JP2002501928A - ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は明細書に記載の通り）、それらの製造方法、それらを含有する製剤および炎症性疾患の治療のための療法におけるそれらの使用が提供される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

本発明は、新規な化学化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬製剤
および治療におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 炎症は組織の傷害または微生物の侵入に対する第一次の応答であり、内皮への
白血球の接着、血管外遊出、および組織内での活性化により特徴づけられる。白
血球の活性化の結果、有毒な酸素種（超過酸化物陰イオンなど）が発生し、顆粒
生成物（ペルオキシダーゼ類およびプロテアーゼ類など）が放出される。循環中
の白血球には、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球が含まれる。異
なる形態の炎症は、異なる種の浸潤白血球に関与し、その特定のプロフィールは
組織内の接着分子サイトカインや走化性因子の発現プロフィールにより調節され
る。

【０００３】 白血球の主要な機能は細菌や寄生体などの生物の侵入から宿主を防御すること
である。一度、組織が傷害または感染を受けると、白血球の循環から傷害組織へ
の局部補充を引き起こす一連の事象が起こる。白血球の補充は外来細胞または死
細胞の規則的な破壊および食作用、その後の組織修復および炎症性浸潤物の分解
を見越して制御される。しかしながら慢性的な炎症状態では、補充はしばしば不
適切であり、分解は十分制御されず、さらには炎症反応が組織の破壊を引き起こ
す。

【０００４】 in vitroおよびin vivoにおける研究から得られた結果は、アデノシンＡ２ａ 受容体で活性な化合物が抗炎症作用を有することを示唆するものである。この領
域はCronstein (1994)により概説されている。単離好中球に関する研究では、Ａ
２受容体により媒介される過酸化物の生成、脱顆粒、凝集および接着の阻害を示
している(Cronstein et al, 1983および1985; Burkey and Webster, 1993; Rich
ter, 1992; Skubitz et al, 1988)。Ａ２ｂ受容体よりもＡ２ａ受容体に選択性 がある薬剤（例えば、ＣＧＳ２１６８０）を用いた場合、阻害のプロフィールは
Ａ２ａ受容体サブタイプに対する作用と一致するものと考えられる(Diazani et
al, 1994)。また、アデノシンアゴニストも、他のクラスの白血球をダウンレギ ュレーションし得る(Elliot and Leonard, 1989; Peachell et al, 1989)。動物
全体に対する研究では、メトトレキセートの抗炎症作用がアデノシンおよびＡ２
受容体の活性化により媒介されていることが示された(Asako et al, 1993; Cron
stein et al, 1993 and 1994)。アデノシン自体およびアデノシンの循環レベル を上昇させる化合物もまた、in vivoで抗炎症作用を示す(Green et al, 1991; R
osengren et al, 1995)。さらに、ヒトにおける循環アデノシンのレベルの上昇 （アデノシンデアミナーゼ欠損の結果としての）は、免疫抑制をもたらす(Hirsc
horn, 1993)。

【０００５】 国際特許出願第ＷＯ９４／１７０９０号、第ＷＯ９６／０２５５３、第ＷＯ９
６／０２５４３号(Glaxo Group)には、炎症性疾患の治療に有用なある種の置換 ４’−カルボキシアミドおよび４’−チオアミドアデノシン誘導体が記載されて
いる。ＡＵ８７７１９４６(Hoechst Japan)には、痴呆の治療に有用な置換４’ −カルボキシアミドアデノシン誘導体が記載されている。ＥＰ−Ａ−４２３７７
６およびＥＰ−Ａ−４２３７７７(Searle)には、胃腸管運動障害の治療に有用な
置換４’−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体が記載されている。ＢＥ−７６８
９２５(Takeda)には、血小板凝集阻害剤として有用な置換４’−ヒドロキシメチ
ルアデノシン誘導体が記載されている。ＵＳ４６６３３１３、ＥＰ１３９３５８
およびＵＳ４７６７７４７(Warner Lambert)、ＵＳ４９８５４０９(Nippon Zoki
)およびＵＳ５０４３３２５(Whitby Research)には、抗高血圧剤として有用な、
またはその他の心血管活性を有する４’−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体お
よびその４’−エステル類が記載されている。ＵＳ５１０６８３７(Scripps Res
earch Institute)には、自己免疫疾患の治療に有用な４−ヒドロキシメチルアデ
ノシン誘導体が記載されている。ＵＳ４７０４３８１(Boehringer Mannheim)に は、抗アレルギー薬として有用な４’−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体が記
載されている。ＤＴ−Ａ−２６２１４７０(Pharma-Waldhof)には、心臓および循
環器系疾患の治療に有用なある種の４’−テトラゾリルアルキルアデノシン誘導
体が包括的に記載されている。ＵＳ５２１９８４０、ＧＢ２２０３１４９および
ＧＢ２１９９０３６(Sandoz)、ＷＯ５４２４２９７(Univ. Virginia)およびＥＰ
２３２８１３(Waener Lambert)には、心血管病状の治療に有用なその他の４’−
カルボキシアミドアデノシン誘導体が記載されている。

【０００６】 ＤＴ２３１７７７０、ＤＴ２２１３１８０、ＵＳ４１６７５６５、ＵＳ３８６
４４８３およびＵＳ３９６６９１７(Abbott Labs)、ＤＴ２０３４７８５(Boehri
nger Mannheim)、ＪＰ５８１７４３２２およびＪＰ５８１６７５９９(Tanabe Se
iyaku)、ＷＯ９２／０５１７７およびＵＳ５３６４８６２(Rhone Poulenc Rorer
)、ＥＰ６６９１８(Procter and Gamble)、ＷＯ８６／００３１０(Nelson)、Ｅ Ｐ２２２３３０、ＵＳ４９６２１９４、ＷＯ８８／０３１４７およびＷＯ８８／
０３１４８(Warner Lambert)およびＵＳ５２１９８３９、ＷＯ９５／１８８１７
およびＷＯ９３／１４１０２(Lab UPSA)には、２位にあるプリン環に置換を持た
ないその他の４’−カルボキシアミドアデノシン誘導体が記載されている。ＷＯ
９５／１１９０４(Univ Florida)には、２位にあるプリン環に置換を持たない４
’−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体が記載されている。 ＷＯ９４／１８２１５(Gensia)には、アデノシンキナーゼ阻害剤として有用な
４’−置換アデノシン誘導体が記載されている。

【０００７】 ＥＰ１６１１２８およびＥＰ１８１１２９(Warner Lambert)およびＵＳ３９８
９３１０４(Schering)には、その他の４’−ハロメチル、メチル、チオアルキル
メチルまたはアルコキシメチルアデノシン誘導体が記載されている。ＵＳ７５７
７５２８(NIH)、ＷＯ９１／１３０８２(Whitby Research)およびＷＯ９５／０２
６０４(US Dept Health)には、その他の４’−カルボキシアミドアデノシン誘導
体が記載されている。

【０００８】 Baker et al (1974) Tetrahedron 30, 2939-2942には、抗感染活性を欠くこと
が分かったある種のテトラゾール含有デオキシヌクレオチドが記載されている。
Mester and Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14には、血小
板凝集阻害剤としての活性を示すその他のテトラゾール含有アデノシン誘導体が
記載されている。

【０００９】 Schmidt et al (1974) Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863には、ある種のニトリ
ル含有リボース誘導体が記載されている。

【００１０】 本出願の最も早い優先日の後に公表された明細書としては、４’−置換テトラ
ゾール２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導
体を記載するＷＯ９８／２８３１９(Glaxo Group Limited)；心筋虚血および脳 虚血ならびに癲癇の治療のためのアデノシン誘導体を記載するＷＯ９８／１６５
３９(Novo Nordisk A/S)；抗高血圧性、心臓保護性、抗虚血性および脂肪分解性
を有するアデノシン誘導体に関するＷＯ９８／０１４２６(Rhone-Poulenc Rorer
Pharmaceuticals Inc.)；および非置換オキサゾリルまたはイソキサゾリルによ
り４’位が置換されたＮ，９−二置換アデニン誘導体およびヒトにおけるサイト
カイン類に関与する疾患の治療のためのかかる化合物の使用を記載するＷＯ９８
／０１４５９(Novo Nordisk A/S)がある。

【００１１】

【発明の概要】

本発明者らは、今般、白血球の補充および活性化を阻害し、かつ、アデノシン
２ａ受容体のアゴニストである広い抗炎症性を有する新規な化合物群を見出した
。従ってこれらの化合物は、白血球が炎症部位に関与する疾病において白血球誘
発性の組織傷害からの保護を提供する際に、有効な治療上の利点を持つものであ
る。本発明の化合物はまた、副作用プロフィールによりその使用が制限される、
炎症性疾患の治療におけるコルチコステロイド類に代わってより高い安全性を示
し得る。

【００１２】 さらに詳しくは、本発明の化合物は、ヒトＡ３受容体において一般にアゴニス
ト活性を欠く、公知のＡ２ａ選択性アゴニストに優る改良プロフィールを示す。
それらはヒトＡ３受容体におけるアンタゴニスト活性を持ちさえする。Ａ３受容
体もまた白血球（例えば、好酸球）および他の炎症細胞（例えば、マスト細胞）
で見られ、これらの受容体の活性化は前炎症作用を有し得るので、このプロフィ
ールは有利であると考えられる(Kohno et al, 1996; Van Schaick et al, 1996)
。喘息患者におけるアデノシンの気管支収縮作用はアデノシンＡ３受容体によっ
て媒介され得るとさえ考えられる(Kohno et al, 1996)。

【００１３】 従って本発明により、本発明者らは、下式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩お
よび溶媒和物を提供する。

【化１】 ｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 （ｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル−； （ii）水素； （iii）アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−； （iv）Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−； （ｖ）Ｃ_１−８アルキル−； （vi）アリ−ルＣ_１−６アルキル−； （vii）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−； （viii）Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ix）アリ−ルＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ｘ）アリ−ルＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−； （xi）１以上の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独立に置換されているＣ_３−８シクロア
ルキル； （xii）Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキル−； （xiii）下式の基、またはＸと隣接したメチレン炭素原子の１つ、または存在す
ればその双方がメチルで置換されている、前記基；

【化２】 （xiv）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ； （xv）−Ｃ_１−８ハロアルキル； （xvi）下式の基；

【化３】 （xvii）アリール；および （xviii）−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル−）_２−ｇ または −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル−）_２−ｇ から選択される基を表し； Ｒ^３はメチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ_２、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ _２ 、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、シ
クロプロペニル、シクロプロピルメチル、シクロプロペニルメチル、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｑハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｈＹ（ＣＨ_２）_ｉＨ、−（
ＣＨ_２）_ｋＺ、−（ＣＨ_２）_ｈＣＯ（ＣＨ_２）_ｏＨ、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｔ （ＣＨ_２）_ｓＨまたは−（ＣＨ_２）_ｋＣ（（ＣＨ_２）_ｕＨ）＝ＮＯ（ＣＨ_２）_ｖ Ｈを表し； ＹはＯ、ＳまたはＮ（ＣＨ_２）_ｊＨを表し； Ｚは−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｌＨまたは−ＣＯＮ（ＣＨ_２）_ｍＨ（（ＣＨ_２）_ｎＨ
）を表し； ａおよびｂは独立に０〜４の整数を表し（ただし、ａ＋ｂは３〜５の範囲内で
ある）； ｃ、ｄおよびｅは独立に０〜３の整数を表し（ただし、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
範囲内である）； ｆは２または３を表し、かつ、ｇは０〜２の整数を表し； ｐは０または１を表し； ｑは０〜３の整数を表し； ｈは０〜２の整数を表し； ｈ＋ｉが０〜３の範囲内となるように、ｉは０〜２の整数を表し； ｈ＋ｉ＋ｊが０〜３の範囲内となるように、ｊは０〜２の整数を表し； ｋは０または１を表し； ｋ＋ｌが１〜２の範囲内となるように、ｌは１または２を表し； ｋ＋ｍ＋ｎが０〜２の範囲内となるように、ｍおよびｎは独立に０〜２の整数
を表し； ｈ＋ｏは０〜２が範囲内となるように、ｏは０〜２の整数を表し； ｒ＋ｓが２〜３の範囲内となるように、ｒおよびｓは独立に１または２を表し
； ｔは１または２を表し； ｋ＋ｕ＋ｖが０〜１の範囲内となるように、ｕおよびｖは独立に０または１を
表し； Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール，アリールＣ_{１ −６} アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５はともに、ピリジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニル、
Ｎ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルもしくは２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−4−イル）−を表し； Ｒ^６は−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３またはハロゲンを表し； Ｒ^７は水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯ
Ｃ_１−６アルキルを表し； ＸはＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表す｝。

【００１４】

【発明の具体的説明】

Ｃ_１−６アルキルとしては、直鎖であっても分枝していてもよく、飽和であっ
ても不飽和であってもよい、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素群が挙
げられる。Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_１−８アルキルも、同
様に解釈される。アルコキシも、同様に解釈される。これらの基は飽和している
ことが好ましい。

【００１５】 アリールとしては、一および二環式カルボン酸芳香環（例えば、フェニル、ナ
フチル）およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子複素環式芳
香環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、キノ
リニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル）（なお、これらは総て所望により
、例えば、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコ
キシ、シアノ、アミノ、ＳＯ_２ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＯＨで置換されていてもよ
い）が挙げられる。

【００１６】 Ｒ^１およびＲ^２に対するＣ_３−８シクロアルキルの例としては、単環式アルキ
ル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）および二環式アルキル基（例
えば、エキソノルボルン−２−イルなどのノルボルニル）が挙げられる。

【００１７】 Ｒ^１およびＲ^２に対する（アリール）_２ＣＨＣＨ_２−の例としては、Ｐｈ_２Ｃ
ＨＣＨ_２−またはかかる基の一方または双方のフェニル部分が、例えばハロゲン
またはＣ_１−４アルキルで置換されているものが挙げられる。

【００１８】 Ｒ^１およびＲ^２に対するＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−の例とし
ては、エチルシクロヘキシルが挙げられる。

【００１９】 Ｒ^１およびＲ^２に対するＣ_１−８アルキルの例としては、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（
Ｍｅ）_３、−ＣＨ（Ｅｔ）_２およびＣＨ_２＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げら
れる。

【００２０】 Ｒ^１およびＲ^２に対するアリールＣ_１−６アルキル−の例としては、−（ＣＨ _２ ）_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＰｈまたはそのいずれかのＰｈが、ハロゲン（例えば、フッ
素、ヨウ素）、アミノ、メトキシ、ヒドロキシ、−ＣＨ_２ＯＨまたはＳＯ_２ＮＨ _２ ；所望によりアミノで置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_２ピリジニル（例え
ば、−（ＣＨ_２）_２ピリジン−２−イル）；（ＣＨ_２）_２イミダゾリル（例えば
、１Ｈ−イミダゾール−４−イル）またはイミダゾリルがＣ_１−６アルキル（特
にメチル）でＮ置換されたもので（一または二）置換されたものが挙げられる。

【００２１】 Ｒ^１およびＲ^２に対するＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−の例としては、エチ
ル−ピペリジン−１−イル、エチル−ピロリジン−１−イル、エチル−モルホリ
ン−１−イル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ピリジン−２−イル）および−（ＣＨ_２） _２ ＮＨ_２が挙げられる。

【００２２】 Ｒ^１およびＲ^２に対するＣ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−の例として
は、Ｍｅ_２ＣＨＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−が挙げられる。

【００２３】 Ｒ^１およびＲ^２対するアリールＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−の例
としては、ＰｈＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、特に下式のものが挙げられる。

【化１３】

【００２４】 Ｒ^１およびＲ^２に対するアリールＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−の
例としては、ＰｈＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−が挙げられる。

【００２５】 Ｒ^１およびＲ^２に対する、１以上の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基（例えば、１、２ま
たは３個のかかる基）で独立に置換されたＣ_３−８シクロアルキルの例としては
、２−ヒドロキシ−シクロペンチルおよび４−アミノシクロヘキシル（特にトラ
ンス−４−アミノ−シクロヘキシル）が挙げられる。

【００２６】 Ｒ^１およびＲ^２に対するＨ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキルの例として
は、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−が挙げれる。

【００２７】 Ｒ^１およびＲ^２に対する下式の基の例としては、ピロリジン−３−イル、ピペ
リジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド
チオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラ
ン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．４−チオピラン−４−イル
および１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−４−イル、
または環の窒素がＣ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルキルアシ
ル（例えば、アセチル）、アリールＣ_１−６アルキル−またはベンジルで置換さ
れた誘導体が挙げられる。

【化２】

【００２８】 Ｒ^１およびＲ^２に対する−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ基の例としては、−ＣＨ_２ ＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

【００２９】 Ｒ^１およびＲ^２に対するＣ_１−８ハロアルキルの例としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２ Ｃｌおよび（ＣＨ_３）_２ＣｌＣ（ＣＨ_２）_３−が挙げられる。

【００３０】 Ｒ^１およびＲ^２に対する下式の基の例としては、２−オキソピロリジン−４−
イル、２−オキソ−ピロリジン−５イルまたは環の窒素がＣ_１−６アルキル（例
えば、メチル）またはベンジルで置換された誘導体が挙げられる。

【化３】

【００３１】 Ｒ^１およびＲ^２に対するアリールの例としては、所望によりハロゲン（例えば
、フッ素、特に４−フッ素）で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。

【００３２】 Ｒ^１およびＲ^２に対する−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル）_{２ −ｇ} 基の例としては、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＭｅが挙げられ、Ｒ^１およびＲ ^２ に対する−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル）_２−ｇ基
の例としては、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２Ｐｈが挙げられる。

【００３３】 Ｒ^７に対するＣ_１−６アルキルの例としては、メチル、Ｒ^７に対するＣ_１−６ アルキルアリールの例としてはベンジル、Ｒ^７に対するＣＯＣ_１−６アルキルの
例としてはＣＯＣＨ_３が挙げられる。

【００３４】 Ｒ^１およびＲ^２は双方ともには水素を表さないことが好ましい。

【００３５】 Ｒ^１は、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−、アリ−ルＣ_{１− ６} アルキル−、Ｃ_１−８アルキル−、アリール、−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（
Ｃ_１−４アルキル）_２−ｇ、テトラヒドロピラン−ｎ−イルまたはテトラヒドロ
チオピラン−ｎ−イル（ここで、ｎは３または４である）、Ｃ_３−８シクロアル
キルＣ_１−６アルキル−、水素、またはＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−（ここ
で、ＮＲ^４ Ｒ^５はともに、ピペリジニルまたはモルホリニルを表す）を表すこ
とが好ましい。

【００３６】 Ｒ^１はまた、Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、 １，１−ジオキソ
−ヘキサヒドロ−１．λ（ラムダ）．６−チオピラン−４−イル、Ｎ−アセチル
−ピペリジン−４−イル、１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル、ピペ
リジン−４−イルおよび１−オキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．４−チオピラン−
４−イルを表すことが好ましい。

【００３７】 Ｒ^２は、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキ
ル−、Ｒ^４Ｒ^５ＮＣ_１−６アルキル−（ここで、ＮＲ^４ Ｒ^５はともに、ピリジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）を表す）、アリ−ルＣ_１−５アルキルＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、ア
リール、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、テトラヒドロ−１，１−
ジオキシドチオフェン−３−イル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル
−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、アリールＣ_１−６アルキル−、ピロリジン−３−イル
、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、ピペリ
ジン−３−イル、アリールＣ_１−６アルキル（例えば、ベンジル）、１以上（例
えば、１、２または３個）の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独立に置換されているＣ_{３ −８} シクロアルキル、またはピペリジン−４−イル（ここで、その環の窒素は所
望によりＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を表すことが好ましい。

【００３８】 Ｒ^２はまた、Ｃ_１−８アルキルまたはＲ^４Ｒ^５ＮＣ_１−６アルキル（ここで、
Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素もしくはアリールを表すか、またはＲ^４Ｒ^５Ｎは
ともに、ピロリジニルを表す）を表すことが好ましい。

【００３９】 Ｒ^３がハロゲンを表すとき、それは臭素または塩素、特に臭素を表すことが好
まし。

【００４０】 Ｒ^３は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表すことがことが好ましい。

【００４１】 Ｒ^３はまた、−ＣＨ＝ＮＯＨ、シクロプロピル、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣ
Ｈ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３またはハロゲンを表すことが
好ましい。

【００４２】 さらに好ましくは、Ｒ^３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＯＨ、−
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＮＯＨまたはハロゲンを表す。

【００４３】 詳しくは、Ｒ^３は、メチル、エチル、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ を表すことが好ましく、さらに好ましくはメチル、エチルまたは−ＣＨ_２ＯＨ
、特にエチルまたは−ＣＨ_２ＯＨ、最も特にはエチルを表す。

【００４４】 詳しくは、Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、
アリールＣ_１−６アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５がともに、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニルま
たはＮ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルを表すことが好ましい。

【００４５】 より詳しくは、Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルもしくは
アリールを表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５はともに、ピロリジニル、ピペリジニル、
モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、またはＮ−メチルピペラジニルを表
すことが好ましい。

【００４６】 ｐは０を表すことが好ましい。Ｒ_６はＯＨまたはＮＨ_２、特にＯＨを表すこと
が好ましい。

【００４７】 ｑは０または１、好ましくは０を表すことが好ましい。ＹはＯを表すことが好
ましい。Ｚは−ＣＯＯＣＨ_３を表すことが好ましい。基−（ＣＨ_２）_ｈＹ（ＣＨ _２ ）_ｉＨは−（ＣＨ_２）_１−２ＯＨを表すことが好ましい。ｋは０を表すことが
好ましい。ｕおよびｖは０を表すことが好ましい。ｒおよびｓは１を表すことが
好ましい。基−（ＣＨ_２）_ｈＣＯ（ＣＨ_２）_ｏＨは−ＣＯＣＨ_３を表すことが好
ましい。ｌは１を表すことが好ましい。

【００４８】 ａおよびｂはともに２を表すことが好ましい。ＸはＮＲ^７ 、Ｏ、ＳまたはＳ
Ｏ_２、特にＯまたはＳを表すことが好ましい。

【００４９】 ｃは０を表し、ｄは２を表してｅが０を表すか、あるいはｄが１を表してｅが
１を表すかのいずれかであることが好ましい。

【００５０】 Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯＣ
Ｈ_３、特に 水素、ベンジルまたは−ＣＯＣＨ_３、特に水素を表すことが好ましい。

【００５１】 Ｒ^３は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、Ｒ^７は水素、−Ｃ_１−６ アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯＣＨ_３を表すことが好まし
い。

【００５２】 詳しくは、Ｒ^１は、Ｃ_４−７シクロアルキル−（特に、シクロペンチル）、Ｐ
ｈ_２ＣＨＣＨ_２−、ＰｈＣＨ_２ＣＨ_２−、Ｃ_４−７アルキル、特に−（ＣＨ_２） _２ Ｃ（Ｍｅ）_３または−ＣＨ（Ｅｔ）_２、−ＯＨおよびハロゲン基（例えば、フ
ッ素）の双方で置換されたフェニル基（例えば、３−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニル）、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＭｅ、またはテトラヒドロピラン−ｎ
−イルまたはテトラヒドロピラン−ｎ−イル（ここで、ｎは４である）を表すこ
とが好ましい。

【００５３】 詳しくは、Ｒ^１はまた、水素、１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル
、３−ヨードフェニルメチル、シクロヘキシエチル、ベンジル、１，１−ジオキ
ソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−４−イル、Ｎ−アセチル−ピペリ
ジン−４−イル、１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル、ピペリジン−
４−イルおよび１−オキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．４−チオピラン−４−イル
を表すことが好ましい。

【００５４】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＨＰｈ_２、−ＣＨ（Ｅｔ）_２ または フェニルエチルで
あることが最も特に好ましい。

【００５５】 詳しくは、Ｒ^２は、−Ｃ_２−４アルキル−ＯＨ、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_{２ −４} アルキルまたはＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_２−４アルキル−（ここで、ＮＲ^４Ｒ^５はと
もにピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは２−（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）を表す）を表すことが好ましい。

【００５６】 詳しくは、Ｒ^２は、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチ
ル、ピリジン−２−イルエチル、１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル
、ピリジン−２−イル−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、４−（Ｈ_２ＮＳＯ_２）−フェニル
エチル、トランス−４−アミノシクロヘキシル、トランス−４−（ＣＨ_３ＣＯＮ
Ｈ）−シクロヘキシル、ピロリジン−３−イル、３，４−ジメトキシフェニルエ
チル、Ｎ−ベンジル−ピロリジン−３−イル−、ピロリジン−１−イルエチル、
アミノエチルまたはエチルを表すことが好ましい。

【００５７】 Ｒ^２は、ペリジン−１−イルエチル、モルホリン−１−イルエチル、（ＣＨ_２ ）_２ＯＨ、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、Ｈ_２Ｎ
Ｃ(＝ＮＨ）ＮＨエチル、ピリジン−２−イルエチル、１Ｓ−ヒドロキシメチル −２−フェニルエチル、ピリジン−２−イル−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、４−（Ｈ_２ ＮＳＯ_２）−フェニルエチル、トランス−４−アミノシクロヘキシル、トランス
−４−（ＣＨ_３ＣＯＮＨ）−シクロヘキシル、ピロリジン−３−イル、３，４−
ジメトキシフェニルエチル、Ｎ−ベンジル−ピロリジン−３−イル−、ピロリジ
ン−１−イルエチル、アミノエチルまたはエチルを表すことが特に好ましい。

【００５８】 Ｒ^２は、ピペリジン−１−イルエチルまたは２−（１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチルを表すことが最も特に好ましい。

【００５９】 最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]− ５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，
４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
−５−[６−フェネチルアミノ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミ ノ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
−５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イ ル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ
オール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２ −（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −５−[ ３−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソキサゾール−５−イル]−テトラヒドロ −フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ] −プ リン−９−イル｝−５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒ
ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ] −プ リン−９−イル｝−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）
−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； ならびにそれらの塩および溶媒和物である。

【００６０】 式（Ｉ）の表示は、絶対立体化学を示す。側鎖にキラル中心を包む場合は、本
発明は鏡像異性体混合物（ラセミ混合物を含む）およびジアステレオアイソマー
、ならびに個々の鏡像異性体まで拡張される。一般に、式（Ｉ）の化合物は精製
された単一の鏡像異性体の形態で使用するのが好ましい。

【００６１】 本発明者らはまた、式（Ｉ）の製造方法であって、 （ａ）対応する下式（II）の化合物を、式Ｒ^２ＮＨ_２の化合物またはその保護誘
導体と反応させ、

【化４】 ｛式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、特に塩素、またはその保護誘導体を表す
｝； （ｂ）対応する下式（III）の化合物を、下式（IV）の化合物と反応させ、

【化５】

【化６】 ｛式中、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝； （ｃ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換させるか；または （ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護し； さらに、所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩を
、その別の塩に変換する ことを含んでなる前記製造方法を提供する。

【００６２】 工程（ａ）の反応は、一般に、ＤＭＳＯなどの不活性溶媒の存在下で、試薬を
５０℃〜１５０℃の温度に加熱した際に起こる。式（II）の化合物は、一般に、
２個の水酸基が、例えばアセチル基で保護された形態で使用する。

【００６３】 工程（ｂ）において、リボース２−および３−水酸基が、例えばアセチル基に
より保護されている場合、式（IV）の化合物を使用することが好ましい。脱離基
ＬはＯＨを表し得るが、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキ
シ）、エステル部分（例えば、アセチルオキシもしくはベンゾイルオキシ）、ま
たはハロゲンを表すことが好ましい。好ましいＬ基はアセチルオキシである。こ
の反応はルイス酸（例えば、ＴＭＳＯＴｆ）およびＤＢＵの存在下で、ＭｅＣＮ
などの不活性溶媒中で反応物を化合させることにより行ってよい。

【００６４】 工程（ｃ）の例は、例えばＰＰｈ_３などのリガンドの存在下で、所望によりＰ
ｄなどの別の金属で触媒される、マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛など対応す
る金属試薬で処理することにより、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ^３はハロゲン（
例えば、Ｂｒ）を表す｝を、対応する式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ^３はアルキル
、または保護アルコールを表す｝へと変換することを含む。式（Ｉ）の化合物｛
式中、Ｒ^３はハロゲン（例えば、Ｂｒ）を表す｝は、対応するアルコール溶媒中
、対応する金属アルコキシド（例えば、ＫＯＣＨ_３）で処理することにより、対
応する式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ^３はアルコキシを表す｝へと変換され得る。

【００６５】 工程（ｄ）のおいて、保護基の例およびそれらの除去方法は、T W Greene "pr
otective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley and Sons, 1991)に見出すこ
とができる。好適な水酸保護基として、加水分解により除去し得るアルキル（例
えば、メチル）、アセタール（例えば、アセトニド）およびアシル（例えば、ア
セチルまたはベンゾイル）、ならびに触媒性水素化分解により除去し得るアリー
ルアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられる。好適なアミン保護基としては、
必要に応じて加水分解または水素化分解により除去し得るスルホニル（例えば、
トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカ
ルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられる。

【００６６】 本発明者らはまた、対応する下式（IIa）の化合物を、式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物 またはその保護誘導体と反応させることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物を製造
するためのさらなる工程（ｅ）を提供する。

【化７】 ｛式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、特に塩素、またはその保護誘導体を表す
｝。

【００６７】 この反応は、工程（ａ）について前記したものと同様の条件下で行えばよい。

【００６８】 式（Ｉ）の化合物の好適な塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシナタノエート、メタンスルホン酸
塩などの無機または有機酸から得られる酸付加塩のような生理学上許容される塩
が挙げられ、また必要に応じ、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩などの無機
塩基塩も含まれる。式（Ｉ）の化合物の他の塩としては、生理学上許容されない
が、式（Ｉ）の化合物の製造には有用であり得る塩、およびその生理学上許容さ
れる塩が含まれる。かかる塩の例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩が
挙げられる。

【００６９】 式（Ｉ）の化合物の好適な溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。

【００７０】 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸で処理するこ
とにより得てもよい。

【００７１】 式（II）の化合物は、下式（Ｖ）の化合物を、式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物と反応さ
せることを含んでなる工程により製造してもよい。

【化９】 ｛式中、Ｌ^１およびＬ^２は独立に、脱離基、特にハロゲン（例えば、塩素）また
はその保護誘導体を表す｝。

【００７２】 この反応は、高温度（例えば、５０℃）で、ＤＭＦまたはアルコール（例えば
、イソプロパノール）などの溶媒中で、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエ
チルアミン）などの塩基の存在下で行うのが好ましい。

【００７３】 式（Ｖ）の化合物は、工程（ｂ）で前記したものと同様の条件下で、式（IV）
の化合物を、ジハロプリン、特に２，６ジクロロプリンなどのプリン誘導体と反
応させることを含んでなる工程により製造してもよい。

【００７４】 式（II）の化合物はまた、工程（ｂ）と同様の経路により製造してもよい。

【００７５】 式（IV）の化合物またはその保護誘導体は、下式（VI）の化合物から、

【化８】 式（VI）の化合物をピリジン、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭまたはこれらの組合せなどの溶
媒中で、トリフルオロ酢酸水溶液で、次いで無水酢酸で処理することを含んでな
る工程により製造してもよい。

【００７６】 式（IV）の化合物｛式中、Ｌはハロゲンを表す｝は、対応する５−アルコール
、または酢酸塩などの５−エステルから製造してもよい。反応は、一般に、無水
ＨＣｌ、またはＨＢｒで処理した際に起こる。５−ヨウ化物は、トリメチルシリ
ルヨウ化物で処理した際に直接製造され、および５−フッ素化物はＤＡＳＴで処
理した際に製造される。一般に、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、ＤＣＭ
、ＴＨＦまたはＣＣｌ_４が好適である。

【００７７】 式（VI）の化合物は次のスキーム１に従って製造すればよい。スキーム１

【化１４】

【００７８】 段階１〜５の一般条件は当業者に公知である。スキーム１で述べた試薬および
条件は例示的な条件であり、保護基の修飾に関する同等の化学変換を達成するた
めの代替試薬および代替条件は当業者に公知であると考えられる。例えば、式（
VI）の化合物において、異なるＣ_１−６アルコキシ脱離基を与えるためには、段
階１において代替のアルコール、例えばＣ_１−６アルキルアルコールを用いても
よい。

【００７９】 式（IV）のある化合物｛ここで、ＬはＯＭｅを表す｝もまた、次のスキーム１
Ａに従い製造すればよい。スキーム１Ａ

【化１５】

【００８０】 Ｒ^３が−ＣＨ_２ＯＨを表す場合、段階（ｂ）の好適な条件は、低温（典型的に
は−７８℃）で、不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、ｎＢｕＬｉ／ＨＣ≡ＣＣ
Ｈ_２ＯＴＨＰなどの好適なリチウム試薬、次いでＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏで処理するこ
と含んでなる。Ｒ^３がアルキル、特にエチルを表す場合、この変換は、不活性溶
媒、例えばＴＨＦ中、グリグナード試薬、例えばＭｇＢｒＣ≡Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ_３ を用いて行ってもよく、その後、後処理を行う。

【００８１】 式（III）の化合物は、例えば次のスキーム２に従って製造すればよい。スキーム２

【化１６】

【００８２】 式（II）の化合物はまた、次のスキーム３に従って製造してもよい。スキーム３

【化１７】

【００８３】 好ましい脱離基Ｌは、ハロゲン、特に塩素である。

【００８４】 段階１〜４の一般条件は当業者に公知である。また、スキーム２中で述べた試
薬および条件は例示的な条件であり、保護基の修飾（または不在）に関する同等
の化学変換を達成するための代替試薬および代替条件は当業者に公知であると考
えられる。

【００８５】 スキーム３の段階１〜４の条件はまた、式（IV）、（Ｖ）、および（VI）の化
合物の置換イソキサゾリル環の形成に好適でもある。

【００８６】 式（II）の化合物はまた、下式（XI）の化合物を、式Ｒ^３ＣＨ_２ＮＯ_２の化合
物から誘導した酸化ニトリルと反応させることを含んでなる工程により製造して
もよい。

【化１８】 ｛式中、Ｌはハロゲン、特に塩素などの脱離基またはその保護誘導体である｝。
好適な条件はスキーム１、段階５について前記したものである。両水酸基がアセ
チルエステルとして保護されている誘導体として式（XI）の化合物を用いること
が好ましい。

【００８７】 式（XI）の化合物（特に、Ｌが塩素を表すもの）は、常法または本明細書に記
載の方法を用いて、スキーム１の段階４の生成物である化合物から順次製造され
る、対応するジクロロプリン誘導体から製造してもよい。

【００８８】 式（II）の化合物はまた、式（XI）の化合物またはその保護誘導体と、下式（
XII）の化合物と反応させることを含んでなる工程により製造されてもよい。

【化１９】 ｛式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素または臭素を表す｝。

【００８９】 この反応は、酢酸エチル／水またはＤＭＦなどの極性有機溶媒系の存在下、弱
塩基、例えばＮａＨＣＯ_３またはトリエチルアミンの存在下で、試薬を化合させ
た際に進行し得る。

【００９０】 式（II）の化合物｛ここで、Ｒ^３はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３を表す｝は、対応する
メチルケトンの還元（ＮａＢＨ_４などの通常の試薬を用いる）により製造され得
る。対応するメチルケトンは、式（XII）の誘導体化合物｛式中、Ｒ^３はＣＯＣ Ｈ_３を表す｝のから製造できる。

【００９１】 式（IIa）の化合物は、前記の主要工程（ｂ）に記載したものと同様の条件下 で、下式（XIII）の化合物を、式（IV）の化合物と反応させることにより製造し
てもよい。

【化２０】

【００９２】 式（XIII）の化合物｛ここで、Ｌは塩素を表す｝は、２−ブロモキサンチンと
Ｒ^２ＮＨ_２、次いでＰＯＣｌ_３を反応させることにより製造できる。異なる脱離
基Ｌを含む式（XIII）の化合物の誘導体は、同様の方法により製造され得る。

【００９３】 式Ｒ^１ＮＨ_２、Ｒ^２ＮＨ_２およびＲ^３ＣＨ_２ＮＯ_２の化合物は公知であるか、
または本質的に公知の常法により製造され得る。

【００９４】 式（VII）の化合物は、国際特許出願第ＷＯ９４／１７０９０号に記載された 方法に従って製造してよい。

【００９５】 式Ｒ^３−≡−ＭｇＣｌの化合物は、当業者に公知の常法で製造してもよい。例
えば、０〜２５℃にて、ＴＨＦ中で塩化メチルマグネシウムを最終アセチレン化
合物と反応させることによりこれらを製造してもよい。

【００９６】 式（XII）の化合物は公知であるか、または本質的に公知の常法により製造さ れ得る。

【００９７】 前記のように、ある中間体を保護形態で使用してもよく、かかる保護基の例お
よび脱保護の方法は、前記の主要な工程（ｄ）に記載している。

【００９８】 式（Ｉ）の化合物が白血球機能を阻害するかどうかは、例えばＮ−ホルミルメ
チオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）などの化学誘引物質で刺激
された好中球からの、超酸化物（Ｏ_２ ⁻）の発生を阻害するそれらの能力により
実証され得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、白血球が炎症部位に関与する疾病
において白血球誘発性の組織傷害からの保護を提供する際に、有効な治療上の利
点を持つものである。

【００９９】 本発明の化合物が潜在的に有益な抗炎症作用を有する病状の例としては、成人
性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、嚢胞性繊維
症、喘息（アレルゲン誘発性喘息反応を含む）、気腫、鼻炎および敗血症性ショ
ックなどの呼吸気道の疾患が挙げられる。他の関連する病状としては、炎症性腸
疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）を含む腸の炎症性疾患、ヘリコ バクター・ピロリ 誘発胃炎、および放射線曝露もしくはアレルゲン曝露後の二次
的な腸の炎症性疾患、ならびに非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃疾患などの胃腸
管の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物は、乾癬、アレルギー性皮膚炎、
および過敏感反応などの皮膚病、ならびに炎症性成分を有する中枢神経系の疾患
、例えばアルツハイマー病や多発性硬化症の治療に用いてもよい。

【０１００】 本発明の化合物が潜在的に有益な作用を有する病状のさらなる例としては、末
梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、および特発性高好酸球症候群などの心臓疾患が
含まれる。

【０１０１】 リンパ球機能を阻害する本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であり、従っ
て慢性関節リウマチおよび糖尿病などの自己免疫疾患の治療に用いられる。

【０１０２】 本発明の化合物はまた、転移の阻害や創傷治癒の促進にも有用であり得る。

【０１０３】 当業者ならば、本明細書で治療とは、予防法ならびに確立した病状の治療に及
ぶことが分かろう。

【０１０４】 前記したように、式（Ｉ）の化合物は、ヒト医薬または獣医薬で、特に抗炎症
薬として有用である。

【０１０５】 このように、本発明のさらなる態様として、ヒト医薬または獣医薬に、特には
白血球誘発性組織傷害に感受性であり、炎症症状を有する患者の治療に用いられ
る、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【０１０６】 本発明のもう１つの態様によれば、白血球誘発性組織傷害に感受性であり、炎
症症状を有する患者の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその
生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

【０１０７】 さらなる、またはもう１つの態様では、白血球誘発性組織傷害に感受性のある
、炎症症状を有するヒトまたは動物被験体を治療する方法が提供され、その方法
は式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量
をヒトまたは動物被験体に投与することを含んでなる。

【０１０８】 本発明の化合物は、いずれの便宜な方法で投与のために処方されてもよく、そ
従って、本発明はまたその範囲内に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容
される塩もしくは溶媒和物を、所望により１種以上の生理学上許容される担体ま
たは賦形剤とともに含んでなる、抗炎症療法に使用するための医薬組成物も含む
。

【０１０９】 成分の混合を含んでなる、かかる医薬製剤の製造方法もまた提供される。

【０１１０】 本発明の化合物は、例えば経口、舌下、非経口、局所または直腸投与、好まし
くは非経口または局所（例えば、エアゾル）投与用に処方されてもよい。最も好
ましい経路は、肺への局所投与（例えば、エアゾルまたは乾燥粉末組成物）であ
る。

【０１１１】 経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿剤、セルロースまたはポリビ
ニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、微晶質セルロース、糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトールなどの充填剤；例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカなどの滑沢剤；例えば、ジャガイモデンプン、クロスカーメロー
スナトリウムまたはグリコール酸ナトリウムデンプンなどの崩壊剤；またはラウ
リル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤といった、通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤
は、当技術分野で十分公知の方法に従って被覆してもよい。経口液体製剤は、例
えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル
の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで構成す
る乾燥品として提供してもよい。かかる液体製剤としては、例えばソルビトール
シロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、または水素化食用脂などの沈殿防止剤；例えば、レシチン、モノオレイン酸
ソルビタン、またはアラビアゴムなどの乳化剤；例えば、アーモンド油、分画コ
コナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの
非水性ビヒクル（食用油を含む）；あるいは、例えば、メチルもしくはプロピル
ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩もしくはソルビン酸などの保存剤といった通常の添加
剤を含んでもよい。本製剤はまた、必要に応じてバッファー塩、香味料、着色剤
、および／または甘味料（例えば、マンニトール）を含んでもよい。

【０１１２】 本組成物は、舌下投与のためには、常法で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態をとってもよい。

【０１１３】 本化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤
基剤を含有する坐薬として処方してもよい。

【０１１４】 本発明の化合物はまた、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のため
に処方してもよいし、あるいは、例えばアンプル、バイアル、少量の注入剤もし
くはプレ充填シリンジなどの単位投与形、または保存剤を添加した複用量容器で
提供してもよい。この組成物は、水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液
またはエマルションの形態をとってもよく、抗酸化剤、バッファー、抗菌剤およ
び／または浸透圧調整剤などの配合剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、
使用前に好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で再構成する粉末形
態であってもよい。乾燥固体として提供されるものは、無菌粉末を無菌的に個々
の無菌容器に充填するか、または無菌溶液を無菌的に各容器に充填して凍結乾燥
することにより製造すればよい。

【０１１５】 本明細書で用いる局所投与には、通気および吸入による投与を含める。局所投
与のための種々のタイプの製造例には、軟膏、クリーム剤、ローション剤、散剤
、ペッサリー、スプレー剤、エアゾル剤、カプセル剤または、吸入器もしくは通
気器で使用するカートリッジ、噴霧または滴下用溶液（例えば、点眼または点鼻
液）が含まれる。

【０１１６】 軟膏およびクリーム剤は、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および
／または溶媒を加え、水性または油性基剤を用いて処方してもよい。かかる基剤
としては、例えば水、および／または流動パラフィンもしくは落花生油やヒマシ
油などの植物油などのオイル、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙
げられる。使用してよい増粘剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニ
ウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ミクロクリスタリ
ンワックス、および蜜蝋が挙げられる。

【０１１７】 ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、一般に、１種
以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤または増粘剤も含む。

【０１１８】 外用のための散剤は、例えばタルク、ラクトースまたはデンプンなどのいずれ
の好適な粉末基剤を用いて形成してもよい。滴下剤は、１種以上の分散剤、可溶
化剤または沈殿防止剤を含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方してもよ
い。

【０１１９】 スプレー組成物は、例えば与圧パックから送達される水溶液または懸濁液また
はエアゾルとして、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフ
ルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他
の好適なガスなどの好適な噴射剤を用いて処方してもよい。

【０１２０】 鼻腔内スプレーは、増粘剤、バッファー塩、もしくはｐＨを調整するための酸
またはアルカリ、浸透圧調整剤または抗酸化剤を加え、水性または非水性ビヒク
ルを用いて処方してもよい。

【０１２１】 吸入または通気に用いられる、例えばゼラチンなどのカプセルおよびカートリ
ッジ、または例えば積層アルミニウム箔などのブリスターは、本発明の化合物と
ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処
方してもよい。

【０１２２】 噴霧による吸入のための溶液は、酸またはアルカリ、バッファー塩、浸透圧調
整剤または抗菌剤などの薬剤を加え、水性ビヒクルを用いて処方してもよい。そ
れらは濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌してもよいし、あるいは
非滅菌製剤として提供してもよい。

【０１２３】 本発明の医薬組成物はまた、例えば抗炎症薬（コルチコステロイド類（例えば
、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸べクロメタゾン、モメタゾン フ
ロエート、トリアンシノロンアセトニドもしくはブデソニドなど）または、ＮＳ
ＡＩＤ類（例えば、ナトリウムクロモグリケート）またはβアドレナリン作用薬
（サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、もしく
はテルブタリンおよびそれらの塩）または抗感染症薬（例えば、抗生物質、抗ウ
イルス薬）などの他の治療薬と併用してもよい。

【０１２４】 このように、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその
生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を、例えばコルチコステロイドまたはＮ
ＳＡＩＤなどの抗炎症薬のような別の治療学上有効な薬剤とともに含んでなる組
合せを提供する。

【０１２５】 前記の組合せは、便宜には医薬製剤の形態で使用するために提供されてよく、
従って、前記で定義された組合せを、その医薬上許容される担体とともに含んで
なる医薬製剤は、本発明のさらなる態様を表す。

【０１２６】 かかる組合せの個々の成分は、逐次または同時に、個別のまたは組み合せた医
薬製剤として投与してよい。当業者ならば、公知の治療薬の適当な用量が容易に
分かるであろう。

【０１２７】 本発明の化合物は、便宜には、例えば０．０１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ま
しくは０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇで、１〜４回／日の量で投与すればよい
。もちろん、正確な用量は、患者の年齢および病状、ならびに選択された特定の
投与経路に依存する。

【０１２８】 本明細書に記載したある種の中間化合物は新規なものであり、これらもまた本
発明の１つの態様を提供する。

【０１２９】 本発明の化合物は、類似の既知化合物よりもよりも、それらがより効能を発揮
し、より高い選択性を示し、副作用が少なくなり、作用時間が長くなり、好まし
い経路によるバイオアベラビリティーが高まり、吸入により投与した場合に全身
作用が少なくなり、またその他多くの望ましい特性を持つという利点を有する。

【０１３０】 特に、本発明の化合物は、アデノシン２ａ受容体サブタイプに対して、これま
で公知の化合物よりも他のアデノシン受容体サブタイプ（特に、Ａ１およびＡ３
受容体サブタイプ）に高い選択性を示し得るという利点を有する。

【０１３１】 本発明の化合物は、以下のスクリーニング法に従って、in vitroおよびin viv
oにおける生物学的活性に関して試験することができる。

【０１３２】 （１）アデノシン２ａ、アデノシン１およびアデノシン３受容体サブタイプに対
するアゴニスト活性 他のヒトアデノシン受容体に対する化合物のアゴニスト選択性を、Castanon a
nd Spevak, 1994に基づく方法に従って、関連するヒトアデノシン受容体の遺伝 子でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用い
て測定した。このＣＨＯ細胞はまた、分泌された胎盤アルカリホスファターゼ（
ＳＰＡＰ）（Wood, 1995）遺伝子を誘導するサイクリックＡＭＰ応答エレメント
もトランスフェクトされている。試験化合物の効果は、ｃＡＭＰ（Ａ２ａ）の基
礎レベルに対する、またはＳＰＡＰレベルの変化により反映されるホルスコリン
促進性のｃＡＭＰ（Ａ１およびＡ３）に対するそれらの作用により測定してよい
。次いで、化合物のＥＣ_５０値は、非選択性アゴニストＮ−エチルカルボキシア
ミドアデノシン（ＮＥＣＡ）のそれに対する比として求められる。

【０１３３】 （２）感作モルモットにおける抗原により誘発される好酸球の肺への蓄積 卵白アルブミン感作モルモットに、アナフィラキシー性気管支痙攣から保護す
る目的でメピラミン（1ｍｇ/ｋｇ腹腔内投与）を投与する。次いで、本発明の化
合物を吸入経路で投与し（本化合物のエアゾルを３０分間吸入）、その直後に卵
白アルブミンの抗原投与を行う（卵白アルブミンの５０μｇ／ｍｌ溶液から発生
するエアゾルを３０分間吸入）。抗原投与後２４時間目にモルモットを屠殺し、
肺を洗浄した。気管支肺胞の洗浄液から、総白血球数および示差白血球数を計数
し、好酸球蓄積が５０％減少する試験化合物の用量（ＥＤ_５０）を求めた（Sanj
ar et al.1992）。

【０１３４】 参考文献： Asako H, Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, pp 31-37; Burkey TH, Webster, RO, (1993), Biochem. Biophys Acta 1175, pp 312-318
; Castanon MJ, Spevak W, (1994), Biochem. Biophys Res. Commun. 198, pp 6
26-631; Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirschhorn R, (1983), Trans. Ass
oc. Am. Physicians 96, pp 384-91; Cronstein BN, Kramer SB, Rosenstein ED, Weissmann G, Hirschhorn R, (19
85), Ann. N.Y. Acad. Sci. 451, pp 291-301; Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1993), J. Clin. Invest. 92, pp 2675-8
2; Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1994), Adv. Exp. Med. Biol., 370, pp
411-6;Cronstein BN, (1994), J. Appl. Physiol, 76, pp 5-13; Dianzani C, Brunelleschi S, Viano I, Fantozzi R, (1994), Eur. J. Pharm
acol 263, pp 223-226; Elliot KRF, Leonard EJ, (1989), FEBS Letters 254, pp 94-98; Green PG, Basbaum AI, Helms C, Levine JD, (1991), Proc. Natl. Acad. Sc
i,. 88, pp 4162-4165; Hirschorn R, (1993), Pediatr. Res 33, pp S35-41; Kohno Y, Xiao-duo J, Mawhorter SD, Koshiba M, Jacobson KA, (1996), Blo
od 88, pp 3569-3574; Peachell PT, Lichtenstein LM, Schleimer RP, (1989), Biochem Pharmacol
38, pp 1717-1725; Richter J, (1992), J. Leukocyte Biol. 51, pp 270-275; Rosengren S, Bong GW, Firestein GS, (1995), J. Immunol. 154, pp 5444-5
451; Sanjar S, McCabe PJ, Fattah D, Humbles AA, Pole SM, (1992), Am. Rev. R
espir. Dis. 145, A40; Skubitz KW, Wickman NW, Hammerschmidt DE, (1988), Blood 72, pp 29-33; Van Schaick EA, jacobson KA, Kim HO, Ijzerman AP, Danhof M. (1996) Eur
J Pharmacol 308, pp 311-314; Wood KV. (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 pp 50-58.

【０１３５】 以下、本発明を実施例により説明する。

【実施例】一般的な実験詳細 生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する場合、「フラッシュシリカ
」とは、カラム溶出を５ｐ．ｓ．ｉ．までの適用窒素圧により加速させた場合の
０．０４０〜０．０６３ｍｍメッシュ（例えば、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５
）のクロマトグラフィー用シリカゲルをいう。「Ｂｉｏｔａｇｅ」とは、カラム
溶出を２０ｐ．ｓ．ｉ．までの適用窒素圧により加速させた場合のプレ充填順相
シリカカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０系の使用を指す。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合には、これは５ｘ１０ｃｍ
シリカゲル６０Ｆ_２５４プレート（例えば、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ５７１９）を
用いるシリカゲルＴＬＣを指す。 生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する場合には、これを水（０．１％トリフル
オロ酢酸含有）中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）勾配で溶出
するＣ１８−逆相カラム（１”Ｄｙｎａｍａｘ）で行い、特に断りのない限り、
化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。

【０１３６】標準自動分取ＨＰＬＣカラム、条件および溶出剤 自動分取高性能液体クロマトグラフィー（ａｕｔｏｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）は、
ｉ）水中０．１％蟻酸およびii）アセトニトリル中０．０５％蟻酸からなる溶媒
混合物で溶出するＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋５μｍ １００ｍｍｘ２２ｍｍ内径
カラム、溶媒混合物中のii）のパーセンテージとして示される溶出剤を用い、流
速１分間当たり４ｍｌで行った。特に断りのない限り、溶出剤を２０分間にわた
り５〜９５％の勾配として用いた。

【０１３７】ＬＣ／ＭＳ系 用いた液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）系： ＬＣ／ＭＳ系 Ａ− 溶媒：Ａ−水中０．１％ｖ／ｖ蟻酸＋０．０７７％ｗ／ｖ
酢酸アンモニウムおよびＢ−９５：５ アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖ
蟻酸で溶出するＡ Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋、３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ内径カ
ラム。次の勾配プロトコールを用いた：１００％Ａ ０．７分間；Ａ＋Ｂ混合物
、３．５分間にわたり勾配プロフィール０〜１００％Ｂ；１００％Ｂで３．５分
間保持し；０．３分間にわたり０％Ｂへ戻す。正および負エレクトロスプレーイ
オン化を使用した。

【０１３８】 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ− 溶媒：Ａ−水中０．１％ｖ／ｖ蟻酸＋０．０７７％ｗ／
ｖ酢酸アンモニウムおよびＢ−９５：５ アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／
ｖ蟻酸で溶出するＡ Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋、５ｃｍｘ２．１ｍｍ内径カラ
ム。次の勾配プロトコールを用いた：３．５分間にわたり０〜１００％Ｂ；１０
０％Ｂで１．５０分間保持し；０．５０分間にわたり０％Ｂへ戻す。正および負
エレクトロスプレーイオン化を使用した。

【０１３９】 ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ− 溶媒：Ａ−水中０．１％ｖ／ｖ蟻酸＋１０ｍｍｏｌ酢酸
アンモニウムおよびＢ−９５：５ アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖ蟻酸
で溶出するＡ Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋、３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ内径カラム
。次の勾配プロトコールを用いた：１００％Ａ ０．７分間；Ａ＋Ｂ混合物、３
．７分間にわたり勾配プロフィール０〜１００％Ｂ；１００％Ｂで０．９分間保
持し；０．２分間にわたり０％Ｂへ戻す。正および負エレクトロスプレーイオン
化を使用した。

【０１４０】中間体 中間体１：３−エチル−５−（６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒド ロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ− イル）−イソキサゾール 窒素下、５分間にわたり、無水トルエン（１．５ｍｌ）中の４Ｒ−エチニル−
６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ
［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール［文献化合物；参照：Helv. Chim. Acta
1980, 63, 1181-1189.］（０．２７１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびイソシア ン酸フェニル（０．３２８ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、無水トル
エン（１ｍｌ）中の１−ニトロプロパン（０．１３４ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（０．０３８ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を滴下
した。添加中、ゆっくりと沈殿物を形成させた。得られた混合物を７３〜８２℃
で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を３インチのシリカゲルで濾過し、エ
ーテル、次いで４０％酢酸エチル−シクロヘキサンで十分に洗浄した。溶媒を真
空除去して淡褐色の固体を得た（０．４８７ｇ）。これをフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（２０％、２５％、次いで３０％酢酸エチル−シクロヘキサン）
に付して、透明な油状物質として標題の化合物を得た（０．３２９ｇ）。ＴＬＣ
（４０％酢酸エチル−シクロヘキサン、ヨウ素蒸気槽で視覚化）Ｒｆ＝０．４９
．

【０１４１】中間体２ 中間体２ａ：酢酸４Ｒ，５Ｓ−ジアセトキシ−２Ｓ−（３−エチル−イソキサゾ ール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステルおよび中間体２ ｂ：酢酸 ４Ｒ，５Ｒ−ジアセトキシ−２Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール− ５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および水（０．０５ｍｌ）の混合物中の中間体１ （０．３５５ｇ、１．３２ｍｏｌ）の溶液を室温で２７時間攪拌し、次いで真空
蒸発させた。残渣をトルエン（３Ｘ）とともに共沸し、窒素下、無水ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）に溶かし、次いで０℃まで冷却した。４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン（０．０４８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．
３ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（２．４９ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。得られた混合物を真空蒸発させ
て褐色の液体を得た（１．３４ｇ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２
０％、３０％、次いで４０％酢酸エチル−シクロヘキサン）により、淡褐色の油
状物質として中間体２ａ（０．１９２ｇ）、ＴＬＣ（４０％酢酸エチル−シクロ
ヘキサン、モリブデン酸アンモニウム染色試薬で視覚化）Ｒｆ＝０．２８および
淡褐色の油状物質として中間体２ｂ（０．１６ｇ）、ＴＬＣ（４０％酢酸エチル
−シクロヘキサン、モリブデン酸アンモニウム染色試薬で視覚化）Ｒｆ＝０．２
２を得た。

【０１４２】中間体３：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イ ル）−５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラ ン−３Ｒ−イルエステル 窒素下、０℃で、無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の中間体２ａおよび中間体 ２ｂ の混合物（０．９０９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に、２，６−ジクロロプリン
（０．７７９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．６９２ｍｌ、４．５３ｍｍｏ
ｌ）、次いでトリメチルシリルトリフレート（０．９９ｍｌ、５．０６ｍｍｏｌ
）を加えた。反応物を室温で２０時間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３
０ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチル（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出して、褐色の液体
を得た（３．５４ｇ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％、次いで
５０％酢酸エチル−シクロヘキサン）により精製して、クリーム状の白色発泡物
質として標題の化合物を得た（０．７９８ｇ）。ＴＬＣ（６０％酢酸エチル−シ
クロヘキサン、モリブデン酸アンモニウム染色試薬またはＵＶランプ下で視覚化
）Ｒｆ＝０．２５．

【０１４３】中間体４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２ −ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テト ラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸メトキ シ−メチル−アミド 窒素下、カルボニルジイミダゾール（２．３７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、無
水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２
−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−
２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール
−４−カルボン酸（国際特許出願第ＷＯ９４／１７０９０号における製造方法４
に従って製造した）（６．０１５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた
。混合物を１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２５．８ｍ
ｍｏｌ；対応する塩酸塩２．５７ｇの１０ｍｌ水溶液を水酸化ナトリウム水溶液
により０℃で塩基性とし、次いでジクロロメタン（３Ｘ５ｍｌ）で抽出すること
により作製し、硫酸ナトリウムで乾燥させた）のジクロロメタン溶液を加えた。
混合物を室温で６０時間攪拌し、クエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ、４０ｍｌ）で
クエンチした。有機溶液を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖ、４０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）て濾過した。溶媒を真空除去して
、クリーム状の白色発泡物質として標題の化合物を得た（６．６６ｇ）。ＴＬＣ
（１００％酢酸エチル、ＵＶランプ下で視覚化）Ｒｆ＝０．５１．

【０１４４】中間体５：１−｛６Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ ノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＳ，６ａ Ｒ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル｝−ペント−２ −イン−１−オン クロロマグネシウムエチルアセチリドのテトラヒドロフラン溶液を、エチルア
セチレン（約１０ｍｌ）およびメチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラ
ン中、３Ｍ、８．７ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、０℃〜室温で一
晩攪拌することにより作製した。得られたこの灰色のゼリー状混合物を０℃で冷
却し、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の中間体４（５．０１２ｇ、８．
６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３Ｘ
５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させてクリーム状
の白色発泡物質として標題の化合物を得た（４．９１ｇ）。ＴＬＣ（７：３ 酢
酸エチル：シクロヘキサン、ＵＶランプ下で視覚化）Ｒｆ＝０．５４．

【０１４５】中間体６：１−｛６Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ ノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＳ，６ａ Ｒ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル｝−ペンタン− １，３−ジオン３−オキシム ヒドロキシルアミン水溶液（水中５０重量％、０．０１９ｍｌ、０．３０４ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍｌ）中の中間体５（０．１１６ｇ、０．２０３
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で加えた。１９時間の攪拌後、混合物を真空蒸発さ
せた。得られた残渣を塩酸（０．１Ｍ、５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）とで
分液した。水溶液を酢酸エチル（２Ｘ５ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチル抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させてゴム質の固体として標題の 化合物 を得た（０．１２１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝４．７８分、ｍ／ｚ
＝６０５（Ｃ_３１Ｈ_３３ ^３５ＣｌＮ_６Ｏ_５に対しＭＨ^＋）．

【０１４６】中間体７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジ フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサ ゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール 酢酸（８ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中の中間体６（０．１２ｇ、０．
１９９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４．５時間加熱した。冷却した反応混合物
を真空蒸発させて褐色のゴム質の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（５０％、次いで７０％酢酸エチル−シクロヘキサン）により精製して、透
明なゴム質の固体として標題の化合物を得た（０．０７３ｇ）。ＴＬＣ（１００
％酢酸エチル、ＵＶランプ下で視覚化）Ｒｆ＝０．４３．

【０１４７】中間体８：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール− ５−イル）−テトラヒドロフラン−３Ｒ−イルエステル 中間体３（０．５１８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン
（０．２９ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）および１−エチルプロピルアミン（０．１
４ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を、５０℃で２１時間、イソプロパノール中で攪拌
した。溶媒を真空除去して褐色のゴム質として標題の化合物を得た（０．５２８
ｇ）。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（シクロヘキサン、酢酸エチル、１：１）Ｒｆ＝０．１
９．

【０１４８】中間体９：２−クロロ−Ｎ−（１−エチルプロピル）−アデノシン ２，６−ジクロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−９Ｈ−プリン^＊＊（１０．１ｇ、２２．６ｍＭ）、イソ−プロパノ
ール（３００ｍｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５ｇ）および１−エチルプロピルアミン（２
．１７ｇ、２４．８４ｍＭ）の混合物を、２０℃で２４時間攪拌した。反応混合
物を５４℃で７３時間加熱した。溶媒を真空除去し、水（５０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（３Ｘ８０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）
、クリーム状の淡褐色発泡物質として標題の化合物を得た（９．４４ｇ）。ＬＣ
／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝２．６６分、ｍ／ｚ＝３７２ＭＨ^＋．^＊＊ M.J. Robins および B.Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608

【０１４９】中間体１０：｛６Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プ リン−９−イル］−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）− フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル｝−メタノール アセトン（２５０ｍｌ）中の中間体９（９．３００ｇ、２２．６ｍｏｌ）、２
，２−ジメトキシプロパン（３５ｍｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（８．
１００ｇ）を２０℃で２２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）を加え、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３Ｘ７０ｍｌ）で洗浄した。合した
有機物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ _４ ）、溶媒を真空除去した。シクロヘキサン中、５０％、６０％、次いで７０％
酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いる
精製により、白色の発泡物質として標題の化合物を得た（５．６７ｇ）。ＴＬＣ
ＳｉＯ_２（シクロヘキサン中、５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０．１７．

【０１５０】中間体１１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（１− エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒ ドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸 酢酸エチル（７６ｍｌ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５１ｍｌ）の混合物
中、中間体１０（２．０２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で激しく攪拌した、ＫＢ
ｒ（０．０５９ｇ）およびＴＥＭＰＯ（０．００４ｇ）の入った溶液（約３０分
間予備冷却した）に、ＮａＨＣＯ_３（０．１５６ｇ）、ＮａＯＣｌ水溶液（２．
７ｍｌ、１３％活性塩素）および水（約０．５ｍｌ）から新たに製造した溶液を
、１０分間にわたり滴下した。３０分後および２時間後、さらに試薬（同量のＫ
Ｂｒ、ＴＥＭＰＯ、ＮａＨＣＯ_３およびＨ_２Ｏ中ＮａＯＣｌ）を加えた。反応混
合物をＮａ_２ＳＯ_３（１０ｇ）の入った水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（５
０ｍｌ）の混合物に注いだ。水性塩基性層を０℃まで冷却し、ｐＨ２まで酸性化
し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ_４）。最初の有機層を分離し、水で洗浄した（２Ｘ１００ｍｌ）。得られた
水性洗浄物をｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合し
た抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。合して乾燥させた有機抽出物を真空蒸発
させて、白色の発泡物質として標題の化合物を得た（１．３０９ｇ）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．２５分、ｍ／ｚ＝４２６ＭＨ^＋．

【０１５１】中間体１２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（１− エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒ ドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸メトキシ− メチル−アミド 窒素下、２０℃で、カルボニルジイミダゾール（０．３４８ｇ、２．１５ｍｍ
ｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の中間体１１（０．７００ｇ、１．６
５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。２時間後、ジクロロメタン（４．５ｍｌ＋０
．５ｍｌリンス剤）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．８ｍｍｏｌ
；２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした、対応する塩酸塩水溶液をジクロ
ロメタン（３Ｘ１．５ｍｌ）で抽出することにより作製し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させた）を加えた。混合物を２０℃で３日間にわたり攪拌した。反応物をジクロ
ロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、クエン酸水溶液（４０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ）、
ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒
を真空除去して白色の発泡物質として標題の化合物を得た（０．６２４ｇ）。Ｔ
ＬＣ ＳｉＯ_２（純酢酸エチル、ＵＶ光で視覚化）Ｒｆ＝０．４０．

【０１５２】中間体１３：１−｛６Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ） −プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ） −フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル｝−ペント−２−イ ン−１−オン 窒素下、−７８℃で、メチルマグネシウムクロリド（１．９ｍｌ、５．６９ｍ
ｍｏｌ；ＴＨＦ中、３モル）を、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）の入ったフラスコに凝縮
させた過剰なエチルアセチレン（約３ｍｌ）に加えた。混合物を０℃まで加温し
、６時間攪拌した。反応混合物に、０℃で、無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中の中間体１ ２ （０．５３３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）カニューレを挿入した。１時間後、０℃
で、［欠文］塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍｌ）、酢酸エチル（３Ｘ１０
ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空除去して淡褐色のゴム質
として標題の化合物を得た（０．５７７ｇ）。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（シクロヘキサ
ン中、５０％酢酸エチル、ＵＶ光で視覚化）Ｒｆ＝０．３３．

【０１５３】中間体１４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（１−エチ ル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾー ル−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール エタノール（３ｍｌ）中の中間体１３（０．５７７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）お
よびヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０重量％，０．１３ｍｌ、１．８８ｍｍｏ
ｌ）の混合物を２０℃で６時間攪拌し、２０℃で３日間静置した。溶媒を真空除
去し、２時間加熱還流し、次いで１００℃で３時間加熱した酢酸（２４ｍｌ）お
よび水（３ｍｌ）と置き換えた。冷却した反応物を乾固させ、トルエン（２Ｘ）
とともに共沸した。シクロヘキサン中、５０％、６０％、次いで７０％酢酸エチ
ルで溶出するフラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いる精製によ
り、淡褐色のゴム質として標題の化合物を得た（０．４１３ｇ）。ＴＬＣ Ｓｉ
Ｏ_２（純酢酸エチル、ＵＶ光で視覚化）Ｒｆ＝０．４４．

【０１５４】中間体１５ａおよび１５ｂ：酢酸２Ｓ，４Ｒ−ジアセトキシ−５Ｒ−エチニル− テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル（中間体１５ａ）および酢酸２Ｒ， ４Ｒ−ジアセトキシ−５Ｒ−エチニル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエス テル（中間体１５ｂ） ４Ｒ−エチニル−６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａ
Ｒ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール［文献化合物；参照
：Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189.］（０．１０４ｇ、０．５３ｍｍｏ ｌ）を、水（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）の混合物中、
室温で１時間攪拌した。揮発性物質を真空除去して残渣を得た。これを、無水ジ
クロロメタン（５ｍＬ）中の無水酢酸（０．５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（０．０１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とともに、室温で１９．５時間攪拌
した。混合物を真空蒸発させ、次いでトルエン（２Ｘ）とともに共沸した。得ら
れた暗褐色の残渣をＳｉＯ_２カラムでのクロマトグラフィーに付し、２０％、次
いで３０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出して、透明なゴム質として中間体 １５ａ （０．０３９ｇ）：ＴＬＣ（５０％酢酸エチル−シクロヘキサン、モリブ
デン酸アンモニウム染色溶液で視覚化）Ｒｆ＝０．４３． および室温で静置すると蝋状針へと晶化する透明なゴム質として中間体１５ｂ（
０．０３８ｇ）：ＴＬＣ（５０％酢酸エチル−シクロヘキサン、モリブデン酸ア
ンモニウム染色溶液で視覚化）Ｒｆ＝０．３６．を得た。

【０１５５】中間体１６：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（２，６−ジクロロ−プリン−９− イル）−５Ｒ−エチニル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の中間体１５ａおよび１５ｂの混合物（０．
０９８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロプリン（０．１０６ｇ、０．
５５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０９４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、窒素下
、０℃に冷却した。トリメチルシリルトリフレート（０．１３５ｍＬ，０．６９
ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、１８．５時間攪拌した。反応
物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３Ｘ５ｍＬ
）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた褐色の残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／５０％酢酸エチル−シクロヘキサ
ン）に付して、白色の固体として標題の生成物を得た（０．０９６ｇ）。ＴＬＣ
（５０％酢酸エチル−シクロヘキサン、モリブデン酸アンモニウム染色溶液で視
覚化）Ｒｆ＝０．２５．

【０１５６】中間体１７：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル− プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５Ｒ−エチニル−テトラヒドロ−フラ ン−３Ｒ−イルエステル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１６（１．１１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、１
−エチルプロピルアミン（０．３４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．５３４ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を、５０℃で１７．５
時間加熱した。ＤＭＦの大部分を真空下、ロータリーエバポレーターで除去した
。得られた残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル
（４０ｍＬ、次いで２Ｘ２５ｍＬ）で抽出して、褐色の発泡物質を得た（１．２
４９ｇ）。Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄｅｄ Ｅｌｕｔカートリッジ（１
０ｇ Ｓｉ、６０ｍＬサイズ）を用い、５０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶
出する精製により、淡褐色の発泡物質として標題の生成物を得た（１．１３５ｇ
）。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル−シクロヘキサン、ＵＶ光で視覚化）Ｒｆ＝０．
２９．

【０１５７】中間体１８：酢酸４Ｒ−アセトキシ−５Ｓ−（３−ブロモ−イソキサゾール−５ −イル）−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン −９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル 酢酸エチル（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のジブロモホルムアルドキシ
ム（０．０３５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および中間体１７（０．０５２ｇ、０．
１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８９時間、固体重炭酸ナトリウム（０．１１
ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とともに激しく攪拌した。さらなるジブロモホルムアル
ドキシム（０．０３５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（０．１
１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。さらに２１時間後
、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５ｍＬ）で抽出した。合し
た有機溶液を真空蒸発させて、粗生成物を得、これをトルエン（２ｍＬ）に溶か
した。この溶液をＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ（
５ｇ Ｓｉ、２０ｍＬサイズ）に充填し、３０％、４０％、５０％、６０％、次
いで７０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合
し、蒸発させて淡褐色のゴム質として標題の化合物を得た（０．０４３ｇ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．６６分、Ｃ_２１Ｈ_２４ ^７９Ｂｒ^３５ＣｌＮ_６Ｏ_６に
対し、ｍ／ｚ＝５７１ＭＨ^＋．

【０１５８】中間体１９：酢酸４Ｒ−アセトキシ−５Ｓ−（３−アセチル−イソキサゾール− ５−イル）−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリ ン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル 中間体１９をＮ−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピオンイミドイルクロリド（
０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、中間体１８と同様の方法で製造した
。さらなる試薬、８９時間時点に［Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピオンイ
ミドイルクロリド（０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム
（０．１１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）］、１３２時間時点
に［Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピオンイミドイルクロリド（０．０５ｇ
、０．４１ｍｍｏｌ）および固体重炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．２６ｍｍ
ｏｌ）］、および１８０時間時点に［Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピオン
イミドイルクロリド（０．０７５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および固体重炭酸ナト
リウム（０．１６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）］を加えた。さらに室温で２４時間後
、褐色のゴム質として標題の生成物を単離した（０．０４３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系
Ｂ Ｒ_ｔ＝３．５１分、Ｃ_２３Ｈ_２７ ^３５ＣｌＮ_６Ｏ_７に対し、ｍ／ｚ＝５３
５ＭＨ^＋．

【０１５９】中間体２０：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル− プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５Ｓ−（３−メチル−イソキサゾール −５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル 窒素下、無水トルエン（１ｍＬ）中の中間体１７（０．１ｇ，０．２２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびイソシア
ン酸フェニル（０．０６３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、無水トル
エン（１ｍＬ）中のニトロエタン（０．０２１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液を
加えた。混合物を８０℃で２１時間加熱した。冷却した反応混合物をＶａｒｉａ
ｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ（５ｇ Ｓｉ、２０ｍＬサイズ
）に充填し、３０％〜６０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出した。生成物を
含有する画分を一緒にプールし、真空蒸発した。得られた物質をトルエン（２ｍ
Ｌ）に溶かし、脱脂綿プラグで濾過し、直ちに別のＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂ
ｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ（５ｇ Ｓｉ、２０ｍＬサイズ）に充填した。２
０％酢酸エチル−シクロヘキサン（２００ｍＬ）、３０％酢酸エチル−シクロヘ
キサン（１００ｍＬ）、４０％、５０％、次いで６０％酢酸エチル−シクロヘキ
サン（各５０ｍＬ）で溶出して、クリーム状の白色発泡物質として標題の生成物 を得た（０．０９９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．４７分、Ｃ_２２Ｈ_２７ ^３５ ＣｌＮ_６Ｏ_６に対し、ｍ／ｚ＝５０７ＭＨ^＋．

【０１６０】中間体２１：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル− プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５Ｓ−（３−プロピル−イソキサゾー ル−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル 中間体２１をニトロブタン（０．０３１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を用い、中 間体２０ と同様の方法で製造した。２１時間後、さらに無水トルエン（０．５ｍ
Ｌ）中のイソシアン酸フェニル（０．０６３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびニ
トロブタン（０．０３１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２
３時間後、クリーム状の白色発泡物質として標題の生成物を単離した（０．０９
３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．６８分、Ｃ_２４Ｈ_３１ ^３５ＣｌＮ_６Ｏ_６ に対し、ｍ／ｚ＝５３５ＭＨ^＋．

【０１６１】中間体２２：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル− プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５Ｓ−［３−（テトラヒドロ−ピラン −２−イルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−テトラヒドロ−フラ ン−３Ｒ−イルエステル 中間体２２を２−（２−ニトロエトキシ）テトラヒドロピラン（０．０４５ｍ
Ｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を用い、中間体２０と同様の方法で製造した。２１時間
時点に、さらなる試薬、無水トルエン（０．５ｍＬ）中のイソシアン酸フェニル
（０．０６３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−（２−ニトロエトキシ）テト
ラヒドロピラン（０．０４５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃
で１２０時間後、淡褐色の発泡物質として標題の生成物を単離した（０．１１３
ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．６４分、Ｃ_２７Ｈ_３５ ^３５ＣｌＮ_６Ｏ_８に
対し、ｍ／ｚ＝６０７ＭＨ^＋．

【０１６２】中間体２３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（１−エチ ル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−［３−（１−ヒドロキシ−エ チル）−イソキサゾール−５−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオー ル 窒素下、０℃で、水素化硼素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、
メタノール（１ｍＬ）中の中間体１９（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に加えた。４時間後、反応混合物を蒸発させて、異性体比が２：１の淡褐色の
固体として標題の生成物を得た（０．０５７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝２
：１比各々、４．１２および４．２３分、Ｃ_１９Ｈ_２５ ^３５ＣｌＮ_６Ｏ_５に対し
、ｍ／ｚ＝４５３ＭＨ^＋．

【０１６３】中間体２４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（１−エチ ル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−イ ソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールトリフル オロ酢酸塩 メタノール（２ｍＬ）中の中間体２２（０．０６１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およ
びナトリウムメトキシド（メタノール中、２５重量％、０．０１ｍＬ）の混合物
を室温で１９時間攪拌した。酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を真空蒸発さ
せた。得られた残渣をＴＦＡ（０．９ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物に
０℃で６時間溶かした。揮発性物質を除去して褐色の残渣として標題の生成物を
得た（０．１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝４．０５分、Ｃ_１８Ｈ_２３ ^３５Ｃ
ｌ_６Ｏ_５に対し、ｍ／ｚ＝４３９ＭＨ^＋．

【０１６４】中間体２４（別の製造法）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ− ６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−ヒドロ キシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ オールトリフルオロ酢酸塩 中間体３４（０．１０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に
、メタノール溶液（０．１ｍｌ）中の２５％ナトリウムメトキシドを加え、３０
分間攪拌した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、乾固させた。残渣にトリフルオロ酢
酸（１．８ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌
し、次いで乾固させて褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０８２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２．８３分、ｍ／ｚ＝４３９ＭＨ^＋．

【０１６５】中間体２５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（３−ヨー ド−ベンジルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾー ル−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール酢酸塩 イソプロパノール（２ｍｌ）中のｍ−ヨードベンジルアミンヒドロクロリド（
０．０３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６
ｍｌ）および中間体３（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃ま
で２４時間加熱した。さらにｍ−ヨードベンジルアミンヒドロクロリド（０．０
３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ）を
加え、混合物を５０℃まで８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を無水エタ
ノール（２ｍｌ）に溶かし、２０℃で１時間攪拌しながら、ナトリウムメトキシ
ド（メタノール中、２５重量％溶液、０．２５ｍｌ）で処理し、酢酸（１ｍｌ）
を加え、溶媒を真空除去した。酢酸エチル中、５０％シクロヘキサンで溶出する
フラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、メタノールで
トリチュレートした後、白色の固体として標題の化合物を得た（０．０３５ｇ）
。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（シクロヘキサン中、５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０．１７．

【０１６６】中間体２６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（１Ｓ−ヒ ドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ ３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ オール酢酸塩 イソプロパノール（２ｍｌ）中の３−（Ｓ）−（−）２−アミノ−３−フェニ
ル−プロパノール（０．０５３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル
アミン（０．０６７ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）および中間体３（０．１５２ｇ、
０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで１７時間加熱した。溶媒を真空除去し
、残渣を無水エタノール（２ｍｌ）に溶かし、２０℃で１時間攪拌しながら、ナ
トリウムメトキシド（メタノール中、２５重量％溶液、０．２５ｍｌ）で処理し
、酢酸（０．５ｍｌ）を加え、溶媒を真空除去した。酢酸エチルで溶出するフラ
ッシュシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いる精製により、クリスピーな
白色発泡物質として標題の化合物を得た（０．１１２ｇ）。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（
純酢酸エチル）Ｒｆ＝０．２６．

【０１６７】中間体２７：２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミン 窒素下、２０℃で攪拌しながら、２−ブロモピリジン（１０．００ｇ、６３．
３ｍｍｏｌ）を１，２−ジアミノエタン（７６．００ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）
に滴下した。反応混合物を２０℃で４時間、次いで還流下、２４時間攪拌した。
反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア（３０
：８：１）で溶出するフラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精
製して、赤色の油状物質として標題の化合物を得た（１．２３ｇ）。ＴＬＣ Ｓ
ｉＯ_２（ジクロロメタン、エタノール、アンモニア；３０：８：１）Ｒｆ＝０．
１４．質量スペクトル ｍ／ｚ １３８（Ｃ_７Ｈ_１１Ｎ_３に対し、ＭＨ^＋）．

【０１６８】中間体２８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル アミノ]−プリン−９−イル｝−５−エチニル−テトラヒドロ−フラン−３，４ −ジオール 窒素下、丸底フラスコ内、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体１７（０．４５
ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−メチルヒスタミン（６．９７ｍｍｏｌ；対応するビ
ス塩酸塩１．３８ｇから、メタノール５ｍＬ中の固体水酸化ナトリウム０．４８
ｇにより中和することにより作製し、濾過し、真空蒸発させた）、およびジイソ
プロピルエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を、９５℃で１１４時間、次いで１１
０℃で７１時間加熱した。さらに１−メチルヒスタミン（６．９７ｍｍｏｌ；前
記のように対応するビス塩酸塩１．３８ｇから生成した）を加えた。さらに２４
時間後、冷却した反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ
Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ（１０ｇ Ｓｉ、５０ｍＬサイズ）に充填し
た。このカートリッジを減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）、酢酸エチル（２Ｘ
５０ｍｌ）、５％、１０％、次いで２０％メタノール−酢酸エチル（各々の漸増
増加率に対し、２Ｘ５０ｍｌ）で溶出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１０％メタノール−
酢酸エチルからの溶出液を合し、蒸発させて油状物質とした。残留ＤＭＳＯを高
真空下、除去した。得られた褐色残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かし、別
のＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ（１０ｇ Ｓｉ、
５０ｍＬサイズ）で濾過した。５０％〜９０％酢酸エチル−シクロヘキサン（漸
増増加率１０％）、１００％酢酸エチル各々５０ｍＬ、次いで１０％メタノール
−酢酸エチル（４Ｘ５０ｍＬ）、１５％メタノール−酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ
）、２０％メタノール−酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出して、淡褐色の発泡
物質として標題の生成物を得た（０．１２６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２
．１０分、ｍ／ｚ＝４５５ＭＨ^＋．

【０１６９】中間体２９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（１Ｓ−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ ３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ オール酢酸塩 イソプロパノール（２ｍｌ）中のＬ−２−アミノ−３−メチルブタノール（０
．０６３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍ
ｌ、０．３９ｍｍｏｌ）および中間体３（０．１４８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を
５０℃で２６間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を無水メタノール（２ｍｌ）
に溶かし、２０℃で１．５時間攪拌しながら、ナトリウムメトキシド（メタノー
ル中、２５重量％溶液、０．２５ｍｌ）で処理し、酢酸（１ｍｌ）を加え、溶媒
を真空除去した。酢酸エチル、次いで酢酸エチル中、１０％メタノールで溶出す
るフラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いる精製により、クリー
ム色の発泡物質として標題の化合物を得た（０．１２６ｇ）。ＴＬＣ ＳｉＯ_２ （純酢酸エチル）Ｒｆ＝０．２１．

【０１７０】中間体３０：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチ ル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン 酸メトキシ−メチル−アミド 窒素下、室温で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）
−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］
ジオキソール−４−カルボン酸（国際特許出願第ＷＯ９８／２８３１９号におけ
る中間体１の方法に従って製造した）（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に、ＤＣ
Ｍ（５０ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（４．８３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ
）を少量ずつ加え、１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒド
ロクロリド（４．４７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を２．０Ｍ 水酸化ナトリウム溶
液（１００ｍｌ）に溶かし、ＤＣＭ（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を
合し、最初の反応混合物に加え、２４時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、得られ
た残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に入れ、飽和クエン酸（５０ｍｌ）、飽和重
炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
た（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去して、淡褐色の油状物質として標題の化合物 を得た（５．７８６ｇ）。質量スペクトル ｍ／ｚ＝２６２（Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ _６ に対し、ＭＨ^＋）

【０１７１】中間体３１：１−（６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａ Ｓ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル）−４ −（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブト−２−イン−１−オン 窒素下、７８℃で、テトラヒドロ−２−（２−プロパニルオキシ）−２Ｈ−ピ
ラン（１．６０９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、ヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（７．７ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加
え、２０分間攪拌した。三フッ化硼素ジエチルエーテル化合物（１．７９ｇ、１
２．６１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を３０分間攪拌した。中間体３０（１．０
ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、この混合物を窒素
下、−７８℃で３時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００
ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空除去して、褐色の油状物質として粗生成
物を得た（２．５２ｇ）。この粗生成物の一部（０．５ｇ）をシクロヘキサン中
、１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ、プレ充填 ４０ｇ ＳｉＯ_２）を用いて精製し、無色の油状物質として 標題の化合物 を得た（０．１８２ｇ）。質量スペクトル ｍ／ｚ＝３４１（Ｃ_{１ ７} Ｈ_２４Ｏ_７に対し、ＭＨ^＋）．

【０１７２】中間体３２：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｓ−（３−アセトキシメチル−イソキサ ゾール−５−イル）−５Ｒ−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエス テル 中間体３１（３．１８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍｌ）
に、水中、５０重量％ヒドロキシルアミン（１．１５ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）
を加え、窒素下、室温で１６時間混合物を攪拌した。溶媒を蒸発除去して、黄色
の油状物質を得た（３．４ｇ）。この中間体の一部（１．０ｇ）をメタノール（
３０ｍｌ）に溶かし、３７％塩酸水溶液（１ｍｌ）で酸性とし、窒素下、５０℃
で２４時間、さらに還流下、１６時間攪拌した。この反応物を冷却し、メタノー
ル（３０ｍｌ）で希釈し、溶媒の５０％を蒸発除去して、ピリジン（２ｍｌ）お
よびトルエン（３０ｍｌ）と置き換えた。この混合物を乾固させて、暗褐色／黒
色の粘稠な油状物質を得た。この残渣にピリジン（２０ｍｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンおよび無水酢酸（４ｍｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌
し、溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れ、クエン酸飽和溶
液（５０ｍｌ）、８％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エ
チル、シクロヘキサン（２：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（Ｂｉｏｔａｇｅ、プレ充填 ４０ｇ ＳｉＯ_２）を用いて精製し、黄色の油
状物質として標題の化合物を得た（０．８４１ｇ）。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（純酢酸
エチル）Ｒｆ＝０．６６．

【０１７３】中間体３３：酢酸４Ｒ−アセトキシ−５Ｓ−（３−アセトキシメチル−イソキサ ゾール−５−イル）−２Ｒ−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−テトラ ヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル ２，６−ジクロロプリン（０．１５８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に、ＨＭＤＳ（
５ｍｌ）を加え、窒素下、１００℃で１６時間混合物を攪拌した。反応物を冷却
し、溶媒を蒸発除去し、無水トルエン（５ｍｌ）とともに共沸し、乾固させて、
白色の非晶質固体を得た。この固体に中間体３２（０．１００ｇ、０．２７９ｍ
ｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（１．３５ｍｌ）およびさらなる無水アセト
ニトリル（２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（０．１
６５ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。混合物を２０分間にわた
り室温まで加温し、８０℃で２０時間攪拌しながら加熱した。反応物を冷却し、
８％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）へ注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｌ）で
抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて褐色のゴム質を得た。１：１ 酢
酸エチル：シクロヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂ
ｉｏｔａｇｅ、プレ充填 ８ｇ ＳｉＯ_２）を用いる精製により、白色の結晶質
固体として標題の化合物を得た（０．１４０ｇ）。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（純酢酸エ
チル）Ｒｆ＝０．５５．

【０１７４】中間体３４：酢酸４Ｒ−アセトキシ−５Ｓ−（３−アセトキシメチル−イソキサ ゾール−５−イル）−２Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル 中間体３３（０．１００ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール
溶液（５ｍｌ）に、１−エチルプロピルアミン（０．０２５ｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｇ、０．２５２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間、攪拌しながら加熱し、溶媒を蒸
発除去して、黄色のゴム質として標題の化合物を得た（０．１０４ｇ）。ＬＣ／
ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝３．５０分、ｍ／ｚ＝５６５ＭＨ^＋．

【０１７５】中間体３５：１−（６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａ Ｓ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル）−ペ ント−２−イン−１−オン 窒素下、−７８℃で、１−ブチン（約２０ｍｌ）をフラスコに凝縮させ、これ
に、ＴＨＦ（１４０ｍｌ）、次いでメチルマグネシウムクロリド（２５ｍｌ、７
５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中、３モル）を１０分間にわたり加えた。混合物を周囲温度
まで加温し、５時間攪拌した。この溶液を０〜５℃まで冷却し、中間体３０（２
１．０７ｇ、８０．７３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたりＴＨＦ（４０ｍｌ）に加
えた。溶液を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで４℃で一晩静置した。０〜５℃の
攪拌溶液に、３０％塩化アンモニウム（２００ｍｌ）、次いで２Ｍ塩酸（１５０
ｍｌ）加え、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥さ
せ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去し、ヘキサン、酢酸エチル混合物（４：１
）で溶出するフラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いる精製によ
り、白色の固体として標題の化合物を得た（１３．７６ｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３５．

【０１７６】中間体３６：１−（６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａ Ｓ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル）−ペ ンタン−１，３−ジオン３−オキシム メタノール（３００ｍｌ）中の中間体３５（１５．０２ｇ、５９．１ｍｍｏｌ
）をヒドロキシルアミン（５０％水溶液、７．２０ｍｌ、２３５．２ｍｍｏｌ）
で処理し、２２℃で５時間攪拌した。この溶液を濃縮し、得られた白色の固体を
酢酸エチル（５００ｍｌ）に取り、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去し、高真空下、一晩
乾燥させて、白色の固体として標題の化合物を得た（１５．８１ｇ）。ＴＬＣ
ＳｉＯ_２（ジエチルエーテル、ヘキサン）Ｒｆ＝０．１０．

【０１７７】中間体３７：２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−１，９−ジヒ ドロ−プリン−６−オン ２−メトキシエタノール（３０ｍｌ）中の２−ブロモヒポキサンチン（６ｇ、
２８ｍｍｏｌ）および２−ピペリジノエチルアミン（７ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）の
混合物を、一晩加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却すると、黄色の沈殿物
が生じた。水（５０ｍｌ）の添加によりさらなる沈殿物が生じた。１時間攪拌し
た後、懸濁液を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、真空乾燥させて標題の化合 物 を得た（５．６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝２６３
ＭＨ^＋．

【０１７８】中間体３８：（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル）−（２−ピペリジン−１ −イル−エチル）−アミン 中間体３７（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで、１５分間還
流する前に、Ｎ，Ｎ−メチルアニリン（４ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩
化燐（３０ｍｌ、３１４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１０分間攪拌した。
冷却したら直ちに、オキシ塩化燐を真空蒸発させ、得られた残渣をトルエン（３
Ｘ５０ｍｌ）とともに共沸した。１０％メタノール／クロロホルム／１％アンモ
ニアで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラム（９０ｇ、ＳｉＯ_２）でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーを用いる精製により、淡黄色の固体として標題の化合物を
得た（４．９８０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝２８１
ＭＨ^＋．

【０１７９】中間体３９：Ｎ６−（２，２−ジフェニル−エチル）−Ｎ２−（２−ピペリジン −１−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン イソプロパノール（１００ｍｌ）中の中間体３８（５．０００ｇ、１７．８ｍ
ｍｏｌ）、２，２−ジフェニルエチルアミン（５．２００ｇ、２７ｍｍｏｌ）お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）の混合
物を一晩加熱還流した。冷却時、溶媒を真空除去し、残渣を５％メタノール／ク
ロロホルム／１％アンモニアで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラム（９０ｇ、ＳｉＯ _２ ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、灰白色の固体
として標題の化合物を得た（４．５００ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２．４
７分、ｍ／ｚ＝４４２ＭＨ^＋．

【０１８０】中間体４０：酢酸４Ｒ−アセトキシ−２Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５ −イル）−５Ｒ−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル メタノール（４００ｍｌ）中の中間体３６（１５．７６ｇ、５４．９１ｍｍｏ
ｌ）を濃塩酸（２５ｍｌ）で処理し、２２時間加熱還流した。この溶液を減圧下
で濃縮し、メタノール／トルエン（Ｘ２）で共蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０
０ｍｌ）に溶かし、ピリジン（１００ｍｌ）、無水酢酸（３０ｍｌ、３１８ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６４ｇ）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した
。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、８％重炭酸ナトリウム（４００
ｍｌ）、２Ｍ 塩酸（３Ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍｌ
）で抽出し、合した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去して褐
色の残渣を得た。ヘキサン、酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュシリカ
でのカラムクロマトグラフィーを用いる精製により、橙色の油状物質として標題 の化合物 を得た（５．７１０ｇ）。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ヘキサン中、５０％酢酸
エチル）Ｒｆ＝０．３８．

【０１８１】中間体４１：酢酸４Ｓ−アセトキシ−５Ｓ−［６−（２，２−ジフェニル−エチ ルアミノ）−２Ｒ−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９ −イル］−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フ ラン−３Ｒ−イルエステル ＨＭＤＳ（５ｍｌ）中の中間体３９（０．５００ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を
３．５時間加熱還流し、その後溶媒を真空除去した。得られた残渣を無水トルエ
ン（３Ｘ５ｍｌ）とともに共沸した。アセトニトリル（２ｍｌ）中の残渣に、中 間体４０ （０．４２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザ二環式［５．
５．０］ウンデカ−７−エン（０．１６ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
０℃まで冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（０．６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温まで加温し、次いで一晩加熱還流した。冷却したら直ちに、混合物を重
炭酸塩飽和溶液（１０ｍｌ）へ注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。
合した有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空
除去した。５％メタノール／クロロホルム／１％アンモニアで溶出するＢｉｏｔ
ａｇｅカラム（８ｇ、ＳｉＯ_２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用
いる精製により、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．１９８ｇ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２．８９分、ｍ／ｚ＝７２２ＭＨ^＋．

【０１８２】実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エ チルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９ −イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フ ラン−３，４−ジオールジホルメート 密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で、中間体３（
０．０２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフェニルエチルアミン（イソプ
ロパノール中０．１ｍｍｏｌ／ｍｌ、０．５８１ｍｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルエチルアミン（イソプロパノール中０．２ｍｍｏｌ／ｍｌ、
０．３４５ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を５３℃で１６時間加熱した。
揮発性物質を窒素噴射下で吹き飛ばした。得られた残渣に２−ピペリジン−１−
イル−エチルアミン（０．０４４ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０
．２ｍｌ）を加えた。混合物を９２℃で４日間加熱した。得られた粗生成物を自
動分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物 を得た（０．００２９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝４．２４分、ｍ／ｚ＝６
３９ＭＨ^＋

【０１８３】 本発明者らは、高温下、ＤＭＳＯ中で、中間体７と２−ピペリジン−１−イル
−エチルアミンとを反応させることを含んでなる、実施例１の製造の別法も考え
ている。

【０１８４】実施例１（別の製造法）：２Ｒ−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ） −２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５ Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３， ４−ジオールトリフルオロ酢酸塩 メタノール中１０％のアンモニア中の中間体４１（０．１２５ｇ、０．１ｍｍ
ｏｌ）溶液（５ｍｌ）を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、分取ＨＰＬ
Ｃ（５〜９５％アセトニトリル勾配）により残渣を精製して、標題の化合物を得
た（０．１００ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２．７７分、ｍ／ｚ＝６３９ＭＨ^＋

【０１８５】実施例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エ チルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９ −イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フ ラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例２は、２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミン（０．０４５ｇ、
０．３４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、
褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ ＝４．０７分、ｍ／ｚ＝６４１ＭＨ^＋

【０１８６】実施例３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール− ５−イル）−５−［６−フェネチルアミノ−２−（２−ピペリジン−１−イル− エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオー ルジホルメート 実施例３は、フェニチルアミン（イソプロパノール中０．１ｍｍｏｌ／ｍｌ、
０．５８１ｍｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）および２−（２−ピペリジン−１−イル
）−エチルアミン（０．０４５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同
様の方法で製造した。密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）
）内で、中間体３（０．０２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、フェニルエチルアミン
（イソプロパノール中０．１ｍｍｏｌ／ｍｌ、０．５８１ｍｌ、０．０５８ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（イソプロパノール中０．２ｍｍｏｌ
／ｍｌ、０．３４５ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を５３℃で１６時間加
熱した。揮発性物質を窒素噴射下で吹き飛ばした。得られた残渣に２−ピペリジ
ン−１−イル−エチルアミン（０．０４５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＤＭ
ＳＯ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を９２℃で４日間加熱した。得られた
粗生成物を自動分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、褐色の固体として標 題の化合物 を得た（０．００４ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．９０分、ｍ／ｚ＝５６３ＭＨ^＋

【０１８７】実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エ チルアミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プリン−９−イル]− ５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３， ４−ジオールホルメート 中間体３（０．０４４ｇ、０．５ｍｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２，２−ジフ
ェニルエチルアミン（０．０１１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉バイ
アル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で５３℃で１６時間加熱し
た。揮発性物質を窒素噴射下で吹き飛ばした。エタノールアミン（０．０１７ｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この残渣にＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）を加えた。
混合物を９０℃で５日間加熱した。得られた粗生成物を自動分取ＨＰＬＣにより
精製し、凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．９８分、ｍ／ｚ＝５７２ＭＨ^＋

【０１８８】実施例５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール− ５−イル）−５−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［２−（１−メ チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝ −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例５は、１−エチルプロピルアミン（０．００５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ
）および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン（０
．０３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ；若干不十分なメタノール中の固体水酸化ナトリ
ウムで中和し、窒素噴射下で揮発性物質を蒸発させることにより、対応するビス
塩酸塩から生成したもの）を用いて９０℃で５日間、実施例４と同様の方法で製
造した。凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００９ｇ）
。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．６１分、ｍ／ｚ＝５２６ＭＨ^＋

【０１８９】実施例６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール− ５−イル）−５−［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピペリジ ン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン− ３，４−ジオールジホルメート 実施例６は、１−エチルプロピルアミン（０．００５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ
）および２−（２−ピペリジン−１ イル）−エチルアミン（０．０３６ｇ、０
．２８ｍｍｏｌ、）を用いて９０℃で５日間、実施例４と同様の方法で製造した
。中間体３（０．０４４ｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１−エ
チルプロピルアミン（０．００５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびジソプロピル
エチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０７４ｍｍｏｌ））の混合物を、密閉バイ
アル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で５３℃で１６時間加熱し
た。揮発性物質を窒素噴射下で吹き飛ばした。２−ピペリジン−１−イル−エチ
ルアミン（０．０３６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）を
残渣に加えた。この混合物を９０℃で５日間加熱した。得られた粗生成物を自動
分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た
（０．００４ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．７６分、ｍ／ｚ＝５２９ＭＨ^＋

【０１９０】実施例７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（３，３−ジメチル−ブチ ルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチ ルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イ ル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例７は、３，３−ジメチルブチルアミン（０．００６ｇ、０．０５６ｍｍ
ｏｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン
（０．０３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ；実施例５と同様に生成したもの）を用いて
９０℃で５日間、実施例４と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、褐色の固体と
して標題の化合物を得た（０．００７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．８０
分、ｍ／ｚ＝５４０ＭＨ^＋

【０１９１】実施例８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール− ５−イル）−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１ −イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４ −ジオールジホルメート 実施例８は、シクロペンチルアミン（０．００５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）お
よび２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（０．０３６ｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）を用いて９０℃で５日間、実施例４と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、
褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ _ｔ ＝３．４４分、ｍ／ｚ＝５２７ＭＨ^＋

【０１９２】実施例９：Ｎ−｛２−［９−［５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル ）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−６−（ テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ ］−エチル｝−グアニジンジホルメート イソプロパノール（２．５ｍｌ）中の、中間体３（０．１５ｇ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン（０．０４１ｇ、０．３５
ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍｌ、０．８ｍｍｏ
ｌ）の混合物を密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で
、５０℃で１９時間加熱した。揮発性物質を窒素噴射下で吹き飛ばした。得られ
た残渣をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）に溶かした。この溶液の１／６量を別の密閉バ
イアルに移し、エチレンジアミン（０．０２１ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を９０〜９２℃で３日間加熱し、室温まで冷却し、５０％水性エ
タノール（０．５ｍｌ）で希釈した。１Ｈ−ピラゾールカルボキシアミド塩酸塩
（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．００７ｇ、０．
１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４日間加熱した。さらなる１Ｈ−ピ
ラゾールカルボキシアミド塩酸塩（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイ
ミダゾール（０．００７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４日間加熱を
続けた。次いで、揮発性物質をを窒素噴射下で吹き飛ばした。得られた粗生成物
を自動分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合 物 を得た（０．００３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．４７分、ｍ／ｚ＝５
３３ＭＨ^＋

【０１９３】実施例１０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−［６−（３−フルオロ−ヒドロキシフェニルアミノ）−２− （２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒ ドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート イソプロパノール（２．５ｍｌ）中の、中間体３（０．１５ｇ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシルアニリン（０．０４５ｇ、０．３５ｍ
ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ
）の混合物を密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で、
５０℃で１９時間加熱した。揮発性物質を窒素噴射下で吹き飛ばした。得られた
残渣をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）に溶かした。この溶液の１／６量を別の密閉バイ
アルに移し、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（０．０４１ｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０〜９２℃で４日間加熱した。得られた
粗生成物を自動分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、白味を帯びた淡褐色の
固体として標題の化合物を得た（０．０１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．
５３分、ｍ／ｚ＝５６９ＭＨ^＋

【０１９４】実施例１１：２−［９−［５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）− ３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（２− ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−エ タンスルホン酸メチルアミドジホルメート 実施例１１は、２−アミノエチルスルホン酸、メチルアミド（０．０４８ｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（０．０４
１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で４日間、実施例１０と同様の方法で
製造した。凍結乾燥後、白味を帯びた褐色の固体として標題の化合物を得た（０
．０１１ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ＝５８０ＭＨ^＋

【０１９５】実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６− （テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラ ヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例１２は、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン（０．０４１ｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（０．０４
１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で３日間、実施例１０と同様の方法で
製造した。凍結乾燥後、白味を帯びた褐色の固体として標題の化合物を得た（０
．０１１ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．３３分、ｍ／ｚ＝５５９ＭＨ^＋

【０１９６】実施例１３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−［２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−６−（ テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ −フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例１３は、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（０．０３５ｇ、０．３
５ｍｍｏｌ）および２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（０．０３９ｇ、０
．３２ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で１０日間、実施例１０と同様の方法で製造し
た。凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０１３ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．２１分、ｍ／ｚ＝５３７ＭＨ^＋

【０１９７】実施例１４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６− （テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒド ロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例１４は、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（０．０３５ｇ、０．３
５ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（０．０４１ｇ、
０．３２ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で３日間、実施例１０と同様の方法で製造し
た。凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００４ｇ）。ＬＣ
／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．１７分、ｍ／ｚ＝５４３ＭＨ^＋

【０１９８】実施例１５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−［２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルア ミノ）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］ −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 実施例１５は、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（０．０３５ｇ、０．３
５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノ
ール（０．０４８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で１２日間、実施例１ ０ と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、黄褐色の固体として標題の化合物を得
た（０．０１５ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．６４分、ｍ／ｚ＝５６６ＭＨ^＋

【０１９９】実施例１６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル− エチルアミノ）−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］− プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラ ヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例１６は、２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミン（０．０４
７ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を用いて９２℃で４日間、実施例１と同様の方法で
製造した。凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００４ｇ）
。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝４．２７分、ｍ／ｚ＝６４８ＭＨ^＋

【０２００】実施例１７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル− エチルアミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テ トラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 実施例１７は、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノー
ル（０．１０４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を用いて９２℃で９日間、実施例１と
同様の方法で製造した。凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（０
．００５４ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝４．６７分、ｍ／ｚ＝６６２ＭＨ^＋

【０２０１】実施例１８：４−（２−｛６−アミノ−９−［５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾ ール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ− イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド ホルメート 窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体３（０．１
３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アンモニアガス（約２０ｍＬ）を凝縮
させて反応物とした。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空蒸発させて黄色の発
泡物質を得た（０．１５３ｇ）。この物質の１／６（０．０２５５ｇ）を、ＤＭ
ＳＯ（０．２ｍｌ）中、９２℃で４日間、４−（２−アミノエチル）ベンゼンス
ルホンアミド（０．０６９ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）とともに加熱した。得られ
た粗生成物を自動分取ＨＣＬＰにより精製し、凍結乾燥後、淡褐色の固体として 標題の化合物 を得た（０．００２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．４７分、
ｍ／ｚ＝５３１ＭＨ^＋

【０２０２】実施例１９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（トランス−４−アミノ −シクロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリ ン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒド ロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例１９は、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．０３２ｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で５日間、実施例４と同様の方法で製造し
た。凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００５ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．６２分、ｍ／ｚ＝６２５ＭＨ^＋

【０２０３】実施例２０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−｛６−（３−ヨード−ベンジルアミノ）−２−［２−（１− メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル ｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例２０は、３−ヨードベンジルアミン（０．０１３ｇ、０．０５６ｍｍｏ
ｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン（
０．０３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ；若干不十分なメタノール中の固体水酸化ナト
リウムで中和し、窒素噴射下で揮発性物質を蒸発させることにより、対応するビ
ス塩酸塩から生成したもの）を用いて９０℃で５日間、実施例４と同様の方法で
製造した。凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０１１ｇ
）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．６４分、ｍ／ｚ＝６７２ＭＨ^＋

【０２０４】実施例２１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（２−シクロヘキシル− エチルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）− エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５ −イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例２１は、２−シクロヘキシルエチルアミン（０．００７ｇ、０．０５６
ｍｍｏｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルア
ミン（０．０３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ；若干不十分なメタノール中の固体水酸
化ナトリウムで中和し、窒素噴射下で揮発性物質を蒸発させることにより、対応
するビス塩酸塩から生成したもの）を用いて９０℃で５日間、実施例４と同様の
方法で製造した。凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題化合物を得た（０．００
９ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．７０分、ｍ／ｚ＝５６６ＭＨ^＋

【０２０５】実施例２２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２−シクロヘキシル− エチルアミノ）−2−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ ）−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テ トラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 実施例２２は、２−シクロヘキシルエチルアミン（０．００７ｇ、０．０５６
ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノー
ル（０．１１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で９日間、さらに１００
℃で３日間、実施例４と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、淡褐色の固体とし
て標題の化合物を得た（０．００６ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝４．５３分、ｍ／ｚ＝５９２ＭＨ^＋

【０２０６】実施例２３：Ｎ−（２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−9−［ ５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ −テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−エ チル）−グアニジンジホルメート エチレン−１，２−ジアミン（０．０１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用い、９
０℃で２日間、実施例４と同様の方法で、凍結乾燥後、淡褐色固体（０．００９
ｇ）として、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−エチルア
ミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５
−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４
−ジオールジホルメートを製造した。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝２．６１分、ｍ／ｚ＝５７１ＭＨ^＋ このアミンは、水（０．２５ｍｌ）とエタノール（０．２５ｍｌ）の混合液中
のイミダゾール（０．００２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾールカ
ルボキシアミジンヒドロクロリド（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とともに６２℃
で２４時間加熱した。溶媒を除去すると残渣が得られ、これを自動分取ＨＰＬＣ
により精製し、凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００
１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．８４分、ｍ／ｚ＝６１３ＭＨ^＋

【０２０７】実施例２４：Ｎ−（４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−9−［ ５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ −テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−シ クロヘキシル）−アセトアミドホルメート 実施例１９の副生成物として実施例２４を単離した。凍結乾燥後、淡褐色の固
体として標題の化合物を得た（０．００３ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝３．０２分、ｍ／ｚ＝６６７ＭＨ^＋

【０２０８】実施例２５：２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）− ３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（２− グアニジノ−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−エタンスルホ ン酸メチルアミドジホルメート 実施例２５は、２−アミノエチルスルホン酸、メチルアミド（０．０４１ｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、
吸湿性の褐色固体として標題の化合物を得た（０．０１３ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝５５４ＭＨ^＋

【０２０９】実施例２６：Ｎ−（２−｛６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６ −チオピラン−４−イルアミノ）−９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−エチル）−グアニジンジホルメート 実施例２６は、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−
４−イルアミン、（０．０５２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて５０℃で４日間
、次いでエチレンジアミン（０．０２１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて９０℃
で５日間、実施例９と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、橙褐色の固体として 標題の化合物 を得た（０．００２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．３１分、
ｍ／ｚ＝５６５ＭＨ^＋

【０２１０】実施例２７：２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）− ３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（１Ｓ −ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル アミノ]−エタンスルホン酸メチルアミドホルメート 実施例２７は、２−アミノエチルスルホン酸、メチルアミド（０．０４８ｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）および大過剰の（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノールを用いて、９０℃で１２日間、実施例１０と同様の方法で製
造した。凍結乾燥後、黄褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０１４ｇ）
。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．８８分、ｍ／ｚ＝６０３ＭＨ^＋

【０２１１】実施例２８：１−｛４−[９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル ）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（ １Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６− イルアミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノンホルメート 実施例２８は、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−エタノン（０．０
５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および大過剰の（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−
フェニル−１−プロパノールを用いて、９０℃で１２日間、実施例１０と同様の
方法で製造した。凍結乾燥後、吸湿性の褐色固体として標題の化合物を得た（０
．０２２ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．５７分、ｍ／ｚ＝６０７ＭＨ^＋

【０２１２】実施例２９：１−（４−｛２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ ）−９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルア ミノ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノンジホルメート 実施例２９は、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−エタノン（０．０
５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミ
ン（０．０３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で３日間、実施例１０ と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（
０．０１３ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．０９分、ｍ／ｚ＝５７０ＭＨ^＋

【０２１３】実施例３０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−６−(テ トラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−プリン−９−イル]−テトラヒドロ −フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例３０は、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン（０．０３７ｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−２−イル−エチルアミン（０．０３
９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で７日間、実施例１０と同様の方法
で製造した。凍結乾燥後、暗褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０１ｇ
）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．４１分、ｍ／ｚ＝５５３ＭＨ^＋

【０２１４】実施例３１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１，１−ジオキソ−ヘ キサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−４−イルアミノ）−２−（２−ピペリジ ン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソ キサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメー ト 実施例３１は、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−
４−イルアミン、（０．０５２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて５０℃で４日間
、そして２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（０．０４１ｇ、０．３２ｍ
ｍｏｌ）を用いて９０℃で５日間、実施例１０と同様の方法で製造した。凍結乾
燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００６ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．１７分、ｍ／ｚ＝５９１ＭＨ^＋

【０２１５】実施例３２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（トランス−４−アミノ −シクロヘキシルアミノ）−６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ． ６−チオピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル− イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホル メート 実施例３２は、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−
４−イルアミン、（０．０５２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて５０℃で４日間
、そしてトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．０３７ｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で５日間、実施例１０と同様の方法で製造した。凍
結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００８ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．１２分、ｍ／ｚ＝５７７ＭＨ^＋

【０２１６】実施例３３ＡおよびＢ：Ｎ−｛２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾー ル−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イ ル］−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ] −エチル｝−グアニジンジホルメートとの１：１混合物としてのＮ−（２−｛６ −（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−[５Ｓ−（３−エチル −イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フ ラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−エチル）−グアニジン 実施例３３は、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−エタノン（０．０
５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例９と同様の方法で製造した。凍結乾
燥後、淡褐色の固体として、約１：１の割合で標題の化合物を得た（０．００３
ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．２５および２．１３分、ｍ／ｚ＝５５８および５
１６ＭＨ^＋

【０２１７】実施例３４ＡおよびＢ：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソ キサゾール−５−イル）−５−[２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル −エチルアミノ）−６−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．４−チオピラン −４−イルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ オール）ホルメートとの１：１混合物としての（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２ −（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−５−[２−（１Ｓ−ヒドロキシ メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４ −イルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオー ル 実施例３４は、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン（０．０５２ｇ、
０．３５ｍｍｏｌおよび大過剰の（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−
１−プロパノール）を用いて、９０℃で１２日間、実施例１０と同様の方法で製
造した。凍結乾燥後、橙褐色の固体として、１：１の混合物として標題の化合物 を得た（０．００８ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．９０および２．５０分、ｍ／ｚ＝５８２および５
９８ＭＨ^＋

【０２１８】実施例３５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（１Ｓ‐ヒド ロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒ ドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内、無水ＤＭＳＯ
（０．５ｍｌ）中の中間体８（０．４６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ
）−（−）２−アミノ−３−フェニルプロパノール（０．１３０ｇ、０．８９ｍ
ｍｏｌ）を９０℃で１７７．５時間加熱した。さらなる３−（Ｓ）−（−）２−
アミノ−３−フェニルプロパノール（０．１３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え
、９０℃で６７時間加熱した。この反応混合物をアセトニトリルと、０．１％蟻
酸を含有する水との１：１混合物で希釈して容量２ｍｌとし、自動分取ＨＰＬＣ
により精製して、凍結乾燥後、クリーム色の固体として標題の化合物を得た（０
．０１７ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．９１分、ｍ／ｚ＝５５２ＭＨ^＋

【０２１９】実施例３６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（ピロロリジ ン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４ −ジオールジホルメート 実施例３６は、（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン（０．１１７ｇ、０
．８９ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で１７７．５時間加熱して、実施例３５と同
様の方法で製造し、凍結乾燥後、ベージュ色の固体として標題の化合物を得た（
０．０２０ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．３５分、ｍ／ｚ＝４８７ＭＨ^＋

【０２２０】実施例３７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピリジ ン−２−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン− ３，４−ジオールジホルメート 実施例３７は、２−（２−アミノエチル）ピリジン（０．１１０ｇ、０．０８
９ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で１７７．５時間加熱して、実施例３６と同様の
方法で製造し、凍結乾燥後、ベージュ色の固体として標題の化合物を得た（０．
０２０ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．４４分、ｍ／ｚ＝５２３ＭＨ^＋

【０２２１】実施例３８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−モルホ リン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン −３，４−ジオールジホルメート ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の中間体１４（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ
）および２−エチルアミノ−モルホリン（０．０６０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を
密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で、９０℃で１９
時間加熱した。この反応混合物をアセトニトリルと、０．１％蟻酸を含有する水
との１：１混合物で希釈して容量２ｍｌとし、自動分取ＨＰＬＣにより精製して
、凍結乾燥後、ベージュ色の固体として標題の化合物を得た（０．０１７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．５７分、ｍ／ｚ＝５３１ＭＨ^＋

【０２２２】実施例３９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（トランス−４−アミノ −シクロヘキシルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９ −イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フ ラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例３９は、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．１０１ｇ、
０．８９ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で１７７．５時間加熱して、実施例３５と
同様の方法で製造した。さらにトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０
．１０１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、さらに９０℃で６７時間加熱して、凍
結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０１７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ
系 Ｂ Ｒ_ｔ＝２．２１分、ｍ／ｚ＝５１５ＭＨ^＋

【０２２３】実施例４０：Ｎ−｛２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イ ル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−６− （１−エチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル｝ −グアニジンジホルメート 実施例４０は、エチレンジアミン（０．０５４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を用い
て、９０℃で８６．５時間加熱し、実施例３５と同様の方法で製造した。この反
応混合物にさらにイミダゾール（０．０６１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１Ｈ
−ピラゾールカルボキシアミジンヒドロクロリド（０．１３２ｇ、０．８９ｍｍ
ｏｌ）を加えたものを９０℃で１８時間加熱して、凍結乾燥後、クリーム色の固
体として標題の化合物を得た（０．０１５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒ_ｔ＝３．
４５分、ｍ／ｚ＝５０３ＭＨ^＋

【０２２４】実施例４１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（３，３−ジメチル−ブ チルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９ −イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フ ラン−３，４−ジオールジホルメート イソプロパノール（０．７ｍｌ）中の中間体３（０．０２５ｇ）、３，３−ジ
メチルブチルアミン（０．００５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
０．００７ｇ）を室温下で１６時間静置した。溶媒を除去し、２−ピペリジノエ
チルアミン（０．０５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．０５ｍｌ）を加
えた混合物を密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で、
９０℃で３２時間加熱した。２−ピペリジノエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加
えて混合物を１１０℃でさらに１６時間加熱した。自動分取ＨＰＬＣを用いた精
製の後、凍結乾燥して黄色の固体として標題の化合物を得た（０．００５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝５４３（ＭＨ^＋）

【０２２５】実施例４２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（３，３−ジメチル−ブ チルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９ −イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フ ラン−３，４−ジオール]ジホルメート 実施例４２は、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０５ｍｌ）を用い
て、９０℃で３２時間、実施例４１と同様の方法で製造した。さらに、４−（２
−アミノエチル）モルホリン（０．０５ｍｌ）を加えてこの混合物を１１０℃で
１６時間加熱した。凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．
００９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ＝２．４８分、ｍ／ｚ＝５４５（ＭＨ^＋）

【０２２６】実施例４３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−ベンジルアミノ−２−[ ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリン −９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ −フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例４３は、ベンジルアミン（０．００６ｇ）を用いて室温下で１６時間、
次いで２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン（０．
０３３ｇ）を９０℃で３２時間、実施例４１と同様の方法で製造した。さらに、
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン（０．０３３
ｇ）を加えてこの混合物を１１０℃で１６時間加熱した。凍結乾燥後、クリーム
色の固体として標題の化合物を得た（０．００９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ系 Ａ Ｒｔ
＝３．４３分、ｍ／ｚ＝５４６（ＭＨ^＋）

【０２２７】実施例４４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−ベンジルアミノ−２−（ ２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３− エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオー ルジホルメート 実施例４４は、ベンジルアミン（０．００６ｇ）を用いて室温下で１６時間、
次いで２−ピペリジノエチルアミン（０．０５ｍｌ）を９０℃で３２時間、実施 例４１ と同様の方法で製造した。さらに、２−ピペリジノエチルアミン（０．０
５ｍｌ）を加えてこの混合物を１１０℃で１６時間加熱した。凍結乾燥後、淡黄
色の固体として標題の化合物を得た（０．００５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ
＝２．４８分、ｍ／ｚ＝５４９（ＭＨ^＋）

【０２２８】実施例４５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルア ミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル ]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例４５は、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノー
ル（０．００８ｇ）を用いて室温下で１６時間、次いで２−ピペリジノエチルア
ミン（０．０５ｍｌ）を９０℃で３２時間、実施例４１と同様の方法で製造した
。さらに、２−ピペリジノエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加えてこの混合物を
１１０℃で１６時間加熱した。凍結乾燥後、淡黄色の固体として標題の化合物を
得た（０．００６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ＝２．４０分、ｍ／ｚ＝５９３
（ＭＨ^＋）

【０２２９】実施例４６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（シクロペンチルアミノ ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エ チル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール ホルメート 中間体１４（０．２０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２．２ｍｌ
）に溶かした。この溶液のアリコート（０．１ｍｌ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、
１ｍｌ容の密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内でシク
ロペンチルアミン（０．０１１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を９
０℃で１１４．７５時間加熱した。得られた粗生成物を自動分取ＨＰＬＣにより
精製して、凍結乾燥後、白色の固体として標題の化合物を得た（０．００１ｇ）
。ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ＝３．０７分、ｍ／ｚ＝４８６ＭＨ^＋

【０２３０】実施例４７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（３，４−ジメトキシフ ェニル−エチルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９− イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラ ン−３，４−ジオールホルメート 実施例４７は、３，４−ジメトキシフェニル−エチルアミン（０．０２３ｇ、
０．１２６ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で７３．５時間、実施例４６と同様の方法
で製造した。凍結乾燥後、白色の固体として標題の化合物を得た（０．００３ｇ
）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝４．２８分、ｍ／ｚ＝５８２ＭＨ^＋

【０２３１】実施例４８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（４−テトラヒドロピラ ニル−アミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル]− ５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３， ４−ジオールホルメート 実施例４８は、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（０．０１３ｇ、０．
１２６ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で２０４．７５時間、実施例４６と同様の方法
で製造した。さらにテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（０．０１３ｇ、０
．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃でさらに６７時間加熱した。凍
結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００１ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ＝２．７３分、ｍ／ｚ＝５０２ＭＨ^＋

【０２３２】実施例４９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（１−ベンジル−ピロリ ジン−３Ｓ−１−イルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン −９−イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ −フラン−３，４−ジオールホルメート 実施例４９は、（３Ｓ）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（０
．０２２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を用いて９０℃で２０４．７５時間、実施例 ４６ と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合物を
得た（０．００６ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ＝２．５９分、ｍ／ｚ＝５７７ＭＨ^＋

【０２３３】実施例５０：５−（５Ｒ−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−[２− （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリン−９ −イル｝−３Ｓ，４Ｒ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｓ−イル）− イソキサゾール−３−カルボアルデヒドオキシムジホルメート 酢酸エチル（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシアミノ−アセトイミドイルクロリド（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
および中間体２８（０．０２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、個
体重炭酸ナトリウム（０．０８１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とともに激しく攪拌し
た。１６９．５時間時点およびさらに４日めに、さらなる試薬［Ｎ−ヒドロキシ
−２−ヒドロキシアミノ−アセトイミドイルクロリド（０．０３２ｇ、０．２６
ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（０．１６２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、およ
び水（０．１ｍＬ）］を加えた。さらに２０時間後、反応物を水（５ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（２Ｘ３ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を蒸発させて、褐
色のゴム質を得た。得られた粗生成物を自動分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結
乾燥後、クリーム状の白色の固体として標題の化合物を得た（０．００１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２．２５分、ｍ／ｚ＝５４１ＭＨ^＋

【０２３４】実施例５１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルア ミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル ] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート イソプロパノール（０．７ｍｌ）中の中間体３（０．０２５ｇ）、（Ｓ）−（
−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０．００８ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．００７ｇ）を室温下で１６時間静置した。
溶媒を真空除去し、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０５ｍｌ）およ
びＤＭＳＯ（０．０５ｍｌ）を加えた混合物を密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃ
ｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で、９０℃で３２時間加熱した。４−（２−アミノ
エチル）モルホリン（０．０５ｍｌ）を加えてこの混合物を１１０℃でさらに１
６時間加熱した。自動分取ＨＰＬＣにより２回精製した後、凍結乾燥し、白色の
固体として標題の化合物を得た（０．００４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ＝２
．４０分、ｍ／ｚ＝５９５（ＭＨ^＋）

【０２３５】実施例５２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（ベンジルアミノ−２−（２−ピリジン−２−イル− エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオー ルジホルメート イソプロパノール（０．７ｍｌ）中の中間体３（０．０２５ｇ）、ベンジルア
ミン（０．００６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００７ｇ）
を室温下で１６時間静置した。溶媒を真空除去し、２−（２−アミノエチル）ピ
リジン（０．０５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．０５ｍｌ）を加えた
混合物を密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で、９０
０℃で３２時間加熱した。４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０５ｍｌ
）を加えてこの混合物を１１０℃でさらに１６時間加熱した。自動分取ＨＰＬＣ
により２回精製した後、凍結乾燥し、クリーム色の固体として標題の化合物を得
た（０．００２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ系 Ｂ Ｒｔ＝２．５６分、ｍ／ｚ＝５４３（
ＭＨ^＋）

【０２３６】実施例５３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−[２−（ピリ ジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ] −プリン−９−イル｝−テトラヒドロ −フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例５３は、２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミン（０．０１
７ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で７３．５時間加熱して、実施例 ４６ と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、白色の固体として標題の化合物を得
た（０．００５ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ＝５３８ＭＨ^＋

【０２３７】実施例５４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ ル]−５−[３−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソキサゾール−５−イル] −テ トラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例５４は、中間体２３（０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実 施例６７ と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、淡褐色の固体として標題の化合 物 を得た（０．００４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．２５分、ｍ／ｚ＝５
４５ＭＨ^＋

【０２３８】実施例５５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ ル]−５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン −３，４−ジオールジホルメート 実施例５５は、中間体２０（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて、
９０〜９５℃で５７時間、実施例６７と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、ク
リーム状の白色固体として標題の化合物を得た（０．００８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系
Ａ Ｒｔ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝５１５ＭＨ^＋

【０２３９】実施例５６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ ル]−５−（３−プロピル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラ ン−３，４−ジオールジホルメート 実施例５６は、中間体２１（０．０２７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて、
９０〜９５℃で５７時間、実施例６７と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、ク
リーム状の白色固体として標題の化合物を得た（０．０１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系
Ａ Ｒｔ＝３．６０分、ｍ／ｚ＝５４３ＭＨ^＋

【０２４０】実施例５７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ ル]−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒド ロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例５７は、中間体２４（０．０２８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、
９５℃で１６．５時間、実施例６７と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、褐色
の固体として標題の化合物を得た（０．００２ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．２１分、ｍ／ｚ＝５３１ＭＨ^＋

【０２４１】実施例５８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル アミノ]−プリン−９−イル｝−５−[３−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソキ サゾール−５−イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体２３（０．２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）エチルアミン（０．０３８ｇ、０．３ｍｍｏｌ；若
干不十分なメタノール中の固体水酸化ナトリウムで中和し、窒素噴射下で揮発性
物質を蒸発させることにより、対応するビス塩酸塩から生成したもの）の混合物
を密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で無水ＤＭＳＯ
（０．１ｍｌ）に溶かした。混合物を１１０℃で２８．５時間加熱した。得られ
た粗生成物を自動分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、淡褐色の固体とし
て標題の化合物を得た（０．００１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．１７分
、ｍ／ｚ＝５４２ＭＨ^＋

【０２４２】実施例５９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル アミノ]−プリン−９−イル｝−５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル ）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例５９は、中間体２０（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて、
１１０℃で２８．５時間、実施例５８と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、褐
色の固体として標題の化合物を得た（０．０１９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ
＝３．２３分、ｍ／ｚ＝５１２ＭＨ^＋

【０２４３】実施例６０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル アミノ]−プリン−９−イル｝−５−（３−プロピル−イソキサゾール−５−イ ル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例６０は、中間体２１（０．０２７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて、
１１０℃で２８．５時間、実施例５８と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、ク
リーム状の白色固体として標題の化合物を得た（０．０１１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系
Ａ Ｒｔ＝３．４２分、ｍ／ｚ＝５４０ＭＨ^＋

【０２４４】実施例６１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピル アミノ）−２−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル アミノ]−プリン−９−イル｝−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール −５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体２４（０．２８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、１１０℃で１６．
５時間、実施例５８と同様の方法で製造した。中間体２４（０．２８ｇ、０．０
５１ｍｍｏｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチ
ルアミン（０．０３８ｇ、０．３ｍｍｏｌ；若干不十分なメタノール中の固体水
酸化ナトリウムで中和し、窒素噴射下で揮発性物質を蒸発させることにより、対
応するビス塩酸塩から生成したもの）の混合物を密閉バイアル（例えば、Ｒｅａ
ｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で無水ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）に溶かした。混合
物を１１０℃で１６．５時間加熱した。得られた粗生成物を自動分取ＨＰＬＣに
より精製して、凍結乾燥後、褐色の固体として標題の化合物を得た（０．００７
ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．１２分、ｍ／ｚ＝５２８ＭＨ^＋

【０２４５】実施例６２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−｛６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルア ミノ）−２−[２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ] −プリン− ９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体２６（０．１１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ
）に溶かした。この溶液のアリコート（０．５ｍｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、
密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で中間体２７（０
．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を９０℃で８０時間加熱した
。自動分取ＨＰＬＣを用いた精製で、凍結乾燥後、灰白色の固体として標題の化 合物 を得た（０．０１６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝
６０２ＭＨ^＋

【０２４６】実施例６３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルア ミノ）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル ] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例６３は、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．０５０ｇ、０．０
４４ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で８０時間、実施例６２と同様の方法で製造し
た。凍結乾燥後、白色の固体として標題の化合物を得た（０．０２４ｇ）。ＬＣ
／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．４３分、ｍ／ｚ＝５７９ＭＨ^＋

【０２４７】実施例６４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（２−アミノ−エチルア ミノ）−６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリ ン−９−イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒド ロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例６４は、エチレンジアミン（０．０２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用い
て、９０℃で２０時間、実施例６２と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、灰白
色の固体として標題の化合物を得た（０．０１８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ
＝３．３６分、ｍ／ｚ＝５２５ＭＨ^＋

【０２４８】実施例６５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（３−ヨード−ベンジルアミノ）−２−（２−ピペリ ジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン −３，４−ジオールジホルメート 無水ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に溶かした中間体２５（０．０１５ｇ、０．０２
６ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内
で２−ピペリジノエチルアミンに加えた。混合物を９０℃で７６時間加熱した。
自動分取ＨＰＬＣを用いた精製で、凍結乾燥後、灰白色の固体として標題の化合 物 を産出した（０．０３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝４．５６分、ｍ／ｚ＝
５９２ＭＨ^＋

【０２４９】実施例６６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−エチルアミノ−６−（３ −ヨード−ベンジルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソキ サゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 実施例６６は、エチルアミン（０．０１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７０重量％
水溶液を用いて、９０℃で７６時間、実施例６５と同様の方法で製造した。凍結
乾燥後、灰白色の固体として標題の化合物を得た（０．００４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ
系 Ａ Ｒｔ＝３．６４分、ｍ／ｚ＝６７５ＭＨ^＋

【０２５０】実施例６７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピペリ ジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン −３，４−ジオールジホルメート 中間体１８（０．０２１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびピペリジン−１−イ
ル−２−エチルアミン（０．０３８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合液を密閉バイア
ル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で無水ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ
）に溶かした。混合物を９０℃で２８．５時間加熱した。得られた粗生成物を自
動分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、クリーム状の白色固体として標題の 化合物 を得た（０．００３ｇ）。 Ｃ_２４Ｈ_３５ ^７９ＢｒＮ_８Ｏ_４に関して、Ｌ Ｃ／ＭＳ系 Ａ Ｒｔ＝３．４８分、ｍ／ｚ＝５７９ＭＨ^＋

【０２５１】実施例６８：５−（５Ｒ｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−[２−（ １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリン−９− イル｝−３Ｓ，４Ｒ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｓ−イル）−イ ソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルジホルメート 実施例６８は、クロロ−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル（０．０２ｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）および固体の重炭酸ナトリウム（０．０８１ｇ、０．９６ｍ
ｍｏｌ）を用いて実施例５０と同様の方法で製造した。さらなる試薬を１６９．
５時間時点に［クロロ−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル（０．１２８ｇ、
０．８４５ｍｍｏｌ）、固体の重炭酸ナトリウム（０．３２２ｇ、３．８３ｍｍ
ｏｌ）および水（０．１ｍＬ）］、さらに４日めに［クロロ−ヒドロキシイミノ
酢酸エチルエステル（０．０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、固体の重炭酸ナトリウ
ム（０．１６２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）］を加えた。凍結乾燥後、淡褐色の固体
として標題の化合物を得た（０．００２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２．３
９分、ｍ／ｚ＝５７０ＭＨ^＋

【０２５２】実施例６９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルア ミノ）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル ] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体２９（０．１１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（７ｍｌ）に
溶かした。この溶液のアリコート（１ｍｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、密閉バイ
アル（例えば、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））内で１−（２−アミノエチル
）ピロリジン（０．０４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を９０℃で
９０時間加熱した。自動分取ＨＰＬＣを用いた精製で、凍結乾燥後、褐色のゴム
質として標題の化合物を得た。（０．００５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２
．２０分、ｍ／ｚ＝５３１ＭＨ^＋

【０２５３】実施例７０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルア ミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル ] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例７０は、２−ピペリジノエチルアミン（０．０４４ｇ、０．３６ｍｍｏ
ｌ）を用いて、９０℃で９０時間、実施例６９と同様の方法で製造した。凍結乾
燥後、褐色のゴム質として標題の化合物を得た（０．００９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系
Ｃ Ｒ_ｔ＝３．３９分、ｍ／ｚ＝５４５ＭＨ^＋

【０２５４】実施例７１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−｛６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルア ミノ）−２−[２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ] −プリン− ９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例７１は、中間体２７（０．０４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、９
０℃で１５９時間、実施例６９と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、淡褐色の
発泡物質として標題の化合物を得た（０．０１１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ ＝３．３９分、ｍ／ｚ＝５５４ＭＨ^＋

【０２５５】実施例７２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール −５−イル）−５−｛６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルア ミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリ ン−９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 実施例７２は、３−（Ｓ）−（−）２−アミノ−３−フェニルプロパノール（
０．０５４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、９０℃で１５９時間、実施例６９ と同様の方法で製造した。凍結乾燥後、黄色の発泡物質として標題の化合物を得
た（０．００６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ系 Ｃ Ｒ_ｔ＝２．７９分、ｍ／ｚ＝５６８Ｍ
Ｈ^＋

【０２５６】生物学的データ 実施例の化合物はスクリーニング（１）（受容体サブタイプに対するアゴニス
ト活性）で試験し、得られた結果を以下に示した。

【０２５７】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】 表中に示される値は、ＮＥＣＡのそれとの比としてのＥＣ_５０値である。

【０２５８】略号 ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート ＴＨＰ テトラヒドロピラン ＴＭＳ トリメチルシリル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＨＭＤＳ １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン ＮＥＣＡ Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フ
リーラジカル ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート ＤＢＵ １，８−ジアザ二環式［５．４．０］ウンデカ−７−エン ＢＳＡ ビストリメチルシリルアセトアミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド Ｐｈ フェニル ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール ＮＳＡＩＤ 非ステロイド系抗炎症薬 ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ａｃ アセチル（ＣＨ_３ＣＯ） Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド

【手続補正書】

【提出日】平成１２年８月１５日（２０００．８．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 （ｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル−； （ii）水素； （iii）アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−； （iv）Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−； （ｖ）Ｃ_１−８アルキル−； （vi）アリ−ルＣ_１−６アルキル−； （vii）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−； （viii）Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ix）アリ−ルＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ｘ）アリ−ルＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−； （xi）１以上の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独立に置換されているＣ_３−８シクロア
ルキル； （xii）Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキル−； （xiii）下式の基、またはＸと隣接したメチレン炭素原子の１つ、または存在す
ればその双方がメチルで置換されている、前記基；

【化２】 （xiv）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ； （xv）−Ｃ_１−８ハロアルキル； （xvi）下式の基；

【化３】 （xvii）アリール；および （xviii）−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル−）_２−ｇ または −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル−）_２−ｇ から選択される基を表し； Ｒ^３はメチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ_２、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ _２ 、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、シ
クロプロペニル、シクロプロピルメチル、シクロプロペニルメチル、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｑハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｈＹ（ＣＨ_２）_ｉＨ、−（
ＣＨ_２）_ｋＺ、−（ＣＨ_２）_ｈＣＯ（ＣＨ_２）_ｏＨ、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｔ （ＣＨ_２）_ｓＨまたは−（ＣＨ_２）_ｋＣ（（ＣＨ_２）_ｕＨ）＝ＮＯ（ＣＨ_２）_ｖ Ｈを表し； ＹはＯ、ＳまたはＮ（ＣＨ_２）_ｊＨを表し； Ｚは−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｌＨまたは−ＣＯＮ（ＣＨ_２）_ｍＨ（（ＣＨ_２）_ｎＨ
）を表し； ａおよびｂは独立に０〜４の整数を表し（ただし、ａ＋ｂは３〜５の範囲内で
ある）； ｃ、ｄおよびｅは独立に０〜３の整数を表し（ただし、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
範囲内である）； ｆは２または３を表し、かつ、ｇは０〜２の整数を表し； ｐは０または１を表し； ｑは０〜３の整数を表し； ｈは０〜２の整数を表し； ｈ＋ｉが０〜３の範囲内となるように、ｉは０〜２の整数を表し； ｈ＋ｉ＋ｊが０〜３の範囲内となるように、ｊは０〜２の整数を表し； ｋは０または１を表し； ｋ＋ｌが１〜２の範囲内となるように、ｌは１または２を表し； ｋ＋ｍ＋ｎが０〜２の範囲内となるように、ｍおよびｎは独立に０〜２の整数
を表し； ｈ＋ｏが０〜２の範囲内となるように、ｏは０〜２の整数を表し； ｒ＋ｓが２〜３の範囲内となるように、ｒおよびｓは独立に１または２を表し
； ｔは１または２を表し； ｋ＋ｕ＋ｖが０〜１の範囲内となるように、ｕおよびｖは独立に０または１を
表し； Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール，アリールＣ_{１ −６} アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５はともに、ピリジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニル、
Ｎ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルもしくは２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−4−イル）−を表し； Ｒ^６は−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３またはハロゲンを表し； Ｒ^７は水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯ
Ｃ_１−６アルキルを表し； ＸはＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表す｝。

【化４】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝； （ｂ）対応する下式（III）の化合物を、下式（IV）の化合物またはその保護 誘導体と反応させること、

【化５】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
じであり、Ｒ^２は請求項１、３、７〜９、および１６〜２０のいずれか一項の定
義に同じである｝

【化６】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝； （ｃ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；または
、 （ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護すること； さらに、所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を
その別の塩へ変換すること を含んでなる、前記製造方法。

【化７】 ｛式中、Ｒ^２は請求項１、３、７〜９、および１６〜２０のいずれか一項の定義
に同じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか
一項の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝。

【化４】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝。

【化７】 ｛式中、Ｒ^２は請求項１、３、７〜９、および１６〜２０のいずれか一項の定義
に同じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか
一項の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝。

【化６】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝。

【化８】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
定義に同じ｝。

【化９】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
定義に同じであり、かつ、Ｌ^１およびＬ^２は独立に、脱離基またはその保護誘導
体を表す｝。

【化１０】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝。

【化１１】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝。

【化１２】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基を表す｝。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 リチャード、ピーター、コーシンズ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ブライアン、コックス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 LL29 LL30 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC35

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物。 【化１】 ｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 （ｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル−； （ii）水素； （iii）アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−； （iv）Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−； （ｖ）Ｃ_１−８アルキル−； （vi）アリ−ルＣ_１−６アルキル−； （vii）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−； （viii）Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ix）アリ−ルＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ｘ）アリ−ルＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−； （xi）１以上の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独立に置換されているＣ_３−８シクロア
   ルキル； （xii）Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキル−； （xiii）下式の基、またはＸと隣接したメチレン炭素原子の１つ、または存在す
   ればその双方がメチルで置換されている、前記基； 【化２】 （xiv）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ； （xv）−Ｃ_１−８ハロアルキル； （xvi）下式の基； 【化３】 （xvii）アリール；および （xviii）−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル−）_２−ｇ または −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル−）_２−ｇ から選択される基を表し； Ｒ^３はメチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ_２、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ _２ 、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、シ
   クロプロペニル、シクロプロピルメチル、シクロプロペニルメチル、−ＣＨ（Ｏ
   Ｈ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｑハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｈＹ（ＣＨ_２）_ｉＨ、−（
   ＣＨ_２）_ｋＺ、−（ＣＨ_２）_ｈＣＯ（ＣＨ_２）_ｏＨ、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｔ （ＣＨ_２）_ｓＨまたは−（ＣＨ_２）_ｋＣ（（ＣＨ_２）_ｕＨ）＝ＮＯ（ＣＨ_２）_ｖ Ｈを表し； ＹはＯ、ＳまたはＮ（ＣＨ_２）_ｊＨを表し； Ｚは−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｌＨまたは−ＣＯＮ（ＣＨ_２）_ｍＨ（（ＣＨ_２）_ｎＨ
   ）を表し； ａおよびｂは独立に０〜４の整数を表し（ただし、ａ＋ｂは３〜５の範囲内で
   ある）； ｃ、ｄおよびｅは独立に０〜３の整数を表し（ただし、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
   範囲内である）； ｆは２または３を表し、かつ、ｇは０〜２の整数を表し； ｐは０または１を表し； ｑは０〜３の整数を表し； ｈは０〜２の整数を表し； ｈ＋ｉが０〜３の範囲内となるように、ｉは０〜２の整数を表し； ｈ＋ｉ＋ｊが０〜３の範囲内となるように、ｊは０〜２の整数を表し； ｋは０または１を表し； ｋ＋ｌが１〜２の範囲内となるように、ｌは１または２を表し； ｋ＋ｍ＋ｎが０〜２の範囲内となるように、ｍおよびｎは独立に０〜２の整数
   を表し； ｈ＋ｏが０〜２の範囲内となるように、ｏは０〜２の整数を表し； ｒ＋ｓが２〜３の範囲内となるように、ｒおよびｓは独立に１または２を表し
   ； ｔは１または２を表し； ｋ＋ｕ＋ｖが０〜１の範囲内となるように、ｕおよびｖは独立に０または１を
   表し； Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール，アリールＣ_{１ −６} アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５はともに、ピリジニル、ピロリジニ
   ル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニル、
   Ｎ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルもしくは２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
   ール−4−イル）−を表し； Ｒ^６は−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３またはハロゲンを表し； Ｒ^７は水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯ
   Ｃ_１−６アルキルを表し； ＸはＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表す｝。
2. 【請求項２】 Ｒ^３がメチル、エチル、またはｎ−プロピルを表し、かつ、Ｒ^７が水素、−Ｃ _１−６ アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯＣＨ_３を表す、請求
   項１記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１およびＲ^２が双方とも水素を表すことがない、請求項１または２記載の式
   （Ｉ）の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１がＣ_３−８シクロアルキル、アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−、アリ−ルＣ_１−６ アルキル−、Ｃ_１−８アルキル−、アリール、−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ _１−４ アルキル）_２−ｇ、テトラヒドロピラン−ｎ−イルまたはテトラヒドロチ
   オピラン−ｎ−イル（ここで、ｎは３または４である）、Ｃ_３−８シクロアルキ
   ルＣ_１−６アルキル−、水素、またはＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−（ここで
   、ＮＲ^４ Ｒ^５はともに、ピペリジニルまたはモルホリニルを表す）を表す、請
   求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１がＣ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、 １，１−ジオキソ−ヘキ
   サヒドロ−１．λ．６−チオピラン−４−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４
   −イル、１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル、ピペリジン−４−イル
   および１−オキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．４−チオピラン−４−イルを表す、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＰｈ_２、−ＣＨ（Ｅｔ）_２またはフェニルエチルを表す、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^２が−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキル
   −、Ｒ^４Ｒ^５ＮＣ_１−６アルキル−（ここで、ＮＲ^４ Ｒ^５はともに、ピリジニ
   ル、ピペリジニル、モルホリニルまたは２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
   −４−イル）を表す）、アリ−ルＣ_１−５アルキルＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、アリ
   ール、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、テトラヒドロ−１，１−ジ
   オキシドチオフェン−３−イル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル−
   ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、アリールＣ_１−６アルキル−、ピロリジン−３−イル、
   ２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、ピペリジ
   ン−３−イル、アリールＣ_１−６アルキル、１以上の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独
   立に置換されているＣ_３−８シクロアルキル、またはピペリジン−４−イル（こ
   こで、その環の窒素は所望によりＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を
   表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^２がＣ_１−８アルキルまたはＲ^４Ｒ^５ＮＣ_１−６アルキル（ここで、Ｒ^４お
   よびＲ^５は独立に、水素もしくはアリールを表すか、またはＲ^４Ｒ^５Ｎはともに
   、ピロリジニルを表す）を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
   の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^２がピペリジン−１−イルエチルまたは２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
   ール−４−イル）エチルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
   の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^３が−ＣＨ＝ＮＯＨ、シクロプロピル、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２Ｃ
    Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３またはハロゲンを表す、請求項１お
    よび３〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^３がメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す、請求項１〜９のいずれか一
    項に記載の式（Ｉ）の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^３がエチルまたは −ＣＨ_２ＯＨを表す、請求項１および３〜９のいずれか
    一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^３がエチルを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    。
14. 【請求項１４】 Ｒ^４およびＲ^５が独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −６} アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５がともに、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニルまたはＮ−Ｃ_{１ −６} アルキルピペラジニルを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（
    Ｉ）の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^４およびＲ^５が独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルもしくはアリールを表すか
    、またはＮＲ^４Ｒ^５はともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
    ゼチジニル、アゼピニル、またはＮ−メチルピペラジニルを表す、請求項１〜１
    ３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
16. 【請求項１６】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ ノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３
    ，４−ジオールである、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
17. 【請求項１７】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル
    ）−５−[６−フェネチルアミノ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルア ミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールである 、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
18. 【請求項１８】 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル
    ）−５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１− イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４− ジオールである、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
19. 【請求項１９】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−
    ２−[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プ
    リン−９−イル｝−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）
    −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールである、式（Ｉ）の化合物またはそ
    の塩もしくは溶媒和物。
20. 【請求項２０】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ ノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３
    ，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３− エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオー
    ル； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）
    −２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］
    −プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テト
    ラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−［６−（シクロペンチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エ
    チルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
    ； Ｎ−｛２−［９−［５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，
    ４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−６−（テトラヒド
    ロ−チオピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−エチル
    ｝−グアニジン； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−２−（２−
    ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−
    フラン−３，４−ジオール； ２−［９−［５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−
    ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（２−ピペリジン−
    １−イル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−エタンスルホン
    酸メチルアミド； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−（テトラヒド
    ロ−チオピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラ
    ン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−［２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−６−（テトラヒドロ
    −ピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３
    ，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−（テトラヒド
    ロ−ピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−
    ３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−［２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−
    （テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒド
    ロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ
    ）−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−プリン−９−
    イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラ
    ン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−
    ９−イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ− フラン−３，４−ジオール； ４−（２−｛６−アミノ−９−［５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イ
    ル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ
    −プリン−２−イルアミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキ
    シルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル
    ］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−
    ３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−｛６−（３−ヨード−ベンジルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（２−シクロヘキシル−エチルアミノ
    ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ
    ］−プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テ
    トラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（２−シクロヘキシル−エチルアミノ ）−2−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン− ９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−
    フラン−３，４−ジオール； Ｎ−（２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−9−［５Ｓ−（３− エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒド
    ロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−エチル）−グア
    ニジン； Ｎ−（４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−9−［５Ｓ−（３− エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒド
    ロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル
    ）−アセトアミド； ２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ− ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（２−グアニジノ−
    エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−エタンスルホン酸メチルア ミド； Ｎ−（２−｛６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン
    −４−イルアミノ）−９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル） −３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プ
    リン−２−イルアミノ｝−エチル）−グアニジン； ２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ− ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（１Ｓ−ヒドロキシ
    メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−エ タンスルホン酸メチルアミド； １−｛４−[９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４
    Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−２−（１Ｓ−ヒドロ
    キシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ] −ピペリジン−１−イル｝−エタノン； １−（４−｛２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−[５ Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−
    テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−ピペ
    リジン−１−イル）−エタノン； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−６−(テトラヒドロ−
    チオピラン−４−イルアミノ)−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３
    ，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ− １．λ．６−チオピラン−４−イルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル
    −エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール− ５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキ シルアミノ）−６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラ
    ン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソキサゾー ル−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； Ｎ−（２−｛６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−[５Ｓ −（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−テ
    トラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−エチル
    ）−グアニジン； Ｎ−｛２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ， ４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−６−（ピペリジン
    −４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル｝−グアニジン ； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６− （テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラ ヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６− （１−オキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．４−チオピラン−４−イルアミノ）−プ
    リン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール）； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（１Ｓ‐ヒドロキシメチル −２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン −３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（ピロロリジン−３Ｒ−イ ルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピリジン−２−イル −エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオ ール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イ ル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ オール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキ シルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル]−５ −（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４
    −ジオール； Ｎ−｛２−［９−[５Ｓ−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３Ｒ， ４Ｓ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−６−（１−エチル
    −プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル｝−グアニジン ； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ） −２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５ −（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４
    −ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ） −２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５ −（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４
    −ジオール]； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−ベンジルアミノ−２−[２−（１−メ チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリン−９−イル｝ −５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３
    ，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−ベンジルアミノ−２−（２−ピペリジ ン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソ キサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２− （２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−テトラヒ ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（シクロペンチルアミノ）−６−（１ −エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソキ サゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（３，４−ジメトキシフェニル−エチ ルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル]−５− （３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−
    ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（４−テトラヒドロピラニル−アミノ ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エ チル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
    ； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ− １−イルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル] −５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３
    ，４−ジオール； ５−（５Ｒ−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−[２−（１−メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリン−９−イル｝−３ Ｓ，４Ｒ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｓ−イル）−イソキサゾー
    ル−３−カルボアルデヒドオキシム； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２− （２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（ベンジルアミノ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−[２−（ピリジン−２−イ ルアミノ）−エチルアミノ] −プリン−９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３
    ，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２ −（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−[３
    −（１−ヒドロキシ−エチル）−イソキサゾール−５−イル] −テトラヒドロ−
    フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２ −（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（ ３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ
    オール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２ −（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（ ３−プロピル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−
    ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２ −（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（ ３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−
    ３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
    −[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリ
    ン−９−イル｝−５−[３−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソキサゾール−５ −イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
    −[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリ
    ン−９−イル｝−５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒド
    ロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
    −[２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリ
    ン−９−イル｝−５−（３−プロピル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−｛６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−
    [２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ] −プリン−９−イル｝− テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２− （２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−（２−アミノ−エチルアミノ）−６− （１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル
    ]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン− ３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（３−ヨード−ベンジルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イ ル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ
    オール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−[２−エチルアミノ−６−（３−ヨード−ベ ンジルアミノ）−プリン−９−イル]−５−（３−エチル−イソキサゾール−５ −イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イ ル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ
    オール； ５−（５Ｒ｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−[２−（１−メチル− １Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ]−プリン−９−イル｝−３Ｓ ，４Ｒ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｓ−イル）−イソキサゾール
    −３−カルボン酸エチルエステル； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−２− （２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−[６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−２− （２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル] −テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−｛６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−２−
    [２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ] −プリン−９−イル｝− テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）
    −５−｛６−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−２−
    （１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル
    ｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； である、式（Ｉ）の化合物、またはそのいずれかの塩もしくは溶媒和物。
21. 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上
    許容される塩もしくは溶媒和物を、１種以上の生理学上許容される賦形剤または
    担体と混合して含んでなる、医薬組成物。
22. 【請求項２２】 医薬として用いられる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化
    合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
23. 【請求項２３】 炎症性疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、の治療のため
    の医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合
    物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
24. 【請求項２４】 炎症性疾患、例えば喘息またはＣＯＰＤ、の治療または予防方法であって、請
    求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容
    される塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
25. 【請求項２５】 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって
    、 （ａ）対応する下式（II）の化合を、式Ｒ^２ＮＨ_２の化合物（ここで、Ｒ^２は
    請求項１、３、７〜９、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同じ）または
    その保護誘導体と反応させ、 【化４】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
    じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
    の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝； （ｂ）対応する下式（III）の化合物を、下式（IV）の化合物と反応させ、 【化５】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
    じであり、Ｒ^２は請求項１、３、７〜９、および１６〜２０のいずれか一項の定
    義に同じである｝ 【化６】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
    定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝； （ｃ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換するか；または、 （ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護し； さらに、所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を
    その別の塩へ変換する ことを含んでなる、前記製造方法。
26. 【請求項２６】 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって
    、 対応する下式（IIa）の化合物を、式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物（ここで、Ｒ^１は請 求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同じ）またはその保
    護誘導体と反応させることを含んでなる、方法。 【化７】 ｛式中、Ｒ^２は請求項１、３、７〜９、および１６〜２０のいずれか一項の定義
    に同じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか
    一項の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝。
27. 【請求項２７】 下式（II）の化合物。 【化４】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
    じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
    の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝。
28. 【請求項２８】 下式（IIa）の化合物。 【化７】 ｛式中、Ｒ^２は請求項１、３、７〜９、および１６〜２０のいずれか一項の定義
    に同じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか
    一項の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝。
29. 【請求項２９】 下式（IV）の化合物。 【化６】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
    定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝。
30. 【請求項３０】 下式（VI）の化合物である、請求項２９記載の式（IV）の化合物。 【化８】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
    定義に同じ｝。
31. 【請求項３１】 下式（Ｖ）の化合物。 【化９】 ｛式中、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項の
    定義に同じであり、かつ、Ｌ^１およびＬ^２は独立に、脱離基またはその保護誘導
    体を表す｝。
32. 【請求項３２】 下式（VIII）’の化合物。 【化１０】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
    じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝。
33. 【請求項３３】 下式（IX）’の化合物。 【化１１】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
    じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
    の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝。
34. 【請求項３４】 下式（Ｘ）’の化合物。 【化１２】 ｛式中、Ｒ^１は請求項１、３〜６、および１６〜２０のいずれか一項の定義に同
    じであり、Ｒ^３は請求項１、２、１０〜１３、および１６〜２０のいずれか一項
    の定義に同じであり、かつ、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を表す｝。