JP2009542753A - A2aアゴニストとしてのプリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
WはCH2またはOである、ただし、WがOであるとき、R1はN−結合置換基ではなく;
R1は1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基であり、当該基は所望によりオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R1aまたは所望によりヒドロキシルで置換されたC1−C8−アルキルで置換されており;
R1aは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式環であり、当該3−12員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたC1−C8−アルコキシで置換されており;
R2は所望によりO−C7−C14アラルキル、C3−C15−炭素環式基、O−C1−C8−アルキルもしくはC1−C8−アルキルで置換されたC3−C15−炭素環式基であるか、または
R2は1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基、C7−C14アラルキル、または所望によりO−C7−C14アラルキルで置換されたC6−C14−アリールで置換されており;
R3a、R3fおよびR3hは独立して、H、C1−C8−アルキルまたはC6−C10−アリールであり;
R3bはH、C1−C8−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4もしくはC6−C10−アリールで置換された3−12員ヘテロ環式基;
R3gは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望によりSO2R5、CNもしくは0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で所望により置換されたC1−C8−アルキルであるか、または
R3gはOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、CN、−C(=NH)NH2、SO2R5、−ハロゲン、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で所望により置換されたC6−C10−アリールであるか、または
R3gは所望によりOH、O−C1−C8−アルキル、ハロゲン、C6−C10−アリール、SO2R5、CN、−C(=NH)NH2またはO−C6−C10−アリールで置換されたC7−C14−アラルキルであるか、または
R3gは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基であり;
R3nはHまたはC1−C8−アルキルであり;
R3oはH、所望によりOHまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望によりSO2R5、CNもしくは0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換されたC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、所望によりOH、O−C1−C8−アルキル、ハロゲン、C6−C10−アリールまたはO−C6−C10−アリールで置換されたC7−C14−アラルキル、C1−C8−アルコキシ、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、SO2R5もしくは−ハロゲンで置換されたC6−C10−アリールであり;
R3pはH、C1−C8−アルキルまたはC7−C14−アラルキルであり;
R3qは所望によりOH、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、SO2R5または−ハロゲンで置換されたC6−C10−アリールであるか、または
R3qは所望によりOH、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、SO2R5または−ハロゲンで置換されたC7−C14−アラルキルであるか、または
R3qは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換された3−12員ヘテロ環式基であり;
R4はOH、所望によりOH、CN、SO2R5またはハロゲンで置換されたC1−C8−アルキル、C(O)NHR3a、所望によりハロゲンで置換されたO−C1−C8−アルキル、NR4aR4b、NHC(O)R4c、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、−ハロゲンもしくはSO2R5で置換されたC(O)−C6−C10−アリールであり;
R4a、R4bおよびR4cは独立して、H、C1−C8−アルキルまたはC6−C10−アリールであり;そして
R5は所望によりハロゲン、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキルで置換されたC6−C10−アリール、またはNR3aR3bで置換されたC1−C8−アルキルである〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書において使用されている用語は、下記の意味を有する:
「所望により置換された」または「置換された」は、1個以上の位置で、列挙した基の何れか1個または任意の組合せで置換されていてもよい基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用するとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
「C1−C8−アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
「C3−C8−シクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル(これらはいずれも、1個以上、通常1または2個のC1−C4−アルキル基で置換されていてもよい);または二環式基、例えばビシクロヘプチルもしくはビシクロオクチルを意味する。
「C1−C8−アルキルカルボニル」および「C1−C8−アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基に炭素原子で結合している上記定義のC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシをそれぞれ意味する。
「C7−C14−アラルキル」は、本明細書において使用するとき、上記定義のC6−C10−アリールで置換された上記定義のアルキル、例えばC1−C4−アルキルを意味する。
「C1−C8−アルキルアミノカルボニル」および「C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基と炭素原子で結合している上記定義のC1−C8−アルキルアミノおよびC3−C8−シクロアルキルアミノをそれぞれ意味する。
互変異性体は、平衡状態で存在し、容易に一方の異性体形態から他方に変換することができる2個またはそれ以上の構造異性体の1個である。
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を製造する方法であって:
(i)式(Ic)
R1、WおよびR2は上記定義のとおりであり;
ZはHまたは保護基であり;そして
Xは脱離基である〕
の化合物を式(Id)
の化合物と反応させ;そして
保護基を除去し、そして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を回収する工程を含んで成る、方法を提供する。
R1およびZは上記定義のとおりであり;そして
Lは脱離基を意味する〕
の化合物またはその保護誘導体を2,6−ジハロプリン、例えば2,6−ジクロロプリンと反応させて式(If)
R1およびZは上記定義のとおりであり;そして
XおよびX2はハロゲンである〕
の化合物を得ることによって、式(Ic)の化合物を製造することができる。
(A)吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の霧化組成物、あるいは吸入微粒子、例えば微粉化形態における式(I)の化合物;
(B)吸入形態の式(I)の化合物を含む吸入医薬;
(C)吸入形態の式(I)の化合物を、吸入デバイスと共に含む医薬製品;および
(D)吸入形態の式(I)の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
中間体A 4,4’−(2−アミノエチリデン)ビス−フェノール
この化合物を、R.M.Schelkun et al., Bioorg Med Chem Lett, Vol. 9, pp. 2447-2452 (1999)の方法によって製造する。
3−ヒドロキシベンジルアミン(200mg、1.62mmol)および炭酸水素ナトリウム(273mg、3.25mmol)の水/DCM(4mL、1:1)懸濁液を、フェニルクロロギ酸(0.204mL、1.62mmol)で処理する。RTで一晩撹拌後、反応混合物をDCM/水で希釈し、有機相を分離する。有機部を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。(MH+ 244)
フェニルクロロギ酸(0.733mL、5.84mmol)をピリジン/DCM(3mL、2:1)に懸濁する。溶液を0℃で撹拌し、3−アミノピリジン(500mg、5.31mmol)のDCM(1mL)溶液を滴下する。反応混合物を0℃で1時間維持する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。この有機部を0.1M HClで洗浄し、次に真空下で濃縮して表題化合物を得る。(MH+ 215)
これらの化合物、すなわち
・ (3−スルファモイル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル(中間体BC);および
・ (4−スルファモイル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル(中間体BD)
を、中間体BBと同様に、3−アミノピリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
工程CA1:酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−2−[6−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−クロロ−プリン−9−イル]−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステルヒドロクロライド
酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−2−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(WO 99/38877)(1g、2.13mmol)、(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オール(0.321g、2.13mmol)およびDIPEA(0.275g、2.13mmol)のDCE(5mL)混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下で一晩撹拌する。室温(RT)に冷却後、1M HClを加え、有機部を分離し、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。(MH+ 585.1)
酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−2−[6−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−クロロ−プリン−9−イル]−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステルヒドロクロライド(工程AC1)(1.194g、2.02mmol)のMeOH/クロロホルム(4mL、3:1 MeOH/クロロホルム)溶液を、飽和炭酸カリウム溶液(10mL)で処理する。RTで一晩撹拌後、反応混合物をDCM/水で希釈し、有機部を分離する。有機部を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。(MH+ 501)
これらの中間体、すなわち
・ (2R,3R,4S,5S)−2−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CB);および
・ (2R,3R,4S,5S)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CC)
を、実施例CAと同様に、(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オールを適当なアミンと入れ替えて製造する。
工程CD1:酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−アセトキシ−2−[6−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−クロロ−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル
表題化合物を、酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−2−[6−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−クロロ−プリン−9−イル]−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステルヒドロクロライド(工程CA1)と同様に、酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−2−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(WO 99/38877)を酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−アセトキシ−2−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(WO 98/28319)と入れ替えて製造する。
表題化合物を、酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−アセトキシ−2−[6−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−クロロ−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(工程CD1)から、(2R,3R,4S,5S)−2−[6−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−クロロ−プリン−9−イル]−5−(3−エチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(工程CA2)と同様に製造する。
これらの中間体、すなわち
・ (2R,3R,4S,5R)−2−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CE);および
・ (2R,3R,4S,5R)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CF)
を、中間体CDと同様に、(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オールを適当なアミンと入れ替えて製造する。
工程CG1:酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−5−(3−アセトキシメチル−イソキサゾール−5−イル)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル
酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−5−(3−アセトキシメチル−イソキサゾール−5−イル)−2−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(WO 99/38877)、2,2−ジフェニルエチルアミンおよびDIPEAのDCE混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、50℃で一晩撹拌する。RTに冷却後、0.1M HClを加え、有機部を分離し、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
酢酸(2R,3R,4S,5S)−4−アセトキシ−5−(3−アセトキシメチル−イソキサゾール−5−イル)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(工程CG1)のMeOH/クロロホルム(3:1 MeOH/クロロホルム)溶液を飽和炭酸カリウム溶液で処理する。RTで一晩撹拌後、反応物をDCM/水で希釈し、有機部を分離する。有機部を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。
表題化合物を、酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−5−(3−アセトキシメチル−イソキサゾール−5−イル)−2−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(WO 99/38877)から、(2R,3R,4S,5S)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(3−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CG)と同様に、2,2−ジフェニルエチルアミンを4,4’−(2−アミノエチリデン)ビス−フェノール(中間体A)と入れ替えて製造する。
表題化合物を、酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−アセトキシ−5−(3−アセトキシメチル−イソキサゾール−5−イル)−2−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(WO 99/38877)から、(2R,3R,4S,5S)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(3−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CG)と同様に、2,2−ジフェニルエチルアミンを(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オールと入れ替えて製造する。
表題化合物を、(2R,3S,4R,5R)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−5−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(WO 99/38877)と同様の方法で、2,2−ジフェニルエチルアミンを(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オールと入れ替えて製造する。
表題化合物を、(2R,3S,4R,5R)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−5−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(WO 99/38877)と同様の方法で、2,2−ジフェニルエチルアミンを4,4’−(2−アミノエチリデン)ビス−フェノール(中間体A)と入れ替えて製造する。
実施例1 1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアトリフルオロアセテート
工程1: (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−3−BOC−アミノ−ピロリジン−1−イル)−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール
(2R,3R,4S,5R)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CF)(1g、1.82mmol)、(3R)−3−(BOC−アミノ)ピロリジン(1.02g、5.47mmol)およびヨウ化ナトリウム(273mg、1.82mmol)をアセトニトリル(10mL)およびNMP(0.5mL)に溶解させる。反応混合物を、マイクロウェーブ照射を用いて160℃で30分間、Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロウェーブリアクター中で加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、C−18逆相カラムクロマトグラフィーで精製して(アセトニトリル:水(0.1% TFA)(グラジエント0−100% アセトニトリル)で溶出)、表題化合物を得る。
(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−3−BOC−アミノ−ピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(工程AA1)をDCMおよびTFAに溶解させ、RTで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
(2R,3R,4S,5R)−2−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールトリフルオロアセテートおよび(3−ヒドロキシ−ベンジル)−カルバミン酸フェニルエステル(中間体BA)をメタノールおよびTEAに溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて100℃で30分間、Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロウェーブリアクター中で加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、C−18逆相カラムクロマトグラフィーで精製して(アセトニトリル:水(0.1%TFA)(グラジエント0−100% アセトニトリル)で溶出)、表題化合物を得る。
これらを実施例1と同様に、表1aの適当な出発物質(中間体CA−CI)と適当なフェニルエステル(中間体BA−BD)を組み合わせて製造する。
工程1: 1−{(R)−1−[9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−ピリジン−3−イル−ウレア
この化合物を、(2R,3S,4R,5R)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−5−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(WO 99/38877)およびピリジン−3−イル−カルバミン酸フェニルエステル(中間体BB)から、実施例1と同様に製造する。
1−{(R)−1−[9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−ピリジン−3−イル−ウレアのEtOH溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、10% パラジウム炭素、次にギ酸アンモニウムで処理する。反応混合物を50℃に4時間加熱し、セライト(登録商標)で濾過する。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
1−{(R)−1−[9−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−ピリジン−3−イル−ウレアのDMF溶液を、炭酸カリウム、次に3−ブロモエタノールで処理し、RTで18時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物をC−18逆相カラムクロマトグラフィーで精製して(アセトニトリル:水(0.1%TFA)(グラジエント0−100%アセトニトリル)で溶出)、表題化合物を得る。
これらの化合物を、実施例37と同様に、ピリジン−3−イル−カルバミン酸フェニルエステル(中間体BB)を中間体BA、BDおよびBCとそれぞれ入れ替えて製造する。
これらの実施例を、実施例37−40と同様に、(2R,3S,4R,5R)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−5−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(WO 99/38877)を(2R,3R,4S,5R)−2−[6−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−クロロ−プリン−9−イル]−5−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CJ)と入れ替えて製造する。
これらの実施例を、実施例37−40と同様に、(2R,3S,4R,5R)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−5−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(WO 99/38877)を(2R,3S,4R,5R)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−5−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール(中間体CK)と入れ替えて製造する。
実施例C1−C84
式(I)
中間体1 炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル
工程a: (1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール
2,6−ジクロロプリン(10g、52.90mmol)、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(10g、70.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.20g、3.50mmol)およびトリフェニルホスフィン支持ポリマー(3mmol/g、11.60g、35.00mmol)を、オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下で加える。無水脱酸素THF(80mL)を加え、反応混合物をゆっくりと5分間撹拌する。トリエチルアミン(20mL)を加え、反応混合物を50℃で撹拌する。反応は、1時間後にLCMSによって完了が示される。反応混合物を冷却させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール 25:1)で精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).(MH+) [MH+ 271]
(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール[工程1](9.5g、35.05mmol)をオーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下で加える。無水THF(200mL)、次に無水ピリジン(5.54g、70.1mmol)を加える。温度が40℃を超えないように、クロロギ酸エチル(15.21g、140.2mmol)をゆっくりと加えて、そして反応混合物をRTで撹拌する。反応は、2時間後にLCMSによって完了が示される。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)と水(200mL)で分配する。有機層を水(150mL)および塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。メタノールから結晶化して表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.35 (t, 3H). [MH+ 343]
工程a:中間体2a イミドジカルボン酸ビス(フェニルメチル)エステル(Chemical Abstracts命名法)の製造
中間体2c(2.0g、2.86mmol)およびNMO(0.67g、5.7mmol)のTHF(20mL)溶液をオスミウムテトロキシド(4%水溶液、2mL)で処理し、RTで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をDCMと水で分配する。有機部を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮する。得られた固体をMeCNで摩砕して、表題生成物を得る。[MH+ 733.40]
中間体2d(1.03g、1.4mmol)および(3R)−(+)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン(1.03g、5.5mmol)のアセトニトリル(2mL)懸濁液をヨウ化ナトリウム(約2mg)で処理し、マイクロウェーブ照射を用いて160℃で加熱する。1時間後、溶媒を真空下で除去し、粗残渣をDCMと0.2M HClで分配する。有機層を分離し、水部をDCMで抽出する。合併した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)真空下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得る。[MH+ 745]
{(R)−1−[9−((1R,2S,3R,4S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.24g、1.7mmol)のMeOH(3mL)溶液をジオキサン(5mL)中、4M HClで処理し、そしてRTで2時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製を行う(Isolute(商標)C18、水−0.1%HCl中0−100%アセトニトリル)。分画を回収し、MeCNを真空下で除去する。残留水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、DCMで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して表題生成物を得る。[MH+ =649]
工程a: {1−[(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−メタノール
炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体1)(1.00g、2.92mmol)、(1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(製造を後に示す)(0.34g、3.50mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.115g、0.44mmol)の脱酸素THF(10mL)混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g、0.15mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカのクロマトグラフィーで精製して(MeOH/DCM(1:25)で溶出)表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).
{1−[(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−メタノール(0.675g、1.92mmol)、ジフェニルエチルアミン(0.398g、2.02mmol)およびDIPEA(0.298g、2.31mmol)の無水THF(20mL)混合物を35℃で3日間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗残留物をDCMと0.1M HClで分配する。有機部を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して表題生成物を得る。
THF(20mL)中の(1−{(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニル}−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(0.84g、1.64mmol)およびNMO(0.39g、3.28mmol)をオスミウムテトロキシド(4%水溶液、2mL)で処理し、RTで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗残留物をDCMと0.1M HCl(溶解度を向上させるため、少量のMeOHを加える)で分配する。有機部を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮する。粗生成物を熱DCMに溶解させて、冷却して、沈殿として表題生成物を形成させる。
3−アミノベンゼンスルホンアミド(1g、5.8mmol)の無水1,4−ジオキサン(25mL)溶液に、激しい撹拌下、トリクロロメチルクロロギ酸(1.72g、8.7mmol)を加え、そして反応混合物を還流温度に3時間加熱する。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく用いる。
この化合物を4−アミノベンゼンスルホンアミドから、3−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド(中間体5)と同様の方法を用いて、3−アミノベンゼンスルホンアミドを4−アミノベンゼンスルホンアミドと入れ替えて製造する。
これらの化合物、すなわち
・ ((1S,2R,3S,4R)−4−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体7);および
・ {(1S,2R,3S,4R)−4−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体8)
を、中間体2と同様に、1−アミノ−2,2−ジフェニルエタン(工程2c)を適当なアミンと入れ替えて製造する。
実施例C1 1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−ピリジン−3−イル−ウレア
工程1: ((1S,2R,3S,4R)−4−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[(R)−3−(3−ピリジン−3−イル−ウレイド)−ピロリジン−1−イル]−プリン−9−イル}−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
{(1S,2R,3S,4R)−4−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体2)(0.1g、0.15mmol)、ピリジン−3−イソシアネート(0.02g、0.17mmol)およびTEA(0.017g、0.17mmol)のTHF(2mL)溶液を、RTで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標)C18、水−0.1%TFA中0−100%アセトニトリル)で精製を行う。分画を回収し、MeCNを真空下で除去する。残留水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、DCMで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して表題生成物を得る。[MH+769]
((1S,2R,3S,4R)−4−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[(R)−3−(3−ピリジン−3−イル−ウレイド)−ピロリジン−1−イル]−プリン−9−イル}−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート(35mg、46μmol)のエタノール(1mL)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、10%パラジウム炭素(10mg)を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、水素の陽圧雰囲気下に一晩静置し、その後混合物をセライトで濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部を合併し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。[MH+635]
1−{(R)−1−[9−((1R,2S,3R,4S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−ピリジン−3−イル−ウレア(17mg、26μmol)のTHF(1mL)溶液にZ−L−アラニンヒドロキシスクシンイミジルエステル(9mg、29μmol)を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をEtOH(1mL)に溶解させ、そしてアルゴンでパージする。パラジウム炭素(約5mg)を加え、反応混合物を水素の定圧下(0.35bar)に置き、室温で一晩撹拌する。得られた混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮する。逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標)C18、水−0.1%TFA中0−100%アセトニトリル)で粗残留物を精製して、表題化合物を得る。[MH+732.72].
この化合物を実施例1と同様に、Z−L−アラニンヒドロキシスクシンイミジルエステル(工程3)をZ−グリシン−N−スクシンイミジルエステルに入れ替えて製造する。逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標)C18、水−0.1%TFA中0−100%アセトニトリル)で精製を行う。[MH+718.68].
これらの実施例を実施例1と同様に、工程1で適当な出発化合物(中間体2、7または8)およびイソシアネートを用いて、そして工程3で適当なスクシンイミジルエステルを用いて製造することができる。
これらの化合物を実施例1と同様に、適当な出発化合物(中間体3または4a−4h)と適当なフェニルエステル(中間体BA−BD)を組み合わせることによって製造する。
工程1: {(R)−1−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをメタノールHCl中で脱保護して、対応するアミンヒドロクロライド塩を得る。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して遊離アミンを得た後、C18カラムから水/メタノールグラジエントで溶出させる。表題化合物を実施例C1、工程1と同様の方法で、{(1S,2R,3S,4R)−4−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステルを上記遊離アミンと入れ替えて、そしてピリジン−3−イソシアネートを中間体5と入れ替えて製造する。
中間体1の反応、中間体3の製造に用いたものと同様の方法において、4−ヒドロキシメチルピラゾールを適当なヘテロ環、それぞれヘテロ環X−Hと入れ替えた工程aによって、中間体Xを得る。
ヘテロ環X−H
・ X1−X8およびX15を文献の方法に従って製造する。
・ X11、X12およびX13を対応するアルコールのO−メチル化によって製造する。
・ X14を、対応するエステルからアルコールへの還元および続くO−メチル化によって製造する。
・ X9およびX10を対応するホルミル誘導体から、標準的なホモロゲーション方法によって製造する。
中間体Xと、ジヒドロキシル化試薬オスミウムテトロキシドまたはルテニウムテトロキシドのそれぞれの反応によって中間体XAを得る。
中間体XYをエタノール中還流温度で、またはDMSO中90−110℃で、18−
24時間、それぞれ3倍過剰の適当な中間体Zと反応させる。実施例XYZを単離し、次にマス−逆相クロマトグラフィーによって精製する。
Claims (11)
- 式(I)
WはCH2またはOである、ただし、WがOであるとき、R1はN−結合置換基ではなく;
R1は1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基であり、当該基は所望によりオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R1aまたは所望によりヒドロキシルで置換されたC1−C8−アルキルで置換されており;
R1aは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式環であり、当該3−12員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたC1−C8−アルコキシで置換されており;
R2はOHまたはハロゲンで置換されたC1−C8−アルキル、所望によりOH、SO2R10、SC1−C8−アルキル、CN、ハロゲン、O−C7−C14−アラルキルもしくはO−C1−C8−アルキルで置換されたC6−C10−アリール、所望によりO−C7−C14アラルキル、C3−C15−炭素環式基、O−C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニルもしくはC1−C8−アルキルで置換されたC3−C15−炭素環式基、O−C1−C8−アルキル、−SO2−C1−C8−アルキル、1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基、C7−C14アラルキル、または所望によりO−C7−C14アラルキルで置換されたC6−C14−アリールで置換されているか、または
R2は所望によりO−C7−C14アラルキル、C3−C15−炭素環式基、O−C1−C8−アルキルもしくはC1−C8−アルキルで置換されたC3−C15−炭素環式基であるか、または
R2は1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基、C7−C14アラルキル、または所望によりO−C7−C14アラルキルで置換されたC6−C14−アリールで置換されており;
R3はNR3aR3b、NR3fC(O)NR3gR3h、NHC(O)R3q、およびNHC(=NR3m)N(R3n)R3oから選択され;
R3a、R3fおよびR3hは独立して、H、C1−C8−アルキルまたはC6−C10−アリールであり;
R3bはH、C1−C8−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4もしくはC6−C10−アリールで置換された3−12員ヘテロ環式基;
R3gは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望によりSO2R5、CNもしくは0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で所望により置換されたC1−C8−アルキルであるか、または
R3gはOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、CN、−C(=NH)NH2、SO2R5、−ハロゲン、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で所望により置換されたC6−C10−アリールであるか、または
R3gは所望によりOH、O−C1−C8−アルキル、ハロゲン、C6−C10−アリール、SO2R5、CN、−C(=NH)NH2またはO−C6−C10−アリールで置換されたC7−C14−アラルキルであるか、または
R3gは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基であり;
R3mはCNであり;
R3nはHまたはC1−C8−アルキルであり;
R3oはH、所望によりOHまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望によりSO2R5、CNもしくは0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換されたC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、所望によりOH、O−C1−C8−アルキル、ハロゲン、C6−C10−アリールまたはO−C6−C10−アリールで置換されたC7−C14−アラルキル、C1−C8−アルコキシ、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、SO2R5もしくは−ハロゲンで置換されたC6−C10−アリールであり;
R3pはH、C1−C8−アルキルまたはC7−C14−アラルキルであり;
R3qは所望によりOH、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、SO2R5または−ハロゲンで置換されたC6−C10−アリールであるか、または
R3qは所望によりOH、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、SO2R5または−ハロゲンで置換されたC7−C14−アラルキルであるか、または
R3qは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換された3−12員ヘテロ環式基であり;
R4はOH、所望によりOH、CN、SO2R5またはハロゲンで置換されたC1−C8−アルキル、C(O)NHR3a、所望によりハロゲンで置換されたO−C1−C8−アルキル、NR4aR4b、NHC(O)R4c、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、−ハロゲンもしくはSO2R5で置換されたC(O)−C6−C10−アリールであり;
R4a、R4bおよびR4cは独立して、H、C1−C8−アルキルまたはC6−C10−アリールであり;そして
R5は所望によりハロゲン、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキルで置換されたC6−C10−アリール、またはNR3aR3bで置換されたC1−C8−アルキルである〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - WがCH2またはOである。ただしWがOであるとき、R1はN−結合置換基ではなく;
R1が1〜4個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1〜4個の他のヘテロ原子を含む3−12員ヘテロ環式基であり、当該基が所望によりオキソまたは所望によりヒドロキシルで置換されたC1−C8−アルキルで置換されており;
R2が所望によりOH、ハロゲンで置換されたC1−C8−アルキルおよび所望によりOH、ハロゲンまたはO−C1−C8−アルキルで置換されたC6−C10−アリールであり;
R3がNR3fC(O)NR3gR3h、NR3aNR3b、NHC(O)R3qおよびNHC(=NR3m)N(R3n)R3oから選択され;
R3aがHおよびC1−C8−アルキルから選択され;
R3bがH、C1−C8−アルキルおよび窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基から選択され;
R3gが所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望によりSO2R5、CNもしくは0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換されたC1−C8−アルキルであるか、または
R3gが所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、CN、−C(=NH)NH2、SO2R5、−ハロゲン、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換されたC6−C10−アリールであるか、または
R3gが所望によりOH、O−C1−C8−アルキル、ハロゲン、C6−C10−アリール、SO2R5、CN、−C(=NH)NH2またはO−C6−C10−アリールで置換されたC7−C14−アラルキルであるか、または
R3gが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基であり;
R3mがCNであり;
R3nがHまたはC1−C8−アルキルであり;
R3oがH、所望によりOHまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望によりSO2R5、CNもしくは0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換されたC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、所望によりOH、O−C1−C8−アルキル、ハロゲン、C6−C10−アリールまたはO−C6−C10−アリールで置換されたC7−C14−アラルキル、C1−C8−アルコキシ、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、SO2R5もしくは−ハロゲンで置換されたC6−C10−アリールであり;
R3qが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、所望により0−3個のR4で置換された3−12員ヘテロ環式基で置換された3−12員ヘテロ環式基であり;
R4がOH、所望によりOH、CN、SO2R5またはハロゲンで置換されたC1−C8−アルキル、C(O)NHR3a、所望によりハロゲンで置換されたO−C1−C8−アルキル、NR4aR4b、NHC(O)R4c、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキル、−ハロゲンもしくはSO2R5で置換されたC(O)−C6−C10−アリールであり;
R4a、R4bおよびR4cは独立して、H、C1−C8−アルキルまたはC6−C10−アリールであり;そして
R5が所望によりハロゲン、所望によりOH、C1−C8−アルキル、O−C1−C8−アルキルもしくはハロゲンで置換されたC6−C10−アリール、またはNR3aR3bで置換されたC1−C8−アルキルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 本明細書の実施例のいずれかに実質的に記載されている、請求項1に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せにおける、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、ここで、当該化合物および当該薬剤物質は同一または異なる医薬組成物中に存在する。
- 有効成分として請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- アデノシンA2A受容体の活性化が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
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KR20100068286A (ko) * | 2007-10-17 | 2010-06-22 | 노파르티스 아게 | 아데노신 a1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체 |
NZ592057A (en) * | 2008-09-05 | 2013-01-25 | Acucela Inc | Sulfur-linked compounds for treating opthalmic diseases and disorders |
PE20100362A1 (es) * | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Irm Llc | Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas |
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506668A (ja) * | 1996-12-24 | 2001-05-22 | グラクソ、グループ、リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002501928A (ja) * | 1998-01-31 | 2002-01-22 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518510A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518512A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2004509130A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | ファイザー・インク | プリン誘導体 |
WO2006045552A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Novartis Ag | Purine derivatives for use as adenosin a-2a receptor agonists |
JP2008526911A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1528382A (en) | 1974-12-26 | 1978-10-11 | Teijin Ltd | Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation |
US4738954A (en) | 1985-11-06 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs |
US4873360A (en) | 1986-07-10 | 1989-10-10 | Board Of Governors Of Wayne State University | Process for the preparation of cyclopentanoids and novel intermediates produced thereby |
US4954504A (en) | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
EP0267878A1 (en) | 1986-11-14 | 1988-05-18 | Ciba-Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
JP2586897B2 (ja) | 1987-03-09 | 1997-03-05 | 富士薬品工業株式会社 | 光学活性なシス−シクロペンテン−3,5−ジオ−ルモノエステルの製造法 |
WO1992005177A1 (en) | 1990-09-25 | 1992-04-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
IT1254915B (it) | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
US5688774A (en) | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
US5691188A (en) | 1994-02-14 | 1997-11-25 | American Cyanamid Company | Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor |
WO1997024327A1 (en) | 1996-01-02 | 1997-07-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing 2,4-dihydroxypyridine and 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine |
US6376472B1 (en) | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
WO1998050047A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
GB9813554D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2264826T3 (es) | 1998-10-16 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Derivados de adenina. |
ES2228163T3 (es) | 1998-12-31 | 2005-04-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Procedimiento para preparar derivados de desaza-adenosina n6-sustituidos. |
US7427606B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
US6403567B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
US6214807B1 (en) | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
US6586413B2 (en) | 1999-11-05 | 2003-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
JP4012070B2 (ja) | 2001-01-16 | 2007-11-21 | カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド | ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンa3受容体アゴニストの使用 |
GB2372741A (en) | 2001-03-03 | 2002-09-04 | Univ Leiden | C2,8-Disubstituted adenosine derivatives and their different uses |
US20040162422A1 (en) | 2001-03-20 | 2004-08-19 | Adrian Hall | Chemical compounds |
EP1258247A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes |
AU2002362443B2 (en) | 2001-10-01 | 2008-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
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JP2006515829A (ja) | 2002-04-10 | 2006-06-08 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症性疾病の処置のための、a2aアデノシン受容体アゴニストの使用 |
DE602004006895T2 (de) | 2003-12-29 | 2008-01-31 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Verfahren zur behandlung von multipler sklerose |
CA2557285A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Cambridge Biotechnology Limited | Adenosine receptor agonists |
EP1746885A4 (en) | 2004-05-03 | 2010-09-08 | Univ Virginia | ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY |
PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
US7825102B2 (en) | 2004-07-28 | 2010-11-02 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment of dry eye conditions |
JP4642847B2 (ja) | 2004-07-28 | 2011-03-02 | キャン−ファイト・バイオファーマ・リミテッド | シェーグレン症候群を含むドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト |
EP1794162A1 (en) | 2004-09-09 | 2007-06-13 | The Government of the United States of America, as repres. by the Secretary of Health and Human Services, Nat. Inst. of Health | Purine derivatives as a3 and a1 adenosine receptor agonists |
US20080051364A1 (en) | 2004-11-08 | 2008-02-28 | Pninna Fishman | Therapeutic Treatment of Accelerated Bone Resorption |
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GB0505219D0 (en) * | 2005-03-14 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
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EP1889846A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
US8008307B2 (en) | 2006-08-08 | 2011-08-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes |
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CN101553459A (zh) | 2006-11-10 | 2009-10-07 | 诺瓦提斯公司 | 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物 |
US20080312160A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-12-18 | Guerrant Richard L | Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist |
US20080262001A1 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Adenosine Therapeutics, Llc | Agonists of a2a adenosine receptors for treating recurrent tumor growth in the liver following resection |
AU2008270735C1 (en) | 2007-06-29 | 2014-03-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dendrimer conjugates of agonists and antagonists of the GPCR superfamily |
KR20100068286A (ko) * | 2007-10-17 | 2010-06-22 | 노파르티스 아게 | 아데노신 a1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체 |
US20090181934A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-07-16 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2009061516A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | New York University School Of Medicine | Medical implants containing adenosine receptor agonists and methods for inhibiting medical implant loosening |
EP2240020A4 (en) | 2008-01-09 | 2011-05-11 | Trovis Pharmaceuticals Llc | INTRATHEAL TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH A2AR AGONISTS |
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Patent Citations (7)
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JP2001506668A (ja) * | 1996-12-24 | 2001-05-22 | グラクソ、グループ、リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002501928A (ja) * | 1998-01-31 | 2002-01-22 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518510A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518512A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2004509130A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | ファイザー・インク | プリン誘導体 |
WO2006045552A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Novartis Ag | Purine derivatives for use as adenosin a-2a receptor agonists |
JP2008526911A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
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