JP2003177130A - ヒトＴＮＦαに結合するヒト抗体 - Google Patents

ヒトＴＮＦαに結合するヒト抗体

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒトＴＮＦαに特異的に結合するヒト抗体好ま
しくは組換えヒト抗体の提供。 【解決手段】ヒトＴＮＦαを抗体と、ヒトＴＮＦα活性
が阻害されるように接触させることを含む、ヒトＴＮＦ
α活性を阻害する方法であって、ここに、この抗体はヒ
トＴＮＦαから１×１０-8Ｍ以下のＫd及び１×１０-3
ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離する単離されたヒト抗
体又はその抗原結合部分であり、この両者は表面プラズ
モン共鳴により測定されたものであり、且つ該抗体はヒ
トＴＮＦαの細胞障害性を、標準イン・ビトロＬ９２９
アッセイで１×１０-7Ｍ以下のＩＣ50で中和する、上記
の方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、単球及びマクロファー
ジを含む多くの型の細胞により産生されるサイトカイン
であり、それは、元々、ある種のマウスの腫瘍の壊死を
誘導するその能力に基づいて同定されたものである。
（例えば、Old,L.(1985)Science230:630-632参照）。そ
の後、悪液質と関連するカケクチンと呼ばれる因子が、
ＴＮＦαと同一分子であることが示された。ＴＮＦα
は、ショックの媒介に関与してきた（例えば、Beutler,
B.及びCerami,A.(1988)Annu.Rev.Biochem.57:505-518;B
eutler,B.及びCerami,A.(1989)Annu.Rev.Immunol.7:625
-655参照）。その上、ＴＮＦαは、敗血症、感染症、自
己免疫疾患、移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む様々
な他のヒトの病気及び障害の病態生理学に関係してきた
（例えば、Moeller,A.等(1990)Cytokine 2:162-169;Moe
ller等の米国特許第５，２３１，０２４号；Moeller,A.
等による欧州特許出願第２６０６１０Ｂ１ Vasilli,P.
(1992)Annu.Rev.Immunol.10:411-452;Tracey,K.J.及びC
erami,A.(1994)Annu.Rev.Med.45:491-503参照）。
【０００２】種々のヒトの病気におけるヒトＴＮＦα
（ｈＴＮＦα）の有害な役割の故に、治療ストラテジー
は、ｈＴＮＦαを阻害し又は打ち消すようにデザインさ
れてきた。特に、ｈＴＮＦαに結合する（そして中和す
る）抗体が、ｈＴＮＦα活性を阻害する手段として探究
されてきた。最も初期のかかる抗体の幾つかは、ｈＴＮ
Ｆαで免疫されたマウスのリンパ球から調製されたハイ
ブリドーマにより分泌されるマウスモノクローナル抗体
（ｍＡｂ）であった（例えば、Hahn T;等(1985)Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA82:3814-3818;Liang,C-M.,等(1986)Bio
chem.Biophys.Res.Commun.137:847-854;Hirai,M.,等(19
87)J.Immunol.Methods 96:57-62;Fendly,B.M.,等(1987)
Hybridoma 6:359-370;Moeller,A.,等(1990)Cytokine 2:
162-169;Moeller等の米国特許第５，２３１，０２４
号；Wallach,D.による欧州特許公開第１８６８３３Ｂ１
号；Old等による欧州特許出願公開第２１８８６８Ａ１
号；Moeller,A.等による欧州特許公開第２６０６１０Ｂ
１号参照）。これらのマウスの抗ｈＴＮＦα抗体は、し
ばしば、ｈＴＮＦαに対する高い親和性（例えば、Ｋｄ
≦１０-9Ｍ）を示し且つｈＴＮＦα活性を中和すること
ができたが、それらのイン・ビボでの利用は、マウス抗
体のヒトへの投与に関係した問題例えば短い血清の半減
期、ある種のヒトのエフェクター機能の引き金を引くこ
とができないこと及びヒトにおけるマウス抗体に対する
望ましくない免疫応答（「ヒト抗マウス抗体」（ＨＡＭ
Ａ）反応）の誘出により制限され得る。
【０００３】ヒトにおける完全にマウスの抗体の使用に
関係する問題を克服する試みにおいて、マウス抗ｈＴＮ
Ｆα抗体は、遺伝子工学的に一層「ヒト様」にされてき
た。例えば、抗体鎖の可変領域がマウス由来で且つ定常
領域がヒト由来であるキメラ抗体が製造されてきた（Kn
ight,D.M.等(1993)Mol.Immunol.30:1443-1453;Dassona,
P.E.等によるＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９２／１６５５
３）。更に、抗体の可変領域の超可変ドメインはマウス
由来であるが、可変領域の残りと抗体の定常領域がヒト
由来であるヒト化抗体も製造されてきた（Adair,J.R.等
によるＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９２／１１３８３）。しか
しながら、これらのキメラ抗体及びヒト化抗体は、未だ
幾らかのマウス配列を保持しているので、それらは、や
はり望ましくない免疫反応、ヒトの抗キメラ抗体（ＨＡ
ＣＡ）反応を、特に、例えばリウマチ様関節炎等の慢性
適応症のために長期間投与した場合に誘出し得る（例え
ば、Elliott,M.J.,等(1994)Lancet 344:1125-1127;Elli
ot,M.J.,等(1994)Lancet 344:1105-1110参照）。
【０００４】マウスのｍＡｂ又はその誘導体（例えば、
キメラ又はヒト化抗体）より好適なｈＴＮＦα阻害剤
は、完全にヒトの抗ｈＴＮＦα抗体であろう。何故な
ら、かかる剤は、たとえ長期間使用しても、ＨＡＭＡ反
応を誘出しないからである。ｈＴＮＦαに対するヒトモ
ノクローナル抗体は、ヒトハイブリドーマ技術を用いて
製造されてきた（Boyle,P.,等(1993)Cell.Immunol.152:
556-568;Boyle,P.,等(1993)Cell.Immunol.152:569-581;
Boyle,等による欧州特許出願公開第６１４９８４Ａ
２）。しかしながら、これらのハイブリドーマ由来のモ
ノクローナル自己抗体は、慣用の方法で計算するには低
過ぎるｈＴＮＦαに対する親和性を有し、可溶性のｈＴ
ＮＦαに結合することができず、且つｈＴＮＦαにより
誘導される細胞障害作用を中和することができなかった
（Boyle,等;前出、参照）。その上、ヒトハイブリドー
マ技術の成功は、ヒトの末梢血液中の、ｈＴＮＦαに特
異的な自己抗体を産生するリンパ球の自然の存在に依存
している。ある研究では、ｈＴＮＦαに対する血清自己
抗体がヒト患者で検出された（Fomsgaard,A.,等(1989)S
cand.J.Immunol.30:219-223;Bendtzen,K.,等(1990)Pro
g.Leukocyte Biol.10B:447-452）が、他の研究では、検
出されていない（Leusch,H-G.,等(1991)J.Immunol.Meth
ods139:145-147）。
【０００５】天然のヒトの抗ｈＴＮＦα抗体の代替物
は、組換えｈＴＮＦα抗体であろう。ｈＴＮＦαに比較
的低い親和性（即ち、Ｋd〜１０-7Ｍ）及び速い解離速
度（即ち、Ｋoff〜１０-2秒-1）で結合する組換えヒト
抗体は、記載されている（Griffiths,A.D.,等(1993)EMB
O J.12:725-734）。しかしながら、それらの比較的速い
解離動力学の故に、これらの抗体は、治療用途に適して
いない。更に、組換えのヒトの抗ｈＴＮＦαは、ｈＴＮ
Ｆα活性を中和せず、むしろｈＴＮＦαの細胞表面への
結合を促進してｈＴＮＦαの内在化を促進すると記載さ
れてきた（Lidbury,A.,等(1994)Biotechnol.Ther.5:27-
45;Aston,R.等によるＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９２／０３
１４５）。
【０００６】従って、可溶性ｈＴＮＦαと高い親和性及
び遅い解離動力学で結合し、ｈＴＮＦα誘導された細胞
障害性（イン・ビトロ及びイン・ビボ）及びｈＴＮＦα
誘導された細胞活性を含むｈＴＮＦα活性を中和する能
力を有するヒト抗体例えば組換えヒト抗体がやはり必要
とされている。
【０００７】発明の要約 この発明は、ヒトＴＮＦαに特異的に結合するヒト抗体
好ましくは組換えヒト抗体を提供する。この発明の抗体
は、ｈＴＮＦαへの高い親和性及び遅い解離動力学での
結合により及び、ｈＴＮＦα誘導された細胞障害性（イ
ン・ビトロ及びイン・ビボ）及びｈＴＮＦα誘導された
細胞活性化を含むｈＴＮＦα活性を中和することにより
特徴付けられる。この発明の抗体は、更に、ｈＴＮＦα
には結合するがｈＴＮＦβ（リンホトキシン）には結合
しないこと及びヒトＴＮＦαに加えて他の霊長類のＴＮ
Ｆα及び非霊長類ＴＮＦαに結合する能力を有すること
により特徴付けられる。
【０００８】この発明の抗体は、完全長であってもよい
し（例えば、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体）又は抗原結合
部分のみを含んでもよい（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ')
2又はｓｃＦｖ断片）。Ｄ２Ｅ７と呼ばれるこの発明の
最も好適な組換え抗体は、SEQ ID NO:３のアミノ酸配列
を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン及びSEQ ID NO:４のアミノ
酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。好ましく
は、Ｄ２Ｅ７抗体は、SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及びSEQ ID NO:２のアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。
【０００９】一具体例において、この発明は、１×１０
-8Ｍ以下のＫd及び１×１０-3ｓ-1以下のＫoff速度定数
でヒトＴＮＦαから解離し（これら両定数は、表面プラ
ズモン共鳴により測定する）、１×１０-7Ｍ以下のＩＣ
50の標準的イン・ビトロＬ９２９アッセイにおけるヒト
ＴＮＦα細胞障害性を中和する単離されたヒト抗体又は
その抗原結合部分を提供する。一層好ましくは、単離さ
れたヒト抗体又はその抗原結合部分は、５×１０-4ｓ-1
以下のＫoffで、尚一層好ましくは、１×１０-4ｓ-1以
下のＫoffでヒトＴＮＦαから解離する。一層好ましく
は、単離されたヒト抗体又はその抗原結合部分は、１×
１０-8Ｍ以下のＩＣ50、尚一層好ましくは、１×１０-9
Ｍ以下のＩＣ50、更に一層好ましくは、５×１０-10Ｍ
以下のＩＣ50の標準的イン・ビトロＬ９２９アッセイに
おけるヒトＴＮＦα細胞障害性を中和する。
【００１０】他の具体例において、この発明は、下記の
特徴を有するヒト抗体又はその抗原結合部分を提供す
る： ａ）表面プラズモン共鳴により測定して、１×１０-3ｓ
-1以下のＫoffでヒトＴＮＦαから解離する； ｂ）SEQ ID NO:３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、
７若しくは８の単一のアラニン置換により又は位置１、
３、４、６、７、８及び／若しくは９の１〜５の保存的
アミノ酸置換によりSEQ ID NO:３から改変されたアミノ
酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有する； ｃ）SEQ ID NO:４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、
５、６、８、９、１０若しくは１１の単一のアラニン置
換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、
１１及び／若しくは１２の１〜５の保存的アミノ酸置換
によりSEQ ID NO:４から改変されたアミノ酸配列を含む
重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
【００１１】一層好ましくは、抗体又はその抗原結合部
分は、５×１０-4ｓ-1以下のＫoffでヒトＴＮＦαから
解離する。更に一層好ましくは、この抗体又はその抗原
結合部分は、１×１０-4ｓ-1以下のＫoffでヒトＴＮＦ
αから解離する。
【００１２】更に別の具体例において、この発明は、SE
Q ID NO:３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７若し
くは８の単一アラニン置換によりSEQ ID NO:３から改変
されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有するＬ
ＣＶＲ及びSEQ ID NO:４のアミノ酸配列又は位置２、
３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１の単一アラ
ニン置換によりSEQ ID NO:４から改変されたアミノ酸配
列を含むＣＤＲ３ドメインを有するＨＣＶＲを有するヒ
ト抗体又はその抗原結合部分を提供する。一層好ましく
は、ＬＣＶＲは、更に、SEQ ID NO:５のアミノ酸配列を
含むＣＤＲ２ドメインを有し且つＨＣＶＲは、更に、SE
Q ID NO:６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインを有
する。更に一層好ましくは、ＬＣＶＲは、更に、SEQ ID
NO:７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを有し且
つＨＣＶＲは、SEQ ID NO:８のアミノ酸配列を含むＣＤ
Ｒ１ドメインを有する。
【００１３】更に別の具体例において、この発明は、SE
Q ID NO:１のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及びSEQ ID N
O:２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを有する単離された
ヒト抗体又はその抗原結合部分を提供する。ある具体例
において、この抗体は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇ
Ｇ４重鎖定常領域を有する。更に別の具体例において、
この抗体は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ')2断片又は単一鎖
のＦｖ断片である。
【００１４】更に別の具体例において、この発明は、SE
Q ID NO:３、SEQ ID NO:１１、SEQID NO:１２、SEQ ID
NO:１３、SEQ ID NO:１４、SEQ ID NO:１５、SEQ ID N
O:１６、SEQ ID NO:１７、SEQ ID NO:１８、SEQ ID NO:
１９、SEQ ID NO:２０、SEQID NO:２１、SEQ ID NO:２
２、SEQ ID NO:２３、SEQ ID NO:２４、SEQ ID NO:２
５、SEQ ID NO:２６よりなる群から選択するアミノ酸配
列を含むＣＤＲ３ドメインを有するＬＣＶＲ又はSEQ ID
NO:４、SEQ ID NO:２７、SEQ ID NO:２８、SEQID NO:
２９、SEQ ID NO:３０、SEQ ID NO:３１、SEQ ID NO:３
２、SEQ ID NO:３３、SEQ ID NO:３４及びSEQ ID NO:３
５よりなる群から選択するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
ドメインを有するＨＣＶＲを有する抗体又はその抗原結
合部分を提供する。
【００１５】更に別の具体例において、この発明は、ヒ
トＴＮＦαの活性を中和するがヒトＴＮＦβ（リンホト
キシン）の活性を中和しない単離されたヒト抗体又はそ
の抗原結合部分を提供する。好適具体例において、ヒト
抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＴＮＦα、チンパン
ジーＴＮＦα及び、ヒヒＴＮＦα、キヌザルＴＮＦα、
カニクイザルＴＮＦα及びアカゲザルＴＮＦαよりなる
群から選択する少なくとも一種の霊長類ＴＮＦαの活性
を中和する。好ましくは、この抗体は又、少なくとも一
種の非霊長類ＴＮＦαの活性をも中和する。例えば、一
つのサブ具体例において、単離されたヒト抗体又はその
抗原結合部分は又、イヌＴＮＦαの活性をも中和する。
他のサブ具体例において、単離されたヒト抗体又はその
抗原結合部分は又、ブタＴＮＦαの活性をも中和する。
更に別のサブ具体例においては、単離されたヒト抗体又
はその抗原結合部分は又、マウスＴＮＦαの活性をも中
和する。
【００１６】この発明の他の面は、この発明の抗体又は
抗原結合部分をコードする核酸分子に関係する。Ｄ２Ｅ
７ＬＣＶＲをコードするこの発明の好適な核酸は、図７
及びSEQ ID NO:３６に示したヌクレオチド配列を有す
る。Ｄ２Ｅ７ＨＣＶＲをコードするこの発明の他の好適
な核酸は、図８及びSEQ ID NO:３７に示したヌクレオチ
ド配列を有する。この発明の抗体をコードする核酸を有
する組換え発現ベクター及びかかるベクターが導入され
た宿主細胞も又、この発明に包含され、それは、この発
明の宿主細胞を培養することによるこの発明の抗体の製
造方法である。
【００１７】この発明の更に別の面は、この発明の抗体
又はその抗原結合部分を用いてヒトＴＮＦα活性を阻害
する方法に関係する。一具体例において、この方法は、
ヒトＴＮＦαをこの発明の抗体又はその抗原結合部分
と、ヒトＴＮＦα活性が阻害されるように接触させるこ
とを含む。他の具体例において、この方法は、この発明
の抗体又はその抗原結合部分を、ＴＮＦα活性が有害な
病気を患っているヒト患者に、そのヒト患者におけるヒ
トＴＮＦα活性が阻害されるように投与することを含
む。この病気は、例えば、敗血症、自己免疫疾患（例え
ば、リウマチ様関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自
己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎及びネフローゼ
症候群）、感染性疾患、悪性疾患、移植の拒絶又は移植
片宿主病、肺病、骨の病気、腸疾患又は心臓病であって
よい。
【００１８】発明の詳細な説明 この発明は、ＴＮＦαに、高い親和性、低い解離速度及
び高い中和能力をもって結合する単離されたヒト抗体又
はその抗原結合部分に関係する。この発明の種々の面
は、抗体及び抗体断片、及びそれらの製薬組成物、並び
に、かかる抗体及び断片を製造するための核酸、組換え
発現ベクター及び宿主細胞に関係する。ヒトＴＮＦαを
検出し又はヒトＴＮＦα活性を阻害するためのこの発明
の抗体の利用方法（イン・ビトロ又はイン・ビボ）も
又、この発明に包含される。
【００１９】本発明が一層容易に理解され得るように、
若干の用語を先ず定義する。用語「ヒトＴＮＦα」（こ
こでは、ｈＴＮＦα又は単にｈＴＮＦと略記する）は、
ここでは、１７ｋＤの分泌型及び２６ｋＤの膜結合型と
して存在し、生物学的に活性な型が非共有結合により結
合された１７ｋＤ分子の３量体よりなるヒトのサイトカ
インをいうことを意図している。ｈＴＮＦαの構造は、
例えば、Pennica,D.,等(1984)Nature 312:724-729;Davi
s,J.M.,等(1987)Biochemistry 26:1322-1326;及びJone
s,E.Y.,等(1989)Nature 338:225-228に、更に説明され
ている。用語ヒトＴＮＦαは、標準的組換え発現方法に
より製造され得る又は市販の組換えヒトＴＮＦα（ｒｈ
ＴＮＦα）（ミネソタ、Minneapolis在、R&D Systems,
カタログ番号210-TA）を包含することを意図している。
【００２０】用語「抗体」は、ここで用いる場合、ジス
ルフィド結合により相互に結合された４つのポリペプチ
ド鎖｛２つの重（Ｌ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖｝よりな
る免疫グロブリン分子をいうことを意図している。各重
鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ又はＶＨと略す）及び重
鎖定常領域よりなる。この重鎖定常領域は、３つのドメ
インＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３よりなる。各軽鎖は、軽
鎖可変領域（ＬＣＶＲ又はＶＬと略す）及び軽鎖定常領
域よりなる。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬより
なる。ＶＨ及びＶＬ領域は、更に、フレームワーク領域
（ＦＲ）と呼ばれる一層保存されている領域に散在する
相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に細分
割され得る。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲと４つの
ＦＲよりなり、これらは、アミノ末端からカルボキシ末
端まで次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、
ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【００２１】用語抗体の「抗原結合部分」（又は単に
「抗体部分」）は、ここで用いる場合、抗原（例えば、
ｈＴＮＦα）に特異的に結合する能力を保持する抗体の
１つ以上の断片をいう。抗体の抗原結合機能は、完全長
抗体の断片により遂行され得ることが示されている。用
語抗体の「抗原結合部分」に包含される結合性断片の例
には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１
ドメインよりなる一価断片；（ii）Ｆ(ab')2断片、ヒン
ジ領域でジスルフィド橋により架橋された２つのＦａｂ
断片よりなる二価断片；（iii)ＶＨ及びＣＨ１ドメイン
よりなるＦｄ断片；（iv）抗体の一本のアームのＶＬ及
びＶＨドメインよりなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメイン
よりなるｄＡｂ断片（Ward等(1989)Nature 341:544-54
6）；及び（vi）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）
が含まれる。更に、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及
びＶＨは別個の遺伝子によりコードされているにもかか
わらず、組換え技術を用いて、それらを単一の蛋白質鎖
（ＶＬ及びＶＨ領域が対をなして一価分子を形成する）
として作ることのできる合成リンカーにより、それらを
連結することができる（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として
公知；例えば、Bird等(1988)Science 242:423-426;及び
Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883
参照）。かかる一本鎖抗体も又、用語抗体の「抗原結合
部分」に包含されることを意図している。他の形態の一
本鎖抗体例えばディアボディー（diabody）も包含され
る。ディアボディーは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一ポ
リペプチド鎖上で発現され（同じ鎖上の２つのドメイン
間での対形成を与えるには短過ぎるリンカーは用いな
い）、それにより、これらのドメインを他の鎖の相補性
ドメインと対にさせて２抗原結合部位を造る二価の二特
異性抗体である（例えば、Holliger,P.,等(1993)Proc.N
atl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448;Poljak,R.J.,等(1994)
Structure 2:1121-1123参照）。
【００２２】尚、更に、抗体又はその抗原結合部分は、
抗体又は抗体の部分の他の１つ以上の蛋白質又はペプチ
ドとの共有又は非共有結合により形成される一層大きい
免疫接着分子の部分であってよい。かかる免疫接着分子
の例には、二価のビオチン化ｓｃＦｖ分子を造るための
４量体のｓｃＦｖ分子を造るストレプトアビジンコア領
域の利用（Kipriyanov,S.M.,等(1995)Human Antibodies
and Hybridomas 6:93-101）及びシステイン残基、マー
カーペプチド及びＣ末端ポリヒスチジンタグの利用（Ki
priyanov,S.M.,等(1994)Mol.Immunol.31:1047-1058）が
含まれる。Ｆａｂ及びＦ(ab')2断片等の抗体部分は、慣
用の技術例えば、それぞれ、全抗体のパパイン又はペプ
シン消化を用いて、全抗体から調製することができる。
その上、抗体、抗体部分及び免疫接着分子を、ここに記
載のように、標準的組換えＤＮＡ技術を用いて得ること
ができる。
【００２３】用語「ヒト抗体」は、ここで用いる場合、
ヒトの生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変及
び定常領域を有する抗体を含むことを意図している。こ
の発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配
列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、イン・
ビトロでランダム若しくは位置指定突然変異誘発により
又はイン・ビボで体細胞突然変異により誘導された突然
変異）を、例えばＣＤＲ中に（特に、ＣＤＲ３中に）含
んでよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、ここで
用いる場合、他の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣ
ＤＲ配列がヒトのフレームワーク配列に移植された抗体
を含むことを意図していない。
【００２４】用語「組換えヒト抗体」は、ここで用いる
場合、組換え手段により調製され、発現され、造られ又
は単離されたすべてのヒト抗体例えば宿主細胞内にトラ
ンスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現さ
れた抗体（下記の第ＩＩ節で更に説明する）、組換え組
合せヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（下記の
第III節で更に説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子
についてトランスジェニックである動物（例えば、マウ
ス）から単離された抗体（例えば、Taylor,L.D.,等(199
2)Nucl.Acids Res.20:6287-6295参照）又はヒト免疫グ
ロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシン
グを含む任意の他の手段により調製され、発現され、造
られ又は単離された抗体を含むことを意図している。か
かる組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系の免疫グロブリ
ン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしな
がら、ある具体例においては、かかる組換えヒト抗体を
イン・ビトロ突然変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に関し
てトランスジェニックな動物を用いる場合には、イン・
ビボ体細胞突然変異誘発）にかけ、従って、これらの組
換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生
殖細胞系ＶＨ及びＶＬ配列に由来し関係するにもかかわ
らず、天然にはイン・ビボでヒト抗体生殖細胞系レパー
トリー内に存在し得ない配列である。
【００２５】「単離された抗体」は、ここで用いる場
合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含ま
ない抗体をいうことを意図している（例えば、ｈＴＮＦ
αに特異的に結合する単離された抗体は、ｈＴＮＦα以
外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まな
い）。しかしながら、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単
離された抗体は、他の抗原例えば他の種からのＴＮＦα
分子に対する交差反応性を有する（下記に、一層詳細に
論じる）。その上、単離された抗体は、他の細胞性物質
及び／又は化学物質を実質的に含まない。
【００２６】「中和抗体」は、ここで用いる場合（又
は、「ｈＴＮＦα活性を中和した抗体」）、そのｈＴＮ
Ｆαへの結合がｈＴＮＦαの生物学的活性の阻害を生じ
る抗体をいうことを意図している。このｈＴＮＦαの生
物学的活性の阻害は、ｈＴＮＦαの生物学的活性の一種
以上の指標例えばｈＴＮＦα誘導された細胞障害性（イ
ン・ビトロ又はイン・ビボ）、ｈＴＮＦα誘導された細
胞活性化及びｈＴＮＦαレセプターに対するｈＴＮＦα
の結合を測定することにより評価することができる。こ
れらのｈＴＮＦαの生物学的活性の指標は、当分野で公
知の幾つかの標準的イン・ビトロ又はイン・ビボアッセ
イの１つ以上により評価することができる（実施例４参
照）。好ましくは、ｈＴＮＦα活性を中和する抗体の能
力を、Ｌ９２９細胞のｈＴＮＦα誘導された細胞障害性
の阻害により評価する。ｈＴＮＦα活性の更なる又は別
のパラメーターとして、ＨＵＶＥＣ上でのＥＬＡＭ−１
のｈＴＮＦα誘導された発現を阻止する抗体の能力を、
ｈＴＮＦα誘導された細胞活性化の尺度として、評価す
ることができる。
【００２７】用語「表面プラズモン共鳴」は、ここで用
いる場合、リアルタイムの生体特異的相互作用の分析
を、バイオセンサーマトリックス内の蛋白質濃度の変化
を例えばＢＩＡコアシステム（スゥエーデン国、Uppsal
a及びニュージャージー、Piscataway在、Pharmacia Bio
sensor AB）を用いて検出することにより可能にする光
学的現象をいう。更なる説明は、実施例１及びJonsson,
U.,等(1993)Ann.Biol.Clin.51:19-26;Jonsson,U.,等(19
91)Biotechniques 11:620-627;Johnsson,B.,等(1995)J.
Mol.Recognit.8:125-131;及びJohnnson,B.,等(1991)Ana
l.Biochem.198:268-277を参照されたい。
【００２８】用語「Ｋoff」は、ここで用いる場合、抗
体／抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定
数をいうことを意図している。
【００２９】用語「Ｋd」は、ここで用いる場合、特定
の抗体−抗原相互作用の解離定数をいうことを意図して
いる。
【００３０】用語「核酸分子」は、ここで用いる場合、
ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むことを意図している。
核酸分子は、一本鎖でも二本鎖でもよいが、好ましく
は、二本鎖ＤＮＡである。
【００３１】用語「単離された核酸分子」は、ｈＴＮＦ
αに結合する抗体又は抗体部分（例えば、ＶＨ、ＶＬ、
ＣＤＲ３）をコードする核酸に関してここで用いる場
合、抗体又は抗体部分をコードするヌクレオチド配列が
ｈＴＮＦα以外の抗原と結合する抗体又は抗体部分をコ
ードする他のヌクレオチド配列を含まない核酸分子をい
うことを意図しており、この他の配列は、天然におい
て、ヒトのゲノムＤＮＡ中でこの核酸と隣接していてよ
い。従って、例えば、抗ＴＮＦα抗体のＶＨ領域をコー
ドするこの発明の単離された核酸は、ＴＮＦα以外の抗
原に結合する他のＶＨ領域をコードする他の配列を含ま
ない。
【００３２】用語「ベクター」は、ここで用いる場合、
それに結合された他の核酸を輸送することのできる核酸
分子をいうことを意図している。ベクターの１つの型
は、「プラスミド」であり、それは、追加のＤＮＡセグ
メントを連結することのできる環状二本鎖ＤＮＡループ
である。他の型のベクターは、ウイルスベクターであ
り、そこでは、追加のＤＮＡセグメントをウイルスゲノ
ム中に連結することができる。ある種のベクターは、そ
れらが導入された宿主細胞中で自律的に複製することが
できる（例えば、細菌の複製オリジンを有する細菌ベク
ター及びエピソーム性の哺乳動物用ベクター）。他のベ
クター（例えば、非エピソーム性哺乳動物用ベクター）
は、宿主細胞中に導入した際に宿主細胞のゲノム中にイ
ンテグレートされ得て、それにより、宿主ゲノムと共に
複製される。その上、ある種のベクターは、それらが機
能的に結合された遺伝子の発現を指図することができ
る。かかるベクターは、ここでは、「組換え発現ベクタ
ー」（又は単に、「発現ベクター」）として言及する。
一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクター
は、しばしば、プラスミド型である。プラスミドは最も
普通に用いられるベクターの型であるので、本願明細書
においては、「プラスミド」及び「ベクター」を、交換
可能に用いることができる。しかしながら、この発明
は、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複
製欠損のレトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随
伴ウイルス）等の他の型の発現ベクターを包含すること
を意図している。
【００３３】用語「組換え宿主細胞」（又は単に「宿主
細胞」）は、ここで用いる場合、組換え発現ベクターが
導入された細胞をいうことを意図している。かかる用語
が特定の主題の細胞のみならずかかる細胞の子孫をもい
うことを意図していることは、理解されるべきである。
突然変異又は環境の影響のために、ある種の変化が続く
世代に生じ得るので、かかる子孫が、実際、親細胞と同
一でないことはあり得るが、やはり、ここで用いる用語
「宿主細胞」の範囲に含まれる。
【００３４】この発明の種々の面を、下記の小区分で更
に詳細に説明する。 Ｉ．ヒトＴＮＦαに結合するヒト抗体 この発明は、ヒトＴＮＦαに高い親和性、低い解離速度
及び高い中和能力で結合する、単離されたヒト抗体又は
その抗原結合部分を提供する。好ましくは、この発明の
ヒト抗体は、組換えの中和ヒト抗ｈＴＮＦα抗体であ
る。最も好適なこの発明の組換えの中和抗体は、ここで
は、Ｄ２Ｅ７といい、図１Ａ、１Ｂ及び図２Ａ、２Ｂ
に、それぞれ示したＶＬ及びＶＨ配列を有する（Ｄ２Ｅ
７ＶＬ領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:１にも示され
ており；Ｄ２Ｅ７ＶＨ領域のアミノ酸配列は、SEQ ID N
O:２にも示されている）。高い親和性及び遅い解離動力
学を示すマウス抗ｈＴＮＦαＭＡＫ１９５ｍＡｂ及びＤ
２Ｅ７、２ＳＤ４と配列において関連する他のヒト抗ｈ
ＴＮＦα抗体と比較したＤ２Ｅ７の結合特性を下記にま
とめる：
【００３５】
【表１】
【００３６】Ｄ２Ｅ７抗体及び関連抗体は又、幾つかの
イン・ビトロ及びイン・ビボアッセイにより評価したと
き、強力なｈＴＮＦα活性中和能力を示す（実施例４参
照）。例えば、これらの抗体は、Ｌ９２９細胞のｈＴＮ
Ｆα誘導された細胞障害性を、約１０-7〜１０-10Ｍの
範囲のＩＣ50で中和する。Ｄ２Ｅ７は、完全長ＩｇＧ１
抗体として発現された場合、Ｌ９２９細胞のｈＴＮＦα
誘導された細胞障害性を、約１．２５×１０-10ＭのＩ
Ｃ50で中和する。その上、このＤ２Ｅ７の中和能力は、
抗体がＦａｂ、Ｆ(ab')2又はｓｃＦｖ断片として発現さ
れるときに維持される。Ｄ２Ｅ７は又、ＨＵＶＥＣ上の
ｈＴＮＦα誘導されたＥＬＡＭ−１発現により測定した
とき、ＴＮＦα誘導された細胞活性化をも阻害し（ＩＣ
50＝約１．８５×１０-10Ｍ）且つＵ−９３７細胞上の
ｈＴＮＦαレセプターへのｈＴＮＦαの結合をも阻害す
る（ＩＣ50＝約１．５６×１０-10Ｍ）。後者に関し
て、Ｄ２Ｅ７は、ｐ５５及びｐ７５ｈＴＮＦαレセプタ
ーの両者へのｈＴＮＦαの結合を阻害する。更にその
上、この抗体は、マウスにおいて、イン・ビボで、ｈＴ
ＮＦα誘導される致死性を阻害する（ＥＤ50＝１〜２．
５μｇ／マウス）。
【００３７】Ｄ２Ｅ７の結合特異性に関して、この抗体
は、可溶性ｈＴＮＦα、膜貫通型ｈＴＮＦα及び細胞の
レセプターに結合したｈＴＮＦαを含む種々の型のヒト
ＴＮＦαに結合する。Ｄ２Ｅ７は、他のサイトカイン例
えばリンホトキシン（ＴＮＦβ）、ＩＬ−１α、ＩＬ−
１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦ
Ｎγ及びＴＧＦβには、特異的に結合しない。しかしな
がら、Ｄ２Ｅ７は、他の種に由来する腫瘍壊死因子に対
する交差反応性を示す。例えば、この抗体は、少なくと
も５種類の霊長類ＴＮＦα（チンパンジー、ヒヒ、キヌ
ザル、カニクイザル及びアカゲザル）の活性を、ｈＴＮ
Ｆαの中和とほぼ等しいＩＣ50値で中和する（実施例
４、小区分Ｅ参照）。Ｄ２Ｅ７は又、ヒトＴＮＦαより
約１０００倍弱いが、マウスＴＮＦαの活性をも中和す
る（実施例４、小区分Ｅ参照）。Ｄ２Ｅ７は又、イヌ及
びブタのＴＮＦαにも結合する。
【００３８】一面において、この発明は、Ｄ２Ｅ７抗体
及び抗体部分、Ｄ２Ｅ７関連の抗体及び抗体部分、並び
にＤ２Ｅ７と同等の特性例えばｈＴＮＦαに対して高い
親和性と低い解離動力学で結合すること及び高い中和能
力を有する他のヒトの抗体及び抗体部分に関係する。一
具体例において、この発明は、ヒトＴＮＦαから、１×
１０-8Ｍ以下のＫd及び１×１０-3ｓ-1以下のＫoff速度
定数（これら両者は、表面プラズモン共鳴により測定す
る）で解離し、且つ標準的なイン・ビトロＬ９２９アッ
セイにおけるヒトＴＮＦα細胞障害性を１×１０-7Ｍ以
下のＩＣ50で中和する、単離されたヒト抗体又はその抗
原結合部分を提供する。一層好ましくは、この単離され
た抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＴＮＦαから、５
×１０-4ｓ-1以下のＫoffで、尚一層好ましくは、１×
１０-4ｓ-1以下のＫoffで解離する。一層好ましくは、
この単離されたヒト抗体又はその抗原結合部分は、標準
的なイン・ビトロのＬ９２９アッセイにおけるヒトＴＮ
Ｆα細胞障害性を、１×１０ -8Ｍ以下のＩＣ50で、更に
一層好ましくは、１×１０-9Ｍ以下のＩＣ50で、そして
尚一層好ましくは、５×１０-10Ｍ以下のＩＣ50で中和
する。好適具体例において、この抗体は、単離されたヒ
ト組換え抗体又はその抗原結合部分である。他の好適具
体例において、この抗体は又、ＴＮＦα誘導された細胞
活性化をも、ヒトの臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）にお
けるＴＮＦα誘導されたＥＬＡＭ−１発現についての標
準的イン・ビトロアッセイを用いて評価したときに中和
する。
【００３９】Ｋd及びＫoffを測定するための表面プラズ
モン共鳴は、実施例１に記載のようにして行なうことが
できる。ＩＣ50値を測定するための標準的なイン・ビト
ロＬ９２９アッセイを、実施例４、小区分Ａに記載す
る。ヒトの臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＴＮ
Ｆα誘導されたＥＬＡＭ−１発現についての標準的イン
・ビトロアッセイを、実施例４、小区分Ｃに記載する。
前記の動力学及び中和基準を満たすか又は満たすと予想
される組換えヒト抗体の例には、下記の［ＶＨ／ＶＬ］
対を有する抗体が含まれ、これらの配列を、図１Ａ、１
Ｂ、２Ａ及び２Ｂに示す（動力学及び中和分析について
は、実施例２、３及び４も参照されたい）：［Ｄ２Ｅ７
ＶＨ／Ｄ２Ｅ７ＶＬ］；［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ１／Ｄ２Ｅ７
ＶＬ］、［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ２／Ｄ２Ｅ７ＶＬ］、［ＨＤ
２Ｅ７*.Ａ３／Ｄ２Ｅ７ＶＬ］、［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ４／
Ｄ２Ｅ７ＶＬ］、［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ５／Ｄ２Ｅ７Ｖ
Ｌ］、［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ６／Ｄ２Ｅ７ＶＬ］、［ＨＤ２
Ｅ７*.Ａ７／Ｄ２Ｅ７ＶＬ］、［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ８／Ｄ
２Ｅ７ＶＬ］、［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ９／Ｄ２Ｅ７ＶＬ］、
［Ｄ２Ｅ７ＶＨ／ＬＤ２Ｅ７*.Ａ１］、［Ｄ２Ｅ７ＶＨ
／ＬＤ２Ｅ７*.Ａ４］、［Ｄ２Ｅ７ＶＨ／ＬＤ２Ｅ７*.
Ａ５］、［Ｄ２Ｅ７ＶＨ／ＬＤ２Ｅ７*.Ａ７］、［Ｄ２
Ｅ７ＶＨ／ＬＤ２Ｅ７*.Ａ８］、［ＨＤ２Ｅ７*.Ａ９／
ＬＤ２Ｅ７*.Ａ１］、［ＶＨ１−Ｄ２／ＬＯＥ７］、
［ＶＨ１−Ｄ２．Ｎ／ＬＯＥ７．Ｔ］、［ＶＨ１−Ｄ
２．Ｙ／ＬＯＥ７．Ａ］、［ＶＨ１−Ｄ２．Ｎ／ＬＯＥ
７．Ａ］、［ＶＨ１−Ｄ２／ＥＰＢ１２］及び［３Ｃ−
Ｈ２／ＬＯＥ７］。
【００４０】抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３ドメインが
抗原に対する抗体の結合特異性／親和性に重要な役割を
演じていることは、当分野で周知である。従って、他の
面において、この発明は、ｈＴＮＦαとの会合に関する
遅い解離動力学を有し且つＤ２Ｅ７のものと構造的に同
じか又は関連した軽鎖及び重鎖ＣＤＲ３ドメインを有す
るヒト抗体に関係する。実施例３で示すように、Ｄ２Ｅ
７ＶＬＣＤＲ３の位置９を、実質的にＫoffに影響を与
えずにＡｌａ又はＴｈｒで占めることができる。従っ
て、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３のコンセンサスモチーフは、
アミノ酸配列：Ｑ−Ｒ−Ｙ−Ｎ−Ｒ−Ａ−Ｐ−Ｙ−（Ｔ
／Ａ）（SEQ ID NO:３）を含む。更に、Ｄ２Ｅ７ＶＨＣ
ＤＲ３の位置１２を、実質的にＫoffに影響を与えずに
Ｔｙｒ又はＡｓｎで占めることができる。従って、Ｄ２
Ｅ７ＶＨＣＤＲ３のコンセンサスモチーフは、アミノ酸
配列：Ｖ−Ｓ−Ｙ−Ｌ−Ｓ−Ｔ−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｌ−Ｄ−
（Ｙ／Ｎ）（SEQ ID NO:４）を含む。その上、実施例２
に示すように、Ｄ２Ｅ７重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３ドメイ
ンは、実質的にＫoffに影響を与えずに、単一アラニン
残基による置換を受けやすい（ＶＬＣＤＲ３内の位置
１、４、５、７若しくは８又はＶＨＣＤＲ３内の位置
２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１におい
て）。尚更に、当業者は、アラニンによる置換に対する
Ｄ２Ｅ７ＶＬ及びＶＨＣＤＲ３ドメインの従順性を仮定
するならば、やはり、抗体の低い解離速度定数を保持し
たままでの、ＣＤＲ３ドメイン内の他のアミノ酸の置
換、特に保存的アミノ酸での置換が可能であろうことを
認めるであろう。「保存的アミノ酸置換」は、ここで用
いる場合、一のアミノ酸残基が類似の側鎖を有する他の
アミノ酸残基により置換されるものである。類似の側鎖
を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野で規定さ
れており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、
ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸）、非帯電性極性側鎖（例えば、グリシン、
アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロ
シン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニル
アラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝側
鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び
芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、ト
リプトファン、ヒスチジン）が含まれる。好ましくは、
１〜５以下の保存的アミノ酸置換を、Ｄ２Ｅ７ＶＬ及び
／又はＶＨＣＤＲ３ドメイン内に作る。一層好ましく
は、１〜３以下の保存的アミノ酸置換を、Ｄ２Ｅ７ＶＬ
及び／又はＶＨＣＤＲ３ドメイン内に作る。更に、保存
的アミノ酸置換は、ｈＴＮＦαへの結合に決定的に重要
なアミノ酸位置には作るべきでない。実施例３に示すよ
うに、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３の位置２及び５並びにＤ２
Ｅ７ＶＨＣＤＲ３の位置１及び７は、ｈＴＮＦαとの相
互作用に決定的に重要であるらしく、従って、保存的ア
ミノ酸置換は、好ましくは、これらの位置には作らない
（もっとも、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３の位置５におけるア
ラニン置換は、上記のように、許容される）。
【００４１】従って、他の具体例において、この発明
は、下記の特性を有する単離されたヒト抗体又はその抗
原結合部分を提供する： ａ）ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共鳴で測定し
て、１×１０-3ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離し； ｂ）SEQ ID NO:３のアミノ酸配列、又は位置１、４、
５、７若しくは８における単一アラニン置換又は位置
１、３、４、６、７、８及び／若しくは９における１〜
５の保存的アミノ酸置換によりSEQ ID NO:３から改変さ
れたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し； ｃ）SEQ ID NO:４のアミノ酸配列、又は位置２、３、
４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一ア
ラニン置換又は位置２、３、４、５、６、８、９、１
０、１１及び／若しくは１２における１〜５の保存的ア
ミノ酸置換によりSEQ ID NO:４から改変されたアミノ酸
配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
【００４２】一層好ましくは、抗体又はその抗原結合部
分は、５×１０-4ｓ-1以下のＫoffで、ヒトＴＮＦαか
ら解離する。尚一層好ましくは、抗体又はその抗原結合
部分は、１×１０-4ｓ-1以下のＫoffでヒトＴＮＦαか
ら解離する。
【００４３】更に別の具体例において、この発明は、SE
Q ID NO:３のアミノ酸配列、又は位置１、４、５、７若
しくは８における単一アラニン置換によりSEQ ID NO:３
から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを
有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及びSEQ ID NO:４のア
ミノ酸配列、又は位置２、３、４、５、６、８、９、１
０若しくは１１における単一アラニン置換によりSEQ ID
NO:４から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメ
インを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する単離さ
れたヒト抗体又はその抗原結合部分を提供する。好まし
くは、ＬＣＶＲは、更に、SEQ ID NO:５のアミノ酸配列
を含むＣＤＲ２ドメイン（即ち、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ
２）を有し且つＨＣＶＲは、更に、SEQ ID NO:６のアミ
ノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン（即ち、Ｄ２Ｅ７ＶＨ
ＣＤＲ２）を有する。尚一層好ましくは、ＬＣＶＲは、
更に、SEQ ID NO:７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメ
イン（即ち、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ１）を有し且つＨＣＶ
Ｒは、SEQ ID NO:８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメ
イン（即ち、Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ１）を有する。ＶＬの
フレームワーク領域は、好ましくは、ＶK Ｉヒト生殖細
胞系のファミリーに由来し、一層好ましくは、Ａ２０ヒ
ト生殖細胞系のＶｋ遺伝子に由来し、最も好ましくは、
図１Ａ及び１Ｂに示したＤ２Ｅ７ＶＬフレームワーク配
列に由来する。これらのＶＨのフレームワーク領域は、
好ましくは、ＶH３ヒト生殖細胞系のファミリーに由来
し、一層好ましくは、ＤＰ−３１ヒト生殖細胞系のＶＨ
遺伝子に由来し、最も好ましくは、図２Ａ及び２Ｂに示
したＤ２Ｅ７ＶＨフレームワーク配列に由来する。
【００４４】更に別の具体例において、この発明は、SE
Q ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶ
Ｒ）（即ち、Ｄ２Ｅ７ＶＬ）及びSEQ ID NO:２のアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）（即ち、Ｄ２Ｅ
７ＶＨ）を有する単離されたヒト抗体又はその抗原結合
部分を提供する。ある具体例において、この抗体は、重
鎖定常領域例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、Ｉｇ
Ｇ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域を含
む。好ましくは、この重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定
常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。更に、この抗
体は、軽鎖定常領域、カッパー軽鎖定常領域又はラムダ
軽鎖定常領域を含むことができる。好ましくは、この抗
体は、カッパー軽鎖定常領域を含む。或は、この抗体部
分は、例えば、Ｆａｂ断片又は一本鎖Ｆｖ断片であって
よい。
【００４５】更に別の具体例において、この発明は、Ｄ
２Ｅ７関連ＶＬ及びＶＨＣＤＲ３ドメインを有する単離
されたヒト抗体又はその抗原結合部分、例えば、SEQ ID
NO:３、SEQ ID NO:１１、SEQ ID NO:１２、SEQ ID NO:
１３、SEQ ID NO:１４、SEQID NO:１５、SEQ ID NO:１
６、SEQ ID NO:１７、SEQ ID NO:１８、SEQ ID NO:１
９、SEQ ID NO:２０、SEQ ID NO:２１、SEQ ID NO:２
２、SEQ ID NO:２３、SEQID NO:２４、SEQ ID NO:２５
及びSEQ ID NO:２６よりなる群から選択するアミノ酸配
列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣ
ＶＲ）を有するか又はSEQ ID NO:４、SEQ ID NO:２７、
SEQ ID NO:２８、SEQ ID NO:２９、SEQ ID NO:３０、SE
Q ID NO:３１、SEQ ID NO:３２、SEQ ID NO:３３、SEQ
ID NO:３４及びSEQ ID NO:３５よりなる群から選択する
アミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変
領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体又はその抗原結合部分を
提供する。
【００４６】更に別の具体例において、この発明は、ヒ
トＴＮＦαの活性を中和するが、ヒトＴＮＦβの活性は
中和しない組換えヒト抗体又はその抗原結合部分を提供
する。好ましくは、抗体又はその抗原結合部分は又、チ
ンパンジーのＴＮＦα及びヒヒＴＮＦα、キヌザルＴＮ
Ｆα、カニクイザルＴＮＦα及びアカゲザルＴＮＦαよ
りなる群から選択する少なくとも一つの更なる霊長類Ｔ
ＮＦαの活性をも中和する。好ましくは、この抗体又は
その抗原結合部分は、ヒト、チンパンジー及び／又は更
なる霊長類のＴＮＦαを、標準的イン・ビトロＬ９２９
アッセイにおいて、１×１０-8Ｍ以下の、一層好ましく
は１×１０-9Ｍ以下の、尚一層好ましくは５×１０-10
Ｍ以下のＩＣ50で中和する。一つのサブ具体例におい
て、この抗体は又、イヌＴＮＦαの活性をも、好ましく
は、標準的イン・ビトロＬ９２９アッセイにおいて、１
×１０-7Ｍ以下の、一層好ましくは１×１０-8Ｍ以下
の、尚一層好ましくは５×１０-9Ｍ以下のＩＣ50で中和
する。他のサブ具体例において、この抗体は又、ブタＴ
ＮＦαの活性をも、好ましくは、１×１０-5Ｍ以下の、
一層好ましくは１×１０-6Ｍ以下の、尚一層好ましくは
５×１０-7Ｍ以下のＩＣ 50で中和する。更に別の具体例
において、この抗体は又、マウスＴＮＦαの活性をも、
好ましくは、１×１０-4Ｍ以下の、一層好ましくは１×
１０-5Ｍ以下の、尚一層好ましくは５×１０-6Ｍ以下の
ＩＣ50で中和する。
【００４７】この発明の抗体又は抗体部分は、誘導体化
したり、他の機能的分子（例えば、他のペプチド又は蛋
白質）に結合することができる。従って、この発明の抗
体及び抗体部分は、免疫接着分子を含むここに記載のヒ
ト抗ｈＴＮＦα抗体の誘導体化され或は改変された形態
を含むことを意図している。例えば、この発明の抗体又
は抗体部分は、１つ以上の他の分子実体例えば他の抗体
（例えば、２特異性抗体又はディアボディー）、検出可
能な薬剤、細胞毒性剤、医薬、及び／又は抗体若しくは
抗体部分と他の分子（例えば、ストレプトアビジンコア
領域又はポリヒスチジンタグ）との会合を媒介すること
のできる蛋白質若しくはペプチドと（化学的カップリン
グ、遺伝子融合、非共有結合性の会合、その他により）
機能的に結合することができる。
【００４８】一つの型の誘導体化抗体は、（同じ型の、
又は例えば２特異性抗体を造るには異なる型の）２つ以
上の抗体の架橋により生成される。適当な架橋剤には、
適当なスペーサーにより分離された２つの異なる反応性
の基を有するヘテロ二官能性のもの（例えば、ｍ−マレ
イミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル）又はホモ二官能性のもの（例えば、ジスクシンイ
ミジルスベレート）が含まれる。かかるリンカーは、イ
リノイ州、Rockford在、Pierce Chemical Companyより
入手することができる。
【００４９】この発明の抗体又は抗体部分を誘導体化す
ることのできる有用な検出可能な薬剤には、蛍光性化合
物が含まれる。典型的な蛍光性の検出可能な薬剤には、
フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、
ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスル
ホニルクロリド、フィコエリトリン等が含まれる。抗体
は又、検出可能な酵素例えばアルカリホスファターゼ、
西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ
等により誘導体化することもできる。抗体を検出可能な
酵素により誘導体化する場合は、それを、その酵素が利
用して検出可能な反応生成物を生成する更なる試薬を加
えることにより検出する。例えば、検出可能な薬剤、西
洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素
とジアミノベンジジンの添加は、検出可能な彩色された
反応生成物を生じる。抗体は又、ビオチンを用いて誘導
体化することもでき、アビジン又はストレプトアビジン
結合の間接的測定により検出することができる。
【００５０】II．抗体の発現 本発明の抗体または抗体部分は、宿主細胞中での免疫グ
ロブリンＬおよびＨ鎖の組換え発現によって製造するこ
とができる。組換えによって抗体を発現するには、該抗
体の免疫グロブリンＬおよびＨ鎖をコードするＤＮＡフ
ラグメントを有する１種類またはそれ以上の組換え発現
ベクターを、宿主細胞に核酸移入して、該ＬおよびＨ鎖
が、該宿主細胞中で発現され、好ましくは、宿主細胞を
培養する培地中に分泌されるようにし、該培地から、抗
体を回収することができる。抗体のＨおよびＬ鎖遺伝子
を入手し、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに組み
込み、宿主細胞に導入するには、標準的な組換えＤＮＡ
の方法、例えば、Sambrook,Fritsch & Maniatis編、Mol
ecular Cloning:A Laboratory Manual,Sedond Ed.,Cold
Spring Harbor,N.Y.,(1989);Ausubel,F.M.et al.編、C
urrent Protocols in Molecular Biology,Green Publis
hing Associates,(1989)およびBossらによる米国特許第
4,816,397号明細書に記載のものを用いる。
【００５１】Ｄ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連抗体を発現す
るには、ＬおよびＨ鎖の可変領域をコードするＤＮＡフ
ラグメントを初めに得る。これらのＤＮＡは、ポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いた、生殖系列のＬおよび
Ｈ鎖可変配列の増幅および修飾によって得ることができ
る。ヒトＨおよびＬ鎖可変領域の遺伝子に関する生殖系
列のＤＮＡ配列は、当技術に公知である［例えば、「Vba
se」というヒト生殖系列の配列データベースを参照され
たい；また、Kabat,E.A.,et al.(1991)Sequences of Pr
oteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.
S.Department ofHealth and Human Services,NIH Publi
cation No.91-3242；Tomlinson,I.M.,et.al.,(1992)“T
he Repertoire of Human Germline VH Sequences Revea
ls aboutFifty Groups of VH Segments with Different
Hypervariable Loops”J.Mol.Biol.227:776-798;およ
びCox,J.P.L.et al.(1994)“A Directory of Human Ger
m-line Vκ Segments Reveals a Strong Bias in their
Usage"Eur.J.Immunol.24:827-846も参照されたい。そ
れぞれの内容は、引用によって本明細書に明示的に組込
まれる］。Ｄ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連抗体のＨ鎖可変
領域をコードするＤＮＡフラグメントを得るには、ヒト
生殖系列のＶＨ遺伝子のＶH３族の一員を標準的なＰＣ
Ｒによって増幅する。最も好ましくは、ＤＰ−３１とい
うＶＨ生殖系列の配列を増幅する。Ｄ２Ｅ７またはＤ２
Ｅ７関連抗体のＬ鎖可変領域をコードするＤＮＡフラグ
メントを得るには、ヒト生殖系列のＶＬ遺伝子のＶκＩ
族の一員を標準的なＰＣＲによって増幅する。最も好ま
しくは、Ａ２０というＶＬ生殖系列の配列を増幅する。
ＤＰ−３１生殖系列ＶＨおよびＡ２０生殖系列ＶＬの配
列を増幅する際に用いるのに適したＰＣＲプライマー
は、標準的な方法を用いて、上に引用した参考文献に開
示されたヌクレオチド配列に基づいて設定できる。
【００５２】生殖系列のＶＨおよびＶＬフラグメントを
得たならば、これらの配列を、本明細書に開示のＤ２Ｅ
７またはＤ２Ｅ７関連アミノ酸配列をコードするように
突然変異させることができる。生殖系列ＶＨおよびＶＬ
ＤＮＡ配列がコードするアミノ酸配列を、初めに、Ｄ２
Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連ＶＨおよびＶＬアミノ酸配列と
比較して、生殖系列とは異なるＤ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７
関連配列中のアミノ酸残基を特定する。次いで、生殖系
列ＤＮＡ配列の適切なヌクレオチドを、突然変異した生
殖系列配列が、Ｄ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連アミノ酸配
列をコードするように、どのヌクレオチドを変化させな
ければならないかを決定するための遺伝暗号を用いて突
然変異させる。生殖系列配列の突然変異誘発は、標準的
方法、例えば、ＰＣＲ仲介突然変異形成（突然変異した
ヌクレオチドをＰＣＲプライマーに組み込む結果、ＰＣ
Ｒ産物が突然変異を含む）、または部位指向性突然変異
誘発によって実施する。
【００５３】更に、ＰＣＲ増幅によって得られた「生殖
系列」の配列が、フレームワーク領域での真の生殖系列
立体配置とのアミノ酸の相違（すなわち、例えば体細胞
突然変異の結果としての、真の生殖系列の配列と比較し
ての増幅された配列中の相違）をコードするならば、こ
れらのアミノ酸の相違は、真の生殖系列配列へと戻すよ
う変化させること（すなわち、生殖系列立体配置へのフ
レームワーク残基の「戻し突然変異」）が望ましいと思
われることに注目すべきである。
【００５４】Ｄ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連ＶＨおよびＶ
ＬセグメントをコードするＤＮＡフラグメントを（上記
のような、生殖系列ＶＨおよびＶＬ遺伝子の増幅と突然
変異誘発とによって）得たならば、これらのＤＮＡフラ
グメントは、標準的な組換えＤＮＡの手法によって、例
えば、可変領域遺伝子を完全長の抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ
フラグメント遺伝子、またはｓｃＦｖ遺伝子へと転換す
るために、更に操作することができる。これらの操作の
際は、ＶＬ−またはＶＨ−コーディングＤＮＡフラグメ
ントを、もう一つのタンパク質、例えば抗体の不変部領
域または可変リンカーをコードするもう一つのＤＮＡフ
ラグメントに機能的に結合する。用語「機能的に結合」と
は、本明細書に用いられる限りで、二つのＤＮＡフラグ
メントを結合した結果、該二つのＤＮＡフラグメントが
コードするアミノ酸配列がフレーム内に留まることを意
味するものとする。
【００５５】ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡ
は、ＶＨコーディングＤＮＡをＨ鎖不変部領域（ＣＨ
１、ＣＨ２およびＣＨ３）をコードするもう一つのＤＮ
Ａ分子と機能的に結合することによって、完全長のＨ鎖
遺伝子へと転換することができる。ヒトＨ鎖不変部領域
の遺伝子の配列は、当技術に公知であり［例えば、Kaba
t,E.A..etal.(1991)Sequences of Proteins of Immunol
ogical Interest,Fifth Edition,U.S.Department of He
alth and Human Services,NIH Publication No.91-3242
を参照されたい］、これらの領域を包含するＤＮＡフラ
グメントは、標準的ＰＣＲ増幅によって得ることができ
る。Ｈ鎖不変部領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ
３、ＩｇＧ４、ＩｇＧＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ
の不変部領域であることができるが、最も好ましくは、
ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の不変部領域である。Ｆａｂフ
ラグメントＨ鎖遺伝子については、ＶＨをコードするＤ
ＮＡを、Ｈ鎖ＣＨ１不変部領域のみをコードするにすぎ
ないもう一つのＤＮＡ分子に機能的に結合することがで
きる。
【００５６】ＶＬ領域をコードする単離ＤＮＡは、ＶＬ
コーディングＤＮＡをＬ鎖不変部領域であるＣＬをコー
ドするもう一つのＤＮＡ分子と機能的に結合することに
よって、完全長のＬ鎖遺伝子（およびＦａｂＬ鎖遺伝
子）へと転換することができる。ヒトＬ鎖不変部領域の
遺伝子の配列は、当技術に公知であり［例えば、Kabat,
E.A..etal.(1991)Sequences of Proteins of Immunolog
ical Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Heal
th and Human Services,NIH Publication No.91-3242を
参照されたい］、これらの領域を包含するＤＮＡフラグ
メントは、標準的ＰＣＲ増幅によって得ることができ
る。Ｌ鎖不変部領域は、κまたはλ不変部領域であるこ
とができるが、最も好ましくはκ不変部領域である。
【００５７】ｓｃＦｖ遺伝子を生成するには、ＶＨ−ま
たはＶＬ−コーディングＤＮＡフラグメントを、可変リ
ンカーをコードする、すなわちアミノ酸配列（Gly4−Se
r）3をコードするもう一つのフラグメントと機能的に結
合し、そのため、ＶＨおよびＶＬ配列が、ＶＬおよびＶ
Ｈ領域が可変リンカーによって結合されて、隣接する一
本鎖タンパク質として発現され得るようにする［例え
ば、Bird et al.(1988)Science 242:423-426；Huston e
t at.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883；McC
afferty et al.,Nature(1990)348:552-554を参照された
い]。
【００５８】本発明の抗体または抗体部分を発現するに
は、上記のとおりに得た、部分または完全長のＬおよび
Ｈ鎖を発現ベクターに挿入して、遺伝子が、転写および
翻訳制御配列と機能的に結合される。この状況では、用
語「機能的に結合される」とは、抗体遺伝子が、ベクタ
ー内の転写および翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写お
よび翻訳を調節するというその意図された機能に役立つ
ようにベクター中に結合されることを意味するものとす
る。発現ベクターおよび発現制御配列は、用いた発現宿
主細胞と共存できるように選ぶ。抗体Ｌ鎖遺伝子および
抗体Ｈ鎖遺伝子は、別個のベクターに挿入できるか、よ
り代表的には、両遺伝子とも同じ発現ベクターに挿入す
る。抗体遺伝子は、標準的な方法（例えば、抗体遺伝子
フラグメントとベクターの相補的制限部位の結合、また
は制限部位が全く存在しないならば、平滑末端結合）に
よって、発現ベクターに挿入する。Ｄ２Ｅ７またはＤ２
Ｅ７関連のＬまたはＨ鎖配列を挿入する前に、発現ベク
ターは、抗体不変部領域の配列を既に保有していてよ
い。例えば、Ｄ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連ＶＨおよびＶ
Ｌ配列を完全長の抗体遺伝子へと転換する一つの方策
は、それぞれＨ鎖不変部およびＬ鎖不変部領域を既にコ
ードしている発現ベクターに、ＶＨセグメントがベクタ
ー内のＣＨセグメントに機能的に結合され、ＶＬセグメ
ントがベクター内のＣＬセグメントに機能的に結合され
るように挿入することである。追加的または代替的に
は、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分
泌を促すシグナルペプチドをコードすることができる。
抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが、抗体鎖遺伝子の
アミノ末端にフレームに収まって結合されるように、ベ
クター中にクローニングすることができる。シグナルペ
プチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドであるか、
または異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブ
リンタンパク質からのシグナルペプチド）であることが
できる。
【００５９】抗体鎖遺伝子に加え、本発明の組換え発現
ベクターは、宿主細胞内での抗体鎖遺伝子の発現を制御
する調節配列を有する。用語「調節配列」は、プロモー
ター、エンハンサーその他の、抗体鎖遺伝子の転写また
は翻訳を制御する発現制御要素（例えばポリアデニル化
シグナル）を包含するものとする。そのような調節配列
は、例えば、Goeddel;Gene Expression Technology:Met
hods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,CA
(1990)に記載されている。当業者には、調節配列の選択
を包含する発現ベクターの設定は、形質転換しようとす
る宿主細胞の選択、望まれるタンパク質の発現レベル等
々のような要因に依存し得ることが認識されると思われ
る。哺乳動物宿主細胞の発現に好適な調節配列は、哺乳
動物細胞での高レベルのタンパク質発現を指図するウイ
ルス性の要素、例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）
に由来するプロモーターおよび／またはエンハンサー
（例えばＣＭＶプロモーター／エンハンサー)、シミア
ンウイルス４０(ＳＶ４０)（例えばＳＶ４０プロモータ
ー／エンハンサー)、アデノウイルス（例えばアデノウ
イルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ）)、および
ポリオーマを包含する。ウイルス性調節要素およびそれ
らの配列のこれ以上の説明には、例えば、Stinskiによ
る米国特許第5,168,062号明細書、Bellらによる米国特
許第4,510,245号明細書、およびSchaffnerらによる米国
特許第4,968,615号明細書を参照されたい。
【００６０】抗体鎖遺伝子および調節配列に加えて、本
発明の組換え発現ベクターは、追加の配列、例えば、宿
主細胞でのベクターの複製を調節する配列(例えば複製
起点)、および選別可能マーカーの遺伝子を保有しても
よい。選別可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入され
た宿主細胞の選別を容易にする（例えば、すべてAxelら
による米国特許第4,399,216号、第4,634.665号および第
5,179,017号明細書を参照されたい)。例えば、代表的に
は、選別可能マーカー遺伝子は、薬物、例えばＧ418、
ヒグロマイシンまたはメトトレキサートに対する耐性
を、ベクターを導入した宿主細胞に賦与する。好適な選
別可能マーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨ
ＦＲ）遺伝子(dhfr-宿主細胞でメトトレキサート選別／
増幅とともに用いるため）、およびneo遺伝子（Ｇ418の
選別のため）を包含する。
【００６１】ＬおよびＨ鎖の発現のためには、Ｈおよび
Ｌ鎖をコードする発現ベクターを、標準的手法によって
宿主細胞に核酸移入する。様々な形態の用語「核酸移
入」は、原核または真核宿主細胞への外因性ＤＮＡの導
入に一般的に用いられる非常に様々な手法、例えば、電
気穿孔、リン酸カルシウム沈澱、ＤＥＡＥデキストラン
核酸移入などを包含するものとする。本発明の抗体は、
原核または真核宿主細胞のいずれでも発現することが理
論的には可能であるが、真核宿主細胞、最も好ましくは
哺乳動物の宿主細胞での抗体の発現が、最も好ましく、
それは、そのような真核細胞、特に哺乳動物細胞は、適
正に折畳まれた、免疫学的に活性を有する抗体を形成か
つ分泌する可能性が、原核細胞よりも高いためである。
抗体遺伝子の原核細胞での発現は、活性抗体の高収率で
の生産には無効果であると報告されている（Boss,M.A.a
nd Wood,C.R.(1985)Immunology Today 6:12-13）。
【００６２】本発明の組換え抗体を発現するのに好適な
哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（Ｃ
ＨＯ細胞）[Urlaub & Chasin,(1980)Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA 77:4216-4220に記載され、例えば、R.J.Kaufman
& P.A.Sharp(1982)Mol.Biol.159:601-621に記載された
とおりのＤＨＦＲ選別可能マーカーとともに用いられた
dhfr-ＣＨＯ細胞を包含する]、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯ
Ｓ細胞およびＳＰ２細胞を包含する。抗体遺伝子をコー
ドする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入す
るときは、宿主細胞を、該宿主細胞での抗体の発現を許
し、より好ましくは該宿主細胞を増殖させる培地中への
抗体の分泌を許すのに充分な期間培養することによっ
て、抗体を生産する。抗体は、標準的なタンパク質精製
の方法を用いて、培地から回収することができる。
【００６３】宿主細胞は、完全な抗体の一部、例えばＦ
ａｂフラグメントまたはｓｃＦｖ分子を生産するのに用
いることもできる。上記手順の変化形は、本発明の範囲
内であることが理解されると思われる。例えば、本発明
の抗体のＬ鎖またはＨ鎖のいずれか（双方ではなく）を
コードするＤＮＡを、宿主細胞に移入するのが望ましい
ことがある。組換えＤＮＡの技術は、ｈＴＮＦαとの結
合に不必要であるＬおよびＨ鎖のいずれかもしくは双方
をコードするＤＮＡのいくらかまたはすべてを除去する
のに用いてもよい。そのような断端ＤＮＡ分子から発現
される分子も、本発明の抗体に包含される。加えて、一
方のＨ鎖および一方のＬ鎖が本発明の抗体であり、他方
のＨ鎖およびＬ鎖がｈＴＮＦα以外の抗原に特異的であ
る二機能性抗体を、本発明の抗体と第二の抗体とを標準
的な化学的架橋結合法によって架橋結合させることによ
って生産してもよい。
【００６４】本発明の抗体、またはその抗原結合部分の
組換え発現に好適な系では、抗体Ｈ鎖と抗体Ｌ鎖との双
方をコードする組換え発現ベクターを、リン酸カルシウ
ム仲介核酸移入によってdhfr-ＣＨＯ細胞に導入する。
組換え発現ベクター内では、抗体ＨおよびＬ鎖遺伝子
が、それぞれ、エンハンサー／プロモーター調節要素
（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由
来する、例えばＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモ
ーター調節要素、またはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭ
ＬＰプロモーター調節要素）と機能的に結合されて、遺
伝子の高レベルの転写を駆使する。組換え発現ベクター
は、ＤＨＦＲ遺伝子も保有し、これが、ベクターが移入
されているＣＨＯ細胞の、メトトレキサートによる選別
／増幅を用いた選別を可能にする。選別した形質転換体
の宿主細胞を培養して、抗体ＨおよびＬ鎖の発現を許
し、完全な抗体を培地から回収する。標準的な分子生物
学的手法を用いて、組換え発現ベクターを調製し、宿主
細胞に核酸移入し、形質転換体について選別し、宿主細
胞を培養し、培地から抗体を回収する。
【００６５】前記に照らして、本発明のもう一つの態様
は、本発明の抗体および抗体部分の組換え発現に用いる
ことができる、核酸、ベクターおよび宿主細胞組成物に
関する。Ｄ２Ｅ７Ｌ鎖可変領域をコードするヌクレオチ
ド配列を、図７およびSEQ IDNO:３６に示す。ＬＣＶＲ
のＣＤＲ１ドメインはヌクレオチド７０〜１０２を包含
し、ＣＤＲ２ドメインはヌクレオチド１４８〜１６８を
包含し、ＣＤＲ３ドメインは、ヌクレオチド２６５〜２
９１を包含する。Ｄ２Ｅ７Ｈ鎖可変領域をコードするヌ
クレオチド配列を図８およびSEQ ID NO:３７に示す。Ｌ
ＣＶＲのＣＤＲ１ドメインは、ヌクレオチド９１〜１０
５を包含し、ＣＤＲ２ドメインはヌクレオチド１４８〜
１９８を包含し、ＣＤＲ３ドメインは、ヌクレオチド２
９５〜３３０を包含する。当業者には、Ｄ２Ｅ７関連抗
体またはその部分（例えばＣＤＲドメイン、例えばＣＤ
Ｒ３ドメイン）をコードするヌクレオチド配列は、遺伝
暗号と標準的な分子生物学の手法とを用いて、Ｄ２Ｅ７
ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲをコードするヌクレオチド配列
から誘導できることが認識されると思われる。
【００６６】一実施態様では、本発明は、SEQ ID NO:３
のアミノ酸配列を含むＬ鎖ＣＤＲ３（すなわちＤ２Ｅ７
ＶＬＣＤＲ３）、あるいは第１、４、５、７もしくは８
位でのただ１回のアラニン置換によってか、または第
１、３、４、６、７、８および／または９位での１〜５
回の同類アミノ酸置換によってSEQ ID NO:３から修飾さ
れたそれをコードする単離核酸を提供する。この核酸
は、ＣＤＲ３領域のみをコードできるにすぎないか、ま
たはより好ましくは、抗体Ｌ鎖可変領域（ＬＣＶＲ）全
体をコードする。例えば、該核酸は、SEQ ID NO:５のア
ミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン（すなわちＤ２Ｅ７
ＶＬＣＤＲ２）と、SEQ ID NO:７のアミノ酸配列を含む
ＣＤＲ１ドメイン（すなわちＤ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ１）と
を有するＬＣＶＲをコードすることができる。
【００６７】もう一つの実施態様では、本発明は、SEQ
ID NO:４のアミノ酸配列を含むＨ鎖ＣＤＲ３ドメイン
（すなわちＤ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３）、あるいは第２、
３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１位でのただ
１回のアラニン置換によってか、または第２、３、４、
５、６、８、９、１０、１１および／または１２位での
１〜５回の同類アミノ酸置換によってSEQ ID NO:４から
修飾されたそれをコードする単離核酸を提供する。この
核酸は、ＣＤＲ３領域のみをコードできるにすぎない
か、またはより好ましくは、抗体Ｈ鎖可変領域（ＨＣＶ
Ｒ）全体をコードする。例えば、該核酸は、SEQ ID NO:
６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン（すなわちＤ
２Ｅ７ＶＨＣＤＲ２）と、SEQ ID NO:８のアミノ酸配列
を含むＣＤＲ１ドメイン（すなわちＤ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ
１）とを有するＨＣＶＲをコードすることができる。
【００６８】更にもう一つの実施態様では、本発明は、
例えば、SEQ ID NO:３、SEQ ID NO:４、SEQ ID NO:１
１、SEQ ID NO: １２、SEQ ID NO:１３、SEQ ID NO:１
４、SEQID NO:１５、SEQ ID NO:１６、SEQ ID NO:１
７、SEQ ID NO:１８、SEQ ID NO:１９、SEQ ID NO:２
０、SEQ ID NO:２１、SEQ ID NO:２２、SEQ ID NO:２
３、SEQ ID NO:２４、SEQ ID NO:２５、SEQ ID NO:２
６、SEQ ID NO:２７、SEQ ID NO:２８、SEQ ID NO:２
９、SEQ ID NO:３０、SEQ ID NO:３１、SEQ ID NO:３
２、SEQ ID NO:３３、SEQ ID NO:３４およびSEQ ID NO:
３５よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含む、Ｄ２
Ｅ７関連ＣＤＲ３ドメインをコードする単離核酸を提供
する。
【００６９】更にもう一つの実施態様では、本発明は、
SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む抗体Ｌ鎖可変領域
（すなわちＤ２Ｅ７ＬＣＶＲ）をコードする単離核酸を
提供する。好ましくは、この核酸は、SEQ ID NO:３６の
ヌクレオチド配列を含むが、当業者は、遺伝暗号の縮重
のため、他のヌクレオチド配列がSEQ ID NO:１のアミノ
酸配列をコードできることを認識するものと思われる。
該核酸は、ＬＣＶＲのみをコードできるにすぎないか、
またはＬＣＶＲに機能的に結合した抗体Ｌ鎖不変部領域
もコードできる。一実施態様では、この核酸は組換え発
現ベクターである。
【００７０】更にもう一つの実施態様では、本発明は、
SEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む抗体Ｈ鎖可変領域
（すなわちＤ２Ｅ７ＬＣＶＲ）をコードする単離核酸を
提供する。好ましくは、この核酸は、SEQ ID NO:３７の
ヌクレオチド配列を含むが、当業者は、遺伝暗号の縮重
のため、他のヌクレオチド配列がSEQ ID NO:２のアミノ
酸配列をコードできることを認識するものと思われる。
該核酸は、ＨＣＶＲのみをコードできるにすぎないか、
またはＨＣＶＲに機能的に結合したＨ鎖不変部領域もコ
ードできる。例えば、該核酸は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ
４の不変部領域を含むことができる。一実施態様では、
この核酸は組換え発現ベクターである。
【００７１】本発明は、抗体Ｈ鎖と抗体Ｌ鎖との双方を
コードする組換え発現ベクターも提供する。例えば、一
実施態様では、本発明は、（ａ）SEQ ID NO:１のアミノ
酸配列を含む可変領域を有する抗体Ｌ鎖（すなわちＤ２
Ｅ７ＬＣＶＲ）；および（ｂ）SEQ ID NO:２のアミノ酸
配列を含む可変領域を有する抗体Ｈ鎖（すなわちＤ２Ｅ
７ＨＣＶＲ）をコードする組換え発現ベクターを提供す
る。
【００７２】本発明は、本発明の組換え発現ベクターの
うち１種類またはそれ以上を導入した宿主細胞も提供す
る。好ましくは、該宿主細胞は、哺乳動物の宿主細胞、
より好ましくは、該宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、ＮＳ０細
胞またはＣＯＳ細胞である。更に、本発明は、本発明の
組換えヒト抗体が合成されるまで、本発明の宿主細胞を
適切な培地で培養することによって、本発明の組換えヒ
ト抗体を合成する方法を提供する。該方法は、該組換え
ヒト抗体を該培地から単離する段階を、更に含むことが
できる。
【００７３】III．組換えヒト抗体の選別 本明細書に開示したＤ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連抗体に
加えて、本発明の組換えヒト抗体は、ヒトのリンパ球に
由来するｍＲＮＡから調製したヒトＶＬおよびＶＨｃＤ
ＮＡを用いて調製した、組換え組合せ抗体ライブラリ
ー、好ましくはｓｃＦｖファージ表示ライブラリーのス
クリーニングによって単離することができる。そのよう
なライブラリーを調製し、スクリーニングする方法は、
当技術に公知である。ファージ表示ライブラリーの作成
のための商業的に入手できるキット（例えば、Pharmaci
aのRecombinant Phage Antibody System、カタログ番号
第27-9400-01号；およびStratageneのSurfZAP（商品
名）ファージ表示キット、カタログ番号第240612号）に
加えて、抗体表示ライブラリーの作成やスクリーニング
に用いるのに特に適応する方法および試薬の例は、例え
ば、Ladnerらの米国特許第5,223,409号明細書；Kangら
の国際公開特許第WO92/18619号公報；Dowerらの国際公
開特許第WO91/17271；Winterらの国際公開特許第WO92/2
0791号公報；Marklandらの国際公開特許第WO92/15679号
公報；Breitlingらの国際公開特許第WO93/01288号公
報；McCaffertyらの国際公開特許第WO92/01047号公報；
Garrardらの国際公開特許第WO92/09690号公報；Fuchs e
t al.(1991)Bio/Technology 9:1370-1372；Hay et al.
(1992)Hum.Antibod.Hybridomas 3:81-85;Huse et al.(1
989)Science 246:1275-1281；McCafferty etal.,Nature
(1990)348:552-554；Griffiths etal.(1993)EMBO J.12:
725-734；Hawkins et al.(1992)J.Mol.Biol.226:889-89
6；Clackson et al.(1991)Nature352:624-628；Gram et
al.(1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad et al.(1991)Bi
o/Technology 2:1373-1377；Hoogenboom et al.(1991)N
uc.Acid Res.19:4133-4137およびBarbas et al.(1991)P
NAS88:7978-7982に見出すことが できる。
【００７４】好適実施態様では、ｈＴＮＦαに対する高
い親和性と低いオフ速度とを有するヒト抗体を単離する
のに、ｈＴＮＦαに対する高親和性および低オフ速度を
有するマウス抗ｈＴＮＦα抗体（例えば、ＥＣＡＣＣ受
託番号第87 050801号を有するハイブリドーマであるＭ
ＡＫ１９５）を初めに用い、ｈＴＮＦαとの類似の結合
活性を有するヒトＨおよびＬ鎖配列を、Hoogenboomらの
国際公開特許第WO93/06213号公報に記載の方法である、
エピトープ刻印または誘導選別を用いて選別する。この
方法に用いる抗体ライブラリーは、好ましくは、McCaff
ertyらの国際公開特許第WO92/01047、McCafferty et a
l.,Nature(1990)348:552-554およびGriffiths et al.,
(1993)EMBO J.12:725-734に記載のとおりに調製かつス
クリーニングしたｓｃＦｖライブラリーである。ｓｃＦ
ｖ抗体ライブラリーは、好ましくは、組換えヒトＴＮＦ
αを抗原として用いてスクリーニングする。
【００７５】最初のヒトＶＬおよびＶＨセグメントを選
別したならば、最初に選別したＶＬおよびＶＨセグメン
トの異なる対をｈＴＮＦαとの結合についてスクリーニ
ングする「混合と適合」の実験を実施して、好適なＶＬ
／ＶＨ対の組合せを選別する。加えて、ｈＴＮＦαと結
合するための親和性を更に向上させ、かつ／またはオフ
速度定数を低めるために、好ましいＶＬ／ＶＨ対のＶＬ
およびＶＨセグメントを、好ましくはＶＨおよび／また
はＶＬのＣＤＲ３領域内で、自然の免疫応答の際の抗体
の親和性成熟の原因となるin vivoでの体細胞突然変異
の過程と同様の過程で無差別に突然変異させることがで
きる。このin vitroでの親和性成熟は、それぞれＶＨＣ
ＤＲ３またはＣＤＲ３ＶＬに相補的なＰＣＲプライマー
を用いて、ＶＨおよびＶＬ領域を増幅することによって
達成できるが、これらのプライマーは、４種類のヌクレ
オチド塩基の無作為混合物で一定の位置を「スパイク」
して、得られるＰＣＲ産物が、ＶＨおよび／またはＶＬ
ＣＤＲ３領域内で無差別突然変異を導入したＶＨおよび
ＶＬセグメントをコードするようにしておく。これらの
無差別に突然変異させたＶＨおよびＶＬセグメントは、
ｈＴＮＦαとの結合について再スクリーニングすること
ができ、ｈＴＮＦαと結合するための高い親和性と低い
オフ速度とを示す配列が選別できる。
【００７６】選ばれた抗体ＨおよびＬ鎖のアミノ酸配列
は、生殖系列ＨおよびＬ鎖のアミノ酸配列と対照するこ
とができる。選ばれたＶＬおよび／またはＶＨ鎖の一定
のフレームワーク残基が、(例えば、ファージライブラ
リーを調製するのに用いた免疫グロブリン遺伝子の体細
胞突然変異の結果として）生殖系列の立体配置と異なる
場合は、選ばれた抗体の変化したフレームワーク残基
を、生殖系列立体配置へと「戻し突然変異」させる（す
なわち、選ばれた抗体のフレームワークアミノ酸配列
を、生殖系列アミノ酸配列と同じになるように変化させ
る）のが望ましいことがある。フレームワーク残基のそ
のような「戻し突然変異」（または「生殖系列化」）
は、特定の突然変異を導入するための標準的な分子生物
学的方法によって達成できる（例えば、部位指向性突然
変異；ＰＣＲ仲介突然変異など）。
【００７７】組換え免疫グロブリン表示ライブラリーか
らの本発明の抗ｈＴＮＦα抗体のスクリーニングおよび
単離に続いて、選別した抗体をコードする核酸を、(例
えばファージゲノムからの）表示パッケージから回収
し、標準的な組換えＤＮＡの手法によって他の発現ベク
ター中にサブクローニングすることができる。望むなら
ば、該核酸を更に操作して、本発明のその他の抗体形態
（例えば、免疫グロブリンの追加のドメイン、例えば追
加の不変部領域）を生成することができる。組合せライ
ブラリーのスクリーニングによって単離した組換えヒト
抗体を発現するには、該抗体をコードするＤＮＡを、上
記の第II節で更に詳述したとおり、組換え発現ベクター
中にクローニングし、哺乳動物の宿主細胞に導入する。
【００７８】IV．製剤組成物および製剤投与 本発明の抗体および抗体部分は、被験者への投与に適し
た製剤組成物に組み込むことができる。代表的には、該
製剤組成物は、本発明の抗体または抗体部分と、製薬上
許容され得る担体とを含む。本明細書に用いられる限り
で、「製薬上許容され得る担体」は、生理学的に適合で
きるいかなるかつすべての溶媒、分散媒、コーティン
グ、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅緩剤など
をも包含する。製薬上許容され得る担体の例は、水、生
理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グ
リセリン、エタノールなどのうち１種類またはそれ以
上、ならびにそれらの組合せを包含する。多くの場合、
等張剤、例えば糖、マンニトールのような多価アルコー
ル、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを組成物に含め
るのが好ましいと思われる。製薬上許容され得る担体
は、湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤または緩衝液のよう
な、副次的量の補助的物質を更に含んでよく、これら
は、該抗体または抗体部分の棚保ちや有効性を高める。
【００７９】本発明の組成物は、様々な形態をなしてよ
い。これらは、例えば、液体、半固体および固体の投与
形態、例えば液体の溶液(例えば注射および注入できる
溶液)、分散もしくは懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポ
ソームおよび坐薬を包含する。好ましい形態は、意図さ
れる投与の様式や治療の用途に依存する。代表的な好適
組成物は、注射または注入できる溶液、例えば、他の抗
体によるヒトの受身感作に用いられるのと同様の組成物
の形態をなす。好適な投与様式は、非経口（例えば、静
脈内、皮下、腹腔内、筋内）である。好適実施態様で
は、該抗体を、静脈内注入または注射によって投与す
る。もう一つの好適実施態様では、該抗体を、筋内また
は皮下注射によって投与する。
【００８０】治療組成物は、代表的には、製造および貯
蔵の条件下で無菌かつ安定的でなければならない。該組
成物は、溶液、マイクロエマルション、分散、リポソー
ム、または高い薬物濃度に適するよう誂えたその他の構
造として配合することができる。無菌注射液は、必要に
応じて上記に列挙した成分の一種類または組合せととも
に、活性化合物（すなわち抗体または抗体部分）を必要
量で適切な溶媒に組み込むことによって調製できる。一
般的には、塩基性分散媒と、必要とされる上記に列挙し
たものからのその他の成分とを含有する無菌の賦形剤
に、活性化合物を組み込むことによって調製する。無菌
注射液の調製用の無菌粉末の場合は、好適な調製法は、
真空乾燥および凍結乾燥であって、活性成分に、予め無
菌濾過したその溶液からの望みのいかなる追加の成分も
加えた粉末が得られる。溶液の適正な流動性は、例え
ば、レシチンのようなコーティングを用い、分散の場合
は必要な粒径を保ち、かつ界面活性剤を用いることによ
って維持することができる。注射可能組成物の長期的吸
収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸
塩およびゼラチンを組成物に含ませることによって達成
できる。
【００８１】本発明の抗体および抗体部分は、当技術に
公知の様々な方法によって投与できるが、多くの治療用
途のためには、投与の好適な経路／様式は、静脈内注射
または注入である。当業者には認識されると思われると
おり、投与の経路／様式は、望まれる結果に応じて変動
することになる。一定の実施態様、例えば、移植体、経
皮パッチ、およびマイクロカプセル化された送達系を包
含する制御放出配合物では、活性化合物を、急速な放出
から該化合物を防護するような担体とともに調製してよ
い。生体分解できる生体適合重合体、例えばエチレンビ
ニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラ
ーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を用いるこ
とができる。そのような配合物の調製のための多くの方
法は、特許されているか、または当業者に広く公知であ
る。例えば、Sustained and Controlled Release Drug
Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,In
c.,New York,1978を参照されたい。
【００８２】一定の実施態様では、本発明の抗体または
抗体部分は、例えば不活性希釈剤、または同化できる食
用の担体とともに、経口的に投与してよい。該化合物
（および望みならば他の成分）は、硬いか、もしくは軟
らかい殻のゼラチンカプセルに封入し、錠剤に打錠し、
または被験者の食餌に直接組み込んでもよい。経口の治
療的投与のためには、該化合物を、添加剤とともに組み
込み、摂取できる錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル
剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシュ剤など
の形態で用いてよい。本発明の化合物を非経口投与以外
によって投与するには、該化合物をその不活性化を防護
する材料で被覆するか、またはそれらと該化合物とを同
時投与することが必要であり得る。
【００８３】補助的活性化合物を、該組成物に組み込む
こともできる。一定の実施態様では、本発明の抗体また
は抗体部分を、ＴＮＦα活性が不都合である疾患を治療
するのに役立つ１種類またはそれ以上の追加の治療剤と
ともに、同時配合し、および／または同時投与する。例
えば、本発明の抗ＴＮＦα抗体または抗体部分を、他の
標的と結合する一種類またはそれ以上の追加の抗体（例
えば、他のサイトカインと結合するか、または細胞表面
分子と結合する抗体）、１種類またはそれ以上のサイト
カイン、可溶性ＴＮＦα受容体（例えば国際公開特許第
WO94/06476号公報を参照されたい)、および／またはｈ
ＴＮＦαの生産もしくは活性を阻害する１種類またはそ
れ以上の化学的薬剤（例えば、国際公開特許第93/19751
号公報に記載のとおりのシクロヘキサン−イリデン誘導
体）とともに、同時配合し、および／または同時投与す
る。その上、本発明の１種類またはそれ以上の抗体は、
前記の治療剤のうち２種類またはそれ以上と併用してよ
い。そのような併用療法は、好都合にも、低投与量の投
与治療剤を活用し、こうして様々な単剤療法に付随する
ことがある毒性または併発症を回避し得る。
【００８４】本発明の抗体または抗体部分を併用でき
る、リウマチ様関節炎に対する治療剤の非限定的な例
は、下記を包含する：非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡ
ＩＤ)；サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；
ＣＤＰ−５７１／ＢＡＹ−１０−３３５６（人体適応抗
ＴＮＦα抗体；Celltech/Bayer）；ｃＡ２（キメラ抗Ｔ
ＮＦα抗体；Centocor）；７５kdＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７
５kDＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Immunex;例
えばArthritis & Rheumatism(1994)Vol.37,S295；J.Inv
est.Med.(1996)Vol.44,235Aを参照されたい）；５５kd
ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（５５kDＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タ
ンパク質；Hoffmann-LaRoche）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１
／ＳＢ２１０３９６（非枯渇性霊長類適応抗ＣＤ４抗
体；IDEC/SmithKline；例えばArthritis & Rheumatism
(1995)Vol.38,S185を参照されたい);ＤＡＢ４８６−Ｉ
Ｌ−２および／またはＤＡＢ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−
２融合タンパク質；Seragen；例えばArthritis & Rheum
atism(1993)Vol.36,1223を参照されたい）；抗Ｔａｃ
(人体適応抗ＩＬ−２Ｒα；Protein Design Labs/Roch
e);ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；DNAX/Scherin
g）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ５２０００；組換えＩＬ−１
０、抗炎症性サイトカイン；DNAX/Schering）；ＩＬ−
４；ＩＬ−１０および／またはＩＬ−４作用薬（例えば
作用薬抗体);ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗薬；Sy
nergen/Amgen）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦＲ（可溶性
ＴＮＦ結合性タンパク質；例えばArthritis & Rheumati
sm(1996)Vol.39 No.9(supplement),S284；Amer.J.Physi
ol.-Heart and Circulatory Physiology(1995)Vol.268,
pp.37-42を参照されたい)；Ｒ９７３４０１（ホスホジ
エステラーゼIV型阻害剤；例えばArthritis & Rheumati
sm(1996)Vol.39 No.9(supplement),S282を参照された
い）；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤；例えばArthri
tis & Rheumatism(1996)Vol.39 No.9(supplement),S81
を参照されたい）；Iloprost（例えばArthritis & Rheu
matism(1996)Vol.39.No.9(supplement),S82を参照され
たい);メトトレキサート；サリドマイド（例えばArthri
tis & Rheumatism(1996)Vol.39 No.9(supplement),S282
を参照されたい)およびサリドマイド関連薬物（例えばC
legen);レフルノミド（抗炎症剤およびサイトカイン阻
害剤；例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.
9(supplement),S131；Inflammation Research(1996)Vo
l.45,pp.103-107を参照されたい);トラネキサム酸（プ
ラスミノーゲン活性化の阻害剤；例えばArthritis & Rh
eumatism(1996)Vol.39 No.9(supplement),S284を参照さ
れたい）；Ｔ−６１４(サイトカイン阻害剤；例えばArt
hritis & Rheumatism(1996)Vol.39 No.9(supplement),S
282を参照されたい）；プロスタグランジンＥ１（例え
ばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39 No.9(suppleme
nt),S282を参照されたい)；Tenidap(非ステロイド系抗
炎症薬；例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,N
o.9(supplement),S280を参照されたい）；ナプロキセン
(非ステロイド系抗炎症薬；例えばNeuro Report(1996)V
ol.7,pp.1209-1213を参照されたい）；メロキシカム
（非ステロイド系抗炎症薬)；イブプロフェン(非ステロ
イド系抗炎症薬);ピロキシカム(非ステロイド系抗炎症
薬)；ジクロフェナク（非ステロイド系抗炎症薬）；イ
ンドメタシン(非ステロイド系抗炎症薬）；スルファサ
ラジン(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39 N
o.9(supplement),S281を参照されたい）；アザチオプリ
ン（例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39 No.9
(supplement),S281を参照されたい）；ＩＣＥ阻害剤
（酵素のインターロイキン−１β変換酵素の阻害剤）；
ｚａｐ−７０および／またはｌｃｋ阻害剤（チロシンキ
ナーゼｚａｐ−70またはｌｃｋの阻害剤）；ＶＥＧＦ阻
害剤および／またはＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤（血管内皮細胞
成長因子または血管内皮細胞成長因子受容体の阻害剤；
血管形成の阻害剤)；コルチコステロイド抗炎症薬(例え
ばＳＢ203580)；ＴＮＦ変換酵素阻害剤；抗ＩＬ−１２
抗体；インターロイキン−１１（例えばArthritis & Rh
eumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S296を参照さ
れたい）；インターロイキン−１３（例えばArthritis
& Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S308を参
照されたい）；インターロイキン−１７阻害剤（例えば
Arthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplemen
t),S120を参照されたい);金；ペニシラミン；クロロキ
ノン；ヒドロキシクロロキノン；クロラムブシル；シク
ロホスファミド；シクロスポリン；全リンパ照射；抗胸
腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５毒素；経口投
与されるペプチドやコラーゲン；ロベンザリット二ナト
リウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡ）ＨＰ２２８およ
びＨＰ４６６(Houghten Pharmaceuticals,Inc.)；ＩＣ
ＡＭ−１アンチセンスモノチオリン酸オリゴヌクレオチ
ド(ＩＳＩＳ2302；Isis Pharmaceuticals, Inc.)；可溶
性補体受容体１(ＴＰ10；T Cell Sciences,Inc.);プレ
ドニゾン；オルゴテイン；グリコサミノグリカンポリ硫
酸；ミノサイクリン；抗ＩＬ−２Ｒ抗体；海産および植
物産脂質（魚および植物種子の脂肪酸；例えばDeLuca e
t al.,(1995)Rheum.Dis.Clin.North Am.21:759-777)；
オーラノフィン；フェニルブタゾン；メクロフェナム
酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジロイト
ン；ミコフェノール酸(ＲＳ−61443);タクロリムス(Ｆ
Ｋ−506)；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロー
ス(テラフェクチン）；クラドリビン(２−クロロデオキ
シアデノシン）；ならびにアザリビン。
【００８５】本発明の抗体または抗体部分を併用できる
炎症性腸疾患の治療剤の非限定的な例は、下記を包含す
る：ブデノシド；表皮成長因子；コルチコステロイド；
シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチル酸
塩；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニ
ダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オル
サラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻
害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−１βモノクロー
ナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；
エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール複合
体；ＣＤＰ-571／ＢＡＹ−１０−３３５６(人体適応抗
ＴＮＦα抗体；Celltech/Bayer)；ｃＡ２（キメラ抗Ｔ
ＮＦα抗体；Centocor）；75kdＴＮＦＲ−ＩｇＧ（75kD
ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Immunex；例え
ばArthritis & Rheumatism(1994)Vol.37,S295；J.Inves
t.Med.(1996)Vol.44,235Aを参照されたい）；55kdＴＮ
ＦＲ−ＩｇＧ（55kDＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク
質；Hoffmann-LaRoche）；インターロイキン−10（ＳＣ
Ｈ52000；Schering Plough)；ＩＬ−４；ＩＬ−10およ
び／またはＩＬ−４作用薬（例えば作用薬抗体）；イン
ターロイキン−11；プレドニゾロン、デキサメタゾンも
しくはブデソニドのグルクロニド−またはデキストラン
−複合プロドラッグ；ＩＣＡＭ−１アンチセンスモノチ
オリン酸オリゴヌクレオチド(ＩＳＩＳ2302；Isis Phar
maceuticals, Inc.)；可溶性補体受容体１(ＴＰ10；T C
ell Sciences,Inc.)；徐放性メサラジン；メトトレキサ
ート；血小板活性化因子（ＰＡＦ）の拮抗薬；シフロフ
ロキサシン；ならびにリグノカイン。
【００８６】本発明の抗体または抗体部分を併用できる
多発性硬化症の治療剤の非限定的な例は、下記を包含す
る：コルチコステロイド；プロドニゾロン；メチルプレ
ドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シ
クロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジ
ン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（Avonex
（商品名）；Biogen）；インターフェロン−β１ｂ（Be
taseron（商品名）；Chiron/Berlex)；共重合体１(Cop-
1；Copaxone（商品名)；Teva PharmaceuticalIndustrie
s,Inc.)；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン;クラブリビ
ン;ＣＤＰ-571／ＢＡＹ−１０−３３５６(人体適応抗Ｔ
ＮＦα抗体；Celltech/Bayer）；ｃＡ２(キメラ抗ＴＮ
Ｆα抗体；Centocor）；75kdＴＮＦＲ−ＩｇＧ（75kDＴ
ＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Immunex；例えばA
rthritis & Rheumatism(1994)Vol.37,S295；J.Invest.M
ed.(1996)Vol.44,235Aを参照されたい)；55kdＴＮＦＲ
−ＩｇＧ（55kDＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；
Hoffmann-LaRoche）；ＩＬ−10；ＩＬ−４；ならびにＩ
Ｌ−１０および／またはＩＬ−４作用薬（例えば作用薬
抗体）。
【００８７】本発明の抗体または抗体部分を併用できる
敗血症の治療剤の非限定的な例は、下記を包含する：高
張生理食塩水溶液；抗生物質；静脈内γ−グロブリン；
連続血液濾過；カルバペネム(メロペネム)；ＴＮＦα、
ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８のような
サイトカインの拮抗薬；ＣＤＰ-571／ＢＡＹ−１０−３
３５６（人体適応抗ＴＮＦα抗体；Celltech/Bayer）；
ｃＡ２(キメラ抗ＴＮＦα抗体；Centocor）；75kdＴＮ
ＦＲ−ＩｇＧ（75kDＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク
質；Immunex；例えばArthritis & Rheumatism(1994)Vo
l.37,S295；J.Invest.Med.(1996)Vol.44,235Aを参照さ
れたい）；55kdＴＮＦＲ−ＩｇＧ（55kDＴＮＦ受容体−
ＩｇＧ融合タンパク質；Hoffmann-LaRoche);サイトカイ
ン調節剤（ＣＲＡ）ＨＰ228およびＨＰ466（Houghten P
harmaceuticals,Inc.）；ＳＫ＆Ｆ107647（低分子ペプ
チド；SmithKline Beecham）；四価グアニルヒドラゾン
のＣＮＩ−1493（Picower Institute);組織因子経路阻
害剤（ＴＦＰＩ；Chiron）；ＰＨＰ(化学的に修飾され
たヘモグロビン；APEX Bioscience）；ジエチレントリ
アミン五酢酸−鉄（III)錯体（ＤＴＰＡ鉄（III)；Moli
chem Medicines）を包含する鉄キレート化剤およびキレ
ート；リゾフィリン（合成小分子メチルキサンチン;Cel
l Therapeutics,Inc.)；ＰＧＧ−グルカン(水性可溶性
β１，３グルカン；Alpha-Beta Technology)；脂質で再
構成したアポリポタンパク質Ａ−１；キラルなヒドロキ
サム酸（脂質Ａの生合成を阻害する合成抗菌剤）；抗内
毒素抗体；Ｅ5531（合成脂質Ａ拮抗薬；Eisai America,
Inc.)；ｒＢＰＩ21(ヒト殺菌／透過性上昇タンパク質の
組換えＮ末端フラグメント）；ならびに合成抗内毒素ペ
プチド（ＳＡＥＰ；Bios Ynth Research Laboratorie
s）。
【００８８】本発明の抗体または抗体部分を併用できる
成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の治療剤の非限定的な
例は、下記を包含する：抗ＩＬ−８抗体；界面活性剤置
換療法；ＣＤＰ-571／ＢＡＹ−１０−３３５６(人体適
応抗ＴＮＦα抗体；Celltech/Bayer)；ｃＡ２（キメラ
抗ＴＮＦα抗体；Centocor）；７５kdＴＮＦＲ−ＩｇＧ
（75kDＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Immune
x；例えばArthritis & Rheumatism(1994)Vol.37,S295；
J.Invest.Med.(1996)Vol.44,235Aを参照されたい）；お
よび５５kdＴＮＦＲ−ＩｇＧ（55kDＴＮＦ受容体−Ｉｇ
Ｇ融合タンパク質；Hoffmann-LaRoche）。
【００８９】他の治療剤との本発明の抗体または抗体部
分の併用は、サブセクションIVで更に考察する。
【００９０】本発明の製剤組成物は、「治療的有効量」ま
たは「予防的有効量」の本発明の抗体または抗体部分を含
んでよい。「治療的有効量」とは、必要な投与量および期
間で、望みの治療上の結果を達成するのに効果的である
量を意味する。抗体または抗体部分の治療的有効量は、
個体の疾病状態、年齢、性別および体重、ならびに望み
の応答を個体に誘発できる抗体または抗体部分の能力の
ような要因に従って変動してよい。治療的有効量は、抗
体もしくは抗体部分のいかなる有害または不都合な効果
よりも、治療上有益な効果の方が重視される量でもあ
る。「予防的有効量」とは、必要な投与量および期間
で、望みの予防上の結果を達成するのに効果的である量
を意味する。代表的には、予防の用量は、疾病の前また
は初期段階で被験者に用いられることから、予防的有効
量は、治療的有効量より少ないことになる。
【００９１】投与方式は、望みの最適の応答（例えば、
治療的または予防的応答）を与えるよう調整してよい。
例えば、ただ１個の大型丸剤を投与しても、いくつかの
分割された投与量を経時的に投与しても、あるいは治療
状況の急迫が示すのに比例して、用量を増減してもよ
い。投与の簡易性と投与量の均一性とを求めて、非経口
組成物を単位投与量形態で配合するのが、特に好都合で
ある。本明細書に用いられる限りでの単位投与量形態と
は、哺乳動物の被験体を治療するための一元的投与量と
して適した、物理的に分離した単位を意味し：各単位
は、望みの治療的効果を生じるよう算出された所定量の
活性化合物を、必要とされる製剤用担体を伴って含有す
る。本発明の単位投与量形態についての仕様は、(ａ)活
性化合物の独自の特徴性、および達成しようとする特定
の治療的または予防的効果と、(ｂ)個体における感受性
の治療のためにそのような活性化合物を複合させる技術
に固有の限界とに指定され、かつ直接依存する。
【００９２】本発明の抗体もしくは抗体部分の治療的ま
たは予防的有効量についての例示的で非限定的な範囲
は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０
ｍｇ／ｋｇである。投与量の値は、緩和しようとする状
態の形式および重篤度とともに変動してよいことが注目
される。特定のいかなる被験者についても、特有の投与
方式は、個別的な必要性と、組成物の投与を管理または
監督する者の専門的判断とに従って経時的に調整しなけ
ればならず、本明細書に述べた投与量の範囲は、単に例
示的であるにすぎず、クレームされた組成物の範囲およ
び実施を限定するものではないことを理解すべきであ
る。
【００９３】ＩＶ．本発明の抗体の用途 ｈＴＮＦαと結合できることが示されたため、本発明の
抗ｈＴＮＦα抗体またはその部分は、慣用の免疫検定
法、例えば酵素結合免疫吸収検定法（ＥＬＩＳＡ）、放
射線免疫検定法（ＲＩＡ）または組織の免疫組織化学を
用いて、(例えば、生物学的試料、例えば血清または血
漿中の）ｈＴＮＦαを検出するのに用いることができ
る。本発明は、生物学的試料中のｈＴＮＦαを検出する
方法であって、生物学的を本発明の抗体または抗体部分
と接触させ、ｈＴＮＦαと結合した抗体（もしくは抗体
部分）、または結合しなかった抗体（もしくは抗体部
分）のいずれかを検出し、それによって該生物学的試料
中のｈＴＮＦαを検出することを含む方法を提供する。
結合または未結合抗体の検出を容易にするために、抗体
は、検出できる物質で直接または間接的に標識する。適
切な検出可能物質は、様々な酵素、補欠基、蛍光性材
料、発光性材料および放射性材料を包含する。適切な酵
素の例は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリ
性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチ
ルコリンエステラーゼを包含し；適切な補欠基複合体の
例は、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／
ビオチンを包含し；適切な蛍光材料の例は、ウンベリフ
ェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシア
ネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフル
オレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリン
を包含し；発光性材料の例は、ルミノールを包含し;適
切な放射性材料の例は、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓまたは3Ｈ
を包含する。
【００９４】抗体の標識化に代えて、検出できる物質で
標識したｒｈＴＮＦαの標準と、標識していない抗ｈＴ
ＮＦα抗体とを用いた競争免疫検定法によって、ｈＴＮ
Ｆαを生体液中で検定することができる。この検定法で
は、生物学的試料、標識したｒｈＴＮＦαの標準、およ
び抗ｈＴＮＦα抗体を組合せ、未標識抗体と結合した標
識ｒｈＴＮＦα標準の量を決定する。生物学的試料中の
ｈＴＮＦαの量は、抗ｈＴＮＦα抗体に結合した標識ｒ
ｈＴＮＦα標準の量に逆比例する。
【００９５】本発明のＤ２Ｅ７は、ヒト以外の種からの
ＴＮＦα、特に霊長類（例えばチンパンジー、ヒヒ、キ
ヌザル、カニクイザルおよびアカゲザル）、ブタおよび
マウスからのＴＮＦαを検出するのに用いることもでき
るが、それは、Ｄ２Ｅ７がこれらのＴＮＦαのそれぞれ
と結合できるためである（実施例４サブセクションＥで
更に考察する）。
【００９６】本発明の抗体または抗体部分は、in vitro
とin vivoとの双方で、ｈＴＮＦα活性を中和すること
ができる（実施例４を参照されたい）。その上、本発明
の抗体の少なくともいくつか、例えばＤ２Ｅ７は、他の
種からのＴＮＦα活性を中和することができる。したが
って、本発明の抗体または抗体部分は、例えば、ｈＴＮ
Ｆαを含有する細胞培養体で、ヒトである被験者で、ま
たは本発明の抗体が交差反応するＴＮＦαを有する哺乳
動物の被験体（例えばチンパンジー、ヒヒ、キヌザル、
カニクイザルおよびアカゲザル、ブタまたはマウス）
で、ＴＮＦα活性を阻害するのに用いることができる。
一実施態様では、本発明は、ＴＮＦαを本発明の抗体ま
たは抗体部分と接触させる結果、ＴＮＦα活性が阻害さ
れることを含む、ＴＮＦα活性を阻害する方法も提供す
る。好ましくは、ＴＮＦαは、ヒトのＴＮＦαである。
例えば、ＴＮＦαを含有するか、または含有する疑いの
ある細胞培養体中に、本発明の抗体または抗体部分を培
地に加えて、培養体中のｈＴＮＦα活性を阻害すること
ができる。
【００９７】もう一つの実施態様では、本発明は、ＴＮ
Ｆα活性が不都合である疾患に罹患した被験者での、Ｔ
ＮＦα活性を阻害する方法を提供する。ＴＮＦαは、非
常に様々な疾患の病態生理学に関連している［例えば、
Moeller,A.,et al.(1990)Cytokine 2:162-169；Moeller
らへの米国特許第5,231,024号明細書；Moeller,A.によ
るヨーロッパ特許第260 610 B1号公報を参照された
い］。本発明は、そのような疾患に罹患した被験者での
ＴＮＦα活性に関する方法であって、被験者に本発明の
抗体または抗体部分を投与する結果、被験者のＴＮＦα
活性が阻害される段階を含む方法を提供する。好ましく
は、ＴＮＦαはヒトのＴＮＦαであり、被験者は、ヒト
の被験者である。これに代えて、被験体は、本発明の抗
体が交差反応するＴＮＦαを発現する哺乳動物であるこ
とができる。また更に、被験体は、（例えば、ｈＴＮＦ
αの投与、またはｈＴＮＦαの移入遺伝子の発現によっ
て）ｈＴＮＦαを導入した哺乳動物であることもでき
る。本発明の抗体は、治療を目的としてヒトの被験者に
投与することができる（以下に更に考察する）。その
上、本発明の抗体は、該抗体が交差反応するＴＮＦαを
発現するヒトではない哺乳動物（例えば霊長類、ブタま
たはマウス）に、獣医学の目的でか、ヒトの疾病の動物
モデルとして投与することができる。後者に関しては、
そのような動物モデルは、本発明の抗体の治療的薬効を
評価する（例えば投与量、および投与の時間的経過を試
験する）のに役立ち得る。
【００９８】本明細書に用いられる限りで、用語「ＴＮ
Ｆα活性が不都合である疾患」は、該疾患に罹患した被
験者でのＴＮＦαの存在が、該疾患の病態生理学の原因
であることか、もしくは該疾患の悪化に寄与する要因で
あることのいずれかが示されているか、またはその疑い
がある疾病その他の疾患を包含するものとする。したが
って、ＴＮＦα活性が不都合である疾患は、ＴＮＦα活
性の阻害が、該疾患の徴候および／または進行を緩和す
ると期待される疾患である。そのような疾患は、例え
ば、該疾患に罹患した被験者の体液中のＴＮＦαの濃度
の上昇（例えば、被験者の血清、血漿、滑液等々中のＴ
ＮＦαの濃度の上昇）によって証拠付けられてよく、そ
れは、例えば、上記のとおり、抗ＴＮＦα抗体を用いて
検出することができる。ＴＮＦα活性が不都合である疾
患の無数の例が存在する。以下、特定の疾患の治療の際
の本発明の抗体および抗体部分の用途を更に考察する：
【００９９】Ａ．敗血症 腫瘍壊死因子は、低血圧、心筋抑制、血管漏出症候群、
器官壊死、有毒二次メジエーターの放出、および凝血カ
スケードの活性化を包含する生物学的効果を有して、敗
血症の病態生理学で確定された役割を果たす［例えば、
Moeller,A.,etal.(1990)Cytokine 2:162-169；Moeller
らへの米国特許第5,231,024号明細書；Moeller,A.によ
るヨーロッパ特許第260 610 B1号公報；Tracey,K.J.& C
erami,A.(1994)Annu.Rev.Med.45:491-503；Russell,D &
Thompson,R.C.(1993)Curr.Opin.Biotech.4:714-721を
参照されたい]。したがって、本発明のヒトの抗体およ
び抗体部分は、敗血症ショック、内毒素ショック、グラ
ム陰性敗血症および毒物ショック症候群を包含する、そ
の臨床的設定のいずれかにおいて敗血症を治療するのに
用いることができる。
【０１００】その上、敗血症を治療するために、本発明
の抗ＴＮＦα抗体または抗体部分は、敗血症を更に緩和
し得る１種類またはそれ以上の追加の治療剤、例えばイ
ンターロイキン−１阻害剤（例えば国際公開特許第WO92
/16221号および第WO92/17583号公報に記載のもの）、サ
イトカインのインターロイキン−６（例えば国際公開特
許第WO93/11793号公報を参照されたい）、または血小板
活性化因子の拮抗薬（例えばヨーロッパ特許第374 510
号公報を参照されたい）と同時投与することができる。
敗血症の治療のためのその他の併用療法は、サブセクシ
ョンIIIで更に考察する。
【０１０１】加えて、好適実施態様では、本発明の抗Ｔ
ＮＦα抗体または抗体部分は、治療の時点でＩＬ−６の
血清または血漿濃度が５００ｐｇ／ｍｌ、より好ましく
は１，０００ｐｇ／ｍｌを超える敗血症患者の下位群内
のヒトである被験者に投与する（Daumらによる国際公開
特許第WO95/20978号公報を参照されたい）。
【０１０２】Ｂ．自己免疫病 腫瘍壊死因子は、様々な自己免疫病の病態生理学に役割
を果たすことに関与している。例えば、ＴＮＦαは、リ
ウマチ様関節炎では組織の炎症を活性化し、関節の破損
を生起することに関与している［例えば、Moeller,A.,e
t al.(1990)Cytokine2:162-169；Moellerらへの米国特
許第5,231,024号明細書；Moeller,A.によるヨーロッパ
特許第260 610 B1号公報；Tracey,K.J. & Cerami,A.
（前掲）；Arend,W.P.& Dayer,J-M.(1995)Arth.Rheum.3
8:151-160；Fava,R.A.,etal.(1993)Clin.Exp.Immunol.9
4:261-266を参照されたい］。ＴＮＦαは、糖尿病で
も、島細胞の死を促進し、インスリン耐性を媒介するこ
とに関与している（例えばTracey &Cerami（前掲）；国
際公開特許第WO94/08609号公報を参照されたい）。ＴＮ
Ｆαは、多発性硬化症でも、希突起神経膠細胞に対する
細胞毒性の媒介、および炎症斑の誘導に関与している
（例えばTracey & Cerami（前掲）を参照されたい）。
キメラの人体適応マウス抗ｈＴＮＦα抗体は、リウマチ
様関節炎の治療について臨床試験を経ている［例えば、
Elliott,M.J.,et al.(1994)Lancet 344:1125-1127；Ell
iott,M.J.,et al.(1994)Lancet 344:1105-1110；Ranki
n,E.C.,et al.(1995)Br.J.Rheumatol.34:334-342を参照
されたい］。
【０１０３】本発明のヒトの抗体および抗体部分は、自
己免疫病、特にリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、
骨関節炎および痛風性関節炎を包含する炎症を伴うも
の、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫糖尿病、自己
免疫葡萄膜炎、ならびに腎症性症候群を治療するのに用
いることができる。代表的には、抗体または抗体部分を
全身的に投与するが、一定の疾患に対しては、炎症の部
位への抗体または抗体部分の局所投与が有益であり得る
（例えば、単独でか、または国際公開特許第WO93/19751
号公報に記載のとおり、シクロヘキサン−イリデン誘導
体との併用での、リウマチ様関節炎での関節への局所投
与、または糖尿性潰瘍に対する局所塗布)。本発明の抗
体または抗体部分は、サブセクションIIIで更に考察し
たとおり、自己免疫病の治療に役立つ１種類またはそれ
以上の追加の治療剤とともに、投与することもできる。
【０１０４】Ｃ．伝染病 腫瘍壊死因子は、様々な伝染病で観察される生物学的効
果の仲介に関与している。例えば、ＴＮＦαは、マラリ
アでは、脳の炎症、および毛細血管の血栓症や梗塞の仲
介に関与している。ＴＮＦαは、髄膜炎では、脳の炎症
を仲介し、血液−脳関門の破壊を誘導し、敗血症ショッ
ク症候群を誘発し、静脈梗塞を活性化することにも関与
している。ＴＮＦαは、後天性免疫不全症候群（エイ
ズ）では、悪液質を誘導し、ウイルス増殖を刺激し、中
枢神経系の損傷を仲介することにも関与している。した
がって、本発明の抗体および抗体部分は、細菌性髄膜炎
（例えばヨーロッパ特許第585705号公報を参照された
い）、脳性マラリア、エイズやエイズ関連症候群（ＡＲ
Ｃ）（例えばヨーロッパ特許第230574号公報を参照され
たい）を包含する伝染病、および移植に副次的なサイト
メガロウイルス感染［例えばFietze,E.,et al.(1994)Tr
ansplantation58:675-680を参照されたい］の治療に用
いることができる。本発明の抗体または抗体部分は、感
染（例えばインフルエンザ）による発熱や筋肉痛、およ
び感染に副次的な悪液質（例えばエイズまたはＡＲＣに
副次的な）を包含する、伝染病に付随する徴候を緩和す
るのにも用いることができる。
【０１０５】Ｄ．移植 腫瘍壊死因子は、同種移植拒絶や移植片対宿主病（ＧＶ
ＨＤ）の中枢的メジエーターとして、およびＴ細胞受容
体のＣＤ３複合体に仕向けたラット抗体ＯＫＴ３を、腎
移植体の拒絶を阻害するのに用いたときに観察される副
作用を仲介することに関与している［例えば,Eason,J.
D.,etal.(1995)Transplantation59:300-305；Suthanthi
ran,M.& Strom,T.B.(1994)New Engl.J.Med.331:365-375
を参照されたい］。したがって、本発明の抗体および抗
体部分は、同種および異種移植片の拒絶を包含する移植
体拒絶を阻害し、ＧＶＨＤを阻害するのに用いることが
できる。抗体または抗体部分は、単独で用いてよいが、
最も好ましくは、同種移植片に対する免疫応答を阻害す
るか、またはＧＶＨＤを阻害する１種類またはそれ以上
の他の薬剤と併用する。例えば、一実施態様では、本発
明の抗体または抗体部分をＯＫＴ３と併用して、ＯＫＴ
３で誘導される反応を阻害する。もう一つの実施態様で
は、本発明の抗体または抗体部分を、免疫応答の調節に
関与する他の標的、例えば細胞表面分子のＣＤ２５（イ
ンターロイキン−２受容体α）、ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ−
１）、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）、ＣＤ４、ＣＤ４５、
ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４、ＣＤ８０（Ｂ７−１）および／
またはＣＤ８６（Ｂ７−２）に仕向けた１種類またはそ
れ以上の抗体と併用する。更にもう一つの実施態様で
は、本発明の抗体または抗体部分を、１種類またはそれ
以上の一般的な免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡま
たはＦＫ５０６と併用する。
【０１０６】Ｅ．悪性腫瘍 腫瘍壊死因子は、悪性腫瘍では、悪液質の誘導、腫瘍成
長の刺激、転移能の増強、および細胞毒性の仲介に関与
している。したがって、本発明の抗体および抗体部分
は、腫瘍成長もしくは転移を阻害し、および／または悪
性腫瘍に副次的である悪液質を緩和するために、悪性腫
瘍の治療に用いることができる。該抗体または抗体部分
は、全身的にか、または腫瘍部位に局所的に投与してよ
い。
【０１０７】Ｆ．肺疾患 腫瘍壊死因子は、白血球−内皮活性化の刺激、肺細胞へ
の細胞毒性の指向、および血管漏出症候群の誘導を包含
する、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の病態生理学に
関与している。したがって、本発明の抗体および抗体部
分は、成人呼吸困難症候群（例えば国際公開特許第WO91
/04054号公報を参照されたい）、ショック肺、慢性炎症
性肺病、肺サルコイドーシス、肺線維症およびケイ肺症
を包含する様々な肺疾患を治療するのに用いることがで
きる。該抗体または抗体部分は、全身的にか、または肺
表面に局所的に、例えばエアゾルとして投与してよい。
本発明の抗体または抗体部分は、サブセクションIIIで
更に考察したとおり、肺疾患の治療に役立つ１種類また
はそれ以上の追加の治療剤とともに、投与することもで
きる。
【０１０８】Ｇ．腸疾患 腫瘍壊死因子は、炎症性腸疾患の病態生理学に関与して
いる［例えば、Tracy,K.J.,et al.(1986)Science 234:4
70-474;Sun,X-M.,et al.(1988)J.Clin.Invest.81:1328-
1331；MacDonald,T.T.,et al.(1990)Clin.Exp.Immunol.
81:301-305を参照されたい］。キメラマウスの抗ｈＴ
ＮＦα抗体は、クローン病の治療について臨床試験を受
けている［van Dullemen,H.M.,et al.(1995)Gastroente
rology 109:129-135］。本発明のヒト抗体および抗体部
分は、腸疾患、例えば、二つの症候群：クローン病およ
び潰瘍性大腸炎を包含する自発性炎症性腸疾患を治療す
るのに用いることもできる。本発明の抗体または抗体部
分は、サブセクションIIIで更に考察したとおり、腸疾
患の治療に役立つ１種類またはそれ以上の追加の治療剤
とともに、投与することもできる。
【０１０９】Ｈ．心疾患 本発明の抗体および抗体部分は、心臓の虚血（例えばヨ
ーロッパ特許第453898号公報を参照されたい）および心
不全（心筋の弱化）（例えば国際公開特許第WO94/20139
号公報を参照されたい）を包含する様々な心疾患を治療
するのに用いることもできる。
【０１１０】Ｉ．その他 本発明の抗体および抗体部分は、ＴＮＦα活性が不都合
であるその他の様々な疾患を治療するのに用いることも
できる。ＴＮＦαが病態生理学に関与しており、そのた
め本発明の抗体または抗体部分を用いて治療できるその
他の疾病および疾患の例は、炎症性骨疾患および骨吸収
病［例えば、Bertolini,D.R.,et al.(1986)Nature 319:
516-518;Konig,A.,et al.(1988)J.Bone Miner.Res.3:62
1-627；Lerner,U.H.& Ohlin A.(1993)J.Bone Miner.Re
s.8:147-155；およびShankar,G.&Stern,P.H.(1993)Bone
14:871-876を参照されたい］、アルコール性肝炎［例え
ば、McClain,C.J.& Cohen,D.A.(1989)Hepatology 9:349
-351；Felver,M.E.,et al.(1990)Alcohol Clin.Exp.Re
s.14:255-259；およびHansen,J.,et al.(1994)Hepatolo
gy 20:461-474を参照されたい］、ウイルス性肝炎［She
ron,N.,et al.(1991)J.Hepatol.12:241-245；およびHus
sain,M.J.,et al.(1994)J.Clin.Pathol.47:1112-111
5］、および電撃的肝炎を包含する肝炎；凝固障害［例
えば、van der Poll,T.,et al.(1990)N.Engl.J.Med.32
2:1622-1627；およびvan der Poll,T.,et al.(1991)Pro
g.Clin.Biol.Res.367:55-60を参照されたい]、火傷[例
えば、Giroir,B.P.,et al.(1994)Am.J.Physiol.267:H11
8-124；およびLiu,X.S.,etal.(1994)Burns 20:40-44を
参照されたい]、再灌流損傷[例えば、Scales,W.E.,et a
l.(1994)Am.J.Physiol.267:G1122-1127；Serrick,C.,et
al.(1994)Transplantation58:1158-1162；およびYao,
Y.M.,et al.(1995)Resuscitation 29:157-168を参照さ
れたい］、ケロイド形成［例えば、McCauley,R.L.,et a
l.(1992)J.Clin.Immunol.12:300-308を参照された
い］、瘢痕組織形成；発熱；歯根膜病；肥満症、ならび
に放射線毒性を包含する。
【０１１１】本発明を下記の実施例によって更に説明す
るが、これは限定するとして解してはならない。本出願
の全体を通じて、引用されたすべての参考文献、特許お
よび公開特許願の内容は、引用によってここに組み込ま
れる。
【０１１２】実施例１：ｈＴＮＦαとのヒト抗体の結合
の速度論的分析 リガンド（バイオセンサーのマトリックスに固定化され
たビオチニル化組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα））
と被分析物（溶液中の抗体）との実時間での結合相互作
用を、ＢＩＡコアシステム（Pharmacia Biosensor, Pis
cataway,NJ)を用いた表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）に
よって測定した。このシステムは、ＳＰＲの光学的特性
を利用して、デキストランバイオセンサーマトリックス
中のタンパク質の濃度の変化を検出する。タンパク質
は、既知の濃度でデキストランのマトリックスと共有結
合させる。抗体は、デキストランマトリックスを通じて
注入し、注入された抗体と固定化されたリガンドとの特
異的結合が、マトリックスのタンパク質濃度の上昇、お
よび結果的なＳＰＲシグナルの変化を招く。ＳＰＲでの
これらの変化は、共鳴単位（ＲＵ）として記録され、セ
ンサー記録図のｙ軸に沿って時間について表示される。
バイオセンサーマトリックスへのビオチニル化ｒｈＴＮ
Ｆαの固定化を促すため、初めに１００ｍＭのＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）および４００ｍＭの塩
酸Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）
カルボジイミド（ＥＤＣ）によるマトリックス上のカル
ボキシル基の活性化によって、ストレプトアビジンを、
遊離アミノ基を介してデキストランマトリックスに共有
結合させる。次いで、活性化されたマトリックス越しに
ストレプトアビジンを注入する。酢酸ナトリウム、ｐＨ
４．５に希釈したストレプトアビジン３５μｌ（２５μ
ｇ／ｍｌ）を、活性化されたバイオセンサー越しに注入
し、タンパク質上の遊離アミンを、活性化されたカルボ
キシル基に直接結合させる。１Ｍのエタノールアミンの
注入によって、未反応のマトリックスＥＤＣ−エステル
を失活させる。ストレプトアビジンと結合したバイオセ
ンサーのチップは、商業的に入手可能でもある（Pharma
cia BR-1000-16、Pharmacia Biosensor,Piscataway,N
J）。
【０１１３】ビオチニル化ｒｈＴＮＦαは、初めにビオ
チン（Ｄ−ビオチニル−ε−アミノカプロン酸Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル；Boehringer Mannheim
カタログ番号第1008960号）５．０ｍｇをジメチルスル
ホキシド５００μｌに溶かして、１０ｍｇ／ｍｌの溶液
を作成することによって調製した。（２．６５ｍｇ／ｍ
ｌの）ｒｈＴＮＦα１ｍｌあたりビオチン１０μｌを、
ビオチンが２：１のモル比となるようにｒｈＴＮＦαに
加えた。反応物を静かに混合し、暗中で室温にて２時間
インキュベートした。ＰＤ−１０のカラム、セファデッ
クスＧ−２５Ｍ（Pharmaciaカタログ番号第17-085-01
号）を、冷ＰＢＳ２５ｍｌで平衡させ、カラムあたり２
ｍｌのｒｈＴＮＦα−ビオチンを装荷した。カラムを１
０×１ｍｌの冷ＰＢＳで溶出した。画分を捕集し、ＯＤ
２８０で読み取った（１．０ＯＤ＝１．２５ｍｇ／ｍ
ｌ）。適切な画分をプールし、使用まで−８０℃で保管
した。ビオチニル化ｒｈＴＮＦαは、商業的に入手可能
でもある（R&D Systemsカタログ番号第FTA00号、Minnea
polis,MN）。
【０１１４】ストレプトアビジンを介してマトリックス
に固定化しようとするビオチニル化ｒｈＴＮＦαを、
０．０５％の(BIAcore)界面活性剤Ｐ２０（Pharmacia B
R-1000-54、Pharmacia Biosensor,Piscataway,NJ）で補
強したＰＢＳ実施緩衝液（Gibcoカタログ番号第1490-14
4号、Gibco BRL,Grand Island,NY）中に希釈した。固定
化したｒｈＴＮＦαと結合するｒｈＴＮＦα特異性抗体
の容量を決定するために、結合検定を下記のとおり遂行
した。ビオチニル化ｒｈＴＮＦαのアリコート（２５ｎ
Ｍ；１０μｌアリコート）を、ストレプトアビジン結合
デキストランマトリックス中に５μl/分の流量で注入し
た。タンパク質の注入の前および直後に、ＰＢＳ緩衝液
のみを各フローセルに流通させた。基線と、ビオチニル
化ｒｈＴＮＦα注入の完了の約３０秒後との間のシグナ
ルの正味の差が、結合の値を表すと解釈した（約５００
ＲＵ)。固定化されたビオチニル化ｒｈＴＮＦαとのｒ
ｈＴＮＦα特異性抗体の直接的結合を測定した。抗体
（２０μｇ／ｍｌ）をＰＢＳ操業緩衝液中に希釈し、２
５μｌアリコートを、固定化タンパク質マトリックス中
に５μl/分の流量で注入した。抗体の注入の前および直
後に、ＰＢＳ緩衝液のみを各フローセルに流通させた。
基線シグナルと、抗体注入の完了後のシグナルとの正味
の差が、特定の試料の結合の値を表すと解釈した。次の
試料の注入の前に、１００ｍＭＨＣlを用いてバイオセ
ンサーのマトリックスを再生した。オフ速度(Ｋoff)、
オン速度(Ｋon)、会合速度（Ｋa）および解離速度
（Ｋd）定数を決定するために、BIAcoreの速度論的評価
ソフトウエア（バージョン２．１）を用いた。
【０１１５】ビオチニル化ｒｈＴＮＦαとのＤ２Ｅ７
（ＩｇＧ４完全長抗体）の結合の、マウスｍＡｂのＭＡ
Ｋ１９５（Ｆ(ａｂ’）2フラグメント）と比較しての代
表的な結果を下記の表１に示す。
【０１１６】
【表２】 第二の一連の実験では、ＩｇＧ１完全長形態のＤ２Ｅ７
とビオチニル化ｒｈＴＮＦαとの分子速度論的相互作用
を、上記のとおり、BIAcore技術を用いて定量的に分析
し、速度論的速度定数を導出し、下記の表２、３および
４に要約した。
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
【表５】
【０１２０】解離および会合速度定数は、ＢＩＡ分析ソ
フトウエアによってセンサーグラムの解離および会合領
域を分析することによって算出した。Ｄ２Ｅ７とビオチ
ニル化ｒｈＴＮＦα分子との相互作用に、慣用の化学的
反応速度論：ゼロ次の解離および一次の会合速度論を仮
定した。分析のために、速度論データの分析用の分子モ
デルを選ぶのに、二価のＤ２Ｅ７抗体の一方の腕と三量
体のビオチニル化ｒｈＴＮＦの一方の単位との相互作用
のみを考慮した。３回の独立した実験を実施し、結果を
別個に分析した。Ｄ２Ｅ７とビオチニル化ｒｈＴＮＦと
の相互作用の平均した見かけの解離速度定数(ｋd）は、
８．８１±１．０６×１０-5秒-1であり、平均した見か
けの会合速度定数(ｋa）は、１．９１±１．２６×１０
5Ｍ-1秒- 1であった。次いで、見かけの固有解離定数(Ｋ
d）を、式：Ｋd＝ｋd／ｋaによって算出した。こうし
て、速度論的パラメータから導いた、ｒｈＴＮＦに対す
るＤ２Ｅ７の平均Ｋdは、６．０９±３．４２×１０-10
Ｍであった。ＩｇＧ１形態のＤ２Ｅ７（表２、３および
４に提示）とＩｇＧ４形態のＤ２Ｅ７（表１および実施
例２および３に提示）とに対する速度論上の値の僅かな
差は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４不変部領域のいずれかの
存在に起因する真の差ではなく、むしろ、ＩｇＧ１の速
度論的分析に用いた、より正確な抗体濃度測定に起因す
ると考えられる。したがって、ここに提示したＩｇＧ１
形態のＤ２Ｅ７に対する速度論的な値が、Ｄ２Ｅ７抗体
の最も正確な速度論的パラメータであると考えられる。
【０１２１】実施例２：Ｄ２Ｅ７のＣＤＲ３ドメインの
アラニン走査突然変異形成 標準的方法を用い、Ｄ２Ｅ７ＶＬおよびＤ２Ｅ７ＶＨ領
域のＣＤＲドメイン沿いに、一連のアラニン単一突然変
異を導入した。Ｌ鎖の突然変異を図１Ｂに示す（ＬＤ２
Ｅ７*．Ａ１、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ３、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ
４、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ５、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ７およびＬＤ
２Ｅ７*．Ａ８：Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３ドメインの、そ
れぞれ第１、３、４、５、７または８位でのアラニン突
然変異を有する）。Ｈ鎖の突然変異を図２Ｂに示す（Ｈ
Ｄ２Ｅ７*．Ａ１、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ２、ＨＤ２Ｅ７*．
Ａ３、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ４、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ５、ＨＤ２
Ｅ７*．Ａ６、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ７、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ８
およびＨＤ２Ｅ７*．Ａ９：Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３ドメ
インの、それぞれ第２、３、４、５、６、８、９、１０
または１１位でのアラニン突然変異を有する）。野生型
Ｄ２Ｅ７ＶＬおよびＶＨで構成される抗体とのｒｈＴＮ
Ｆαの相互作用の速度論を、（１）アラニン置換Ｄ２Ｅ
７ＶＨと対合させた野生型Ｄ２Ｅ７ＶＬ；（２）アラニ
ン置換Ｄ２Ｅ７ＶＬと対合させた野生型Ｄ２Ｅ７ＶＨ；
または（３）アラニン置換Ｄ２Ｅ７ＶＨと対合させたア
ラニン置換Ｄ２Ｅ７ＶＬで構成される抗体とのそれと比
較した。すべての抗体は、完全長ＩｇＧ４分子として試
験した。
【０１２２】ｒｈＴＮＦαとの抗体の相互作用の速度論
を、実施例１に記載のとおり、表面プラスモン共鳴によ
って決定した。異なるＶＨ／ＶＬ対についてのＫoff速
度を、下記の表５に要約する：
【０１２３】
【表６】
【０１２４】これらの結果は、Ｄ２Ｅ７のＶＬ領域およ
びＶＨ領域のＣＤＲ３ドメインの位置の大多数は、ただ
１個のアラニン残基との置換を受け易いことを立証す
る。Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３ドメインの第１、４、５もし
くは７位、またはＤ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３ドメインの第
２、５、６、８、９もしくは１０位でのただ１個のアラ
ニンの置換は、野生型の両親のＤ２Ｅ７抗体と比較した
限りでは、ｈＴＮＦαの結合のオフ速度に有意な効果を
及ぼさない。Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３の第８位、またはＤ
２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３の第３位でのアラニンの置換は、４
倍速いＫoffを与え、Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３の第４また
は１１位でのアラニン置換は、８倍速いＫof fを与え
て、これらの位置は、ｈＴＮＦαとの結合に、より決定
的であることが示される。しかし、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ
３ドメインの第１、４、５、７もしくは８位、またはＤ
２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３ドメインの第２、３、４、５、６、
８、９、10もしくは１１位でのただ１個のアラニン置換
は、１×１０-3秒-1またはそれ以下のＫoffを有する抗
ｈＴＮＦα抗体を依然として生じる。
【０１２５】実施例３：Ｄ２Ｅ７関連抗体の結合分析 Ｄ２Ｅ７に順次関連する一連の抗体を、実施例１に記載
のとおりの表面プラスモン共鳴によって、ｒｈＴＮＦα
とのそれらの結合について分析した。試験したＶＬ領域
のアミノ酸配列を図１Ａおよび１Ｂに示す。試験したＶ
Ｈ領域のアミノ酸配列を図２Ａおよび２Ｂに示す。（完
全長ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４抗体、またはｓｃＦｖの
いずれかとして示されたフォーマットでの)様々なＶＨ
／ＶＬ対についてのＫoff速度を、下記の表６に要約す
る：
【０１２６】
【表７】
【０１２７】第９位にトレオニンまたはアラニンのいず
れかを有する、Ｄ２Ｅ７、ＬＯＥ７、ＬＯＥ７．Ｔおよ
びＬＯＥ７．Ａから選ばれたＶＬを有する完全長抗体
（すなわち、ＩｇＧフォーマット）についての遅いオフ
速度(すなわち、Ｋoff≦１×１０-4秒-1）は、Ｄ２Ｅ７
ＶＬＣＤＲ３の第９位が、これら二つの残基によって、
Ｋoffに実質的に影響することなく占められ得ることを
示す。したがって、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３に関する共通
モチーフは、アミノ酸配列：Ｑ−Ｒ−Ｙ−Ｎ−Ｒ−Ａ−
Ｐ−Ｙ−（Ｔ／Ａ)(SEQ ID NO:３）を含む。更に、第１
２位にチロシンまたはアスパラギンのいずれかを有す
る、Ｄ２Ｅ７、ＶＨ１−Ｄ２．ＮおよびＶＨ１−Ｄ２．
Ｙから選ばれたＶＨを有する抗体についての遅いオフ速
度(すなわち、Ｋoff≦１×１０-4秒-1）は、Ｄ２Ｅ７Ｖ
ＨＣＤＲ３の第１２位が、これら二つの残基によって、
Ｋoffに実質的に影響することなく占められ得ることを
示す。したがって、Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３に関する共通
モチーフは、アミノ酸配列：Ｖ−Ｓ−Ｙ−Ｌ−Ｓ−Ｔ−
Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｌ−Ｄ−(Ｙ／Ｎ)(SEQ ID NO:4）を含む。
【０１２８】表６に示した結果は、ｓｃＦｖフォーマッ
トでは、２ＳＤ４ＶＬまたはＶＨＣＤＲ３領域を含む抗
体は、Ｄ２Ｅ７ＶＬまたはＶＨＣＤＲ３領域を含む抗体
と比較して、より速いＫoff(すなわち、Ｋoff≧１×１
０-3秒-1）を示すことを立証する。ＶＬＣＤＲ３内で
は、２ＳＤ４は、第２、５および９位でＤ２Ｅ７と異な
る。しかし、上記に考察したとおり、第９位は、Ａｌａ
(２ＳＤ４でのように）またはＴｈｒ（Ｄ２Ｅ７でのよ
うに）によって、Ｋoffに実質的に影響することなく占
められ得る。したがって、２ＳＤ４およびＤ２Ｅ７の比
較によって、Ｄ２Ｅ７ＶＬＣＤＲ３の第２および５位
は、ともにアルギニンであって、ｈＴＮＦαとの抗体の
会合に決定的であるとして特定できる。これらの残基
は、抗体結合部位での接触残基として直接関与できる
か、またはこの領域での抗体分子の骨格的構造の維持に
決定的に寄与できると思われる。第２位の重要性に関し
ては、Ｌｙｓ（ＥＰＢ１２での）とのＡｒｇ（Ｄ２Ｅ７
と同じＶＬＣＤＲ３を有するＬＯＥ７での）の置換は、
オフ速度を２倍に加速する。第５位の重要性に関して
は、実施例２に記載したとおり、Ａｌａ（ＬＤ２Ｅ
７*．Ａ５での）とのＡｒｇ（Ｄ２Ｅ７での）の置換
も、オフ速度を２倍に加速する。その上、第２および５
位のいずれにもＡｒｇがないと(２ＳＤ４での)オフ速度
は５倍も速い。しかし、第５位は、ｈＴＮＦαとの改良
された結合に重要ではあるが、この位置での変化は、Ｖ
ＬＬＯＥ４、ＶＬＬＯＨ１またはＶＬ０．１Ｈ８に見ら
れるとおり、他の位置での変化によって打ち消され得る
ことに注目すべきである。
【０１２９】ＶＨＣＤＲ３内では、第１、７および１２
位でＤ２Ｅ７と異なる。しかし、上記に考察したとお
り、第１２位は、Ａｓｎ（２ＳＤ４でのように）または
Ｔｙｒ（Ｄ２Ｅ７でのように）によって、Ｋoffに実質
的に影響することなく占められ得る。したがって、２Ｓ
Ｄ４およびＤ２Ｅ７の比較によって、Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤ
Ｒ３の第１および７位は、ｈＴＮＦαとの結合に決定的
であるとして特定できる。上記に考察したとおり、これ
らの残基は、抗体結合部位での接触残基として直接関与
できるか、またはこの領域での抗体分子の骨格的構造の
維持に決定的に寄与できると思われる。両位置とも、ｈ
ＴＮＦαとの結合に重要であり、それは、３Ｃ−Ｈ２Ｖ
ＨＣＤＲ３（Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３に関して、第１位に
バリンからアラニンへの変化を有する）を用いたとき、
Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ３を用いたときより３倍も速いオフ
速度をｓｃＦｖが有するからであるが、しかし、このオ
フ速度は、２ＳＤ４ＶＨＣＤＲ３（Ｄ２Ｅ７ＶＨＣＤＲ
３に関して、第１および７位の双方に変化を有する）を
用いたときより依然として４倍も遅い。
【０１３０】実施例４：Ｄ２Ｅ７の機能的活性 Ｄ２Ｅ７の機能的活性を調べるために、該抗体がｈＴＮ
Ｆα活性をin vitroまたはin vivoのいずれでも阻害で
きる能力を測定するいくつかの検定で、該抗体を用い
た。
【０１３１】Ａ．Ｌ９２９細胞でのＴＮＦαの誘導によ
る細胞毒性の中和 ヒト組換えＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）は、１８〜２４時
間のインキュベーション期間後にマウスＬ９２９細胞に
細胞毒性を生起する。ヒト抗ｈＴＮＦα抗体を、下記の
ような、ｒｈＴＮＦαおよび細胞との抗体の同時インキ
ュベーションによるＬ９２９の検定で評価した。抗ｈＴ
ＮＦαＡｂ１００μｌを含む９６穴微量滴定プレート
を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ
培地を用いて、二重にしたプレート伝いに１／３に系統
希釈した。ｒｈＴＮＦα５０μｌを加えて、各試料のウ
ェル中で５００ｐｇ／ｍｌの最終濃度とした。次いで、
プレートを室温で３０分間インキュベートした。次に、
ＴＮＦα感受性であるＬ９２９マウス線維芽細胞５０μ
ｌを加えて、１μｇ／ｍｌのアクチノマイシンＤを含む
１ウェルあたり、５×１０4の細胞の最終濃度とした。
対照は、培地に細胞を加えたものと、ｒｈＴＮＦαに細
胞を加えたものとを含んだ。これらの対照、および２ｎ
ｇ／ｍｌ〜８．２ｐｇ／ｍｌにわたるＴＮＦαの標準曲
線を用いて、検定の質を決定し、中和の窓口を与えた。
次いで、プレートを５％ＣＯ2中で３７℃で終夜（１８
〜２４時間）インキュベートした。
【０１３２】培地１００μｌを各ウェルから除去し、Ｐ
ＢＳ中に５ｍｇ／ｍｌの３，（４，４−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）２，５−ジフェニルテトラゾリウム＝
ブロミド（ＭＴＴ；Sigma Chemical Co.,St.Louis,Moよ
り商業的に入手できる）５０μｌを加えた。次いで、プ
レートを３７℃で４時間インキュベートした。次いで、
２０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）５０μｌを各
ウェルに加え、プレートを３７℃で終夜インキュベート
した。５７０／６３０ｎｍでの光学密度を測定し、各試
料について曲線をプロットし、標準的方法によってＩＣ
50を決定した。
【０１３３】様々なＶＬおよびＶＨ対を有するヒト抗体
についての、マウスのＭＡＫ１９５ｍＡｂと比較した限
りでの代表的な結果を下記の図３および表７に示す。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】図３および表７の結果は、Ｄ２Ｅ７のヒト
抗ｈＴＮＦα抗体、および様々なＤ２Ｅ７関連抗体は、
ＴＮＦα誘導によるＬ９２９細胞毒性を、マウス抗ｈＴ
ＮＦαｍＡｂであるＭＡＫ１９５のそれとほぼ同等の能
力で中和することを立証する。
【０１３６】もう一連の実験では、ＩｇＧ１形態のＤ２
Ｅ７がＴＮＦα誘導Ｌ９２９細胞毒性を中和できる能力
を、上記のとおりに調べた。３回の独立した実験から得
られた結果、およびその平均を下記に要約する。
【０１３７】
【表９】 この一連の実験は、完全長ＩｇＧ１の形態でのＤ２Ｅ７
が、ＴＮＦα誘導Ｌ９２９細胞毒性を、１．２５±０．
０１×１０-10の平均ＩＣ50［Ｍ］で中和することを確
認した。
【０１３８】Ｂ．Ｕ−９３７細胞でのＴＮＦα受容体と
のＴＮＦαの結合の阻害 ヒト抗ｈＴＮＦα抗体が、細胞の表面でｈＴＮＦα受容
体とのｈＴＮＦαの結合を阻害できる能力を、ｈＴＮＦ
α受容体を発現するヒト組織球細胞系統であるＵ−９３
７細胞系統（ＡＴＣＣ第ＣＲＬ１５９３）を用いて調べ
た。Ｕ−９３７細胞を、１０％ウシ胎児血清（Hyclone
A-1111、Hyclone Laboratories,Logan,UT）、Ｌ−グル
タミン（４ｎＭ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ）、ペ
ニシリン（１００μｇ／ｍｌ）およびストレプトマイシ
ン（１００μｇ／ｍｌ）で強化したＲＰＭＩ１６４０培
地で増殖させた。完全長ＩｇＧ抗体の活性を調べるため
に、１ｍｇ／ｍｌのヒトＩｇＧ（Sigma Ｉ-4506、Sigma
Chemical Co.,St.Louis,MO）で強化したＰＢＳととも
にＵ−９３７細胞を氷上で４５分間前インキュベート
し、次いで、細胞を結合用緩衝液で３回洗浄した。受容
体結合検定のためには、Ｕ−９３７細胞(５×１０6細胞
／ウェル）を、９６穴微量滴定プレート（Costar3799、
CostarCorp.,Cambridge,MA）内で結合用緩衝液中で、１
２５Ｉ標識化ｒｈＴＮＦα（３×１０-10M；２５μＣｉ
／ｍｌ；より入手）とともに、抗ｈＴＮＦαを加える
か、または加えずに、０．２ｍｌの総量でインキュベー
トした。プレートを氷上で１．５時間インキュベートし
た。次いで、各試料７５μｌを、ジブチルフタル酸塩
（Sigma D-2270、Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO）お
よびジノニルフタル酸塩（ＩＣＮ210733、ICN,Irvine,C
A）を含む１．０ｍｌ入り試験管（Sarstedt 72.700、Sa
rstedt Corp.,Princeton,NJ）に移した。試験管は、ジ
ブチルフタル酸塩およびジノニルフタル酸塩のそれぞれ
２：１の体積比の混合物３００ｍｌを含んだ。遊離（す
なわち未結合）125Ｉ標識化ｒｈＴＮＦαを、５分間の
微量遠心分離によって除去した。次いで、細胞のペレッ
トを含む各試験管端を、微小管鋏（Bel-Art210180001、
Bel-Art Products,Pequannock,NJ）を援用して切断し
た。細胞ペレットは、ｐ６０またはｐ８０ＴＮＦα受容
体と125Ｉ標識化ｒｈＴＮＦαを含むが、油混合物の上
の水相は、過剰な遊離125Ｉ標識化ｒｈＴＮＦαを含
む。すべての細胞ペレットを計数管（Falcon2052、Bect
on DickinsonLabware,Lincoln Park,NJ）内に捕集し、
シンチレーションカウンターで計数した。
【０１３９】代表的な結果を図４に示す。Ｕ−９３７細
胞でのｈＴＮＦα受容体とのｈＴＮＦαの結合のＤ２Ｅ
７による阻害についてのＩＣ50値は、これらの実験では
約３×１０-10Ｍである。これらの結果は、Ｄ２Ｅ７と
いうヒト抗ｈＴＮＦα抗体は、Ｕ−９３７細胞でのｈＴ
ＮＦα受容体とのｈＴＮＦαの結合を、マウス抗ｈＴＮ
ＦαのｍＡｂであるＮＡＫ１９５のそれとほぼ等価の濃
度で阻害することを立証する。
【０１４０】もう一連の実験では、ＩｇＧ１形態のＤ２
Ｅ７がＵ−９３７細胞でのｈＴＮＦα受容体とのｒｈＴ
ＮＦαの結合を阻害できる能力を、上記のとおりに調べ
た。これらの実験の結果、およびその平均を、下記の表
９に要約する。
【０１４１】
【表１０】 この一連の実験は、完全長のＩｇＧ１形態でのＤ２Ｅ７
は、Ｕ−９３７細胞でのＴＮＦ受容体の結合を、１．５
６±０．１２×１０-10の平均ＩＣ50[Ｍ]で阻害するこ
とを確認する。
【０１４２】個々のｐ５５およびｐ７５受容体と結合す
る125Ｉ−ｒｈＴＮＦαの結合におけるＤ２Ｅ７の阻害
能を調べるため、固相放射線免疫検定を実施した。Ｄ２
Ｅ７のＩＣ50値を別個のＴＮＦ受容体について測定する
ため、様々な濃度の抗体を、３×１０-10の濃度の125Ｉ
−ｒｈＴＮＦαとともにインキュベートした。次いで、
ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体のいずれかを含む別個
のプレートで、混合物を用量依存方式で試験した。結果
を下記の表１０に要約する：
【０１４３】
【表１１】 Ｄ２Ｅ７によるＵ９３７細胞でのｐ５５およびｐ７５Ｔ
ＮＦ受容体との125Ｉ−ｒｈＴＮＦの結合の阻害は、Ｓ
字状曲線に従い、各受容体について類似のＩＣ50値を示
した。組換えＴＮＦ受容体による固相放射線免疫検定
（ＲＩＡ）の実験では、Ｄ２Ｅ７によるｐ５５およびｐ
７５ＴＮＦ受容体との125Ｉ−ｒｈＴＮＦの結合の阻害
に対するＩＣ50値は、それぞれ１．４７×１０-9および
１．２６×１０-9Ｍとして算出された。固相でのＩＣ50
値の減少は、非標識ｒｈＴＮＦも同様のＩＣ50値で阻害
したことから、おそらく、ＲＩＡフォーマットでの受容
体の、より高い濃度によるものであった。非標識ｒｈＴ
ＮＦによるｐ５５およびｐ７５受容体との125Ｉ−ｒｈ
ＴＮＦの結合の阻害についてのＩＣ50値は、それぞれ
２．３１×１０-9および２．７０×１０-9Ｍであった。
【０１４４】Ｃ．ＨＵＶＥＣでのＥＬＡＭ−１の発現の
阻害 ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ｒｈＴＮＦαの
投与によって、それらの細胞表面で内皮細胞白血球付着
分子１（ＥＬＡＭ−１）を発現するよう誘導することが
でき、これは、ｒｈＴＮＦα投与ＨＵＶＥＣをマウス抗
ヒトＥＬＡＭ−１抗体と反応させることによって検出で
きる。ヒト抗ｈＴＮＦα抗体がＨＵＶＥＣでのＥＬＡＭ
−１のこのＴＮＦαに誘導された発現を阻害できる能力
を、下記のとおり調べた：ＨＵＶＥＣ（ＡＴＣＣ第ＣＲ
Ｌ １７３０号）を９６穴プレートに接種し（５×１０4
細胞／ウェル）、３７℃で終夜インキュベートした。翌
日、ヒト抗ｈＴＮＦα抗体の系統希釈（１：１０）を、
２０〜１００μｇ／ｍｌの抗体で開始して、微量滴定プ
レート中に調製した。ｒｈＴＮＦαの原液を４．５ｎｇ
／ｍｌで調製し、ｒｈＴＮＦαのアリコートを、抗体を
含む各ウェルに加え、内容を充分混合した。対照は、培
地のみ、培地プラス抗ｈＴＮＦα抗体、および培地プラ
スｒｈＴＮＦαを包含した。ＨＵＶＥＣのプレートを、
その３７℃での終夜インキュベーションから取り出し、
培地を各ウェルから静かに吸引した。抗体−ｒｈＴＮＦ
α混合物２００μｌをＨＵＶＥＣプレートの各ウェルに
移した。次いで、ＨＵＶＥＣプレートを３７℃で更に４
時間インキュベートした。次に、マウス抗ＥＬＡＭ−１
抗体の原液をＲＰＭＩで１：１，０００に希釈した。Ｈ
ＵＶＥＣプレートの各ウェルの培地を静かに吸引し、５
０μｌ／ウェルの抗ＥＬＡＭ−１抗体液を加え、ＨＵＶ
ＥＣプレートを室温で６０分インキュベートした。125
Ｉ標識化抗マウスＩｇ抗体液をＲＰＭＩ中に調製した
（５０μｌ中約５０，０００ｃｐｍ）。ＨＵＶＥＣプレ
ートの各ウェルの培地を静かに吸引し、ウェルをＲＰＭ
Ｉで２回洗浄し、125Ｉ標識化抗マウスＩｇ液５０μｌ
を各ウェルに加えた。プレートを室温で１時間インキュ
ベートし、次いで、各ウェルをＲＰＭＩで３回洗浄し
た。５％ＳＤＳ１８０μｌを各ウェルに加えて、細胞を
溶解させた。次いで、各ウェルからの細胞溶解液を管に
移し、シンチレーションカウンターで計数した。
【０１４５】代表的結果を図５に示す。ＨＵＶＥＣでの
ＥＬＡＭ−１のｈＴＮＦαで誘導される発現のＤ２Ｅ７
による阻害に関するＩＣ50値は、これらの実験では約６
×１０-11Ｍである。これらの結果は、Ｄ２Ｅ７のヒト
抗ｈＴＮＦα抗体は、ＨＵＶＥＣでのｈＴＮＦα受容体
で誘導されるＥＬＡＭ−１の発現を、マウス抗ｈＴＮＦ
αｍＡｂであるＮＡＫ１９５のそれとほぼ等価の濃度で
阻害することを立証する。
【０１４６】もう一連の実験では、ＩｇＧ１形態のＤ２
Ｅ７がＨＵＶＥＣでのｈＴＮＦα受容体で誘導されるＥ
ＬＡＭ−１の発現を阻害できる能力を、上記のとおりに
して調べた。３回の独立した実験からの結果、およびそ
れらの平均を下記の表１１に要約する。
【０１４７】
【表１２】
【０１４８】この一連の実験は、完全長のＩｇＧ１形態
でのＤ２Ｅ７は、ＨＵＶＥＣでのＴＮＦα誘導ＥＬＡＭ
−１発現を、１．８５±０．１４×１０-10の平均ＩＣ
50［Ｍ］で阻害することを確認する。
【０１４９】Ｄ２Ｅ７ＩｇＧ１の中和能を、他の２種類
の付着分子、すなわちＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１
のｒｈＴＮＦ誘導での発現についても調べた。１６時間
でのＩＣＡＭ−１の発現についてのｒｈＴＮＦの滴定曲
線は、ＥＬＡＭ−１発現の曲線に非常に似ているため、
同じ濃度のｒｈＴＮＦを、抗体中和実験に用いた。様々
な濃度のＤ２Ｅ７の存在下で、ＨＵＶＥＣをｒｈＴＮＦ
とともに３７℃のＣＯ 2恒温器内で１６時間インキュベ
ートし、マウス抗ＩＣＡＭ−１抗体、およびその後の
125Ｉ標識化ヒツジ抗マウス抗体によって測定した。
【０１５０】ＶＣＡＭ−１発現の阻害を試験する実験の
手順は、ＥＬＡＭ−１発現のための手順と同じである
が、抗ＥＬＡＭ−１ＭＡｂに代えて、抗ＶＣＡＭ−１Ｍ
Ａｂを用いた。３回の独立した実験を実施し、ＩＣ50値
を算出した。無関係のヒトＩｇＧ１抗体は、ＶＣＡＭ−
１の発現を阻害しなかった。結果を下記の表１２に要約
する：
【０１５１】
【表１３】
【０１５２】これらの実験は、ヒトの一次臍静脈内皮細
胞へのｒｈＴＮＦの投与は、４時間で付着分子：ＥＬＡ
Ｍ−１およびＶＣＡＭ−１の最適発現へと、かつ１６時
間でＩＣＡＭ−１の上方調節された最大の発現へと導い
た：Ｄ２Ｅ７は、３種類の付着分子の発現を用量依存方
式で阻害することができた。ＥＬＡＭ−１、ＩＣＡＭ−
１およびＶＣＡＭ−１の阻害に関するＩＣ50値は、それ
ぞれ１．８５×１０-1 0、２．１７×１０-10および１．
０１×１０-10Ｍであった。これらの値は非常に近く、
ＥＬＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１の誘導
を発現するにはｒｈＴＮＦ活性化シグナルの用量が必要
であることを示す。興味深いことに、Ｄ２Ｅ７は、ＩＣ
ＡＭ−１の発現の比較的長期の阻害検定で、同様に効果
的であった。ＩＣＡＭ−１の阻害検定は、ＥＬＡＭ−１
やＶＣＡＭ−１の阻害検定に要する４時間に対して、１
６時間のｒｈＴＮＦおよびＤ２Ｅ７とＨＵＶＥＣとの同
時インキュベーションを必要とした。Ｄ２Ｅ７がｒｈＴ
ＮＦに対して遅いオフ速度を有することから、１６時間
の同時インキュベーション期間の間に、ＨＵＶＥＣのＴ
ＮＦ受容体による有意な競争は皆無であったと考えられ
る。
【０１５３】Ｄ．ｈＴＮＦαのin vivoでの中和 ３種類のin vivo系を用いて、Ｄ２Ｅ７がin vivoでｈＴ
ＮＦα活性の阻害に有効であることを立証した。
【０１５４】Ｉ．Ｄ−ガラクトサミン感作マウスでのＴ
ＮＦで誘導した致死性 Ｄ−ガラクトサミンで感作したマウスへの組換えヒトＴ
ＮＦα（ｒｈＴＮＦα）の注入は、２４時間以内に致死
性を生じる。このモデルでヒト抗ｈＴＮＦα抗体がｈＴ
ＮＦαをin vivoで中和できることを調べるため、ＰＢ
Ｓ中の様々な濃度のＤ２Ｅ７−ＩｇＧ１または対照タン
パク質を、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに腹腔内（i.p.）注射
した。３０分後、ＰＢＳ中のｒｈＴＮＦα１μｇ、およ
びＤ−ガラクトサミン２０ｍｇ、ｉ．ｐ．にマウスを挑
戦させ、２４時間後に観察した。ｒｈＴＮＦαおよびＤ
−ガラクトサミンのこれらの量は、８０〜９０％の致死
率を達成するよう予め決定した。
【０１５５】代表的な結果を、生存率の％対抗体濃度の
棒グラフとして表し、図６に示す。黒い棒がＤ２Ｅ７を
表すのに対し、斜線の棒はＭＡＫ１９５を表す。マウス
１匹あたり２．５〜２５μｇの注入は、ＴＮＦαに誘導
される致死性から動物を防護した。ＥＤ50値は約１〜
２．５μｇ／マウスである。正の対照の抗体であるＭＡ
Ｋ１９５は、その防護能力が同様であった。ｒｈＴＮＦ
α不在下でのＤ２Ｅ７の注入は、マウスにいかなる不都
合な効果もなかった。非特異的ヒトＩｇＧ１抗体の注入
は、ＴＮＦα誘導致死性からのいかなる防護も与えなか
った。
【０１５６】第二の実験では、４９匹のマウスを７群に
等分した。各群には、様々な用量のＤ２Ｅ７を３０分前
に与えてから、ＬＤ80の用量のｒｈＴＮＦ／Ｄ−ガラク
トサミン混合物（１マウスあたりｒｈＴＮＦ１．０μｇ
およびＤ−ガラクトサミン２０ｍｇ）を与えた。対照の
群７には、正常なヒトＩｇＧ１κ抗体を２５μｇ／マウ
スの用量で与えた。２４時間後にマウスを調べた。各群
についての生存率を、下記の表１３に要約する。
【０１５７】
【表１４】
【０１５８】II．ＴＮＦで誘導されるウサギの発熱の阻
害 ウサギでのｒｈＴＮＦで誘導される発熱応答の阻害にお
けるＤ２Ｅ７の薬効を調べた。体重約２．５ｋｇのＮＺ
Ｗ系雌ウサギ３匹の群に、それぞれ、Ｄ２Ｅ７、ｒｈＴ
ＮＦ、およびＤ２Ｅ７とｒｈＴＮＦとの免疫複合体を静
脈内注射した。Ｋａｙｅ熱記録装置に接続したサーミス
タのプローブによって、直腸温を１分ごとに約４時間測
定した。５μｇ／ｋｇとして注入した、生理食塩水中の
組換えヒトＴＮＦは、０．４℃を超える温度の上昇を注
射の約４５分後に誘発した。生理食塩水中に１３８μｇ
／ｋｇの用量での抗体製剤自体は、投与の１４０分後ま
でウサギに温度上昇を全く誘発しなかった。以後のすべ
ての実験では、Ｄ２Ｅ７または対照試薬（ヒトＩｇＧ１
または生理食塩水担体）をウサギに静脈内注射した後、
１５分後に、生理食塩水中のｒｈＴＮＦを５μｇ／ｋｇ
として静脈内注射した。いくつかの実験の代表的な結果
を、下記の表１４に要約する。
【０１５９】
【表１５】
【０１６０】１４μｇ／ｋｇの用量でのＤ２Ｅ７の静脈
内事前投与は、生理食塩水のみ事前投与したウサギに比
して、発熱応答を部分的に阻害した。１３７μｇ／ｋｇ
で投与したＤ２Ｅ７は、同じ実験でのｒｈＴＮＦの発熱
応答を完全に抑制した。第二の実験では、２４μｇ／ｋ
ｇで投与したＤ２Ｅ７は、やはり、生理食塩水のみ事前
投与したウサギに比して、発熱応答を部分的に阻害し
た。この実験でのＤ２Ｅ７対ｒｈＴＮＦのモル比は１／
６：１であった。第三の実験では、４８μｇ／ｋｇで静
脈内注射したＤ２Ｅ７(Ｄ２Ｅ７：ｒｈＴＮＦのモル比
＝３．３：１）は、生理食塩水中の３０μｇ／ｋｇで対
照ヒトＩｇＧ１を事前投与したウサギに比して、温度上
昇を完全に抑制した。最後の実験では、ｒｈＴＮＦに対
する非常に高いモル比（５５：１）でＤ２Ｅ７(７９２
μｇ／ｋｇ）を事前投与されたウサギは、観察４時間ま
でのいかなる時点でも、温度のいかなる上昇も発症しな
かった。５５：１のモル比で３７℃で１時間インキュベ
ートした、Ｄ２Ｅ７とｒｈＴＮＦとの混合物から生成し
た免疫複合体のウサギへの投与も、同じ実験で、いかな
る温度上昇も誘発しなかった。
【０１６１】III．Ｔｇ１９７トランスジェニックマウ
スでの多発性関節炎の防護 疾病の発症に対するＤ２Ｅ７の効果を、関節炎のトラン
スジェニックマウスのモデルで調査した。ヒト野生型Ｔ
ＮＦを発現する（コーディング配列を越えた３’領域が
修飾されている）トランスジェニックマウス（Tg197）
を生成し、これらのマウスは、生後４〜７週に１００％
の発生率で慢性多発性関節炎を発症する［多発性Tg197
モデルのこれ以上の説明についてはEMBO J.(1991)10:40
25-4031を参照されたい］。
【０１６２】トランスジェニックな動物は、生後３日に
ＰＣＲによって同定した。トランスジェニックマウスの
同腹仔を６群に分けた。生後１５日に、スロットブロッ
トハイブリダイゼーション分析によってトランスジェニ
ックマウスを確認した。６群の処理プロトコルは、次の
とおりである：群１＝処理なし；群２＝生理食塩水(担
体)；群３＝１．５μｇ／ｇでのＤ２Ｅ７；群４＝１５
μｇ／ｇでのＤ２Ｅ７；群５＝３０μｇ／ｇでのＤ２Ｅ
７；群６＝対照として３０μｇ／ｇでのイソタイプ。非
トランスジェニックマウスを有する同腹仔も含めて、対
照として役立てた（群７＝非トランスジェニック；処理
なし）。各群には、指示された処理の週３回の腹腔内注
射を与えた。注射は１０週間継続した。毎週、各動物に
ついて関節の形態学での巨視的変化を記録した。１０週
目に、すべてのマウスを殺し、マウスの組織をホルマリ
ン中に捕集した。組織の顕微鏡検査を実施した。
【０１６３】毎週の初めに、グラムでの動物の体重を各
マウスについて計った。同時に、関節の大きさの測定
（ｍｍで）も、疾病の重篤度の測定として実施した。関
節の大きさは、マイクロメータ装置を用い、後右足首で
の３回の測定の平均として確定した。毎週、関節炎の評
点を次のとおり記録した：０＝関節炎なし（正常な外見
および屈曲）；＋＝軽い関節炎（関節の歪み）；＋＋＝
程ほどの関節炎(腫脹、関節の変形)；および＋＋＋＝重
い関節炎（屈曲と、ひどく損なわれた運動とで検出され
る強直）。関節切片のヘマトキシリン／エオシン染色に
基づく組織病理学的評点は、次のとおりである：０＝検
出できる疾病なし；１＝滑液膜の増殖；２＝重度の滑液
の濃化；３＝軟骨の破壊および骨の侵食。
【０１６４】Tg197トランスジェニック関節炎マウスの
平均の関節の大きさに対するＤ２Ｅ７投与の効果を、図
９のグラフに示す。Tg197トランスジェニックマウスの
生後１１週での組織病理学的および関節炎的評点を、下
記の表１５に要約する：
【０１６５】
【表１６】
【０１６６】この実験は、Ｄ２Ｅ７抗体が、野生型ヒト
ＴＮＦ（Tg197）を発現するトランスジェニックマウス
に対する明確で好都合な効果を有し、研究期間後も明白
な関節炎を伴わないことを立証する。
【０１６７】Ｅ．他種からのＴＮＦαのＤ２Ｅ７による
中和 Ｄ２Ｅ７の結合特異性を、Ｌ９２９細胞毒性検定（上記
の実施例４、サブセクションＡで記載したとおり）を用
い、様々な霊長類の種およびマウスからの腫瘍壊死因子
を中和できるその能力によって調べた。結果を、下記の
表１６に要約する：
【０１６８】
【表１７】 表１６の結果は、Ｄ２Ｅ７が、５種の霊長類のＴＮＦα
の活性をヒトＴＮＦαとほぼ等しく中和でき、その上、
イヌＴＮＦα（ヒトＴＮＦαより約１／１０）、および
ブタとマウスのＴＮＦα（ヒトＴＮＦαより約１／１，
０００未満）の活性を中和できることを立証する。その
上、液相ｒｈＴＮＦαとのＤ２Ｅ７の結合は、他のサイ
トカイン、例えばリンホトキシン（ＴＮＦβ）、ＩＬ−
１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８、ＩＦＮγおよびＴＧＦβによっては阻害され
ず、ＤＮＡが、リガンドであるＴＮＦαに対して非常に
特異的であることを示した。
【０１６９】Ｆ．Ｄ２Ｅ７とともにインキュベートした
ヒト全血によって放出されるサイトカインの欠如 この実施例では、Ｄ２Ｅ７がそれ自体で、正常なヒトの
血球を、サイトカインを分泌し、細胞表面の分子を脱落
させるよう誘導できることを調べた。異なる３種類の正
常な供与体からの、様々な濃度に希釈した全血ととも
に、Ｄ２Ｅ７を２４時間インキュベートした。同時に、
ＬＰＳの正の対照を、免疫担当血球を刺激してサイトカ
インを分泌させるよう予め決定した濃度で行動させた。
上清を採集し、一連の１０種類のサイトカイン、受容体
および付着分子のＥＬＩＳＡキット：すなわちＩＬ−１
α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１受容体作用薬、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８、ＴＮＦα、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ、可溶性ＴＮ
Ｆ受容体II、可溶性ＩＣＡＭ−１および可溶性Ｅ−セレ
クチン中で試験した。３４３μｇ／ｍｌまでの濃度での
Ｄ２Ｅ７抗体との同時インキュベーションの結果として
測定された、有意量のサイトカイン、または脱落した細
胞表面分子は皆無であった。抗体の添加なしの対照培養
体も、何ら測定可能量のサイトカインを生産しなかった
のに対して、ＬＰＳと同時培養の対照は、高いｐｇない
し低いｎｇの範囲の増大した値を生じた。これらの結果
は、Ｄ２Ｅ７が、生体外での培養体で全血球を、正常レ
ベルを超えてサイトカインを分泌するか、または細胞表
面タンパク質を脱落させるよう誘導しなかったことを示
す。
【０１７０】本開示の形成部分は、添付の配列表であ
り、その内容を下記の表に要約する。
【表１８】 等価のもの 当業者は、本明細書に記載の発明の特定の実施態様と等
価である多くのものを、定型的であることを超えない実
験を用いて認識し、または確定できると思われる。その
ような等価のものは、下記のクレームに包含されるもの
とする。
【０１７１】
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】図１Ａは、Ｄ２Ｅ７の軽鎖可変領域のアミノ
酸配列（Ｄ２Ｅ７ＶＬ；SEQ ID NO:１にも示されてい
る）、Ｄ２Ｅ７ＶＬのアラニンスキャン変異物（ＬＤ２
Ｅ７ *．Ａ１、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ３、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ
４、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ５、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ７及びＬＤ２
Ｅ７*．Ａ８）、Ｄ２Ｅ７関連抗体２ＳＤ４の軽鎖可変
領域（２ＳＤ４ＶＬ；SEQ ID NO:９にも示されている）
及び他のＤ２Ｅ７関連軽鎖可変領域（ＥＰＢ１２、ＶＬ
１０Ｅ４、ＶＬ１００Ａ９、ＶＬ１００Ｄ２、ＶＬ１０
Ｆ４、ＬＯＥ５、ＶＬＬＯＦ９、ＶＬＬ０Ｆ１０、ＶＬ
ＬＯＧ７、ＶＬＬＯＧ９、ＶＬＬＯＨ１、ＶＬＬＯＨ１
０、ＶＬ１Ｂ７、ＶＬ１Ｃ１、ＶＬ１Ｃ７、ＶＬ０．１
Ｆ４、ＶＬ０．１Ｈ８、ＬＯＥ７、ＬＯＥ７．Ａ及びＬ
ＯＥ７．Ｔ）のアミノ酸配列を示している。図１Ａは、
ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２及びＣＤＲ２ドメインを示
す。軽鎖のＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）、ＣＤＲ２
（「ＣＤＲＬ２」）及びＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）ド
メインを、四角で囲んである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、Ｄ２Ｅ７の軽鎖可変領域のアミノ
酸配列（Ｄ２Ｅ７ＶＬ；SEQ ID NO:１にも示されてい
る）、Ｄ２Ｅ７ＶＬのアラニンスキャン変異物（ＬＤ２
Ｅ７ *．Ａ１、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ３、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ
４、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ５、ＬＤ２Ｅ７*．Ａ７及びＬＤ２
Ｅ７*．Ａ８）、Ｄ２Ｅ７関連抗体２ＳＤ４の軽鎖可変
領域（２ＳＤ４ＶＬ；SEQ ID NO:９にも示されている）
及び他のＤ２Ｅ７関連軽鎖可変領域（ＥＰＢ１２、ＶＬ
１０Ｅ４、ＶＬ１００Ａ９、ＶＬ１００Ｄ２、ＶＬ１０
Ｆ４、ＬＯＥ５、ＶＬＬＯＦ９、ＶＬＬ０Ｆ１０、ＶＬ
ＬＯＧ７、ＶＬＬＯＧ９、ＶＬＬＯＨ１、ＶＬＬＯＨ１
０、ＶＬ１Ｂ７、ＶＬ１Ｃ１、ＶＬ１Ｃ７、ＶＬ０．１
Ｆ４、ＶＬ０．１Ｈ８、ＬＯＥ７、ＬＯＥ７．Ａ及びＬ
ＯＥ７．Ｔ）のアミノ酸配列を示している。図１Ｂは、
ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４ドメインを示す。軽鎖のＣ
ＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）、ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ
２」）及びＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）ドメインを、四
角で囲んである。
【図２Ａ】図２Ａは、Ｄ２Ｅ７の重鎖可変領域（Ｄ２Ｅ
７ＶＨ；SEQ ID NO:２にも示されている）、Ｄ２Ｅ７Ｖ
Ｈのアラニンスキャン変異物（ＨＤ２Ｅ７*．Ａ１、Ｈ
Ｄ２Ｅ７*．Ａ２、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ３、ＨＤ２Ｅ７*．
Ａ４、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ５、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ６、ＨＤ２
Ｅ７*．Ａ７、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ８及びＨＤ２Ｅ７*．Ａ
９）、Ｄ２Ｅ７関連抗体２ＳＤ４の重鎖可変領域（２Ｓ
Ｄ４ＶＨ；SEQ ID NO:１０にも示されている）及び他の
Ｄ２Ｅ７関連重鎖可変領域（ＶＨ１Ｂ１１、ＶＨ１Ｄ
８、ＶＨ１Ａ１１、ＶＨ１Ｂ１２、ＶＨ１−Ｄ２、ＶＨ
１Ｅ４、ＶＨ１Ｆ６、ＶＨ１Ｇ１、３Ｃ−Ｈ２、ＶＨ１
−Ｄ２．Ｎ及びＶＨ１−Ｄ２．Ｙ）のアミノ酸配列を示
している。図２Ａは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２及びＣ
ＤＲ２ドメインを示す。重鎖のＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ
１」）、ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）及びＣＤＲ３
（「ＣＤＲＨ３」）を四角で囲んである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、Ｄ２Ｅ７の重鎖可変領域（Ｄ２Ｅ
７ＶＨ；SEQ ID NO:２にも示されている）、Ｄ２Ｅ７Ｖ
Ｈのアラニンスキャン変異物（ＨＤ２Ｅ７*．Ａ１、Ｈ
Ｄ２Ｅ７*．Ａ２、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ３、ＨＤ２Ｅ７*．
Ａ４、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ５、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ６、ＨＤ２
Ｅ７*．Ａ７、ＨＤ２Ｅ７*．Ａ８及びＨＤ２Ｅ７*．Ａ
９）、Ｄ２Ｅ７関連抗体２ＳＤ４の重鎖可変領域（２Ｓ
Ｄ４ＶＨ；SEQ ID NO:１０にも示されている）及び他の
Ｄ２Ｅ７関連重鎖可変領域（ＶＨ１Ｂ１１、ＶＨ１Ｄ
８、ＶＨ１Ａ１１、ＶＨ１Ｂ１２、ＶＨ１−Ｄ２、ＶＨ
１Ｅ４、ＶＨ１Ｆ６、ＶＨ１Ｇ１、３Ｃ−Ｈ２、ＶＨ１
−Ｄ２．Ｎ及びＶＨ１−Ｄ２．Ｙ）のアミノ酸配列を示
している。図２Ｂは、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４ドメ
インを示す。重鎖のＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）、ＣＤ
Ｒ２（「ＣＤＲＨ２」）及びＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ
３」）を四角で囲んである。
【図３】図３は、ＴＮＦα誘導されたＬ９２９細胞障害
性の、ヒトの抗ｈＴＮＦα抗体Ｄ２Ｅ７による阻害を、
マウスの抗ｈＴＮＦα抗体ＭＡＫ１９５と比較して描い
たグラフである。
【図４】図４は、Ｕ−９３７細胞上のｈＴＮＦαレセプ
ターへのｒｈＴＮＦαの結合の、ヒトの抗ｈＴＮＦα抗
体Ｄ２Ｅ７による阻害を、マウスの抗ｈＴＮＦα抗体Ｍ
ＡＫ１９５と比較して描いたグラフである。
【図５】図５は、ＴＮＦα誘導されたＥＬＡＭ−１のＨ
ＵＶＥＣにおける発現の、ヒト抗ｈＴＮＦα抗体Ｄ２Ｅ
７による阻害を、マウスの抗ｈＴＮＦα抗体ＭＡＫ１９
５と比較して描いたグラフである。
【図６】図６は、ヒト抗ｈＴＮＦα抗体Ｄ２Ｅ７（黒い
棒）の投与による、Ｄ−ガラクトサミン感作されたマウ
スにおけるＴＮＦα誘導される致死性からの防護を、マ
ウスの抗ｈＴＮＦα抗体ＭＡＫ１９５（斜線を引いた
棒）と比較して描いた棒グラフである。
【図７】図７は、Ｄ２Ｅ７の軽鎖可変領域のヌクレオチ
ド配列を、ヌクレオチド配列の下に予想されるアミノ酸
配列と共に示している。ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣ
ＤＲＬ３領域に下線を引いてある。
【図８】図８は、Ｄ２Ｅ７の重鎖可変領域のヌクレオチ
ド配列を、ヌクレオチド配列の下に予想されるアミノ酸
配列と共に示している。ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣ
ＤＲＨ３領域に下線を引いてある。
【図９】図９は、多発性関節炎モデルとしてのＴｇ１９
７トランスジェニックマウスの平均関節サイズに対する
に対するＤ２Ｅ７抗体処理の効果を描いたグラフであ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１０月１８日（２００２．１０．
１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項９】 病気が敗血症である、請求項４、５、６
及び７の何れか一つに記載の利用。
【請求項１０】 抗体をヒト患者に、サイトカインイン
ターロイキン６(ＩＬ−６)と一緒に投与するか又は５０
０ｐｇ／ｍｌより高い血清若しくは血漿ＩＬ−６濃度を
有するヒト患者に投与する、請求項９に記載の利用。
【請求項１１】 病気を、リウマチ様関節炎、リウマチ
様脊椎炎、骨関節炎、通風関節炎、アレルギー、多発性
硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、ネ
フローゼ症候群、ネフローゼ症候群、炎症性骨疾患、骨
吸収病、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、凝固障
害、火傷、再潅流傷害、ケロイド形成、瘢痕組織形成、
発熱よりなる群から選択する、請求項４、５、６及び７
の何れか一つに記載の利用。
【請求項１２】 ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共
鳴により測定して、１×１０-8Ｍ以下のＫd及び１×１
０-3ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離し且つヒトＴＮＦ
αの細胞障害性を標準イン・ビトロＬ９２９アッセイで
１×１０-7Ｍ以下のＩＣ50で中和する単離されたヒト抗
体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病気
の治療のための医薬の製造における利用であって、該抗
体を患者にその病気が治療されるように投与する当該利
用。
【請求項１３】 下記の特徴を有する単離されたヒト抗
体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病気
の治療のための医薬の製造における利用であって、該抗
体を患者にその病気が治療されるように投与する当該利
用：ａ）ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共鳴により
測定して１×１０-3ｓ-1以 下のＫoff速度定数で解離し； ｂ）SEQ ID NO:３のアミノ酸配列、又は位置１、４、
５、７若しくは８における単一アラニン置換又は位置
１、３、４、６、７、８及び／若しくは９におけるにお
ける１〜５の保存的アミノ酸置換によりSEQ ID NO:３か
ら改変されたアミノ酸配を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを
有し； ｃ）SEQ ID NO:４のアミノ酸配列、又は位置２、３、
４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一ア
ラニン置換又は位置２、３、４、５、６、８、９、１
０、１１及び／若しくは１２における１〜５の保存的ア
ミノ酸置換によりSEQ ID NO:４から改変されたアミノ酸
配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
【請求項１４】 SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病
気の治療のための医薬の製造における利用であって、該
抗体を患者に、その病気が治療されるように投与する当
該利用。
【請求項１５】 抗体Ｄ２Ｅ７の、ＴＮＦα活性が有害
な病気の治療のための医薬の製造における利用であっ
て、該抗体を患者に、その病気が治療されるように投与
する当該利用。
【請求項１６】 病気を、自己免疫疾患、感染性疾患、
移植拒絶又は移植片対宿主病、悪性疾患、肺病、腸疾
患、心臓病よりなる群から選択する、請求項１２、１
３、１４及び１５の何れか一つに記載の利用。
【請求項１７】 病気が敗血症である、請求項１２、１
３、１４及び１５の何れか一つに記載の利用。
【請求項１８】 抗体をヒト患者に、サイトカインイン
ターロイキン６(ＩＬ−６)と一緒に投与するか又は５０
０ｐｇ／ｍｌより高濃度の血清若しくは血漿ＩＬ−６を
有するヒト患者に投与する、請求項１７に記載の利用。
【請求項１９】 病気を、リウマチ様関節炎、リウマチ
様脊椎炎、骨関節炎、通風関節炎、アレルギー、多発性
硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、ネ
フローゼ症候群、炎症性骨疾患、骨吸収病、アルコール
性肝炎、ウイルス性肝炎、凝固障害、火傷、再潅流傷
害、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱よりなる群から
選択する、請求項１２、１３、１４及び１５の何れか一
つに記載の利用。
【請求項２０】 単離されたヒト抗体を製薬上許容し得
るキャリアーと組合せる、請求項４、５、６、７、１
２、１３、１４及び１５の何れか一つに記載の利用。
【請求項２１】 単離されたヒト抗体を少なくとも一種
の追加の治療剤と共に投与する、請求項４、５、６、
７、１２、１３、１４及び１５の何れか一つに記載の利
用。
【請求項２２】 患者がヒトである、請求項１２、１
３、１４及び１５の何れか一つに記載の利用。
【請求項２３】 病気を、敗血症性ショック、エンドト
キシン性ショック、グラム陰性菌による敗血症、毒性シ
ョック症候群、マラリア、髄膜炎、悪液質、ＡＩＤＳ、
細菌性髄膜炎、ＡＩＤＳ関連合併症(ＡＲＣ)、移植後の
サイトメガロウイルス感染、感染及び感染後の悪液質に
よる熱及び筋肉痛、同種異系移植片拒絶、腫瘍増殖の刺
激、悪性疾患における転移の可能性の増大及び細胞障害
性の媒介、腫瘍増殖又は転移の阻止、成人呼吸窮迫症候
群、ショック肺、慢性肺炎、肺サルコイドーシス、肺繊
維症、珪肺症、炎症性腸疾患、特発性炎症性腸疾患、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎、心臓虚血、心不全、肝炎より
なる群から選択する、請求項１２、１３、１４及び１５
の何れか一つに記載の利用。
【請求項２４】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る敗血症の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項２５】 抗体を、ヒト患者に、サイトカインイ
ンターロイキン６(ＩＬ−６)と一緒に投与するか又は５
００ｐｇ／ｍｌより高い血清若しくは血漿ＩＬ−６濃度
を有するヒト患者に投与する、請求項２４に記載の利
用。
【請求項２６】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る自己免疫疾患の治療のための医薬の製造における利
用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項２７】 自己免疫疾患を、リウマチ様関節炎、
リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び通風関節炎よりなる群
から選択する、請求項２６に記載の利用。
【請求項２８】 自己免疫疾患を、アレルギー、多発性
硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎及び
ネフローゼ症候群よりなる群から選択する、請求項２６
に記載の利用。
【請求項２９】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る感染性疾患の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項３０】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る移植拒絶又は移植片対宿主病の治療のための医薬の製
造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項３１】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る悪性疾患の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項３２】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る肺病の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項３３】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る腸疾患の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項３４】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る心臓病の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
【請求項３５】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒト
抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害であ
る炎症性骨疾患、骨吸収病、アルコール性肝炎、ウイル
ス性肝炎、劇症肝炎、凝固障害、火傷、再潅流傷害、ケ
ロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、歯周病、肥満及び照
射毒性よりなる群から選択する病気の治療のための医薬
の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
する単離されたヒト抗体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 7/00 7/00 7/04 7/04 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/16 11/16 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 25/00 25/00 27/02 27/02 29/02 29/02 31/00 31/00 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 33/06 33/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/00 37/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 39/02 39/02 Ｇ０１Ｎ 33/543 ５９５ Ｇ０１Ｎ 33/543 ５９５ 33/564 33/564 Ｂ Ｚ 33/576 33/576 Ｚ // Ｃ０７Ｋ 16/24 Ｃ０７Ｋ 16/24 (72)発明者 アレン，デボラ ジェイ. イギリス国 エヌ17 ９ワイディー ロン ドン，シェルボーン ロード 143エイ (72)発明者 カイマカラン，ゼウラ アメリカ合衆国 01581 マサチューセッ ツ，ウエストボロ，ピカディリー ウェイ ４ Ｆターム(参考） 4C085 AA13 AA14 BB17 DD62 DD63 DD88 EE06 FF13 4H045 AA30 BA10 CA40 DA75 EA20 EA22 EA23 EA25 EA26 EA28 EA29

Claims (111)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトＴＮＦαを抗体と、ヒトＴＮＦα活
    性が阻害されるように接触させることを含む、ヒトＴＮ
    Ｆα活性を阻害する方法であって、ここに、この抗体は
    ヒトＴＮＦαから１×１０-8Ｍ以下のＫd及び１×１０
    -3ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離する単離されたヒト
    抗体又はその抗原結合部分であり、この両者は表面プラ
    ズモン共鳴により測定されたものであり、且つ該抗体は
    ヒトＴＮＦαの細胞障害性を、標準イン・ビトロＬ９２
    ９アッセイで１×１０-7Ｍ以下のＩＣ50で中和する、上
    記の方法。
  2. 【請求項２】 ヒトＴＮＦαを抗体と、ヒトＴＮＦα活
    性が阻害されるように接触させることを含む、ヒトＴＮ
    Ｆα活性を阻害する方法であって、ここに、この抗体は
    下記の特性を有する単離されたヒト抗体又はその抗原結
    合部分である上記の方法： ａ）ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共鳴により測定
    して１×１０-3ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離し； ｂ）SEQ ID NO:３のアミノ酸配列、又は位置１、４、
    ５、７若しくは８における単一アラニン置換又は位置
    １、３、４、６、７、８及び／若しくは９におけるにお
    ける１〜５の保存的アミノ酸置換によりSEQ ID NO:３か
    ら改変されたアミノ酸配を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを
    有し； ｃ）SEQ ID NO:４のアミノ酸配列、又は位置２、３、
    ４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一ア
    ラニン置換又は位置２、３、４、５、６、８、９、１
    ０、１１及び／若しくは１２における１〜５の保存的ア
    ミノ酸置換によりSEQ ID NO:４から改変されたアミノ酸
    配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
  3. 【請求項３】 ヒトＴＮＦαを抗体と、ヒトＴＮＦα活
    性が阻害されるように接触させることを含む、ヒトＴＮ
    Ｆα活性を阻害する方法であって、ここに、この抗体
    は、SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体又はそ
    の抗原結合部分である、上記の方法。
  4. 【請求項４】 ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共鳴
    により測定して１×１０-8Ｍ以下のＫd及び１×１０-3
    ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離し且つヒトＴＮＦαの
    細胞障害性を、標準イン・ビトロＬ９２９アッセイで１
    ×１０-7Ｍ以下のＩＣ50で中和する単離されたヒト抗体
    又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病気の
    治療のための医薬の製造における利用であって、該抗体
    をヒト患者に、そのヒト患者におけるヒトＴＮＦα活性
    が阻害されるように投与する、当該利用。
  5. 【請求項５】 下記の特性を有する単離されたヒト抗体
    又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病気の
    治療のための医薬の製造における利用であって、該抗体
    をヒト患者に、そのヒト患者におけるヒトＴＮＦα活性
    が阻害されるように投与する、当該利用： ａ）ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共鳴により測定
    して１×１０-3ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離し； ｂ）SEQ ID NO:３のアミノ酸配列、又は位置１、４、
    ５、７若しくは８における単一アラニン置換又は位置
    １、３、４、６、７、８及び／若しくは９におけるにお
    ける１〜５の保存的アミノ酸置換によりSEQ ID NO:３か
    ら改変されたアミノ酸配を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを
    有し； ｃ）SEQ ID NO:４のアミノ酸配列、又は位置２、３、
    ４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一ア
    ラニン置換又は位置２、３、４、５、６、８、９、１
    ０、１１及び／若しくは１２における１〜５の保存的ア
    ミノ酸置換によりSEQ ID NO:４から改変されたアミノ酸
    配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
  6. 【請求項６】 SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖
    可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を
    含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗
    体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病気
    の治療のための医薬の製造における利用であって、該抗
    体をヒト患者に、そのヒト患者におけるヒトＴＮＦα活
    性が阻害されるように投与する、上記の利用。
  7. 【請求項７】 抗体Ｄ２Ｅ７の、ＴＮＦα活性が有害な
    病気の治療のための医薬の製造における利用であって、
    該抗体をヒト患者に、そのヒト患者におけるヒトＴＮＦ
    α活性が阻害されるように投与する、上記の利用。
  8. 【請求項８】 病気が自己免疫疾患である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  9. 【請求項９】 病気が感染性疾患である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  10. 【請求項１０】 病気が移植拒絶又は移植片対宿主病で
    ある、請求項４、５、６及び７の何れか一つに記載の利
    用。
  11. 【請求項１１】 病気が悪性疾患である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  12. 【請求項１２】 病気が肺病である、請求項４、５、６
    及び７の何れか一つに記載の利用。
  13. 【請求項１３】 病気が腸疾患である、請求項４、５、
    ６及び７の何れか一つに記載の利用。
  14. 【請求項１４】 病気が心臓病である、請求項４、５、
    ６及び７の何れか一つに記載の利用。
  15. 【請求項１５】 病気が敗血症である、請求項４、５、
    ６及び７の何れか一つに記載の利用。
  16. 【請求項１６】 抗体をヒト患者に、サイトカインイン
    ターロイキン６(ＩＬ−６)と一緒に投与するか又は５０
    ０ｐｇ／ｍｌより高い血清若しくは血漿ＩＬ−６濃度を
    有するヒト患者に投与する、請求項１５に記載の利用。
  17. 【請求項１７】 病気がリウマチ様関節炎である、請求
    項４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  18. 【請求項１８】 病気がリウマチ様脊椎炎である、請求
    項４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  19. 【請求項１９】 病気が骨関節炎である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  20. 【請求項２０】 病気が通風関節炎である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  21. 【請求項２１】 病気がアレルギーである、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  22. 【請求項２２】 病気が多発性硬化症である、請求項
    ４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  23. 【請求項２３】 病気が自己免疫性糖尿病である、請求
    項４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  24. 【請求項２４】 病気が自己免疫性ブドウ膜炎である、
    請求項４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  25. 【請求項２５】 病気がネフローゼ症候群である、請求
    項４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  26. 【請求項２６】 病気が炎症性骨疾患である、請求項
    ４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  27. 【請求項２７】 病気が骨吸収病である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  28. 【請求項２８】 病気がアルコール性肝炎である、請求
    項４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  29. 【請求項２９】 病気がウイルス性肝炎である、請求項
    ４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  30. 【請求項３０】 病気が凝固障害である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  31. 【請求項３１】 病気が火傷である、請求項４、５、６
    及び７の何れか一つに記載の利用。
  32. 【請求項３２】 病気が再潅流傷害である、請求項４、
    ５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  33. 【請求項３３】 病気がケロイド形成である、請求項
    ４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  34. 【請求項３４】 病気が瘢痕組織形成である、請求項
    ４、５、６及び７の何れか一つに記載の利用。
  35. 【請求項３５】 病気が発熱である、請求項４、５、６
    及び７の何れか一つに記載の利用。
  36. 【請求項３６】 ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共
    鳴により測定して、１×１０-8Ｍ以下のＫd及び１×１
    ０-3ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離し且つヒトＴＮＦ
    αの細胞障害性を標準イン・ビトロＬ９２９アッセイで
    １×１０-7Ｍ以下のＩＣ50で中和する単離されたヒト抗
    体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病気
    の治療のための医薬の製造における利用であって、該抗
    体を患者にその病気が治療されるように投与する当該利
    用。
  37. 【請求項３７】 下記の特徴を有する単離されたヒト抗
    体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病気
    の治療のための医薬の製造における利用であって、該抗
    体を患者にその病気が治療されるように投与する当該利
    用： ａ）ヒトＴＮＦαから、表面プラズモン共鳴により測定
    して１×１０-3ｓ-1以下のＫoff速度定数で解離し； ｂ）SEQ ID NO:３のアミノ酸配列、又は位置１、４、
    ５、７若しくは８における単一アラニン置換又は位置
    １、３、４、６、７、８及び／若しくは９におけるにお
    ける１〜５の保存的アミノ酸置換によりSEQ ID NO:３か
    ら改変されたアミノ酸配を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを
    有し； ｃ）SEQ ID NO:４のアミノ酸配列、又は位置２、３、
    ４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一ア
    ラニン置換又は位置２、３、４、５、６、８、９、１
    ０、１１及び／若しくは１２における１〜５の保存的ア
    ミノ酸置換によりSEQ ID NO:４から改変されたアミノ酸
    配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
  38. 【請求項３８】 SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽
    鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列
    を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト
    抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害な病
    気の治療のための医薬の製造における利用であって、該
    抗体を患者に、その病気が治療されるように投与する当
    該利用。
  39. 【請求項３９】 抗体Ｄ２Ｅ７の、ＴＮＦα活性が有害
    な病気の治療のための医薬の製造における利用であっ
    て、該抗体を患者に、その病気が治療されるように投与
    する当該利用。
  40. 【請求項４０】 病気が自己免疫疾患である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  41. 【請求項４１】 病気が感染性疾患である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  42. 【請求項４２】 病気が移植拒絶又は移植片対宿主病で
    ある、請求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに
    記載の利用。
  43. 【請求項４３】 病気が悪性疾患である、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  44. 【請求項４４】 病気が肺病である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  45. 【請求項４５】 病気が腸疾患である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  46. 【請求項４６】 病気が心臓病である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  47. 【請求項４７】 病気が敗血症である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  48. 【請求項４８】 抗体をヒト患者に、サイトカインイン
    ターロイキン６(ＩＬ−６)と一緒に投与するか又は５０
    ０ｐｇ／ｍｌより高濃度の血清若しくは血漿ＩＬ−６を
    有するヒト患者に投与する、請求項４７に記載の利用。
  49. 【請求項４９】 病気がリウマチ様関節炎である、請求
    項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  50. 【請求項５０】 病気がリウマチ様脊椎炎である、請求
    項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  51. 【請求項５１】 病気が骨関節炎である、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  52. 【請求項５２】 病気が通風関節炎である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  53. 【請求項５３】 病気がアレルギーである、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  54. 【請求項５４】 病気が多発性硬化症である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  55. 【請求項５５】 病気が自己免疫性糖尿病である、請求
    項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  56. 【請求項５６】 病気が自己免疫性ブドウ膜炎である、
    請求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の
    利用。
  57. 【請求項５７】 病気がネフローゼ症候群である、請求
    項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  58. 【請求項５８】 病気が炎症性骨疾患である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  59. 【請求項５９】 病気が骨吸収病である、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  60. 【請求項６０】 病気がアルコール性肝炎である、請求
    項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  61. 【請求項６１】 病気がウイルス性肝炎である、請求項
    ３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  62. 【請求項６２】 病気が凝固障害である、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  63. 【請求項６３】 病気が火傷である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  64. 【請求項６４】 病気が再潅流傷害である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  65. 【請求項６５】 病気がケロイド形成である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  66. 【請求項６６】 病気が瘢痕組織形成である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  67. 【請求項６７】 病気が発熱である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  68. 【請求項６８】 単離されたヒト抗体を製薬上許容し得
    るキャリアーと組合せる、請求項４、５、６、７、３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  69. 【請求項６９】 単離されたヒト抗体を少なくとも一種
    の追加の治療剤と共に投与する、請求項４、５、６、
    ７、３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  70. 【請求項７０】 患者がヒトである、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  71. 【請求項７１】 病気が敗血症性ショックである、請求
    項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  72. 【請求項７２】 病気がエンドトキシン性ショックであ
    る、請求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記
    載の利用。
  73. 【請求項７３】 病気がグラム陰性菌による敗血症であ
    る、請求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記
    載の利用。
  74. 【請求項７４】 病気が毒性ショック症候群である、請
    求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  75. 【請求項７５】 病気がマラリアである、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  76. 【請求項７６】 病気が髄膜炎である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  77. 【請求項７７】 病気が悪液質である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  78. 【請求項７８】 病気がＡＩＤＳである、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  79. 【請求項７９】 病気が細菌性髄膜炎である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  80. 【請求項８０】 病気がＡＩＤＳ関連合併症(ＡＲＣ)で
    ある、請求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに
    記載の利用。
  81. 【請求項８１】 病気が移植後のサイトメガロウイルス
    感染である、請求項３６、３７、３８及び３９の何れか
    一つに記載の利用。
  82. 【請求項８２】 病気が感染及び感染後の悪液質による
    熱及び筋肉痛である、請求項３６、３７、３８及び３９
    の何れか一つに記載の利用。
  83. 【請求項８３】 病気が同種異系移植片拒絶である、請
    求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  84. 【請求項８４】 病気が腫瘍増殖の刺激である、請求項
    ３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  85. 【請求項８５】 病気が悪性疾患における転移の可能性
    の増大及び細胞障害性の媒介である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  86. 【請求項８６】 病気が腫瘍増殖又は転移の阻止であ
    る、請求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記
    載の利用。
  87. 【請求項８７】 病気が成人呼吸窮迫症候群である、請
    求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  88. 【請求項８８】 病気がショック肺である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  89. 【請求項８９】 病気が慢性肺炎である、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  90. 【請求項９０】 病気が肺サルコイドーシスである、請
    求項３６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利
    用。
  91. 【請求項９１】 病気が肺繊維症である、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  92. 【請求項９２】 病気が珪肺症である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  93. 【請求項９３】 病気が炎症性腸疾患、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  94. 【請求項９４】 病気が特発性炎症性腸疾患、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  95. 【請求項９５】 病気がクローン病である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  96. 【請求項９６】 病気が潰瘍性大腸炎である、請求項３
    ６、３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  97. 【請求項９７】 病気が心臓虚血である、請求項３６、
    ３７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  98. 【請求項９８】 病気が心不全である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  99. 【請求項９９】 病気が肝炎である、請求項３６、３
    ７、３８及び３９の何れか一つに記載の利用。
  100. 【請求項１００】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある敗血症の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  101. 【請求項１０１】 抗体を、ヒト患者に、サイトカイン
    インターロイキン６(ＩＬ−６)と一緒に投与するか又は
    ５００ｐｇ／ｍｌより高い血清若しくは血漿ＩＬ−６濃
    度を有するヒト患者に投与する、請求項１００に記載の
    利用。
  102. 【請求項１０２】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある自己免疫疾患の治療のための医薬の製造における利
    用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  103. 【請求項１０３】 自己免疫疾患を、リウマチ様関節
    炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び通風関節炎よりな
    る群から選択する、請求項１０２に記載の利用。
  104. 【請求項１０４】 自己免疫疾患を、アレルギー、多発
    性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎及
    びネフローゼ症候群よりなる群から選択する、請求項１
    ０２に記載の利用。
  105. 【請求項１０５】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある感染性疾患の治療のための医薬の製造における利
    用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  106. 【請求項１０６】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある移植拒絶又は移植片対宿主病の治療のための医薬の
    製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  107. 【請求項１０７】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある悪性疾患の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  108. 【請求項１０８】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある肺病の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  109. 【請求項１０９】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある腸疾患の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  110. 【請求項１１０】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある心臓病の治療のための医薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
  111. 【請求項１１１】 下記の(ａ)又は(ｂ)の単離されたヒ
    ト抗体又はその抗原結合部分の、ＴＮＦα活性が有害で
    ある炎症性骨疾患、骨吸収病、アルコール性肝炎、ウイ
    ルス性肝炎、劇症肝炎、凝固障害、火傷、再潅流傷害、
    ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、歯周病、肥満及び
    照射毒性よりなる群から選択する病気の治療のための医
    薬の製造における利用： (ａ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    (ＬＣＶＲ)及びSEQ ID NO:２のアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離されたヒト抗体 (ｂ)SEQ ID NO:１のアミノ酸配列から１若しくは数個の
    アミノ酸の欠失、置換及び／若しくは付加により得られ
    るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＬＣＶＲ)及びSEQ
    ID NO:２のアミノ酸配列から１若しくは数個のアミノ酸
    の欠失、置換及び／若しくは付加により得られるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域(ＨＣＶＲ)を有する単離され
    たヒト抗体であって、(ａ)に記載の抗体と同じ特性を有
    する単離されたヒト抗体。
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