HRP20000511A2 - 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives - Google Patents

Description

Izum kazuje o novim kemijskim spojevima, procesu njihove proizvodnje, sadržanoj farmakološkoj formuli i njihovoj uporabi u terapeutske svrhe.

Upala je primarni odgovor tkiva na mikrobnu infekciju i karakterizirana je adhezijom leukocita na endotel, točkastim krvarenjem i obrambenom aktivacijom unutar tkiva. Aktivacija leukocita je odgovor na gomilanje toksičnih kisikovih spojeva (kao što je superoksidov anion), i oslobađanje proizvoda granule (kao što su peroksidaze i proteaze). Cirkulirajući leukociti obuhvaćaju neutrofilne, eozinofilne i bazofilne leukocite te monocite i limfocite. Različiti oblici upale rezultiraju i različitim oblikom infiltriranih leukocita tako da je dio oblika reguliran profilom adhezije na molekulu a citokini i kemotaktički faktor su odraz stanja unutar tkiva.

Primarna uloga leukocita je da brane domaćina od napada mikroorganizama kao što su bakterije i paraziti. Kada je tkivo jedanputa oštećeno infekcijom, različiti uzroci uzrokuju lokalni ulazak leukocita iz cirkulacije u napadnuto tkivo. Ulazak leukocita je kontroliran stupnjem oštećenja tkiva i fagocitozom stranih mrtvih stanica na koju se nadovezuje reparacija tkiva i smanjenje upalnog infiltrata. Poznato je da je kod kroničnih upala odaziv leukocita nedovoljan a posljedica toga je neadekvatna reakcija na upalni proces koji uzrokuje propadanje tkiva.

Ovdje je dokaz o studijama provedenim in vitro i in vivo koja predlaže da kemijski spojevi dodani na adenozinski A2a receptor djeluju antiinflamatorno. To područje je istraživao i objavio Cronstein (1994). Vršeći istraživanja na izoliranim neutrofilima na A2 receptorima-posrednicima uspio je dobiti inhibiciju stvaranja superoksida, degranulaciju, agregaciju i adherenciju (Cronstain i sur., 1983 i 1985; Burkey i Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz i sur., 1988.). Kad određeni agens za A2a receptor preko A2b receptora (npr. CGS21680) bude upotrebljen način inhibicije pokazuje konzistenciju sa akcijom na A2a receptornom podtipu (Dianzani i sur., 1994). Adenozinski agonisti također reguliraju ostale klase leukocita (Elliot i Leonard, 1989; Peachel i sur., 1989). Studije na brojnim životinjama pokazale su na antinflamatorni učinak metotreksata koji posreduje kod adenozina i aktivacije A2 receptora (Asako i sur., 1993; Cronstain i sur., 1993 i 1994.). Adenozin sam kao i komponente koje podižu koncentaciju adenozina u cirkulaciji također posjeduju protuupalni efekt in vivo (Green i sur., 1991; Rosengren i sur., 1995). Dodavanjem adenozina u cirkulaciju kod ljudi (kao rezultat adenozinske deaminazne deficijencije) rezultira imunosupresijom (Hiscom, 1993).

Neka zamjena 4 ́-karboksiamido i 4 ́-tioamido adenozinskog derivata koji se upotrebljava kod liječenja upalnih stanja opisana je u internacijonalnoj patentnoj prijavi broj WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (Glaxo Group). Zamjenom 4 ́-karboksiamido adenozinskog derivata korisnog kod liječenja demencije opisan je u AU 8771946 (Hoechst Japan). Zamjenom 4 ́-hidroksimetil adenozinskog derivata koji je koristan u liječenju probavnih poremećaja motiliteta crijeva opisani su u E-A-423776 i EP-A-423777 (Searle). Zamjenom 4 ́-hidroksimetil adenozinskog derivata koji se upotrebljava kao pločica za spriječavanje sakupljanja opisano je u BE-768925 (Takeda). 4 ́-hidroksimetil adenozin i 4 ́-esteri koji su korisni kod smanjenja tlaka i kod drugih kardiovaskularnih smetnji opisani su u US 4663313, EP139358 i US 4767747 (Warner Lambert), US 4985409 (Nippon Zoki) i US 5043325 (Whitby Research). 4 ́-hidroksimetil adenozin koristan je kod liječenja autoimunih poremećeja koji su opisani u US 5106837 (Scripps Research Institute). 4 ́-hidroksimetil adenozin koristan je kao anti alergijsko sredstvo koje je opisano u US 4704381 (Boehringer Mannheim). Neki 4 ́-tetrazolilalkil adenozinski derivati koji se koriste u liječenju srčanih poremećaja kao i smetnjama u cirkulaciji je generički opisan u DT-A-2621470 (Pharma-Waldorf). Ostali 4 ́-karboksiamidoadenozinski derivati korisni su u liječenju kardiovaskularnih stanja koja su opisana u US 5219840, GB 2203149 i GB 2199036 (Sandoz), W=94/02497 (Američko ministarstvo zdravlja), US 4968697 i EP277917 (Ciba Geigy), US 5424297 (Univ. Virginia) i EP 232813 (Warner Lambert).

Ostali 4 ́-karboksiamidoadenozinski derivati sa pomanjkanjem supstitucije na purinskoj bazi u 2-poziciji opisani su u DT 231770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 i US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 i JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO92/05177 i US 5364862 (Rhone Poulenc Rorer), EP 66918 (Procter i Gamble), WO86/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO88/03147 i WO88/03148 (Warner Lambert) i US 5219839, WO95/18817 i WO93/14102 (Lab UPSA). 4 ́-hidroksimetil adenozinski derivati mogu se zamjeniti na purinskom prstenu u 2-poziciji što je opisano u WO95/11904 (Univ. Florida).

4 ́-supstituirani adenozinski derivati koriste se kao inhibitori adenozin kinaze a opisani su u WO94/18215 (Gensia).

Ostali 4 ́-halometil, metil, tioalkilometil ili alkoksimetil adenozinski derivati opisani su u EP1661128 i EP181129 (Warner Lambert) i US 3983104 (Schering). Ostali 4 ́-karboksiamido adenozinski derivati su opisani u US 7577528 (NIH), WO91/13082 (Whitby Research) i WO95/02604 (Američko ministarstvo zdravstva).

Neki tetrazoli sadrže deoksinukleotide koji su pronađeni za smanjenje antiinfektivne aktivnosti a opisani su u Baker i sur (1974) Ttrahedron 30, 2939-2942. Ostali tetrazoli sadrže adenozinske derivate koji pokazuju aktivnost kao inhibitor mjesta za sakupljanje a opisani su u Mester i Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14.

Neki nitrili sadrže derivate riboze, što je opisano u Schmidt i sur. (1974) Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863.

Prve objavljene specifikacije daju predost ovim aplikacijama uključujući: WO98/28319 (Glaxo Group Limited) opisujući 4 ́-zamjenske tetrazole derivate 2-(purin 9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol; WO98/16539 (Novo Nordisk A/S) koji opisuju adenozinske derivate za liječenje miokardijske ishemije i cerbralne ishemije kao i epilepsije; WO98/1426 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) koji govore da adenozinski derivati posjeduju svojstva antihipertenziva, kardioprotektiva te anti ishemijska i anti lipolitička svojstva, WO98/01459 (Novo Nordisk A/S) koji opisuju N,9-disupstituirane adeninske derivate koji su zamjenjeni u 4. poziciji sa nesupstituiranim oksazolilom ili izoksazolilom i upotrebljeni su u nekoliko sastojaka koji se koriste za liječenje poremećajima uzrokovanim citokinima kod ljudi.

Pronašli smo zamjensku grupu spojeva sa širokim anti-inflamatorni učinkom koji inhibirane leukocite ponovno aktivira da se suprotstave adenozinskom 2a receptoru. Spoj nam stoga daje potencijalnu terapeutsku dobrobit u omogućavanju zaštite od oštećenog tkiva sa leukocitima gdje su leukociti umiješani u dio upale. Spojevi ovog izuma mogu također predstavljati sigurniju alternativu od kortikosteroida u liječenju upalnih stanja koji mogu ograničiti negativne učinke djelovanja kortikosteroida.

Detaljnije, spojevi ovog izuma pokazuju poboljšani učinak na poznatom A2a selektivnom agonistu koji uzrokuje smanjenu aktivnost na ljudskom A3 receptoru. Oni također posjeduju antagonističku aktivnost na ljudskom A3 receptoru. Ovaj profil se razmatra kao korist što se A3 receptori također nalaze na leukocitima (npr. eozinofilima) i na ostalim upalnim stanicama (npr. mastocitima) i aktivacijom tih receptora dobivamo pro-inflamatorni učinak (Kohno i sur., Van Schaick i sur 1996). Također je uzeto u obzir da se na bronho-konstriktorski učinak adenozina kod astme može posredovati preko adenozinskog A3 receptora (Kohno i sur. 1996).

Kako slijedi prema formuli u ovom izumu dan je spoj formule (I):

[image]

Gdje su R1 i R2 nezavisni predstavnici skupina selektiranih od:

(i) C3-8 cikloalkil-;

(ii) vodik

(iii) aril2CHCH2-;

(iv) C3-8cikloalkilC1-6 alkil-;

(v) C1-8 alkil-;

(vi) arilC1-6 alkil-;

(vii) R4R5 N-C1-6alkil-;

(viii) C1-6 alkil-CH(CH2OH)-;

(ix) arilC1-5 alkil-CH(CH2OH)-;

(x) arilC1-5alkil-C(CH2OH)2-;

(xi) C3-8cikloalkil nezavisno zamijenjen sa jednim ili više (npr. 1,2 ili 3) – (CH2)pR6 skupinom;

(xii) H2NC(=NH)NHC1-6 alkil-;

(xiii) kao formule skupine (niže)

[image]

ili kao grupa u kojoj je jedan metilen ugljikov atom susjedni do X, ili oba ako takvi postoje, su supstituirani sa metilom;

(xiv) –C1-6alkil-OH;

(xv) –C1-8haloalkil;

(xvi) kao formula skupine (niže)

[image]

(xvii) aril; i

(xviii) -(CH2)SO2NHg(C1-4alkil-) ili –(CH2 )SO2NHg(arilC1-4alkil-)2-g;

R3 predstavlja metil, etil, -CH=CH2, n-propil, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, izopropil, izopropenil, ciklopropil, ciklopropenil, ciklopropilmetil, ciklopropenilmetil, -CH(OH)CH3, -(CH2 )qhalogen, -(CH2)hY(CH2)iH, -(CH2)kZ, -(CH2)hCO(CH2)oH, -(CH2 )rS(O)t(CH2)sH ili –(CH2)kC((CH2)uH)=NO(CH2)vH;

Y predstavlja O, S, ili N(CH2)jH;

Z predstavlja -COO(CH2)lH ili –CON(CH2)mH((CH2)nH);

a i b se nezavisno predstavljaju cijeli broj od 0 do 4 te osiguravaju da je a + b u opsegu 3 do 5;

c,d i e su nezavisno predstavljaju cijeli broj od 0 do 3 te osiguravaju da je c + d + e je u opsegu 2 do 3;

f predstavlja 2 ili 3 i g predstavlja cjeli broj od 0 do 2,

p predstavlja 0 ili 1;

q predstavlja cjeli broj od 0 do 3;

h predstavlja cjeli broj od 0 do 2;

i predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i u opsegu od 0 do 3;

j predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i + j u opsegu od 0 do 3;

k predstavlja 0 ili 1;

l predstavlja 1 ili 2, tako da k + l je u opsegu 1 do 2;

m i n nezavisno predstavljaju jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je k + m + n u opsegu od 0 do 2;

o predstavlja jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je h + o u opsegu od 0 do 2;

r i s nezavisno predstavljaju 1 ili 2 tako da je r + s u opsegu 2 do 3;

t predstavlja 1 ili 2;

u i v nezavisno predstavljaju 0 ili 1 tako da je k + u + v u opsegu od 0 do 1;

R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati piridinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil, N-C1-6alkilpiperazinl ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-;

R6 predstalja –OH, NH2, -NHCOCH3 ili halogen;

R7 predstavlja vodik, -C1-6alkil, -C1-6alkilaril ili –COC1-6 alkil;

X predstavlja NR7, O, S, SO, ili SO2;

i soli i njihova otapala.

Reference za C1-6alkil uključuju reference za jedanu alifatsku hidrokarbonsku skupinu koja sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma koji mogu biti u ravnom lancu ili razgranati i zasićeni ili nezasićeni. Reference za C1-4alkil, C1-5alkil i C1-8alkil mogu se interpretirati slično. Reference za alkoksi također se mogu interpretirati slično. Bilo bi najbolje da su te skupine zasićene.

Referenca za aril uključuje referencu za mono- i biciklični karbociklični aromatski prsten (kao npr. fenil, naftil) i heterociklički aromatski prsten koji sadrži 1-3 hetero atoma poredanih od N, O i S (kao npr. piridinil, pirimidinil, tiofenil, imidazolil, kvinolinil, furanil, pirolil, oksazolil) i svaki od njih se može po želji supstituirati, npr. sa C1-6alkilom, halogen, hidroksi, nitro, C1-6alkoksi, cijano, amino, SO2NH2 ili –CH2OH.

Primjer C3-8cikloalkil za R1 i R2 uključuje monocikličnu alkilnu skupinu (kao npr. ciklopentil, cikloheksil) i bicikličnu alkilnu skupinu (kao npr. norbornil kao eksonorborn-2-il).

Primjer (aril)2CHCH2- za R1 i R2 uključuje Ph2CHCH2- ili kao skupinu u kojoj su jedan ili oba fenil moieta supstituirana, kao npr. sa halogenom ili C1-4alkilom.

Primjer C3-8cikloalkilC1-6alkil- za R1 i R2 uključuje etilcikloheksil.

Primjer C1-8alkil za R1 i R2 uključuje –(CH2)2c(Me)3, -CH(Et)2 i CH=C(Me)CH2CH2-.

Primjer arilC1-6alkil- za R1 i R2 uključuje –(CH2)2Ph. –CH2Ph ili oba u kojoj je Ph supstituiran (jednom ili više puta) sa halogenom (kao npr. fluor, jod), amino, metoksi, hidroksi, -CH2OH ili SO2NH2; -(CH2)2 piridinil (kao npr. (CH2)2piridin-2-il) izborno supstituiran sa amino; (CH2)2imidazolil (kao npr. 1H-imidazol-4-il) ili skupina u kojoj imidazolil je N-supstituran sa C1-6alkil (osobito metil).

Primjer R4R5N-C1-6alkil- za R1 i R2 uključuje etil-piperidin-1-il, etil-pirolidin-1-il, etil-morfolin-1-il, -(CH2)2NH(piridin-2-il) i –(CH2)2NH2.

Primjer C1-6alkil-CH(CH2OH)- za R1 i R2 uključuje Me2CHCH(CH2OH)-.

Primjer arilC1-5alkil-CH(CH2OH)- za R1 i R2 uključuje PhCH2CH(CH2OH)- posebno

[image]

Primjer arilC1-5alkil-C(CH2OH)2- gdje R1 i R2 uključuje PhCH2C(CH2OH)2-.

Primjer C3-8cikloalkil nezavisno supstituiran sa jednom ili više –(CH2)pR6 skupinom (kao npr. 1, 2 ili 3 takve skupine) za R1 i R2 uključuje 2-hidroksi-ciklopentil i 4-aminocikloheksil (specijalno trans-4-amino-cikloheksil).

Primjer H2NC(=NH)NHC1-6alkil za R1 i R2 uključuje H2NC(=NH)NH(CH2)2-

Primjer za formulu skupine

[image]

gdje R1 i R2 uključuje pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, tetrahidro-1,1-dioksid tiofen-3-il, tetrahidrotiopiran-4-il, tetrahidropiran-4-il, 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il i 1,1-diokso-heksahidro-1.lamda.6-tiopiran-4-il, ili derivat u kojem je dušikov prsten supstituiran sa C1-6alkilom (kao npr. metil), C1-6alkilacil (kao npr. acetil), arilC1-6alkil- ili benzil.

Primjer -C1-6alkil-OH skupine za R1 i R2 uključuje -CH2CH2OH.

Primjer C1-8haloalkil za R1 i R2 uključuje –CH2CH2Cl i (CH3)ClC(CH2)3-.

Primjer za formulu skupine

[image]

gdje R1 i R2 uključuje 2-oksopirolidin-4-il, 2-okso-pirolidin-5-il ili derivat u kojem je dušikov prsten supstituiran sa C1-6alkil (kao npr. metil) ili benzil.

Primjer arila za R1 i R2 uključuje fenil izborno supstituiran na halogen (kao npr. flour, specijalno 4-flourin).

Primjer –(CH2)fSO2NHg(C1-4alkil)2-g skupine za R1 i R2 je –(CH2)2SO2NHMe, i primjerice gdje –(CH2)fSO2NHg(arilC1-4alkil)2-g skupina za R1 i R2 je –(CH2)2SO2NHCH2Ph.

Primjer C1-6alkil za R7 uključuje metil, gdje C1-6alkilaril za R7 uključuje benzil i gdje COC1-6alkil za R1 uključuje COCH3.

Poželjno je da R1 i R2 zajedno ne predstavljaju vodik.

Poželjno je da R1 predstavlja C3-8cikloalkil, aril2CHCH2-, arilC1-6alkil-, C1-8alkil-aril, -(CH2)fSO2NHg(C1-4alkil)2-g, tetrahidropiran-n-il ili tetratiohidropiran-n-il gdje je n 3 ili 4, C3-8cikloalkilC1-6alkil-, vodik, ili R4R5N-C1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piperidinil ili morfolinil.

Također je poželjno da R1 predstavlja C1-6alkil-CH(CH2OH)-, 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piperidin-4-il i 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il.

Poželjno je da R2 predstavlja –C1-6alkil-OH,H2NC(=NH)NHC1-6alkil-, R4R5NC1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piridinil, piperidinil, morfolinil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il), arilC1-5alkilCH(CH2OH)-, aril, C3-8cikloalkilC1-6alkil-,tetrahidro-1,1-dioksid tiofen-3-il, C3-8cikloalkil, C1-6alkil-CH(CH2OH)-, arilC1-6alkil-, pirolidin-3-il, 2-oksopirolidin-4-il, 2-oksopirolidin-5-il, piperidin-3-il, arilC1-6 alkil (kao npr. benzil), C3-8cikloalkil nezavisno supstituiran sa jednim ili više (npr. 1, 2 ili 3) –(CH2)pR6 skupinom, ili piperidin-4-il u kojem je dušikov prsten izborno supstituiran sa C1-6alkilom.

Poželjno je također da R1 predstavlja C1-8alkil ili R4R5NC1-6 alkil gdje R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik ili aril ili R4R5N zajedno predstavljaju pirolidinil.

Kada R3 predstavlja halogen, još poželjnije je da predstavlja brom ili klor, osobito brom.

Poželjno je da R3 predstavlja metl, etil ili n-propil.

Poželjno je da R3 predstavlja –CH=NOH, ciklopropil, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3 ili halogen.

Još poželjnije da R3 predstavlja metil, etil, n-propil, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH=NOH ili halogen.

Naročito je poželjno da R3 predstavlja metil, etil, n-propil, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH=NOH ili halogen.

Naročito je poželjno je da R3 predstavlja metil, etil, -CH2OH ili –CH(OH)CH3, a naročito poželjno metil, etil ili -CH2OH, a specijalno etil ili –CH2OH, najspecifičnije samo etil.

Poželjno je da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil ili N-C1-6alkilpiperazinil.

Naročito je poželjno da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6 alikil ili aril ili NR4R5 zajedno predstavljaju pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil ili N-metilpiperazinil.

Poželjno je da p predstavlja 0. Poželjno je da R6 predstavlja OH ili NH2 osobito OH.

Poželjno je q predstavlja 0 ili 1, najbolje 0. Poželjno je da Y predstavlja O.

Poželjno je da Z predstavlja –COOCH3. Poželjno je da skupina –(CH2)hY(CH2)iH predstavlja –(CH2)1-2OH. Poželjno je da k predstavlja 0. Poželjno je i to da u i v predstavljaju 0. Poželjno je da r i s predstavljaju 1. Poželjno je da skupina -(CH2)hCO(CH2)oH predstavlja –COCH3. Poželjno je da l predstavlja 1.

Poželjno je da a i b zajedno predstavljaju 2. Poželjno je da X predstavlja NR7, O, S, ili SO2, posebno O ili S.

Poželjno je da c predstavlja 0 i oba d predstavljaju 2 i e predstavlja 0 ili d predstavlja 1 i e predstavlja 1.

Poželjno je da R7 predstavlja vodik, C1-6 alikil, C1-6 alikilaril ili –COCH3, posebno vodik, benzil ili –COCH3, i osobito vodik.

Poželjno je da R3 predstavlja metil, etil ili n-propil i R7 predstavlja vodik, C1-6 alikil, C1-6 alikilaril ili –COCH3.

Naročito je poželjno da R1 predstavlja C4-7 cikloalikil- (naročito ciklopentil), Ph2CHCH2-, Ph2CH2CH2-, C4-7alikil, posebno –(CH2)2C(Me)3 ili –CH(Et)2, gdje je fenilna skupina supstituirana sa obje –OH i halogene skupine (kao npr. flour) (kao npr. 3-flouro-hidroksi-fenil), -(CH2)2SO2NHMe, ili tetrahidropiran-n-il ili terahidrotiopiran-n-il gdje je n jednako 4.

Također naročito je poželjno da R1 predstavlja vodik, 1S-hidroksimetil-2-metilpropil, 3-jodofenilmetil, cikloheksiletil-, benzil, 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piperidin-4-il i 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il.

Naročito je poželjno da R1predstavlja –CH2CHPh2, -CH(Et)2 ili feniletil.

Naročito je poželjno da R2 predstavlja –C2-4alkil-OH, H2NC(=NH)NHC2-4alkil ili R4R5N-C2-4alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piridinil, piperidinil, morfolinil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il).

Također je naročito poželjno da R2 predstavlja 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil, piridin-2-iletil, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piridin-2-il-NH(CH2)2-, 4-(H2NSO2)-feniletil, trans-4-aminocikloheksil, trans-4-(CH3CONH)-cikloheksil, pirolidin-3-il, 3,4-dimetoksifeniletil, N-benzil-pirolidin-3-il, pirolidin-1-iletil, aminoetil ili etil.

Također je naročito poželjno da R2 predstavlja piperidin-1-iletil, morfolin-1-iletil, -(CH2)2OH, 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil, H2NC(=NH)Nhetil, piridin-2-iletil, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piridin-2-il-NH(CH2)2-, 4-(H2NSO2)-feniletil, trns-4-aminocikloheksil, trans-4-(CH3CONH)-cikloheksil, pirolidin-3-il, 3,4-dimetoksifeniletil, N-benzil-pirolidin-3-il-, pirolidin-1-iletil, aminoetil ili etil.

Najpoželjnije je da je R2 piperidin-1-iletil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil.

Najpoželjniji spojevi formule (I) su:

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-[6-fenetilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-[6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilmino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;

kao i njihove soli i otopine.

Prikaz formule (I) ukazuje na apsolutnu stereokemiju. Kada vanjski lanci sadrže kiralne centre izum se proteže na mješavinu enantiomera (ukjučujući racemsku mješavinu) i dijastereoizomer kao individualni enantiomer. Općenito je određeno da se spoj formule (I) upotrebljava u obliku purificiranog jednog enantiomera.

Izum također obuhvaća i postupak dobivanja spoja formule (I) koja sadrži:

(a) reakciju sa odgovarajućim spojem formule (II)

[image]

gdje L predstavlja odlazeću skupinu kao npr. halogen, određeni klorin ili zaštićeni derivat toga

sa sapojem formule R2NH2 ili zaštićenim derivatom toga;

(b) reakciju sa odgovarajućim spojem formule (III)

[image]

sa spojem formule (IV)

[image]

gdje L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat;

(c) mjenjajući jedan spoj formule (I) sa drugim spojem formule (I); ili

(d) skinuti zaštitu sa spoja iz formule (I) koji je zaštićen;

i gdje je poželjena ili nužna zamjena spoja formule (I) ili njenih soli u druge soli

Reakcija procesa (a) bit će općenito izvedena uz zagrijavanje reagenata do temperature od 50°C-150°C u nazočnosti jednog inertnog otapala kao što je DMSO. Spoj formule (II) bit će općenito uporabljeni u obliku u kojem su dvije hidroksilne skupine zaštićene npr. sa acetilnom skupinom.

U postupku (b), poželjno je da spoj formule (IV) gdje su riboza 2- i 3-hidroksilna skupina su zaštićene npr. sa acetilom. Odlazeću skupinu L može predstavljati OH ali bi poželjno bilo da je predstavlja C1-6alkoksi (kao npr. metoksi ili etoksi) i esterski dio (kao npr. acetiloksi ili benzoiloksi) ili halogen. Poželjna L skupina je acetiloksi. Reakcija se izvodi kombinirajući reaktante u inertnom otapalu kao što je MeCN u prisutnosti Lewisove kiseline (kao npr. TMSOTf) i DBU.

Primjer postupka (c) uključuje promjenu spoja formule (I) gdje R3 predstavlja halogen (npr. Br) sa odgovarajućim spojem formule (I) gdje R3 predstavlja alkil ili zaštićeni alkohol za primjer za obradu s odgovarajućim metlnim regentom kao što je magnezijev ili cinkov halid izborno kataliziran s drugim metalni reagentom kao što je Pb u nazočnosti liganda kao što je PPh3. Spojevi formule (I) gdje je R1 predstavljao halogen (npr. Br) mogu se pretvoriti u korespondirajuće spojeve formule (I) gdje R3 predstavlja alkoksi za obradu sa korespondirajućim metalnim alkoksidom (npr. KOCH2) u odgovarajućem alkolnom otapalu.

U postupku (d) primjer zaštićenih skupina i prosjeka njihovog uklanjanja može se pronaći u T W Greene “Zaštitne skupine u organskoj sintezi” (J Wiley i Sons, 1991). Prikladana hidroksilna zaštitna skupina uključuje alkil (npr. metil), acetal (npr. acetonid) i acil (npr. acetil ili benzoil) koji mogu biti uklonjeni hidrolizom, i arilalikil (npr. benzil) koji može biti uklonjen katalitičkom hidrogenolizom. Prikladna aminska zaštitna skupina uključuje sulfonil (npr. tozil), acil (kao npr. benziloksikarbonil ili t-butoksikarbonil) i arilalkil (npr. benzil) koji mogu biti uklonjeni hidrolizom ili hidrogenolizom kako je odgovarajuće.

Također je dan daljni proces (e) za pripremu spojeva formule (I) koji sadrži reagiranje korespondirajućeg spoja formule (IIa):

[image]

gdje L predstavlja odlazeću skupinu npr. halogena, određenog klora ili njihovih zaštićenih derivata, sa spojem formule R1NH2 ili njihovih zaštićenih derivata.

Ova reakcija može biti izvedena pod analognim uvjetima koji su opisani u gornjem postupku (a).

Prikladne soli spoja formule (I) uključuju fiziološke prihvatljive soli kao i kiseline dodane solima derivirane od anorganskih i organskih kisekina, primjerice hidrokloridi, hidrobromidi, sulfati, fosfati, acetati, benzoati, citrati, sukcinati, laktati, tartarati, fumarati, maleinati, 1-hidroksinataonati, metanesulfonati, i ako je odgovarajuće, anorganske bazne soli kao što su alkalne metalne soli, za primjer natrijeva sol. Ostale soli spojeva formule (I) uključuju soli koje nisu fiziološki prihvatljive ali mogu biti korisne u pripremi spojeva formule (I) i fiziološki prihvatljive njihove soli. Primjer za soli uključuje trifluoroacetate i formate.

Primjer za prikladno otapalo spoja formule (I) ukjučuje hidrate.

Dodatak kiselinskih soli spoju formule (I) može se dobiti obradom slobodnih baza formule (I) sa odgovarajućom kiselinom.

Spojevi formule (II) mogu se pripremiti u postupku koji sadrži reagiranje spoja formule (V)

[image]

gdje L1 i L2 nezavisno predstavljaju odlazeću skupinu, osobito halogen (npr. klor) ili njegove zaštićene derivate sa spojem formule R1NH2.

Ova reakcija je poželjna za izvedbu u prisutnosti baza kao što su aminske baze (npr. dizopropil etilamin) u otapalu kao što je DMF ili alkoholu (npr. izopropanol) na povišenoj temperaturi (npr. 50°C).

Spojevi formule (V) mogu se pripraviti u postupku koji sadži reagiranje spoja formule (IV) sa purinskim derivatima kao što su dihalopurin specijalno 2,6,diklorpurin pod uvjetima analognim onim koji su opisani gore u postupku (b).

Spojevi formule (II) mogu se također pripremiti po uputama analognim postupku (b).

Spojevi formule (IV) ili njihovi zaštićeni derivati mogu se pripremiti od spoja formule (VI)

[image]

pomoću postupka koji sadrži obradu spoja formule (VI) sa triflouroctenom kiselinom u vodi i nakon toga sa octenim anhidridom u otopini kao što je piridin, Et2N, DCM ili njihovoj kombinaciji.

Spojevi formule (IV) u kojem L predstavlja halogen mogu se pripraviti od odgovarajućeg 5-alkohola ili 5-estera kao što je acetat. Reakcija će se općenito odvijati u postupku s anhidriranom HCl ili HBr. 5-jodidi mogu se pripraviti direktno u postupku sa trimetilsililiodidima, a 5-flouridi se mogu pripraviti u postupku s DAST. Jedno inertno otapalo, npr. dietileter, DCM, THF ili CCl4 će općenito biti prikladno.

Spoj formule (VI) može se pripraviti prema slijedećoj shemi 1.

[image]

Opći uvijeti za korake 1-5 bit će poznati osobama koji su stručnjaci područja. Bit će također jasno da reagensi i uvjeti prikazani na shemi 1 jesu primjeri uvjeta i alternativni reagensi i alternativni uvjeti za postizanje istih kemijskih transformacija uključuju modificiranje zaštitnih skupina koje su poznate osobama koje poznaju materiju. Primjerice jedan alternativni alkohol kao C1-6alkilni alkohol može biti upotrebljen u koraku 1 da daje različite C1-6alkoksi odlazeće skupine u spojevima formule (VI).

Neki spojevi formule (IV), u kojem L predstavlja OMe također mogu biti pripremljen prema shemi 1A:

[image]

Kad R3 predstavlja –CH2OH, prikladni uvjet za korak (b) sadrži obradu sa prikladnim litijevim reagensom, kao što je nBuLi/HCºCCH2OTHP nakon toga sa BF3Et2O u prisutnosti nekog inertnog otapala npr. THF na niskoj temperaturi (tipično –78°C). Kada R3 predstavlja alkil, posebno etil, transformacija može biti izvedena uporabom Grignardovog reagensa, npr. MgBrCºCCH2CH3 u inertnom otapalu kao npr. THF, naknadno.

Spojevi formule (III) mogu se pripraviti , primjerice, slijedeći shemu 2:

[image]

Spojevi formulu (II) mogu se također pripremiti slijedeći shemu 3:

[image]

Poželjna odlazeća skupina je L halogen, osobito klor.

Opći uvjeti koraka 1-4 bit će poznati stručnjacima područja. Bit će cijenjeno da reagensi i uvjeti prikazani na shemi 2 jesu primjeri uvjeta i alternativni reagensi i alternativni uvjeti za postizanje istih kemijskih transformacija uključujući modifikaciju (ili odsustvo) zaštitnih skupina koje su poznate stručnjacima područja.

Uvjeti sa sheme 3 koraci 1-4 mogu biti prikladni za formiranje supstituiranog izoksazolnog prstena spojeva formule (IV), (V) i (VI).

Spojevi formule (II) mogu biti pripravljeni u procesu koji sadrži regiranje spoja formule (XI)

[image]

gdje L je odlazeća skupina kao halogen, osobito klor ili njegov zaštićeni derivat, sa nitrilnim oksidom deriviranim iz spoja formule R3CH2NO2. Podesni uvijeti su opisani iznad sheme 1, korak 5. Poželjno je da se upotrebljava spoj formule (IX) kao derivat u kojem su obje hidroksi skupine zaštićene acetilnim esterom.

Spoj formule (XI) (osobito onaj gdje L predstavlja klor) može biti pripravljen od odgovarajućeg derivata diklorpurina koji može biti u ciklusu pripravljen od spoja koji je proizvod sheme 1, korak 4 upotrebljavajući konvencionalne metode ili metode opisane ovdje.

Spoj formule (II) može također biti pripravljen postupkom koji sadrži reagiranje spoja formule (XI), ili njegove zaštićene derivate, sa spojem formule (XII).

[image]

gdje Hal predstavlja halogene, npr. klor ili brom.

Ova rekcija može se nadalje kombinirati sa reagensima u nazočnosti slabe baze npr. NaHCO3 ili trietilamina u prisutnosti polarnog organskog sustava otapala kao što su etilacetat/voda ili DMF.

Spojevi formule (II) u kojima R3 predstavlja CH(OH)CH3 mogu biti pripravljeni redukcijom korespondirajućeg metilketona (upotrebljavajući konvencionalni reagens kao što je NaBH4). Korespondirajući metilketon može biti pripravljen od derivata spoja formule (XII) u kojem R3 predstavlja COCH3.

Spojevi formule (IIa) mogu biti pripravljeni pomoću reakcije sa spojem iz formule (XIII):

[image]

sa spojem formule (IV) pod analognim uvjetima koji su opisani u glavnom procesu (b) iznad.

Spojevi formule (XIII) u kojem L predstavlja klor mogu se pripraviti reakcijom 2-bromoksantin sa R2NH2 i nakon toga POCl3. Derivati spoja formule (XIII) sadrže drugačiju odlazeću skupinu, L može biti pripravljen po analognoj metodi.

Spojevi formule R1NH2, R2NH2 i R3CH2NO2 su dobro poznati i mogu se pripraviti po konvencionalnim metodama koje su poznate per se.

Spojevi formule (VII) mogu se pripraviti slijedeći metode opisane u međunarodnoj patentnoj prijavi broj WO94/17090.

Spojevi formule R3 - º -MgCl mogu se pripraviti po konvencionalnim metodama poznatim stručnjacima područja. Primjerice, mogu se pripraviti reakcijom metil magnezijevog klorida sa posljednjim acetilenskim spojem na 0-25°C u THF.

Spojevi formule (XII) su poznati i mogu se pripraviti po konvencionalnim metodama poznatim per se.

Kao što je naznačeno gore, neki međuprodukti mogu se koristiti u zaštitnoj formi i primjeri takvih zaštitnih skupina i postupaka deprotekcije opisani su u glavnom postupku (d) iznad.

Mogućnost spojeva formule (I) za inhibiciju leukocitne funkcije mogu su demonstrirati, primjerice, na njegovoj sposobnosti inhibicije superoksidne (O2-) koja nastaje iz neutrofila stimuliranih sa kemoatraktantima kao što su N-formilmetionil-leucil-fenilalanin (fMLP). U skladu sa tim, spojevi formule (I) su potencijalno terapeutski korisni dajući zaštitu od leukocitno-induciranog oštećenja tkiva u poremećajima gdje se leukociti uključuju na mjestu upale.

Primjer bolesnih stanja u kojima spojevi izuma pružaju potencijalnu korist kod anti-inflamatornog efekta uključuju bolesti respiratornog trakta kao što su sindrom nedostaka kisika odraslih (ARDS), bronhitis (uključujući kronični bronhitis), cističnu fibrozu, astmu (uključujući astmu na alergijskoj osnovi), emfizem, rinitis i septični šok. Ostala relevantna stanja bolesti uključujući bolesti gastrointestinalnog trakta kao što su bolest upale crijeva uključujući upalu cijele utrobe (kao npr. Kronova bolest ili ulcerativni kolitis), Helicobacter-pylori uzrokuje gastritis i sekundarne upale crijeva poslije zračenja ili alergije i nakon liječenja gastritisa nesteroidnim anti-upalnim lijekovima. Nadalje spoj izuma može se koristiti u liječenju kožnih bolesti kao što su psorijaza, alergijski dermatitis i reakciju preosjetljivosti i bolesti središnjeg živčanog sustava koje imaju upalnu komponentu kao Alzheimerova bolest i multipla skleroza.

Nadalje primjeri bolesnih stanja u kojima spoj opisan u izumu ima potencijalni korisni efekt uključuje srčana stanja kao bolest periferne cirkulacije, postishemijska reperfuzija i idiopatski hipereozinofilni sindrom.

Spojevi izuma koji inhibiraju limfocitnu funkciju mogu biti korisni kao imunosupresivni posrednik i mogu biti korisni u liječenju auto-imunih bolesti kao što je reumatski artitis i diabetes.

Spojevi izuma mogu biti korisni u inhibiciji metastaza i zacijeljivanju rana.

Bit će shvatljivo stručnjacima područja da ovdje navedene refernce uključuju profilaksu kao i liječenje uspostavljenih stanja.

Kako je napomenuto prije, spoj formule (I) je koristan u humanoj ili veterinarskoj medicini, naročito kao anti-inflamatorni agensi.

Nadalje, daljni aspekt izuma za spoj formule (I) jesu ili njihove fiziološki prihvatljive soli ili solvati za uporabu u humanoj ili veterinarskoj medicini, naročito za liječenje pacijenata sa upalnim stanjima koji su sposobni podnijeti leukocitima- inducirano oštećenje tkiva.

Prema tome drugi aspekti izuma, dani na upotrebu spoja formule (I) ili fiziološki prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenata za liječenje upalnih stanja kod pacijenata koji su sposobni podnijeti leukocitima-inducirano oštećenje tkiva.

Nadalje drugi alternativni aspekt je davanje postupka za liječenje ljudi ili životinja sa upalnim stanjima koji su podnijeli leukocitima-inducirano oštećenje tkiva, koji postupak obuhvaća davanje navedenim ljudskim ili životinjskim subjektima djelotvorne količine spoja formule (I) ili njihove fiziološke prihvatljive soli ili njihovih otopina.

Spojevi prema izumu mogu se pripremiti za davanje na bilo koji prikladan način, i izum također uključuje u svojem opsegu zaštite farmaceutske pripravke za uporabu u liječenju anti-inflamatornih stanja, sadržavajući spoj formule (I) ili njegove fiziološki prihvaćene soli ili solvate zajedno sa jednim ili više fiziolški prihvatljivih nosača ili ekcipienta.

Također je dan postupak za pripremanje takve farmaceutske formulacije koja obuhvaća mješavine sastojaka.

Spojevi prema izumu, primjerice, mogu se pripremiti za za oralnu, bukalnu, parenteralnu, vanjsku ili rektalnu primjenu, najbolje za parenteralnu ili vanjsku (npr. aerosol) primjenu. Najpoželjniji put je vanjsko davanje preko pluća (npr. kao aerosola ili pripravak suhog praha).

Tablete i kapsule za oralnu primjenu mogu sadržavati konvencionalne ekcipiente kao što su sredstva za vezanje npr. sirup, želatina, sorbitol, tragakant, škrob, celulozu ili polivinil pirolidin; sredstva za punjenje primjerice laktoza, mikrokristalna celuloza, šećer, kukuruzni škrob, kalcijev fosfat ili sorbitol; lubrikante, primjerice, magnezijev stearat, stearinska kiselina, talk, polietilen glikol ili silika; raspršivače npr. krumpirovo brašno, koskarmelozni natrij ili brašno od natrijevog glikolata; ovlaživača kao natrijev lauril sulfat. Tablete mogu biti presvučene u skladu sa dobro poznatim metodama. Tekućine za oralnu uporabu mogu biti u obliku primjerice vodene ili uljne suspenzije, otopine, emulzije, sirupa ili eleksira, ili dane kao suhi proizvodi za dodavanje vodi ili kao ostala prikladna sredstava za uporabu. Tekući preparati mogu sadržavati konvencionalne aditive kao sredstva za suspenzije, primjerice sorbitol sirup, metil celuloza, glukozni/šećerni sirup, želatina, hidroksimeti celuloza, karboksi metil celuloza, aluminijski stearat gel ili hidrogenirane masti; sredstva za emulzije primjerice lecitin, sorbitan mono-oleat ili akacija; sredstva za odbijanje vode (koja uključuju jestiva ulja), primjerice ulje badema, frakcionirano kokosovo ulje, uljni ester, propilen glikol ili etilni alkohol; konzervanse primjerice, metil ili propil p- hidroksibenzoat ili sorbitolne kiseline. Pripravak također sadrži posredne soli, poboljšivače okusa, boje i/ili zaslađivače (npr. manitol) ako je potrebno.

Za bukalnu primjenu kompozicija mora biti u obliku tableta ili romboidnom obliku pripravljen na konvencionalni način.

Spojevi mogu biti pripravljeni i kao čepići, npr. sadržavajući konvencionalne sastojke za čepiće kao što su kokosov maslac ili ostali gliceridi.

Spojevi u sladu s izumom se mogu pripremiti za parenteralnu primjenu u obliku bolusnih injekcija ili kontinuirane infuzije i može biti prezentiran u obliku jedne doze, na primjer kao ampule, bočice za lijekove, malenih infuzija ili već napunjenih brizgalica, ili kao multi-doze posude sa dodatkom konzervansa. Oblik lijeka može biti otopina, suspenzija, ili vodena emulzija ili bezvodno sredstvo, i može sadržavati dodatke kao što su anti oksidansi, prijenosnici, antimikrobne tvari i/ili naglašena korigirajuća sredstva. Alternativno, aktivna supstanca može biti u obliku praha u dodatku s prikladnim sredstvom, npr. sterilnom apirogenom vodom prije uporabe. Suha izvedba može biti pripravljena punjenjenjem sterilnog aseptičkog praha u individualne sterilne posudice ili punjenje sterilne aseptičke otopine u svaku posudicu i nakon toga ih suho smrznuti.

Vanjska uporaba kako je navedeno ovdje uključuje način insuflacije ili inhalacije. Različiti primjeri pripreme vanjskih sredstava uključuju primjenu krema, losiona, pudera, masti, pesarija, spreja, aerosola, kapsula patrona za uporabu u insuflatoru, otopina za izradu kapi (kao npr. kapi za oči ili nos).

Masti kreme mogu npr. biti pripravljene na vodenoj ili uljnoj podlozi u dodatku sa prikladnim ljepljivim i/ili želatinoznim sredstvom i/ili otapalom. Svaka takva podloga primjerice uključuje vodu i/ili ulje kao što je tekući parafin ili biljno ulje kao kikirikijevo ulje ili ricinusovo ulje ili otapalo kao polietilen glikol. Ljepljivi spojevi koji se mogu upotrijebiti uljučuju meki parafin, aluminijev stearat, ketostearilni alkohol, polietilen glikol, mikrokristalični vosak ili pčelinji vosak.

Losioni se mogu pripraviti na vodenoj ili uljnoj osnovi i u osnovi sadrže jedno ili više emulgirajućih spojeva, stabilizacijskih spojeva, dispergirajućih sredstava, sredstava za suspenziju i ljepljivih sredstava.

Prašci za vanjsku uporabu mogu biti pripravljeni pomoću dodatka bilo koje otopljene praškaste osnove, npr. talk, laktozno brašno. Kapi se mogu pripraviti na vodenoj ili ne vodenoj osnovi koje sadrže jedno ili više disperznih sredstava, topive sastojke i sastojke za suspenziju.

Sastav spreja može se formulirati, primjerice, kao vodena otopina ili suspenzija ili aerosol isporučen u bočici pod tlakom, sa uporabom prikladnog propelenta, npr. diklorodifluorometan, triklorofluorometan, diklorotetra-fluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptaflouropropan, 1,1,1,2-tetrafluoretan, ugljičnog dioksida ili nekog drugog prikladnog plina.

Intranazalni sprej može biti pripravljen sa vodenim ili nevodenim sredstvom koje u dodatku sa spojevima kao što su sredstva za zgušnjavanje, soli ili kiseline ili alkali za podešavanje pH, izotonički spojevi ili anti-oksidansi.

Kapsule i patrone primjerice od želatine ili blisteri od slojevite aluminijske folije, za uporabu u inhalaciji ili insuflaciji mogu biti pripravljeni od praškaste mješavine koja sadrži spojeve izuma i prikladne praškaste osnove kao što je laktozno brašno.

Otopina za inhalaciju sa maglicom mogu se pripraviti sa vodenim sredstvom kojem se dodaju spojevi kao kiseline ili alkali, neutralne soli, izotoničko sredstvo ili antimikrobne tvari. Otopina se mora sterilizirati filtracijom ili grijanjem u autoklavu, ili prezentirati kao nesterilni proizvod.

Farmakološki pripravak prema izumu može se upotrijebiti u kombinaciji sa ostalim terapeutskim sredstvima npr. antiupalnim sredstvima (kao što su kortikosteroidi (npr. flutikason propionat, beklometazon dipropionat, mometazon fluorat, triamkinolin acetonid ili budezonid) ili NSAID (primjer natrijev kromoglikat)) ili beta adrenergičko sredstvo (kao što je salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol ili terbutalin i njegove soli) ili antiinfekcijska sredstva (primjer antibiotici ili antivirusi).

Izum nadalje daje, u daljnjem aspektu, kombinaciju sadržaja spoja formule (I) ili fiziološki prihvatljivu sol ili njegovo otapalo zajedno sa ostalim terapeutski aktivnim sastojcima, npr. nekim antiupalnim sastojcima kao što su kortikosteroidi ili NSAID.

Kombinacija referirana gore može konvencionalno biti prezentirana za upotrebu u obliku farmakološke formulacije i odatle farmakološka formulacija sadržava kombinaciju koja je definirana prije zajedno sa farmakološki prihvatljivim nosačem koji je predstavljen u daljnjem aspektu izuma.

Individualne komponente čija kombinacija može biti davana sekvencijalno ili simultano u odvojenoj ili zajedničkoj farmaceutskoj formulaciji. Propisana doza poznatog terapeutskog sredstva bit će jasna stručnjacioma područja.

Spojevi izuma mogu se konvencionalno davati u iznosu od, primjerice 0,01 do 500mg/kg tjelesne težine, najbolje 0,01 do 100mg/kg tjelesne težine, 1 do 4 puta dnevno. Precizna doza će biti određena starošću i kondicijom pacijenta u određenim djelovima propisanog izbora.

Neki međuprodukti opisani ovdje su novi tako da također predstavljaju jedan od aspekata izuma.

Spojevi izuma imaju prednost jer su efikasniji, pokazuju veću selektivnost, imaju manje neželjene učinke, produljeno akcijsko trajanje, bolje su biodostupni, pokazuju manje sistemskih aktivnosti kod davanja inhalacijom ili imaju druga bolje poželjna svojstava nego ostali poznati spojevi.

Posebno spojevi izuma imaju prednost nad ostalim jer se odlikuju većom selektivnošću prema adenozin 2a receptorskom podtipu iznad ostalih adenozinskih receptorskih podtipova (specijalno A1 i A3 podtipovi receptora) u odnosu na poznate spojeve.

Spojevi izuma su testirani in vitro i in vivo na biološku aktivnost u suglasnosti sa slijedećim opažanjima:

(1) Agonistna aktivnost prema adenozin 2a, adenozin 1 i adenozin 3 receptornih podtipova.

Agonoistička selektivnost spoja prema ostalim ljudskim adenozinskim receptorima je determinirna uporabom stanica jajnika kineskog zamorca (CHO) transinfektiranog sa genom za relevantni ljudski receptor slijedeći metodu koja se zasniva na ideji Castanona i Spevaka, 1994. CHO (Chinese hamster ovary) satnice su transinfektirane sa cikličkim AMP odgovornim elementom za promociju gena za skrivenu placentalnu alkalnu fosfatazu (SPAP) (Wood, 1995). Učinak testiranog spoja je određen na učinku osnovnih nivoa cAMP (A2A) ili na forskolin-uzdignutom cAMP (A1 i A3) kao odraz na promjene u nivou SPAP. EC50 vrijednost spoja može biti determinirana kao dio neselektivnog agonista N-etil karboksiamid adenozina (NECA).

(2) Antigeno inducirani plućni eozinofili akumulirani u senzitiviziranim guinea svinjama.

Jajčani albumin senzitiviziranih guinea svinja je doziran sa mepiraminom (1mg/kg ip) da ih zaštiti od anafilaktičkog bronhospazma. Spoj izuma je inhalacijski dan (30 min. udisale su aerosolni spoj) odmah nakon albuminke prijetnje (30 min. udišući aerosol napravljen od 50ug/ml otopne albumina). Dvadesetčetiri sata nakon izlaganja, svinje su ubijene i pluća su isprana. Ukupni i diferencijalni leukocitni zbroj je sadržavao bronhoalveolarnim ispiranjem i testiranim dozama danim 50% redukcijom u eozinofilnoj akumulaciji (ED50) kako je determinirao (Sanjar i sur. 1992).

Reference:

Asako H, Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, starne 31-37;

Burkey TH, Webster, RO, (1993), Biochem. Biophys Acta 1175, strane 312-318;

Castanon MJ, Spevak W, (1994), Biochem. Biophys Res. Commun. 198, strane 626-631;

Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirchhorn R, (1983), trans. Assoc. Am. Physicians96, strane 384-91;

Cronstein B, Kramer SB, Rosenstaein ED, Weissmann G, Hirschhorn R, (1985), Ann N.Y. Acad. Sci. 451, strane 291-301;

Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1993), J. Clin. Invest. 92, strane 2675-82;

Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1994), Adv. Exp. Med. Biol., 370, strane 411-6;

Cronstein BN, (1994), J. Appl. Physiol. 76, strane 5-13;

Dianzani C, Brunhelleschi S, Viano I, Fantozzi R, (1994), Eur. J. Pharmacol 263, strane 223-226;

Elliot KRF, Leonard EJ, (1989), FEBS Leters 254, strane 94-98;

Green PG, Basbaum AI, Helms C, Levine JD, (1991), Proc. Natl. Acad Sci. 88, strane 4162-4165;

Hirschom R, (1993), Pediatr. Res 33, strane S35-41;

Kohno Y; Xiao-duo J; Mawhorter SD; Koshiba M Jacobson KA. (1996). Blood 88 strane 3569-3574.

Peachel PT, Lichtenstein LM, Schleimer RP, (1989), Biochem Pharmacol 38, strane 1717-1725;

Richter J, (1992), J. Leukocyte Biol. 51, strane 270-275;

Rosengren S, Bong GW, Fierstein GS, (1995), J. Immunol. 154, strane 5444-5451;

Sanjar S, McCabe PJ, Fattah D, Humbles AA, Pole SM, (1992), Am. Rev. Respir. Dis. 145, A40;

Skubitz KM, Wickman NW, Hammerschmidt DE, (1988), Blood 72, strane 29-33;

Van Schaick EA; Jacobson KA, Kim HO; Ijzerman AP; Danhof M. 1996) Eur J Pharmacol 308 strane 311-314.

Wood Kv. (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 strane 50-58.

Izum je opisan slijedećim primjerima:

Primjeri

Opći eksperimentalni detalji

Kad se proizvod pročišćava kolonskom kromatografijom, `flash silica` predstavlja silika gel za kromatografiju, 0,040 do 0,063mm veličina očica (npr. Merck Art 9385), gdje je kolona otapala ubrzana uz primjenjeni tlak dušika na više od 5 p.s.i. (0,34 bara) `Biotage`upućuje na upotrebu Biotage Flash 40 sistema koristeći prepakiranu normalnu silikatnu faznu kolonu gdje je kolona elucije ubrzana primjenjenim tlakom dušika os 20 p.s.i. (1,4 bara).

Kad se koristi tankoslojna kromatografija (TLC) odnosi se na TLC sa 5 x 10 cm silika gela 60 F254 pločica (npr. Merck Art 5719).

Kad se produkt pročišćava sa HPLC, to se izvodi sa C 18- reverznim-faznim stupcem (1” Dynamax), eluciranim sa gradientom acetonitrila (sadržavajući 0,1% trifluoroctenu kiselinu) u vodi (sadržava 0,1% trifluoroctenu kiselinu) i spojeve izolirane iz njegove trifluoroctene soli osim ako nije drugačije specificirano.

Standardne automatsko pripravljanje HPLC stupca, uvjeti i ispiranje

Automatska priprava tekuće kromatografije visoke razlučivosti (autopripravljena HPLC) se izvodi u Supelco ABZ + 5μm 100mmx22mm unutrašnji dijametar stupca eluciran sa mješavinom otapala koje se sastoji od i) 0,1% mravlje kiseline u vodi ii) 0,05% kiseline u acetonitrilu, gdje se eluciranje izražava u postocima od ii) u mješavini otapala, u brzine toka od 4 ml po minuti. Ukoliko nije drugačije naznačeno, koristi se eluent kao gradijent 5-95 % preko 20 min.

LC/MS Sistem

Sisdtem tekuće masene kromatografske spektroskopije (LC/MS) koristi:

LC/MS Sistem A –A Supelco ABZ+, 3,3cm x 4, 6mm unutarnji dijametar stupca eluciranog otopinom: A - 0,1%v/v mravlja kiselina + 0,077% w/v amonijev acetat u vodi, i B – 95:5 acetonitril:voda + 0,05% v/v mravlje kiseline. Slijedeći korišteni gradient protokola je: 100% A za 0,7 min; A+B mješavina, profil gradienta 0 – 100% B preko 3,5 min; zadržati na 100% B za 3,5 min; vratiti na 0% B preko 0,3 min. Upotrijebljena je pozitivna i negativna elektrosprej ionizacija.

LC/MS Sistem B –A Supelco ABZ+, 5cm x 2,1 mm unutarnji dijametar stupca eluciranog otopinom: A - 0,1%v/v mravlja kiselina + 0,077% w/v amonijev acetat u vodi, i B – 95:5 acetonitril:voda + 0,05% v/v mravlje kiseline. Slijedeći korišteni gradient protokola je: 0-100% A za 3,5 min; držati na 100% kroz 1,5 min vratiti na 0% B preko 0,50 min. Upotrijebljena je pozitivna i negativna elektrosprej ionizacija.

LC/MS sistem C – A Supelco ABZ+, 3,3cm x 4,6mm unutarnji promjer stupca eluciranog otopinom: A – 0,1% v/v mravlje kiseline + 10mmol amonij acetata u vodi, i B – 95:5 acetonitril:voda + 0,05% v/v mravlje kiseline. Slijedeći korišteni gradient protokola je: 100% A za 0,7 min; A+B mješavina, profil gradijenta 0 –100% preko 3,7 min; zadržano na 100% B za 0,9 min; vraćeno na 0%B preko 0,20 min. Upotrijebljena je pozitivna i negativna elektrosprej ionizacija.

Međuprodukti

Međuprodukt 1:

3-Etil-5-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aR, 6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-izoksazol.

U miješanu smjesu 4R-etil-6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aR,6aR)-{3,4-d}{1,3}dioksol {lit. sadržaj.; ref:Helv. Chim. Acta 1980, 63,1181-1189.} (0,271g, 1,37mmol) i fenil izocijanata (0,328 ml, 3,01mmol) u suhom toluenu (1,5ml) u dušiku, mješavina 1-nitropropana (0,134ml, 1,51mmol) i trietilamina (0,039ml, 0,27mmol) u suhom toulenu (1ml) je dodana kapima kroz 5 min. Precipitat se formirao polako za vrijeme dodavanja. Rezultantna smjesa je grijana na 73°C do 82°C kroz 18 sati. Ohlađena reakcijska mješavina je filtrirana kroz 3 ins. silika gel, oprana sa eterom i zatim 40% etil acetatom – cikloheksanom. Uklanjajući otapalo in vacuo dobivamo svijetlu smeđu krutinu (0,487g) koja je podvrgnuta svjetlećem stupcu kromatografije (20%, 25% tada 30% etil acetat – cikloheksan) da se dobije naslovni spoj kao čisto ulje (0,329g). TLC (40% etil acetat – cikloheksan, vizualiziran u jodnoj pari) rf = 0,49.

Međuprodukt 2

Međuprodukt 2a: octena kiselina 4R,5S-dacetoksi-2S-3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R ester i međuprodukt 2b: octena kiselina 4R,%R-diacetoksi-2S-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester.

Otopina međuprodukta 1 0,355g, 1,32mmol) u mješavini trifluoroctene kiseline (5ml) i vode (0,05ml) miješana je na sobnoj temperaturi kroz 27 h i zatim evaporiranaa in vacuo. Ostatak je azeotropiran sa toluenom (3X) i otopljen u suhom diklormetanu (10ml) pod dušikom i onda ohlađen na 0°C. 4-(N,N-dimetilamino)piridin (0,048g, 0,4mmol), trietilamin (8,3ml, 60mmol) nakon toga je dodan octeni anhidrid (2,49ml, 26,4mmol). Mješavina je miješana na 0°C do sobne temperature preko noći. Rezultantna smjesa je evaporiranaa in vacuo do smeđe tekućine (1,34g). Flash kolonska kromatografija (20%, 30% zatim 40% acetat – cikloheksana), dodana međuproduktu 2a (0,192g) kao svjetlo smeđe ulje , TLC (40% etilnog acetata – cikloheksana vizualiziran sa amonijum molidatskim bojivim reagensom) rf=0,28 i međuprodukt 2b (,16g) kao svijetlosmeđe ulje. TLC (40% etil acetata- cikloheksan, vizualiziran sa amonijum molidatskim bojivim reagensom) rf=0,22.

Međuprodukt 3:

octena kiselina 4R-acetoksi-2R-(2,6-dikloro-purin-9-il)-5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester.

U mješavinu međuprodukta 2a i međuprodukta 2b (0,909g, 2,67mmol) u suhom acetonitrilu (5ml) na 0°C pod dušikom je dodan 2,6-diklorpurin (0,779g, 4,0mmol), DBU (0,692ml, 4,53mmol) i nakon toga trimetilsilil triflat (0,99ml, 5,06mmol). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi kroz 20 sati, polijevana sa saturiranom vodenom natrijev bikarbonatnom otopinom (30ml). Ekstrahiran sa etil acetatom (3X 40ml) dajući smeđu tekućinu (3,54g). Purifikacijom svjetlećeg stupca kromatografa (40% zatim 50% etil acetata – cikloheksana) dobili smo naslovni spoj kao kremasto bijela pjena 80,798g). TLC (60% etil acetata – cikloheksana, vizualizirana sa amonijum molidatskim bojivim reagensom ispod UV lampe) rf=0,25.

Međuprodukt 4:

(3as, 4S, 6R, 6aR)-6-{2-kloro-6-(2,2-ifenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-karboksilna kiselina metoksi-metil-amid.

Karbonil di-imidazol (2,37g, 14,6mmol) je dodan u miješanu otopinu (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-karboksilna kiselina (pripravljena prema metodi pripravljanja 4 u međunarodnoj patentnoj prijavi broj Wo94/17090) (6,015g, 11,23 mmol) u suhom diklormetanu (30ml) pod dušikom. Mješavina je miješana 1h. Otopina diklormetana od N,O-dimetilhidroksilamin (25,8mmol; generiran na bazi od 10 ml vodene otopine od 2,57g odgovarajućeg hidroklorida na 0°C sa vodenim natrijevim hidroksidom, nakon toga ekstrakcijom sa 3x5ml diklormetana i sušenim preko natrijevog sulfata) je dodano. Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi kroz 60h, polijevana sa citronskom kiselinom (10% w/v, 40 ml). Organska otopina je separirana, isprana sa natrijevim bikarbonatom (8% w/v, 40ml), sušena (natrijevim sulfatom) i filtrirana. Uklanjajući otapalo in vacuo dobili smo naslovni spoj kao kremasta bijela pjena (6,66g). TLC (100% etil acetat, vizualiziran pod UV lampm) rf=0,51.

Međuprodukt 5:

1-{6R-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il}-pent-2-il-1-one.

Otopina tetrahidrofurana u klormagnezijum etilacetilidu je generirana sa miješanjem mješavine etilacetilena (ca 10ml) i metilmagnezijum klorida (3M u tetrahidrofuranu, 8,7ml, 26mmol) pod dušikom na 0°C do sobne temperature preko noći. Po ovim rezultatima siva želatinozna mješavina pod dušikom je hlađena na 0°C i dodano joj je otopina međuprodukta 4 (5,012g, 8,66mmol) u suhom tetrahidrofuranu (40ml). Mješavina je miješana na 0°C kroz 4 sata, polijevana sa saturiranom vodenom otopinom amonijevog klorida (50ml). Rezultanta mješavine je ekstrahirana sa etil acetatom (3X 50ml, sušena preko magnezijevog sulfata i evapoprirana in vacuo da dobijemo naslovni spoj kao kremasta bijela pjena (4,91g). TLC (7:3 etil acetat : cikloheksan, vizualiziran pod UV lampom) rf=0,54.

Međuprodukt 6:

1-{6R-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il}-pentan-1,3 dion 3-oksim.

Vodena otopina hidroksilamina (50 wt% u vodi, 0,019ml, 0,304mmol) je dodana u miješanu otopinu međuprodukta 5 (0,116g, 0,203mmol) u etanolu (0,5ml) na sobnoj temperaturi. Poslije miješanja kroz 19 sati, mješavina je evapoprirana in vacuo. Rezultantna rezidua je razdijeljena u hidrokloridnoj kiselini /0,1M, 5ml) i etilnom acetatu (10ml). Vodena otopina je ekstrahirana sa etilnim acetatom (2X 5ml). Kombinirani ekstrakt etilnog acetata je sušen preko magnezijevog sulfata i evaporiran in vacuo da dobijemo naslovni spoj kao gumena krutina (0,121g). LC7MS Sistem A Rt = 4,78min, m/z 605 (MH+ za C31H3335CIN6O5).

Međuprodukt 7:

(2R,3R,4S,5S)-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3.etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol.

Otopina međuprodukta 6 (0,12g, 0,199mmol) u mješavini octene kiseline (8ml) i vode (1ml) je grijana na 100°C kroz 4,5 sati. Ohlađena reakcijska mješavina je evaporirana in vacuo da dobijemo smeđu gumastu reziduu. Purifikaciom na svjetlećem stupcu kromatografa (50% zatim 70% acetat – cikoheksan) dobili smo naslovni spoj kao čista gumena krutina (0,073g). TLC (100% etil acetat, vizualiziran pod UV lampom) rf = 0,43.

Međuprodukt 8:

Ester octene kiseline 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5S-(3.etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il

Međuprodukt 3 (0,518g, 1,10mmol) idizopropiletilamina (0,29ml, 1,65mmol) i 1-etilpropilamina (0,14ml, 1,21mmol) je miješano u izopropanolu na 50°C kroz 21 sat. Otapalo je uklonjeno in vacuo ostavljajući naslovni spoj kao smeđu gumu (0,528). TLC siO2 (cikloheksan, etil acetat, 1:1) Rf=0,19.

Međuprodukt 9:

2-kloro-N-(1-etilpropil)-adenozin

Mješavina 2,6-dikloro-9-/2,3,5,-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranozil)-9H-purin ** (10,1g, 22,6mM), izo-propanola (300ml), K2CO3 (5g) i 1-etilpropilamina (2,17g, 24,84mM) je miješana na 20°C kroz 24 sata. Reakcija mješavine je grijana na 54°C koz 73 sata. Otapalo je uklonjena in vacuo, dodana je voda (50ml), ekstarirana sa etil acetatom (3 x 80 ml), kombinacija ekstrakata je sušena (MgSO4) da dobijemo naslovni spoj kao kremasto svijetlo smeđa pjena (9,44g). LC/MS sistem A R1 = 2,66 min, m/z = 372 MH*.

** M.J. Robins i B. Uzanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608

Međuprodukt 10:

{6R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4R-il}-metanol

Međuprodukt 9 (9,300g, 22,6mol), 2,2-dimetoksipropan (35ml) i paratoluensulfonska kiselina (8,100g) u acetonu (250ml) je miješana na 20°C kroz 22 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo, dodan je etil acetat (200 ml), isprano je sa saturiranim NaHCO3 (3 x 70ml). Kombinirani organski spoj je bio ekstrahiran sa etil acetatom (50ml) i sušen (MgSO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo. Purifikacija koristeći stupnu kromatografiju na svjetlećoj silici elutiran sa 50%, 60% i nakon toga u 70% etilnom acetatu u cikloheksanu dajući naslovni spoj kao bijelu pjenu (5,67g). TLC SiO2 (50% etil acetat u cikloheksanu) Rf = 0,17.

Međuprodukt 11:

(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4R-karboksilna kiselina

Snažnim miješanjem otopine međuprodukta 10 (2,02g, 4,9mmol) u mješavini etilnog acetata (76ml) i saturiranoj vodenoj NaHCO3 (51ml) na 0°C (prohlađena kroz 30 min.) sadržavajući KBr (0,059g) i TEMPO (0,004g), otopina je svježe pripravljena od NaHCO3 (0,156g), vodenoj NaOCl (2,7ml, 13% aktivnog klora) i vode (ca. 0,5ml) je dodavana je u kapima tijekom 10 min. Poslije 30 min. i 2 sata dodan je drugi reagens (isti iznos KBr, TEMPO, NaHCO3 i NaOCl u H2O). Reakcija mješavine je nalijana u mješavinu vode (100ml) i etilnog acetata (50ml) sadržavajući Na2SO3 (10g). Sloj vodene osnove je ohlađen na 0°C, zakiseljen na pH 2 i ekstrahiran s etilnim acetatom (2 x 100ml) i kombinirani ekstrakt je sušen (MgSO4). Izvorni organski sloj je separiran i ispran sa vodom (2 x 100ml). Rezultat vodenog ispiranja je pH 3 kiselost, ekstrahiran sa etilnim acetatom (2 x 50ml) i kombinirani ekstrakt je sušen (MgSO4). Kombinirani sušeni organski ekstrakt je evaporiran in vacuo tako da dobijemo proizvod naslovnog spoja kao bijela pjena (1,309g).

LC/MS SYSTEM B Rt = 3,25 min., m/z = 426MH*

Međuprodukt 12:

(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-karboksilna kiselina metoksi meti-amid

Karbonilimidazol (0,348g, 2,15mmol) je dodan u miješanu otopinu međuprodukta 11 (0,700g, 1,65mmol) u diklormetanu (10ml) na 20°C pod dušikom. Poslije 2 sata N,O-dimetilhidroksilamin (3,8mmol, generiranog ekstrakcijom vodene otopine sa odgovarajućom hidrokloridnom podlogom sa vodenim 2N natrijevim hidroksidom, sa diklormetanom (3 x 1,5ml), sušenim preko (Na2SO4) u diklormetanu (4,5ml + 0,5 ml ispiranje) je dodano. Mješavina je miješana na 20°C kroz 3 dana. Reakcija je razrijeđena sa diklormetanom (40ml), isprana sa vodenom limunskom kiselinom (40ml, 10%w/v), vodeno saturirna s NaHCO3 (40ml), sušena (MgSO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo tako da dobijemo naslovni spoj kao bijela pjena (0,624g). TLC SiO2 (čist etilni acetat, vizualiziran sa UV lampom) Rf = 0,40.

Međuprodukt 13:

1-{6R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il}-pent-2-1-one

Metil magnezij klorid (1,9ml, 5,69mmol; 3mola u THF) je dodan u prekoračenju etilacetilenu (ca. 3ml) kondenziran u bočici koja sadrži suhoi THF (1ml) na –78°C pod dušikom. Mješavini je omogućeno zagrijavanje na 0°C i miješanje 6 sati. Reakcija mješavine na 0°C je kanulirana međuproduktom 12 (0,533g, 1,14mmol) u suhom TLC (6ml). Nakon 1 sata na 0°C saturirana otopina amonijevog klorida (10ml), ekstrakcijom sa etilnim acetom (3 x 10ml), sušena (MgSO4) otapalo je uklonjeno in vacuo smognuvši tako naslovni spoj kao svjetlo smeđa guma (0,577g). TLC SiO2 (50% etilnog acetata u cikloheksanu vizualiziranog sa UV svjetlom) Rf = 0,33.

Međuprodukt 14:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol

Mješavina međuprodukta 13 (0,577g, 1,25mmol) i hidroksilamina (50wt% u H2O, 0,13ml, 1,88mmol) u etanolu (3ml) je miješana na 20°C kroz 6 sati i omogućeno joj je da stoji na 20°C kroz 3 dana. Otapalo je uklonjeno in vacuo i zamjenjeno s octenom kiselinom (24ml) i vodom (3ml) koja je grijana do refluksa kroz 2 sata i zatim na 100°C kroz 3 sata. Ohlađena rekcija je evaporirana do suhog i azeotropirana sa toluenom (2x). Pročišćavanje koristeće kolone kromatografije na svjetlećoj silici i isprano sa 50%, 60% i zatim 70% etilnim acetatom u cikloheksanu koji opskrbljuje naslovni spoj kao svjetlo smeđu gumu (0,413g)

TLC SiO2 ( čisti etil acetat, vizualiziran UV lsvjetlom) Rf = 0,44.

Međuprodukt 15a i 15b:

Octena kiselina 2S,4R-diacetoksi-5R-etinil-tetrahidro-furan-3R-il ester (međuprodukt 15a) i octena kiselina 2R,4R-diacetoksi-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester (međuprodukt 15b)

4R-etil-6R-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidri-(3aR,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol {lit. sadržava : ref. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189.} (0,0104g, 0,53 mmol) je miješano u mješavini vode (0,2 mL) i trifluoroctene kiseline (1,8mL) kroz 1 sat na sobnoj temperaturi. Uklanjajući otapalo in vacuo dobili smo rezidue. Rezidua je miješana sa octenim anhidridom (0,5mL, 5,25mmol), trietilaminom (1,65mL, 11,8mmol) i 4-dimetilaminopiridinom (0,019g), 0,16mmol) u suhom diklormetanu (5mL) na sobnoj temperaturi kroz 19,5 sati. Mješavina je evaporirana in vacuo i zatim azeotropirana sa toluenom (2x). Rezultanta tamno smeđe mješavine je kromatografirana na SiO2 stupcu i elutirana sa 20% i nakon toga sa 30% EtOAc-cikloheksana da dobijemo međuprodukt 15a kao čistu gumu (0,039g):

TLC (50% EtOAc-cikloheksan, vizualiziran sa amonijum molidatnom bojivom otopinom) Rf = 0,43.

i međuprodukt 15b kao čista guma (0,038g) sa čvrstoćom voska je ostavljena na sobnoj temperaturi: TLC (50% EtOAc-cikloheksan, vizualiziran sa amonijevim molidatom bojivom otopinom) Rf = 0,36.

Međuprodukt 16:

Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-(2,6-dikloro-purin-9-il)-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester

Mješavina međuprodukta 15a i 15b (0,098g, 0,36mmol), 2,6-diklorpurin (0,106g, 0,55mmol) i DBU (0,094 mL, 0,62mmol) u acetonitrilu 0,7mL) pod N2 je ohlađena na 0°C. Trimetilsilil triflat (0,135mL, 0,69mmol) je dodan u kapima. Mješavina je ostavljena grijana na sobnoj temp. i miješana kroz 18,5 sati. Reakcija je isprana sa saturiranom otopinom NaHCO3 (5mL), ekstrahirana sa EtOAc (3x5mL), sušena sa (MgSO4) i evaporirana. Rezultanta smeđa rezidua koja je podvrgnuta svjetlećoj koloni kromatografije (SiO2/50% EtOc-cikloheksan) da dobijemo naslovni produkta kao bijelu krutinu (0,096g). TLC (50% EtOc-cikloheksan, vizualiziran sa amonijevim molidatom bojivom otopinom) Rf = 0,25.

Međuprodukt 17:

Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(etil-propilamino)-purin 9-il}-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester

Mješavina međuprodukta 16 (1,111g, 2,78mmol), 1-etilpropilamina (0,34mL, 2,92mmol) i di-izopropiletilamina (0,534 mL, 3,06mmol) u DMF (10mL) je grijana na 50°C kroz 17,5 sati. Većina DMF je uklonjena sa rotacionom evaporacijom u vakumu. Rezultanta rezidue je razrijeđena sa saturiranom vodenom NaHCO3 (30mL). Ekstrakcijom sa EtOAc (50mL zatim 2X 25mL) dobivamo smeđu pjenu (1,249g). Purifikacijom upotrebljavajući Varian mega Bonded Elut patrone (10g Si, 60mL veličina) i elutiran sa 50% EtAOc-ciklopropan daje nam naslovni produkt kao svjetlo smeđu pjenu (1,135g). TLC (50% EtOAc-cikloheksan, vizualiziran pod UV) Rf = 0,29.

Međuprodukt 18:

Octena kiselina 4R-acetoksi-5S-(3-bromo-izoksazol-5-il)-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-teterahidro-furan-3R-il ester

Mješavina dibromoformaldoksima (0,035g, 0,17mmol) i međuprodukta 17 (0,052g, 0,12mmol) u etilnom acetatu (4mL) i vodi (0,2mL) je snažno miješana sa čvrstim natrijevim bikarbonatom (0,11g, 1,26mmol) kroz 89 sati na sobnoj temperaturi. Više dibromoformaldoksina (0,035g, 0,17mmol), čvrstog natrijevog bikarbonata (0,11g, 1,26mmol) i vode (0,2 mL) je dodano. Nakon još 21 sat, reakcija je razrijeđena sa vodom (5mL), ekstrahirana sa etil acetatom (3X 5mL). Kombinirana organska otopina je evaporirana in vacuo da se dobije sirov produkt koji je otopljen u toluenu (2mL). Otopina je nanešena na Varian Mega Bond Elut patrone (5g Si, 20mL veličine) i elutirana sa 30%, 40%, 50%, 60% i 70% etil acetatom – cikloheksanom. Frakcija sadrži produkt koji obuhvaćen i evaporiran daje naslovni spoj kao svijetlo smeđa guma (0,043g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,66 min., m/z = 571 MH+ za C21H2479Br35CIN6O6.

Međuprodukt 19:

Octena kiselina 4R-acetoksi-5S-(3-acetil-izoksazol-5-il)-2R{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester

Međuprodukt 19 je pripravljen na analogni način kao međuprodukt 18 upotrebljavajući N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,021g, 0,17mmol). Nadalje kvantitet reagensa je dodan u 89 sat {N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,021g, 0,17mmol), čvrst natrijev bikarbonat (0,11g, 1,26mmol) i voda (0,2mL)}, 132 sata {N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,005g, 0,41mmol) i čvrsti natrijev bikarbonat (0,11g, 1,26mmol)} i 180 sata {N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,075g, 0,62mmol) i čvrsti natrijev bikarbonat (0,16g, 1,26mmol)}. Poslije još 24 sata na sobnoj temperaturi, naslovni produkt je izoliran kao smeđa guma (0,043g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,51 min., m/z = 533 MH+ za C23H2735Br35CIN6O7.

Međuprodukt 20:

Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5S-(3-metil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester

Miješajući mješavinu međuprodukta 17 (0,1g, 0,22mmol), trietilamin (0,031mL, 0,22mmol) i fenil izocijanata (0,063mL, 0,58mmol) u suhom toluenu (1mL9 pod N2, dodana je otopina nitroetana (0,021mL, 0,29mmol) u suhom toluenu (1mL). Mješavina je grijana na 80°C kroz 21 sat. Ohlađena reakcija je nanešena na Varian Mega Bond Elut patrone (5g Si, 20mL veličine) i otopljena sa 30% do 60%, EtOAc-cikloheksana. Frakcija sadrži produkt koji je spojen zajedno i evaporiran u vakumu. Dobiveni materijal je otopljen u toluenu (2mL9, filtriran kroz vatu i direktno nanešen na drugi na Varian Mega Bond Elut patrone (5g Si, 20mL veličine). Otopina sa 20% EtOAc-cikloheksanom (200mL), 40%, 50% i onda 60% EtOAc-cikloheksana (50mL svaki) daje nam naslovni produkt kao kremasto bijelu pjenu (0,099g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,47 min., m/z = 507 MH+ za C22H2735CIN6O6.

Međuprodukt 21:

Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5S-(3-propil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester

Međuprodukt 21 je napravljen na analogni način kao međuprodukt 20 koristeći nitrobutan (0,031mL, 0,29mmol). Poslije 21 sat, dodano je više fenil izocijanata (0,063mL, 0,58mmol) i nitrobutana (0,031mL, 0,29mmol) u suhom toluenu (0,5mL). Poslije 23 sata na 80°C, naslovni produkt je izoliran kao kremasta bijela pjena (0,093g). ). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,68 min., m/z = 535 MH+ za C24H3135CIN6O6.

Međuprodukt 22:

Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5S-{3-tetrahidro-piran-2-iloksimetol)-izoksazol-5-il}-tetrahidro-furan-3R-il ester

Međuprodukt 22 je pripravljen na analogni način kao međuprodukt 20 upotrebljavajući 2-(2-nitroetoksi)tetrahidropiran (0,045 mL, 0,29mmol). Daljnji kvantitet reagensa fenil izocijanata (0,063mL, 0,58mmol) i 2-(2-nitroetoksi)tetrahidropirana (0,045mL, 0,29mmol) u suhom toluenu je dodano nakon 21 sat. Poslije 120 sati na 80°C, naslovni produkt je izoliran kao svjetlo smeđa pjena (0,113g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,64 min., m/z = 607 MH+ za C27H3535CIN6O6.

Međuprodukt 23:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-{3-(1-hidrksi-etil)-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol

Natrijev borohidrid (12mg, 0,31mmol) je dodan u mješajuću otopinu međuprodukta 19 (42mg, 0,08mmol) u metanolu (1mL) na 0°C pod dušikom. Poslije 4 sata, reakcija mješavine je evaporirana da daje naslovni produkt kao svijetlo smeđa krutina (0,057g) u izomernom odnosu 2:1. LC/MS SYSTEM A Rt = 4,12 i 4,23 min. u odnosu 2:1 pojedinačno, m/z = 453 MH+ za C27H3535ClN6O6.

Međuprodukt 24:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol trifluoracetat

Mješavini međuprodukta 22 (0,061g, 0,1mmol) i natrijevog metoksida (25 wt% u metanolu, 0,01mL) u metanolu (2mL) je miješana na sobnoj temperaturi kroz 19 sati. Dodana je octena kiselina (0,1mL). Mješavina je evaporirana u vakumu. Rezultanta rezidue je otopljena u mješavini TFA (0,9mL9 i vode (0,1mL) na 0°C kroz 6 sati. Ukloneći isparivu tvar dobili smo naslovni produkt kao smeđu reziduu (0,1g). ). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,05 min., m/z = 439 MH+ za C18H2335Cl6O5.

Međuprodukt 24 (Alternativno pripravljanje);

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol trifluoracetat

U metanolsku otopinu (3ml) međuprodukta 34 (0,104g, 0,2mmol) dodano je 25% natrijevog metoksida u metanolnoj otopini (0,1ml) i miješano kroz 30 min.

Octena kiselina (0,1ml) je dodana i evaporirana do potpune suhoće. Rezidui je dodana trifluoroctena kiselina (1,8ml) i voda (0,2ml). Mješavina je miješana 2 sata na 0°C i zatim evaporirana do potpune suhoće tako da dobijemo naslovni spoj kao smeđu krutinu (0,082g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,83 min., m/z = 439 MH+ .

Međuprodukt 25:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(3-iodo-benzilamin)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)- terahidro-furan-3,4-diol acetat

Mješavina m-jodobenzilamin hidroklorida (0,032g, 0,12mmol), diizopropiletilamina (0,046ml) i međuprodukta 3 (0,050g, 0,11mmol), u izopropanolu (2ml) je grijana na 50°C kroz 24 sata. Nadalje dodavajući m-jodbenzilamin hidroklorid (0,032g, 0,12mmol), napravljen je diizopropiletilamin (0,22ml) i mješavina je grijana na 50°C kroz 8 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu i rezidua je otopljena u anhidridom metanolu (2ml) i obrađena sa natrijevim metoksidom (25%wt. otopine u metanolu, 0,25ml) sa miješanjem na 20°C kroz 1 sat, octena kiselina (1ml) je dodana u otopinu i otapalo je uklonjeno u vakumu. Koristeći purifikacijski stupac kromatografije na svjetlećoj silici ispran je s 50% cikloheksana u etilnom acetatu dajući naslovni spoj kao bijela krutina poslije titracije sa metanolom (0,035g) TLC SiO2 (50% etilnog acetata u cikloheksanu) Rf = 0,17.

Međuprodukt 26:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol acetat

Mješavina 3-(S)-(-)2-amino-3-fenil propanol (0,053g, 0,35mmol), diizopropiletilamin (0,067ml, 0,39mmol) i međuprodukta 3 (0,152g, 0,32mmol) u izopropanolu (2ml) je zagrijavana na 50°C kroz 17 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu a rezidua otopljena u anhidridnom metanolu (2ml) i obrađena sa natrijevim metoksidom (25%wt. otopine u metanolu, 0,25ml) sa miješanjem na 20°C kroz 1 sat, octena kiselina (0,5ml) je dodana i otapalo je uklonjeno iz vakuma. Koristeći purifikacijski stupac kromatografije na svjetlećoj silici ispran je s etilnim acetatom opskrbljujući naslovni spoj kao hrskava bijela pjena (0,112g) TLC SiO2 (čistog etilnog acetata) Rf = 0,26.

Međuprodukt 27:

2-(piridin-2-ilamino)-etilamin

2-bromopiridin (10,00g, 63,3mmol) je dodan u kapima 1,2-diaminoetanu (76,00g, 126,6mmol) pod dušikom na 20°C sa miješanjem. Reakcija mješavine je miješana na 20°C kroz 4 sata i pod refluksom 24 sata. Reakcija mješavine je koncentrirana u vakumu i purificirana u stupcu kromatografije na svjetlećoj slici sa diklormetanom, etanolom i amonijakom (30:8:1) priušteći si naslovni spoj kao crveno ulje (1,23g). TLC SiO2 (diklormetan, etanol, amonijak; 30:8:1) Rf = 0,14. Analizator mase m/z 138 (MH+ za C7H11N3).

Međuprodukt 28:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}5-etinil-terahidro-furan-3,4-diol acetat

Mješavina međuprodukta 17 (0,45g, 1,0mmol), 1-metilhistamina (6,97 mmol; generirana od 1,38g i u vezi s bishidrokloridom je neutralizirana sa 0,48 g čvrstog hidroksida u 5mL metanola, filtrirana i evaporirana in vacuo) i dis-izopropiletilaminu (1mL) u suhom DMSO (3mL) je zagrijavan na 95°C kroz 114 sati i zatim na 110°C kroz 71 sat pod dušikom u boci s kružnim dnom. Više 1-metihistamina (6,97 mmol; generiranog od 1,38g odgovarajućeg bishidroklorida kao ranije) je dodano. Poslije narednih 24 sata hladna reakcija mješavine je otopljena sa CH2Cl2, nanešena na Varian Mega Bond Elut patrone (10g Si, 50mL veličine). Patrona je elutirana pod usisavanjem s CH2Cl2 (50mL), etil acetatom (2X50 mL), 5%, 10% i zatim 20% im metanol-etil acetaom (2X50 mL za svako povećanje). Elutiranje sa CH2Cl2 i 10% metanol-etil acetatom je kombinirano i evaporirano u jedno ulje. Rezidualna DMSO je uklonjena pod visokim vakumom. Rezultanta smeđe rezidue je otopljena u CH2Cl2 (30mL) i filtrairana kroz drugi Varian Mega Bond Elut patrone (10g Si, 50mL veličine). Elutiranjem sa 50 mL od svakog od 50% do 90% etilnog acetat-cikloheksana uz 10% stalno povišenje, 100% etil acetat i nakon toga sa 10% metanol-etil acetaom (4X50mL), 15% metanol-etil acetatom (2X50mL), 20% metanol-etil acetatom (2X50mL) dajući tako naslovni produkt kao svjeta smeđa pjena (0,126g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,10 min., m/z = 455 MH+

Međuprodukt 29:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol acetat

L-2-amino-3-metilbutanol (0,063g 0,35mmol), diizopropiletilamin 0,067ml, 0,039mmol) i međuprodukt 3 (0,148g, 0,32mmol) u izopropanolu (2ml) je zagrijavan na 50°C kroz 26 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo i rezidua je otopljena u anhidridnom metanolu (2ml) i obrađena sa natrijevim metoksidom (25%wt. otopine u metanolu, 0,25ml) sa miješanjem na 20°C kroz 1,5 sati, octena kiselina (1ml) je dodana i otapalo je uklonjeno in vacuo. Koristeći stupac za purifikaciju kromatografije na svjetlećoj silici i elutiran sa etilnim acetatom i nakon toga sa 10% metanolom u etil acetatu daje naslovni spoj kao kremastu obojenu pjenu (0,126g). TLC SiO2 (čistog etil acetata) Rf = 0,21.

Međuprodukt 30:

(3aS,4S,6R,&aR)-6-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-ugljična kiselina metoksi-metil-amid

(3aS,4S,6R,&aR)-6-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-ugljična kiselina pripravljena je prema metodi međuprodukta 1 po međunarodnom patentnom zahtjevu broj WO98/28319, (5,0g, 22,9mmol) u DCM (100ml) je dodan karbonildiimidazol (4,83g, 29,8mmol) u DCM (50ml), djelova, na sobnoj temperaturi, pod dušikom, i miješana je 1 sat. N,O-dimetilhidroksiamin hidroklorid (4.47g, 45,8mmol) je otopljen u 2,0M otopini natrijevog klorida (100ml) i ekstrahiran sa DCM (2x50ml). Organski ekstrakt je sastavljen, dodan je izvornoj mješavini i miješan kroz 24 sata. Otapalo je uklonjeno evaporacijom i ostatak je stavljen u etilni acetat (150ml), ispran s saturiranom limunskom kiselinom (50ml), saturiranim natrijevim bikarbonatom (50ml), saturiranom slanom vodom (100ml) i sušen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno in vacuo tako da je dobiven naslovni spoj kao tamno smeđe ulje (5,786g). Spektralna masa m/z = 262 (MH+ za C11H19NO6).

Međuprodukt 31:

1-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-but-2-in-1-jedan

U THF otopinu (20ml) tetrahidro-2-(2-propaniloksi)-2H-piran (1,609g, 11,48mmol) je dodan n-butillitium 1,6M u heksanima (7,7ml, 11,48mmoll), na -78°C pod dušikom, i miješan kroz 20 min. Boro trifluorid dietil eterat (1,g, 12,61mmol) je dodan u otopinu i miješan kroz 30 min. Jedan anhidrid THF otopine (2ml) međuprodukta 30 (1,0g, 3,82mmol) je dodan i mješavina je miješana na –78°C, pod dušikom kroz 3 sata. Reakcija je polijevana sa saturiranom otopinom amonijevog klorida (100ml) i ekstarhirana sa etilnim acetatom (3x100ml). Dobiven organski sloj je sušen s (MgSO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo tako da je dobiven sirov proizvod kao smeđe ulje (2,52g). Dio tog sirovog proizvoda (0,5g) je purificiran upotrebom svjetlećeg stupca kromatografije (Biotage, pripravljena 40g SiO2) elutiran sa etilnim acetatom u cikloheksanu da dobijemo naslovni spoj kao bezbojno ulje (0,182g). Spektralna masa m/z = 341 (MH+ za C17H24O7).

Međuprodukt 32:

Ester octene kiseline 4R-acetoksi-2S-(3-acetoksietil-izoksazol-5-il)-5R-metoksi-tetrahidro-furan-3R-il

U metanolnu otopinu (30ml) međuprodukta 31 (3,18g, 9,34mmol) je dodano 50wt% hidroksilamina u vodi (1,15ml, 18,6mmol) i mješavina je miješana pod dušikom na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno evaporacijom da dobijemo žuto ulje (3,4g). Dio (1,0g) tog međuprodukta je otopljen u metanolu (30ml), zakiseljen sa 37% otopinom hidroklorne kiseline (1ml) i miješan pod dušikom, kroz 24 sata na 50°C i nadalje 16 sati na refluksu. Reakcija je ohlađena, otopljena s metanolom (30ml), 50% otapala je uklonjeno sa evaporacijom i zamjenjeno s piridinom (2ml) i toluenom (30ml). Mješavina je evaporirana do suhoće tako da je dobivno crno smeđe gusto ulje. Na tu reziduu je dodan piridin (20ml), 4-N,N-dimetilaminopiridin i octeni anhidrid (4ml). Mješavina je miješana 3 sata, otapalo je uklonjena evaporacijom, rezidua je dodana u DCM (150ml), isprana sa saturiranom otopinom limunske kiseline (50ml), 8% otopinom natrijevog bikarbonata (100ml), slanom vodom (100ml) i sušena s (MgSO4). Otapalo je uklonjeno in vacuo i rezidua je purificirana uporabom svjetlećeg stupca kromatografije (Biotage, pripravljena 40g SiO2) elutirana s etilnim acetatom, cikloheksanom (2:1) da dobijemo naslovni spoj kao žuto ulje 0,841g). TLC SiO2 (čisti etilni acetat) Rf = 0,66.

Međuprodukt 33:

Ester octene kiseline 4R-acetoksi-5S-(3-acetoksietil-izoksazol-5-il)-2R-(2,6-dikloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-il

U 2,6-dikloropurin (0,158g, 0,84mol) je dodan HMDS (5ml) i mješavina je miješana pod dušikom kroz 16 sati na 100°C. Reakcija je ohlađena, otapalo je uklonjeno isparavanjem, azeotropirana sa anhidridnim toluenom (5ml) i evaporirana do suhog tako da daje bijelu amorfnu krutinu . U tu krutinu je dodana otopina anhidridnog acetonitrila (1,35ml) međuprodukta 32 (0,100g, 0,279mmol) i nadalje anhididnog acetonitrila (2ml). Mješavina je ohlađena na 0°C i miješanjem je dodan TMSOTf (0,165ml, 0,92mmol). Mješavini je omogućeno zagrijavanje na sobnoj temperaturi kroz 20 min., i grijanje sa miješanjem na 80°C kroz 20 sati. Reakcija je ohlađena i nalijana u 8% otopinu natrijevog bikarbonata (20ml), ekstrahirana sa etilnim acetatom (2x30ml), sušena (MgSO4) i evaporirana do postanka smeđe gume. Za purifikaciju je upotrebljen svjetleći stupac kromatografije (Biotage, pripravljena 8g SiO2) isprana s 1:1 etil acetat cikloheksanom da dobijemo naslovni spoj kao bijelu kristaličnu krutinu (0,140g). TLC SiO2 (čistog etilnog acetata) Rf = 0,55.

Međuprodukt 34:

Ester octene kiseline 4R-acetoksi-5S-(3-acetoksietil-izoksazol-5-il)-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3R-il

U jednu otopinu izopropilalkohola (5ml) međuprodukta 33 (0,100g, 0,194mmol) je dodan 1-etilpropilamin (0,025g, 0,29mmol) i N,N-dizopropiletilamin (0,033g, 0,252mmol). Mješavina je zagrijavana uz miješanje na 50°C kroz 16 sati i otapalo je uklonjeno isparavanjem tako da dobijemo naslovni spoj kao žutu gumu (0,104g). LC/MS SYSTEM C Rt = 3,50 min, m/z = 565Mh+.

Međuprodukt 35:

1-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-pent-2-in-1-jedan

1-butin (ca. 20ml) je kondenziran u boci na –78°C pod dušikom i u to je dodno THF (140ml) i nakon toga magnezijev klorid (25ml, 75mol, 3M u THF) je dodavan kroz 10 min. Mješavini je omogućeno zagrijavanje na sobnu temperaturu i miješanje kroz 5 sati. Otopina je ohlađena na 0-5°C i međuprodukt 30 (21,07g, 80,73mmol) je dodan u THF (40ml) kroz 20 min. Otopina je miješana kroz 1 sat na 0-5°C i ostavljena da stoji na 4°C preko noći. Miješanoj otopini na 0-5°C je dodan 30% amonijev klorid (200ml) i nakon toga 2M hidrokloridna kiselina (150ml) i ekstrahirana sa etilnim acetatom (2x200ml). Kombinirani organski sloj je sušen (Na2SO4), otapalo je uklonjeno u vakumu i purificirano korištenjem stupca kromatografije na svjetlećoj silici ispranoj sa heksanom, mješavinom etilnog alkohola (4:1) tako da dobijemo naslovni spoj kao bijela krutina (13.76g).

TLC SiO2 (20% etilni acetat u heksanu) Rf = 0,35.

Međuprodukt 36:

1-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-pentan-1,3-dion 3-oksim

Međuprodukt 35 (15,02g, 59,1mmol) u metanolu (300ml) je obrađen sa hidroksilaminom (50% vodene otopine, 7,20ml, 235,2mmol) i miješan na 22°C kroz 5 sati. Otopina je koncentrirana i rezultat je bijela krutina koja je dodana u etilni acetat (500ml), isprana s vodom (100ml) i slanom vodom (100ml), sušena (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo ostavljajući naslovni spoj kao bijela krutina sušena preko noći pod visokim vakumom (15,81g). TLC SiO2 (dietil eter, heksan) Rf = 0,10.

Međuprodukt 37:

2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-1,9-dihidro-purin-6-jedan

Mješavina 2-bromohipoksantina (6g, 28mmol) i 2-piperidinetilamna (7ml, 56mmol) u 2-metoksietanolu (30ml) je grijana do refluksa preko noći. Mješavina je hlađena na sobnu temperaturu, uzdižući žuti precipitat. Dodani precipitat je generiran uz dodatak vode (50ml). Poslije miješanja 1 sat, suspenzija je filtrirana i dobivena krutina je isprana sa vodom i sušena u vakumu da daje naslovni spoj (5,6g). LC/MS SYSTEM C Rt = 0,82 min, m/z = 263 MH+.

Međuprodukt 38:

(6-kloro-9H-purin-2-il)-(2-piperidin-1-il-etil)-amin

Mješavina N,N-dimetilanilina (4ml, 31mmol) i fosfornog oksiklorida (30ml, 314mmol) je miješana na sobnoj temperaturi kroz 10 min. prije međuprodukta 37 (5.5g, 20mmol) koji je dodan u djelovima i onda refluksiran kroz 15 min. Hladni fosforni oksid je evaporiran in vacuo, a postignuta rezidua je azeotropirana sa toluenom (3x50ml). Za purifikaciju je korišten svjetleći stupac kromatografije sa Biotage stupcem (90g, SiO2) elutiran sa 10% metanol/kloroform/ 1%amonijakom da daje naslovni spoj kao tamno žutu krutinu (4,980g). LC/MS SYSTEM C Rt = 1,61 min, m/z = 281 MH+.

Međuprodukt 39:

N6-(2,2-difenil-etil)-N2-(2-piperidin-1-il-etil)-9H-purin-2,6-diamin

Mješavina međuprodukta 38 (5,000g, 17,8mmol), 2,2-difeniletilamina (5,200g, 27mmol) i N,N-dizopropiletilamina (6,2ml, 36mmol) u izopropanolu 100ml) je zagrijavana do refluksa preko noći. Jednom ohlađeno otapalo je uklonjeno in vacuo i rezidua je purificirana korištenjem svjetlećeg stupca kromatografije sa Biotage stupcem (90g, SiO2) elutiran s 5% metanol/kloroform/ 1%amonijakom daje naslovni spoj kao zatvoreno-bijela krutina (4,500g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,47 min, m/z = 442 MH+.

Međuprodukt 40:

Ester octene kiseline 4R-acetoksi-2S-(3-etil-izoksazol-5-il)-5R-metoksi-tetrahidro-furan-3R-il

Međuprodukt 36 (15,76g 54,91mmol) u metanolu (400ml) je obrađen sa koncentriranom hidroklornom kiselinom (25ml) i zagrijavan do refluksa kroz 22 sata. Otopina je koncentrirana pod reduciranim tlakom i ko-evaporirana sa metanol/toluen (x2). Rezidua je otopljena u DCM (200ml) i obrađena sa piridinom (100ml), octenim anhidridom (30ml, 318mmol i DMAP (0,064g) i miješana na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcija mješavine je razrijeđena sa DCM (200ml) i isprana sa 8% natrijevim bikarbonatom (400ml), 2M hidrokloridnom kiselinom (3 x 300ml). Vodeni sloj je ekstrahiran sa DCM (100ml) i složeni organski sloj je sušen (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo ostavljajući tako smeđu reziduu. Za purifikaciju je upotrijebljen stupac kromatografije na svjetlećoj silici isparan sa heksanom, etilnim acetatom (1:1) dajući tako naslovni spoj kao narnačasto obojeno ulje (5,719g). TLC SiO2 (50% etil acetat u heksanu) Rf = 0,38.

Međuprodukt 41:

Ester octene kiseline 4R-acetoksi-5S-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2R-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il

Suspenzija međuprodukta 39 (0,500g, 1mmol) u HMDS (5ml) je zagrijavana do refluksa kroz 3,5 sati gdje je otapalo uklonjeno vakumom. Sadržaj rezidue je azeotropiran sa anhidroznim toluenom (3x5ml). Rezidui u acetonitrilu (2ml) je dodan međuprodukt 40 (0,420g, 1,3mmol) i 1,8-diazabiciklo{5,5,0}undek-7-ene (0,16ml, 1mmol). Mješavina je ohlađena na 0°C i dodan je TMSOTf (0,6ml, 3,3mmol). Mješavini je omogućeno da se zagrije na sobnu temperaturu, i zatim zagrijava do refluksa preko noći. Na ohlađenu mješavinu je nalijevana saturirana otopina bikarbinata (10ml) i ekstrahirana sa etilnim acetatom (3x15ml). Kombinirani organski sloj je ispran s vodom (10ml), sušen (MgSO4) i otapalo je uklonjeno u vakumu. Za purifikaciju je upotrijebljen svjetleći stupac kromatografije sa Biotage stupcem (8g, SiO2) ispran s 5% metanol/kloroform/ 1%amonijakom tako da daje naslovni spoj kao lagana smeđa krutina (0,198g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,89 min, m/z = 722 MH+.

Primjeri

Primjer 1:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol diformat

Mješavina međuprodukta 3 (0,02g, 0,043mmol), 2,2-difeniletilamin (0,1mmol/ml u izopropanolu, 0,581ml, 0,058mmol) i diizopropiletilamin (0,2mmol/ml u izozopropanolu, 0,345ml, 0,069mmol) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) je zagrijavana na 53°C kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhana pod jakim mlazom dušika. 2-piperidin-1-il-etilamin (0,044g, 0,344mmol) i DMSO (0,2ml) je dodan na rezultantu rezidue. Mješavina je grijana na 92°C kroz 4 dana. Rezultantni sirovi proizvod koji je pročišćen autoprep. HPLC priušten je naslovnom spoju nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,0029g). LC/MS SYSTEM B Rt = 4,24 min, m/z = 639 MH+.

Pronašli smo i alternativni proces za proizvodnju primjera 1 koji sadrži reagiranje međuprodukta 7 sa 2-piperidin-1-il-etilaminom u DMSO na povišenoj temperaturi.

Primjer 1(Alternativna proizvodnja):

2R-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R,4S-diol trifluoracetat.

Otopina međuprodukta 41 (0,125g, 0,1mmol) 10% amonijaka u metanolu (5ml) je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je evaporiranao u vakumu i purifikacija rezidue sa pripravkom HPLC (gradijent 5-95% acetonitrila) je dodana naslovnom spoju (0,100g).

LC/MS SYSTEM C Rt = 2,77 min, m/z = 639 MH+.

Primjer 2:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 2 je pripravljen na analogni način kao primjer 1 koristeći 2-(morfolin-4-il)-etilamin (0,045g, 0,344mmol). Naslovni spoj je priušten nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina. LC/MS SYSTEM B Rt = 4,07 min, m/z = 641 MH+.

Primjer 3:

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-fenetilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 3 je pripravljen na analogni način kao primjer 1 koristeći fenetilamin (0,1mmol/ml u izopropanolu, 0,581ml, 0,058mmol) i 2-(2-piperidin-1-il)-etilamin (0,045g, 0,344mmol). Mješavina međuprodukta 3 (0,02g, 0,043mmol), fenetilamina (0,1mmol/ml u u izopropanolu, 0,581ml, 0,058mmol) i diizopropiletilamin (0,2 mmol/ml u izopropanolu, 0,345ml, 0,069mmol) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) je grijana na 53° kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhana pod jakim mlazom dušika. 2-piperidin-1-ol-etilamin (0,045g, 0,344mmol) i DMSO (0,2ml) su dodani na rezultantu rezidue. Mješavina je grijana na 92°C kroz 4 dana. Rezultantni sirov proizvod je pročišćen sa autoprep. HPLC koji daje naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao smeđu krutinu (0,004g).

LC/MS SYSTEM B Rt = 3,90 min, m/z = 563 MH+.

Primjer 4:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-hidroksi-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol format.

Mješavina međuprodukta 3 (0,044g/ml, 0,5ml, 0,047mmol), 2,2-difeniletilamino (0,011g, 0,056mmol) i diizopropiletilamina (0,013ml, 0,074mmol) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 53° kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhana pod jakim mlazom dušika. Etanolamin (0,017g, 0,28mmol) je dodan. DMSO (0,1ml) je dodan u reziduu. Mješavina je grijana na 90°C kroz 5 dana. Rezultantni sirov proizvod je pročišćen sa autoprep. HPLC koji daje naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao smeđu krutinu (0,007g).

LC/MS SYSTEM B Rt = 2,98 min, m/z = 572 MH+.

Primjer 5:

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 5 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 1-etilpropilamin (0,005g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,035g, 0,28mmol; generiran od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,009g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,61 min, m/z = 526 MH+.

Primjer 6:

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 6 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 1-etilpropilamin (0,005g, 0,056mmol) i 2-(2-piperidin-1-il)-etilamin (0,036g, 0,28mmol) na 90°C kroz 5 dana. Mješavina međuprodukta 3 (0,044g/ml, 0,5ml, 0,047mmol), 1-etilpropilamina (0,005g, 0,056mmol) i diizopropiletilamina (0,013ml, 0,074mmol) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 53°C kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhnuta pod jakim mlazom dušika. 2-piperidin-1-il-etilamin (0,036g, 0,28mmol) DMSO (0,1ml) je dodana rezidui. Mješavina je grijana na 90°C kroz 5 dana. Rezultantni sirovi proizvod je purificiran autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj poslije smrzavanja-sušenja kao smeđu krutinu (0,004g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,76 min, m/z = 529 MH+.

Primjer 7:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 7 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 3,3-dimetilbutilamin (0,006g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamina ( 0,035g, 0,28mmol; generirani kao u primjeru 5) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,009g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,80 min, m/z = 540 MH+.

Primjer 8:

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(ciklopentilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 8 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći ciklopentilamin (0,005g, 0,056mmol) i 2-piperidin-1-il-etilamin (0,036g, 0,28mol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,44 min, m/z = 527 MH+.

Primjer 9:

N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidrofuran-2R-il}-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin diformat.

Mješavina međuprodukta 3 (0,15g, 0,32mmol), tetrahidro-tiopiran-4-ilamin (0,041g, 0,035mmol) i diizopropiletilamin (0,139ml, 0,8mmol) u izopropanolu (2,5ml) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 50°C kroz 19 sati. Evaporiranaa tvar je otpuhnuta jakim mlazom dušika. Rezultant rezidue je otopljen u DMSO (0,6ml). Jedna šestina volumena 1 te otopine je premještena u drugu zapečaćenu bočicu i dodan je etilenediamin (0,021ml, 0,32mmol). Mješavina je grijana na 90-92°C kroz 3 dana, hlađena na sobnoj temperaturi i razblažena sa 50% vodenim etanolom (0,5ml). 1H-pirazol karboksamidin hidroklorid (0,016g, 0,11mmol) i imidazol (0,007g, 0,11mmol) su dodani. Mješavina je grijana na 60°C kroz 4 dana. Više 1H-pirazol karboksamidin hidroklorida (0,016g, 0,11mmol) i imidazola (0,007g, 0,11mmol) je dodano. Grijanje mješavine je nastavljeno kroz slijedeća 4 dana. Ispariva tvar je otpuhnuta pod jakim mlazom dušika. Rezultantni sirovi proizvod je purificiran sa autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,47 min, m/z = 533 MH+.

Primjer 10:

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-fluro-4-hidroksi-fenilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Mješavina međuprodukta 3 (0,15g, 0,32mmol), 3-fluoro-4-hidroksilanilin (0,045g, 0,35mmol) i diizopropiletilamin (0,139ml, 0,8mmol) u izopropanolu (2,5ml) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 50°C kroz 19 sati. Ispariva tvar je otpuhnuta pod jakim mlazom dušika. Rezultanta rezidue je otopljena u DMSO (0,6ml). Jedna šestina volumena te otopine je premještena u drugu zapečaćenu bočicu i dodan je 2-piperidin-1-il-etilamin (0,041g, 0,32mmol). Mješavina je grijana na 90-92°C kroz 4 dana. Rezultantni sirovi proizvod je purificiran sa autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo bjelkasta smeđa krutina (0,01g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,53 min, m/z = 569 MH+.

Primjer 11:

2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina-metilamid diformat.

Primjer 11 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 2-aminoetilsulfonske kiseline, metilamida (0,048g, 0,35mmol) i dodan je 2-piperidin-1-il-etilamin (0,041g, 0,32mmol) na 90°C kroz 4 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo bjelkasta smeđa krutina (0,011g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,41 min, m/z = 580 MH+.

Primjer 12:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 12 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidro-tiopiran-4ilamin (0,041g, 0,35mmol) i 2-piperidin-1-il-etilamina (0,041g, 0,32mmol)na 90°C kroz 3 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bjelkasta smeđa krutina (0,011g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,33 min, m/z = 559 MH+.

Primjer 13:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 13 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidropiran-4-ilamin (0,035g, 0,35mmol) i 2-piridin-2-il-etilamina (0,039g, 0,32mmol) na 90°C kroz 10 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,013g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,21 min, m/z = 537 MH+.

Primjer 14:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 14 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidropiran-4-ilamin (0,035g, 0,35mmol) i 2-piperidin-1-il-etilamina (0,039g, 0,32mmol) na 90°C kroz 3 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,04g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,17 min, m/z = 543 MH+.

Primjer 15:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 15 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidropiran-4-ilamin (0,035g, 0,35mmol) i (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (0,048g, 0,32mmol) na 90°C kroz 13 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao žuto-smeđa krutina (0,015g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,64 min, m/z = 566 MH+.

Primjer 16:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 16 je pripravljen na analogni način kao primjer 1 koristeći 2-(piridin-2-ilamino)-etilenamin (0,047g, 0,344mmol) na 92°C kroz 4 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,004g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,27 min, m/z = 648 MH+.

Primjer 17:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.

Primjer 17 je pripremljen na analogni način kao primjer 1 uporabom (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (0,104g, 0,688mmol) ) na 92°C kroz 9 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,0054g). LC/MS SYSTEM B Rt = 4,67 min, m/z = 662 MH+.

Primjer 18:

4-(2-{6-amino-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-benzensulfonamid format.

Miješajući otopinu međuprodukta 3 (0,13g, 0,28mmol) u tetrahidrofuranu (10ml) na -78°C pod dušikom, plinoviti amonijak (ca. 20ml) se kondezira u reakciji. Reakcija mješavine je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, evaporirana in vacuo u žutu pjenu (0,153g). Jedna šestina tog materijala (0,0255g) je grijana sa 4-(2-aminoetil)benzensulfonamidom (0,069g, 0,344mmol) u DMSO (0,2ml) na 92°C kroz 4 dana. Rezultanti sirovi proizvod je pročišćen autoprep. HPLC koji daje naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđu krutinu (0,002g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,47 min, m/z = 531 MH+.

Primjer 19:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 19 je pripremljen na analogni način kao primjer 4 uporabom trans-cikloheksana-1,4-diamina (0,032g, 0,28mmol) ) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,005g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,62 min, m/z = 625 MH+.

Primjer 20:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 20 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 3-jodobenzilamin (0,013g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,035g, 0,28mmol; generiran od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,011g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,64 min, m/z = 672 MH+.

Primjer 21:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 21 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 2-cikloheksiletilamin (0,007g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,035g, 0,28mmol; generiran od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,09g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,70 min, m/z = 566 MH+.

Primjer 22:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-(1S-hidroksi-metil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.

Primjer 22 je pripremljen na analogni način kao primjer 4 uporabom 2-cikloheksiletilamin (0,007g, 0,056mmol) i (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (0,113g, 0,75mmol) ) na 90°C kroz 9 dana i zatim na 100°C kroz 3 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,006g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,53 min, m/z = 592 MH+.

Primjer 23:

N-(2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin diformat.

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat, kao tamno smeđa krutina (0,009g) nakon smrznutog-sušenja, pripravljen je na analogni način kao primjer 4 koristeći etilen-1,2 diamin (0,017g, 0,028mmol) na 90°C kroz 2 dana. LC/MS SYSTEM A Rt = 2,61 min, m/z = 571 MH+.

Ovaj amin je grijan sa imidazolom (0,002g, 0,03mmol) i 1H-pirazol karboksamidin hidrokloridom (5mg, 0,03mmol) u mješavini vode (0,25ml) i etanola (0,25ml) na 62°C kroz 24 sata. Uklonjeno otapalo dalo je reziduu koja je purificirana sa autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,84 min, m/z = 613 MH+.

Primjer 24:

N-(4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-cikloheksil)-acetamid format

Primjer 24 je izoliran kao nus produkt sa primjerom 19. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,02 min, m/z = 667 MH+.

Primjer 25:

2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-guanidino-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina metilamid diformat.

Primjer 25 je pripremljen na analogni način kao primjer 9 uporabom 2-aminoetilsulfonske kiseline, metilamida (0,041g, 0,035mmol). Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao higroskopna smeđa krutina (0,013g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,38 min, m/z = 554 MH+.

Primjer 26:

N-(2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il} -9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin diformat.

Primjer 26 je pripremljen na analogni način kao primjer 9 uporabom 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamina (0,052g, 0,035mmol) na 50°C kroz 4 dana i zatim sa etilendiaminom (0,021ml, 0,32mmol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao narančasto-smeđa krutina (0,002g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,31 min, m/z = 565 MH+.

Primjer 27:

2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina metilamid format.

Primjer 27 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 2-aminoetilsulfonske kiseline, metilamida (0,048g, 0,35mmol) uz veliko prekoračenje (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola na 90°C kroz 12 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao žuto smeđa krutina (0,014g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,88 min, m/z = 603 MH+.

Primjer 28:

1-{4-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il}-etanon format.

Primjer 28 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 1-(4-aminopiperidin-1-il)-etanon (0,050g, 0,35mmol) uz veliko prekoračenje (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola na 90°C kroz 12 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao higroskopna smeđa krutina (0,022g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,57 min, m/z = 607 MH+.

Primjer 29:

1-(4-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il)-etanon format.

Primjer 29 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 1-(4-aminopiperidin-1-il)-etanona (0,050g, 0,35mmol) i trans-cikloheksana-1,4-diamina (0,037g, 0,32mmol) na 90°C kroz 3 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,013g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,09 min, m/z = 570 MH+.

Primjer 30:

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 30 je pripravljen na analogni način kao primjer 10 koristeći tetrahidro-tiopiran-4-ilamin (0,037g, 0,35mmol) i 2-piperidin-2-il-etilamin (0,039g, 0,32mol) na 90°C kroz 7 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,41 min, m/z = 553 MH+.

Primjer 31:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 31 je pripravljen na analogni način kao primjer 10 koristeći 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamin (0,052g, 0,35mmol) na 50°C kroz 4 dana i 2-piperidin-1-il-etilamin (0,041g, 0,32mol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,006g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,17 min, m/z = 591 MH+.

Primjer 32:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 32 je pripravljen na analogni način kao primjer 10 koristeći 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamin (0,052g, 0,35mmol) na 50°C kroz 4 dana i tans-cikloheksan-1,4-diamin (0,037g, 0,32mol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,008g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,12 min, m/z = 577 MH+.

Primjer 33A i B:

N-(2-{6-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin u 1:1 mješavini s N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin diformat.

Primjer 33 je pripravljen na analogni način kao primjer 9 koristeći 1-(4-aminopiperidin-1-il)-etanon (0,050g, 0,35mmol). Naslovni spoj u omjeru od otprilike 1:1 je dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,25 i 2,13 min, m/z = 558 i 516 MH+.

Primjer 34A i B:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol u 1:1 mješavini s (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol format)

Primjer 34 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidro-tiopiran-4-ilamina (0,052g, 0,35mmol) uz veliko prekoračenje (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola na 90°C kroz 12 dana. Naslovni spoj kao 1:1 mješavina je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao narančasto-smeđa krutina (0,008g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,90 i 2,50min, m/z = 582 i 598 MH+.

Primjer 35:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol format

Međuprodukt 8 (0,046, 0,09mmol) i 3-(S)-(-)2-amino-3-fenil propanol (0,130g, 0,89mmol) u anhidridu DMSO (0,5ml) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) su grijani na 90°C kroz 177,5 sati. Nadalje je 3-(S)-(-)2amino-3-fenil propanol (0,130g, 0,89mmol) grijan na 90°C kroz 67 sati. Reakcija mješavine je otopljena u volumenu od 2 ml sa 1:1 mješavinom acetonitrila i vode koja je sadržavala 0,1% mravlje kiseline i purificirana je pomoću autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj nakon smrznutog sušenja kao kremasto obojena krutina (0,017g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,91min, m/z = 552 MH+.

Primjer 36:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(pirolidin-3R-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 36 je pripremljen na analogni način kao primjer 35 uporabom (3R)-(+)-3-aminopirolidina (0,117g, 0,89mmol) sa grijanjem na 90°C kroz 177,5 sati da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao bež obojena krutina (0,020g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,35min, m/z = 487 MH+.

Primjer 37:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 37 je pripremljen na analogni način kao primjer 36 sa 2-(2-aminoetil)piridin (0,110g, 0,89mmol) sa grijanjem na 90°C kroz 177,5 sati da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao bež obojena krutina (0,020g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,44min, m/z = 523 MH+.

Primjer 38:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Međuprodukt 14 (0,020, 0,045mmol) i 2-etilamino-morfolin (0,060g, 0,46mmol) u DMSO (0,5ml) su grijani na 90°C u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) kroz 19 sati. Reakcija mješavine je otopljena u volumenu od 2 ml sa 1:1 mješavinom acetonitrila i vode koja je sadržavala 0,1% mravlje kiseline i purificirana je pomoću autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj nakon smrznutog sušenja kao bež obojena krutina (0,017g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,57 min, m/z = 531 MH+.

Primjer 39:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 39 je pripravljen na analogni način kao primjer 35 koristeći trans-1,4-diaminocikloheksan (0,101g, 0,89mmol) sa daljnjim grijanjem na 90°C kroz 67 sati tako da je naslovni spoj dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđe obojena krutina (0,017g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,21 min, m/z = 515 MH+.

Primjer 40:

N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin diformat

Primjer 40 je pripravljen na analogni način kao primjer 35 koristeći etilendiamin (0,054g, 0,89mmol) sa grijanjem na 90°C kroz 86,5 sati. Reakciji mješavine je dodan imidazol (0,061g, 0,89mmol) i 1H-pirazolkarboksamidin hidroklorid (0,132g, 0,89mmol) koji su grijani na 90°C kroz 18 sati tako da je naslovni spoj dobiven nakon smrznutog-sušenja kao kremasto obojena krutina (0,015g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,45 min, m/z = 503 MH+.

Primjer 41:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Međuprodukt 3 (0,025g), 3,3-dimetilbutilaminu (0,005g), N,N-diizopropiletilamin (0,007g) u izopropanolu (0,7) omogućeno im je da stoje na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno, 2-piperidinoetilamin (0,05ml) i dimetilsufoksid (0,05ml) su dodani i mješavina je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 90°C kroz 32 sata. Dodan je 2-piperidionoetilamin (0,05ml) u mješavinu i ona je grijana na 110°C kroz slijedećih 16 sati. Purificirana sa autoprep. HPLC i nakon toga smrznuto sušena daje naslovni spoj kao žuta krutina (0,005g). LC-MS SYSTEM A Rt = 3,52 min, m/z = 543 MH+.

Primjer 42:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 42 je pripravljen na analogni način kao primjer 35 koristeći 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) sa grijanjem na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,004g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,48 min, m/z = 545 MH+.

Primjer 43:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 43 je pripravljen na analogni način kao primjer 41 koristeći benzilamin (0,006ml) na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i zatim 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il) etilamin (0,033g) na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,033g) (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto obojena krutina (0,009g). LC-MS SYSTEM B Rt = 3,43 min, m/z = 546 MH+.

Primjer 44:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 43 je pripravljen na analogni način kao primjer 41 koristeći benzilamin (0,006ml) na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i zatim 2-piperidinoetilamin (0,05g) na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 2-piperidinoetilamin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto obojena krutina (0,005g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,48 min, m/z = 549 (MH+).

Primjer 45:

(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 43 je pripravljen na analogni način kao primjer 41 koristeći (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol (0,008g) na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i zatim 2-piperidinoetilamin (0,05g) na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 2-piperidinoetilamin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno žuta krutina (0,005g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,40 min, m/z = 593 (MH+).

Primjer 46:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(ciklopentilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.

Međuprodukt 14 (0,206g, 0,471mmol) je otopljen u suhom DMSO (2,2ml). Isti djelovi otopine (0,1ml, 0,021mmol) su dodani u ciklopentilamin (0,011g, 0,126mmol) u 1 ml zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 114,75 sati. Rezultantni sirovi proizvod je pročišćen s autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj nakon smrznutog sušenja kao tamno žuta krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,07 min, m/z = 486 MH+.

Primjer 47:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(3,4-dimetoksifenil-etilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.

Primjer 47 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći 3,4-dimetoksifenil-etilamin (0,023g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 73,5 sata. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,28 min, m/z = 582 (MH+).

Primjer 48:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(4-tetrahidropiranol-amino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.

Primjer 48 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći tetrahidro-piran-4-ilamin (0,013g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 204,75 sata. Više tetrahidro-piran-4-ilamin je dodano (0,013g, 0,126mmol). Mješavina je grijana na 110°C kroz slijedećih 67 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,73 min, m/z = 502 (MH+).

Primjer 49:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(1-benzil-pirrolidin-3S-1-ilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.

Primjer 49 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći (3S)-(+)-1-benzil-3-aminopirrolidin (0,022g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 204,75 sata. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,006g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,59 min, m/z = 577 MH+.

Primjer 50:

5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karrbaldehid oksim diformat

Mješavina N-hidroksi-2hidroksiamino-acetimidoil klorida (0,016g, 0,13mmol) i međuprodukta 28 (0,02g, 0,044mmol) u etilnom acetatu (2ml) i vodi (0,1ml) je snažno miješana sa čvrstim natrijevim bikarbonatom (0,081g, 0,096mmol) na sobnoj temperaturi. Više reagensa {N-hidroksi-2-hidroksiimino-acetimidoil klorida (0,032g, 0,26mmol), čvrstog natrijevog bikarbonata (0,162g, 1,92mmol) i vode (0,1ml)} je dodano kod vremena od 169,5 sati i nadalje do 4 dana. Poslije još 20 sati, reakcija je razrijeđena sa vodom (5ml), ekstrahirana sa etilnim acetatom 2 x 3ml). Kombinirana organska otopina je evaporirana u smeđu gumu. Rezultat sirovog procesa je purificiran sa autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj dobiven nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,25 min, m/z = 541 MH+.

Primjer 51:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Međuprodukt 3 (0,0025g), (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol (0,008g), N,N-diizopropiletilamin (0,007g) u izopropanolu (0,7ml) omogućeno im je da stoje na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu, 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i DMSO (0,05ml) su dodani i mješavina je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 90°C kroz 32 sata. Dodan je 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz daljnjih 16 sati. Dvostrukom purifikacijom na autoprep. HPLC slijedilo je smrznuto-sušenje tako da dobijemo naslovni spoj kao bijela krutina (0,004g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,40 min, m/z = 595 (MH+).

Primjer 52:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-benzilamino-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Međuprodukt 3 (0,0025g), benzilamin (0,006g), N,N-diizopropiletilamin (0,007g) u izopropanolu (0,7ml) omogućeno im je da stoje na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu, 2-(2-aminoetil)piridin (0,05ml) i DMSO (0,05ml) je dodan i mješavina je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 90°C kroz 32 sata. Dodan je 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz daljnjih 16 sati. Dvostrukom purifikacijom na autoprep. HPLC i nakon toga je slijedilo smrznuto-sušenje tako da dobijemo naslovni spoj kao kremasto obojana krutina (0,002g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,56 min, m/z = 543 (MH+).

Primjer 53:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.

Primjer 53 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći 2-(piridin-2-ilamino)-etilamin (0,017g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 73,5 sata. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,005g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,41 min, m/z = 538 MH+.

Primjer 54:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 54 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 23 (0,022g, 0,04mmol). Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,004g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,25 min, m/z = 545 MH+.

Primjer 55:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 55 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 20 (0,022g, 0,045mmol) na temperaturi 90-95°C kroz 57 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,008g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,38 min, m/z = 515 MH+.

Primjer 56:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 56 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 21 (0,027g, 0,045mmol) na temperaturi 90-95°C kroz 57 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,01g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,60 min, m/z = 543 MH+.

Primjer 57:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 57 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 24 (0,028g, 0,051mmol) na temperaturi 95°C kroz 16,5 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,002g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,21 min, m/z = 531 MH+.

Primjer 58:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Mješavina međuprodukta 23 (0,022g, 0,04mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,038g, 0,3mmol; generirana od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) je otopljena u suhom DMSO (0,1ml) u zapečaćenoj bočici (npr Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 110°C kroz 28,5 sati. Rezultanta sirovog proizvoda je pročišćena sa autoprep. HPLC tako da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,17 min, m/z = 542 MH+.

Primjer 59:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 59 je pripravljen na analogni način kao i primjer 58 koristeći međuprodukt 20 (0,022g, 0,045mmol) na temperaturi 110°C kroz 28,5 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,019g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,23 min, m/z = 512 MH+.

Primjer 60:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 60 je pripravljen na analogni način kao i primjer 58 koristeći međuprodukt 21 (0,027g, 0,045mmol) na temperaturi 110°C kroz 28,5 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasta bijela krutina (0,011g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,42 min, m/z = 540 MH+.

Primjer 61:

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 61 je pripravljen na analogni način kao i primjer 58 koristeći međuprodukt 24 (0,028g, 0,051mmol) na temperaturi 110°C kroz 16,5 sati. Mješavina međuprodukta 24 (0,028g, 0,051mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamina (0,038g, 0,3mmol; generirana od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporirana kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) je otopljena u suhom DMSO (0,1ml) u zapečaćenoj bočici (npr Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 110°C kroz 16,5 sati. Rezultanta sirovog proizvoda je pročišćena sa autoprep. HPLC tako da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,007g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,12 min, m/z = 528 MH+.

Primjer 62:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Međuprodukt 26 (0,110g, 0,22mmol) je otopljen u suhom DMSO (2,5ml). Jednaki dio otopine (0,5ml, 0,044) je dodan međuproduktu 27 (0,060g, 0,44mmol) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 80 sati. Za purifikaciju je korišten autoprep. HPLC dajući tako naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,016g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,52 min, m/z = 602 MH+.

Primjer 63:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 63 je pripravljen na analogni način kao i primjer 62 koristeći 1-(2-aminoetil)pirolidin (0,050g, 0,044mmol) na temperaturi 90°C kroz 80 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,024g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,43 min, m/z = 579 MH+.

Primjer 64:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-aminol-etilamino)-6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 64 je pripravljen na analogni način kao i primjer 62 koristeći etilendiamin (0,026g, 0,44mmol) na temperaturi 90°C kroz 20 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,018g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,36 min, m/z = 525 MH+.

Primjer 65:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Međuprodukt 25 (0,015g, 0,026mmol) je otopljen u suhom DMSO (1ml) i dodan je 2-piperidinetilaminu (0,016g, 0,13mmol) u zapečaćenu bočicu (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 76 sati. Za purifikaciju je upotrijebljen autoprep. HPLC koji je dao naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,56 min, m/z = 592 MH+.

Primjer 66:

(2R,3R,4S,5S)-2-{2etilamino-6-(3-jodo-benzilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format

Primjer 66 je pripravljen na analogni način kao i primjer 65 koristeći etilamin (0,017g, 0,44mmol, 70%wt otopine u vodi) na temperaturi 90°C kroz 76 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,004g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,64 min, m/z = 675 MH+.

Primjer 67:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromo-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Mješavina međuprodukta 18 (0,021g, 0,037mmol) i piperidin-1-il-2-etilamina (0,38g, 0,3mmol) je otopljena u suhom DMSO (0,1ml) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 28,5 sati. Rezultanta sirovog proizvoda je purifikacirana na autoprep. HPLC koji je dao naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,48 min, m/z = 579 MH+ za C24H3579BrN8O4.

Primjer 68:

5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karboksilna kislina etil ester diformat

Primjer 68 je pripravljen na analogni način kao i primjer 50 koristeći ester kloro-hidro octene kiseline (0,02g, 0,13mmol) i čvrsti natrijev bikarbonat (0,081g, 0,96mmol). Više reagensa je dodano kod 165,5 sati {etilni ester kloro-hidroksiamino octene kiseline (0,128g, 0,845mmol), čvrsti natrijev bikarbonat (0,322g, 3,83mmol i voda (0,1ml)} i nadalje kroz 4 dana {etilni ester kloro-hidroksiamino octene kiseline (0,04g, 0,26mmol), čvrsti natrijev bikarbonat (0,162g, 1,92mmol)}. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,002g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,39 min, m/z = 570 MH+.

Primjer 69:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Međuprodukt 29 (0,113g, 0,25mmol) je otopljen u suhom DMSO (7ml). Jednaki dio te otopine (1ml, 0,036mmol) je dodan 1-(2-aminoetil)pirolidinu (0,041g, 0,36mmol) u zapečaćenu bočicu (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 90 sati. Za purifikaciju je upotrijebljen autoprep. HPLC koji je dao naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao smeđa guma (0,005g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,20 min, m/z = 531 MH+.

Primjer 70:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 70 je pripravljen na analogni način kao primjer 69 koristeći 2-piperidinetilamin (0,044g, 0,36mmol) na 90°C kroz 90 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa guma (0,009g). LC/MS SYSTEM C Rt = 3,39 min, m/z = 545 MH+.

Primjer 71:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 71 je pripravljen na analogni način kao primjer 69 koristeći međuprodukt 27 (0,049g, 0,36mmol) na 90°C kroz 159 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa pjena (0,011g). LC/MS SYSTEM C Rt = 3,39 min, m/z = 554 MH+.

Primjer 72:

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilmino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat

Primjer 71 je pripravljen na analogni način kao primjer 69 koristeći 3-(S)-(-)-2-amino-3-fenil propnol (0,054g, 0,36mmol) na 90°C kroz 159 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno žuta pjena (0,006g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,79 min, m/z = 568 MH+.

Biološki podaci

Spojevi u primjerima su testirani u tabeli (1) (agonistička aktivnost prema receptorskim pod-tipovima) i postignuti su sljedeći rezultati kako slijedi:

[image] [image]

Vrijednosti dane u tabeli su EC50 vrijednosti kao dio od NECA.

K R A T I C E

TMSOTf trimetilsililtrifluorometil sulfonat

THP tetrahidropiran

TMS trimetilsilil

TFA trifluor octena kiselina

DMF N,N-dimetilformamid

HMDS 1,1,1,3,3,3-HEKSAMETILDISILAZAN

NECA N-etilkarboksamid adenozin

DMAP 4-dimetilaminopiridin

TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi, slobodan radikal

TMSOTf trimetilsililtrifluorometil sulfonat

DBU 1,8-diazabiciklo{5,4,0}undec-7-ene

BSA bistrimetilsilil acetamid

DCM diklorometan

DAST dietilaminosulfur triflourid

Ph fenil

CDI karbonildiimidazol

NSAID ne-steroidni antiinflamatorni lijek

THF tetrahidrofuran

Ac acetil (CH3CO)

Me metil

Et etil

DMSO dimetilsulfoksid

Claims (34)

1. Spoj formule (l): [image] naznačen time, da R1 i R2 nezavisno predstavljaju skupinu selektiranu od: (i) C3-8 cikloalkil-; (ii) vodik (iii) aril2CHCH2-; (iv) C3-8cikloalkilC1-6 alkil-; (v) C1-8 alkil-; (vi) arilC1-6 alkil-; (vii) R4R5 N-C1-6alkil-; (viii) C1-6 alkil-CH(CH2OH)-; (ix) arilC1-5 alkil-CH(CH2OH)-; (x) arilC1-5alkil-C(CH2OH)2-; (xi) C3-8cikloalkil nezavisno zamijenjen sa jednim ili više (npr. 1,2 ili 3) – (CH2)pR6 skupinom; (xii) H2NC(=NH)NHC1-6 alkil-; (xiii) kao formule skupine (niže) [image] ili kao grupa u kojoj je jedan metilen ugljikov atom susjedni do X, ili oba ako takvi postoje, su supstituirani sa metilom; (xiv) –C1-6alkil-OH; (xiv) –C1-8haloalkil; (xv) kao formula skupine (niže) [image] (xvii) aril; i (xvi) -(CH2)SO2NHg(C1-4alkil-) ili –(CH2 )SO2NHg(arilC1-4alkil-)2-g; R3 predstavlja metil, etil, -CH=CH2, n-propil, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, izopropil, izopropenil, ciklopropil, ciklopropenil, ciklopropilmetil, ciklopropenilmetil, -CH(OH)CH3, -(CH2 )qhalogen, -(CH2)hY(CH2)iH, -(CH2)kZ, -(CH2)hCO(CH2)oH, -(CH2 )rS(O)t(CH2)sH ili –(CH2)kC((CH2)uH)=NO(CH2)vH; Y predstavlja O, S, ili N(CH2)jH; Z predstavlja -COO(CH2)lH ili –CON(CH2)mH((CH2)nH); a i b se nezavisno predstavljaju kao cijeli broj od 0 do 4 te osiguravaju da je a + b u opsegu 3 do 5; c,d i e se nezavisno predstavljaju kao cijeli broj od 0 do 3 te osiguravaju da je c + d + e je u opsegu 2 do 3; f predstavlja 2 ili 3 i g predstavlja cjeli broj od 0 do 2, p predstavlja 0 ili 1; q predstavlja cjeli broj od 0 do 3; h predstavlja cjeli broj od 0 do 2; i predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i u opsegu od 0 do 3; j predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i + j u opsegu od 0 do 3; k predstavlja 0 ili 1; l predstavlja 1 ili 2, tako da k + l je u opsegu 1 do 2; m i n nezavisno predstavljaju jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je k + m + n u opsegu od 0 do 2; o predstavlja jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je h + o u opsegu od 0 do 2; r i s nezavisno predstavljaju 1 ili 2 tako da je r + s u opsegu 2 do 3; t predstavlja 1 ili 2; u i v nezavisno predstavljaju 0 ili 1 tako da je k + u + v u opsegu od 0 do 1; R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati piridinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil, N-C1-6alkilpiperazinl ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-; R6 predstalja –OH, NH2, -NHCOCH3 ili halogen; R7 predstavlja vodik, -C1-6alkil, -C1-6alkilaril ili –COC1-6 alkil; X predstavlja NR7, O, S, SO, ili SO2; i soli i njihove otopine.

2. Spoj formule (I) u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da R3 predstavlja metil, etil ili n-propil i R7 predstavlja vodik, -C1-6alkil, -C1-6alkilaril ili –COCH3.

3. Spoj formule (I) u skladu s patentnim zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da R1 i R2 zajedno ne predstavljaju vodik.

4. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 3, naznačen time da R1 predstavlja C3-8cikloalkil, aril2CHCH2-, arilC1-6alkil-, C1-8alkil, aril, -(CH2)fSO2NHg(C1-4alkil)2-g, tetrahidropiran-n-il ili tetrahidrotiopiran-n-il gdje je n 3 ili 4, C3-8cikloalkilC1-6alkil-, vodik, ili R4R5N-C1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piperidinil ili morfolinil.

5. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da R1 predstavlja C1-6alkil-CH(CH2OH)-, 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piperidin-4-il i 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il.

6. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da R1 predstavlja –CH2CHPh2, -CH(Et)2 ili feniletil.

7. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 6, naznačen time, da R2 predstavlja –C1-6alkil-OH,H2NC(=NH)NHC1-6alkil-, R4R5NC1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piridinil, piperidinil, morfolinil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il), arilC1-5alkilCH(CH2OH)-, aril, C3-8cikloalkilC1-6alkil-, tetrahidro-1,1-dioksid tiofen-3-il, C3-8cikloalkil, C1-6alkil-CH(CH2OH)-, arilC1-6alkil-, pirolidin-3-il, 2-oksopirolidin-4-il, 2-oksopirolidin-5-il, piperidin-3-il, arilC1-6 alkil, C3-8cikloalkil nezavisno supstituiran sa jednom ili više –(CH2)pR6 skupinom, ili piperidin-4-il u kojem je dušikov prsten po mogućnosti supstituiran sa C1-6alkilom.

8. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 do 6, naznačen time, da R2 predstavlja C1-8alkil ili R4R5NC1-6 alkil gdje R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik ili aril ili R4R5N zajedno predstavljaju pirolidinil.

9. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 do 6, naznačen time, da R2 predstavlja piperidin-1-iletil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil.

10. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 i 3 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja –CH=NOH, ciklopropil, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3 ili halogen.

11. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom od 1 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja metil, etil ili n-propil.

12. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 i 3 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja etil iliCH2OH.

13. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom od 1 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja etil.

14. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom od 1 do 13, naznačen time, da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azepinil, azetidinil, piperazinil ili N-C1-6alkilpiperazinil.

15. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 13, naznačen time, da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6 alikil ili aril ili NR4R5 zajedno predstavljaju pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil ili N-metilpiperazinil.

16. Spoj formule (I), naznačen time, da je: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otapina.

17. Spoj formule (I), naznačen time, da je: (2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-fenetilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otopina.

18. Spoj formule (I), naznačen time, da je: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otapina.

19. Spoj formule (I), naznačen time, da je: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otapina.

20. Spoj formule (I), naznačen time, da je: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-hidroksi-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3--dimetil-butilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(ciklopentilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; N-{2-{-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(terahidro-tiopiran-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-gvanidin; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-fluoro-4-hidroksi-fenilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; 2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina metilamid; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; 4-(2-{6-amino-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino-}-etil)-benzensulfonamid; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-penil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; N-(2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin; N-(4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-cikloheksil)-acetamid; 2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-guanidino-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etan sulfonska kiselina metilamid; N-(2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin; 2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etan sulfonska kiselina metilamid; 1-{4-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)- 9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il}-etanon; 1-(4-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il}-etanon; (2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izokszol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-cikloheksilamino)-6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; N-(2-{6-(1-acetil-piperidin-4.ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin; N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(piroidin-3R-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piridin-3-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(ciklopentilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(3,4-dimetoksifenil-etilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(4-tetrahidropiranil-amino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(1-benzil-pirolidin-3S-1-ilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol; 5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karbaldehid-oksim; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-benzilamino-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-amino-etilamino)-6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{2-etilamino-6-(3-jodo-benzilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromo-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; 5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karboksilna kiselina etil ester; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol; ili njihove soli ili otopine.

21. Farmaceutski sastav, naznačen time, da obuhvaća spoj formule (I) kako je definirano u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 20 ili farmakološki prihvatljive soli ili njihova otapala u mješavini sa jednim ili više fiziološki prihvatljivih diluenata ili nosača.

22. Spoj formule (I) definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1do 20 ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihove otopine, nazmačeni time, da se uporabljavaju u farmaceutici.

23. Upotreba spoja formule (I) definirane prema bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20 ili farmakološki prihvatljive soli ili njihovih otapina, naznačena time, da se koristi pri izradi medikamenata za liječenje inflamatornih bolest kao npr. astma ili kronična obstruktivna plućna bolest (COPD).

24. Postupak liječenja i profilakse inflamatornih bolesti kao npr. astma ili COPD , naznačen time, da obuhvaća davanje pacijentima jednog efektivnog iznosa spoja formule (I) kako je definirano kao u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20 ili farmakološki prihvatljivih soli ili njihovih otapina.

25. Postupak za dobivanje spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20, naznačen time, da sadrži: (a) reagiranje s odgovarajućim spojem formule (II) [image] gdje je R1 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu, ili njezin zaštićeni derivat, sa spojem formule R2NH2 ili njihov zaštićeni derivat, gdje R2 je definiran u bilo kojem patentnom zahtjevu 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20; (b) reagiranje s odgovarajućim spojem formule (III) [image] gdje R1 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R2 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20, sa spojem formule (IV) [image] gdje R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat; (c) pretvarajući jedan spoj formule (I) u drugi spoj formule (I); ili (d) skidanje zaštite sa spoja formule (I) koji je zaštićen; i gdje je poželjna ili neophodna promjena spoja formule (I) ili njezinih soli u druge njihove soli.

26. Postupak za sobivanje spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20, naznačen time, da sadrži reagiranje s odgovarajućim spojem formule (IIa): [image] gdje je R2 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20 i R3 je definiran kao u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat, sa spojem formule R1NH2 ili njezinim zaštićenim derivatom, gdje je R1 definiran u bilo kojem patentnom zahtjevu 1, 3 do 6 i 16 do 20.

27. Spoj formule (II) [image] naznačen time, da je R1 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.

28. Spoj formule (IIa) [image] naznačen time, da je R2 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.

29. Spoj formule (IV) [image] naznačen time, da R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.

30. Spoj formule (IV) u skladu s patentnim zahtjevom 29, koji je spoj formule (VI) [image] naznačen time, da je R3 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20.

31. Spoj formle (V) [image] naznačen time, da je R3 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L1 i L2 nezavisno predstavljaju odlazeću skupinu, ili njihov zaštićeni derivat.

32. Spoj formule (VIII)1 [image] naznačen time, da R1 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.

33. Spoj formule (IX)1 [image] naznačen time, da je R1 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.

34. Spoj formule (X)1 [image] naznačen time, da je R1 definiran kao u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.