JP7331000B2 - 補体c3転換酵素のプロテアーゼ活性を測定するためのスループットの高い方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年3月26日に出願された米国仮特許出願第62/648,122号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は配列表を含有し、この配列表はASCIIフォーマットで電子的に提出されたものであり、かつその全体が参照により本明細書に組み込まれる。このASCIIコピーは2019年3月11日に作成され、AXJ-243PC_SL.txtという名称であり、サイズは10,115バイトである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される:
(項目1)
生体試料中のC3aを検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3aに結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体はネオエピトープに結合するが、前記第二の抗体はネオエピトープに結合せず、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3aを検出することと、を含む、方法。
(項目2)
生体試料中のC3を検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3に結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体はC3a上のエピトープにも結合し、かつ前記第二の抗体はC3b上のエピトープにも結合し、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3を検出することと、を含む、方法。
(項目3)
前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体によって認識されるエピトープに結合する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、それぞれ配列番号1、2、および3で表される前記重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含み、かつそれぞれ配列番号4、5、および6で表される前記軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号7で表される前記重鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号8で表される前記軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の方法。
(項目6)
時間経過にわたってステップ(a)およびステップ(b)を繰り返すことをさらに含む、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
(c)前記FRET信号を基準曲線と比較することによって、前記生体試料中のC3aまたはC3の量を定量化することをさらに含む、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
時間経過にわたって、ステップ(a)、ステップ(b)、およびステップ(c)を繰り返すことをさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記第一の抗体および第二の抗体のうちの一方が供与体発蛍光団で標識され、前記第一の抗体および第二の抗体のうちのもう一方が受容体発蛍光団で標識される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記供与体発蛍光団がテルビウムクリプテート色素である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記受容体発蛍光団がd2色素である、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記供与体発蛍光団が300~600nmで励起される、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記供与体発蛍光団からの前記信号が400~700nmで測定される、項目9に記載の方法。
(項目14)
前記受容体発蛍光団からの前記信号が400~700nmで測定される、項目9に記載の方法。
(項目15)
前記抗体が、相互の10~100Å以内で結合する、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記抗体が、相互の50~90Å以内で結合する、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記FRETが時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)である、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記ステップ(a)の前に、前記生体試料が転換酵素で処理される、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
ステップ(a)の前に、前記生体試料がコブラ毒因子、因子B、および因子Dで処理される、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記生体試料が、ヒト血清、血漿、細胞上清、細胞溶解物、または尿である、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記生体試料がヒト患者からのものである、項目1~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記生体試料が補体関連疾患を患うヒト患者からのものである、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記生体試料が、ループス腎炎、デンスデポジット病、C3糸球体腎炎、IgA腎症、膜性腎症、COPD、または喘息を患うヒト患者からのものである、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
生体試料中のC3aを検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3aに結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体はネオエピトープに結合するが、前記第二の抗体はネオエピトープに結合せず、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3aを検出することと、
(c)前記FRET信号を基準曲線と比較することによって、前記生体試料中のC3aの量を定量化することと、
(d)時間経過にわたってステップ(a)、(b)、および(c)を繰り返すことと、を含む、方法。
(項目25)
生体試料中のC3を検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3に結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体がC3a上のエピトープに結合し、かつ前記第二の抗体がC3b上のエピトープに結合し、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3を検出することと、
(c)前記FRET信号を基準曲線と比較することによって、前記生体試料中のC3の量を定量化することと、
(d)時間経過にわたってステップ(a)、(b)、および(c)を繰り返すことと、を含む、方法。
(項目26)
前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体によって認識されるエピトープに結合する、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、それぞれ配列番号1、2、および3で表される前記重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含み、かつそれぞれ配列番号4、5、および6で表される前記軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む、項目24または25に記載の方法。
(項目28)
前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号7で表される前記重鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号8で表される前記軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、項目24または25に記載の方法。
本記述がより容易に理解されうるように、最初にある特定の用語を定義する。発明を実施するための形態を通して、追加的な定義が表される。別途定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有し、また従来の免疫学、タンパク質化学、生化学、組み換えDNA技法、および薬理学の方法が採用される。
発蛍光団標識抗体は、C3およびC3aのFRET検出のために必要とされる。抗体およびその抗原結合断片は、確立されたハイブリドーマおよび組み換え手順に従って生成されてもよい。抗体(例えば、抗C3、抗C3a、または抗C3b抗体)またはその抗原結合断片を産生するための好適な方法は、以前に開示されたような確立されたハイブリドーマおよび組み換え手順に従って得られる場合がある(例えば、米国特許第7,427,665号、同第7,435,412号、および同第7,408,041号を参照のこと)。例えば、本明細書に開示される抗体の産生のためのプロセスは、宿主(例えば、大腸菌または哺乳類細胞)を培養することを含み、これはハイブリッドベクターで形質転換されている。ベクターは、抗体タンパク質をコードする第二のDNA配列に適切な読み取りフレームで連結されたシグナルペプチドをコードする第一のDNA配列に操作可能に連結されたプロモーターを含有する、1つ以上の発現カセットを含む。次いで、抗体タンパク質を収集し、単離した。随意に、発現カセットは、各々が個別に適切な読み取りフレームでシグナルペプチドに操作可能に連結される抗体タンパク質をコードする、ポリシストロニック(例えば、バイシストロニック)DNA配列に操作可能に連結されたプロモーターを含んでもよい。
C3およびC3aに結合した標識付けした抗体を検出するために、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)が使用される。FRETは、FRETペアの間で生じるエネルギーの移動に基づく。FRETペアとは、重なった供与体放射および受容体吸収スペクトルと、好適な双極子配向とを有する励起可能な距離内に位置する蛍光供与体分子および蛍光受容体分子である。供与体はその特異的な蛍光励起波長で励起され、蛍光エネルギーを受容体分子に伝達する。次いで、供与体は基底状態に戻る。
以下の実施例は、単に例示的なものであり、何ら本開示の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないが、これは、数多くの変化形及び等価物が、本開示を読むことにより当業者に明らかになるからである。
それぞれ図1Aおよび図1Bに概略的に示されるように、試料中のFRET信号の利得または損失を測定することによって、C3aまたはC3を検出するだけでなく、C3の消費を測定するためにも、FRETアッセイを使用することができる。しかしながら、C3、C3a、およびC3bタンパク質の過渡集団の間で区別することができる抗体を選択されなければならない。抗体ペアが生成され、かつ市販され、励起可能な距離内のエピトープに結合するペアを見つけるために試験されたが、相互に相互作用しなかった。図2Aは、C3a検出およびFRET信号アッセイの利得について試験された抗体ペアを示す。ペアはまた、図2Bに示すように、C3検出およびFRET信号損失アッセイについても特定される。
FRETアッセイに対する主な利点は、タンパク質検出の他の方法とは異なり、C3の消費およびC3aの産生を追跡するために経時的に使用できることである。リアルタイムC3a産生を、図4Aおよび図4Bに示す。
FRETアッセイは、血清または尿などのヒト生体試料中のC3aレベルを検出する方法を提供する。これは、例えば、診断目的のために、患者の経時的な状態もしくは治療に対する応答を追跡するため、または臨床試験で患者集団を階層化するために使用することができる。
Claims (26)
- 生体試料中のC3aを検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3aに結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体はC3切断により形成されるC3aネオエピトープに結合するが、前記第二の抗体はC3切断により形成されるC3aネオエピトープに結合せず、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3aを検出することと、を含む、方法。 - 生体試料中のC3を検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3に結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体はC3a上のエピトープにも結合し、かつ前記第二の抗体はC3b上のエピトープにも結合し、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3を検出することと、を含む、方法。 - 前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、それぞれ配列番号1、2、および3で表される重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含み、かつそれぞれ配列番号4、5、および6で表される軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号7で表される重鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号8で表される軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 時間経過にわたってステップ(a)およびステップ(b)を繰り返すことをさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- (c)前記FRET信号を基準曲線と比較することによって、前記生体試料中のC3aまたはC3の量を定量化することをさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 時間経過にわたって、ステップ(a)、ステップ(b)、およびステップ(c)を繰り返すことをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記第一の抗体および第二の抗体のうちの一方が供与体発蛍光団で標識され、前記第一の抗体および第二の抗体のうちのもう一方が受容体発蛍光団で標識される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記供与体発蛍光団がテルビウムクリプテート色素である、請求項8に記載の方法。
- 前記受容体発蛍光団がd2色素である、請求項8に記載の方法。
- 前記供与体発蛍光団が300~600nmの波長で励起される、請求項8に記載の方法。
- 前記供与体発蛍光団からの前記信号が400~700nmの波長で測定される、請求項8に記載の方法。
- 前記受容体発蛍光団からの前記信号が400~700nmの波長で測定される、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体が、相互の10~100Å以内で結合する、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、相互の50~90Å以内で結合する、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FRETが時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)である、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)の前に、前記生体試料がC3転換酵素で処理される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の前に、前記生体試料がコブラ毒因子、因子B、および因子Dで処理される、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、ヒト血清、血漿、細胞上清、細胞溶解物、または尿である、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料がヒト患者からのものである、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が補体関連疾患を患うヒト患者からのものである、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、ループス腎炎、デンスデポジット病、C3糸球体腎炎、IgA腎症、膜性腎症、COPD、または喘息を患うヒト患者からのものである、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 生体試料中のC3aを検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3aに結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体はC3切断により形成されるC3aネオエピトープに結合するが、前記第二の抗体はC3切断により形成されるC3aネオエピトープに結合せず、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3aを検出することと、
(c)前記FRET信号を基準曲線と比較することによって、前記生体試料中のC3aの量を定量化することと、
(d)時間経過にわたってステップ(a)、(b)、および(c)を繰り返すことと、を含む、方法。 - 生体試料中のC3を検出する方法であって、
(a)前記生体試料をヒトC3に結合する第一の抗体および第二の抗体とともにインキュベートすることであって、前記第一の抗体がC3a上のエピトープに結合し、かつ前記第二の抗体がC3b上のエピトープに結合し、かつ前記抗体がFRETペアであることと、
(b)前記FRET信号を検出するために蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を実施し、これによって前記生体試料中のC3を検出することと、
(c)前記FRET信号を基準曲線と比較することによって、前記生体試料中のC3の量を定量化することと、
(d)時間経過にわたってステップ(a)、(b)、および(c)を繰り返すことと、を含む、方法。 - 前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、それぞれ配列番号1、2、および3で表される重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含み、かつそれぞれ配列番号4、5、および6で表される軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む、請求項23または24に記載の方法。
- 前記第一の抗体および第二の抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号7で表される重鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号8で表される軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項23または24に記載の方法。
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