得る;
ステップ3:化合物c−1’を化合物REG−2’と反応させて式(XII)の化合物を得る、式(XII)の化合物の調製のための方法。 - 以下のステップ:
を含み、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は請求項1〜9のいずれか一項に記載した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1と反応させて化合物c−1を得る;
ステップ3:化合物c−1を化合物REG−2’と反応させて式(XIII)の化合物を得る、式(XIII)の化合物の調製のための方法。 - 以下のステップ:
を含み、ここで:
R2はHであり;
Hal1及びHal2は同じか又は異なるハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり;
PG1はカルボキシ保護基であり、C1〜6アルキルであることが好ましく;
PG2はH又はアミノ保護基であり、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であることが好ましく;
Ra及びRa’は、それぞれの存在において、H及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;又はRa及びRa’は、これらが結合した基と一緒になって5〜10員環系を形成し;
残りの基は請求項1〜9のいずれか一項に記載した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物b−1を得る;
ステップ2:化合物b−1をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と反応させて化合物c−1’を得る;
ステップ3:化合物c−1’を化合物REG−2と反応させて式(XIV)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−2を化合物REG−2と反応させて化合物b−2を得る;
ステップ2:化合物b−2をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物c−2を得る;
ステップ3:化合物c−2をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と反応させて式(XIV)の化合物を得る;
代替として、以下のステップ:
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りであり;
ステップ1:化合物a−1をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物b−1を得る;
ステップ2:PG1に対応する条件下で化合物b−1を脱保護化して化合物c−3を得る;
ステップ3:化合物c−3を化合物REG−2と反応させて化合物d−3を得る;
ステップ4:化合物d−3をパラジウム触媒の触媒下で化合物REG−1’と反応させて式(XIV)の化合物を得る、式(XIV)の化合物の調製のための方法。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2020525522A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用 |
JP2020525523A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤、rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020177587A1 (zh) * | 2019-03-01 | 2020-09-10 | 北京泰德制药股份有限公司 | 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法 |
CN114026072A (zh) * | 2019-06-25 | 2022-02-08 | 北京泰德制药股份有限公司 | 治疗特发性肺纤维化的方法 |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
WO2022012409A1 (zh) * | 2020-07-14 | 2022-01-20 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种rock抑制剂及其制备方法和用途 |
TW202327609A (zh) * | 2020-07-22 | 2023-07-16 | 大陸商北京泰德製藥股份有限公司 | 治療造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病的方法 |
WO2022042711A1 (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-03 | 北京泰德制药股份有限公司 | 新型Rho相关蛋白激酶抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体 |
EP4225742A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-08-16 | Enliven Therapeutics, Inc. | 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases |
CN114573566B (zh) * | 2021-03-04 | 2023-05-30 | 杭州邦顺制药有限公司 | 选择性rock2激酶抑制剂 |
CN113200969B (zh) * | 2021-05-19 | 2022-11-25 | 中国药科大学 | 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用 |
KR20240024948A (ko) | 2021-06-24 | 2024-02-26 | 인실리코 메디신 아이피 리미티드 | 질환의 치료를 위한 베타-락탐 유도체 |
IL310209A (en) * | 2021-07-26 | 2024-03-01 | Harvard College | ROCK2 inhibitors and their uses |
TW202327608A (zh) * | 2021-09-17 | 2023-07-16 | 北京泰德製藥股份有限公司 | 治療病毒感染的方法 |
WO2023088231A1 (zh) * | 2021-11-16 | 2023-05-25 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种rock2抑制剂的纳米晶制剂及其制备方法 |
CN113980003B (zh) * | 2021-12-30 | 2022-05-20 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种2-((2-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉类化合物及其制备方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004509114A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なトリアゾール化合物 |
JP2004516291A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2010529137A (ja) * | 2007-06-08 | 2010-08-26 | アボット・ラボラトリーズ | キナーゼ阻害薬としての5−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
WO2012135631A1 (en) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arrien Pharmaeuticals Llc | Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2015157556A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Kadmon Corporation, Llc | Treatment of gvhd |
WO2016138335A1 (en) * | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Lycera Corporation | Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease |
JP2016534038A (ja) * | 2013-10-07 | 2016-11-04 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | Rhoキナーゼ阻害剤 |
JP2020525522A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ20021703A3 (cs) * | 1999-11-30 | 2003-06-18 | Pfizer Products Inc. | 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva |
HN2002000067A (es) | 2001-03-23 | 2003-10-24 | Bayer Healthcare Llc | Inhibidores de la rho - quinasa. |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
ES2305435T3 (es) | 2002-01-10 | 2008-11-01 | Bayer Healthcare Ag | Inhibidores de la rho-quinasa. |
WO2003095448A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
ATE527250T1 (de) | 2002-11-21 | 2011-10-15 | Novartis Ag | 2,4,6-trisubstituierten pyrimidinen als phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitoren und deren verwendung zur behandlung von krebs |
WO2006135383A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-12-21 | Myriad Genetics, Inc. | Indazoles |
CR9465A (es) | 2005-03-25 | 2008-06-19 | Surface Logix Inc | Compuestos mejorados farmacocineticamente |
CA2609126A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
WO2007076161A2 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Myriad Genetics, Inc | Compounds with therapeutic activity |
WO2008054599A2 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-08 | Surface Logix, Inc. | Rho kinase inhibitors |
AU2008262291A1 (en) | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
EP2406236A4 (en) | 2009-03-09 | 2013-07-24 | Surface Logix Inc | INHIBITORS OF RHO KINASE |
WO2012040499A2 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Surface Logix, Inc. | Metabolic inhibitors |
EP2433636A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-03-28 | Medizinische Universität Wien | Treatment of Malignant Diseases |
WO2013025628A1 (en) * | 2011-08-15 | 2013-02-21 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
EA030253B1 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-31 | Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед | Азахиназолиновые ингибиторы атипичной протеинкиназы c |
JP6419076B2 (ja) * | 2012-10-05 | 2018-11-14 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | Rhoキナーゼ阻害剤 |
WO2014109414A1 (ja) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | 富士フイルム株式会社 | 含窒素複素環化合物またはその塩 |
MA40957A (fr) | 2014-10-09 | 2017-09-19 | Biomarin Pharm Inc | Inhibiteurs de biosynthèse d'héparane sulfate pour traiter des maladies |
WO2016160833A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | TGF-β INHIBITORS |
WO2016210331A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Kadmon Corporation, Llc | Treatment of infectious diseases with glucose uptake inhibitors |
WO2016210330A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Kadmon Corporation, Llc | Glucose uptake inhibitors |
CN106478651B (zh) | 2015-08-31 | 2019-07-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
WO2017048675A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
MA45122A (fr) * | 2016-05-24 | 2019-04-10 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer |
EP3504204A4 (en) | 2016-08-26 | 2020-05-27 | Lycera Corporation | INDAZOLYL-L, 2,4-THIADIAZOLAMINE AND RELATED COMPOUNDS FOR INHIBITING RHO-ASSOCIATED PROTEIN KINASES AND FOR TREATING DISEASES |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004509114A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なトリアゾール化合物 |
JP2004516291A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2010529137A (ja) * | 2007-06-08 | 2010-08-26 | アボット・ラボラトリーズ | キナーゼ阻害薬としての5−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
WO2012135631A1 (en) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arrien Pharmaeuticals Llc | Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
JP2016534038A (ja) * | 2013-10-07 | 2016-11-04 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | Rhoキナーゼ阻害剤 |
WO2015157556A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Kadmon Corporation, Llc | Treatment of gvhd |
WO2016138335A1 (en) * | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Lycera Corporation | Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease |
JP2020525522A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NATURE, vol. 465, JPN6021026716, 2010, pages 305 - 310, ISSN: 0004548195 * |
PLOS NEGL. TROP. DIS., vol. 5, JPN6021026717, 2011, pages 1017, ISSN: 0004548194 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020525522A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用 |
JP2020525523A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤、rho−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用 |
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US11390609B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-07-19 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof |
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