KR20010034473A - 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로퓨란-3,4-디올 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따라 하기 화학식 I의 신규 화합물, 그 제조 방법, 이들을 함유하는 제제 및 염증성 질환의 치료를 위한 그 용도를 제공한다.

＜화학식 I＞

상기 식에서 R¹, R²및 R³은 명세서에서 기술한 바와 같다.

Description

2-(퓨린-9-일)-테트라히드로퓨란-3,4-디올 유도체 {2-(Purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol Derivatives}

본 발명은 신규 화합물, 그 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 약학 제제 및 치료상의 그 용도에 관한 것이다.

염증은 조직 손상 또는 병원균 침입에 대한 일차적인 반응이며 백혈구의 내피세포로의 부착, 혈관외 유출 및 조직 내에서의 활성화에 의해 특징지워진다. 백혈구의 활성화는 독성의 산소 화합물종 (예, 초산화물 음이온)의 생성 및 미립 생성물 (예, 퍼옥시다제 및 프로테아제)의 방출을 유발할 수 있다. 순환하는 백혈구는 호중성(好中性) 백혈구, 호산성(好酸性) 백혈구, 호염기성(好鹽基性) 백혈구, 단핵 백혈구 및 림프구를 포함한다. 다른 형태의 염증은 다른 유형의 침투 백혈구를 포함하는데, 특정한 프로파일(profile)은 부착 분자의 프로파일, 시토킨 및 조직내에서의 주화성(chemotactic) 인자 발현에 의해 조절된다.

백혈구의 일차적인 기능은 박테리아 및 기생균과 같은 유기체의 침입으로부터 숙주를 보호하는 것이다. 일단 조직이 손상 또는 감염되면, 순환상태로부터 감염 조직내로의 백혈구의 국부적인 보충을 유발하는 일련의 사건들이 일어난다. 백혈구 보충은 외래의 또는 죽은 세포의 순차적인 파괴 및 식세포 작용을 고려하도록 조절되고, 조직 복구 및 염증 유발성 침투물 소산(消散)이 뒤따른다. 그러나 만성적인 염증 상태에서는 보충이 대개 부적당하므로 소산이 충분하게 조절되지 못하고 염증성 반응이 조직 파괴를 유발한다.

아데노신 A2a 수용체에서 활성이 있는 화합물이 항염증성 작용을 가짐을 시사하는 체외 및 체내 연구 증거가 있다. 이 분야는 크론스타인 (Cronstein)에 의해 상세히 조사되었다 (1994). 단리된 호중성 백혈구에 대한 연구들은 A2 수용체가 개재한, 초산화물의 생성, 탈과립, 응집 및 부착의 억제를 보여준다 (크론스타인 (Cronstein) 등, 1983 및 1985; 버키 (Burkey) 및 웹스터 (Webster), 1993; 리히터 (Richter), 1992; 스쿠비츠 (Skubitz) 등, 1988). A2b 수용체 (예, CGS21680)에 우선하여 A2a 수용체에 선택적인 약품이 사용될 때, 억제 프로파일은 A2a 수용체 아류형(亞類型; subtype)에 대한 작용과 일치하는 것으로 나타난다 (디안짜니 (Dianzani) 등, 1994). 아데노신 아고니스트 또한 기타 부류의 백혈구를 다운레귤레이트(downregulate) 할 수 있다 (엘리엇(Elliot) 및 레오날드(Leonard), 1989; 피첼(Peachell) 등, 1989). 전체 동물에 대한 연구는 메토트렉세이트(methotrexate)의 항염증 효과가 아데노신 및 A2 수용체 활성화를 통해 중재됨을 보여주었다 (아사코(Asako) 등, 1993; 크론스타인(Cronstein) 등, 1993 및 1994). 아데노신 그 자체 및 아데노신의 순환 농도 수준을 높이는 화합물 또한 체내에서 항염증 효과를 나타낸다 (그린(Green) 등, 1991; 로젠그렌(Rosengren) 등, 1995). 더욱이, 인간 체내 순환 아데노신의 농도 수준의 상승은 (아데노신 디아미나제 결핍의 결과) 면역억제를 유발한다 (히르숀(Hirschorn), 1993).

염증성 질환의 치료에 유용한 몇가지 치환된 4'-카르복스아미도 및 4'-티오아미도 아데노신 유도체들이 국제특허출원 WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (글락소 그룹)에 기재되어 있다. 치매의 치료에 유용한 치환된 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 호주특허 제8771946호 (훽스트 저팬)에 기재되어 있다. 위장 운동 장애(gastrointestinal motility disorders)의 치료에 유용한 치환된 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 EP-A-423776 및 EP-A-423777 (시알레(Searle))에 기재되어 있다. 혈소판 응집 억제제로 유용한 치환된 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 BE-768925 (다께다)에 기재되어 있다. 항고혈압제로 유용하거나 기타 심장혈관 활성을 갖는 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들 및 그의 4'-에스테르들은 US 4663313, EP 139358 및 US 4767747 (워너 램버트(Warner Lambert)), US 4985409 (니폰 조키(Nippon Zoki)) 및 US 5043325 (휘트비 리써치(Whitby Research))에 기재되어 있다. 자가 면역 질환의 치료에 유용한 4-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 US 5106837 (스크립스 리써치 인스티튜트(Scripps Research Institute))에 기재되어 있다. 항알레르기제로 유용한 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 US 4704381 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim))에 기재되어 있다. 심장 및 순환계 질환의 치료에 유용한 몇가지 4'-테트라졸릴알킬 아데노신 유도체들은 DT-A-2621470 (파마-발트호프(Pharma-Waldhof))에 일반적으로 기재되어 있다. 심장혈관 증상의 치료에 유용한 기타 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 US 5219840, GB 2203149 및 GB 2199036 (산도즈), WO94/02497 (미국 보건성(US Dept. Health)), US 4968697 및 EP 277917 (시바 가이기), US 5424297 (버지니아 대학) 및 EP 232813 (워너 램버트)에 기재되어 있다.

2-위치내 퓨린 고리상에 치환이 없는 기타 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 DT 2317770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 및 US 3966917 (애보트 랩), DT 2034785 (베링거 만하임), JP 58174322 및 JP 58167599 (타나베 세이야쿠), WO92/05177 및 US 5364862 (롱 프랑 로러), EP 66918 (프록터 앤 갬블), WO86/00310 (넬슨), EP 222330, US 4962194, WO88/03147 및 WO88/03148 (워너 램버트) 및 US 5219839, WO95/18817 및 WO93/14102 (랩 유피에스에이)에 기재되어 있다. 2-위치내 퓨린 고리상에 치환이 없는 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 WO95/11904 (플로리다 대학)에 기재되어 있다.

아데노신 키나제 억제제로 유용한 4'-치환된 아데노신 유도체들은 WO94/18215 (겐시아)에 기재되어 있다.

기타 4'-할로메틸, 메틸, 티오알킬메틸 또는 알콕시메틸 아데노신 유도체들은 EP 161128 및 EP 181129 (워너 램버트) 및 US 3983104 (쉐링)에 기재되어 있다. 기타 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 US 7577528 (국립보건연구소(NIH)), WO91/13082 (휘트비 리써치) 및 WO95/02604 (미국 보건성(US Dept. Health))에 기재되어 있다.

항감염성 활성이 결핍된 것으로 밝혀진 몇몇 테트라졸 함유 데옥시뉴클레오티드들은 베이커(Baker) 등의 문헌 (Baker et al, 1974, Tetrahedron 30, 2939-2942)에 기재되어 있다. 혈소판 응집 억제제로서의 활성을 나타내는 기타 테트라졸 함유 아데노신 유도체들은 메스터 앤 메스터의 문헌 (Mester abd Mester, 1972, Pathologie-Biologie, 20(Suppl) 11-14)에 기재되어 있다.

몇가지 니트릴 함유 리보오스 유도체들은 쉬미트(Schmidt) 등의 문헌 (Schimidt et al, 1974, Liebigs.Ann.Chem. 1856-1863)에 기재되어 있다.

본원의 최초 우선일에 이어 간행된 명세서에는 하기 문헌이 포함된다: 4'-치환된 테트라졸 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로퓨란-3,4-디올 유도체가 기재된 WO 제98/28319호 (글락소 그룹 리미티드); 심근허혈, 뇌성허혈 및 간질 치료용 아데노신 유도체가 기재된 WO 제98/16539호 (노보 노르디스크 에이/에스); 항고혈압성, 심근보호성, 항허혈성 및 항지방분해성을 갖는 아데노신 유도체가 기재된 WO 제98/01426호 (롱-폴랑 뢰 파마슈티칼스 인크.); 비치환된 옥사졸릴 또는 이속사졸릴에 의해 4' 위치가 치환된 N,9-이치환된 아데노신 유도체 및 인간의 시토키닌을 포함하는 질환 치료용으로서 상기 화합물의 용도가 기재된 WO 제98/01459호 (노보 노르디스크 에이/에스).

본 발명자들은 백혈구 보충 및 활성화를 억제하고 아데노신 2a 수용체의 아고니스트인, 광범위한 항염증성 특성을 갖는 신규한 화합물 군을 발견하였다. 따라서 본 화합물은 염증 부위에 백혈구가 관련된 질병에서 백혈구가 유발하는 조직 손상으로부터의 보호를 제공하는 치료상의 이점을 가질 가능성이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 질환의 치료에서 코르티코스테로이드 (부작용 프로파일에 의해 사용이 제한될 수 있음)에 대한 보다 안전한 대체물일 수 있다.

더욱 특별히, 본 발명의 화합물들은 인간 A3 수용체에서 중요한 아고니스트 활성이 일반적으로 결여되었다는 점에서 공지된 A2a-선택적 아고니스트보다 개선된 프로파일을 나타낼 수 있다. 더욱이 이들은 A3 길항 활성까지 가질 수 있다. 이 프로파일은 A3 수용체가 백혈구 (예, 호중성 백혈구) 및 기타 염증세포 (예, 마스트 세포(mast cell)) 상에서도 발견되고 이 수용체들의 활성화가 전구(前驅) 염증 (pro-inflammatory) 효과를 가질 수 있기 때문에 (코노(Kohno) 등, 1996; 반 샤익(Van Schaick) 등, 1996) 이점으로 고려될 수 있다. 천식에서 아데노신의 기관지 수축 효과는 아데노신 A3 수용체에 의하여 중개될 수 있는 것으로도 여겨진다 (코노(Kohno) 등, 1996).

따라서, 본 발명에 따라 본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염 및 용매화물을 제공한다.

상기 식에서

R¹및 R²는 독립적으로,

(ⅰ) C_3-8시클로알킬-;

(ⅱ) 수소;

(ⅲ) 아릴₂CHCH₂-;

(ⅳ) C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-;

(ⅴ) C_1-8알킬-;

(ⅵ) 아릴C_1-6알킬-;

(ⅶ) R⁴R⁵N-C_1-6알킬-;

(ⅷ) C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-;

(ⅸ) 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-;

(ⅹ) 아릴C_1-5알킬-C(CH₂OH)₂-;

(xi) 1종 이상의 -(CH₂)_pR⁶기에 의해 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬;

(xⅱ) H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬-;

(xⅲ) 하기 화학식으로 표시되는 기

또는 상기 화학식 중 X에 인접한 메틸렌 탄소 원자 하나, 또는 존재하는 경우 두개 모두가 메틸기로 치환된 상기 화학식으로 표시되는 기;

(xⅳ) -C_1-6알킬-OH;

(xⅴ) -C_1-8할로알킬;

(xⅵ) 하기 화학식으로 표시되는 기

;

(xⅶ) 아릴; 및

(xviii) -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬-)_2-g또는 -(CH₂)_fSO₂NH_g(아릴C_1-4알킬-)_2-g로부터 선택되는 기를 나타내며;

R³은 메틸, 에틸, -CH=CH₂, n-프로필, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃, 이소프로필, 이소프로페닐, 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로프로필메틸, 시클로프로페닐메틸, -CH(OH)CH₃, -(CH₂)_q할로겐, -(CH₂)_hY(CH₂)_iH, -(CH₂)_kZ, -(CH₂)_hCO(CH₂)_oH, -(CH₂)_rS(O)_t(CH₂)_sH 또는 -(CH₂)_kC((CH₂)_uH)=NO(CH₂)_vH를 나타내고;

Y는 O, S 또는 N(CH₂)_jH를 나타내고;

Z는 -COO(CH₂)_lH 또는 -CON(CH₂)_mH((CH₂)_nH)를 나타내고;

a 및 b는 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내고, 단 a+b는 3 내지 5의 범위이고 ;

c, d 및 e는 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 단 c+d+e는 2 내지 3의 범위이고;

f는 2 또는 3을 나타내며, g는 0 내지 2의 정수를 나타내고;

p는 0 또는 1을 나타내고;

q는 0 내지 3의 정수를 나타내고;

h는 0 내지 2의 정수를 나타내고;

i는 h+i가 0 내지 3의 범위가 되도록 0 내지 2의 정수를 나타내고;

j는 h+i+j가 0 내지 3의 범위가 되도록 0 내지 2의 정수를 나타내고;

k는 0 또는 1을 나타내고;

l은 k+l이 1 또는 2의 범위가 되도록 1 또는 2를 나타내고;

m 및 n은 k+m+n이 0 내지 2의 범위가 되도록 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고;

o는 h+o가 0 내지 2의 범위가 되도록 0 내지 2의 정수를 나타내고;

r 및 s는 r+s가 2 또는 3의 범위가 되도록 독립적으로 1 또는 2를 나타내고;

t는 1 또는 2를 나타내고;

u 및 v는 k+u+v가 0 또는 1의 범위가 되도록 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-을 나타내거나 NR⁴R⁵로 함께 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-C_1-6알킬피페라지닐 또는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-을 나타낼 수 있으며;

R⁶은 OH, NH₂, -NHCOCH₃또는 할로겐을 나타내고;

R⁷은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬아릴 또는 -COC_1-6알킬을 나타내고;

X는 NR⁷, O, S, SO 또는 SO₂를 나타낸다.

C_1-6알킬로 표시되는 것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소류를 포함하는데 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 포화 또는 불포화된 것일 수 있다. C_1-4알킬, C_1-5알킬 및 C_1-8알킬로 표시되는 것은 이와 유사하게 해석될 수 있다. 알콕시로 표시되는 것도 이와 유사하게 해석될 수 있다. 이들 기는 치환되는 것이 바람직할 것이다.

아릴로 표시되는 것은 단일 및 두 고리의 카르보시클릭 방향족 고리 (예, 페닐, 나프틸) 그리고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 헤테로시클릭 방향족 고리 (예, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퓨라닐, 피롤릴, 옥사졸릴)를 포함하는데 이들 모두는 예컨대 C_1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, C_1-6알콕시, 시아노, 아미노, SO₂NH₂또는 -CH₂OH에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

R¹및 R²에 대한 C_3-8시클로알킬의 예들은 단일고리의 알킬 기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실) 및 두 고리의 알킬 기 (예, 엑소-노르본-2-일과 같은 노르보닐)을 포함한다.

R¹및 R²에 대한 (아릴)₂CHCH₂-의 예들은 Ph₂CHCH₂- 또는 이러한 기중 하나 또는 두 개의 페닐 부분이 예컨대 할로겐 또는 C_1-4알킬로 치환된 것을 포함한다.

R¹및 R²에 대한 C_3-8시클로알킬C_1-6알킬의 예들은 에틸시클로헥실을 포함한다.

R¹및 R²에 대한 C_1-8알킬의 예들은 -(CH₂)₂C(Me)₃, -CH(Et)₂및 CH₂=C(Me)CH₂CH₂-를 포함한다.

R¹및 R²에 대한 아릴C_1-6알킬-의 예들은 -(CH₂)₂Ph, -CH₂Ph 또는 이들 기중 어느 하나에서 Ph가 할로겐 (예, 불소, 요오드), 아미노, 메톡시, 히드록시, -CH₂OH 또는 SO₂NH₂에 의해 (1회 이상) 치환된 것; 아미노에 의해 치환될 수 있는 -(CH₂)₂-피리디닐 (예, -(CH₂)₂피리딘-2-일); (CH₂)₂이미다졸릴 또는 이 기중 이미다졸릴이 C_1-6알킬 (특히 메틸)에 의해 N-치환된 것을 포함한다.

R¹및 R²에 대한 R⁴R⁵N-C_1-6알킬-의 예들은 에틸-피페리딘-1-일, 에틸-피롤리딘-1-일, 에틸-모르폴린-1-일, -(CH₂)₂NH(피리딘-2-일) 및 -(CH₂)₂NH₂를 포함한다.

R¹및 R²에 대한 C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-의 예들은 Me₂CHCH(CH₂OH)를 포함한다.

R¹및 R²에 대한 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-의 예들은 PhCH₂CH(CH₂OH)- 특히를 포함한다.

R¹및 R²에 대한 아릴C_1-5알킬-C(CH₂OH)₂-의 예들은 PhCH₂C(CH₂OH)₂-를 포함한다.

R¹및 R²에 대한, 1종 이상의 -(CH₂)_pR⁶기 (예, 1, 2 또는 3개의 이러한 기)에 의해 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬의 예들은 2-히드록시-시클로펜틸 및 4-아미노시클로헥실 (특히 트랜스-4-아미노-시클로헥실)을 포함한다.

R¹및 R²에 대한 H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬의 예들은 H₂NC(=NH)NH(CH₂)₂-를 포함한다.

R¹및 R²에 대한, 화학식으로 표시되는 기의 예들은 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로-1,1-디옥시드 티오펜-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 1-옥소-헥사히드로-1.람다.4-티오피란-4-일 및 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일 또는 고리 질소원자가 C_1-6알킬 (예, 메틸), C_1-6알킬아실 (예, 아세틸), 아릴C_1-6알킬- 또는 벤질에 의해 치환된 유도체를 포함한다.

R¹및 R²에 대한 -C_1-6알킬-OH 기의 예들은 -CH₂CH₂OH를 포함한다.

R¹및 R²에 대한 C_1-8할로알킬의 예들은 -CH₂CH₂Cl 및 (CH₃)₂ClC(CH₂)₃-을 포함한다.

R¹및 R²에 대한, 화학식으로 표시되는 기의 예들은 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-피롤리딘-5-일 또는 고리 질소원자가 C_1-6알킬 (예, 메틸) 또는 벤질에 의해 치환된 유도체를 포함한다.

R¹및 R²에 대한 아릴의 예들은 할로겐 (예, 불소, 특히 4-불소)에 의해 치환될 수 있는 페닐을 포함한다.

R¹및 R²에 대한 -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬)_2-g기의 예는 -(CH₂)₂SO₂NHMe이고, R¹및 R²에 대한 -(CH₂)_fSO₂NH_g(아릴C_1-4알킬)_2-g기의 예는 -(CH₂)₂SO₂NHCH₂Ph이다.

R⁷에 대한 C_1-6알킬의 예는 메틸을 포함하고, R⁷에 대한 C_1-6알킬아릴의 예는 벤질을 포함하고, R⁷에 대한 COC_1-6알킬의 예는 COCH₃를 포함한다.

R¹및 R²는 둘다 모두 수소는 아닌 것이 바람직하다.

R¹은 C_3-8시클로알킬, 아릴₂CHCH₂-, 아릴C_1-6알킬-, C_1-8알킬-, 아릴, -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬)_2-g, 테트라히드로피란-n-일 또는 테트라히드로티오피란-n-일 (여기서, n은 3 또는 4임), C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-, 수소 또는 R⁴R⁵N-C_1-6알킬- (여기서, NR⁴R⁵는 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타냄)인 것이 바람직하다.

또한, R¹은 C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-, 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 피레리딘-4-일 및 1-옥소-헥사히드로-1.람다.4-티오피란-4-일인 것이 바람직하다.

R²는 -C_1-6알킬-OH, H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬-, R⁴R⁵NC_1-6알킬- [여기서, NR⁴R⁵는 함께 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)을 나타냄], 아릴C_1-5알킬CH(CH₂OH)-, 아릴, C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-, 테트라히드로-1,1-디옥시드 티오펜-3-일, C_3-8시클로알킬, C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-, 아릴C_1-6알킬-, 피롤리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 피페리딘-3-일, 아릴C_1-6알킬 (예, 벤질), 1개 이상 (예, 1, 2 또는 3)의 -(CH₂)_pR⁶기로 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬, 또는 고리 질소가 C_1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 피페리딘-4-일인 것이 바람직하다.

또한, R²는 C_1-8알킬 또는 R⁴R⁵NC_1-6알킬- (여기서, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R⁴R⁵N로 함께 피롤리디닐을 나타냄)인 것이 바람직하다.

R³이 할로겐일 경우, 브롬 또는 염소, 특히 브롬인 것이 바람직하다.

R³는 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 것이 바람직하다.

또한, R³는 -CH=NOH, 시클로프로필, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃또는 할로겐인 것이 바람직하다.

R³는 메틸, 에틸, n-프로필, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH=NOH 또는 할로겐인 것이 특히 바람직하다.

R³는 메틸, 에틸, -CH₂OH 또는 -CH(OH)CH₃인 것이 바람직하고, 보다 특별하게는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OH, 특히 에틸 또는 -CH₂OH, 가장 특별하게는 에틸이다.

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-인 것이 특히 바람직하거나 또는 NR⁴R⁵로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C_1-6알킬피페라지닐을 나타낼 수 있다.

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 NR⁴R⁵로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내는 것이 가장 바람직하다.

p는 0을 나타내는 것이 바람직하다. R⁶는 OH 또는 NH₂, 특히 OH인 것이 바람직하다.

q는 0 또는 1, 바람직하게는 0을 나타내는 것이 바람직하다. Y는 0을 나타내는 것이 바람직하다. Z는 -COOCH₃인 것이 바람직하다. -(CH₂)_hY(CH₂)_iH기는 -(CH₂)_1-2OH인 것이 바람직하다. k는 0인 것이 바람직하다. u 및 v는 0인 것이 바람직하다. r 및 s는 1인 것이 바람직하다. -(CH₂)_hCH(CH₂)_oH기는 -COCH₃인 것이 바람직하다. l은 1인 것이 바람직하다.

a 및 b는 모두 2인 것이 바람직하다. X는 NR⁷, O, S 또는 SO₂, 특히 O 또는 S인 것이 바람직하다.

c는 0이고, d가 2일 경우 e가 0이거나, d가 1일 경우 e가 1인 것이 바람직하다.

R⁷은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬아릴 또는 -COCH₃, 특히 수소, 벤질 또는 -COCH₃, 특히 수소인 것이 바람직하다.

R³는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, R⁷은 수소, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬아릴 또는 -COCH₃인 것이 바람직하다.

R¹은 C_4-7시클로알킬- (특히 시클로펜틸), Ph₂CHCH₂-, PhCH₂CH₂-, C_4-7알킬, 특히 -(CH₂)₂C(Me)₃또는 -CH(Et)₂, -OH 및 할로겐기 (예, 불소)에 의해 치환된 페닐기 (예, 3-플루오로-4-히드록시-페닐), -(CH₂)₂SO₂NHMe 또는 테트라히드로피란-n-일 또는 테트라히드로티오피란-n-일 (여기서, n은 4임)인 것이 특히 바람직하다.

또한, R¹은 수소, 1S-히드록시메틸-2-메틸프로필, 3-요오도페닐메틸, 시클로헥실에틸-, 벤질, 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 피피레딘-4-일 및 1-옥소-헥사히드로-1.람다.4-티오피란-4-일인 것이 바람직하다.

R¹은 -CH₂CHPh₂, -CH(Et)₂또는 페닐에틸인 것이 가장 바람직하다.

R²는 -C_2-4알킬-OH, H₂NC(=NH)NHC_2-4알킬 또는 R⁴R⁵N-C_2-4알킬- (여기서, NR⁴R⁵는 함께 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)을 나타내는 것이 바람직하다.

또한, R²는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸, 피리딘-2-일에틸, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 피리딘-2-일-NH(CH₂)₂-, 4-(H₂NSO₂)-페닐에틸, 트랜스-4-아미노시클로헥실, 트랜스-4-(CH₃CONH)-시클로헥실, 피롤리딘-3-일, 3,4-디메톡시페닐에틸, N-벤질-피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일에틸, 아미노에틸 또는 에틸인 것이 특히 바람직하다.

R²는 피페리딘-1-일에틸, 모르폴린-1-일에틸, -(CH₂)₂OH, 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸, H₂NC(=NH)NH에틸, 피리딘-2-일에틸, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 피리딘-2-일-NH(CH₂)₂-, 4-(H₂NSO₂)-페닐에틸, 트랜스-4-아미노시클로헥실, 트랜스-4-(CH₃CONH)-시클로헥실, 피롤리딘-3-일, 3,4-디메톡시페닐에틸, N-벤질-피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일에틸, 아미노에틸 또는 에틸인 것이 특히 바람직하다.

R²가 피페리딘-1-일에틸 또는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸인 것이 가장 특히 바람직하다.

가장 바람직한 화학식 I의 화합물은

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-펜에틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-[3-(1-히드록시-에틸)-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올; 및 그의 염 및 용매화물이다.

화학식 Ⅰ의 구조는 절대적인 입체화학을 나타낸다. 측쇄가 키랄(chiral) 중심을 포함하는 경우 본 발명은 각각의 거울이성질체는 물론 거울상 이성질체의 혼합물 (라세미체 혼합물을 포함) 및 부분입체 이성질체까지 확장된다. 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 정제된 단일 거울상 이성질체의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 또한

(a) 하기 화학식 Ⅱ의 상응하는 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 R²NH₂의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키거나;

(b) 하기 화학식 Ⅲ의 상응하는 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키거나;

(c) 화학식 I의 임의의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키거나; 또는

(d) 보호된 화학식 Ⅰ의 화합물을 탈보호시키고,

바람직하거나 필요할 경우 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 그의 또다른 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기 식 중에서, L은 이탈기, 예를 들어 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.

방법 (a)의 반응은 일반적으로 DMSO와 같은 불활성 용매 존재하에서 50℃-150℃의 온도로 시약을 가열하면서 수행된다. 화학식 II의 화합물은 통상적으로 2 개의 히드록실기가 예를 들어 아세틸기로 보호되는 형태로 사용될 것이다.

방법 (b)에서, 리보오스 2- 및 3-히드록실기가 예를 들어 아세틸에 의해 보호된 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이탈기 L은 OH를 나타낼 수 있으나, C_1-6알콕시 (예, 메톡시 또는 에톡시) 또는 에스테르 잔기 (예, 아세틸옥시 또는 벤조일옥시) 또는 할로겐인 것이 바람직할 것이다. 바람직한 L기는 아세틸옥시이다. 반응은 루이스산 (예, TMSOTf) 및 DBU의 존재하 MeCN과 같은 불활성 용매 중에서 반응물을 조합하여 형성할 수 있다.

방법 (c)의 예는 화학식 I의 화합물 [여기서, R³는 할로겐 (예, Br)임]을 예를 들어 PPh₃와 같은 리간드의 존재하에서 임의로는 Pd와 같은 다른 금속에 의해 촉매된 마그네슘 또는 아연 할로겐화물과 같은 상응하는 금속성 시약으로 처리하여 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R³는 알킬 또는 보호된 알콜임)으로 전환시키는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물 [여기서, R³는 할로겐 (예, Br)임]을 상응하는 알콜성 용매 중에서 상응하는 금속 알콕시드 (예, KOCH₃)로 처리하여 상응하는 화학식 I의 화합물 [여기서, R³는 알콕시임]으로 전환시키는 것을 포함한다.

방법 (d)에서 보호기의 예 및 이들을 제거하는 방법은 그린(Greene)의 문헌 (T W Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J wiley and Sons, 1991)에서 찾을 수 있다. 적절한 히드록실 보호기는 가수분해로 제거될 수 있는 알킬 (예, 메틸), 아세탈 (예, 아세토나이드) 및 아실 (예, 아세틸 또는 벤조일), 그리고 촉매 작용에 의한 수소첨가 분해반응(hydrogenolysis)으로 제거될 수 있는 아릴알킬 (예, 벤질)을 포함한다. 적절한 아민 보호기는 적합한 가수분해 또는 수소첨가 분해에 의해 제거될 수 있는 술포닐 (예, 토실), 아실 (예, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬 (예, 벤질)을 포함한다.

하기 화학식 IIa의 상응하는 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 R¹NH₂또는 그의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 대한 방법 (e)를 제공한다.

상기 식 중에서, L은 이탈기, 예를 들어 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.

이 반응은 상기 방법 (a)에 기재된 것과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 적절한 염은 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 숙신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 1-히드록시나타노에이트, 메탄술포네이트와 같은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가 염, 그리고 적절한 경우, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨염과 같은 무기 염기의 염과 같이 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 그 밖의 염은, 생리학적으로 허용되지 않을 수 있으나 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 염을 포함한다. 이러한 염들의 예는 트리플루오로아세트산염 및 포름산염을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 적절한 용매화물의 예는 수화물을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 산-부가 염은 적절한 산과 함께 화학식 Ⅰ의 유리-염기를 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 R¹NH₂의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식 중에서, L¹및 L²는 독립적으로 이탈기, 특히 할로겐 (예, 염소)를 나타낸다.

이 반응은 승온하에서 (예, 50 ℃), DMF 또는 알콜 (예, 이소프로판올)과 같은 용매 중에서 유기 아민 염기 (예, 디이소프로필 에틸아민)와 같은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직할 것이다.

화학식 V의 화합물의 화합물은 방법 (b)와 유사한 조건하에서 화학식 IV의 화합물을 디할로퓨린, 특히 2,6-디클로로퓨린과 같은 퓨리 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.

또한, 화학식 II의 화합물은 방법 (b)와 유사한 경로로 제조할 수 있다.

화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 하기 화학식 VI의 화합물을 피리딘, Et₂N, DCM 또는 이들의 조합물과 같은 용매 중에서 수중 트리플루오로아세트산에 이어서 아세트산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.

L이 할로겐을 나타내는 화학식 IV의 화합물은 대응하는 5-알콜 또는 아세테이트와 같은 대응하는 5-에스테르로부터 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 무수물 HCl 또는 HBr로 처리하여 일어난다. 5-요오드화물은 트리메틸실릴아이오다이드와 처리하여 직접 제조할 수 있고 5-불소화물은 DAST와 처리하여 제조할 수 있다. 일반적으로 불활성 용매, 예를 들어 디에틸에테르, DCM, THF 또는 CCl₄가 적당할 것이다.

화학식 Ⅵ의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

단계 1-5의 일반적인 조건들은 당업자에게 알려져있다. 반응식 1에 표시된 시약 및 조건들은 예시된 것일 뿐 같은 보호기의 변형을 수반하는 화학적 변화를 이루는데 필요한 또다른 시약 및 조건들도 당업자에게 알려져 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면 또다른 알콜, 예를 들어 C_1-6알킬 알콜은 단계 1에서 사용되어 화학식 Ⅵ의 화합물내의 또다른 C_1-6알킬옥시 이탈기를 생성할 수 있다.

L이 OMe인 특정 화학식 IV의 화합물은 또한 하기 반응식 1A에 따라 제조할 수 있다.

R³가 -CH₂OH인 경우, 단계 (b)에 대한 적합한 조건은 불활성 용매, 예를 들어 THF의 존재하 저온 (통상적으로 -78 ℃)에서 적합한 리튬 시약, 예를 들어 nBuLi/HC≡CCH₂OTHP에 이어서 BF₃Et₂O로의 처리를 포함한다. R³가 알킬, 특히 에틸일 경우, 불활성 용매, 예를 들어 THF 중에서 그리나드 시약, 예를 들어 MgBrC≡C-CH₂CH₃를 사용하여 처리하여 변환을 수행할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 예를 들어 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.

화학식 II의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.

바람직한 이탈기 L은 할로겐, 특히 염소이다.

단계 1-4의 일반적인 조건들은 당업자에게 알려져있다. 반응식 2에 표시된 시약 및 조건들은 예시된 것일 뿐 같은 보호기의 변형을 수반하는 화학적 변화를 이루는데 필요한 또다른 시약 및 조건들도 당업자에게 알려져 있는 것으로 이해하여야 한다.

또한, 반응식 3의 단계 1-4의 조건은 화학식 IV, V 및 VI의 화합물의 치환된 이속사졸 고리를 형성하는데 적합할 수 있다.

또한, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 R₃CH₂NO₂의 화합물로부터 유도된 니트릴 옥시드와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 조건은 상기 반응식 1의 단계 5에 설명되어 있다. 2개의 히드록실기가 아세틸 에스테르로서 보호된 유도체로서 하기 화학식 XI의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 식 중에서, L은 이탈기, 예를 들어 할로겐, 특히 염소이다.

특히 L이 염소인 화학식 XI의 화합물은 반응식 1의 단계 4의 생성물인 화합물로부터 이에 종래의 방법 또는 설명된 방법을 사용하여 차례로 제조할 수 있는 상응하는 디클로로퓨린 유도체로부터 제조할 수 있다.

또한, 화학식 II의 화합물은 화학식 XI의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.

상기 식 중에서, Hal은 할로겐, 예를 들어 염소 또는 브롬이다.

이 반응은 에틸아세테이트/물 또는 DMF와 같은 극성 유기 용매계의 존재하에서 온화한 염기, 예를 들어 NaHCO₃또는 트리에틸아민의 존재하에서 시약을 조합하여 진행할 수 있다.

R³가 CH(OH)CH₃인 화학식 II의 화합물은 (NaBH₄와 같은 종래의 시약을 사용하여) 상응하는 메틸케톤을 환원시켜 제조할 수 있다. 상응하는 메틸케톤은 R³가 COCH₃인 화학식 XII의 유도체 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 IIa의 화합물은 상기 방법 (b)에 설명된 조건과 유사한 조건하에서 하기 화학식 XIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

L이 염소인 화학식 XIII의 화합물은 2-브로모크산틴을 R²NH₂에 이어서 POCl₃와 반응시켜 제조할 수 있다. 상이한 이탈기 L을 함유하는 화학식 XIII의 화합물의 유도체는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 R¹NH₂, R²NH₂및 R₃CH₂NO₂의 화합물은 공지되어 있거나, 자체 공지된 종래의 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 국체 특허 출원 WO 제94/17090호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 R-≡-MgCl의 화합물은 당 업자에게 공지된 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 이들은 메틸 마그네슘 클로라이드를 THF 중 0 내지 25 ℃에서 말단 아세틸렌 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 XII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 자체 공지된 종래의 방법으로 제조할 수 있다.

상기 설명된 바와 같이, 특정 중간체를 보호된 형태로 사용할 수 있고, 이러한 보호기 및 보호 방법의 예는 상기 주요 방법 (d)에 설명되어 있다.

화학식 I의 화합물의 백혈구 기능 억제 가능성은, 예컨대, N-포르밀메티오닐-루이실-페닐알라닌 (fMLP)와 같은 화학유인제(chemoattractants)로 자극된 호중성 백혈구로부터의 초산화물 (O₂ ^-) 생성을 억제하는 그들의 능력에 의해 증명될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 염증부위에 백혈구가 연관된 질병에서 백혈구에 의해 유발된 조직 손상을 막는 치료상의 이점을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물이 잠재적으로 유익한 항염증성 효과를 가질 수 있는 질병 상태의 예로서는 성인 호흡장애 증후군 (ARDS), 기관지염 (만성 기관지염을 포함), 방광 섬유증, 천식 (알레르기 항원-유발 천식 반응 포함), 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 기종(氣腫), 비염 및 패혈성 쇼크와 같은 호흡계의 질병이 있다. 기타 관련된 질병들은 염증성 장질환 (예, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염), 헬리코박터-필로리(Helicobacter-pylori) 유발 위염 및 방사선 노출 또는 알레르기 항원 노출에 따르는 장의 염증성 질환과 같은 장의 염증성 질환, 및 비스테로이드성 항염증성 약품-유발 위질환과 같은 위장계의 질병을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 건선, 알레르기성 피부염 및 과민성 반응과 같은 피부병 및 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증과 같이 염증성 성분을 갖고 있는 중추신경계의 질병의 치료에 사용될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물이 잠재적으로 유익한 효과를 가질 수 있는 질병 상태의 예들은 말초혈관 질병, 국부빈혈 이후의 재관류 손상 및 특발성 과호산구 증가 증후군과 같은 심장의 질환을 포함한다.

림프구 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 면역 억제제로 유용할 수 있으므로 류머티스성 관절염 및 당뇨병과 같은 자가면역 질병의 치료 용도도 갖는다.

본 발명의 화합물은 신진 대사 억제 및 창상 치유 촉진에도 유용할 수 있다.

본 명세서에서의 치료에 대한 언급은 확정된 질병의 치료뿐만 아니라 예방까지 확장됨을 당업자라면 이해할 수 있을 것이다.

위에서 언급한 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 인간 또는 수의용 의약, 특히 항염증제로 유용하다.

따라서 본 발명의 또다른 일면으로서, 인간 또는 수의용 의약, 특히 백혈구-유발 조직 손상의 영향을 받기 쉬운 염증성 질환 환자의 치료 용도로 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.

본 발명의 또다른 일면에 따라, 백혈구-유발 조직 손상의 영향을 받기 쉬운 염증성 질환 환자의 치료를 위한 약제의 제조용으로 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.

나아가, 또다른 일면으로서 백혈구-유발 조직 손상의 영향을 받기 쉬운 염증성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 인간 또는 동물 대상에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방법으로 투여용으로 조제될 수 있고, 따라서 본 발명은 그 발명의 범위내에 항염증성 치료용의 약학 조성물도 포함하는데, 이는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물과, 필요한 경우, 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 구성 성분들을 혼합하는 것으로 이루어지는 약학 제제의 제조 방법도 제공된다.

예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 경구, 구강, 비경구, 국부, 직장 투여용으로, 바람직하게는 비경구 또는 국부 (예, 에어로졸) 투여용으로 조제될 수 있다. 가장 바람직한 경로는 (예를 들어 에어로졸 또는 건조 분말 조성물에 의한) 폐로의 국부 투여이다.

경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제 (예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스 고무(tragacanth), 전분 고무풀(mucilage of starch), 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충진재 (예, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 또는 솔비톨), 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 정제 분해 물질 (예, 감자 전분, 크로스카멜로오스 소디움(croscamellose sodium) 또는 소디움 스타치 글리콜레이트), 또는 습윤제 (예, 소디움 라우릴 술페이트)와 같은 통상적인 부형제(賦形劑)를 함유할 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 널리 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 조제약은 예컨대 수용액 또는 오일 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서제의 형태 또는 사용전 물이나 기타 적절한 운반체와 조성할 수 있는 건조 제품 형태로 제공될 수 있다. 그러한 액체 조제약은 현탁제 (예, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예, 레시틴, 솔비탄 모노-올리에이트 또는 아카시아), 비수용성 운반체 (식용 오일을 포함할 수 있음) (예,, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일(fractionated coconut oil), 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜), 또는 방부제 (예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 또한 조제약은 적절한 경우 완충제 염, 풍미제, 착색제 및(또는) 감미제 (예, 만니톨)를 함유할 수 있다.

구강 투여용 조성물은 통상적인 방법으로 조제된 정제 또는 함당정제의 형태를 가질 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약용 기재를 함유하는 좌약 형태로 조제될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 큰 환약 주입 또는 연속적인 주입에 의하는 비경구 투여용으로 조제될 수 있으며 단위 투여량 형태 (예, 앰플, 바이알, 작은 부피의 주입액 또는 미리 채워진 주사기의 형태) 또는 방부제가 첨가된 수회 투여량 용기의 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 수용성 또는 비수용성 운반체 내의 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태를 가질 수 있고, 산화방지제, 완충제, 항균제 및(또는) 등장성 조절제와 같은 처방제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전에 적절한 운반체, 예컨대 발열원이 없는 멸균수와 구성될 수 있는 분말 형태로 존재할 수 있다. 건조한 고체 형태는 각각의 멸균 용기로 멸균 분말을 무균 환경하에서 채워넣거나, 각 용기에 멸균 용액을 무균 환경하에서 채워넣고 동결 건조하는 방법으로 제조할 수 있다.

본원에서 사용된 국부 투여에는 취입 및 흡입에 의한 투여가 포함된다. 다양한 유형의 국부 투여용 조제약의 예는 연고, 크림, 로션, 분말, 페서리, 스프레이, 에어로졸, 흡입기 또는 취입기 용도의 캡슐 또는 카트리지나 분무 또는 점적 (예, 눈 또는 코 점적제)용 용액을 포함한다.

예를 들면, 연고 및 크림은 수용성 또는 유성 기재에 적절한 증점제 및(또는) 교질화제 및(또는) 용매를 첨가하여 조제할 수 있다. 따라서 그러한 기재들은 예컨대 물 및(또는) 액체 파라핀 또는 땅콩기름이나 피마자유와 같은 식물성 오일과 같은 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매를 포함한다. 사용될 수 있는 증점제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 미세결정성 왁스 및 밀랍을 포함한다.

로션은 수용성 또는 유성 기재로 조제될 수 있으며 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 포함한다.

외용 분말은 임의의 적절한 분말 기재, 예컨대 활석, 락토오스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는 1종 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁제를 또한 포함하는 수용성 또는 비수용성 기재로 조제될 수 있다.

분무제 조성물은 적절한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여 가압 용기로부터 분출된 수용액 또는 현탁액 또는 에어러졸로서 조제될 수 있다.

비강내 스프레이는 증점제, 완충염 또는 pH 조절을 위한 산 또는 염기, 등장성 조절제 또는 산화방지제와 같은 작용제를 첨가한 수용성 또는 비수용성 운반체로 조제할 수 있다.

흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 예컨대 얇은 알루미늄박의 발포제는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재의 분말 혼합물을 포함하여 조제될 수 있다.

분무에 의한 흡입용 용액은 산 또는 알칼리, 완충염, 등장성 조절제 또는 항균제와 같은 작용제를 첨가한 수용성 운반체로 제조할 수 있다. 이들은 여과 또는 가압 멸균기 속에서 가열하여 멸균처리할 수 있고 또는 비멸균 제품으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 기타 치료제, 예컨대 항염증제 (코르티코스테로이드(예를 들면 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손 퓨로에이트, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 부데소나이드) 또는 NSAIDs (예를 들면 소디움 크로모글리케이트)와 같은 것) 또는 베타 아드레날린제 (살메테롤, 살부타몰, 폴모테롤, 페노테롤 또는 터뷰탈린 및 이들의 염과 같은 것) 또는 항감염제 (예를 들면 항생제, 항바이러스제)와 함께 사용될 수도 있다.

따라서 본 발명은 또다른 일면으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 또다른 치료 활성제, 예컨대 코르티코스테로이드나 NSAID와 같은 항염증제를 포함하는 복합제제(combination)를 제공한다.

위에 언급된 복합제제는 제약 조성물의 형태로 사용되기 위해 손쉽게 제공될 수 있고, 따라서 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 위에 정의된 바와 같은 복합제제를 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 또다른 일면을 나타낸다.

그러한 복합제제의 각각의 성분은 별개의 또는 조합된 제약 조성물로서 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 알려진 치료제의 적절한 투여량은 당업자가 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 예컨대 체중 1㎏당 0.01 내지 500㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100㎎의 양으로 매일 1 내지 4회 간편하게 투여될 수 있다. 물론 정확한 투여량은 환자의 연령 및 조건과 선택한 특별한 투여 경로에 따라 달라질 것이다.

본 명세서에 사용된 특정 중간체는 신규하며, 또한 본 발명의 한 측면으로 제공된다.

본 발명의 화합물은 유사한 알려진 화합물들보다 더욱 효능이 좋고, 보다 큰 선택성을 나타내며, 부작용이 적고, 작용의 지속성이 더 길고, 바람직한 경로를 통해 생물학적 이용능력이 좋으며, 흡입에 의해 투여되었을 때 전신적인 작용을 덜 나타내거나 기타 더 바람직한 특성들을 갖는 장점이 있다.

특히 본 발명의 화합물은 기타 아데노신 수용체 아류형 (특히 A1 및 A3 수용체 아류형)에 대한 것보다 아데노신 2a 수용체 아류형에 대해, 이제까지 알려진 화합물보다 더 큰 선택성을 나타내는 장점을 갖는다.

본 발명의 화합물은 다음의 시험법에 따라 체외 및 체내에서 생물학적 활성을 시험하였다:

(1) 아데노신 2a, 아데노신 1 및 아데노신 3 수용체 아류형에 대한 아고니스트 활성.

기타 인간 아데노신 수용체에 대한 화합물의 아고니스트 선택성은 카스타논(Castanon) 및 스페박(Spevak) (1994)의 문헌에 기초한 방법에 따라 관련된 인간 아데노신 수용체에 대한 유전자로 감염시킨 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 사용하여 결정하였다. CHO 세포는 또한 분비된 태반의 알칼라인 포스파타제 (SPAP) (우드(Wood), 1995)에 대한 유전자를 촉진하는 시클릭 AMP 반응 요소로 감염시켰다. 시험 화합물의 효과는, cAMP (A2a)의 기본 레벨 또는 SPAP의 레벨 변화에 의해 반영된 것으로서 포스콜린-강화 cAMP (A1 및 A3)에 대한 이들 화합물의 영향에 의해 결정하였다. 화합물의 EC₅₀값은 비선택성 아고니스트 N-에틸 카르복스아미드 아데노신 (NECA)의 값에 대한 비율로서 결정하였다.

(2) 민감화시킨 모르모트에서의 항원-유발 폐 호산성 백혈구 축적

난백 알부민에 민감화시킨 모르모트에 과민성 기관지 경련을 막기 위해 메피라민 (1㎎/㎏ ip)을 투약하였다. 난백 알부민 투여 (난백 알부민 50㎍/㎖ 용액으로부터 생성된 에어러졸을 30분간 흡입시킴) 직전에 본 발명의 화합물을 흡입 경로를 통해 투여 (화합물의 에어러졸을 30분간 흡입시킴)하였다. 24시간이 지난 후, 모르모트를 치사시켜 폐를 세척하였다. 기관지 액포의 세척액에 대해 전체 및 차등 백혈구 수치를 얻고 호산성 백혈구 축적에서 50% 감소를 일으킨 시험 화합물의 복용량 (ED₅₀)을 결정하였다 (산자르(Sanjar) 등, 1992).

참고자료:

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우드 케니브이(Wood KV), (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 pp 50-58.

본 발명을 다음의 실시예로 설명한다.

일반적인 실험 세부 사항

생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제할 때, '플래쉬 실리카'는 0.040 내지 0.063㎜ 메쉬 (예, 머크 아트(Merck Art) 9385) 크기의 크로마토그래피용 실리카를 말하며, 칼럼 용리는 질소 5 p.s.i 이하의 압력을 가하여 속도를 높였다. '바이오테이지'는 충전된 표준상 실리카 칼럼을 사용한 바이오테이지 플래시 40 시스템을 사용하는 것을 말하며, 여기서 칼럼 용리는 질소 20 p.s.i 이하의 압력을 가하여 속도를 높였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)가 사용된 경우, 이는 5 × 10 ㎝ 실리카겔 60 F₂₅₄플레이트 (예, 머크 아트(Merck Art) 5719)를 사용한 실리카겔 TLC를 말한다.

제조용 HPLC로 생성물을 정제하는 경우 다른 방법을 명기하지 않았으면, C18-역상 칼럼 (1" 다이나맥스(Dynamax)) 상에서 물 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유) 내의 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유) 구배로 용리하여 수행하고 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염의 형태로 분리하였다.

표준 자동화 제조용 HPLC 칼럼, 조건 ＆ 용리제

자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피 (autoprep. HPLC)는 ⅰ) 물 내의 0.1% 포름산 및 ⅱ) 아세토니트릴 내의 0.05% 포름산으로 이루어진 용매 혼합물로 용리되는 슈펠코(Supelco) ABZ+ 5㎛ 100㎜ × 22㎜ 내경의 칼럼을 사용하여 수행하였고, 용리제는 분당 4㎖의 유속에서 용매 혼합물 내의 ⅱ)의 백분율로 표현된다. 다른 방법이 기술되지 않았으면 용리제는 20분에 걸쳐 5-95%의 구배로 사용되었다.

LC/MS 시스템

사용된 액체 크로마토그래피 질량 분광기 (LC/MS) 시스템:

LC/MS 시스템 A - 슈펠코 ABZ+, 3.3㎝ × 4.6㎜ 내경 칼럼, 용리 용매는

A - 포름산 0.1% v/v + 물 내의 암모늄 아세테이트 0.077% w/v, 및

B - 아세토니트릴:물 95:5 + 포름산 0.05% v/v. 다음의 구배 프로토콜을 사용하였다: 0.7 분간 100% A; 3.5분 동안 A+B 혼합물, 0-100% B 구배 프로파일; 3.5분간 100% B 유지; 0.3분 동안 0% B로 복귀. 양전하 및 음전하 전자 분사 이온화를 사용하였다.

LC/MS 시스템 B - 슈펠코 ABZ+, 5㎝ × 2.1㎜ 내경 칼럼, 용리 용매는

A - 포름산 0.1% v/v + 물 내의 암모늄 아세테이트 0.077% w/v, 및

B - 아세토니트릴:물 95:5 + 포름산 0.05% v/v. 다음의 구배 프로토콜을 사용하였다: 3.5 분간 0-100% B; 1.50분 동안 100% B 유지; 0.50분 동안 0% B로 복귀. 양전하 및 음전하 전자 분사 이온화를 사용하였다.

LC/MS 시스템 C - 슈펠코 ABZ+, 3.3㎝ × 4.6㎜ 내경 칼럼, 용리 용매는

A - 포름산 0.1% v/v + 물 내의 암모늄 아세테이트 10mmol, 및

B - 아세토니트릴:물 95:5 + 포름산 0.05% v/v. 다음의 구배 프로토콜을 사용하였다: 0.7 분간 100% A; 3.7분 동안 A+B 혼합물, 0-100% B 구배 프로파일; 0.9분간 100% B 유지; 0.2분 동안 0% B로 복귀. 양전하 및 음전하 전자 분사 이온화를 사용하였다.

＜중간체＞

＜중간체 1: 3-에틸-5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-이속사졸.

질소하 건조 톨루엔 (1.5 ㎖) 중 4R-에티닐-6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔 [문헌 화합물; Helv, Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189] (0.271 g, 1.37 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.328 ㎖, 3.01 mmol)의 혼합물을 교반하면서, 건조 톨루엔 (1㎖) 중 1-니트로프로판 (0.134 ㎖, 1.51 mmol) 및 트리에틸아민 (0.038 ㎖, 0.27 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 적가하였다. 첨가하는 동안 침전물이 서서히 형성되었다. 얻어진 혼합물을 73 내지 82 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔 3 인치를 통해 여과하고, 에테르에 이어서 40 % 에틸 아세테이트-시클로헥산으로 잘 세척하였다. 용매를 감압 제거하여, 밝은 갈색의 고체 (0.487 g)을 수득하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20 %, 25 %에 이어서 30 % 에틸 아세테이트-시클로헥산)에 적용하여, 표제 화합물을 맑은 오일로서 얻었다 (0.329 g). TLC (40 % 에틸 아세테이트-시클로헥산, 요오드 증기 탱크 중에서 관찰됨) rf=0.49.

＜중간체 2＞

＜중간체 2a: 아세트산 4R,5S-디아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르 및 중간체 2b: 아세트산 4R,5R-디아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 및 물 (0.05 ㎖)의 혼합물 중 중간체 1 (0.355 g, 1.32 mmol)의 용액을 실온에서 27 시간 동안 교반한 후 감압 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비시키고 (3×), 질소 하에서 건조 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 냉각하였다. 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.048 g, 0.4 mmol), 트리에틸아민 (8.3 ㎖, 60 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (2.49 ㎖, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 증발시켜 갈색 액체를 얻었다 (1.34 g). 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20 %, 30 %에 이어서 40 % 에틸 아세테이트-시클로헥산)하여 밝은 갈색의 오일로서 중간체 2a [0.192 g, TLC (40 % 에틸 아세테이트-시클로헥산, 암모늄 몰리브데이트 염색제로 관찰됨), rf=0.28] 및 밝은 갈색의 오일로서 중간체 2b (0.16 g) [TLC (40 % 에틸 아세테이트-시클로헥산, 암모늄 몰리브데이트 염색제로 관찰됨), rf=0.22]를 얻었다.

＜중간체 3: 아세트산 4R-아세톡시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로퓨란-3R-일 에스테르＞

건조 아세토니트릴 (5 ㎖) 중 중간체 2a 및 중간체 2b의 혼합물 (0.909 g, 2.67 mmol)에 2,6-디클로로퓨린 (0.779 g, 4.0 mmol), DBU (0.692 ㎖, 4.53 mmol)에 이어서 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.99 ㎖, 5.06 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 ㎖)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 (3×40 ㎖) 갈색 액체를 얻었다 (3.54 g). 플래시 칼럼 크로마토그래피 (40 %에 이어서 50 % 에틸 아세테이트-시클로헥산)으로 정제하여 크림성 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.798 g). TLC (60 % 에틸 아세테이트-시클로헥산, 암모늄 몰리브데이트 염색제 또는 UV 램프로 관찰됨) rf=0.25.

＜중간체 4: (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(2,2-디페닐에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라히드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드＞

카르보닐 디-이미다졸 (2.37 g, 14.6 mmol)을 질소 하에서 건조 디클로로메탄 (30 ㎖) 중 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (국제특허출원 WO 제94/17090호의 제법 4에 따라 제조됨) (6.015 g, 11.23 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 (25.8 mmol; 0℃에서 상응하는 히드로클로라이드 2.57 g의 수용액 10 ㎖의 수산화 나트륨으로의 염기화에 이어서, 3×5 ㎖ 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조하여 생성됨)의 디클로로메탄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 수성 시트르산 (10 %, w/v, 40 ㎖)으로 켄칭하였다. 유기 용액을 분리하고, 수성 탄산수소나트륨 (8%, w/v, 40 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (황산 나트륨), 여과하였다. 용매를 감압 제거하여 크림성 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (6.66 g). TLC (100 % 에틸 아세테이트, UV 램프 하에서 관찰됨). rf=0.51.

＜중간체 5: 1-{6R-[2-클로로-6-(2,2-디페닐에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일}-펜트-2-인-1-온＞

질소하 0 ℃ 내지 실온에서 에틸아세틸렌 (약 10 ㎖) 및 메틸마그네슘 클로라이드 (테트라히드로퓨란 중 3M, 8.7 ㎖, 26 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하여 클로로마그네슘 에틸아세틸리드의 테트라히드로퓨란 용액을 생성하였다. 질소하에서 0℃로 냉각된 얻어진 회색 젤라틴성 혼합물에 건조 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 중간체 4 (5.012 g, 8.66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 암모니아 클로라이드 수용액 (50 ㎖)로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 건조하여, 크림성 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (4.91 g). TLC (7:3 에틸 아세테이트:시클로헥산, UV 램프 하에서 관찰됨) rf=0.54.

＜중간체 6: 1-(6R-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라히드로-(3aS,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일}-펜탄-1,3-디온 3-옥심＞

히드록실아민 (수중 50 중량%, 0.019 ㎖, 0.304 mmol)의 수용액을 실온에서 에탄올 (0.5 ㎖) 중의 중간체 5 (0.116 g, 0.203 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 19 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 염산 (0.1 M, 5 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 분배하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2×5 ㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증발하여 고무성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.121 g). LS/MS 시스템 A Rt=4.78분, m/z 605 (C₃₁H₃₃ ³⁵ClN₆O₅에 대한 MH⁺).

＜중간체 7: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로퓨란-3,4-디올＞

아세트산 (8㎖) 및 물 (1㎖)의 혼합물 중 중간체 6 (0.12 g, 0.199 mmol)의 용액을 100 ℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 증발시켜 갈색 고무성 잔류물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (50 %에 이어서 70 % 에틸 아세테이트-시클로헥산)으로 정제하여 맑은 고무성 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.073 g). TLC (100 % 에틸 아세테이트, UV 램프 하에서 관찰됨) rf=0.43.

＜중간체 8: 아세트산 4R-아세톡시-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로퓨란-3R-일 에스테르＞

중간체 (0.518 g, 1.10 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.29 ㎖, 1.65 mmol)및 1-에틸프로필아민 (0.14 ㎖, 1.21 mmol)을 이소프로판올 중 50 ℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하여, 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.528 g). TLC SiO₂(시클로헥산, 에틸 아세테이트, 1:1) Rf=0.19.

＜중간체 9: 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-아데노신＞

2,6-디클로로-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-9H-퓨린 [M.J. Robins 및 B. Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608] (10.1 g, 22.6 mM), 이소-프로판올 (300 ㎖), K₂CO₃(5 g) 및 1-에틸프로필아민 (2.17 g, 24.84 mM)의 혼합물을 20 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 54 ℃에서 73 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 제거하고, 물 (50 ㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×80 ㎖)로 추출하고, 모아진 추출물을 건조하여 (MgSO₄), 크림성의 밝은 갈색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (9.44 g). LC/MS 시스템 AR_t=2.66 분, m/z=372 MH⁺.

＜중간체 10: {6R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라히드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일}-메탄올＞

아세톤 (250 ㎖) 중의 중간체 9 (9.300 g, 22.6 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (35 ㎖) 및 파라-톨루엔술폰산 (8.100 g)을 20 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고, 수성 포화 NaHCO₃(3×70 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 세척하고, 모아진 유기물을 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 제거하였다. 시클로헥산 중 50 %, 60 %에 이어서 70 % 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (5.67 g). TLC SiO₂(시클로헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) Rf=0.17.

＜중간체 11: (3aS,4S6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(1-에틸프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산＞

0 ℃에서 KBr (0.059 g) 및 TEMPO (0.004 g)을 함유하는, 에틸 아세테이트 (76 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO₃(51 ㎖)의 혼합물 중 중간체 10 (2.02 g, 4.9 mmol)의 용액을 교반하면서, NaHCO₃(0.156 g), 수성 NaOCl (2.7 ㎖, 13 % 활성 염화물) 및 물 (약 0.5 ㎖)로부터 방금 제조된 용액을 10 분 동안 적가하였다. 30 분 및 2 시간 후, 추가 시약을 첨가하였다 (H₂O 중 KBr, TEMPO, NaHCO₃및 NaOCl의 동일한 양)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Na₂SO₃(10 g)을 함유하는, 물 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖)의 혼합물에 부었다. 수성 염기성 층을 0 ℃로 냉각시키고, pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하고, 모아진 추출물을 건조하였다 (MgSO₄). 원래의 유기층을 분리하고, 물로 세척하였다 (2×100 ㎖). 얻어진 수성 세척물을 pH 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×50 ㎖), 모아진 추출물을 건조하였다 (MgSO₄). 모아진 건조된 유기 추출물을 감압 증발시켜 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (1.309 g). LC/MS SYSTEM B R_t=3.25 분, m/z=426 MH⁺.

＜중간체 12: (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드＞

질소하 0 ℃에서 카르보닐디이미다졸 (0.348 g, 2.15 mmol)을 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 중간체 11 (0.700 g, 1.65 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후, N,O-디메틸히드록실아민 [3.8 mmol, 2N 수성 수산화 나트륨으로의 염기성화된 상응하는 히드로클로라이드의 수용액으로 추출되어 생성되고,디클로로메탄 (3×1.5 ㎖)와 함께, 디클로로메탄 (4.5 ㎖ + 0.5 ㎖ 세정) 중에서 건조됨 (Na₂SO₄)]을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (40 ㎖)으로 희석하고, 수성 시트르산 (40 ㎖, 10 % w/v), 수성 포화 NaHCO₃(40 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 제거하여 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.624 g). TLC SiO₂(순수한 에틸 아세테이트, UV광으로 관찰됨) Rf=0.40.

＜중간체 13: 1-{6R-[2-클로로-6-(1-에틸프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라히드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일}-펜트-2-인-1-온＞

메틸 마그네슘 클로라이드 (1.9 ㎖, 5.69 mmol; THF 중 3 몰랄)을 질소하 -78 ℃에서 건조 THF (1 ㎖)를 함유하는 플라스크로 응축된 과잉의 에틸아세틸렌 (약 3 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온하고 6 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 건조 THF (6 ㎖) 중의 중간체 12 (0.533 g, 1.14 mmol)을 캐뉼레이팅하였다. 1시간 후 0 ℃에서 포화 수성 염화 암모늄 (10 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (3×10 ㎖), 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 제거하여, 밝은 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.577 g). TLC SiO₂(시클로헥산 중 50 % 에틸 아세테이트, UV광으로 관찰됨) Rf=0.33.

＜중간체 14: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올＞

에탄올 (3 ㎖) 중 중간체 13 (0.577 g, 1.25 mmol) 및 히드록실아민 (H₂O 중 50 중량%, 0.13 ㎖, 1.88 mmol)을 20 ℃에서 6시간 동안 교반하고, 20 ℃에서 3일 동안 정치하였다. 용매를 감압 제거하고 아세트산 (24 ㎖) 및 물 (3㎖)로 대체하고, 이를 2시간 동안 환류 가열하고, 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 증발 건조시키고, 톨루엔과 공비하였다 (2×). 시클로헥산 중 50 %, 60 %에 이어서 70 % 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 밝은 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.413 g). TLC SiO₂(순수한 에틸 아세테이트, UV광으로 관찰됨) Rf=0.44.

＜중간체 15a 및 15b: 아세트산 2S,4R-디아세톡시-5R-에티닐-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르 (중간체 15a) 및 아세트산 2R,4R-디아세톡시-5R-에티닐-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르 (중간체 15b)＞

4R-에티닐-6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔 [lit. compd.; ref:Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189] (0.104 g, 0.53 mmol)을 물 (0.2 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (1.8 ㎖)의 혼합물 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 제거하여 잔류물을 얻었다. 이를 건조 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 아세트산 무수물 (0.5 ㎖, 5.25 mmol), 트리에틸아민 (1.65 ㎖, 11.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.019 g, 0.16 mmol)과 실온에서 19.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 증발한 후, 톨루엔과 공비하였다 (2×). 얻어진 암갈색 잔류물을 SiO₂칼럼 상에서 20 %에 이어서 30 % EtOAc-시클로헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여, 맑은 검으로서 중간체 15a (0.039 g) [TLC (50 % EtOAc-시클로헥산, 암모늄 몰리데이트 염색제로 관찰됨) Rf=0.43] 및 실온에서 직립한 왁스성 바늘로 고체화된 맑은 검으로서 중간체 15b (0.038 g) [TLC (50 % EtOAc-시클로헥산, 암모늄 몰리데이트 염색제로 관찰됨) Rf=0.36]을 얻었다.

＜중간체 16: 아세트산 4R-아세톡시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5R-에티닐-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

아세토니트릴 (0.7 ㎖) 중의 중간체 15a 및 15b (0.098 g, 0.36 mmol), 2,6-디클로로퓨린 (0.106 g, 0.55 mmol) 및 DBU (0.094 ㎖, 0.62 mmol)의 혼합물을 N₂하에서 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.135 ㎖, 0.69 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18.5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃(5 ㎖)로 반응을 켄칭하고, EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하고, 건조하고 (MgSO₄), 증발시켰다. 얻어진 갈색 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂/50 % EtOAc-시클로헥산)하여 백색 고체로서 표제 생성물을 얻었다 (0.096 g). TLC (50 % EtOAc-시클로헥산, 암모늄 몰리데이트 염색제로 관찰됨) Rf=0.25.

＜중간체 17: 아세트산 4R-아세톡시-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5R-에티닐-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

DMF (0 ㎖) 중의 중간체 16 (1.111 g, 2.78 mmol), 1-에틸프로필아민 (0.34 ㎖, 2.92 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (0.534 ㎖, 3.06 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 17.5 시간 동안 가열하였다. 대부분의 DMF를 감압 회전-증발하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(30 ㎖)로 희석하였다. EtOAc (50 ㎖에 이어서 2×25 ㎖)로 추출하여 갈색 거품을 얻었다 (1.249 g). 배리언 메가 본디드 일루트 카트리지 (Varian Mega Bonded Elut catridge) (10 g Si, 크기 60 ㎖)를 사용하여 50 % EtOAc-시클로헥산으로 용리하면서 정제하여, 밝은 갈색 거품으로서 표제 생성물을 얻었다 (1.135 g). TLC (50 % EtOAc-시클로헥산, UV 하에서 관찰됨) Rf=0.29.

＜중간체 18: 아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-브로모-이속사졸-5-일)-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

에틸 아세테이트 (4 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖) 중의 디브로모포름알독심 (0.035 g, 0.17 mmol) 및 중간체 17 (0.052 g, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 89 시간 동안 고체 탄산수소 나트륨 (0.11 g, 1.26 mmol)과 세차게 교반하였다. 추가의 디브로모포름알독심 (0.035 g, 0.17 mmol), 고체 탄산수소 나트륨 (0.11 g, 1.26 mmol) 및 물 (0.2 ㎖)를 첨가하였다. 추가 21 시간 후, 반응물을 물 (5 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×5 ㎖). 모아진 유기 용액을 감압 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 톨루엔 (2 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 배리언 메가 본드 일루트 카트리지 (5 g Si, 크기 20 ㎖)에 하중시키고, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %에 이어서 70 % 에틸 아세테이트-시클로헥산으로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분율을 모아 증발시켜, 밝은 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.043 g). LC/MS SYSTEM B Rt=3.66 분, m/z=C₂₁H₂₄ ⁷⁹Br³⁵ClN₆O₆에 대해 571 MH⁺.

＜중간체 19: 아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-아세틸-이속사졸-5-일)-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

N-히드록시-2-옥소-프로피온이미돌릴 클로라이드 (0.021 g, 0.17 mmol)을 사용하여 중간체 19를 중간체 18과 유사한 방식으로 제조하였다. 시약의 추가량을 89 시간 째에 [N-히드록시-2-옥소-프로피온이미돌릴 클로라이드 (0.021 g, 0.17 mmol), 고체 탄산수소 나트륨 (0.11 g, 1.26 mmol) 및 물 (0.2 ㎖)]에, 132 시간 째에 [N-히드록시-2-옥소-프로피온이미돌릴 클로라이드 (0.05 g, 0.41 mmol) 및 고체 탄산수소 나트륨 (0.16 g, 1.26 mmol)]에, 180 시간 째에 [N-히드록시-2-옥소-프로피온이미돌릴 클로라이드 (0.075 g, 0.62 mmol) 및 고체 탄산수소 나트륨 (0.16 g, 1.26 mmol)]에 첨가하였다. 실온에서 추가 24 시간 후, 표제 화합물을 갈색 검으로서 분리하였다 (0.043 g). LC/MS SYSTEM B Rt=3.51 분, m/z=C₂₃H₂₇ ³⁵ClN₆O₇에 대해 535 MH⁺.

＜중간체 20: 아세트산 4R-아세톡시-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5S-(3-메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

N₂하 건조 톨루엔 (1㎖) 중의 중간체 17 (0.1 g, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (0.031 ㎖, 0.22 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.063 ㎖, 0.58 mmol)의 혼합물을 교반하면서, 건조 톨루엔 (1㎖) 중의 니트로에탄 (0.021 ㎖, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 배리언 메가 본드 일루트 카트리지 (5 g Si, 크기 21 ㎖) 상에 30 % 내지 60 % EtOAc-시클로헥산으로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분율을 함께 모아서 감압 증발하였다. 얻어진 물질을 톨루엔 (2 ㎖)에 용해시키고, 원면 플러그를 통해 여과하고, 또다른 배리언 메가 본드 일루트 카트리지 (5 g Si, 크기 20 ㎖) 상에 직접 하중하였다. 20 % EtOAc-시클로헥산 (200 ㎖), 30 % EtOAc-시클로헥산 (100 ㎖), 40 %, 50 %에 이어서 60 % EtOAc-시클로헥산 (각각 50 ㎖)로 용리하여 크림성 백색 거품으로서 표제 생성물을 얻었다 (0.099 g). LC/MS SYSTEM B Rt=3.47 분, m/z=C₂₂H₂₇ ³⁵ClN₆O₆에 대해 507 MH⁺.

＜중간체 21: 아세트산 4R-아세톡시-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5S-(3-프로필-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

니트로부탄 (0.031 ㎖, 0.29 mmol)을 사용하여 중간체 20과 유사한 방식으로 중간체 21을 제조하였다. 21 시간 후, 건조 톨루엔 (0.5 ㎖) 중의 추가의 페닐 이소시아네이트 (0.063 ㎖, 0.058 mmol) 및 니트로부탄 (0.031 ㎖, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 80 ℃에서 추가 23 시간 후, 표제 생성물을 크림성 백색 거품으로서 분리하였다 (0.093 g). LC/MS SYSTEM B Rt=3.68 분, m/z=C₂₄H₃₁ ³⁵ClN₆O₆에 대해 535 MH⁺.

＜중간체 22: 아세트산 4R-아세톡시-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5S-[3-(테트라히드로-퓨란-2-일옥시메틸)-이속사졸-5-일]-테트라히드로퓨란-3R-일 에스테르＞

2-(2-니트로에톡시)테트라히드로피란 (0.045 ㎖, 0.29 mmol)을 사용하여 중간체 20과 유사한 방식으로 중간체 22를 제조하였다. 건조 톨루엔 (0.5 ㎖) 중의 추가의 페닐 이소시아네이트 (0.063 ㎖, 0.058 mmol) 및 2-(2-니트로에톡시)테트라히드로피란 (0.045 ㎖, 0.29 mmol)을 21 시간 째에 첨가하였다. 80 ℃에서 추가 120 시간 후, 표제 생성물을 밝은 갈색 거품으로서 분리하였다 (0.113 g). LC/MS SYSTEM B Rt=3.64 분, m/z=C₂₇H₃₅ ³⁵ClN₆O₈에 대해 607 MH⁺.

＜중간체 23: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-[3-(1-히드록시-에틸)-이속사졸-5-일]-테트리히드로-퓨란-3,4-디올＞

질소 하 0 ℃에서 수소화붕소 나트륨 (21 ㎎, 0.31 mmol)을 메탄올 (1㎖) 중의 중간체 19 (42 ㎎, 0.08 mmol)에 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 이성체비 2:1로 밝은 갈색 고체로서 표제 생성물 (0.057 g)을 얻었다. LS/MS SYSTEM A Rt=2:1의 비로 각각 4.12 및 4.23 분, m/z=C₁₉H₂₅ ³⁵ClN₆O₅에 대해 453 MH⁺.

＜중간체 24: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노-퓨린-9-일]-5-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트＞

메탄올 (2 ㎖) 중의 중간체 22 (0.061 g, 0.1 mmol) 및 니트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량%, 0.01 ㎖)를 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 갑압 증발하였다. 얻어진 잔류물을 0 ℃에서 6시간 동안 TFA (0.9 ㎖) 및 물 (0.1㎖)의 혼합물에 용해하였다. 휘발성 물질을 제거하여 갈색 잔류물로서 표제 생성물을 얻었다 (0.1 g). LS/MS SYSTEM A Rt=4.05 분, m/z=C₁₈H₂₃ ³⁵ClN₆O₅에 대해 439 MH⁺.

＜중간체 24 (별도 제법): (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트＞

중간체 34 (0.104 g, 0.2 mmol)의 메탄올 (3 ㎖) 용액에 메탄올 용액 (0.1 ㎖) 중의 25 % 나트륨 메톡시드를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (0.1 ㎖)을 첨가하고 건조 증발하였다. 잔류물에 트리플루오로아세트산 (1.8 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 건조 증발하여 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.082 g). LS/MS SYSTEM C Rt=2.83 분, m/z=439 MH⁺.

＜중간체 25: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(3-요오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트＞

이소프로판올 (2 ㎖) 중의 m-요오도벤질아민 히드로클로라이드 (0.032 g, 0.12 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.046 ㎖) 및 중간체 3 (0.050 g, 0.11 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. m-요오도벤질아민 히드로클로라이드 (0.032 g, 0.12 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.22 ㎖)을 추가 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 무수 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 20 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액, 0.25 ㎖)로 처리하고, 아세트산 (1㎖)를 첨가하고, 용매를 감압 제거하였다. 에틸 아세테이트 중 50 % 시클로헥산으로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 메탄올 (0.035 g)으로 침전시킨 후 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.035 g). TLC SiO₂(시클로헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) Rf=0.17.

＜중간체 26: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1S-히드록시메틸-2-페닐에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트＞

이소프로판올 (2㎖) 중의 3-(S)-(-)2-아미노-3-페닐 프로판올 (0.053 g, 0.35 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.067 ㎖, 0.39 mmol) 및 중간체 3 (0.152 g, 0.32 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 무수 메탄올 (2㎖)에 용해시키고, 20 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액, 0.25 ㎖)로 처리하고, 아세트산 (0.5 ℃)를 첨가하고, 용매를 감압 제거하였다. 에틸 아세테이로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 바삭바삭한 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.112 g). TLC SiO₂(순수한 에틸 아세테이트) Rf=0.26.

＜중간체 27: 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아민＞

질소 하 20 ℃에서 교반하면서 2-브로모피리딘 (10.00 g, 63.3 mmol)을 1,2-디아미노에탄 (76.00 g, 126.6 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 4시간 동안 교반한 후 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 디클로로메탄, 에탄올 및 암모니아 (30:8:1)로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.23 g). TLC SiO₂(디클로로메탄, 에탄올, 암모니아; 30:8:1) Rf=0.14. 질량 스펙트럼 m/z 138 (C₇H₁₁N₃에 대한 MH⁺).

＜중간체 28 : (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-에티닐-테트라히드로-퓨란-3,4-디올＞

질소 하 환저 플라스크 중에서 건조 DMSO (3㎖) 중의 중간체 17 (0.45 g, 1.0 mmol), 1-메틸히드타민 (6.97 mmol; 메탄올 5㎖ 중에서 고체 수산화 나트륨 0.48 g으로 중화된 상응하는 비스히드로클로라이드 1.38 g으로부터 제조되어 여과 및 감압 증발됨) 및 디스-이소프로필에틸아민 (1㎖)의 혼합물을 95 ℃에서 114 시간 동안 가열한 후, 110 ℃에서 71 시간 동안 가열하였다. 추가 1-메틸히드타민 (6.97 mmol; 상기와 같이 상응하는 비스히드로클로라이드 1.38 g으로부터 제조됨)을 첨가하였다. 추가 24 시간 후, 냉각된 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 배리언 메가 본드 일루트 카트리지 (10 g Si, 크기 20 ㎖) 상에 하중하였다. 카트리지를 흡입하에 CH₂Cl₂(50 ㎖), 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖), 5 %, 10 %에 이어서 20 % 메탄올-에틸 아세테이트 (각 증가분에 대해 2×50 ㎖)로 용리하였다. CH₂Cl₂로부터 10 % 메탄올-에틸 아세테이트로의 용리액을 모으고 오일로 증발시켰다. 잔류 DMSO를 감압 제거하였다. 얻어진 갈색 잔류물을 CH₂Cl₂(30 ㎖)에 용해하고, 또다른 배리언 본드 일루트 카트리지 (10 g Si, 크기 50 ㎖)를 통해 여과하였다. 10 % 증가분으로 50 %에서 90 % 에틸 아세테이트 각각 50 ㎖-시클로헥산, 100 % 에틸 아세테이트에 이어서 10 % 메탄올-에틸 아세테이트 (4×50 ㎖), 15 % 메탄올-에틸 아세테이트 (2×50 ㎖), 20 % 메탄올-에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 용리하여 밝은 갈색 거품으로서 표제 생성물을 얻었다 (0.126 g). LC/MS SYSTEM B Rt=2.10 분, m/z=455 MH⁺.

＜중간체 29: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필-아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트＞

이소프로판올 (2㎖) 중의 L-2-아미노-3-메틸부탄올 (0.063 g, 0.35 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.067 ㎖, 0.39 mmol)을 50 ℃에서 26 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 무수 메탄올 (2㎖)에 용해시키고, 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하면서 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액, 0.25 ㎖)로 처리하고, 아세트산 (1㎖)를 첨가하고, 용매를 감압 제거하였다. 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 10 % 메탄올로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 크림성 착색된 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.126 g). TLC SiO₂(순수한 에틸 아세테이트) Rf=0.21.

＜중간체 30: (3aS,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸-테트리히드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드＞

DCM (100 ㎖) 중의 국제 특허 출원 WO 제98/28319의 중간체 1의 방법에 따라 제조된 (3aS,4S,6R,6aR)-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (5.0 g, 22.9 mmol)에 DCM (50 ㎖) 중 카르보닐디이미다졸 (4.83 g, 29.8 mmol)을 질소하 실온에서 나누어 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.47 g, 45.8 mmol)을 2.0 M 수산화 나트륨 용액 (100 ㎖)에 용해시키고, DCM으로 추출하였다 (2×50 ㎖). 유기 추출물을 모으고, 유기 반응 혼합물에 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)에 용해시키고, 포화 시트르산 (50 ㎖), 포화 탄산수소 나트륨 (50 ㎖), 포화 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO₄). 용매를 감압 제거하여 담갈색 오일로서 표제 호합물을 얻었다 (5.786 g). 질량 스펙트럼 m/z=262 (C₁₁H₁₉NO₆에 대해 MH⁺).

＜중간체 31: 1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-4-(테트리히드로-피란-2-일옥시)-부트-2-인-1-온＞

질소하 -78 ℃에서, 테트라히드로-2-(2-프로필옥시)-2H-피란 (1.609 g, 11.48 mmol)의 THF 용액 (20 ㎖)에 헥산 (7.7 ㎖, 11.48 mmol) 중의 1.6 M n-부틸리튬을 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.79 g, 12.61 mmol)을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 중간체 30 (1.0 g, 3.82 mmol)의 무수 THF 용액 (20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 질소하 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액 (100 ㎖)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ㎖). 모아진 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 제거하여, 갈색 오일로서 조 생성물을 얻었다 (2.52 g). 상기 조 생성물 (0.5 g)의 일부를 시클로헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 [바이오테이지 (Biotage), 40 g SiO₂예비 충전)사용하여 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.182 g). 질량 스펙트럼 m/z=341 (C₁₇H₂₄O₇에 대해 MH⁺).

＜중간체 32: 아세트산 4R-아세톡시-2S-(3-아세톡시메틸-이속사졸-5-일)-5R-메톡시-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

중간체 31 (3.18 g, 9.34 mmol)의 메탄올 용액 (30 ㎖)에 수중 50 중량% 히드록실아민 (1.15 ㎖, 18.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하여 황색 오일 (3.4 g)을 얻었다. 이 중간체의 일부 (1.0 g)을 메탄올 (30 ㎖)에 용해하고, 37 % 염산 용액 (1㎖)로 산성화하고, 질소하 50 ℃에서 24 시간 동안, 추가 16 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 메탄올 (30 ㎖)로 희석하고, 용매의 50 %를 증발 제거하여 피리딘 (30 ㎖) 및 톨루엔 (30 ㎖)로 대체하였다. 이 혼합물을 증발 건조하여 점성의 암(흑)갈색 오일을 얻었다. 이 잔류물에 피리딘 (20 ㎖), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 및 아세트산 무수물 (4 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)에 용해시키고, 포화 시트르산 용액 (50 ㎖), 8 % 탄산수소 나트륨 용액 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO₄). 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 시클로헥산 (2:1)로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (바이오테이지, SiO₂40 g으로 예비 충전됨)을 사용하여 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.841 g). TLC SiO₂(순수한 에틸 아세테이트) Rf=0.66.

＜중간체 33: 아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-아세톡시메틸-이속사졸-5-일)-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

2,6-디클로로퓨린 (0.158 g, 0.84mmol)에 HMDS (5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 질소하 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발 제거하고, 무수 톨루엔 (5㎖)과 공비하고, 증발 건조하여, 백색 무정형 고체를 얻었다. 고체에 중간체 32 (0.100 g, 0.279 mmol)의 무수 아세토니트릴 (1.35 ㎖) 용액을 첨가하고, 추가 무수 아세토니트릴 (2㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, TMSOTf (0.165 ㎖, 0.92 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 실온으로 가온하고, 80 ℃에서 20 분 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 8% 탄산수소 나트륨 용액 (20 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하고, 건조하고 (MgSO₄), 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (바이오테이지, SiO 8g으로 예비충전됨)을 사용하여 정제하여, 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.140 g). TLC SiO₂(순수한 에틸 아세테이트) Rf=0.55.

＜중간체 34: 아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-아세톡시메틸-이속사졸-5-일)-2R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

중간체 33 (0.100 g, 0.194 mmol)의 이소프로필알콜 (5㎖) 용액에 1-에틸프로필아민 (0.025 g, 0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.033 g, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하면서 가열하고, 용매를 증발 제거하여, 황색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.104 g). LC/MS SYSTEM C R_t=3.50 분, m/z=565 MH⁺.

＜중간체 35: 1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-펜트-2-인-1-온＞

1-부틴 (약 20 ㎖)를 플라스크 중 질소하 -78 ℃에서 응축하고, THF (140 ㎖)에 이어서 메틸 마그네슘 클로라이드 (25 ㎖, 75 mol, THF 중 3M)를 10 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 중간체 30 (21.07 g, 80.73 mmol)을 THF (40 ㎖)에 20 분 동안 첨가하였다. 이 용액을 0 내지 5 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4 ℃에서 밤새 정치하였다. 0 내지 5 ℃에서 용액을 교반하면서, 30 % 염화 암모늄 (200 ㎖)에 이어서 2M 염산 (150 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조하고 (Na₂SO₄), 용매를 감압 제거하고, 헥산, 에틸 아세테이트 혼합물 (4:1)로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (13.76 g). TLC SiO₂(헥산 중 20 % 에틸 아세테이트) Rf=0.35.

＜중간체 36: 1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)펜탄-1,3-디온-3-옥심＞

메탄올 (300 ㎖) 중의 중간체 35 (15.02 g, 59.1 mmol)을 히드록실아민 (50 % 수용액, 7.20 ㎖, 235.2 mmol)로 처리하고, 22 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 얻어진 백색 고체를 에틸 아세테이트 (500 ㎖)에 용해시키고, 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 용매를 감압 제거하고, 밤새 감압 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15.81 g). TLC SiO₂(디에틸 에테르, 헥산) Rf=0.10.

＜중간체 37: 2-(2-피페리딘-1-일에틸아미노)-1,9-디히드로-퓨린-6-온＞

2-메톡시에탄올 (30 ㎖) 중의 2-브로모히폭산틴 (6g, 28 mmol) 및 2-피페리디노에틸아민 (7 ㎖, 56 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 황색 침전물을 얻었다. 물 (50 ㎖)을 첨가하자 추가 침전물이 생성되었다. 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 얻어진 고체를 물로 세척하고, 감압 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (5.6 g). LS/MS SYSTEM C R_t=0.82 분, m/z=263 MH⁺.

＜중간체 38: (6-클로로-9H-퓨린-2-일)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민＞

N,N-디메틸아닐린 (4 ㎖, 31 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (20 ㎖, 314 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 중간체 37 (5.5 g, 20 mmol)을 나누어 첨가하고, 15 분 동안 환류하였다. 냉각 후 포스포러스 옥시클로라이드를 감압 증발시키고, 얻어진 잔류물을 톨루엔 (3×50 ㎖)과 공비하였다. 10 % 메탄올/클로로포름/1% 암모니아로 용리하면서 바이오테이지 칼럼 (90 g, SiO₂)를 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.980 g). LC/MS SYSTEM C R_t=1.61 분, m/z=281 MH⁺.

＜중간체 39: N6-(2,2-디페닐-에틸)-N2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민＞

이소프로판올 (100 ㎖) 중의 중간체 38 (5.000 g, 17.8 mmol), 2,2-디페닐에틸아민 (5.200 g, 27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.2 ㎖, 36 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 5% 메탄올/클로로포름/1% 암모니아로 용리하면서 바이오테이지 칼럼 (90 g, SiO₂)를 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.500 g). LC/MS SYSTEM C R_t=2.47 분, m/z=442 MH⁺.

＜중간체 40: 아세트산 4R-아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5R-메톡시-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

메탄올 (400 ㎖) 중의 중간체 36 (15.76 g, 54.91 mmol)을 농 염산 (25 ㎖)으로 처리하고, 22 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 감압 농축하고, 메탄올/톨루엔 (×2)과 공동-증발시켰다. 잔류물을 DCM (200 ㎖)에 용해시키고, 피리딘 (100 ㎖), 아세트산 무수물 (30 ㎖, 318 mmol) 및 DMAP (0.064 g)으로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 ㎖)로 처리하고, 8% 탄산수소 나트륨 (400 ㎖), 2 M 염산 (3×300 ㎖)로 희석하였다. 수성층을 DCM (100 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기층을 건조하고 (Na₂SO₄), 용매를 감압 제거하여 갈색 잔류물이 생성되었다. 헥산, 에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하면서 플래시 실리카 상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (5.710 g). TLC SiO₂(헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) Rf=0.38.

＜중간체 41: 아세트산 4S-아세톡시-5S-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-2R-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3R-일 에스테르＞

HMDS (5 ㎖) 중의 중간체 39 (0.500 g, 1 mmol)의 현탁액을 3.5 시간 동안 환류 가열하고, 용매를 감압 제거하였다. 얻어진 잔류물을 무수 톨루엔 (0.420 g, 1.3 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.5.0]운데스-7-엔 (0.16 ㎖, 1mmol)과 공비하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, TMSOTf (0.6 ㎖, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 용액 (10 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×15 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (10 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 제거하였다. 5% 메탄올/클로로포름/1% 암모니아로 용리하면서 바이오테이지 칼럼 (8g, SiO₂)를 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.198 g). LC/MS SYSTEM C R_t=2.89 분, m/z=722 MH⁺.

＜실시예＞

＜실시예 1: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (Reacti-vial:등록상표)] 중에서 중간체 3 (0.02 g, 0.043 mmol), 2,2-디페닐에틸아민 (이소프로판올 중 0.1 mmol/㎖, 0.581 ㎖, 0.058 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (이소프로판올 중 0.2 mmol/㎖, 0.345 ㎖, 0.069 mmol)의 혼합물을 53 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 질소 제트하에서 방출하였다. 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.044 g, 0.344 mmol) 및 DMSO (0.2 ㎖)를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 92 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0029 g). LC/MS SYSTEM B R_t=4.24 분, m/z=639 MH⁺.

본 발명자들은 DMSO 중 승온에서 중간체 7과 2-피페리딘-1-일-에틸아민을 반응시키는 것을 포함하는 실시예 1의 별도의 제조 방법을 수행하였다.

＜실시예 1 (별도 제법): 2R-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일테일아미노)-퓨린-9-일]-5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3R,4S-디올 트리플루오로아세티이트＞

메탄올 (5 ㎖) 중 10 % 암모니아 중의 중간체 41 (0.12 g, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증발하고, 제조용 HPLC (5 내지 95 % 아세토니트릴 구배)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.100 g). LC/MS SYSTEM C R_t=2.77 분, m/z=639 MH⁺.

＜실시예 2: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

2-(모르폴린-4-일)-에틸아민 (0.045 g, 0.344 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 2를 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.01 g). LC/MS SYSTEM B R_t=4.07 분, m/z= 641 MH⁺.

＜실시예 3: (2R,3R,4S,5S)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-페닐에틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

페닐아텔아민 (이소프로판올 중 0.1 mmol/㎖, 0.581 ㎖, 0.058 mmol) 및 2-(2-피페리딘-1-일)-에틸아민 (0.045 g, 0.344 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 3을 제조하였다. 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 중간체 3 (0.02 g, 0.043 mmol), 페닐에틸아민 (이소프로판올 중 0.1 mmol/㎖, 0.581 ㎖, 0.058 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (이소프로판올 중 0.2 mmol/㎖, 0.345 ㎖, 0.069 mmol)의 혼합물을 53 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 질소 제트하에서 방출하였다. 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.045 g, 0.344 mmol) 및 DMSO (0.2 ㎖)를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 92 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM B R_t=3.90 분, m/z=563 MH⁺.

＜실시예 4: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 중간체 3 (0.044 g/㎖, 0.5 ㎖, 0.047 mmol), 2,2-디페닐에틸아민 (0.01 g, 0.056 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.013 ㎖, 0.074 mmol)의 혼합물을 53 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 질소 제트하에서 방출하였다. 에탄올아민 (0.017 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. DMSO (0.1 ㎖)를 잔류물이 첨가하였다. 혼합물을 92 ℃에서 5일 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.007 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.98 분, m/z=572 MH⁺.

＜실시예 5: (2S,3S,4R,5R)-2-[3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 5일 동안 에틸프로필아민 (0.005 g, 0.056 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.035 g, 0.28 mmol; 질소 제트하에서 상응하는 비스히드로클로라이드로부터 임의의 휘발성 물질로 중화시켜 생성됨)을 사용하여 실시에 4와 유사한 방식으로 실시예 5를 제조하였다. 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.009 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.61 분, m/z=526 MH⁺.

＜실시예 6: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 5일 동안 에틸프로필아민 (0.005 g, 0.056 mmol) 및 2-(2-피페리딘-1-일)-에틸아민 (0.036 g, 0.28 mmol)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 6을 제조하였다. 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 중간체 3 (0.044 g/㎖, 0.5 ㎖, 0.047 mmol), 1-에틸프로필아민 (0.005 g, 0.056 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.013 ㎖, 0.074 mmol)의 혼합물을 53 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 질소 제트하에서 방출하였다. 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.036 g, 0.28 mmol), DMSO (0.1 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 5일 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.76 분, m/z=529 MH⁺.

＜실시예 7: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 5일 동안 3,3-디메틸부틸아민 (0.006 g, 0.056 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.035 g, 0.28 mmol; 실시예 5에서와 같이 생성됨)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 7을 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.007 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.80 분, m/z=540 MH⁺.

＜실시예 8: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(시클로펜틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 5일 동안 시클로펜틸아민 (0.005 g, 0.056 mmol) 및 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.036 g, 0.28 mmol)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 8을 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.44 분, m/z=527 MH⁺.

＜실시예 9: N-{2-[9-(5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 디포르메이트＞

밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 이소프로판올 (2.5 ㎖) 중의 중간체 3 (0.15 g, 0.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.139 ㎖, 0.8 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 질소 제트하에서 방출하였다. 얻어진 잔류물을 DMSO (0.6 ㎖)에 용해하였다. 용액의 1/6 부피를 다른 밀봉된 용기로 이동시키고, 에틸렌디아민 (0.021 ㎖, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 92 ℃에서 3일 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고, 50 % 수성 에탄올 (0.5 ㎖)로 희석하였다. 1H-피라졸카르복사민 히드로클로라이드 (0.016 g, 0.11 mmol) 및 이미다졸 (0.007 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 추가 1H-피라졸 카르복사민 히드로클로라이드 (0.016 g, 0.11 mmol) 및 이미다졸 (0.007 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 추가 4일 동안 계속 가열하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 질소 제트하에서 방출하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.47 분, m/z=533 MH⁺.

＜실시예 10: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(3-플루오로-4-히드록시-페닐아미노)-2-(2-피페리딘-1-일테일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 이소프로판올 (2.5 ㎖) 중의 중간체 3 (0.15 g, 0.32 mmol) 및 3-플루오로-4-히드록실아닐린 (0.045 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 질소 제트하에서 방출하였다. 얻어진 잔류물을 DMSO (0.6 ㎖)에 용해하였다. 용액의 1/6 부피를 다른 밀봉된 용기로 이동시키고, 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.041 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 92 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.01 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.53 분, m/z=569 MH⁺.

＜실시예 11: 2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드ㅗㄱ시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-에틸술폰산 메틸아미드 디포르메이트＞

90 ℃에서 4일 동안 2-아미노에틸술폰산, 메틸아미드 (0.048 g, 0.35 mmol) 및 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.041 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 11을 제조하였다. 동결-건조한 후 백갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.011 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.41 분, m/z=580 MH⁺.

＜실시예 12: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 3일 동안 테트라히드로-티오펜-4-일아민 (0.041 g, 0.35 mmol) 및 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.041 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 12를 제조하였다. 동결-건조한 후 백갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.011 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.33 분, m/z=559 MH⁺.

＜실시예 13: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 10일 동안 테트라히드로피란-4-일아미노 (0.035 g, 0.35 mmol) 및 2-피리딘-2-일-에틸아민 (0.039 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 13을 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.013 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.21 분, m/z=537 MH⁺.

＜실시예 14: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 3일 동안 테트라히드로피란-4-일아미노 (0.035 g, 0.35 mmol) 및 2-피리딘-2-일-에틸아민 (0.041 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 14를 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.17 분, m/z=543 MH⁺.

＜실시예 15: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

90 ℃에서 12일 동안 테트라히드로피란-4-일아미노 (0.035 g, 0.35 mmol) 및 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.048 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 15를 제조하였다. 동결-건조한 후 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.015 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.64 분, m/z=566 MH⁺.

＜실시예 16: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

92 ℃에서 4일 동안 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아민 (0.047 g, 0.344 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 16을 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM B R_t=4.27 분, m/z=648 MH⁺.

＜실시예 17: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

92 ℃에서 9일 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.104 g, 0.688 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 17을 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0054 g). LC/MS SYSTEM B R_t=4.67 분, m/z=662 MH⁺.

＜실시예 18: 4-(2-{6-아미노-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드 포르메이트＞

질소하 -78 ℃에서 테트라히드로퓨란 (10 ㎖) 중의 중간체 3 (0.13 g, 0.28 mmol)의 용액을 교반하면서, 기체상 암모니아 (약 20 ㎖)를 반응으로 응축하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 증발시켜 황색 거품을 얻었다 (0.153 g). 이 물질의 1/6 (0.0255 g)을 DMSO (0.2 ㎖) 중의 4-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드 (0.069 g, 0.344 mmol)과 92 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.002 g). LC/MS SYSTEM B R_t=3.47 분, m/z=531 MH⁺.

＜실시예 19: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 5일 동안 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (0.032 g, 0.28 mmol)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 19를 제조하였다. 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.005 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.62 분, m/z=625 MH⁺.

＜실시예 20: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-{6-(3-요오도-벤질아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-,디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 5일 동안 3-요오도벤질아민 (0.013 g, 0.056 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.035 g, 0.28 mmol; 상응하는 비스히드로클로라이드로부터 메탄올 중 고체 수산화 나트륨의 불충분량으로 중화한 후 질소 제트하에서 임의의 휘발성 물질을 증발시켜 생성됨)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 20을 제조하였다. 동결 건조 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.011 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.64 분, m/z=672 MH⁺.

＜실시예 21: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 5일 동안 2-시클로헥실에틸아민 (0.007 g, 0.056 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.035 g, 0.28 mmol; 상응하는 비스히드로클로라이드로부터 메탄올 중 고체 수산화 나트륨의 불충분량으로 중화한 후 질소 제트하에서 임의의 휘발성 물질을 증발시켜 생성됨)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 21을 제조하였다. 동결 건조 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.009 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.70 분, m/z=566 MH⁺.

＜실시예 22: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-(1S-히드록시-메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

90 ℃에서 9일 동안에 이어서 100 ℃에서 3일 동안 2-시클로헥실에틸아민 (0.007 g, 0.056 mmol) 및 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.113 g, 0.75 mmol)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 22를 제조하였다. 동결 건조 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.006 g). LC/MS SYSTEM A R_t=4.53 분, m/z=592 MH⁺.

＜실시예 23: N-(2-{6-(2,2-디메틸-에틸아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)구아니딘 디포르메이트＞

90 ℃에서 2일 동안 에틸렌-1,2-디아민 (0.017 g, 0.28 mmol)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로, 동결 건조 후 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트를 담갈색 고체로서 제조하였다 (0.009 g). LC/MS SYSTEM A R_t=2.61 분, m/z=571 MH⁺.

이 아민을 물 (0.25 ㎖) 및 에탄올 (0.25 ㎖)의 혼합물 중의 이미다졸 (0.002 g, 0.03 mmol) 및 1H-피라졸 카르복사미딘 히드로클로라이드 (5 ㎎, 0.03 mmol)과 62 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.001 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.84 분, m/z=613 MH⁺.

＜실시예 24: N-(4-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-시클로헥실)-아세트아미드 포르메이트＞

실시예 19와 함께 부산물로서 실시예 24를 분리하였다. 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g). LC/MS SYSTEM B R_t=3.02 분, m/z=667 MH⁺.

＜실시예 25: 2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(2-구아니디노-에틸아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-에틸술폰산 메틸아미드 디포르메이트＞

2-아미노에틸술폰산, 메틸아미드 (0.041 g, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 실시예 25를 제조하였다. 동결-건조한 후 흡습성의 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.013 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.38 분, m/z=554 MH⁺.

＜실시예 26: N-(2-{6-(1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-구아니딘 디포르메이트＞

50 ℃에서 4일 동안 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아민 (0.052 g, 0.35 mmol)에 이어서 90 ℃에서 5일 동안 에틸렌디아민 (0.021 ㎖, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 실시예 26을 제조하였다. 동결-건조한 후 오렌지-갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.002 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.31 분, m/z=565 MH⁺.

＜실시예 27: 2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-에탄술폰산 메틸아미드 포르메이트＞

90 ℃에서 12일 동안 2-아미노에틸술폰산, 메틸아미드 (0.048 g, 0.35 mmol)에 이어서 과잉의 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 27을 제조하였다. 동결-건조한 후 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.014 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.88 분, m/z=603 MH⁺.

＜실시예 28: 1-{4-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온 포르메이트＞

90 ℃에서 12일 동안 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-에탄온 (0.050 g, 0.35 mmol)에 이어서 과잉의 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 28을 제조하였다. 동결-건조한 후 흡습성의 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.022 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.57 분, m/z=607 MH⁺.

＜실시예 29: 1-(4-{2-(트랜스-4-아미노--시클로헥실아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-일)-에탄 디포르메이트＞

90 ℃에서 3일 동안 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-에탄온 (0.050 g, 0.35 mmol) 및 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (0.037 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 29를 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.013 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.09 분, m/z=570 MH⁺.

＜실시예 30: (2R,3R,4S,5S)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 7일 동안 테트라히드로-티오피란-4-일아민 (0.037 g, 0.35 mmol) 및 2-피리딘-2-일-에틸아민 (0.039 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 30을 제조하였다. 동결-건조한 후 암갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.01 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.41 분, m/z=553 MH⁺.

＜실시예 31: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

50 ℃에서 4일 동안 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아민 (0.052 g, 0.35 mmol)에 이어서 90 ℃에서 5일 동안 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.041 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 31을 제조하였다. 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.006 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.17 분, m/z=591 MH⁺.

＜실시예 32: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

50 ℃에서 4일 동안 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-트요피란--일아미노 (0.052 g, 0.35 mmol) 및 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (0.037 g, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 32를 제조하였다. 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.008 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.12 분, m/z=577 MH⁺.

＜실시예 33A 및 B: N-(2-{6-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-구아니딘 및 N-{2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 디포르메이트의 1:1 혼합물＞

1-(4-아미노피페리딘-1-일)-에탄온 (0.050 g, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 실시예 33을 제조하였다. 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.25 및 2.13 분, m/z=588 및 516 MH⁺.

＜실시예 34A 및 B: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 및 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(1-옥소-헥사히드로-1.람다.4-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트의 1:1 혼합물＞

90 ℃에서 12일 동안 테트라히드로-티오피란-4-일아민 (0.052 g, 0.35 mmol)및 과잉의 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 실시예 34를 제조하였다. 동결 건조 후 1:1 혼합물로서 표제 화합물을 오렌지-갈색 고체로서 얻었다 (0.008 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.90 및 2.50 분, m/z=582 및 598 MH⁺.

＜실시예 35: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

90 ℃에서 177.5 시간 동안 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 무수 DMSO (0.5 ㎖) 중의 중간체 8 (0.046 g, 0.09 mmol) 및 3-(S)-(-)-2-아미노-3-페닐 프로판올 (0.130 g, 0.89 mmol)을 가열하였다. 추가 3-(S)-(-)-2-아미노-3-페닐 프로판올 (0.130 g, 0.89 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 76 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.1 % 포름산을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물로 부피 2 ㎖로 희석하고, 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 크림성 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.017 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.91 분, m/z=552 MH⁺.

＜실시예 36: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

(3R)-(+)-아미노피롤리딘 (0.117 g, 0.89 mmol)을 사용하여 90 ℃에서 177.5 시간 동안 가열하면서 실시예 35와 유사한 방식으로 실시예 36을 제조하여, 동결-건조한 후 베이지색 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.020 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.35 분, m/z=487 MH⁺.

＜실시예 37: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.110 g, 0.89 mmol)을 사용하여 90 ℃에서 177.5 시간 동안 가열하면서 실시예 36과 유사한 방식으로 실시예 37을 제조하여, 동결-건조한 후 베이지색 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.020 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.44 분, m/z=523 MH⁺.

＜실시예 38: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 DMSO (0.5 ㎖) 중의 2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트 중간체 14 (0.020 g, 0.045 mmol) 및 2-에틸아미노-모프롤린 (0.060 g, 0.46 mmol)을 90 ℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.1 % 포름산을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물로 부피 2㎖로 희석하고, 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 베이지 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.017 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.57 분, m/z=531 MH⁺.

＜실시예 39: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.101 g, 0.89 mmol)을 사용하여 90 ℃에서 177.5 시간 동안 가열하면서 실시예 35와 유사한 방식으로 실시예 39를 제조하였다. 90 ℃에서 67 시간 동안 가열하면서 추가 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.101 g, 0.89 mmol)을 첨가하여, 동결-건조한 후 갈색 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.017 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.21 분, m/z=515 MH⁺.

＜실시예 40: N-{2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-6-(1-에틸-프로필아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 디포르메이트＞

에틸렌디아민 (0.054 g, 0.89 mmol)을 사용하여 90 ℃에서 86.5 시간 동안 가열하면서 실시예 35와 유사한 방식으로 실시예 40을 제조하였다. 이 혼합물에 이미다졸 (0.061 g, 0.89 mmol) 및 1H-피라졸카르복사민 히드로클로라이드 (0.132 g, 0.89 mmol)을 첨가하고, 이를 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하여, 동결-건조한 후 크림성 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.015 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.45 분, m/z=503 MH⁺.

＜실시예 41: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-디메틸부틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

이소프로판올 (0.7 ㎖) 중의 중간체 3 (0.025 g), 3,3-디메틸부틸아민 (0.005 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 g)을 실온에서 16 시간 동안 정치하였다. 용매를 제거하고, 2-피페리디노에틸아민 (0.05 ㎖) 및 디메틸술폭시드 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중 90 ℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 2-피페리디노에틸아민 (0.05 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 110 ℃에서 추가 16 시간 동안 가열하였다. 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.005 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.52 분, m/z=543 MH⁺.

＜실시예 42: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-디메틸부틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 32 시간 동안 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.05 ㎖)을 사용하여 실시예 41과 유사한 방식으로 실시예 42를 제조하였다. 추가 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 동결-건조한 후 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.48 분, m/z=545 MH⁺.

＜실시예 43: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

실온에서 16 시간 동안 벤질아민 (0.006 g)에 이어서 90 ℃에서 32 시간 동안 2-(1-메틸-1H-이믿졸-4-일)에틸아민 (0.033 g)을 사용하여 실시예 41과 유사한 방식으로 실시예 43을 제조하였다. 추가 2-(1-메틸-1H-이믿졸-4-일)에틸아민 (0.033 g)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 동결-건조한 후 크림성 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.009 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.43 분, m/z=546 MH⁺.

＜실시예 44: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-벤질아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸-아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

실온에서 16 시간 동안 벤질아민 (0.006 g)에 이어서 90 ℃에서 32 시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.05 ㎖)를 사용하여 실시예 41과 유사한 방식으로 실시예 43을 제조하였다. 추가 2-피페리디노에틸아민 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 동결-건조한 후 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.005 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.48 분, m/z=549 MH⁺.

＜실시예 45: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

실온에서 16 시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.008 g)에 이어서 90 ℃에서 32 시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.05 ㎖)를 사용하여 실시예 41과 유사한 방식으로 실시예 43을 제조하였다. 추가 2-피페리디노에틸아민 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 동결-건조한 후 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.006 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.40 분, m/z=593 MH⁺.

＜실시예 46: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(시클로펜틸아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

중간체 14 (0.206 g, 0.471 ㎖)를 건조 DMSO (2.2 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 나누어 (0.1 ㎖, 0.021 mmol) 1 ㎖ 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중의 시클로펜틸아민 (0.011 g, 0.126 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 114.75 시간 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.001 g). LC/MS SYSTEM B R_t=3.07 분, m/z=486 MH⁺.

＜실시예 47: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐-에틸아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 73.5 시간 동안 3,4-디메톡시페닐-에틸아민 (0.023 g, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 실시예 47을 제조하였다. 동결-건조한 후 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g). LC/MS SYSTEM A R_t=4.28 분, m/z=582 MH⁺.

＜실시예 48: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(4-테트랗히드로피라닐-아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 204.75 시간 동안 테트라히드로-피란-4-일아민 (0.013 g, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 실시예 48을 제조하였다. 추가 테트라히드로피란-4-일아민 (0.013 g, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 추가 76 시간 동안 가열하였다. 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.001 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.73 분, m/z=502 MH⁺.

＜실시예 49: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3S-1-일아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 204.75 시간 동안 (3S)-(+)-1-벤질-3-아미노피롤리딘 (0.022 g, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 실시예 49를 제조하였다. 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.006 g). LC/MS SYSTEM b R_t=2.59 분, m/z=577 MH⁺.

＜실시예 50: 5-(5R-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-3S,4R-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2S-일)-이속사졸-3-카르브알데히드 옥심 디포르메이트＞

실온에서 에틸 아세테이트 (0.016 g, 0.13 mmol) 및 물 (0.1 ㎖) 중의 N-히드록시-2-히드록시이미노-아세티미도일 클로라이드 (0.016 g, 0.13 mmol) 및 중간체 28 (0.02 g, 0.044 mmol)의 혼합물을 고체 탄산수소 나트륨 (0.081 g, 0.96 mmol)과 세차게 교반하였다. 추가 시약 [N-히드록시-2-히드록시이미노아세티미도일 클로라이드 (0.032 g, 0.26 mmol), 고체 탄산수소 나트륨 (0.162 g, 1.92 mmol) 및 물 (0.1 ㎖)를 169.5 시간 및 추가 4일 째에 첨가하였다. 추가 20 시간 후, 반응을 물 (5 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×3㎖). 모아진 용액을 갈색 검으로 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 크림성 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.001 g). LC/MS SYSTEM C R_t=2.25 분, m/z=541 MH⁺.

＜실시예 51: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

이소프로판올 (0.7 ㎖) 중의 중간체 3 (0.025 g), (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.008 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 g)을 실온에서 16 시간 동안 정치하였다. 용매를 감압 제거하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.05 ㎖) 및 DMSO (0.05 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중 90 ℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.05 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 추가 16 시간 동안 가열하였다. 자동제조용 HPLC로 2회 정제하고, 동결-건조한 후 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.40 분, m/z=595 MH⁺.

＜실시예 52: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-벤질아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

이소프로판올 (0.7 ㎖) 중의 중간체 3 (0.025 g), 벤질아민 (0.006 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 g)을 실온에서 16 시간 동안 정치하였다. 용매를 감압 제거하고, 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.05 ㎖) 및 디메틸술폭시드 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중 90 ℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.05 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 추가 16 시간 동안 가열하였다. 자동제조용 HPLC로 2회 정제하고, 동결-건조한 후 크림성 착색된 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.002 g). LC/MS SYSTEM B R_t=2.56 분, m/z=543 MH⁺.

＜실시예 53: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 73.5 시간 동안 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아민 (0.017 g, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 실시예 53을 제조하였다. 동결-건조한 후 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.005 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.41 분, m/z=538 MH⁺.

＜실시예 54: (2S,3S,4R,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸]아미노)-퓨린-9-일]-5-[3-(1-히드록시-에틸)-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

중간체 23 (0.022 g, 0.04 mmol)을 사용하여 실시예 67과 유사한 방식으로 실시예 54를 제조하였다. 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.25 분, m/z=545 MH⁺.

＜실시예 55: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 내지 95 ℃에서 57 시간 동안 중간체 20 (0.022 g, 0.045 mmol)을 사용하여 실시예 67과 유사한 방식으로 실시예 55를 제조하였다. 동결-건조한 후 크림성 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.008 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.38 분, m/z=515 MH⁺.

＜실시예 56: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-프로필-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 내지 95 ℃에서 57 시간 동안 중간체 21 (0.027 g, 0.045 mmol)을 사용하여 실시예 67과 유사한 방식으로 실시예 56을 제조하였다. 동결-건조한 후 크림성 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.01 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.60 분, m/z=543 MH⁺.

＜실시예 57: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

95 ℃에서 16.5 시간 동안 중간체 24 (0.028 g, 0.051 mmol)을 사용하여 실시예 67과 유사한 방식으로 실시예 57을 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.002 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.21 분, m/z=531 MH⁺.

＜실시예 58: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-[3-(1-히드록시-에틸)-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 중간체 23 (0.022 g, 0.04 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.038 g, 0.3 mmol; 상응하는 비스히드로클로라이드로부터 메탄올 중 고체 수산화 나트륨의 불충분량으로 중화한 후 질소 제트하에서 임의의 휘발성 물질을 증발시켜 생성됨)의 혼합물을 건조 DMSO (0.1 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 110 ℃에서 28.5 시간 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하고, 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.001 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.17 분, m/z=542 MH⁺.

＜실시예 59: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

110 ℃에서 28.5 시간 동안 중간체 20 (0.022 g, 0.045 mmol)을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 59를 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.002 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.23 분, m/z=512 MH⁺.

＜실시예 60: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-프로필-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

110 ℃에서 28.5 시간 동안 중간체 21 (0.027 g, 0.045 mmol)을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 60을 제조하였다. 동결-건조한 후 크림성 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.011 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.42 분, m/z=540 MH⁺.

＜실시예 61: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

110 ℃에서 16.5 시간 동안 중간체 24 (0.028 g, 0.051 mmol)을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 61을 제조하였다. 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 중간체 24 (0.028 g, 0.051 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.038 g, 0.3 mmol; 상응하는 비스히드로클로라이드로부터 메탄올 중 고체 수산화 나트륨의 불충분량으로 중화한 후 질소 제트하에서 임의의 휘발성 물질을 증발시켜 생성됨)의 혼합물을 건조 DMSO (0.1 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 110 ℃에서 16.5 시간 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하고, 동결-건조한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.007 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.12 분, m/z=528 MH⁺.

＜실시예 62: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

중간체 26 (0.110 g, 0.22 mmol)을 건조 DMSO (2.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 나누어 (0.5 ㎖, 0.044 mmol) 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중의 중간체 27 (0.060 g, 0.44 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 80 시간 동안 가열하였다. 자동제조용 HPLC로 정제하고, 동결-건조한 후 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.016 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.52 분, m/z=602 MH⁺.

＜실시예 63: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 80 시간 동안 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.050 g, 0.44 mmol)을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 실시예 63을 제조하였다. 동결-건조한 후 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.024 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.43 분, m/z=579 MH⁺.

＜실시예 64: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 20 시간 동안 에틸렌디아민 (0.026 g, 0.44 mmol)을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 실시예 64를 제조하였다. 동결-건조한 후 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.018 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.36 분, m/z=525 MH⁺.

＜실시예 65: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(3-요오도-벤질아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

건조 DMSO (1.0 ㎖)에 용해된 중간체 25 (0.015 g, 0.026 mmol)을 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중의 2-피페리디노에틸아민 (0.026 g, 0.13 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 76 시간 동안 가열하였다. 자동제조용 HPLC로 정제하고, 동결-건조한 후 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g). LC/MS SYSTEM A R_t=4.56 분, m/z=592 MH⁺.

＜실시예 66: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-에틸아미노-6-(3-요오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

90 ℃에서 76 시간 동안 에틸아민 (0.017 g, 0.44 mmol, 수중 70 중량% 용액)을 사용하여 실시예 65와 유사한 방식으로 실시예 66을 제조하였다. 동결-건조한 후 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.004 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.64 분, m/z=675 MH⁺.

＜실시예 67: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-브로모-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 포르메이트＞

중간체 18 (0.021 g, 0.037 mmol) 및 피페리딘-1-일-2-에틸아민 (0.038 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 사용하여 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중에서 건조 DMSO (0.1 ㎖) 중에 용해하였다. 혼합물을 90 ℃에서 28.5 시간 동안 가열하였다. 얻어진 조 생성물을 자동제조용 HPLC로 정제하고, 동결-건조한 후 크림성 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g). LC/MS SYSTEM A R_t=3.48 분, m/z=C₂₄H₃₅ ⁷⁹BrN₈O₄에 대해 579 MH⁺.

＜실시예 68: 5-(5R-{6-(1-에틸-프로필아민)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-3S,4R-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2S-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 디포르메이트＞

클로로히드록시아세트산 에틸 에스테르 (0.02 g, 0.13 mmol) 및 고체 탄산수소 나트륨 (0.081 g, 0.96 mmol)을 사용하여 실시예 50과 유사한 방식으로 실시예 68을 제조하였다. 추가 시약을 169.5 시간 째 [클로로히드록시이미노-아세트산 에틸 에스테르 (0.128 g, 0.845 mmol), 고체 탄산수소 나트륨 (0.322 g, 3.83 mmol) 및 물 (0.1 ㎖)], 추가 4일 째 [클로로히드록시이미노-아세트산 에틸 에스테르 (0.04 g, 0.26 mmol) 및 고체 탄산수소 나트륨 (0.162 g, 1.92 mmol)]에 첨가하였다. 동결-건조한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.002 g). LC/MS SYSTEM C R_t=2.39 분, m/z= 570 MH⁺.

＜실시예 69: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

중간체 29 (0.113 g, 0.25 mmol)을 건조 DMSO (7 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 나누어 (1 ㎖, 0.036 mmol) 밀봉된 용기 [예, 리액티-바이알 (등록상표)] 중의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.041 g, 0.36 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 90 시간 동안 가열하였다. 자동제조용 HPLC로 정제하여, 동결-건조한 후 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.005 g). LC/MS SYSTEM C R_t=2.20 분, m/z= 531 MH⁺.

＜실시예 70: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 90 시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.044 g, 0.36 mmol)을 사용하여 실시예 69와 유사한 방식으로 실시예 70을 제조하였다. 동결-건조한 후 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.009 g). LC/MS SYSTEM C R_t=3.39 분, m/z= 545 MH⁺.

＜실시예 71: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-[2-(피롤리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 159 시간 동안 중간체 (0.049 g, 0.36 mmol)을 사용하여 실시예 69와 유사한 방식으로 실시예 71을 제조하였다. 동결-건조한 후 담갈색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.011 g). LC/MS SYSTEM C R_t=3.39 분, m/z= 554 MH⁺.

＜실시예 72: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올 디포르메이트＞

90 ℃에서 159 시간 동안 3-(S)-(-)2-아미노-3-페닐 프로판올 (0.054 g, 0.36 mmol)을 사용하여 실시예 69와 유사한 방식으로 실시예 72를 제조하였다. 동결-건조한 후 황색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.006 g). LC/MS SYSTEM C R_t=2.79 분, m/z= 568 MH⁺.

＜생리학적 데이타＞

실시예의 화합물을 적격 시험 (1) (수용체 아류형에 대한 아고니스트 활성) 하여 얻어진 결과는 다음과 같다:

표에 주어진 값들은 NECA의 비율로서 나타낸 EC₅₀값이다.

＜약어＞

TMSOTf 트리메틸실릴트리플루오로메틸술포네이트

THF 테트라히드로푸란

TMS 트리메틸실릴

TFA 트리플루우로아세트산

DMF N,N-디메틸포름아미드

HMDS 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔

NECA N-에틸카르복사미드아데노신

DMAF 4-디메틸아미노피리딘

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼

TMSOTf 트리메틸실릴트리플루오로메틸술포네이트

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔

BSA 미스트리메틸실릴아세트아미드

DCM 디클로로메탄

DAST 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드

Ph 페닐

CDI 카르보닐디이미다졸

NSAID 비-스테로이드성 항염증성 약품

THF 테트리히드로푸란

Ac 아세틸(CH₃CO)

Me 메틸

Et 에틸

DMSO 디메틸술폭시드

Claims (34)

1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염 및 용매화물.

   ＜화학식 I＞

   상기 식에서

   R¹및 R²는 독립적으로,

   (ⅰ) C_3-8시클로알킬-;

   (ⅱ) 수소;

   (ⅲ) 아릴₂CHCH₂-;

   (ⅳ) C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-;

   (ⅴ) C_1-8알킬-;

   (ⅵ) 아릴C_1-6알킬-;

   (ⅶ) R⁴R⁵N-C_1-6알킬-;

   (ⅷ) C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-;

   (ⅸ) 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-;

   (ⅹ) 아릴C_1-5알킬-C(CH₂OH)₂-;

   (xi) 1종 이상의 -(CH₂)_pR⁶기에 의해 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬;

   (xⅱ) H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬-;

   (xⅲ) 하기 화학식으로 표시되는 기

   또는 상기 화학식 중 X에 인접한 메틸렌 탄소 원자 하나, 또는 존재하는 경우 두개 모두가 메틸기로 치환된 상기 화학식으로 표시되는 기;

   (xⅳ) -C_1-6알킬-OH;

   (xⅴ) -C_1-8할로알킬;

   (xⅵ) 하기 화학식으로 표시되는 기

   ;

   (xⅶ) 아릴; 및

   (xviii) -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬-)_2-g또는 -(CH₂)_fSO₂NH_g(아릴C_1-4알킬-)_2-g로부터 선택되는 기를 나타내며;

   R³은 메틸, 에틸, -CH=CH₂, n-프로필, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃, 이소프로필, 이소프로페닐, 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로프로필메틸, 시클로프로페닐메틸, -CH(OH)CH₃, -(CH₂)_q할로겐, -(CH₂)_hY(CH₂)_iH, -(CH₂)_kZ, -(CH₂)_hCO(CH₂)_oH, -(CH₂)_rS(O)_t(CH₂)_sH 또는 -(CH₂)_kC((CH₂)_uH)=NO(CH₂)_vH를 나타내고;

   Y는 O, S 또는 N(CH₂)_jH를 나타내고;

   Z는 -COO(CH₂)_lH 또는 -CON(CH₂)_mH((CH₂)_nH)를 나타내고;

   a 및 b는 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내고, 단 a+b는 3 내지 5의 범위이고 ;

   c, d 및 e는 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 단 c+d+e는 2 내지 3의 범위이고;

   f는 2 또는 3을 나타내며, g는 0 내지 2의 정수를 나타내고;

   p는 0 또는 1을 나타내고;

   q는 0 내지 3의 정수를 나타내고;

   h는 0 내지 2의 정수를 나타내고;

   i는 h+i가 0 내지 3의 범위가 되도록 0 내지 2의 정수를 나타내고;

   j는 h+i+j가 0 내지 3의 범위가 되도록 0 내지 2의 정수를 나타내고;

   k는 0 또는 1을 나타내고;

   l은 k+l이 1 또는 2의 범위가 되도록 1 또는 2를 나타내고;

   m 및 n은 k+m+n이 0 내지 2의 범위가 되도록 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고;

   o는 h+o가 0 내지 2의 범위가 되도록 0 내지 2의 정수를 나타내고;

   r 및 s는 r+s가 2 또는 3의 범위가 되도록 독립적으로 1 또는 2를 나타내고;

   t는 1 또는 2를 나타내고;

   u 및 v는 k+u+v가 0 또는 1의 범위가 되도록 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

   R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-을 나타내거나 NR⁴R⁵로 함께 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-C_1-6알킬피페라지닐 또는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-을 나타낼 수 있으며;

   R⁶은 OH, NH₂, -NHCOCH₃또는 할로겐을 나타내고;

   R⁷은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬아릴 또는 -COC_1-6알킬을 나타내고;

   X는 NR⁷, O, S, SO 또는 SO₂를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R³가 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고, R⁷이 수소, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬아릴 또는 -COCH₃를 나타내는 화학식 I의 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹및 R²가 모두 수소는 아닌 화학식 I의 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C_3-8시클로알킬, 아릴₂CHCH₂-, 아릴C_1-6알킬-, C_1-8알킬-, 아릴, -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬)_2-g, 테트라히드로피란-n-일 또는 테트라히드로티오피란-n-일 (여기서, n은 3 또는 4임), C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-, 수소 또는 R⁴R⁵N-C_1-6알킬- (여기서, NR⁴R⁵는 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타냄)을 나타내는 화학식 I의 화합물.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-, 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 피레리딘-4-일 및 1-옥소-헥사히드로-1.람다.4-티오피란-4-일을 나타내는 화학식 I의 화합물.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 -CH₂CHPh₂, -CH(Et)₂또는 페닐에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -C_1-6알킬-OH, H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬-, R⁴R⁵NC_1-6알킬- [여기서, NR⁴R⁵는 함께 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)을 나타냄], 아릴C_1-5알킬CH(CH₂OH)-, 아릴, C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-, 테트라히드로-1,1-디옥시드 티오펜-3-일, C_3-8시클로알킬, C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-, 아릴C_1-6알킬-, 피롤리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 피페리딘-3-일, 아릴C_1-6알킬, 1개 이상의 -(CH₂)_pR⁶기로 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬, 또는 고리 질소가 C_1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 피페리딘-4-일을 나타내는 화학식 I의 화합물.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 C_1-8알킬 또는 R⁴R⁵NC_1-6알킬- (여기서, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R⁴R⁵N로 함께 피롤리디닐을 나타냄)을 나타내는 화학식 I의 화합물.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 피페리딘-1-일에틸 또는 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
10. 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 -CH=NOH, 시클로프로필, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃또는 할로겐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내는 화학식 I의 화합물.
12. 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 에틸 또는 -CH₂OH을 나타내는 화학식 I의 화합물.
13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴및 R⁵가 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-을 나타내거나 또는 NR⁴R⁵로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C_1-6알킬피페라지닐을 나타낼 수 있는 화학식 I의 화합물.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴및 R⁵가 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 NR⁴R⁵로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
16. (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
17. (2R,3R,4S,5S)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-펜에틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
18. (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
19. (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
20. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(시클로펜틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    N-{2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-구아니딘;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(3-플루오로-4-히드록시-페닐아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에탄술폰산 메틸아미드;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    4-(2-{6-아미노-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(3-요오도-벤질아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    N-(2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-구아니딘;

    N-(4-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-시클로헥실)-아세트아미드;

    2-[9-(5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(2-구아니디노-에틸아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-에탄술폰산 메틸아미드;

    N-(2-{6-(1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-구아니딘;

    2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-에탄술폰산 메틸아미드;

    1-{4-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온;

    1-(4-{2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-일}-에탄온;

    (2R,3R,4S,5S)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    N-(2-{6-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-구아니딘;

    N-(2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-구아니딘;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(테트라히드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(1-옥소-헥사히드로-1.람다.4-티오피란-4-알아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    N-{2-[9-[5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2R-일]-6-(1-에틸-프로필아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-구아니딘;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-벤질아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(시클로펜틸아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐-에틸아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(4-테트라히드로피라닐-아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3S-1-일아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    5-(5R-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-3S,4R-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2S-일)-이속사졸-3-카르브알데히드 옥심;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-벤질아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-[3-(1-히드록시-에틸)-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-프로필-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-[3-(1-히드록시-에틸)-이속사졸-5-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-프로필-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(3-요오도-벤질아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-에틸아미노-6-(3-요오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-브로모-이속사졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    5-(5R-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-3S,4R-디히드록시-테트라히드로-퓨란-2S-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올;

    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일}-테트라히드로-퓨란-3,4-디올인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 1종 이상의 생리학상 허용되는 희석제 또는 담체를 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
22. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
23. 천식 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD)와 같은 염증성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
24. 환자에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 천식 또는 COPD와 같은 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
25. (a) 하기 화학식 Ⅱ의 상응하는 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 R²NH₂의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키거나;

    (b) 하기 화학식 Ⅲ의 상응하는 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키거나;

    (c) 화학식 I의 임의의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키거나; 또는

    (d) 보호된 화학식 Ⅰ의 화합물을 탈보호시키고,

    바람직하거나 필요할 경우 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 그의 또다른 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

    ＜화학식 II＞

    ＜화학식 III＞

    ＜화학식 IV＞

    상기 식 중에서, R¹은 제1항, 제3항 내지 제6항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R²는 제1항, 제3항, 제7항 내지 제9항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
26. 하기 화학식 IIa의 상응하는 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 R¹NH₂또는 그의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

    ＜화학식 IIa＞

    상기 식 중에서, R¹은 제1항, 제3항 내지 제6항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R²는 제1항, 제3항, 제7항 내지 제9항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
27. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.

    ＜화학식 II＞

    상기 식 중에서, R¹은 제1항, 제3항 내지 제6항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
28. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.

    ＜화학식 IIa＞

    상기 식 중에서, R²는 제1항, 제3항, 제7항 내지 제9항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
29. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.

    ＜화학식 IV＞

    상기 식 중에서, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
30. 제29항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물인 화학식 IV의 화합물.

    ＜화학식 VI＞

    상기 식 중에서, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
31. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.

    ＜화학식 V＞

    상기 식 중에서, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L¹및 L²는 독립적으로 이탈기를 나타낸다.
32. 하기 화학식 VIIIa의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.

    상기 식 중에서, R¹은 제1항, 제3항 내지 제6항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
33. 하기 화학식 IXa의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.

    상기 식 중에서, R¹은 제1항, 제3항 내지 제6항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
34. 하기 화학식 Xa의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.

    상기 식 중에서, R¹은 제1항, 제3항 내지 제6항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 제1항, 제2항, 제10항 내지 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.