TW202140550A - 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 - Google Patents

使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 Download PDF

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Abstract

本揭露關於藉由採用抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段治療炎性或阻塞性氣道疾病，如氣喘，包括重度氣喘或COPD之方法、治療方案、用途、套組、組成物和藥物。

Description

使用抗TSLP抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 序列表
本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表，並且將該序列表藉由引用以其整體特此併入。所述ASCII副本創建於2020年11月10日，命名為PAT058671_SEQ LISTING_ST25.txt且大小為53.1KB。
本揭露關於藉由採用抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段治療炎性或阻塞性氣道疾病，如氣喘，包括重度氣喘或COPD之方法、治療方案、用途、套組(kit)、組成物和藥物。
氣喘的特徵在於慢性氣道炎症，伴有喘息、呼吸短促、胸部緊迫感和咳嗽的症狀，該等症狀隨時間和強度而變化。另外，患者表現出不同程度的氣流受限。全世界有約3億人患有氣喘，並且每年有大約25萬人死於氣喘(D'Amato等人2016)。雖然用當前可用的療法(吸入性支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑、口服和吸入性皮質類固醇)通常可以很好地控制輕度形式的氣喘，但大約10%的氣喘患者對於標準療法係難治性的。雖然該等患者中的一部分可能 對抗免疫球蛋白(Ig)E或抗介白素(IL)-5療法有反應，但許多重度氣喘患者仍繼續經歷明顯的氣喘相關的症狀。針對該等重度氣喘患者進行的疾病修正療法將解決尚未滿足的重大醫學需求。
在伴有以嗜酸性球炎症和異位性跡象為特徵的2型炎症的氣喘的情況下，2型輔助性T細胞(Th2)免疫通路元件在氣道炎症和氣道高反應性的發展和維持中至關重要。Th2反應的關鍵上游調節子係胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)(He和Geha,2010,Ann N Y Acad Sci.[紐約科學院年鑒]1183：13-24)。作為先天性免疫反應的一部分，TSLP的作用係調控樹突狀細胞並誘導初始T細胞分化為炎性Th2細胞，並且促進肥胖細胞、嗜酸性球和巨噬細胞分泌細胞介素。已在氣喘性肺上皮細胞和慢性異位性皮炎病變中發現高水平的TSLP表現，這表明TSLP在過敏性炎症中發揮作用(Ziegler和Artis,2010,Nature immunology[自然免疫學]11,289-293)。較新的證據表明TSLP參與Th17細胞的分化和Th17驅動的炎性過程(Hartgring等人，2011,Arthritis and rheumatism[關節炎和風濕病]63,1878-1887；Tanaka等人，2009,Clinical and experimental allergy：Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology[臨床和實驗過敏學：英國過敏和臨床免疫學學會雜誌]39,89-100；Wu等人，2014,Journal of molecular and cellular cardiology[分子與細胞心臟病學雜誌]76,33-45)。慢性過敏性(異位性)氣喘通常以Th2型炎症為特徵，而非過敏性氣喘炎症以嗜中性球浸潤為主，伴有混合的Th1和Th17細胞介素環境。氣喘中慢性炎症的後果包括支氣管高反應性(BHR)、黏液產生過度、氣道壁重塑和氣道狹窄(Lambrecht和Hammad,2014,Nature immunology[自然免疫學]16,45-56)。已顯示TSLP參與過敏性氣喘反應的激活和維持/增強(Wang等人，2006,Immunity[免疫學]24,827-838)。近來， 還發現TSLP傳訊係記憶T細胞對局部抗原激發的回憶反應所需的(Wang等人，2015,The Journal of allergy and clinical immunology[過敏與臨床免疫學雜誌]135,781-791 e783)。
TSLP主要在氣喘患者的氣道上皮中表現。在氣喘患者中，在肺組織和支氣管肺泡灌洗(BAL)液中均已觀察到TSLP蛋白水平升高，並且TSLP水平與疾病嚴重程度相關(Ying等人2008，Ying等人2005)。另外，在重度氣喘患者的氣道固有層中已觀察到TSLP表現增加(Ferreira等人2012)。
儘管有對氣喘的可用治療，但在為氣喘受試者提供新的治療選擇上仍有很大的醫學需求。CSJ117係針對人TSLP的有效的中和抗體片段(抗原結合片段，Fab)(WO 2017/042701)。作為靶向TSLP的吸入性Fab，CSJ117有潛力成為用於炎性或阻塞性氣道疾病(特別是氣喘，更特別是重度氣喘)的有效療法，並且具有良好的安全性和耐受性特徵。本發明關於CSJ117在炎性或阻塞性氣道疾病(如氣喘，特別是重度氣喘，或COPD)的治療中之用途。本發明關於一種劑量方案，發明人已發現該劑量方案在氣道疾病的治療中係有效的。
在第一方面，本發明關於治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與劑量為約2mg至約16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在第二方面，本發明關於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的 EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括向有需要的受試者投與劑量為約2mg至約16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在第三方面，本發明關於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
在第四方面，本發明關於用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗體變體，其中該抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有低Th2特徵。
在第五方面，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，其中按約0.5mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。另外，或可替代地，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物之用途，其中按約2mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在第六方面，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善 受試者的氣喘或COPD症狀，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。另外，或可替代地，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
在第七方面，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善其氣喘或COPD症狀，其中該受試者具有低Th2特徵。另外，或可替代地，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中該受試者具有低Th2特徵。
在第八方面，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善氣喘或COPD症狀，其中按約0.5mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。另外，或可替代地，本發明關於抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程 度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中按約2mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在第九方面，本發明關於用於通過吸入投與的藥物，該藥物包含抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中該藥物包含0.5mg至16mg的所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一個實施方式中，本發明關於用於通過吸入投與的藥物，該藥物包含抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段為該藥物的約1%至約70%(w/w)，特別是為該藥物的約3%至約50%(w/w)，並且其中該藥物包含2mg至16mg的所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在第十方面，本發明關於包含噴霧乾燥顆粒的藥物組成物，該等噴霧乾燥顆粒包含：(i)核，其含有抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段為該組成物的約1%至約70%(w/w)，特別是為該組成物的約3%至約50%(w/w)；以及(ii)殼，其含有三白胺酸(trileucine)，其中三白胺酸為該組成物的約1%至約25%(w/w)，特別是約10%至約15%(w/w)，較佳的是10% w/w。
在第十一方面，本發明關於如下套組，該套組包含本發明之藥物組成物或本發明之藥物，以及如下裝置，該裝置用於將該藥物組成物或該藥物遞送至受試者。
在第十二方面，本發明關於本發明之藥物組成物或藥物，用於治療炎性或阻塞性氣道疾病。
在以下實施方式中描述了本揭露之非限制性實施方式：
實施方式1. 一種治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg，特別是約2mg至約16mg，更特別是約4mg至約16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式2. 一種治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分之方法，該方法包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg，特別是約2mg至約16mg，更特別是約4mg至約16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式3. 一種治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
實施方式4.一種用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗體變體，其中該抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有低Th2特徵。
實施方式5. 如實施方式1至4中任一項所述之方法，其中按以下劑量投與該抗體或抗體片段：
a)約0.5mg，特別是0.5mg；或
b)約1mg，特別是1mg；或
c)約2mg，特別是2mg；或
d)約4mg，特別是4mg；或
e)約8mg，特別是8mg；或
f)約16mg，特別是16mg。
實施方式6. 如實施方式1至5中任一項所述之方法，其中該劑量係日劑量。
實施方式7. 如實施方式1至6中任一項所述之方法，其中按所述劑量每天一次投與該抗體或抗體片段。
實施方式8. 如實施方式1至7中任一項所述之方法，其中投與該抗體或抗體片段至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少6個月、至少9個月、至少1年或更長時間的時間段。
實施方式9. 如實施方式1至8中任一項所述之方法，其中以口服或鼻內方式向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式10. 如實施方式9所述之方法，其中以霧化形式向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式11. 如實施方式9或實施方式10所述之方法，其中藉由吸入向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式12. 如實施方式11所述之方法，其中藉由使用乾粉吸入器向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式13. 如實施方式1至12中任一項所述之方法，其中該受試者患有過敏性氣喘或非過敏性氣喘。
實施方式14. 如實施方式1至13中任一項所述之方法，其中該受試者患有輕度氣喘。
實施方式15. 如實施方式1至13中任一項所述之方法，其中該受試者患有中度氣喘。
實施方式16. 如實施方式1至13中任一項所述之方法，其中該受試者患有中度至重度氣喘或重度氣喘。
實施方式17. 如實施方式15或16所述之方法，其中該受試者患有不受控制的氣喘，特別是重度不受控制的氣喘。
實施方式18. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球氣喘。
實施方式19. 如實施方式1至18中任一項所述之方法，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球COPD。
實施方式20. 如實施方式18或19所述之方法，其中該受試者具有高嗜酸性球計數，例如，
Figure 110103046-A0202-12-0009-134
250個細胞/μl，特別是
Figure 110103046-A0202-12-0009-135
300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式21. 如實施方式18或19所述之方法，其中該受試者具有低嗜酸性球計數，例如，<200個細胞/μl，特別是<300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式22. 如實施方式1至17或21中任一項所述之方法，其中該受試者具有低Th2特徵。
實施方式23. 如實施方式22所述之方法，其中該受試者具有IgE小於或等於100IU/ml或嗜酸性球計數小於140個細胞/μl的Th2特徵，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式24. 如實施方式1至23中任一項所述之方法，其中該受試者係成人或青少年。
實施方式25. 如實施方式1至23中任一項所述之方法，其中該受試者係兒童。
實施方式26. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者接受以下背景療法：
(a)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)；或
(b)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA組合(ICS/LABA)；或
(c)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA和多達兩種另外的ICS-LABA控制劑，例如LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA組合，例如ICS/LABA/LAMA。
實施方式27. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中根據以下標準中的至少一項來選擇該受試者：
a)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0010-136
12%且
Figure 110103046-A0202-12-0010-137
200mL的支氣管擴張劑後可逆性；
b)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有支氣管擴張劑前FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0010-138
40%且
Figure 110103046-A0202-12-0010-139
85%的肺活量測定；
c)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有
Figure 110103046-A0202-12-0010-140
1.5的ACQ-5得分。
實施方式28. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中所述受試者在治療的第12週，較佳的是第4週或第8週實現以下中的至少一項：
a)FVC的改善；
b)該FEV1的改善；
c)FeNO的改善
d)早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善；
e)氣喘之一種或多種症狀的改善，例如，如藉由氣喘症狀日誌測量的，日間和夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分的降低；
f)ACQ-5得分的降低；
g)氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低，例如，AQLQ+12得分。
實施方式29. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與減少了該受試者的血液、痰液、支氣管肺泡液或肺中的嗜酸性球。
實施方式30. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與減少了Th2細胞計數，特別地，其中該投與將該受試者的細胞計數從Th2高群體轉變為Th2低群體。
實施方式31. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中與未接受該抗TSLP抗體或其抗體片段的受試者相比，該投與延遲了至氣喘或COPD加重的時間。
實施方式32. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自以下中的任一項：
a)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3)；
b)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3；以及
c)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3。
實施方式33. 如實施方式32所述之方法，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
實施方式34. 如實施方式32或實施方式33所述之方法，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有
i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有
i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
實施方式35. 如實施方式1至31中任一項所述之方法，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：含有SEQ ID NO：28之胺基酸序列的HCDR1；含有SEQ ID NO：29之胺基酸序列的HCDR2；含有SEQ ID NO：30之胺基酸序列的HCDR3；含有SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；含有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；和含有SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
實施方式36. 如實施方式35所述之方法，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：32的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：32具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：32的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：31的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：31具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：31的保守變體。
實施方式37. 如實施方式35或實施方式36所述之方法，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：33的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：33具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：33的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：34的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：34具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：34的保守變體。
實施方式38. 如實施方式35至37中任一項所述之方法，其中按70mg至280mg，例如70mg或210mg或280mg之劑量，以每2週，特別是每4週的間隔投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式39. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該抗體或抗體片段選自由以下組成之群組：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單株抗體、重組抗體、人重組抗體。
實施方式40. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，更特別是人或人源化Fab。
實施方式41. 如實施方式39所述之方法，其中該抗體係人免疫球蛋白。
實施方式42. 如前述實施方式中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與第二藥劑。
實施方式43. 如實施方式42所述之方法，其中該第二藥劑選自由以下組成之群組：
a)皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)(例如，糠酸氟替卡松、布***(budesonide)、倍氯米松(beclometasone))或口服皮質類固醇；
b)支氣管擴張劑，例如，長效β2促效劑(LABA)(例如，維蘭特羅(vilanterol)、福莫特羅(formoterol))、短效β2促效劑(SABA)(例如，沙丁胺醇(salbuterol)、左旋沙丁胺醇)、抗膽鹼能藥，例如異丙托銨、噻托溴銨(tiotropium)、阿地溴銨(tiotropium)和格隆溴銨(glycopyrronium)；
c)白三烯受體拮抗劑(LTRA)，例如，茶鹼或其衍生物、孟魯司特(Montekulast)、紮魯司特(Zafirlukast)和普魯司特(Pranlukast)；
d)長效抗蕈毒鹼劑(LAMA)，例如，噻托溴銨、蕪地溴銨(umeclidinium)、格隆溴銨；
e)克米羅(cromone)；
f)抗組織胺藥；
g)抗白三烯劑；以及
h)PDE-4抑制劑。
實施方式44. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該抗體或抗體片段的投與消除或減少了對如實施方式42或43所述之第二藥劑療法，特別是對皮質類固醇療法的需要。
實施方式45. 一種抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，其中按約0.5mg至約16mg，特別是約2mg至約16mg，更特別是約4mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式46. 一種抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀，其中按約0.5mg至約16mg，特別是約2mg至約16mg，更特別是約4mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式47. 一種抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
實施方式48. 一種抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀，其中該受試者低Th2特徵。
實施方式49. 如實施方式45至48中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中按以下劑量投與該抗體或抗體片段：
a)約0.5mg，特別是0.5mg；或
b)約1mg，特別是1mg；或
c)約2mg，特別是2mg；或
d)約4mg，特別是4mg；或
e)約8mg，特別是8mg；或
f)約16mg，特別是16mg。
實施方式50. 如實施方式45至49中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該劑量係日劑量。
實施方式51. 如實施方式45至50中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中按所述劑量每天一次投與該抗體或抗體片段。
實施方式52. 如實施方式45至51中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中投與該抗體或抗體片段至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少6個月、至少9個月、至少1年或更長時間的時間段。
實施方式53. 如實施方式45至52中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中以口服或鼻內方式向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式54. 如實施方式53所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中以霧化形式向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式55. 如實施方式45或54所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中藉由吸入向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式56. 如實施方式55所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中藉由使用乾粉吸入器向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式57. 如實施方式45至56中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者患有過敏性氣喘或非過敏性氣喘。
實施方式58. 如實施方式45至57中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者患有輕度氣喘。
實施方式59. 如實施方式45至57中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者患有中度氣喘。
實施方式60. 如實施方式45至57中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者患有中度至重度氣喘或重度氣喘。
實施方式61. 如實施方式59或60所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者患有不受控制的氣喘，特別是重度不受控制的氣喘。
實施方式62. 如實施方式45至61中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球氣喘。
實施方式63. 如實施方式45至61中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球COPD。
實施方式64. 如實施方式62或63所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有高嗜酸性球計數，例如，
Figure 110103046-A0202-12-0018-141
250個細胞/μl，特別是
Figure 110103046-A0202-12-0018-142
300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式65. 如實施方式62或63所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有低嗜酸性球計數，例如，<200個細胞/μl，特別是<300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式66. 如實施方式45至65中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有低Th2特徵。
實施方式67. 如實施方式66所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有IgE小於或等於100IU/ml或嗜酸性球計數小於140個細胞/μl的Th2特徵，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式68. 如實施方式45至67中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者係成人或青少年。
實施方式69. 如實施方式45至67中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者係兒童。
實施方式70. 如實施方式45至69中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者接受以下背景療法：
(a)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)；或
(b)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA組合(ICS/LABA)；或
(c)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA和多達兩種另外的ICS-LABA控制劑，例如LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA組合，例如ICS/LABA/LAMA。
實施方式71. 如實施方式45至70中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中根據以下標準中的至少一項來選擇該受試者：
a)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0019-143
12%且
Figure 110103046-A0202-12-0019-144
200mL的支氣管擴張劑後可逆性；
b)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有支氣管擴張劑前FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0019-145
40%且
Figure 110103046-A0202-12-0019-146
85%的肺活量測定；
c)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有
Figure 110103046-A0202-12-0019-147
1.5的ACQ-5得分。
實施方式72. 如實施方式45至71中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中所述受試者在治療的第12週，較佳的是第4週或第8週實現以下中的至少一項：
a)FVC的改善；
b)該FEV1的改善；
c)FeNO的改善；
d)早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善；
e)氣喘之一種或多種症狀的改善，例如，如藉由氣喘症狀日誌測量的，日間和夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分的降低；
f)ACQ-5得分的降低；或
g)氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低，例如，AQLQ+12得分。
實施方式73. 如實施方式45至72中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該投與減少了該受試者的血液、痰液、支氣管肺泡液或肺中的嗜酸性球。
實施方式74. 如實施方式45至73中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該投與減少了Th2細胞計數，特別地，其中該投與將該受試者的細胞計數從Th2高群體轉變為Th2低群體。
實施方式75. 如實施方式45至74中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中與未接受該抗TSLP抗體或其抗體片段的受試者相比，該投與延遲了至氣喘加重的時間。
實施方式76. 如實施方式45至75中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自以下中的任一項：
a)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3)；
b)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3；以及
c)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3。
實施方式77. 如實施方式76所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
實施方式78. 如實施方式76或77所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有
i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有
i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
實施方式79. 如實施方式45至75中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：含有SEQ ID NO：28之胺基酸序列的HCDR1；含有SEQ ID NO：29之胺基酸序列的HCDR2；含有SEQ ID NO：30之胺基酸序列的HCDR3；含有SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；含有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；和含有SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
實施方式80. 如實施方式79所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：32的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：32具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：32的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：31的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：31具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：31的保守變體。
實施方式81. 如實施方式79或實施方式80所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：33的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：33具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：33的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：34的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：34具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：34的保守變體。
實施方式82. 如實施方式79至81中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中按70mg至280mg，例如70mg或210mg或280mg之劑量，以每2週，特別是每4週的間隔投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式83. 如實施方式45至82中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗體或抗體片段選自由以下組成之群組：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單株抗體、重組抗體。
實施方式84. 如實施方式45至82中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，更特別是人或人源化Fab。
實施方式85. 如實施方式83所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗體係人免疫球蛋白。
實施方式86. 如實施方式45至85中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，該使用進一步包括向該受試者投與第二藥劑。
實施方式87. 如實施方式86所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該第二藥劑選自由以下組成之群組：
a)皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)(例如，糠酸氟替卡松、布***、倍氯米松)或口服皮質類固醇；
b)支氣管擴張劑，例如，長效β2促效劑(LABA)(例如，維蘭特羅、福莫特羅)、短效β2促效劑(SABA)(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇)、抗膽鹼能藥，例如異丙托銨、噻托溴銨、阿地溴銨和格隆溴銨；
c)白三烯受體拮抗劑(LTRA)，例如，茶鹼或其衍生物、孟魯司特、紮魯司特和普魯司特；
d)長效抗蕈毒鹼劑(LAMA)，例如，噻托溴銨、蕪地溴銨、格隆溴銨；
e)克米羅；
f)抗組織胺藥；
g)抗白三烯劑；以及
h)PDE-4抑制劑。
實施方式88. 如實施方式45至87中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗體或抗體片段的投與消除或減少了對如實施方式68或69所述之第二藥劑療法，特別是對皮質類固醇療法的需要。
實施方式89. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物之用途，其中按約0.5mg至約16mg，特別是約2mg至約16mg，更特別是約4mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式90. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分的藥物之用途，其中按約0.5mg至約16mg，特別是約2mg至約16mg，更特別是約4mg至約16mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式91. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
實施方式92. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中該抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有低Th2特徵。
實施方式93. 如實施方式89至92中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中按以下劑量投與該抗體或抗體片段：
a)約0.5mg，特別是0.5mg；或
b)約1mg，特別是1mg；或
c)約2mg，特別是2mg；或
d)約4mg，特別是4mg；或
e)約8mg，特別是8mg；或
f)約16mg，特別是16mg。
實施方式94. 如實施方式89至93中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該劑量係日劑量。
實施方式95. 如實施方式89至94中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中按所述劑量每天一次投與該抗體或抗體片段。
實施方式96. 如實施方式89至95中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中投與該抗體或抗體片段至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少6個月、至少9個月、至少1年或更長時間的時間段。
實施方式97. 如實施方式89至96中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中以口服或鼻內方式向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式98. 如實施方式97所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中以霧化形式向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式99. 如實施方式97或98所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中藉由吸入向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式100. 如實施方式99所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中藉由使用乾粉吸入器向該受試者投與該抗體或抗體片段。
實施方式101. 如實施方式89至100中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者患有過敏性氣喘或非過敏性氣喘。
實施方式102. 如實施方式89至101中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者患有輕度氣喘。
實施方式103. 如實施方式89至101中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者患有中度氣喘。
實施方式104. 如實施方式89至101中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者患有中度至重度氣喘或重度氣喘。
實施方式105. 如實施方式103或104所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者患有不受控制的氣喘，特別是重度不受控制的氣喘。
實施方式106. 如實施方式89至105中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球氣喘。
實施方式107. 如實施方式89至105中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球COPD
實施方式108. 如實施方式106或107所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者具有高嗜酸性球計數，例如，
Figure 110103046-A0202-12-0027-148
250個細胞/μl，特別是
Figure 110103046-A0202-12-0027-149
300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式109. 如實施方式106或107所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者具有低嗜酸性球計數，例如，<200個細胞/μl，特別是<300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式110. 如實施方式89至109中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者具有低Th2特徵。
實施方式111. 如實施方式110所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者具有IgE小於或等於100IU/ml或嗜酸性球計數小於140個細胞/μl的Th2特徵，特別是在治療開始時或在診斷時。
實施方式112. 如實施方式89至111中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者係成人或青少年。
實施方式113. 如實施方式89至111中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者係兒童。
實施方式114. 如實施方式89至113中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該受試者接受以下背景療法：
(a)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)；或
(b)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA組合(ICS/LABA)；或
(c)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA和多達兩種另外的ICS-LABA控制劑，例如LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA組合，例如ICS/LABA/LAMA。
實施方式115. 如實施方式89至114中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中根據以下標準中的至少一項來選擇該受試者：
a)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0028-150
12%且
Figure 110103046-A0202-12-0028-151
200mL的支氣管擴張劑後可逆性；
b)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有支氣管擴張劑前FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0028-152
40%且
Figure 110103046-A0202-12-0028-153
85%的肺活量測定；
c)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有
Figure 110103046-A0202-12-0028-154
1.5的ACQ-5得分。
實施方式116. 如實施方式89至115中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中所述受試者在治療的第12週，較佳的是第4週或第8週實現以下中的至少一項：
a)FVC的改善；
b)該FEV1的改善；
c)FeNO的改善；
d)早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善；
e)氣喘之一種或多種症狀的改善，例如，如藉由氣喘症狀日誌測量的，日間和夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分的降低；
f)ACQ-5得分的降低；或
g)氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低，例如，AQLQ+12得分。
實施方式117. 如實施方式89至116中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該投與減少了該受試者的血液、痰液、支氣管肺泡液或肺中的嗜酸性球。
實施方式118. 如實施方式89至117中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該投與減少了Th2細胞計數，特別地，其中該投與將該受試者的細胞計數從Th2高群體轉變為Th2低群體。
實施方式119. 如實施方式89至118中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中與未接受該抗TSLP抗體或其抗體片段的受試者相比，該投與延遲了至氣喘加重的時間。
實施方式120. 如實施方式89至119中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自以下中的任一項：
a)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3)；
b)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3；以及
c)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3。
實施方式121. 如實施方式120所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
實施方式122. 如實施方式120或121所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有
i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有
i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
實施方式123. 如實施方式89至119中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：含有SEQ ID NO：28之胺基酸序列的HCDR1；含有SEQ ID NO：29之胺基酸序列的HCDR2；含有SEQ ID NO：30之胺基酸序列的HCDR3；含有SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；含有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；和含有SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
實施方式124. 如實施方式123所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：32的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：32具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：32的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有(或由以下組成)：
iv.SEQ ID NO：31的胺基酸序列，或
v.與SEQ ID NO：31具有至少90%同一性的序列，或
vi.SEQ ID NO：31的保守變體。
實施方式125. 如實施方式123或實施方式124所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：33的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：33具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：33的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：34的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：34具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：34的保守變體。
實施方式126. 如實施方式123至125中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中按70mg至280mg，例如70mg或210mg或280mg之劑量，以每2週，特別是每4週的間隔投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式127. 如實施方式89至126中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗體或抗體片段選自由以下組成之群組：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單株抗體、重組抗體。
實施方式128. 如實施方式89至127中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，更特別是人或人源化Fab。
實施方式129. 如實施方式127所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗體係人免疫球蛋白。
實施方式130. 如實施方式89至129中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，該用途進一步包括向該受試者投與第二藥劑。
實施方式131. 如實施方式130所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該第二藥劑選自由以下組成之群組：
a)皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)(例如，糠酸氟替卡松、布***、倍氯米松)或口服皮質類固醇；
b)支氣管擴張劑，例如，長效β2促效劑(LABA)(例如，維蘭特羅、福莫特羅)、短效β2促效劑(SABA)(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇)、抗膽鹼能藥，例如異丙托銨、噻托溴銨、阿地溴銨和格隆溴銨；
c)白三烯受體拮抗劑(LTRA)，例如，茶鹼或其衍生物、孟魯司特、紮魯司特和普魯司特；
d)長效抗蕈毒鹼劑(LAMA)，例如，噻托溴銨、蕪地溴銨、格隆溴銨；
e)克米羅；
f)抗組織胺藥；
g)抗白三烯劑；以及
h)PDE-4抑制劑。
實施方式132. 如實施方式89至131中任一項所述之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段之用途，其中該抗體或抗體片段的投與消除或減少了對如實施方式103或104所述之第二藥劑療法，特別是對皮質類固醇療法的需要。
實施方式133. 如實施方式1至44中任一項所述之方法，或如實施方式45至88中任一項所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，或如實施方式89至132中任一項所述之用途，其中將該抗體或抗體片段配置於藥物組成物中，特別地，其中所述藥物組成物進一步包含藥學上可接受的載體。
實施方式134. 如實施方式133所述之方法，或如實施方式133所述使用的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，或如實施方式133所述之用途，其中該組成物包含0.5mg至16mg，特別是2mg至16mg，更特別是4mg至16mg的該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式135. 一種包含噴霧乾燥顆粒的藥物組成物，該噴霧乾燥顆粒包含：
i.核，其含有抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，
其中所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段為該組成物的約1%至約70%(w/w)，特別是為該組成物的約3%至約50%(w/w)；
以及
ii.殼，其含有三白胺酸，其中三白胺酸為該組成物的約1%至約25%(w/w)，特別是約10%至約15%(w/w)，較佳的是10% w/w。
實施方式136. 如實施方式135所述之藥物組成物，其中該組成物包含0.5mg至16mg，特別是2mg至16mg，更特別是4mg至16mg的該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式137. 如實施方式135或136所述之藥物組成物，其中該核進一步包含海藻糖。
實施方式138. 如實施方式135至137中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物的pH為4.5至6.0。
實施方式139. 如實施方式135至138中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物進一步包含緩衝劑，例如，組胺酸和/或HCl。
實施方式140. 如實施方式135至139中任一項所述之藥物組成物，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自以下中的任一項：
a)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3)；
b)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3；以及
c)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3。
實施方式141. 如實施方式140所述之藥物組成物，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
實施方式142. 如實施方式140或141所述之藥物組成物，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有
i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有
i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
實施方式143. 如實施方式135至142中任一項所述之藥物組成物，其中該抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，更特別是人或人源化Fab。
實施方式144. 如實施方式135至143中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約3%-3.5%(w/w)、約6%-6.5%(w/w)、約12%-13%(w/w)、約25%(w/w)、約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式145. 如實施方式135至144中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約10%至約95%(w/w)海藻糖，特別是約20%(w/w)至約85%(w/w)海藻糖。
實施方式146. 如實施方式135至145中任一項所述之藥物組成物，其中海藻糖：抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段的比率大於0.4、大於0.5、大於0.6、大於0.65、大於1、大於1.5、大於2、大於3、大於4、大於5、大於10、大於15、大於20、大於25。
實施方式147. 如實施方式135至146中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約2%(w/w)至約15%(w/w)組胺酸，特別是約5%(w/w)至約9%(w/w)組胺酸。
實施方式148. 如實施方式135至147中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約0.5%(w/w)至約4%(w/w)HCl，特別是約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl。
實施方式149. 如實施方式135至148中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含：
a)約3%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約81%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
b)約5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
c)約6%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約78%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
d)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約66%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
e)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約74%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
f)約12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
g)約20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約55.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
h)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
i)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約58%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
j)約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
k)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約24.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
l)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約32.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑。
實施方式150. 如實施方式149所述之藥物組成物，其中該組成物包含：
a)約3%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約81%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
b)約5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、約7.5%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl；
c)約6%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約78%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
d)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約66%(w/w)海藻糖、約7.5%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl；
e)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約74%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
f)約12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
g)約20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約55.5%(w/w)海藻糖、約8%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl；
h)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)海藻糖、約8%(w/w)組胺酸、和約2%(w/w)HCl；
i)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約58%(w/w)海藻糖、約6%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
j)約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)海藻糖、約8%(w/w)組胺酸、和約2%(w/w)HCl
k)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約24.5%(w/w)海藻糖、約8.5%(w/w)組胺酸、和約2%(w/w)HCl；
l)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約32.5%(w/w)海藻糖、約6%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl。
實施方式151. 如實施方式135至150中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含：
a)3.13%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、80.83%(w/w)海藻糖、5.01%(w/w)組胺酸、和1.04%(w/w)HCl；
b)5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、70.97%(w/w)海藻糖、7.53%(w/w)組胺酸、和1.56%(w/w)HCl；
c)6.25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、77.61%(w/w)海藻糖、5.09%(w/w)組胺酸、和1.05%(w/w)HCl；
d)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、65.76%(w/w)海藻糖、7.66%(w/w)組胺酸、和1.59%(w/w)HCl；
e)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、73.73%(w/w)海藻糖、5.19%(w/w)組胺酸、和1.08%(w/w)HCl；
f)12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、71.15%(w/w)海藻糖、5.25%(w/w)組胺酸、和1.09%(w/w)HCl；
g)20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、55.44%(w/w)海藻糖、7.92%(w/w)組胺酸、和1.64%(w/w)HCl；
h)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、50.29%(w/w)海藻糖、8.05%(w/w)組胺酸、和1.67%(w/w)HCl；
i)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、58.26%(w/w)海藻糖、5.58%(w/w)組胺酸、和1.16%(w/w)HCl；\\
j)40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、34.81%(w/w)海藻糖、8.43%(w/w)組胺酸、和1.75%(w/w)HCl
k)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、24.5%(w/w)海藻糖、8.69%(w/w)組胺酸、和1.81%(w/w)HCl
l)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、32.48%(w/w)海藻糖、6.22%(w/w)組胺酸、和1.3%(w/w)HCl。
實施方式152. 如實施方式135至151中任一項所述之藥物組成物，其中所述組成物用於製備適於通過吸入投與的藥物，特別是膠囊或泡罩或泡罩包裝，更特別地，其中每個膠囊或泡罩包含從0.5mg至16mg，特別是從2mg至16mg，更特別是從4mg至16mg的該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式153. 一種用於通過吸入投與的藥物，該藥物包含抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中該藥物包含0.5mg至16mg，特別是2mg至16mg，更特別是4mg至16mg的所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
實施方式154. 如實施方式153所述之藥物，其中該藥物包含如實施方式135至152中任一項所述之藥物組成物。
實施方式155. 如實施方式153至154中任一項所述之藥物，其中該藥物呈粉末形式，特別是乾粉末形式。
實施方式156. 如實施方式153至155中任一項所述之藥物，其中該藥物以粉末形式儲存在膠囊或泡罩中，特別地，其中所述膠囊或所述泡罩適於經由吸入投與。
實施方式157. 一種套組，該套組包含如實施方式108至125中任一項所述之藥物組成物或如實施方式153至156中任一項所述之藥物，以及一種裝置，該裝置用於將該藥物組成物或該藥物遞送至受試者。
實施方式158. 如實施方式157所述之套組，其中該裝置以霧化形式遞送該藥物組成物或該藥物。
實施方式159. 如實施方式157或158所述之套組，其中該裝置係乾粉吸入器。
實施方式160. 如實施方式135至152中任一項所述之藥物組成物或如實施方式153至156中任一項所述之藥物，用於治療炎性或阻塞性氣道疾病。
實施方式161. 如實施方式160所述之藥物組成物或如實施方式160所述之藥物，用於治療如實施方式1至44中任一項所述之炎性或阻塞性氣道疾病。
本發明之一個或多個實施方式的細節陳述於附圖和下文的描述中。根據說明書和附圖並且根據申請專利範圍，本發明之其他特徵、目標和優點將是顯而易見的。
[圖1]單劑量吸入性投與CSJ117後的算術平均血清CSJ117濃度-時間曲線(線性圖)。在給藥後長達672h測量CSJ117濃度。為清楚起見，在給藥後長達96h描繪曲線。
[圖2]單劑量吸入性投與CSJ117後的算術平均血清CSJ117濃度-時間曲線(半對數圖)。在給藥後長達672h測量CSJ117濃度。為清楚起見，在給藥後長達96h描繪曲線。
[圖3]隨機分配的、受試者和研究者雙盲的、安慰劑對照的、平行設計的、支氣管激發研究的研究設計，以評估多劑量的吸入性CSJ117在患有輕度異位性氣喘的成人受試者中的安全性、耐受性、藥物動力學和藥效學。在十二週的給藥期有3次過敏原吸入激發(AIC)：篩選、第42天和第84天。
[圖4]自AIC前FEV1(藥效學分析集)的變化%的算術平均值(+/-SE)。在第42天和第84天進行過敏原吸入激發。
[圖5]自呼出氣一氧化氮(FeNO)的基線變化的算術平均值(+/-SE)。在第42天和第84天進行過敏原吸入激發。
[圖6]CSJ117劑量相對效果%的線性曲線圖。
[圖7]CSJ117劑量相對效果%的半對數曲線圖。
[圖8]與參考配製物13(4mg)相比並且藉由下一代衝擊器(next generation impactor，NGI)測量的，配製物13(1、4、16mg)的細粒級的差異(%)。
[圖9]與參考配製物8(4mg)相比並且藉由下一代衝擊器(NGI)測量的，配製物1(0.5mg)、11(16mg)和12(16mg)的細粒級的差異(%)。
[圖10]如藉由尺寸排阻層析法測量的，新的抗TSLP Fab1配製物(配製物1、8、11、12)經6個月儲存穩定性的聚集體的變化百分比(%)。
[圖11]如藉由下一代衝擊器測量的，配製物1、8、11和12經6個月儲存穩定性的細粒級的變化百分比(%)。
本發明基於如下令人驚訝的發現：當以特定的濃度和/或以特定的時間間隔和/或藉由特定的投與途徑(例如，吸入)提供時，抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段具有減少或預防受試者的炎性或阻塞性氣道疾病的特殊能力。因此，當以如本文所揭露的特定的濃度和/或以特定的時間間隔和/或藉由特定的投與途徑提供時，抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段可用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，其結果是例如，組織損傷、氣道炎症、支氣管高反應性、重塑的減少或疾病進展的下降。本文所述之治療為患有炎性或阻塞性氣道疾病的患者的治療提 供了長期需要的改善。此外，如本文所證明的，如有需要，可以使用該治療並且該治療與伴隨性免疫抑制劑(如皮質類固醇)治療組合顯示出益處。
本發明基於如下發現：炎性或阻塞性氣道疾病的治療係特別有效的，該治療包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg，特別是約2mg至約16mg，更特別是約4mg至約16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。特別地，發明人已經發現，炎性或阻塞性氣道疾病的治療是特別有效的，該治療包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)，特別是劑量為約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，更特別地，其中藉由吸入投與所述劑量。更特別地，發明人已經發現，炎性或阻塞性氣道疾病的治療是特別有效的，該治療包括向有需要的受試者投與日劑量為約0.5mg至約16mg(例如，日劑量為約1mg至約16mg、日劑量為約2mg至約16mg、日劑量為約2mg至約8mg)，特別是日劑量為約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，更特別地，其中藉由吸入投與所述劑量。
下面描述本文中使用的某些術語。除非另外限定，否則本文使用的所有技術術語和科學術語均具有與本發明所屬領域的技術者通常理解的相同的含義。除非另有說明，否則以下通用定義應當適用於本說明書：
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其是下文請求項的上下文中)，術語「一個/一種(a)」和「一個/一種(an)」和「該/該等(the)」以及相似的指示語應解釋為包括單數和複數兩者。當將複數形式用於化合物、鹽等時，這也意指單一化合物、鹽等。
「約」和「大約」通常意指在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差度。示例性誤差度在給定值或值範圍的20%內，典型地在10%內，並且更典型地，在5%內。當將本文中的劑量描述為「約」指定量時， 實際劑量可以從所述量變化高達20%，較佳的是高達10%，更較佳的是高達5%：這種「約」的使用承認，給定劑型中的精確量可能由於各種原因而與預期量略有不同，但不會實質上影響所投與化合物的體內作用。當將本文中的組成物描述為「約」指定量時，實際量可以從所述量變化高達20%，較佳的是高達10%，更較佳的是高達5%：這種「約」的使用承認，給定組成物中的精確量可能由於各種原因而與預期量略有不同，但不會實質上影響該組成物的理化特性和體內作用。
除非另外指明，否則術語「包含(comprising)」和「包括(including)」在本文中以其開放式和非限制性的含義使用。如本文所用，術語「包含」涵蓋「包括」以及「組成(consisting)」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成，或者可以包括另外的一些，例如X+Y。
術語「治療(treat、treating或treatment)」包括治療性治療、預防性治療和應用，其中可降低受試者發展為障礙的風險或其他風險因素。治療不需要完全治癒障礙，並且涵蓋減輕症狀或潛在的風險因素。本發明關於炎性或阻塞性氣道疾病(例如，氣喘、COPD)的治療的用途或方法，其中該治療包括治療或緩解所述炎性或阻塞性氣道疾病(例如，氣喘、COPD)之一種或多種症狀，如降低氣喘或COPD加重的頻率和/或嚴重程度、降低受試者的ACQ-5得分、改善FVC、改善FEV1、改善FeNO、改善早晚呼氣峰值流速(PEF)、降低如藉由氣喘症狀日誌測量的日間和夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分、降低氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分(例如，AQLQ+12得分)、降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、降低COPD評估測試(CAT)得分、和/或降低聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、降低mMRC(改良醫學研究委員會(Modified Medical Research Council))呼吸困難得分。因此，如本文所用，術語「治療(treat、treatment 和treating)」係指由於投與了當以如本文所揭露的特定的濃度和/或以特定的時 間間隔和/或藉由特定的投與途徑提供時的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，炎性或阻塞性氣道疾病(例如，氣喘、COPD)的進展、嚴重程度和/或持續時間的減少或改善，或炎性或阻塞性氣道疾病(例如，氣喘、COPD)之一種或多種症狀，合適地一種或多種可辨別的症狀的改善。在特定的實施方式中，術語「治療(treat、treatment和treating)」係指炎性或阻塞性氣道疾病(例如，氣喘、COPD)的至少一種可測量的物理參數的改善，其中該物理參數不一定是患者可辨別的。
術語「治療(treatment或treat)」包括治療懷疑患有疾病的患者以及患病或已診斷患有疾病或醫學病症的患者，並且包括抑制臨床復發。
炎性或阻塞性氣道疾病之治療
在一方面，本發明提供了治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)，特別是劑量為約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在一方面，本發明提供了治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)，特別是劑量為約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一方面，本發明提供了改善一種或多種氣喘症狀的方法，例如，改善FVC和/或FEV1和/或FeNO和/或早晚呼氣峰值流速(PEF)、或降低如藉由氣喘症狀日誌測量的日間和/或夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分、和/或降低ACQ-5得分、和/或降低氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分(例 如，AQLQ+12得分)、和/或降低加重的比率和嚴重程度之方法。在一方面，本發明提供了改善一種或多種COPD症狀之方法，例如，改善FVC和/或FEV1、和/或降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、和/或降低COPD評估測試(CAT)得分、和/或降低聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、和/或降低mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分、和/或降低加重的比率和嚴重程度之方法。
在一方面，本發明提供了治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
在一方面，本發明提供了用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀之方法，該方法包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗體變體，其中該抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有低Th2特徵。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，其中按約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)之劑量，特別是約4mg至約8mg的劑量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的 ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善氣喘或COPD症狀，其中按約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)之劑量，特別是約4mg至約8mg的劑量向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於改善一種或多種氣喘症狀，例如，改善FVC和/或FEV1和/或FeNO和/或早晚呼氣峰值流速(PEF)、或降低如藉由氣喘症狀日誌測量的日間和/或夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分、和/或降低ACQ-5得分、和/或降低氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分(例如，AQLQ+12得分)、和/或降低加重的比率和嚴重程度。在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於改善一種或多種COPD症狀，例如，改善FVC和/或FEV1、和/或降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、和/或降低COPD評估測試(CAT)得分、和/或降低聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、和/或降低mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分、和/或降低加重的比率和嚴重程度。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的 頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善其氣喘或COPD症狀，其中該受試者具有低Th2特徵。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段在炎性或阻塞性氣道疾病的治療中之用途，其中按約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)之劑量，特別是約4mg至約8mg的劑量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段在治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善氣喘或COPD症狀中之用途，其中按約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)之劑量，特別是約4mg至約8mg的劑量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段在改善一種或多種氣喘症狀，例如，改善FVC和/或FEV1和/或FeNO和/或早晚呼氣峰值流速(PEF)、或降低如藉由氣喘症狀日誌測量的日間和/或夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分、和/或降低ACQ-5得分、和/或降低氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分(例如，AQLQ+12得分)、和/或降低加重的比率和嚴重程度中之用途。在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段在改善一種或多種COPD症狀，例如，改善FVC和/或FEV1、和/或降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、和/或降低COPD評估測試(CAT)得分、和/或降低聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、和/或降低mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分、和/或降低加重的比率和嚴重程度中之用途。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段在治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀中之用途，該用途包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段在治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀中之用途，該用途包括投與治療有效量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者具有低Th2特徵
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物之用途，其中按約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)之劑量，特別是約4mg至約8mg的劑量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段向受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中按約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)之劑量，特別是約4mg至約8mg的劑量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段向受試者投與該抗TSLP抗體或抗 TSLP抗體片段。在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於改善一種或多種氣喘症狀，例如，改善FVC和/或FEV1和/或FeNO和/或早晚呼氣峰值流速(PEF)、或降低如藉由氣喘症狀日誌測量的日間和/或夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分、和/或降低ACQ-5得分、和/或降低氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分(例如，AQLQ+12得分)、和/或降低加重的比率和嚴重程度的藥物之用途。在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於改善一種或多種COPD症狀，例如，改善FVC和/或FEV1、和/或降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、和/或降低COPD評估測試(CAT)得分、和/或降低聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、和/或降低mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分、和/或降低加重的比率和嚴重程度的藥物之用途。
在一方面，本發明提供了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵，和/或其中該受試者具有低Th2特徵。
在一個實施方式中，按約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg或約16mg的劑量向受試者投與抗體或抗體片段。
在一個實施方式中，根據需要投與所述劑量。合適地，以足以降低和/或改善給定病症、障礙、或疾病和/或與該給定病症、障礙、或疾病相關的症狀的嚴重程度和/或持續時間的劑量和頻率投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。該等術語還涵蓋減少、減緩或改善給定病症、障礙、或疾病的前進或進展，減少、減緩或改善給定病症、障礙或疾病的復發、發展或發作，和/或改善或增 強另一種療法的一種或多種預防或治療效果所必需的量和頻率。合適地，以實現特定的結果所需的劑量和頻率投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，該特定的結果係例如，氣喘-或COPD相關的參數的改善，如降低氣喘或COPD加重的頻率和/或嚴重程度、降低受試者的ACQ-5得分、改善FVC、改善FEV1、改善FeNO、改善早晚呼氣峰值流速(PEF)、降低如藉由氣喘症狀日誌測量的日間和夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分、降低氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分(例如，AQLQ+12得分)、降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、和/或降低COPD評估測試(CAT)得分、和/或降低聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、和/或降低mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分。在一個實施方式中，按16mg、或8mg、或4mg、或2mg的劑量向受試者投與抗體或抗體片段，並且根據需要投與所述劑量。在一個實施方式中，按不超過16mg、或不超過8mg、或不超過4mg、或不超過2mg的劑量向受試者投與抗體或抗體片段，並且根據需要投與所述劑量。在一個實施方式中，按所述劑量每天一次投與抗體或抗體片段。合適地，所述劑量係日劑量。在另一個實施方式中，按所述劑量每週一次投與抗體或抗體片段。合適地，所述劑量係週劑量。
在一個實施方式中，按0.5mg至16mg(例如，1mg至16mg、2mg至16mg、2mg至8mg)之劑量，特別是4mg至8mg的劑量向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一個實施方式中，按以下劑量向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段：約0.5mg，特別是0.5mg；或約1mg，特別是1mg；或約2mg，特別是2mg；或約3mg，特別是3mg；或約4mg，特別是4mg；或約5mg，特別是5mg；或約6mg，特別是6mg；或約7mg，特別是7mg；或約8mg，特別是8mg；或約9mg，特別是9mg；或約10mg，特別是10mg；或約11mg，特別是11mg；或約12mg，特別是12mg；或約13mg，特別是13mg；或約14mg，特別是14mg；或約15mg，特別是15mg；或約16mg，特別是16mg。在一個實 施方式中，按0.5mg至16mg(例如，1mg至16mg、2mg至16mg、2mg至8mg)之劑量，特別是4mg至8mg的劑量向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一個實施方式中，按以下劑量向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段：(a)約0.5mg，特別是0.5mg；或(b)約1mg，特別是1mg；或(c)約2mg，特別是2mg；或(d)約4mg，特別是4mg；或(e)約8mg，特別是8mg；或(f)約16mg，特別是16mg。
在一個實施方式中，根據需要投與所述劑量。在一個實施方式中，根據需要投與所述劑量，並且該劑量不超過16mg，特別是不超過8mg，更特別是不超過4mg。在更特定的實施方式中，所述劑量係日劑量。在較佳的實施方式中，按所述劑量每天一次投與抗體或抗體片段。在另一個實施方式中，所述劑量係週劑量。在另一個實施方式中，按所述劑量每週一次投與抗體或抗體片段。
在一個實施方式中，向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少6個月、至少9個月、至少1年或更長時間的時間段。在一個實施方式中，向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、至少24週、至少28週、至少32週、至少36週、至少40週、至少44週、至少48週、至少52週或更長時間的治療時間段。在一個實施方式中，向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段直至所述炎性或阻塞性氣道疾病(例如，氣喘、COPD)之一種或多種症狀得到治療或緩解，例如，氣喘或COPD加重的頻率和/或嚴重程度的降低、受試者的ACQ-5得分的降低、FVC的改善、FEV1的改善、FeNO的改善、早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善、如藉由氣喘症狀日誌測量的日間和夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分的降低、氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低(例如，AQLQ+12得分)、EXACT-呼吸症狀 (E-RS)得分的降低、COPD評估測試(CAT)得分的降低、和/或聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分的降低、和/或mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分的降低。
在一些實施方式中，將抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段配製成適於吸入的乾粉配製物。在一些實施方式中，以口服或鼻內方式(例如，以霧化形式)向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一些特定的實施方式中，藉由吸入向受試者投與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別地，其中藉由使用乾粉吸入器向該受試者投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
炎性或阻塞性氣道疾病
本發明可適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括各種類型或起因的氣喘，包括內源性(非過敏性)氣喘和外源性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、中度至重度氣喘、支氣管氣喘、運動誘發性氣喘、職業性氣喘和細菌感染或病毒感染後誘發的氣喘。在一方面，本發明提供了治療受試者的氣喘、或降低氣喘加重的頻率和或嚴重程度、或改善氣喘症狀、或降低ACQ-5得分之方法。
如本文所用，術語「氣喘」係指呼吸道的常見且可能是嚴重的慢性疾病，其特徵在於氣道炎症和收縮導致如喘息、呼吸短促、胸部緊迫感和咳嗽的症狀，其隨著時間的推移而在其發生、頻率、強度和對療法的反應方面發生變化。如本文所用，術語「氣喘」係指無論疾病控制狀況如何，所有嚴重程度水平的所有表型和內型的氣喘，如非過敏性氣喘、過敏性氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、中度至重度氣喘、不受控制的氣喘、非嗜酸性球氣喘、低嗜酸性球氣喘、高嗜酸性球(嗜酸性球)氣喘、支氣管氣喘、運動誘發性氣喘、職業性氣喘和細菌或病毒感染後誘發的氣喘。
術語「氣喘加重」係指自患者通常狀態下的氣喘症狀和肺功能的急性或亞急性惡化，該急性或亞急性惡化可能導致以下中的任一種：使用全身性皮質類固醇持續至少3天；單次長效可注射劑量的皮質類固醇被認為等同於3天療程的全身性皮質類固醇；對於接受維持OCS的受試者，准予臨時加倍維持劑量持續至少3天；因氣喘而需要全身性皮質類固醇(根據上文)而前往ED；因氣喘而進行住院治療。也正在對與氣喘加重相關的其他量度進行檢查以確定影響。該等量度包括與氣喘加重(即，重度氣喘加重)相關的住院治療、首次氣喘加重的時間、以及患有一種或多種氣喘加重/重度氣喘加重的受試者的比例。氣喘的重度加重通常被定義為需要全身性皮質類固醇或增加口服皮質類固醇的維持劑量持續至少三天和/或因氣喘而需要緊急就診、住院治療或導致死亡。中度加重通常被定義為需要改變治療以避免惡化的氣喘進展為重度加重的事件以及以下中一種或多種的出現-氣喘症狀的加劇、緩解藥物的使用增加、肺功能的退化，該等持續兩天或更多天但嚴重程度不足以進行全身性皮質類固醇或住院治療。
合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療過敏性氣喘或非過敏性氣喘。特別地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療過敏性氣喘。
術語「過敏性氣喘」係指由一種或多種吸入性過敏原引發的氣喘。此類患者對引發氣喘反應的一種或多種過敏原具有陽性IgE螢光酶免疫測定(FEIA)水平。典型地，大多數過敏性氣喘與Th2型炎症有關。
如本文所用，術語「Th2型炎症」係指篩選血液嗜酸性球計數
Figure 110103046-A0202-12-0055-155
140個細胞/μl且篩選總血清IgE水平>100IU/mL的受試者(Corren等人，N Engl J Med.[新英格蘭醫學雜誌]22；365(f 2)：1088-98,2011)。「高Th2」氣喘或COPD群體或特徵係指IgE>100IU/mL且血液嗜酸性球計數
Figure 110103046-A0202-12-0055-156
140個細胞/μl的受試者。「低 Th2」氣喘或COPD群體係指IgE<100IU/mL且血液嗜酸性球計數<140個細胞/μl的受試者。
術語「IgE」係指熟悉該項技術者眾所周知的免疫球蛋白E。如在例如Seagroatt和Anderson(1981)中所揭露的，以國際單位/毫升(IU/mL)測量IgE。
術語「非過敏性氣喘」係指在診斷時具有低嗜酸性球、低Th2、或低IgE的患者。典型地，在IgE螢光酶免疫測定(FEIA)中，患有「非過敏性氣喘」的患者對包括地區特異性過敏原的一組過敏原的反應呈陰性。除了低IgE外，該等患者在診斷時通常具有低或無嗜酸性球計數和低Th2計數。
嗜酸性球計數係一種血液測試，可測量稱為嗜酸性球的白血球數量。典型地，在肘部內側或手背上或使用如刺血針之類的工具刺破皮膚從靜脈抽取血液。將血液放在一個小的玻璃管中，或者放在載玻片或試紙上。在實驗室中，將血液放在顯微鏡載玻片上，然後將染料添加到樣本中。這會導致嗜酸性球顯示為橙紅色顆粒，這使得有可能計數在特定體積的血液(如一微升(μL))中存在多少嗜酸性球。
合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療嗜酸性球或非嗜酸性球氣喘。特別地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療嗜酸性球氣喘。術語「非嗜酸性球氣喘」係指其中患者不具有嗜酸性球計數的氣喘。術語「低嗜酸性球氣喘」係指其中患者的篩選血液嗜酸性球計數<300個細胞/μl的氣喘，特別是在治療開始時或在診斷時。術語「高嗜酸性球氣喘」或「嗜酸性球氣喘」係指其中患者的篩選血液嗜酸性球計數
Figure 110103046-A0202-12-0056-157
300個細胞/μl的氣喘，特別是在治療開始時或在診斷時。合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療具有低Th2特徵的患者的氣喘，例如，其中患者的IgE<100IU/mL且血液 嗜酸性球計數<140個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療具有高Th2特徵的患者的氣喘，例如，其中患者的IgE>100IU/mL且血液嗜酸性球
Figure 110103046-A0202-12-0057-158
140個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療輕度、中度、中度至重度或重度氣喘。特別地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療中度至重度或重度氣喘。術語「輕度氣喘」係指藉由GINA步驟1或步驟2治療，即僅用如所需的控制藥物，或用低強度的維持控制治療(如低劑量ICS、白三烯受體促效劑或色酮)可以很好地控制的氣喘(Global strategy for asthma management and prevention[全球氣喘管理和預防策略],GINA report[GINA報告]2019，第35頁)。術語「中度氣喘」係指通過GINA步驟3治療，例如低劑量ICS-LABA可以很好地控制的氣喘(Global strategy for asthma management and prevention[全球氣喘管理和預防策略],GINA report[GINA報告]2019，第35頁)。術語「重度氣喘」係指需要進行GINA步驟4或5治療，例如高劑量ICS-LABA，以防止其變得「不受控制」的氣喘，或者儘管進行了治療但仍然是「不受控制」的氣喘(Global strategy for asthma management and prevention[全球氣喘管理和預防策略],GINA report[GINA報告]2019，第35頁)。術語「中度至重度氣喘」係指中度和重度氣喘兩者。
合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療不受控制的氣喘。在較佳的實施方式中，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療重度不受控制的氣喘。術語「不受控制的氣喘」係指在GINA步驟4或5治療中不受控制，例如症狀控制不佳的氣喘。
合適地，可以從控制症狀和加重所需的治療水平回顧性評估氣喘的嚴重程度。一旦對患者進行了幾個月的控制治療，就可以進行評估，並且在適當的情況下，嘗試減少治療步驟以找到患者的最低治療有效水平。氣喘的嚴重程度不是靜態特徵，可能會在數月或數年後發生變化。
在另一個實施方式中，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療支氣管氣喘或氣喘性支氣管炎、運動誘發性氣喘、職業性氣喘、細菌或病毒感染後誘發的氣喘。
術語「支氣管氣喘」或「氣喘性支氣管炎」係由於氣喘而發生的支氣管炎。
術語「運動誘發性氣喘」係指由於體育運動(特別是在高水平的運動員比賽中)而誘發的氣喘。運動員氣喘的特徵通常在於：症狀與肺功能之間的相關性較低；更高的肺容量和呼氣流量；更少的嗜酸性球氣道炎症；在控制症狀方面更困難；以及停止訓練後，氣道功能障礙的一些改善。在訓練期間，由於暴露於游泳池中的空氣污染物、過敏原和氯水平，運動誘發性氣喘可能發生。
術語「職業性氣喘」係指由於工作中的暴露而獲得的氣喘。藉由暴露於工作中的過敏原或其他敏化劑(或有時由於單次、大量暴露)可能誘發或(更常見地)加劇氣喘。
術語「細菌感染後誘發的氣喘」係指發作和加重與微生物感染(例如，慢性黴漿菌屬肺炎和衣原體肺炎感染)相關的氣喘。
術語「病毒感染後誘發的氣喘」係指發作和加重與病毒感染(例如，呼吸道病毒(例如鼻病毒、副流感病毒))相關的氣喘。
氣喘治療的功效藉由症狀發作(例如，急性氣喘或支氣管收縮發作)的頻率或嚴重程度降低、肺功能改善或氣道高反應性改善來證明。它可以 進一步藉由對其他症狀療法的需要降低來證明，該其他症狀療法即用於或旨在當其發作時限制或中止症狀發作的療法，例如抗炎藥(例如，皮質類固醇)或支氣管擴張藥。氣喘的治療益處特別地在傾向於「晨降(morning dipping)」的受試者中明顯。「晨降」係公認的氣喘性綜合症，在顯著百分比的氣喘患者中常見並且特徵在於氣喘發作，例如在約4-6 a.m.的小時之間，即在通常顯著遠離任何先前投與的症狀性氣喘療法的時間。
本發明可適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病和病症包括：急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道疾病或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之相關的呼吸困難、肺氣腫、以及其他藥物療法、特別是其他吸入性藥物療法導致的氣道高反應性加劇。
在一方面，本發明提供了治療COPD(例如，肺氣腫和/或慢性支氣管炎)、或降低COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或改善COPD症狀，例如，降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分和/或降低COPD評估測試(CAT)得分和/或降低受試者的聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分和/或降低mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分之方法。
如本文所用，術語「COPD」係指引起來自肺的氣流受阻的慢性炎性肺病。如本文所用，術語「COPD」係指無論疾病控制狀況如何，所有嚴重程度水平的所有表型和內型的氣喘，如肺氣腫和/或慢性支氣管炎。COPD的症狀包括呼吸困難、咳嗽、黏液(痰液)產生和喘息。COPD的特徵在於可逆性差、進行性氣道阻塞。兩種最常見的COPD病症係慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎係支氣管的長期炎症，導致黏液產生增加以及其他變化。該等變化可導致呼吸問題、頻繁感染、咳嗽和失調。慢性支氣管炎與大軟骨氣道中黏膜下層的黏液分泌腺的增生和肥大有關。在終末細支氣管和呼吸性細支氣管中都發現了 杯狀細胞增生、黏膜和黏膜下層炎性細胞浸潤、水腫、纖維化、黏液堵塞和平滑肌增加。已知小氣道係氣道阻塞的主要部位。肺氣腫的特徵在於肺泡壁的破壞和肺彈性的喪失。肺氣腫係慢性肺病症，其中肺泡可能被破壞、變窄、塌陷、拉伸和/或過度膨脹。這可導致呼吸功能的下降和呼吸急促。肺泡的損傷係不可逆的，並且導致肺組織中的永久性「洞」。COPD的主要病理生理係不可逆的氣道阻塞，伴有進行性肺功能下降，尤其是在持續暴露於風險因素，如香煙煙霧、生物質煙霧暴露、空氣污染，暴露於顆粒，患有氣喘和氣道高反應性、慢性支氣管炎和感染的患者中。
術語「COPD加重」係指自患者通常狀態下的COPD症狀和肺功能的急性或亞急性惡化，特別地，該急性或亞急性惡化的特徵在於呼吸困難的急性惡化，例如，呼吸困難的急性或亞急性惡化(使用0-10的量表，
Figure 110103046-A0202-12-0060-159
5)、和/或咳嗽和痰液產生、和/或痰液化膿的增加。
合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療具有低嗜酸性球計數的患者的COPD，例如，其中患者的篩選血液嗜酸性球計數<300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療具有高嗜酸性球計數的患者的COPD，例如，其中患者的篩選血液嗜酸性球計數
Figure 110103046-A0202-12-0060-160
300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療具有低Th2特徵的患者的COPD，例如，其中患者的IgE<100IU/mL且血液嗜酸性球計數<140個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。合適地，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可用於治療具有高Th2特徵的患者的COPD，例如，其中患者的IgE>100IU/mL且血液嗜酸性球計數
Figure 110103046-A0202-12-0060-161
140個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。本發明還可適用於治療各種類型或起因的支氣管炎，包括例如急性 支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣管炎。
另外，本發明可適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括各種類型或起因的肺塵埃沈著病(一種炎性且通常為職業性的肺病，無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復吸入塵埃引起)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙草塵肺和棉塵肺。
考慮到它們的抗炎活性，特別是與嗜酸性球活化的抑制有關的抗炎活性，當以如本文所揭露的特定的濃度和/或以特定的時間間隔和/或藉由特定的投與途徑提供時，抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段還可用於治療嗜酸性球相關障礙(例如，嗜酸性球增多症)，特別是例如關於肺組織的病態嗜酸性球浸潤的氣道嗜酸性球相關障礙，包括影響氣道和/或肺的嗜酸性球過多症，以及例如，由呂弗琉綜合症(Löffler’s syndrome)；嗜酸性球肺炎；寄生蟲(特別是後生動物)侵染(包括熱帶嗜酸性球增多症)；支氣管肺麯黴病；結節性多動脈炎(包括變應性肉芽腫綜合症(Churg-Strauss syndrome))；嗜酸性球肉芽腫導致或與之伴隨的氣道嗜酸性球相關障礙；以及由藥物反應引起的影響氣道的嗜酸性球相關障礙。
當以如本文所揭露的特定的濃度和/或以特定的時間間隔和/或藉由特定的投與途徑提供時，抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段在抑制炎性病症(例如，炎性氣道疾病)中的有效性可以在動物模型(例如，氣道炎症或其他炎性病症的小鼠或大鼠模型)中得到證實，例如，如以下所述：Szarka等人，J Immunol Methods[免疫法雜誌]，第202卷，第49-57頁(1997)；Renzi等人，Am Rev Respir Dis[美國呼吸疾病綜述]，第148卷，第932-939頁(1993)；Tsuyuki等人，J Clin Invest[臨床研究雜誌]，第96卷，第2924-2931頁(1995)；Cernadas等人，Am J Respir Cell Mol Biol[美國呼吸道細胞與分子生物學雜誌]，第20卷，第1-8頁(1999)；以及Williams和Galli,J Exp Med[實驗醫學雜誌]，第192卷，第455-462頁(2000)。
受試者
如本文所用，術語「受試者」或「患者」包括任何人或非人動物。在較佳的實施方式中，受試者係人。術語「非人動物」包括所有脊椎動物，例如，哺乳動物和非哺乳動物，如非人靈長類動物、綿羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。
在本發明之一些實施方式中，受試者係成人或青少年。如本文所用，術語「成人」係指
Figure 110103046-A0202-12-0062-162
18歲的受試者。如本文所用，術語「青少年」係指
Figure 110103046-A0202-12-0062-164
12歲且<18歲的受試者。在本發明之一些實施方式中，受試者係兒童。如本文所用，術語「兒童」係指<12歲的受試者。
在一些實施方式中，本發明關於炎性或阻塞性氣道疾病之治療，該治療包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)，特別是劑量為約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者接受以下背景療法：
(a)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)；或
(b)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA組合(ICS/LABA)；或
(c)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA和多達兩種另外的ICS-LABA控制劑，例如LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA組合，例如ICS/LABA/LAMA。
在一些更特定的實施方式中，本發明關於炎性或阻塞性氣道疾病之治療，該治療包括向有需要的受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg(例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg)，特別是劑量為約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該受試者接受糠酸氟替卡松和維蘭特羅組合的背景療法，例如，每日一次(o.d.)按92至100ug糠酸氟替卡松與22至25ug維蘭特羅的固定劑量組合，或o.d.按92至100ug糠酸氟替卡松和22至25ug維蘭特羅與多達兩種另外的控制劑，例如LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA(例如，蕪地溴銨、格隆溴銨)的固定劑量組合。
在一些實施方式中，根據以下標準中的至少一項來選擇適於本發明目的之受試者：
(a)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0063-165
12%且
Figure 110103046-A0202-12-0063-166
200mL的支氣管擴張劑後可逆性，例如，在投與400μg沙丁胺醇/舒喘寧(或等同劑量)後的30分鐘內，FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0063-168
12%且
Figure 110103046-A0202-12-0063-169
200mL的支氣管擴張劑後可逆性；
(b)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有支氣管擴張劑前FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0063-171
40%且
Figure 110103046-A0202-12-0063-172
85%的肺活量測定，例如，在停用支氣管擴張劑後，支氣管擴張劑前FEV1值為預測正常值的
Figure 110103046-A0202-12-0063-173
40%且
Figure 110103046-A0202-12-0063-174
85%；
(c)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有
Figure 110103046-A0202-12-0063-175
1.5的ACQ-5得分。
功效
可以藉由以下參數中的一個或多個來證明炎性或阻塞性氣道疾病(特別是氣喘或COPD)的成功治療，該等參數中的每個可以藉由本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組來實現。可以使用各種已知的測量炎性或阻塞性氣道疾病或其臨床反應(例如，氣喘和/或氣喘的臨床反應、 COPD和/或COPD的臨床反應)的方法和工具來評估本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組的有效性。一些實例包括肺活量測定(1秒用力呼氣量)(FEV1)、呼氣峰值流速(PEF)、日間和夜間氣喘症狀得分(在eDiary中獲取)、ACQ-5得分、每天服用的短效β2-促效劑(SABA)的噴藥(puff)數目(在eDiary中獲取)、加重的比率和嚴重程度、EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、COPD評估測試(CAT)得分、聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分。可以使用各種已知的測量氣喘和/或氣喘的臨床反應的方法和工具(如肺活量測定(1秒用力呼氣量)(FEV1)、呼氣峰值流速(PEF)、日間和夜間氣喘症狀得分(在eDiary中獲取)、ACQ-5得分、每天服用的短效β2-促效劑(SABA)的噴藥數目(在eDiary中獲取))來評估本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組的有效性。可以使用各種已知的測量COPD和/或COPD的臨床反應的方法和工具(如肺活量測定(1秒用力呼氣量)(FEV1)、呼氣峰值流速(PEF)、加重的比率和嚴重程度、EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、COPD評估測試(CAT)得分、聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分、mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分)來評估本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組的有效性。
與本文揭露的治療方法相關的臨床功效測量概述如下。
在一些實施方式中，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組導致受試者在治療的至少1週後、至少2週後、至少3週後、至少4週後、至少8週後、至少12週後、至少16週後、至少20週後、至少24週後、至少28週後、至少32週後、至少36週後、至少40週後、至少44週後、至少48週後、至少52週後或更長時間後實現以下中的至少一項：
a)FVC的改善；
b)該FEV1的改善；
c)FeNO的改善
d)早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善；
e)氣喘之一種或多種症狀的改善，例如，如藉由氣喘症狀日誌測量的，日間和/或夜間氣喘症狀得分(ADSD和/或ANSD)的降低；
f)ACQ-5得分的降低；
g)氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低，例如，AQLQ+12得分。
在一些實施方式中，炎性或阻塞性氣道疾病(特別是氣喘)的治療導致受試者在治療的至少1週後、至少2週後、至少3週後、至少4週後、至少8週後、至少12週後、至少16週後、至少20週後、至少24週後、至少28週後、至少32週後、至少36週後、至少40週後、至少44週後、至少48週後、至少52週後或更長時間後實現以下中的至少一項：
a)FVC的改善；
b)該FEV1的改善；
c)FeNO的改善
d)早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善；
e)氣喘之一種或多種症狀的改善，例如，如藉由氣喘症狀日誌測量的，日間和/或夜間氣喘症狀得分(ADSD和/或ANSD)的降低；
f)ACQ-5得分的降低；
g)氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低，例如，AQLQ+12得分；
h)加重的比率和嚴重程度的降低。
在一些實施方式中，炎性或阻塞性氣道疾病(特別是COPD)的治療導致受試者在治療的至少1週後、至少2週後、至少3週後、至少4週後、至 少8週後、至少12週後、至少16週後、至少20週後、至少24週後、至少28週後、至少32週後、至少36週後、至少40週後、至少44週後、至少48週後、至少52週後或更長時間後實現以下中的至少一項：
a)FVC的改善；
b)該FEV1的改善；
c)EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分或E-RS得分的降低，特別是EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分或E-RS得分較基線降低至少1.5分；
d)COPD評估測試(CAT)得分的降低，特別是CAT得分較基線降低至少2分；
e)聖喬治呼吸問卷(SGRQ)得分的降低，特別是SGQR得分較基線降低至少4分；
f)mMRC(改良醫學研究委員會)呼吸困難得分的降低，特別是mMRC得分較基線降低至少1分；
g)加重的比率和嚴重程度的降低。
肺活量測定測試是根據美國胸科學會(American Thoracic Society)的指南[由V.Brusasco,R.Crapo和G.Viegi編輯的系列「ATS/ERS TASK FORCE：STANDARDISATION OF LUNG FUNCTION TESTING[ATS/ERS工作組：肺功能測試的標準化]」，第2號，Series Standardisation of spirometry[肺活量測定的系列標準化],Miller MR等人Eur Respir J[歐洲呼吸病學雜誌]2005；26：319-338]進行的。肺活量測定可逆性測試係根據美國胸科學會的指南進行的。
炎性或阻塞性氣道疾病(特別是氣喘或COPD)的成功治療可以藉由與治療前相比，實現肺功能的增強的能力來證明，例如，相對於治療前針對所述受試者測量的肺功能的肺功能增強，特別是如藉由選自以下列表的肺功能測試所測量的：肺活量測定(例如，特別是如藉由用力肺活量(FVC)所測 量的，例如，絕對或FVC%(用力肺活量，表示為相同年齡和人口統計學的健康個體的正常期望值的百分比))和一秒用力呼氣量(FEV1)、FEF25-75、FEV1/FVC、FEV3/FVC、1-(FEV3/FVC)、FEV6。
在本文中，用力肺活量(FVC)係受試者在最大吸入之後可以用力呼出的最大空氣量。將預測的FVC表示為按性別、年齡、身高和種族進行分層的正常期望值的百分比(%FVC)。在投與本揭露之抗TSLP抗體或其片段之前(基線)，可以基於依據大量患者群體的預測的FVC、基於在對照群體中測量的FVC、或基於個體受試者的FVC(例如，預測的FVC)來測量增加。在一些實施方式中，與受試者的基線FVC相比，例如與預測的FVC相比，本文所述之本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可增加FVC。在一些實施方式中，與治療前相比，本文提供的本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可增加FVC(例如，預測的FVC)，例如，相對於治療前所述受試者的FVC值，FVC增加了至少3%、或至少4%、或至少5%、或至少6%、或至少7%、或至少8%、或至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%。在本發明之一些實施方式中，與治療前相比，FVC(例如，預測的FVC)有所增加，例如，相對於治療前所述受試者的FVC值，FVC在治療的至少1週後、至少2週後、至少3週後、至少4週後、至少8週後、至少12週後、至少16週後、至少20週後、至少24週後、至少28週後、至少32週後、至少36週後、至少40週後、至少44週後、至少48週後、至少52週後或更長時間後有所增加。
在本文中，一秒用力呼氣量(FEV1)係在從完全吸氣水平開始的用力呼氣動作的第一秒內呼出的量。在不同的實施方式中，本文提供的方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可增加受試者的一秒用力呼氣量(FEV1)。在投與本揭露之抗TSLP抗體或其片段之前(基線)，可以基於依據大量患者群體的期望的FEV1、基於在對照群體中測量的FEV1、或基於個體患者 的FEV1來測量增加。在一個實施方式中，與患者的基線FEV1相比，本發明之方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可增加FEV1。在一些實施方式中，與治療前相比，本文提供的方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組可增加1秒用力呼氣量(FEV1)，例如，相對於治療前所述受試者的FEV1值，FEV1增加了至少3%、或至少4%、或至少5%、或至少6%、或至少7%、或至少8%、或至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%。在本發明之一些實施方式中，與治療前相比，FEV1有所增加，例如，相對於治療前所述受試者的FEV1值，FEV1在治療的至少1週後、至少2週後、至少3週後、至少4週後、至少8週後、至少12週後、至少16週後、至少20週後、至少24週後、至少28週後、至少32週後、至少36週後、至少40週後、至少44週後、至少48週後、至少52週後或更長時間後有所增加。
臨床結果評估(COA)：如評估計畫表中所述，在研究期間的不同時間點使用並執行有效調查問卷(氣喘控制問卷(Asthma Control Questionnaire)或ACQ，1999,Eur.Respir J[歐洲呼吸病學雜誌]；902-7)。
ACQ-7有7個問題(夜間因症狀醒來、早晨因症狀醒來、日常活動受限、呼吸短促、喘息、預測的FED1%和每日使用的救援支氣管擴張劑)。要求患者回顧他們過去一週的氣喘情況，並以7分制量表反應症狀和支氣管擴張劑使用問題(0=無損傷，6=最大損傷)。臨床工作人員對7分制量表上預測的FEV1%進行得分。該等問題的加權相等，並且ACQ得分是7個問題的平均值，並因此在0(完全受控)與6(嚴重不受控)之間。已完全驗證ACQ可用於臨床實踐和臨床試驗。如本文所用，氣喘控制不充分的患者的ACQ得分
Figure 110103046-A0202-12-0068-176
1.0，較佳的是ACQ得分
Figure 110103046-A0202-12-0068-177
1.5。ACQ得分自基線的變化(這被認為是在臨床上相關的)係ACQ得分變化或降低至少0.5，較佳的是至少1，更較佳的是至少1.5。
ACQ-5測量氣喘症狀控制並由5個症狀評估項目(問題)組成。ACQ-5的所有5個問題的加權相等。根據7分制反應量表對項目進行得分，其中0=完全受控且6=嚴重不受控。將總分計算為所有五個問題的平均值。ACQ得分自基線的變化(這被認為是在臨床上相關的)係ACQ得分變化或降低至少0.5，較佳的是至少1，更較佳的是至少1.5。
日間和夜間氣喘症狀(ADSD和ANSD)：在一些實施方式中，本文提供的方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組導致ADSD和/或ANSD得分的降低。
用於每日氣喘症狀、峰值流量和救援藥物使用的eDiary：該研究使用了Santanello等人於1997年報告的氣喘日誌。此氣喘日誌已在18至65歲患者的研究中得到驗證(Santanello等人1997,Eur Respir J[歐洲呼吸病學雜誌]；646-51)。隨後將該日誌納為15歲及以上患者中孟魯司特的安慰劑對照研究中的量度(Reiss等人1998,Arch Intern Med.[內科醫學文件案]158(11)：1213-20，Malmstrom等人1999，American Society of Internal medicine[美國內科醫學會]：487)，並且證明對這一年齡範圍的孟魯司特和吸入性倍氯米松療法均有反應。
為了進行得分測量，日間氣喘症狀量表對每個問題使用從0至6的一系列反應類別，表明最少到最多的氣喘症狀。夜間日誌量表使用從0(表明沒有因氣喘症狀醒來)至3(表明整夜未睡)的反應類別。
日間症狀日誌量表問題1)你今天多久經歷一次氣喘症狀？0(無時間)至6(所有時間)；2)今天你的氣喘症狀困擾了你多少？0(一點也不困擾)至6(嚴重困擾)；3)你今天可以進行多少活動？0(比平常的活動多)至6(比平常的活動少)；4)你的氣喘多久影響一次你今天的活動？0(無時間)至6(所有時間)。
夜間日誌量表問題1)你有因氣喘症狀醒來嗎(這可為半夜醒來或早上醒來)？0(沒有)，1(一次)，2(多於一次)以及3(每天「整夜」醒著)。
將日間量表得分計算為日間症狀量表上四個問題的平均值。將一週的總日誌得分計算為每日日間量表得分的平均值。以類似的方式計算夜間日誌量表的每週平均得分。日間和夜間量表的每週得分降低表明氣喘症狀有所改善。將氣喘量表得分自基線的變化計算為在用抗TSPT抗體或其片段給藥之前的得分與在用抗TSPT抗體或其片段積極治療期的第12週的得分之間的差值。
向所有受試者提供患者電子日誌(eDiary或eDiary/ePEF)，以記錄每日氣喘症狀、PEF和SABA(沙丁胺醇/舒喘寧)使用。指示受試者每天兩次-每天早上和每天晚上的同一時間，間隔大約12小時例行完成患者日誌。如評估計畫表中所詳述，在每次診室訪視時都應審查eDiary/ePEF記錄。
將在患者eDiary中獲取的數據與患者的氣喘特徵結合使用，以監視患者的氣喘。如果受試者經歷氣喘惡化的症狀，則指示他們呼叫研究中心。此外，對eDiary進行了程式設計，以基於所收集的數據生成對氣喘可能惡化的跡象的一些警報。將該等警報發送至受試者和/或研究者。
每日症狀得分：氣喘日誌含有日間和夜間氣喘症狀問題(Santanello等人1997)。電子管理日誌的格式可能有所不同。
救援藥物的吸入次數：受試者在早上和晚上在eDiary/ePEF中記錄了SABA的吸入總數(在過去12個小時內服用的噴藥數目)。
呼氣峰值流速(PEF)：在一些實施方式中，本文提供的方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組導致早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善。
PEF係如用峰值流量計測量的人的最大呼氣速度。PEF係每天早上和晚上在固定時間對受試者測量的。它測量通過支氣管的氣流，從而測量氣道的阻塞程度。呼氣峰值流量典型地以升/分鐘(L/min)為單位進行測量。為了確定呼氣峰值流速測量值的重要性，將基於從一般群體中獲得的測量值與參考值(預測的正常值)進行比較。文獻中已公開了各種參考值，並且該等參考值隨患者的群體、種族、年齡、性別、身高和體重而變化。它也表示為通常或正常峰值流量讀數的百分比。患者的所需PEF為該特定患者的通常或正常峰值流速的至少80%，較佳的是至少90%。在一些實施方式中，與治療前相比，本文提供的方法和用途可增加PEF，例如，相對於治療前所述受試者的PEF值，PEF增加了至少3%、或至少4%、或至少5%、或至少6%、或至少7%、或至少8%、或至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%。在本發明之一些實施方式中，與治療前相比，PEF有所增加，例如，相對於治療前所述受試者的PEF值，PEF在治療的至少1週後、至少2週後、至少3週後、至少4週後、至少8週後、至少12週後、至少16週後、至少20週後、至少24週後、至少28週後、至少32週後、至少36週後、至少40週後、至少44週後、至少48週後、至少52週後或更長時間後有所增加。在本發明之一些實施方式中，PEF在治療的至少1週後、至少2週後、至少3週後、至少4週後、至少8週後、至少12週後、至少16週後、至少20週後、至少24週後、至少28週後、至少32週後、至少36週後、至少40週後、至少44週後、至少48週後、至少52週後或更長時間後為至少80%，較佳的是至少90%。在一些實施方式中，早晚呼氣峰值流速(PEF)有所改善。
在一些實施方式中，本文提供的方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組導致氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低(例如，AQLQ+12得分)。AQLQ+12共包含32個獨立問題，該等問題共跨越四個領域：症狀、活動受限、情緒功能和環境刺激。測試-再測試信度、建構效度(截面和縱向) 和反應性已得到證明。需約4至5分鐘完成。要求患者回顧他們在過去2週中的經歷，並以7分制量表對每一項目進行得分(7=完全沒有受損至1=嚴重受損)。AQLQ+12產生了單領域得分，其是每個領域中所有項目的平均值，以及總得分，其是所有32個個體反應的平均值。更高的得分表明對健康相關的生活品質(HRQOL)的損傷更小。
在一些實施方式中，本文提供的方法、待使用的抗體、用途、組成物、藥物和套組導致FeNO(呼出氣一氧化氮)的改善。
上述量度(肺活量測定、PEF測量值、FeNO、日誌、救援藥物記錄和患者報告的ACQ結果)係公認的且在氣喘試驗中廣泛使用的結果量度。
E-RS係患者報告的日誌，以通過三個症狀特定的領域全面評估COPD的主要症狀：咳嗽和痰液、胸部症狀、以及呼吸急促。評估呼吸症狀(E-RSTM)量表包括來自具有每日回憶期的EXACT的11個項目。
EXACT係經驗證的14個項目的電子問卷，旨在檢測COPD患者的病情加重的頻率、嚴重程度和持續時間(Leidy等人2011，Leidy等人2014a，Leidy等人2014b)。它應由患者在每日結束時在就寢時間來完成，以便測量潛在的COPD的逐日變化性，並且檢測病情加重的惡化跡象。在14個項目的EXACT工具中，評估呼吸症狀(E-RSTM)量表基於11個呼吸症狀項目(主要終點)。這11個項目產生總得分，量化了呼吸症狀的總體嚴重程度，並且3個子量表得分評估呼吸急促、咳嗽和痰液、以及胸部症狀。
COPD評估測試(CAT)在臨床實踐和研究中被廣泛使用，並反映在GOLD中，該GOLD作為用於COPD患者的基線分層的工具(Jones等人2009)。它通過每日回憶期獲取疾病/症狀負擔。它由8個項目組成，每個項目表示為6分制的語義差異量表，提供總分為40分。得分越高表示健康狀況越差。除了對單個項目的得分求和外，無需任何計算即可立即獲得結果。得分為0-10、 11-20、21-30和31-40代表COPD對患者的輕度、中度、重度或非常重度的臨床影響。
改良醫學研究委員會(mMRC)量表在臨床實踐和研究中被廣泛使用，並反映在GOLD中，該GOLD作為用於COPD患者的基線分層的工具，因為它評估了呼吸困難引起的基線功能失調的程度。它具有5個水平，與COPD患者的與健康護理相關的生活品質、發病率和可能的死亡率有關。它係一種自我評估工具，能夠以0至4的量度來測量日常活動中呼吸急促帶來的失調程度：0，只有在劇烈運動時才會感到呼吸急促；1，在平地快步走或在爬緩坡時出現呼吸短促；2，因呼吸急促而在平地比同齡人走得慢，或按正常人速度在平地行走時必須停下來喘息；3，在平地行走約100m或幾分鐘後就需要停下來呼吸；以及4，因呼吸急促而無法離開家，或者在穿衣或脫衣時出現呼吸急促。
聖喬治呼吸問卷(SGRQ)係被廣泛接受的調節終點，以獲取COPD中的症狀疾病負擔(Jones等人1992)。它係一種用於評估健康狀況的、50個項目的自我管理的量度，其中子量表用於測量症狀的嚴重程度和影響。
上述量度(肺活量測定、日誌、救援藥物記錄和患者報告的結果，例如RS)係公認的且在COPD試驗中廣泛使用的結果量度。
在一些實施方式中，根據本發明之方法投與抗TSLP抗體或其片段減少了受試者的血液、痰液、支氣管肺泡液或肺中的嗜酸性球。
在一些實施方式中，根據本發明之方法投與抗TSLP抗體或其片段將受試者的細胞計數從Th2高群體轉變為Th2低群體。
在一些實施方式中，與未接受抗TSLP抗體或其抗體片段的受試者相比，投與抗TSLP抗體或其片段降低了加重的速率和嚴重程度，例如，延遲了至氣喘或COPD加重的時間。
術語「氣喘加重」係指氣喘的惡化，該惡化導致以下中的任一種：使用全身性皮質類固醇持續至少3天；單次長效可注射劑量的皮質類固醇被認為等同於3天療程的全身性皮質類固醇；對於接受維持OCS的受試者，准予臨時加倍維持劑量持續至少3天；因氣喘而需要全身性皮質類固醇(根據上文)而前往ED；因氣喘而進行住院治療。也正在對與氣喘加重相關的其他量度進行檢查以確定影響。該等量度包括與氣喘加重(即，重度氣喘加重)相關的住院治療、首次氣喘加重的時間、以及患有一種或多種氣喘加重/重度氣喘加重的受試者的比例。
術語「COPD加重」係指自患者通常狀態下的COPD症狀和肺功能的急性或亞急性惡化，特別地，該急性或亞急性惡化的特徵在於呼吸困難的急性惡化，例如，呼吸困難的急性或亞急性惡化(使用0-10的量表，
Figure 110103046-A0202-12-0074-178
5)、和/或咳嗽和痰液產生、和/或痰液化膿的增加。
抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段
本文提供的各種方法、用途、組成物、藥物和套組均使用了抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
如本文所用，「TSLP」(也稱為「胸腺基質淋巴細胞生成素」)係指由非造血細胞反應促炎性刺激而產生的細胞介素。人TSLP基因映射於染色體位置5q22.1，並且TSLP基因的基因組序列可在GenBank中NC_000005.10處找到。由於可變剪接，人體中存在兩種TSLP同種型。表1中列出了兩種人TSLP同種型的蛋白質和mRNA序列。
更長的TSLP同種型1與氣道炎性疾病的發展有關(Headley等人，2009,Journal of immunology[免疫學雜誌]182,1641-1647；Ying等人，2005,Journal of immunology[免疫學雜誌]174,8183-8190)。如本文所用，術語「TSLP」 係指TSLP同種型1。如本文所用，人TSLP蛋白還涵蓋在其全長上與GenBank登錄號NP_149024.1的胺基酸序列具有至少約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的蛋白質。人TSLP核酸序列在其全長上與GenBank登錄號NM_033035.4的核酸序列具有至少約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性。
Figure 110103046-A0202-12-0075-19
如本文所用，術語「抗體」係指源自特異性結合抗原的免疫球蛋白分子的蛋白質、或多肽序列。抗體可為多株或單株、多鏈或單鏈、或完整免疫球蛋白，並且可以源自天然來源或來自重組來源。天然存在的「抗體」係包含藉由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)和重鏈恒定區組成。重鏈恒定區由三個結構域組成，即CH1、CH2和CH3。每條輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恒定區組成。輕鏈恒定區由一個結構域組成，即CL。VH和VL區可進一 步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，它們散佈有稱為框架區(FR)的較保守區。每個VH和VL由從胺基末端排到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR組成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一成分(C1q))的結合。抗體可為單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝源化(camelised)抗體或嵌合抗體。該等抗體可以屬於任何同種型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亞類。
如本文所用，術語「抗體片段」、「抗原結合片段」、「其抗原結合片段」、抗體的「抗原結合部分」等係指完整抗體的一個或多個片段，該一個或多個片段保留特異性結合給定抗原(例如，TSLP)的能力。抗體的抗原結合功能可以由完整抗體的片段來執行。涵蓋在術語抗體的「抗原結合部分」內的結合片段的實例包括Fab片段，一種由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(ab)2片段，一種包含藉由鉸鏈區處的二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；由VH和CH1結構域組成的Fd片段；由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；由VH結構域組成的單結構域抗體(dAb)片段(Ward等人，1989 Nature[自然]341：544-546)；以及分離的互補決定區(CDR)。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH是由單獨的基因編碼的，但是可以使用重組方法將這兩個結構域藉由能夠使它們形成為單條蛋白質鏈的人工肽連接子來接合，其中VL區和VH區配對形成單價分子(被稱為單鏈Fv(scFv)；參見例如，Bird等人，1988 Science[科學]242：423-426；和Huston等人，1988 Proc.Natl.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]85：5879-5883)。此類單鏈抗體包含抗體的一個或多個「抗原結合部分」。該等抗體片段係使用熟悉該項技術者已知的常規技術獲得的，並且以 與完整抗體相同的方式針對效用來篩選該等片段。抗原結合部分還可以摻入到單結構域抗體、大型抗體(maxibody)、微型抗體、胞內抗體、雙抗體、三體抗體、四體抗體、v-NAR和bis-scFv中(參見例如，Hollinger和Hudson,2005,Nature Biotechnology[自然生物技術],23,9,1126-1136)。可以基於多肽如III型纖連蛋白(Fn3)將抗體的抗原結合部分移植到支架中(參見美國專利案號6,703,199，其描述了纖連蛋白多肽單體)。抗原結合部分可以摻入包含一對串聯Fv區段(VH-CH1-VH-CH1)的單鏈分子中，該單鏈分子與互補輕鏈多肽共同形成一對抗原結合區(Zapata等人，1995 Protein Eng.[蛋白質工程]8(10)：1057-1062；和美國專利案號5,641,870)。
在一個實施方式中，本文揭露的抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體。在更特定的實施方式中，抗體片段係Fab。在更特定的實施方式中，抗體片段係人或人源化Fab。
在一個實施方式中，本文揭露的抗體或抗體片段選自由以下組成之群組：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單株抗體、重組抗體、人重組抗體。在一個實施方式中，抗體係人免疫球蛋白。在一個實施方式中，抗體片段係人或人源化Fab，特別是人Fab。
如本文所用，短語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指具有基本上相同的胺基酸序列或源自相同的遺傳來源的多肽(包括抗體、雙特異性抗體等)。此術語還包括具有單分子組成的抗體分子的製劑。單株抗體組成物表現出對特定表位的單一結合特異性和親和力。
如本文所用，短語「人抗體」包括具有可變區的抗體，其中框架區和CDR區兩者均源自人來源的序列。此外，如果抗體含有恒定區，則恒定區還源自此類人序列，例如人種系序列或突變形式的人種系序列，或含有源自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如描述於Knappik等人(2000.J Mol Biol[分子生物學雜誌]296,57-86)。免疫球蛋白可變結構域(例如，CDR)的結構和位置可以使用熟知的編號方案(例如，卡巴特(Kabat)編號方案、喬西亞(Chothia)編號方案、或卡巴特和喬西亞的組合)來定義(參見例如，Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白序列]，美國衛生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services)(1991),Kabat等人編；Al Lazikani等人，(1997)J.Mol.Bio.[分子生物學雜誌]273：927948)；Kabat等人，(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白序列]，第5版，NIH公開號91-3242美國衛生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services)；Chothia等人，(1987)J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]196：901-917；Chothia等人，(1989)Nature[自然]342：877-883；和Al-Lazikani等人，(1997)J.Mal.Biol.[分子生物學雜誌]273：927-948)。本發明之人抗體可以包括不是由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由在體外隨機誘變或位點特異性誘變、或藉由在體內體細胞突變、或保守取代來引入突變以促進穩定性或生產)。然而，如本文所用，術語「人抗體」不旨在包括源自另一種哺乳動物物種(如小鼠)的種系的CDR序列已經移植到人框架序列上的抗體。
如本文所用，短語「重組抗體」包括藉由重組方式(例如，藉由使用重組抗體編碼基因)製備、表現、產生或分離的抗體。
如本文所用，短語「重組人抗體」包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的所有人抗體，如從動物(例如，小鼠)(該動物對於人免疫球蛋白基因是轉基因的或轉染色體的)或由其製備的融合瘤中分離的抗體；從轉化以表現人抗體的宿主細胞中(例如，從轉染瘤中)分離的抗體；從重組組合的人抗體文庫中分離的抗體；以及藉由任何其他方式(其關於將全部或部分的人免疫球蛋白基因、序列剪接到其他DNA序列)製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人抗體具有可變區，其中框架區和CDR區源自人種系免疫球蛋白序 列。然而，在某些實施方式中，可以對此類重組人抗體進行體外誘變(或，當使用對人Ig序列而言轉基因的動物時，進行體內體細胞誘變)，並且因此重組抗體的VH和VL區的胺基酸序列係儘管源自人種系VH和VL序列且與其相關，但可能在體內人抗體種系庫中不天然存在的序列。
如本文所用，「人源化」抗體(或其抗原結合片段)係保留非人抗體的反應性同時在人體中具有較低免疫性的抗體(或其抗原結合片段)。例如，這可以藉由保留非人CDR區並用其人類對應物(即恒定區以及可變區的框架部分)置換抗體的其餘部分來實現。參見，例如，Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊],81：6851-6855,1984；Morrison和Oi,Adv.Immunol.[免疫學進展],44：65-92,1988；Verhoeyen等人，Science[科學]239：1534-1536,1988；Padlan,Molec.Immun.[分子免疫學],28：489-498,1991；以及Padlan,Molec.Immun.[分子免疫學],31：169-217,1994。人類工程技術的其他實例包括但不限於美國專利案號5,766,886中揭露的Xoma技術。
術語「嵌合抗體」(或其抗原結合片段)係抗體分子(或其抗原結合片段)，其中(a)恒定區或其部分被改變、置換或更換，使得抗原結合位點(可變區)與不同或改變的類型、效應子功能和/或種類的恒定區連接，或者與賦予嵌合抗體新特性的完全不同的分子(例如酶、毒素、激素、生長因子、藥物等)連接；或(b)可變區或其部分被改變、置換或更換為具有不同或改變的抗原特異性的可變區。例如，可以藉由用來自人免疫球蛋白的恒定區替換其恒定區來修飾小鼠抗體。由於被人恒定區置換，嵌合抗體可以保留其識別抗原的特異性，同時與原始小鼠抗體相比在人體中具有降低的抗原性。
如本文所用，術語「親和力」係指在單個抗原位點處抗體和抗原之間的相互作用強度。在每個抗原位點內，抗體「臂」的可變區通過弱非共價力在許多位點處與抗原相互作用；相互作用越多，親和力越強。如本文所用， 針對IgG抗體或其片段(例如Fab片段)的術語「高親和力」係指對靶抗原具有10-8M或更小、10-9M或更小、或10-10M、或10-11M或更小、或10-12M或更小、或10-13M或更小的KD之抗體。然而，對於其他抗體同種型，高親和力結合可以變化。例如，對於IgM同種型的高親和力結合係指具有10-7M或更小、或10-8M或更小的KD之抗體。
術語「KD」旨在指特定抗體-抗原相互作用的解離速率。如本文所用，術語「KD」旨在指解離常數，其獲得自Koff與Kon的比率(即Koff/Kon)並且表示為莫耳濃度(M)。可以使用本領域公認的方法確定抗體的KD值。KD和親和力成反比；KD值越低，抗體的親和力越高。用於確定抗體的KD的方法係藉由使用表面電漿共振，或者使用生物感測器系統，如Biacore®系統。合適地，本文揭露的抗體和抗體片段結合人TSLP，其中解離常數(KD)小於100pM，例如，KD小於90pM、小於80pM、小於70pM、小於60pM、小於50pM、小於40pM、小於30pM、小於20pM、小於10pM。在一些實施方式中，本文揭露的抗體和抗體片段結合人TSLP，其中解離常數(KD)小於10pM。
本文揭露的抗體或抗體片段包括重鏈CDR1(HCDR1)、重鏈CDR2(HCDR2)、重鏈CDR3(HCDR3)和輕鏈CDR1(LCDR1)、輕鏈CDR2(LCDR2)和輕鏈CDR3(LCDR3)。合適地，本文揭露的抗體或抗體片段包括包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區，以及包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的輕鏈可變區。合適地，本文揭露的抗體或抗體可包括全長重鏈序列和全長輕鏈序列。在一些實施方式中，抗體或抗體片段係Fab。
如本文所用，術語「互補決定區」和「CDR」係指負責抗原結合的抗體或抗原結合片段的胺基酸殘基。藉由以下來描述CDR區：使用卡巴特系統(Kabat等人1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白序列]，第五版，美國衛生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services),NIH公開號91-3242)，或使用喬西亞系統(Chothia等人1987 J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]196：901-917；和Al-Lazikani等人1997 J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]273：927-948)，或藉由結合卡巴特和喬西亞的定義，使得CDR可包含人VH中的胺基酸殘基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)以及人VL中的胺基酸殘基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)的一些或全部。
如本文所用，術語「Fc區」係指包含抗體的恒定結構域的CH3、CH2和鉸鏈區的至少一部分的多肽。視需要，Fc區可包括在一些抗體種類中存在的CH4結構域。Fc區可包含抗體的恒定結構域的整個鉸鏈區。在一個實施方式中，本發明包含抗體的Fc區和CH1區。在一個實施方式中，本發明包含抗體的Fc區、CH3區。在另一個實施方式中，本發明包含來自抗體的恒定結構域的Fc區、CH1區和Cκ/λ區。在一個實施方式中，本發明之結合分子包含恒定區，例如重鏈恒定區。在一個實施方式中，與野生型恒定區相比，這種恒定區係經修飾的。即，本文揭露的本發明之多肽可以包含對三個重鏈恒定結構域(CH1、CH2或CH3)中的一個或多個和/或對輕鏈恒定區結構域(CL)的改變或修飾。實例修飾包括在一個或多個結構域中添加、缺失或取代一個或多個胺基酸。可以包括此類改變，以優化效應子功能、半衰期等。
在特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段選自以下中的任一項：
a)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3，
特別地，其中根據卡巴特編號方案定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
b)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3，
特別地，其中根據喬西亞編號方案定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
以及
c)包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3，
特別地，其中根據喬西亞和卡巴特編號方案的組合定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在更特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段選自以下中的任一項：
a)包含如下的抗體或抗體片段：
由SEQ ID NO：4的胺基酸序列組成的HCDR1；
由SEQ ID NO：2的胺基酸序列組成的HCDR2；
由SEQ ID NO：3的胺基酸序列組成的HCDR3；
由SEQ ID NO：11的胺基酸序列組成的LCDR1；
由SEQ ID NO：12的胺基酸序列組成的LCDR2；和
由SEQ ID NO：13的胺基酸序列組成的LCDR3；
特別地，其中根據卡巴特編號方案定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
b)包含如下的抗體或抗體片段：
由SEQ ID NO：5的胺基酸序列組成的HCDR1；
由SEQ ID NO：6的胺基酸序列組成的HCDR2；
由SEQ ID NO：3的胺基酸序列組成的HCDR3；
由SEQ ID NO：14的胺基酸序列組成的LCDR1；
由SEQ ID NO：15的胺基酸序列組成的LCDR2；和
由SEQ ID NO：16的胺基酸序列組成的LCDR3；
特別地，其中根據喬西亞編號方案定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
以及
c)包含如下的抗體或抗體片段：
由SEQ ID NO：1的胺基酸序列組成的HCDR1；
由SEQ ID NO：2的胺基酸序列組成的HCDR2；
由SEQ ID NO：3的胺基酸序列組成的HCDR3；
由SEQ ID NO：11的胺基酸序列組成的LCDR1；
由SEQ ID NO：12的胺基酸序列組成的LCDR2；和
由SEQ ID NO：13的胺基酸序列組成的LCDR3；
特別地，其中根據喬西亞和卡巴特編號方案的組合定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段係選自由以下組成之群組的抗體片段：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，特別是人或人源化Fab。
在更特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段包含(或由以下組成)：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
在更特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段包含(或由以下組成)：
a)重鏈，該重鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
在特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段按2mg至16mg，例如2mg或4mg或8mg或16mg之劑量，以每週一次或每天一次，特別是每天一次的間隔進行投與。
術語「保守序列修飾」係指不顯著影響或改變含有胺基酸序列的抗體或抗體片段的結合特徵的胺基酸修飾。此類保守修飾包括胺基酸取代、添加和缺失。可以藉由本領域已知的標準技術(如定點誘變和PCR介導的誘變)將修飾引入本發明之抗體或抗體片段中。保守胺基酸取代是其中胺基酸殘基被具有類似側鏈的胺基酸殘基置換的取代。具有類似側鏈的胺基酸殘基的家族已在本領域中進行了定義。該等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電荷的極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、***酸、甲硫胺酸)、β分支側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)以及芳香族側鏈(例如酪胺酸、***酸、色胺酸、組胺酸)的胺基酸。因此，本發明之分子(如抗體或抗體片段)內的一個或多個胺基酸殘基可以被來自相同側鏈家族的其他胺基酸殘基替換，並且可以使用本文描述的功能測定法測試改變的分子。
術語「同源的」或「同一性」係指兩個聚合分子之間(例如，兩個核酸分子(如兩個DNA分子或兩個RNA分子)之間、或兩個多肽分子之間) 的亞模體列同一性。當這兩個分子中的亞基位置被相同的單體亞基佔據時；例如，如果兩個DNA分子中的每一個中的位置被腺嘌呤佔據，則它們在該位置係同源的或相同的。兩個序列之間的同源性是匹配位置或同源位置的數量的直接函數；例如，如果兩個序列中一半的位置(例如，長度為十個亞基的聚合物中的五個位置)係同源的，則這兩個序列係50%同源的；如果90%的位置(例如，10個中的9個)係匹配的或同源的，則這兩個序列係90%同源的。可以藉由在比較視窗上比較兩個最佳比對的序列來確定「序列同一性」的百分比，其中比較視窗中的胺基酸序列的片段可以包含與參考序列(其不包含添加或缺失)相比的添加或缺失(例如，空位或突出端)以使兩個序列最佳比對。可以藉由以下方法計算該百分比：測定在這兩個序列中出現相同胺基酸殘基的位置的數目以產生匹配位置數，將該匹配位置數除以該比較視窗中的位置總數，並將結果乘以100，從而得到序列同一性百分比。輸出係主題序列關於查詢序列的百分比同一性。
表2列出了合適的TSLP結合抗體和Fab的序列。
Figure 110103046-A0202-12-0086-20
Figure 110103046-A0202-12-0087-21
Figure 110103046-A0202-12-0088-22
合適地，適於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組的抗體和抗體片段包含(或可替代地，由以下組成)表2中列出的VH胺基酸序列，其中框架序列(例如，不是CDR的序列)中不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸已經突變(其中作為各種非限制性實例，突變係添加、取代或缺失)。
合適地，適於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組的抗體和抗體片段包含(或可替代地，由以下組成)表2中列出的VL胺基酸序列，其中框架序列(例如，不是CDR的序列)中不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸已經突變(其中作為各種非限制性實例，突變係添加、取代或缺失)。
另外，適於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組的抗體和抗體片段可以包括如下胺基酸，該等胺基酸已經突變但在CDR區中與表2所 述序列中描述的CDR區具有至少60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性，並且能夠與TSLP結合。合適地，適於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組的抗體和抗體片段可以包括突變胺基酸序列，其中當與表2所述序列中描述的CDR區相比時，CDR區中不多於1、2、3、4或5個胺基酸已經突變。
適於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組的其他抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包括，但不限於描述於以下中的抗體：WO 09/035577和WO 2018/191479(特別是特折魯單抗(tezepelumab)(AMG157；MEDI9929)或其片段)、WO 2016/142426、WO 2010/017468、US 20170066823、US 20120020988和US 8637019(藉由引用併入本文)，其中一些在下表3中描述。
在特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段係包含如下的抗體或抗體片段：含有SEQ ID NO：28之胺基酸序列的HCDR1；含有SEQ ID NO：29之胺基酸序列的HCDR2；含有SEQ ID NO：30之胺基酸序列的HCDR3；含有SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；含有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；和含有SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。合適地，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段係包含如下的抗體或抗體片段：由SEQ ID NO：28的胺基酸序列組成的HCDR1；由SEQ ID NO：29的胺基酸序列組成的HCDR2；由SEQ ID NO：30的胺基酸序列組成的HCDR3；由SEQ ID NO：25的胺基酸序列組成的LCDR1；由SEQ ID NO：26的胺基酸序列組成的LCDR2；和由SEQ ID NO：27的胺基酸序列組成的LCDR3。在更特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段包含(或由以下組成)：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：32的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：32具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：32的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：31的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：31具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：31的保守變體。
在更特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段包含(或由以下組成)：
a)重鏈，該重鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：33的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：33具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：33的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有(或由以下組成)：
i.SEQ ID NO：34的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：34具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：34的保守變體。
在特定的實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段係特折魯單抗。在一個實施方式中，可用於本文提供的方法、用途、組成物、藥物和套組中的抗體或抗體片段係特折魯單抗，並且按70mg至280mg，例如70mg或210mg或280mg之劑量，以每2週，特別是每4週的間隔進行投與。
Figure 110103046-A0202-12-0090-23
Figure 110103046-A0202-12-0091-24
Figure 110103046-A0202-12-0092-25
Figure 110103046-A0202-12-0093-26
共同投與
合適地，可以將本揭露之抗TSLP抗體或其片段與第二藥劑組合(伴隨)投與至受試者，該第二藥劑包括但不限於抗炎藥劑、或氣喘療法、或COPD療法。
如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋將本文所述之一種或多種藥劑與所選擇的組合伴侶一起投與至有需要的單個受試者(例如，患者或受試者)，並且旨在包括其中該等藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與和/或同時投與的治療方案。
當與一種或多種另外的氣喘或COPD藥劑共同投與時，本揭露之抗TSLP抗體或其片段可以與其他藥劑同時投與或順序投與。如果順序投與，則主治醫師決定將本揭露之抗TSLP抗體或其片段的化合物與其他藥劑組合投與的適當順序和用於共同遞送的適當劑量。
示例性第二藥劑包括但不限於：
a)皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)(例如，糠酸氟替卡松、布***、倍氯米松)或口服皮質類固醇；
b)支氣管擴張劑，例如，長效β2促效劑(LABA)(例如，維蘭特羅、福莫特羅)、短效β2促效劑(SABA)(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇)、抗膽鹼能藥，例如異丙托銨、噻托溴銨、阿地溴銨和格隆溴銨；
c)白三烯受體拮抗劑(LTRA)，例如，茶鹼或其衍生物、孟魯司特、紮魯司特和普魯司特；
d)長效抗蕈毒鹼劑(LAMA)，例如，噻托溴銨、蕪地溴銨、格隆溴銨；
e)克米羅；
f)抗組織胺藥；
g)抗白三烯劑；以及
h)PDE-4抑制劑。
在一些實施方式中，本發明之方法包括向受試者投與(例如，共同投與)本揭露之抗TSLP抗體或其片段和第二藥劑，如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組織胺藥物物質，特別是在治療例如上文提及的那些阻塞性或炎性氣道疾病中，例如，作為此類藥物的治療活性的增效劑或作為減少此類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。合適地，本揭露之抗TSLP抗體或其片段可以與其他藥劑以固定的藥物組成物混合或可以與其他藥物物質在之前、同時或之後分開投與。因此，本發明包括本揭露之抗TSLP抗體或其片段與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組織胺藥或止咳劑的組合，所述本揭露之抗TSLP抗體或其片段和所述藥劑在相同或不同的藥物組成物中。
合適地，第二藥劑選自包含以下或由以下組成之群組：抗炎藥，如皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)(例如，糠酸氟替卡松、倍氯米松)或口服皮質類固醇；支氣管擴張劑，例如，長效β2促效劑(LABA)(例如，維蘭特羅、福莫特羅)、短效β2促效劑(SABA)、抗膽鹼能藥，例如異丙托銨、噻托溴銨、阿地溴銨和格隆溴銨；白三烯受體拮抗劑(LTRA)，例如， 茶鹼或其衍生物；長效抗蕈毒鹼劑(LAMA，例如，蕪地溴銨、格隆溴銨)；克米羅；抗組織胺藥；抗白三烯劑；以及PDE-4抑制劑。合適地，本揭露之抗TSLP抗體或其片段可與ICS或ICS/LABA或ICS/LABA/LAMA(例如，糠酸氟替卡松、維蘭特羅和蕪地溴銨(Trelegy®)的組合，或倍氯米松、福莫特羅和格隆溴銨(Trimbow®)的組合)組合用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如，治療COPD或氣喘。
合適地，第二藥劑係抗炎藥。合適的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質類固醇或皮質類固醇，如布***、倍氯米松、倍氯米松二丙酸酯、糠酸氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、環索奈德或莫美他松糠酸酯；或描述於以下的類固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445和WO 03/072592。合適地，第二藥劑係吸入性皮質類固醇(ICS)或口服皮質類固醇。合適地，第二藥劑係非甾體類糖皮質素受體促效劑，如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO04/005229中描述的那些；LTB4拮抗劑，如美國專利案號5,451,700中描述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特和紮魯司特；PDE4抑制劑，如西洛司特(cilomilast)(Ariflo®葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline))、羅氟司特(Roflumilast)(百克頓公司(Byk Gulden))、V-11294A(Napp公司)、BAY19-8004(拜耳公司(Bayer))、SCH-351591(先靈葆雅公司(Schering-Plough))、阿羅茶鹼(Arofylline)(艾美羅醫用藥物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(愛斯達製藥公司(Asta Medica))、CDC-801(新基公司(Celgene))、SelCID(TM)CC-10004(新基公司)、KW-4490(協和發酵工業株式會社(Kyowa Hakko Kogyo))、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839 和WO 04/005258(默克公司(Merck))，以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a促效劑，如在EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中描述的那些；A2b拮抗劑，如在WO 02/42298中描述的那些；以及beta(β)-2-腎上腺受體促效劑，如舒喘甯(沙丁胺醇)、奧西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)，以及尤其是福莫特羅(formoterol)及其藥學上可接受的鹽，和WO 00/75114(將該文件藉由引用併入本文)的具有式(I)的化合物(呈游離或鹽或溶劑化物形式)，以及WO 04/16601的具有式(I)的化合物(呈游離或鹽或溶劑化物形式)。另外的β-2-腎上腺素受體促效劑包括如WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 2004/011416和US 2002/0055651中描述的那些化合物。合適地，第二藥劑係支氣管擴張藥，如抗膽鹼能藥或抗蕈毒鹼劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨鹽和CHF 4226(凱西公司(Chiesi))，而且還有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/33495、WO 03/53966、EP 0424021、US 5171744和US3714357中描述的那些。合適地，第二藥劑係抗組織胺藥，如鹽酸西替利
Figure 110103046-A0202-12-0096-179
(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺酚、延胡索酸氯可利汀(clemastine fumarate)、普敏太定(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和鹽酸非索非那定(fexofenadine)。
本揭露之抗TSLP抗體或其片段與類固醇、β-2促效劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合可用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如，治療COPD或氣喘。本揭露之抗TSLP抗體或其片段與抗膽鹼能藥或抗蕈毒鹼劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體促效劑或LTB4拮抗劑的組合可用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如，治療氣喘或COPD。
本揭露之抗TSLP抗體或其片段與抗炎藥的其他有用組合是與趨化因子受體(例如，CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5)拮抗劑的那些；特別有用的是CCR-3拮抗劑，如WO 2002/026723中描述的那些，尤其是4-{3-[(S)-4-(3,4-二氯苄基)-
Figure 110103046-A0202-12-0097-180
啉-2-基甲基]-脲基甲基}-苯甲醯胺，以及WO 2003/077907、WO 2003/007939和WO 2002/102775中描述的那些。還尤其有用的是CCR-5拮抗劑，如先靈葆雅拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D；武田(Takeda)拮抗劑，如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-胺鎓氯化物(TAK-770)；和CCR-5拮抗劑，描述於US 6166037、WO 00/66558和WO 00/66559中。
在一些實施方式中，根據本發明之方法投與抗TSLP抗體或其片段降低了對受試者進行共同投與療法的頻率或水平。視需要，共同投與療法包含選自由以下組成之群組的藥劑：皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)(例如，糠酸氟替卡松、倍氯米松)或口服皮質類固醇；支氣管擴張劑，例如，長效β2促效劑(LABA)(例如，維蘭特羅、福莫特羅)、短效β2促效劑(SABA)、抗膽鹼能藥，例如異丙托銨、噻托溴銨、阿地溴銨和格隆溴銨；白三烯受體拮抗劑(LTRA)，例如，茶鹼或其衍生物；長效抗蕈毒鹼劑(LAMA，例如，蕪地溴銨、格隆溴銨)；克米羅；抗組織胺藥；抗白三烯劑；以及PDE-4抑制劑。合適地，本揭露之抗TSLP抗體或其片段可與ICS或ICS/LABA或 ICS/LABA/LAMA(例如，糠酸氟替卡松、維蘭特羅和蕪地溴銨(Trelegy®)的組合，或倍氯米松、福莫特羅和格隆溴銨(Trimbow®)的組合)組合用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如，治療COPD或氣喘。
在一些實施方式中，根據本發明之方法投與抗TSLP抗體或其片段消除了對皮質類固醇療法的需要。
藥物組成物和藥物
本文揭露的各種方法、組成物、藥物和套組中使用抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，其中該抗TSLP抗體或抗體片段配置於藥物組成物中。在一個實施方式中，本文揭露的藥物組成物進一步包含藥學上可接受的載體。
短語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷範圍內的那些化合物、材料、組成物和/或劑型，該等是適合用於與人類或動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。短語「藥學上可接受的組成物」或「藥物組成物」或「藥學上可接受的配製物」或「藥物配製物」係指由在合理醫學判斷範圍內的那些化合物、材料、和/或劑型組成之群組成物，該等是適合用於與人類或動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。
應當理解，本文所述之藥物組成物可適用於本文揭露的方法、組成物、配製物、藥物和套組中。
藥物組成物典型地包括藥學上可接受的賦形劑。藥學上可接受的賦形劑可包括與藥物投與相容的鹽水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。典型地，藥物組成物被配製成與預期的投與途徑相容。例如，對於藉由吸入投與，可以從加壓容器或分配器(其含有合適 的推進劑，例如氣體(如二氧化碳))或噴霧器以氣溶膠噴霧形式遞送化合物。此類方法包括描述於美國專利案號6,468,798中的那些方法。
本文提供的藥物組成物被配製用於靶向遞送至受試者的呼吸道，尤其是受試者的肺。這種配製物可以避免活性成分在受試者的上呼吸道中沈積，從而最小化與藥物在口腔和咽喉中的沈積有關的耐受性或安全性問題。在一些實施方式中，將本文提供的藥物組成物配製成乾粉配製物。這種乾粉配製物可以包括活性成分、殼成型賦形劑、玻璃成型賦形劑和緩衝劑。
在一方面，本發明提供了包含抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段以及藥學上可接受的載體的藥物組成物。
在一方面，本發明提供了包含噴霧乾燥顆粒的藥物組成物，該等噴霧乾燥顆粒包含：
i.核，其含有抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段為該組成物的約1%至約70%(w/w)，特別是為按重量計基於組成物的總重量(w/w)的約3%至約50%；
以及
ii.殼，其含有三白胺酸，其中三白胺酸為該組成物的約1%至約25%(w/w)，特別是約10%至約15%(w/w)。
可以調節藥物配製物中的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段的量，以遞送治療有效量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段/單位劑量，從而達到所需結果。在實踐中，該量將因特定成分、其活性、待治療病症的嚴重程度、患者群體、給藥要求、所需治療效果和組成物中所含添加劑的相對量而存在很大差異。組成物通常含有約1%至約70%(w/w)的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是約3%(按重量計)至約50%(按重量計)的抗TSLP抗體或抗 TSLP抗體片段，例如，約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%-3.5%(w/w)、約3.5%-4.5%(w/w)、約4.5%-5.5%(w/w)、約5.5%-6.5%(w/w)、約6.5%-7.5%(w/w)、約7.5%-8.5%(w/w)、約8.5%-9.5%(w/w)、約8.5%-10%(w/w)、約10%至15%(w/w)(例如，約9.5%-10.5%(w/w)、約10.5%-11.5%(w/w)、約11.5%-12.5%(w/w)、約12%-13%(w/w)、約13%-14%(w/w)、約14%-15%(w/w))、約15%-20%(w/w)、約20%至約50%(w/w/)(例如，20%(w/w)、約25%(w/w)、約30%(w/w)、約35%(w/w)、約40%(w/w)、約45%(w/w)、約50%(w/w))。更特別地，本發明之組成物含有1%至70%(w/w)的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是3%(按重量計)至50%(按重量計)的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，例如，1%(w/w)、2%(w/w)、3%-3.5%(w/w)、3.5%-4.5%(w/w)、4.5%-5.5%(w/w)、5.5%-6.5%(w/w)、6.5%-7.5%(w/w)、7.5%-8.5%(w/w)、8.5%-9.5%(w/w)、8.5%-10%(w/w)、10%至15%(w/w)(例如，9.5%-10.5%(w/w)、10.5%-11.5%(w/w)、11.5%-12.5%(w/w)、12%-13%(w/w)、13%-14%(w/w)、14%-15%(w/w))、15%-20%(w/w)、20%至50%(w/w/)(例如，20%(w/w)、25%(w/w)、30%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w))。合適地，本發明之組成物含有約1%(按重量計)至約70%(按重量計)的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是約3%(按重量計)至約50%(按重量計)的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，例如，約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)、約5%(w/w)、約6%(w/w)、約7%(w/w)、約8%(w/w)、約9%(w/w)、約10%(w/w)、約11%(w/w)、約12%(w/w)、約13%(w/w)、約14%(w/w)、約15%(w/w)、約16%(w/w)、約17%(w/w)、約18%(w/w)、約19%(w/w)、約20%至約50%(w/w/)(例如，約20%(w/w)、約25%(w/w)、約30%(w/w)、約35%(w/w)、約40%(w/w)、約45% (w/w)、約50%(w/w))。更特別地，本發明之組成物含有1%(按重量計)至70%(按重量計)的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是3%(按重量計)至50%(按重量計)的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，例如，1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、11%(w/w)、12%(w/w)、13%(w/w)、14%(w/w)、15%(w/w)、16%(w/w)、17%(w/w)、18%(w/w)、19%(w/w)、20%至50%(w/w/)(例如，20%(w/w)、25%(w/w)、30%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w))。
在一些實施方式中，組成物含有約3%-3.5%(w/w)、約5%至10%(w/w)(例如，約5%(w/w)、約6%-6.5%(w/w)、約10%)、約10%至約20%(w/w)(例如，約10%、約12.5%(w/w)、約15%(w/w)、約20%)、約20%至約50%(w/w)(例如，約20%、約25%(w/w)、約40%、約50%(w/w))抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在更特定的實施方式中，組成物含有3%-3.5%(w/w)、5%至10%(w/w)(例如，5%(w/w)、6%-6.5%(w/w)、10%)、10%至20%(w/w)(例如，10%、12.5%(w/w)、15%(w/w)、20%)、20%至50%(w/w)(例如，20%、25%(w/w)、40%、50%(w/w))抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
合適地，本發明之藥物組成物適用於遞送治療有效量的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段/單位劑量，從而達到所需結果，特別是適用於遞送約0.5mg至約16mg，例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg，特別是約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。在一個實施方式中，本發明之組成物包含約0.5mg至約16mg，例如，約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg的抗 TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。因此，在一個實施方式中，本發明之組成物包含0.5mg至16mg，例如，0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
應當理解，可以將多於一種活性成分(例如，抗TSLP抗體或其片段)摻入本文所述之組成物中。
在一個實施方式中，本發明之藥物組成物的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自由以下組成之群組：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單株抗體、重組抗體。
在一個實施方式中，本發明之藥物組成物的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，特別是人或人源化Fab。
在一個實施方式中，本發明之藥物組成物的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段係人免疫球蛋白。
在特定的實施方式中，本發明之藥物組成物的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自以下中的任一項：
a.包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3)，
特別地，其中根據卡巴特編號方案定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
b.包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3，
特別地，其中根據喬西亞編號方案定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
以及
c.包含如下的抗體或抗體片段：
含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3，
特別地，其中根據喬西亞和卡巴特編號方案的組合定義HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在更特定的實施方式中，本發明之藥物組成物的抗體或抗體片段包含：
a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有
i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
在更特定的實施方式中，本發明之藥物組成物的抗體或抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有
i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有
i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
本文所述之組成物含有藥學上可接受的疏水性殼成型賦形劑。殼成型賦形劑係增強噴霧乾燥粉末的分散性的表面活性劑。疏水性殼成型賦形劑可以採取多種形式，其至少在某種程度上取決於乾粉配製物的組成和預期用途。合適的藥學上可接受的疏水性賦形劑通常可選自由以下組成之群組：長鏈磷脂、疏水性胺基酸和肽以及長鏈脂肪酸皂。本文所述之組成物包括殼成型賦形劑三白胺酸。
藉由控制配製物和工藝，噴霧乾燥顆粒的表面可能主要由殼成型賦形劑組成。表面濃度可大於70%，如大於75%、或80%、或85%。在一些實施方式中，表面由大於90%殼成型賦形劑或大於95%、或98%、或99%疏水性賦形劑組成。對於有效活性成分，表面由超過95%殼成型賦形劑組成並不罕見。
殼成型賦形劑有利於形成皺褶顆粒形態。這意味著顆粒形態為多孔、起皺、褶皺或有摺痕，而不是光滑的。這意味著可吸入藥物顆粒的內和/或外表面是至少部分皺褶的。此皺褶度對於藉由改善粉末流化和分散性來提供高遞送效率、劑量一致性和藥物靶向是有用的。顆粒皺褶度增加引起顆粒間黏合力減小，導致顆粒不能到達凡得瓦(van der Waals)接觸範圍內。黏合力減小足以大幅提高皺褶顆粒群的粉末流化和分散。
本發明之藥物組成物包含含有三白胺酸的殼，其中三白胺酸為該組成物的約1%至約25%(w/w)，特別是約10%至約15%(w/w)。在一個實施方式中，本發明之藥物組成物包含含有三白胺酸的殼，其中三白胺酸為該組成物的約10%(w/w)，較佳的是為該組成物的10%(w/w)。在另一個實施方式中，本發明之藥物組成物包含含有三白胺酸的殼，其中三白胺酸為該組成物的約15%(w/w)，較佳的是為該組成物的15%(w/w)。三白胺酸改善了粉末的霧化行為和分散性，提供了更高的遞送劑量，這潛在地允許降低配製物中的載藥量，同時維持遞送至肺的量。
由於乾燥事件的時間尺度短，溶解在原料中的活性成分通常以無定形固體形式存在於噴霧乾燥的藥物產品中。無定形固體的分子遷移率與其結晶對應物相比是顯著的。分子遷移率包含與分子擴散有關的遠端運動以及局部運動如鍵旋轉。無定形材料的固態穩定化的中心原理是分子遷移率導致不希望的物理和化學變化。因此，無定形材料的配製策略通常集中在抑制分子遷移率上。
本發明之組成物含有玻璃成型賦形劑。抑制遠端分子遷移率的玻璃成型賦形劑包括碳水化合物、胺基酸和緩衝劑。在一些實施方式中，玻璃成型賦形劑包括：組胺酸、組胺酸HCl、蔗糖、海藻糖、甘露醇、和檸檬酸鈉。因此，一些賦形劑(如組胺酸)可互換地稱為緩衝劑或玻璃成型賦形劑。在較佳的實施方式中，本發明之組成物包括海藻糖。海藻糖被用作穩定劑，並且是製造無定形玻璃所需的，該無定形玻璃有助於顯著降低抗TSLP抗體或抗體片段(例如，抗TSLP Fab)中的分子遷移率和運動，從而防止物理化學變化(例如，聚集和化學修飾)。在一些實施方式中，本發明之組成物包含從約10%至約95%(w/w)海藻糖，特別是約20%至約85%(w/w)海藻糖，例如，約20%至約25%(例如，約20%、約24.5%、約25%)、約30%至約35%(例如，約30%、約32.5%、約35%)、約50%至約60%(例如，約50%、約55%、約58%、約60%)、約65%至約85%(例如，約65%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%)。在一些實施方式中，本發明之組成物包含從10%至95%(w/w)海藻糖，特別是20%至85%(w/w)海藻糖，例如，20%至25%(例如，20%、24.5%、25%)、30%至35%(例如，30%、32.5%、35%)、50%至60%(例如，50%、55%、58%、60%)、65%至85%(例如，65%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%)。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物中的海藻糖：抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段的比率大於0.4、大於0.5、大於0.6、大於0.65、大於1、大於1.5、大於2、大於3、大於4、大於5、大於10、大於15、大於20、大於25。
在另一個實施方式中，本發明提供了包含噴霧乾燥顆粒的藥物組成物，該等噴霧乾燥顆粒包含：
i.核，其含有抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段為該組成物的約1%至約70%(w/w)，特別是為按重量計基於組成物的總重量(w/w)的約3%至約50%；
以及
ii.殼，其含有三白胺酸，其中三白胺酸為該組成物的約1%至約25%(w/w)，特別是約10%至約15%(w/w)；並且
其中該組成物，特別是該組成物的核的pH為4.5%至6.0%。
在另一個實施方式中，本發明提供了包含噴霧乾燥顆粒的藥物組成物，該等噴霧乾燥顆粒包含：
i.核，其含有抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段為該組成物的約1%至約70%(w/w)，特別是約2%至約50%，更特別是為按重量計基於組成物的總重量(w/w)的約3%至約50%；
以及
ii.殼，其含有三白胺酸，其中三白胺酸為該組成物的約1%至約25%(w/w)，特別是約10%至約15%(w/w)；並且
其進一步含有緩衝劑；
特別地，其中該組成物，特別是該組成物的核的pH為4.5%至6.0%。
在一個實施方式中，緩衝劑包含HCl。在一個實施方式中，緩衝劑包含組胺酸。在一個實施方式中，緩衝劑包含HCl和組胺酸。在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含約2%(w/w)至約15%(w/w)組胺酸，特別 是約5%(w/w)至約9%(w/w)組胺酸。在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含約0.5%(w/w)至約4%(w/w)HCl，特別是約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含約2%(w/w)至約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是約3%(w/w)至約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約25%(w/w)至約85%(w/w)海藻糖、和緩衝劑。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含：
a)約2%(w/w)至約15%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約65%(w/w)至約85%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
b)約10%(w/w)至約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)至約75%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
c)約20%(w/w)至約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)至約60%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
d)約20%(w/w)至約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)至約60%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
e)約40%(w/w)至約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約25%(w/w)至約35%(w/w)海藻糖、和緩衝劑。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含：
a)約3%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約81%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
b)約5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
c)約6%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約78%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
d)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約66%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
e)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約74%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
f)約12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
g)約20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約55.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
h)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
i)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約58%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
j)約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
k)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約24.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
l)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約32.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含：
a)3.13%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、80.83%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
b)5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、70.91%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
c)6.25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、77.61%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
d)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、65.76%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
e)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、73.73%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
f)12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、71.15%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
g)20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、55.44%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
h)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、50.29%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
i)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、58.26%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
j)40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、34.81%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
k)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、24.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
l)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、約32.48%(w/w)海藻糖、和緩衝劑。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含約2%(w/w)至約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是約3%(w/w)至約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約25%(w/w)至約85%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)至約10%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物包含：
a)約2%(w/w)至約15%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約65%(w/w)至約85%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)至約10%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl；
b)約10%(w/w)至約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)至約75%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)至約10%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl；
c)約20%(w/w)至約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)至約60%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)至約10%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl；
d)約20%(w/w)至約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)至約60%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)至約10%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl；
e)約40%(w/w)至約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)至約15%(w/w)三白胺酸、約25%(w/w)至約35%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)至約10%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl。
在一些更特定的實施方式中，本發明之藥物組成物包含：
a)約3%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約81%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
b)約5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、約7.5%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl；
c)約6%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約78%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
d)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約66%(w/w)海藻糖、約7.5%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl；
e)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約74%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
f)約12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
g)約20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約55.5%(w/w)海藻糖、約8%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl；
h)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)海藻糖、約8%(w/w)組胺酸、和約2%(w/w)HCl；
i)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約58%(w/w)海藻糖、約6%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
j)約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)海藻糖、約8%(w/w)組胺酸、和約2%(w/w)HCl；
k)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約24.5%(w/w)海藻糖、約8.5%(w/w)組胺酸、和約2%(w/w)HCl；
l)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約32.5%(w/w)海藻糖、約6%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl。
在一些甚至更特定的實施方式中，本發明之藥物組成物包含：
a)3.13%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、80.83%(w/w)海藻糖、5.01%(w/w)組胺酸、和1.04%(w/w)HCl；
b)5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、70.91%(w/w)海藻糖、7.53%(w/w)組胺酸、和1.56%(w/w)HCl；
c)6.25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、77.61%(w/w)海藻糖、5.09%(w/w)組胺酸、和1.05%(w/w)HCl；
d)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、65.76%(w/w)海藻糖、7.66%(w/w)組胺酸、和1.59%(w/w)HCl；
e)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、73.73%(w/w)海藻糖、5.19%(w/w)組胺酸、和約1.08%(w/w)HCl；
f)12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、71.15%(w/w)海藻糖、5.25%(w/w)組胺酸、和1.09%(w/w)HCl；
g)20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、55.44%(w/w)海藻糖、7.92%(w/w)組胺酸、和1.64%(w/w)HCl；
h)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、50.29%(w/w)海藻糖、8.05%(w/w)組胺酸、和1.67%(w/w)HCl；
i)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、58.26%(w/w)海藻糖、5.58%(w/w)組胺酸、和1.16%(w/w)HCl；
j)40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、34.81%(w/w)海藻糖、8.43%(w/w)組胺酸、和1.75%(w/w)HCl；
k)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、24.5%(w/w)海藻糖、8.69%(w/w)組胺酸、和1.81%(w/w)HCl；
l)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、約32.48%(w/w)海藻糖、6.22%(w/w)組胺酸、和1.3%(w/w)HCl。
在一些實施方式中，本發明之藥物組成物可製備成適於通過吸入投與的膠囊或泡罩或泡罩包裝，特別地，其中該膠囊或該泡罩包含從約0.5mg至約16mg，例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg，特別是約4mg至約8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。合適地，膠囊或泡罩包含0.5mg至16mg，例如，1mg至16mg、2mg至16mg、2mg至8mg，特別是4mg至8mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。合適地，膠囊或泡罩包含約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg或約16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。合適地，膠囊或泡罩包含0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg或16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在另一個方面，本發明關於用於通過吸入投與的藥物，該藥物包含本揭露之抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是本揭露之抗TSLP抗體片段，更特別是本揭露之抗TSLP抗體Fab，
其中該藥物包含約0.5mg至約16mg，例如，約1mg至約16mg、約2mg至約16mg、約2mg至約8mg，特別是約4mg至約8mg。合適地，藥 物包含0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg或16mg的所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
在更特定的實施方式中，本發明之藥物的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
a)重鏈，該重鏈含有
i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
b)輕鏈，該輕鏈含有
i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
在一些實施方式中，本發明之藥物的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自由以下組成之群組：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單株抗體、重組抗體。在一些實施方式中，抗TSLP抗體片段用於本發明之藥物中，並且選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，特別是人或人源化Fab。在一些實施方式中，本發明之藥物的抗TSLP抗體係人免疫球蛋白。
在一個實施方式中，藥物呈粉末形式，特別是乾粉末形式。在另一個實施方式中，藥物以粉末形式儲存在膠囊或泡罩(適於經由吸入投與)中。
在另一個方面，本發明提供了如下套組，該套組包含本發明之藥物組成物或本發明之藥物，以及如下裝置，該裝置用於將該藥物組成物或該藥 物遞送至受試者。在一些實施方式中，套組中使用的裝置以霧化形式遞送該藥物組成物或該藥物。在一些實施方式中，裝置係乾粉吸入器。
在另一個方面，本發明提供了本發明之藥物組成物或本發明之藥物，用於治療炎性或阻塞性氣道疾病。在一些實施方式中，本發明提供了本發明之藥物組成物或本發明之藥物，用於根據本文所述之方法治療炎性或阻塞性氣道疾病，特別是藉由向受試者投與劑量為約0.5mg至約16mg的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
縮寫
Figure 110103046-A0202-12-0116-2
Figure 110103046-A0202-12-0117-5
Figure 110103046-A0202-12-0118-4
以下實例說明上文所描述的本發明，但是不旨在以任何方式限制本發明之範圍。同樣，相關領域中的技術者已知如此的其他測試模型也可以確定所要求保護的發明的有益效果。
實例
實例1：1期臨床試驗：CSJ117在健康志願者中的安全性、耐受性和PK
已在單次遞增劑量(SAD)研究中在健康志願者(HV)中評估了CSJ117的安全性、耐受性和PK。
進行了一項首次人類、隨機分配的、受試者盲的、安慰劑對照的、單次遞增劑量研究，以評估CSJ117在成人健康受試者中的安全性、耐受性和藥物動力學。經由吸入投與單劑量的1mg(群組1)、3mg(群組2)、9mg(群組3)、32mg(群組4)、64mg(群組5)、160mg(群組6)或安慰劑。在51名健康志願者(HV)中進行了首次人類研究，其中37名受試者暴露於CSJ117，而12名受試者暴露於安慰劑。
FIH SAD研究的PK分析集包括37名受試者。給藥後長達28天收集PK樣本。許多低劑量的受試者的血清中未檢測到CSJ117(群組1中7人中有4人，群組2中6人中有1人)。檢測到群組3(9mg)在給藥後長達72小時以及群組4-6(32、64和160mg)在給藥後長達96小時的血清CSJ117濃度高於LLOQ(3ng/mL)。
血清濃度-時間曲線呈現在圖1和圖2中，並且PK參數的匯總呈現在表4中。經由Concept1裝置，在CSJ117的單次吸入性劑量後，在1-160mg的劑量範圍內，CSJ117血清暴露以劑量依賴性方式增加。達到最大CSJ117血清濃度的中位時間(Tmax)的範圍為從6至21小時，並且平均終末消除半衰期(T1/2)的範圍為從17.4至21.1小時。
在FIH研究中，沒有死亡或嚴重不良事件(SAE)，並且沒有因不良事件而中止研究。與安慰劑(5/12，42%的受試者)相比，CSJ117受試者沒有經歷更多的AE(7/37，19%的受試者)，並且除以下兩個中度AE外，所有的AE均為輕度的：(1)在第16天在160mg群組中，出現需要拔牙的牙痛，以及(2)在第1天在安慰劑組中，出現頭痛。
另外，健康日本人SAD研究的PK分析集包括18名受試者，其中六名受試者經由Concept1裝置投與的每次單次吸入性劑量為9、16和32mg。在所檢查的劑量範圍內，CSJ117血清暴露以劑量依賴性方式增加；然而，可能是由於樣本量有限，觀察到暴露的增加小於劑量成比例增加。中位Tmax的範圍為從9至12小時，並且平均T1/2的範圍為從18.6至22.4小時。從人中首次的研究中對9和32mg劑量下的暴露進行的交叉研究比較顯示，日本人的Cmax和AUCinf在非日本人受試者的0.5-1.1倍(Cmax)和0.6-1.5倍(AUCinf)的範圍內。數據表明，種族差異對CSJ117的PK特性沒有重大影響。
[表4]. 單劑量吸入性投與後血清CSJ117藥物動力學參數的匯總。
Figure 110103046-A0202-12-0120-27
實例2：2a期臨床試驗：隨機分配的、受試者和研究者雙盲的、安慰劑對照的、平行設計的支氣管激發研究，以評估多劑量的吸入性CSJ117在患有輕度異位性氣喘的成人受試者中的安全性、耐受性、藥物動力學和藥效學。
作為靶向TSLP的吸入性Fab，CSJ117有潛力成為用於重度氣喘的有效療法，並且具有良好的安全性和耐受性特徵。此研究使用吸入性過敏原支氣管激發測試作為過敏性氣喘的模型，以預測CSJ117在最終重度氣喘患者群體中的功效。作為過敏性氣喘的模型，標準化吸入性過敏原支氣管激發測試可以在患有輕度異位性氣喘的人受試者中誘發氣喘的急性和一些更慢性的特徵。在致敏的受試者中，吸入相關的過敏原會導致急性支氣管收縮(早期氣喘反應或EAR[EAR定義為吸入過敏原後0-2小時之間，1秒用力呼氣量(FEV1)下降
Figure 110103046-A0202-12-0120-181
20%] Boulet等人2007)。在大約50%的受試者中，EAR之後為炎性氣道反應，伴有延長的氣道狹窄(晚發性氣喘反應或LAR[LAR定義為吸入過敏原後3-7小時之間，FEV1下降
Figure 110103046-A0202-12-0121-182
15%]Boulet等人2007)。通常，在過敏原支氣管激發模型中抑制LAR是在中度至重度氣喘患者群體中的臨床功效的良好預測指標(Diamant等人2013)。此過敏原支氣管激發研究的目標是表徵經12週的治療，CSJ117在患有輕度異位性氣喘的受試者中的安全性、耐受性、藥物動力學(PK)和藥效學(PD)效應，以確定是否需要進一步的臨床開發。
一個或多個主要目標
Figure 110103046-A0202-12-0121-28
一個或多個次要目標
Figure 110103046-A0202-12-0121-29
Figure 110103046-A0202-12-0122-30
研究設計(圖3)：
這係一項非確認性的、隨機分配的、受試者和研究者雙盲的、安慰劑對照的、平行設計的、多中心的支氣管激發研究。患有穩定的輕度異位性氣喘的成人受試者(其表現出對常見吸入性過敏原的EAR和LAR)被隨機分配，經12週接受4mg QD的吸入性CSJ117或安慰劑，並且評估以下關鍵參數：
˙CSJ117的安全性和耐受性(藉由評估AE、SAE和其他安全性參數)。
˙CSJ117的PK曲線(藉由測量總血清濃度)。
˙PD對CSJ117的反應(藉由分析12週治療期後進行AIC後的LAR)。
此研究納入了兩個連續的劑量群組。
˙群組1：24名受試者(12名在活性組，12名在安慰劑組)
˙群組2a：4名受試者(3名在活性組，1名在安慰劑組)
研究中僅使用了一個活性劑量，即群組1和群組2a均使用4mg CSJ117。彙集所有群組的安慰劑受試者進行分析。
對於所有群組，研究包括35天篩選期、基線評估、12週治療期(由第1天的單劑量、1-3天的安全性評估及第3天開始QD給藥組成)和30天訪視期(圖3)。
在提供知情同意書並且從第-29天到第-16天進行初始篩選期後，符合所有資格標準的受試者將經3天(第-15、-14和-13天)進行進一步的篩選評估(乙醯甲膽鹼吸入激發[MIC]、誘導痰樣本收集、呼出氣一氧化氮測量[FeNO]和AIC)。
基於所有篩選評估合格的受試者將在第-1天返回基線評估。在篩選和基線時符合所有適用納入/排除標準的受試者繼續進行研究的治療期。
在治療期的第1天(訪視101)，在完成所有劑量前評估後，將受試者隨機分配，並在早上接受單劑量的CSJ117或安慰劑，然後在劑量後8小時的時間段進行臨床安全性評估、觀察和PK取樣。在第2天(訪視102)，受試者返回診所進行評估和PK取樣。在第3天(訪視103)，受試者返回診所進行評估。在第3天(訪視103)，受試者在診所服用吸入性劑量的CSJ117或安慰劑。在12週治療期的剩餘時間內，受試者在診所在研究訪視日或在家中每天服用吸入性劑量的CSJ117或安慰劑。受試者在第84天完成給藥，並在第85天完成治療結束(EOT)期訪視。
針對此研究，進行了兩次期中分析(IA)。進行了第一次期中分析，以審查研究的樣本量。進行了第二次期中分析，以評估CSJ117的安全性和功效。IA1：來自群組1的20名受試者(10名在CSJ117 4mg組，10名在安慰劑組)。IA2：來自群組1和群組2a的28名受試者(15名在CSJ117 4mg組，13名在安慰劑組)
劑量/方案的基本原理、投與途徑和治療持續時間：
CSJ117被設計用於吸入性遞送。將CSJ117配製成硬膠囊中的PulmoSolTM工程粉末，用於經由乾粉吸入器(DPI；Concept1)遞送至肺。
12週研究治療持續時間的基本原理基於以下：(i)鑒於來自13週食蟹獼猴毒性研究的數據，從安全角度來看，12週治療期是有必要的；(ii)預期12週給藥期將提供更多關於CSJ117在人中的PK曲線的資訊(與較短的研究持續時間相比)；(iii)由於預計全身性暴露已達到穩定狀態，在一種或多種劑量遞增前完成12週的給藥提供了更多的安全性資訊；(iv)預計12週為足夠的持續時間以評估AIC中的PD效應。
基於臨床和非臨床安全性數據，支氣管激發研究的建議劑量為4mg/天：
˙4mg QD劑量處於單次遞增劑量(SAD)健康志願者研究(實例1)中安全測試的劑量範圍的下限，在該研究中完成了6個群組，劑量水平高達160mg。
˙基於GLP猴毒性研究中的非臨床安全性數據，4mg QD劑量低於猴NOAEL的人等同劑量(基於肺重量標度，其劑量倍數為51.5倍)。由於CSJ117相關的呼吸道變化以及猴毒性研究中缺乏顯著的全身性副作用，選擇肺重量標度進行HED計算。
˙還基於健康受試者中觀察到的單劑量PK數據(假設是線性PK或非線性PK)計算了暴露倍數，以比較猴中觀察到的全身性暴露與人中的全身性暴露。對於人中的每日多次吸入(假設PK係線性和非時間依賴性的(即2.4倍累積率))，在4mg劑量的穩定狀態下人的全身性暴露據估計比第91天猴的全身性暴露低948倍。可替代地，如果假設PK係非線性的和時間依賴性的，並且如果在猴中觀察到的全身性累積在每日多次吸入後直接轉化至人(即148倍累積率)，則在4mg劑量的穩定狀態下人的全身性暴露比第91天猴的全身性暴露低15.9倍。
基於對CSJ117臨床有效劑量範圍和重複投與後PK曲線的預測，預計每日一次給藥可提供充分的肺暴露，以評估PD效應。
群體：
研究群體由患有輕度異位性氣喘的男性和女性受試者組成，年齡介於18至60歲之間。
關鍵入選標準：
具有納入此研究資格的患有輕度異位性氣喘的患者滿足以下所有關鍵標準：
1.在進行任何評估之前，獲得書面知情同意書。
2.能夠與現場研究者很好地溝通，以瞭解並遵守研究要求。
3.如藉由篩選和基線時(訪視1和5)的既往病史、身體檢查、生命徵象和ECG以及篩選時(訪視1)的實驗室測試確定的，在其他方面健康的(參見納入標準7)18至60歲男性和女性受試者。
4.在吸入性短效支氣管擴張劑的至少8小時清除後，篩選(訪視1)FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0125-183
預測正常值的70%。
5.穩定的輕度異位性氣喘的診斷，如美國胸科學會/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society)的聲明(Reddel等人2009)所定義，在篩選AIC時對常見的吸入性過敏原表現出早期和晚發性氣喘反應。只有不需要頻繁使用吸入性短效β-2促效劑(<每週兩次)治療氣喘症狀的受試者才具有納入資格。
6.藉由在篩選MIC(訪視2)期間乙醯甲膽鹼導致小於或等於16mg/ml的FEV1下降
Figure 110103046-A0202-12-0125-184
20%的刺激性濃度(PC20 FEV1)記錄的氣道高反應性。
7.篩選時(訪問1)對常見的氣源性過敏原的皮膚針刺試驗為陽性。
8.在整個篩選期間和在基線時，運動前僅偶爾使用吸入性短效β2-促效劑(
Figure 110103046-A0202-12-0126-185
每週兩次)治療氣喘或預防性使用。肺活量測定前，吸入性短效β2-促效劑已停藥8小時。
關鍵排除標準：
符合任何以下關鍵標準的患有輕度異位性氣喘的患者不具有納入此研究的資格：
1.在篩選(訪視1)之前的6個月內或在整個篩選期間，因急性氣喘而進行住院治療或急診室治療。
2.在篩選(訪視1)的前6個月內，為控制氣喘加重而進行插管(曾經)或住院治療超過24小時。
3.在篩選(訪視1)之前的六週內或在整個篩選期間，氣喘的任何惡化或加重(例如，需要改變治療的事件)。
4.需要任何伴隨或禁止藥物用於氣喘控制的受試者不具有納入資格。如果其他適應症(例如，過敏性鼻炎)需要該等藥物，則在第-15天之前適當清除該等藥物。
5.當前暴露於受試者在篩選時(訪視1)經歷氣喘反應的過敏原(除屋塵蟎之外)。
6.過敏皮膚測試禁忌的病史或當前醫學病症，包括嚴重過敏反應、皮膚疾病或濕疹的病史，可能與皮膚測試結果、肥胖細胞增多症或用β-阻斷劑進行的治療相互作用。
7.MIC和AIC禁忌的病史或當前醫學病症，例如篩選(訪視1)的前3個月內的心肌梗塞或中風，已知的心臟疾病包括不穩定的冠狀動脈灌注或不受控制的高血壓，以及大動脈或腦動脈瘤。
8.除輕度異位性氣喘外的任何臨床上顯著的慢性肺病的病史，包括但不限於COPD、間質性肺病或支氣管擴張。
9.在篩選(訪視1)之前的6週內或在整個篩選期間，任何活躍的或疑似臨床上顯著的感染的證據。這包括任何上呼吸道感染(例如，普通感冒、流感、鼻竇炎)或肺部感染(例如，肺炎)。現場研究者認為具有寄生蟲病高風險的任何受試者也被排除在外。
10.諾華公司(Novartis)對所有非處方藥或處方藥物(除非本方案另有規定，否則例如吸入性短效β2-促效劑)、草藥和維生素/補充劑在第1天(訪視101)前14天或5個半衰期(以較長者為準)內的使用進行了審查，以確認受試者是否可以隨機分配到研究中。
結果：
共有28名受試者納入了該研究，其中15名接受了CSJ117，13名接受了安慰劑。由於其醫師的醫師決定，CSJ117治療組的一名受試者中斷了研究。中位年齡為32.5歲。十七名受試者(61%)為女性。二十四名受試者為白種人，三名受試者為西班牙人。CSJ117和安慰劑組之間的基線疾病特徵相似(表5)，未發現臨床相關差異。所有受試者均患有穩定的輕度異位性氣喘。
Figure 110103046-A0202-12-0127-31
Figure 110103046-A0202-12-0128-32
分析了安全性、PK、PD和全分析集。
晚發性氣喘反應(LAR)：
圖4顯示了在篩選時以及在第42天和第84天進行過敏原吸入激發後經7小時的時間段FEV1百分比變化的算術平均值。狗、貓、馬、小鼠、牛、大鼠和鳥過敏原包括在激發中。表6和表7分別顯示了過敏原激發後FEV1值和百分比的下降。
藉由測量研究藥物投與後3至7小時之間(1)FEV1的曲線下面積(AUC)經時間調節的百分比的下降和(2)FEV1的最大百分比的下降，評估在第84天進行過敏原吸入激發後的晚發性氣喘反應(LAR)。在第84天，與安慰劑相比，CSJ117投與後3至7小時之間FEV1的經時間調節的下降在統計學上更少(p值為0.008；表11-2)。表6顯示了在第42天和第84天經時間調節的AUC百分比的下降值。類似地，在第84天CSJ117投與後3至7小時之間FEV1的最大下降有 統計學差異(p值為0.029；表7)。在第84天，與安慰劑相比，CSJ117投與後3至7小時之間的FEV1最小絕對值在統計學上更小(p值為0.050)。
Figure 110103046-A0202-12-0129-33
使用協方差分析(ANCOVA)模型對終點進行重複測量分析，以比較CSJ117組和安慰劑組。
該模型包括作為引數的治療和訪視，按訪視相互作用項進行的治療，以及按訪視相互作用項進行的基線。
在第-14天的AIC後測量基線值。
使用非結構化殘差協方差結構。
通過估算表(ESTIMATE statement)獲得平均值和平均值差值的估計值
使用Hochberg程式控制終點的多重性，並將每種治療差異的I型誤差控制在10%。
Figure 110103046-A0202-12-0129-34
Figure 110103046-A0202-12-0130-35
使用協方差分析(ANCOVA)模型對終點進行重複測量分析，以比較CSJ117組和安慰劑組。
該模型包括作為引數的治療和訪視，按訪視相互作用項進行的治療，以及按訪視相互作用項進行的基線。
在第-14天的AIC後測量基線值。
使用非結構化殘差協方差結構。
通過估算表獲得平均值和平均值差值的估計值
使用Hochberg程式控制終點的多重性，並將每種治療差異的I型誤差控制在10%。
早期氣喘反應(EAR)：
藉由測量研究藥物投與後0至2小時之間(1)FEV1的曲線下面積(AUC)經時間調節的百分比的下降，(2)FEV1的最大百分比的下降，以及(3)FEV1最小絕對值，評估在第42天和第84天進行過敏原吸入激發後的早期氣喘反應(EAR)。
在第84天，與安慰劑相比，CSJ117投與後0至2小時之間FEV1的經時間調節的下降在統計學上更少(p值為0.097；表8)。儘管在第84天的差異接近統計學意義，但在第42天和第84天投與研究藥物後0到2小時之間FEV1的最大下降在治療組之間的差異無統計學意義(p值分別為0.172和0.105；9)。
Figure 110103046-A0202-12-0131-36
使用協方差分析(ANCOVA)模型對終點進行重複測量分析，以比較CSJ117組和安慰劑組。
該模型包括作為引數的治療和訪視，按訪視相互作用項進行的治療，以及按訪視相互作用項進行的基線。
在第-14天的AIC後測量基線值。
使用非結構化殘差協方差結構。
通過估算表獲得平均值和平均值差值的估計值
Figure 110103046-A0202-12-0131-37
使用協方差分析(ANCOVA)模型對終點進行重複測量分析，以比較CSJ117組和安慰劑組。
該模型包括作為引數的治療和訪視，按訪視相互作用項進行的治療，以及按訪視相互作用項進行的基線。
在第-14天的AIC後測量基線值。
使用非結構化殘差協方差結構。
通過估算表獲得平均值和平均值差值的估計值
FeNO：
與安慰劑相比，經12週治療期可觀察到使用CSJ117的呼出氣一氧化氮(FeNO)降低的趨勢(圖5)。
安全性：
CSJ117在輕度氣喘患者中是安全的且耐受良好的。在治療組之間均未觀察到不良事件(AE)失衡。在接受CSJ117(21.6%)和安慰劑(28.6%)的受試者中，中度嚴重不良事件的比率相似。沒有受試者發生重度或嚴重不良事件。沒有受試者由於不良事件而中斷研究藥物。最常出現的治療時產生的不良事件為頭痛、鼻咽炎和口咽痛。未發生死亡或嚴重不良事件。在血液學、化學、尿液分析、ECG和肺活量測定結果中未發現臨床相關變化。
實例3：CSJ117臨床有效劑量範圍的建模預測。
在一項隨機分配的、雙盲的、安慰劑對照的概念驗證支氣管激發研究中對CSJ117進行了測試，測試對象為28名輕度異位性氣喘患者(實例2)。患者被隨機分配，以接受每日4mg吸入劑量的CSJ117或安慰劑，持續12週。在篩選、第42天和第84天進行了過敏原激發。主要功效終點是在第84天過敏原激發後3至7小時測得的晚發性氣喘反應(LAR)。用於評估LAR的量度係1秒用力 呼氣量(FEV1)的曲線下面積(AUC)經時間調節的降低和FEV1的最大百分比的降低。CSJ117在過敏原激發的第84天減弱了LAR。在晚發性反應期間，與安慰劑組相比，CSJ117組的AUC經時間調節的下降和最大下降%FEV1顯著更少(分別為4.20%相對11.38%，p=0.008，以及9.28%相對17.70%，P=0.029)。
模擬劑量範圍為0.5至8mg的CSJ117的劑量-反應曲線：
使用以下公式計算與安慰劑相比，CSJ117在PoC研究中的功效%：%E=[(B-A)/B]x 100，其中E=功效；A和B分別為治療組和安慰劑組的最大下降%FEV1值所測得的LAR。
與表10中的CSJ117相比，以相似的方式使用了來自其他廣泛的氣喘治療布***/福莫特羅(ICS/LABA，吸入性皮質類固醇+長效β促效劑)組合的公開數據來計算其功效和結果。
Figure 110103046-A0202-12-0133-38
目前尚不知道CSJ117的最大功效(Emax)，並且可能存在Emax的三個潛在值：
1)100%(如果使用CSJ117有可能完全減弱LAR)；
2)80%(與報告的ICS/LABA的功效相似)；以及
3)60%(4mg劑量觀察到的47.6%功效是Emax的80%)。
對於Emax的每個值，使用希爾方程(Hill equation)計算ED50，其中劑量=4mg，E=47.6%，希爾斜率n=1
希爾方程
Figure 110103046-A0202-12-0134-7
結果匯總於表11中。
根據上述每個情況中的Emax和ED50，使用希爾方程生成劑量-反應曲線，以評估每日一次0.5至8mg劑量的CSJ117產生的功效值範圍(圖6和7)。每日一次0.5mg和8mg劑量的CSJ117產生的功效預計範圍分別為最大作用的10%-35%和65%-88%。從圖6和圖7的曲線圖可以看出，預期CSJ117在Ph2B期間(實例4)的計畫劑量範圍為0.5、1、2、4和8mg o.d.以充分描述CSJ117的劑量反應。
Figure 110103046-A0202-12-0134-39
實例4：2b期臨床試驗：一項為期12週的、多中心的、隨機分配的、雙盲的、平行組的、安慰劑對照的研究以評估當將CSJ117添加至現有的氣喘療法中時其對患有重度不受控制的氣喘的
Figure 110103046-A0202-12-0134-186
18歲患者的功效和安全性。
此研究的目的係確定與安慰劑相比，每日一次吸入性多劑量CSJ117(0.5；1；2；4和8mg)當添加至標準護理(SoC)氣喘療法中時在患有不受控制的氣喘的成人患者中的功效和安全性，與12週的治療結束時FEV1自基線的變化有關。
研究目標：
Figure 110103046-A0202-12-0135-40
Figure 110103046-A0202-12-0136-41
研究設計：
此研究係一項II期的、多中心的、多種族的、雙盲的、隨機分配的、平行組的、安慰劑對照的研究，以評估5個劑量水平的CSJ117對儘管已用中至高劑量ICS加LABA治療但氣喘控制仍不充分的成人受試者的效應。大約625名患者將被隨機分配到此研究中。
該研究包括：
˙長達2週的篩選期，以評估資格和評估基線EOS計數。
˙為期4週的單盲安慰劑磨合期，以收集功效變量及對ePEF和eDiary裝置的依從性的基線數據，以及評估對安慰劑和標準化維持藥物氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸250/50μg或500/50μg b.i.d.的順從性。在安慰劑磨合期間確定隨機分組的資格。
˙為期12週的雙盲治療。
˙最後劑量的研究藥物後為期12週的訪視，無研究藥物。
隨機分組時，應根據篩選訪視時測得的血液嗜酸性球計數(EOS)(
Figure 110103046-A0202-12-0137-187
300或<300個細胞/μl)對受試者進行分層。總研究群體的80%將被納入高EOS層。受試者以2：1：1：1：2：2的比率被隨機分配，以接受安慰劑或每日5個劑量CSJ117(0.5、1、2、4、8mg)中的一劑，持續12週。所有組具有相同的分層比率。
群體：
研究群體包括年齡
Figure 110103046-A0202-12-0137-188
18歲且<75歲的男性和女性，他們係已經接受ICS-LABA組合和多達兩種氣喘控制藥物的氣喘患者。
關鍵入選標準：
˙篩選前至少12個月記錄的醫師診斷的氣喘(根據GINA 2019)。
˙接受中等或高劑量ICS加LABA單獨治療或與穩定劑量的多達兩種另外的ICS-LABA控制劑(僅允許：LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA)組合治療的患者必須在篩選前穩定至少1個月，或者接受o.d.92至100ug糠酸氟替卡松和22至25ug維蘭特羅的固定劑量組合單獨治療或與穩定劑量的多達兩種另外的控制劑(僅允許：LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA)組合治療的患者在篩選前穩定至少1個月。
˙在磨合開始和結束時停用支氣管擴張劑後，受試者的早上BD前FEV1值必須為預測正常值的
Figure 110103046-A0202-12-0137-189
40%且
Figure 110103046-A0202-12-0137-190
85%。
˙在磨合訪視時投與400μg沙丁胺醇/舒喘寧(或等同劑量)後30分鐘內，受試者必須具有FEV1
Figure 110103046-A0202-12-0137-191
12%且
Figure 110103046-A0202-12-0137-192
200mL的BD後可逆性。
˙在篩選時和磨合訪視結束時，受試者的ACQ-5得分必須
Figure 110103046-A0202-12-0137-194
1.5。
˙在隨機分組前，在磨合訪視結束時，受試者必須滿足以下所有條件：
˙在磨合期間(從磨合開始到結束)，受試者必須確定可接受的吸入器、峰值流量計和肺活量測定技術。
˙基於吸入器使用計數，在磨合期的最後兩週內，受試者必須證明對氣喘控制劑ICS-LABA的依從性
Figure 110103046-A0202-12-0138-195
70%。70%的依從性定義為最後2週中有70%的天數服用藥物。
˙基於膠囊使用計數，在磨合期的最後2週期間，受試者必須證明對CSJ117安慰劑/Concept1的依從性
Figure 110103046-A0202-12-0138-196
70%。70%的依從性定義為最後2週中有70%的天數服用藥物
˙在磨合期的最後2週內，受試者必須證明對需要使用eDiary的依從性
Figure 110103046-A0202-12-0138-197
70%。70%的依從性定義為最後2週中有70%的天數完成每日eDiary
關鍵排除標準：
˙在篩選前12個月內，需要全身性皮質類固醇、住院治療或急診室訪視的氣喘加重>2次的患者
˙在磨合開始前，無法忍受對另外的ICS-LABA控制劑進行清除的患者。
˙在篩選前3個月內使用任何口服皮質類固醇作為維持治療，或在篩選前1個月內使用任何短效、關節內、肌肉內或靜脈內皮質類固醇，或在篩選前3個月內使用任何長效、關節內或肌肉內皮質類固醇
˙在篩選前6個月內吸煙或吸入除氣喘藥物以外的任何物質(例如，電子煙、蒸汽煙(vape)、***等)的患者，或吸煙史超過10包年的患者。
˙孕婦或哺乳期(泌乳)婦女
˙有生育能力的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在研究藥物的給藥期間以及最後一次研究藥物治療後一週使用特定避孕方法
˙具有免疫缺陷疾病或B型肝炎或C型肝炎病史的患者。
劑量/方案的基本原理和治療持續時間
CSJ117被設計用於吸入性遞送。將CSJ117配製成硬膠囊中的PulmoSolTM工程粉末，用於經由乾粉吸入器(DPI；Concept1)遞送至肺。用CSJ117治療的總持續時間係12週。對於所有患者，用安慰劑治療的總持續時間是4週或16週，取決於隨機分組。
該劑量範圍發現研究包括5個活性劑量的CSJ117(0,5、1,0、2,0、4,0、和8,0mg)和匹配的安慰劑，用於經由Concept1裝置每日吸入性遞送一次。基於對CSJ117臨床有效劑量範圍和重複投與後PK曲線的建模預測，預計經12週每日一次給藥可提供充分的肺暴露。
根據D-R曲線的模擬曲線圖，預期CSJ117在Ph2B期間的計畫劑量範圍為0.5、1、2、4和8mg o.d.以充分描述CSJ117的劑量反應(參見實例3)。選擇4mg o.d.劑量是因為其在輕度異位性氣喘患者的支氣管激發研究(實例2)中投與12週後證明有功效。預計o.d.4mg吸入性劑量的CSJ117對重度不受控制的氣喘患者有效。最低劑量0.5mg o.d.旨在獲取劑量-反應曲線的斜率(例如，在預測的ED50附近；達到最大效應的一半的劑量)。選擇8mg劑量o.d.作為最高劑量，以確定是否已達到功效平穩期。包括1和2mg劑量以充分描述功效劑量反應。
實例5：包含抗TSLP Fab1 CSJ117的PulmoSol配製物
使用PulmoSol技術配製CSJ117(抗TSLP Fab1；Fab片段)，該技術關於使用無定形玻璃狀基質對CSJ117進行固態穩定化。使用水性單相原料(包含CSJ117和賦形劑)進行噴霧乾燥可用於生產可吸入粉末。選擇賦形劑和組成物以產生由核/殼形態組成的粉末，該粉末具有穩定在玻璃狀基質中的CSJ117的核，該核被改善粉末分散性的疏水性賦形劑的殼包圍。
如WO 2017/042701中所述，最初開發了具有不同目標灌裝量的一種藥物中間體強度(500mg/g)，以實現寬劑量範圍。然而，這種方法給出了每個劑量強度下不同的細粒級(FPF，圖8)，因此劑量遞送係可變的。為了在整個劑量強度範圍內以恒定的FPF實現寬劑量範圍，需要具有可變劑量強度的治療配製物。
為了改善之前在WO 2017/042701中描述的配製物，已經開發了表12中所示的配製物1至12。表12提供了FMI配製物的概況。海藻糖被用作穩定劑，並且是製造無定形玻璃所需的，該無定形玻璃有助於顯著降低抗TSLP Fab1分子中的分子遷移率和運動，從而防止物理化學變化(例如，聚集和化學修飾)。三白胺酸被用作成殼劑，以設計非黏性的噴霧乾燥顆粒。三白胺酸改善了粉末的霧化行為和分散性，提供了更高的遞送劑量，這潛在地允許降低配製物中的載藥量，同時維持遞送至肺的量。
Figure 110103046-A0202-12-0140-42
表12中所示的配製物1至12被證明在乾燥狀態下具有高穩定性的抗TSLP Fab1和高遞送效率。此外，所測試的載藥量的範圍寬，使得可涵蓋極端劑量強度(例如，0.5至16mg/膠囊)，而不會對細粒級產生相關影響。與配製物13相比，增加最多且最固定的目標灌裝重量/膠囊使得配製物1至12特別適合於商業應用。
已證明，表12的配製物在DP劑量強度範圍為0.5mg至16mg的抗TSLP Fab1/膠囊下具有高(>50%)且一致的細粒級和劑量線性細粒品質(圖9)。FPF不受三白胺酸含量變化的影響。與配製物13相比，它得到了改善(圖8)。
如藉由尺寸排阻層析法(SEC)所測量的，表12的所有抗TSLP Fab1 Pulmosol配製物在聚集方面的增加可忽略不計。它們在25℃/60℃下穩定至少6個月(圖10)。這與所應用的劑量強度和三白胺酸水平無關。此外，藉由NGI測得的細粒級在所有劑量強度和三白胺酸水平上的穩定性均一致(圖11)。
抗TSLP Fab1在達到室溫穩定性的乾燥狀態下是穩定的，其進料濃度為1%-5% w/w，這可提高工藝生產量(按比例放大)。另外，目前的配製物能夠以16.5mg的膠囊灌裝品質低劑量(DP約0.5mg)遞送至肺。
實例6：2期臨床試驗：CSJ117對患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者的症狀、藥效學和安全性的作用的研究。
慢性阻塞性肺病(COPD)的特徵在於持續的呼吸道症狀(呼吸困難、咳嗽、痰液產生)和氣流受限(使用肺活量測定診斷)，這是由於氣道和/或肺泡異常(通常是由於大量暴露於有害顆粒/氣體，特別是香煙煙霧)而引起的。COPD高度流行，並且在所有國家中均為重要的公共衛生挑戰。僅在美國(US)就影響超過1500萬人(國家衛生中心(National Center for Health)等人2017)，並且是全球第三大死亡原因(世界衛生組織(World Health Organization) 2018)。儘管目前可用於COPD的藥物治療(主要是β-促效劑、抗膽鹼能藥和皮質類固醇)可改善呼吸困難，提高生活品質並減少加重次數，但大多數患者仍然有症狀，並且許多患者繼續遭受病情加重。對於新治療選擇的未滿足的高需求，目前很少有針對COPD開發的產品。
此研究的目的係評估COPD患者中2個劑量水平的CSJ117(與安慰劑相比)對疾病症狀負擔、肺功能、肺結構、及指示疾病和靶通路調控的生物標誌物以及PK和安全性/耐受性之功效。
研究目標：
Figure 110103046-A0202-12-0142-44
Figure 110103046-A0202-12-0143-43
研究設計：
這係一項隨機分配的、參與者和研究者雙盲的、安慰劑對照的、平行組的、多中心研究，其中經12週每日一次經由口服吸入向COPD患者投與兩個固定劑量水平的CSJ117(4mg、8mg)。
在進入2週磨合期之前對參與者進行篩選評估。在磨合期期間，參與者將接受三聯背景療法(ICS/LABA/LAMA，例如Trelegy或Trimbow)，該療法將在整個研究期間繼續進行。磨合期之後，在進入治療期之前對參與者進行基線評估。
研究治療：每日一次吸入CSJ117 8mg，每日一次吸入CSJ117 4mg，匹配的安慰劑，持續12週：
˙治療組1：CSJ117，8mg，q.d.
˙治療組2：CSJ117，4mg，q.d.
˙治療組3：匹配CSJ117的安慰劑，q.d
˙COPD維持背景療法ICS/LABA/LAMA，例如，糠酸氟替卡松、維蘭特羅和蕪地溴銨(Trelegy®)的組合或倍氯米松、福莫特羅和格隆溴銨(Trimbow®)的組合
將CSJ117和匹配的安慰劑以粉末灌裝膠囊形式用Concept1吸入裝置提供。
群體：
研究群體包括患有中度至重度COPD(GOLD 2和3)的男性和女性患者(
Figure 110103046-A0202-12-0144-198
40歲)。儘管進行了三聯(ICS+LABA+LAMA)療法，但患者仍傾向於病情加重(在過去18個月中，
Figure 110103046-A0202-12-0144-199
2次中度/重度加重或因加重而進行
Figure 110103046-A0202-12-0144-200
1次住院治療)，在基線處有症狀(CAT
Figure 110103046-A0202-12-0144-201
15)。
關鍵入選標準
具有納入此研究資格的參與者必須符合以下所有標準：
˙能夠提供書面知情同意書
˙在篩選訪視時年齡
Figure 110103046-A0202-12-0144-202
40歲的男性和女性成人患者
˙能夠進行可接受且可重複的肺活量測定，其中在篩選和基線訪視時(GOLD II期或III期COPD)的支氣管擴張劑後FEV1/FVC為預測值的<0.7並且支氣管擴張劑後FEV1為預測值的
Figure 110103046-A0202-12-0144-203
30%且
Figure 110103046-A0202-12-0144-204
80%
˙隨機分配之前CAT>=15分
˙在篩選訪視前至少1年有醫師診斷的COPD病史的患者
˙在過去18個月內，有至少兩次中度至重度COPD加重或1次因COPD加重而住院治療的記錄的病史
˙具有至少10包-年的吸煙史的現吸煙者或前吸煙者
關鍵排除標準
符合任何以下標準的參與者不具有納入此研究的資格：
˙有氣喘既往病史或現病史的患者
˙有除了COPD或過敏性鼻炎之外的病症的現病史或既往病史的患者，該等病症可導致升高的循環嗜酸性球水平(例如，氣喘、嗜酸性球增多綜合症、 變應性肉芽腫綜合症(Churg-Strauss Syndrome))。篩選前6個月內患有已知寄生蟲感染的患者也被排除在外。
˙臨床診斷為α-1抗胰蛋白酶缺乏症的患者(可納入雜合基因型)
˙具有伴隨慢性或嚴重肺病(例如，結節病、間質性肺病、囊性纖維化、結核病)史的患者。除外情況：允許患有伴隨輕度或中度肺動脈高壓或支氣管擴張的患者參與
˙以下治療部分中列出的接受禁止治療的患者
˙在招募時，或在招募時在實驗藥物的5個半衰期內，或在招募時在最後劑量的實驗藥物的30天內，以較長者為準；或者以如果當地法規有要求的更長的時間為準(如臨床研究方案中所列出的)，使用其他研究藥物
<110> 諾華公司(Novartis AG)
<120> 使用抗TSLP抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
<150> US 62/967313
<151> 2020-01-29
<150> US 63/031520
<151> 2020-05-28
<160> 70
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Figure 110103046-A0202-12-0146-45
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
<400> 2
Figure 110103046-A0202-12-0146-46
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 3
Figure 110103046-A0202-12-0146-47
<210> 4
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 4
Figure 110103046-A0202-12-0147-48
<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 5
Figure 110103046-A0202-12-0147-49
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 6
Figure 110103046-A0202-12-0147-50
<210> 7
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
<400> 7
Figure 110103046-A0202-12-0147-51
Figure 110103046-A0202-12-0148-52
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成多核苷酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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Figure 110103046-A0202-12-0149-55
<210> 10
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成多核苷酸
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Figure 110103046-A0202-12-0149-56
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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Figure 110103046-A0202-12-0150-57
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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Figure 110103046-A0202-12-0150-58
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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Figure 110103046-A0202-12-0150-59
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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Figure 110103046-A0202-12-0150-61
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 合成多核苷酸
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<213> 人工序列
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<213> 智人
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<213> 智人
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Figure 110103046-A0202-12-0155-72
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Figure 110103046-A0202-12-0156-75
Figure 110103046-A0202-12-0157-76
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
<400> 48
Figure 110103046-A0202-12-0165-104
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 49
Figure 110103046-A0202-12-0165-105
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 50
Figure 110103046-A0202-12-0166-106
<210> 51
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 51
Figure 110103046-A0202-12-0166-107
<210> 52
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 52
Figure 110103046-A0202-12-0166-108
Figure 110103046-A0202-12-0167-109
<210> 53
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 53
Figure 110103046-A0202-12-0167-110
<210> 54
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 54
Figure 110103046-A0202-12-0168-111
<210> 55
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 55
Figure 110103046-A0202-12-0168-112
<210> 56
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 56
Figure 110103046-A0202-12-0169-113
<210> 57
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 57
Figure 110103046-A0202-12-0169-114
Figure 110103046-A0202-12-0170-115
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 58
Figure 110103046-A0202-12-0170-116
<210> 59
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 59
Figure 110103046-A0202-12-0170-117
Figure 110103046-A0202-12-0171-118
<210> 60
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 60
Figure 110103046-A0202-12-0171-119
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 61
Figure 110103046-A0202-12-0172-120
<210> 62
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 62
Figure 110103046-A0202-12-0172-121
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 63
Figure 110103046-A0202-12-0172-122
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 64
Figure 110103046-A0202-12-0172-123
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 65
Figure 110103046-A0202-12-0172-124
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 66
Figure 110103046-A0202-12-0173-125
<210> 67
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 67
Figure 110103046-A0202-12-0173-126
<210> 68
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 68
Figure 110103046-A0202-12-0173-127
Figure 110103046-A0202-12-0174-128
<210> 69
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 69
Figure 110103046-A0202-12-0174-129
Figure 110103046-A0202-12-0175-130
Figure 110103046-A0202-12-0176-131
<210> 70
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 70
Figure 110103046-A0202-12-0176-132
Figure 110103046-A0202-12-0177-133

Claims (65)

  1. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的炎性或阻塞性氣道疾病的藥物之用途，其中按約2mg至約16mg的劑量投與該抗體或抗體片段。
  2. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中按約2mg至約16mg的劑量投與該抗體或抗體片段。
  3. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中該受試者具有非嗜酸性球特徵或低嗜酸性球特徵。
  4. 抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段用於製造用於治療受試者的氣喘或降低其氣喘加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的ACQ-5得分、或治療受試者的慢性阻塞性肺病(COPD)或降低其COPD加重的頻率和/或嚴重程度、或降低受試者的EXACT-呼吸症狀(E-RS)得分、或改善受試者的氣喘或COPD症狀的藥物之用途，其中該受試者具有低Th2特徵。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之用途，其中按以下劑量投與該抗體或抗體片段：
    a)約2mg，特別是2mg；或
    b)約4mg，特別是4mg；或
    c)約8mg，特別是8mg；或
    d)約16mg，特別是16mg。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之用途，其中按所述劑量每天一次投與該抗體或抗體片段。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之用途，其中投與該抗體或抗體片段至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少6個月、至少9個月、至少1年或更長時間的時間段。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中以口服或鼻內方式向該受試者投與該抗體或抗體片段，特別地，其中以霧化形式向該受試者投與該抗體或抗體片段。
  9. 如請求項8所述之用途，其中藉由吸入向該受試者投與該抗體或抗體片段，特別地，其中藉由使用乾粉吸入器向該受試者投與該抗體或抗體片段。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之用途，其中該受試者患有過敏性氣喘或非過敏性氣喘。
  11. 如請求項1至9中任一項所述之用途，其中該受試者患有輕度氣喘。
  12. 如請求項1至9中任一項所述之用途，其中該受試者患有中度氣喘。
  13. 如請求項1至9中任一項所述之用途，其中該受試者患有中度至重度氣喘或重度氣喘。
  14. 如請求項12或13所述之用途，其中該受試者患有不受控制的氣喘，特別是重度不受控制的氣喘。
  15. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球氣喘。
  16. 如請求項1至14中任一項所述之用途，其中該受試者患有嗜酸性球或非嗜酸性球COPD。
  17. 如請求項15或16所述之用途，其中該受試者具有高嗜酸性球計數，例如，
    Figure 110103046-A0202-13-0003-205
    250個細胞/μl，特別是
    Figure 110103046-A0202-13-0003-206
    300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
  18. 如請求項15或16中任一項所述之用途，其中該受試者具有低嗜酸性球計數，例如，<200個細胞/μl，特別是<300個細胞/μl，特別是在治療開始時或在診斷時。
  19. 如請求項1至14中任一項所述之用途，其中該受試者具有低Th2特徵。
  20. 如請求項19所述之用途，其中該受試者具有IgE小於或等於100IU/ml或嗜酸性球計數小於140個細胞/μl的Th2特徵，特別是在治療開始時或在診斷時。
  21. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該受試者接受以下背景療法：
    (a)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)；或
    (b)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA組合(ICS/LABA)；或
    (c)中等或高劑量皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)與LABA和多達兩種另外的ICS-LABA控制劑，例如LTRA、茶鹼或其衍生物、或LAMA組合(ICS/LABA/LAMA)。
  22. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中根據以下標準中的至少一項來選擇該受試者：
    a)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有FEV1
    Figure 110103046-A0202-13-0004-207
    12%且
    Figure 110103046-A0202-13-0004-208
    200mL的支氣管擴張劑後可逆性；
    b)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有支氣管擴張劑前FEV1
    Figure 110103046-A0202-13-0004-209
    40%且
    Figure 110103046-A0202-13-0004-210
    85%的肺活量測定；
    c)在用該抗體或抗體片段治療之前，該受試者具有
    Figure 110103046-A0202-13-0004-211
    1.5的ACQ-5得分。
  23. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中所述受試者在治療的第12週，較佳的是第4週或第8週實現以下中的至少一項：
    a)FVC的改善；
    b)該FEV1的改善；
    c)FeNO的改善
    d)早晚呼氣峰值流速(PEF)的改善；
    e)氣喘的一種或多種症狀的改善，例如，如藉由氣喘症狀日誌測量的，日間和夜間氣喘症狀(ADSD和/或ANSD)得分的降低；
    f)ACQ-5得分的降低；
    g)氣喘生活品質問卷(AQLQ)得分的降低，例如，AQLQ+12得分。
  24. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該藥物的投與減少了該受試者的血液、痰液、支氣管肺泡液或肺中的嗜酸性球。
  25. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該藥物的投與減少了Th2細胞計數，特別地，其中該藥物的投與將該受試者的細胞計數從Th2高群體轉變為Th2低群體。
  26. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中與未接受該抗TSLP抗體或其抗體片段的受試者相比，該藥物的投與延遲了至氣喘或COPD加重的時間。
  27. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自以下中的任一項：
    a)包含如下的抗體或抗體片段：
    含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
    含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
    含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
    含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
    含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
    含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3)；
    b)包含如下的抗體或抗體片段：
    含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
    含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
    含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
    含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
    含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
    含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3；以及
    c)包含如下的抗體或抗體片段：
    含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
    含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
    含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
    含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
    含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
    含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3。
  28. 如請求項22所述之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
    a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有
    i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
    b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有
    i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
  29. 如請求項22或請求項23所述之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
    a)重鏈，該重鏈含有
    i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
    b)輕鏈，該輕鏈含有
    i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：19的保守變體。
  30. 如請求項1至26中任一項所述之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：含有SEQ ID NO：28之胺基酸序列的HCDR1；含有SEQ ID NO：29之胺基酸序列的HCDR2；含有SEQ ID NO：30之胺基酸序列的HCDR3；含有SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；含有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；和含有SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
  31. 如請求項30所述之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
    a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有(或由以下組成)：
    i.SEQ ID NO：32的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：32具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：32的保守變體；以及
    b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有(或由以下組成)：
    i.SEQ ID NO：31的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：31具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：31的保守變體。
  32. 如請求項30或31所述之用途，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
    a)重鏈，該重鏈含有(或由以下組成)：
    i.SEQ ID NO：33的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：33具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：33的保守變體，以及
    b)輕鏈，該輕鏈含有(或由以下組成)：
    i.SEQ ID NO：34的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：34具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：34的保守變體。
  33. 如請求項30至32中任一項所述之用途，其中按70mg至280mg，例如70mg或210mg或280mg的劑量，以每2週，特別是每4週的間隔投與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
  34. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，更特別是人或人源化Fab。
  35. 如請求項1至34中任一項所述之用途，其中該抗體係人免疫球蛋白。
  36. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該藥物還包含第二藥劑或與第二藥劑組合使用。
  37. 如請求項36所述之用途，其中該第二藥劑選自由以下組成之群組：
    a)皮質類固醇，例如，吸入性皮質類固醇(ICS)(例如，糠酸氟替卡松、布***、倍氯米松)或口服皮質類固醇；
    b)支氣管擴張劑，例如，長效β2促效劑(LABA)(例如，維蘭特羅、福莫特羅)、短效β2促效劑(SABA)(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇)、抗膽鹼能藥，例如異丙托銨、噻托溴銨、阿地溴銨和格隆溴銨；
    c)白三烯受體拮抗劑(LTRA)，例如，茶鹼或其衍生物、孟魯司特、紮魯司特和普魯司特；
    d)長效抗毒蕈鹼劑(LAMA)，例如，噻托溴銨、蕪地溴銨、格隆溴銨；
    e)克米羅；
    f)抗組織胺藥；
    g)抗白三烯劑；和
    h)PDE-4抑制劑。
  38. 如前述請求項中任一項所述之用途，其中該抗體或抗體片段的投與消除或減少了對如請求項36或37所述之第二藥劑療法，特別是對皮質類固醇療法的需要。
  39. 如請求項1至38中任一項所述之用途，其中該藥物還包含藥學上可接受的載體。
  40. 如請求項39所述之用途，其中該藥物包含2mg至16mg的該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
  41. 一種包含噴霧乾燥顆粒的藥物組成物，該噴霧乾燥顆粒包含：
    i.核，其含有抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，
    其中所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段為該組成物的約1%至約70%(w/w)，特別是為該組成物的約3%至約50%(w/w)；
    和
    ii.殼，其含有三白胺酸，其中三白胺酸為該組成物的約1%至約25%(w/w)，特別是約10%至約15%(w/w)，較佳的是10% w/w。
  42. 如請求項41所述之藥物組成物，其中該組成物包含0.5mg至16mg的該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
  43. 如請求項41或42所述之藥物組成物，其中該核進一步包含海藻糖。
  44. 如請求項41至43中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物的pH為4.5至6.0。
  45. 如請求項41至44中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物進一步包含緩衝劑，例如，組胺酸和/或HCl。
  46. 如請求項41至45中任一項所述之藥物組成物，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段選自以下中的任一項：
    a)包含如下的抗體或抗體片段：
    含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列的HCDR1；
    含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
    含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
    含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
    含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
    含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3；
    b)包含如下的抗體或抗體片段：
    含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的HCDR1；
    含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的HCDR2；
    含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
    含有SEQ ID NO：14之胺基酸序列的LCDR1；
    含有SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR2；和
    含有SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR3；以及
    c)包含如下的抗體或抗體片段：
    含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCDR1；
    含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的HCDR2；
    含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列的HCDR3；
    含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的LCDR1；
    含有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LCDR2；和
    含有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LCDR3。
  47. 如請求項46所述之藥物組成物，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
    a)重鏈可變區，該重鏈可變區含有
    i.SEQ ID NO：7的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：7具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：7的保守變體；以及
    b)輕鏈可變區，該輕鏈可變區含有
    i.SEQ ID NO：17的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：17具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：17的保守變體。
  48. 如請求項46或47所述之藥物組成物，其中該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段包含：
    a)重鏈，該重鏈含有
    i.SEQ ID NO：9的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：9具有至少90%同一性的序列，或
    iii.SEQ ID NO：9的保守變體，以及
    b)輕鏈，該輕鏈含有
    i.SEQ ID NO：19的胺基酸序列，或
    ii.與SEQ ID NO：19具有至少90%同一性的序列，或
    iiiSEQ ID NO：19的保守變體。
  49. 如請求項41至48中任一項所述之藥物組成物，其中該抗體片段選自由以下組成之群組：Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微型抗體、或雙抗體，特別地，其中該抗體片段係Fab，更特別是人或人源化Fab。
  50. 如請求項41至49中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約3%-3.5%(w/w)、約6%-6.5%(w/w)、約12%-13%(w/w)、約25%(w/w)、約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
  51. 如請求項41至50中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約10%至約95%(w/w)海藻糖，特別是約20%(w/w)至約85%(w/w)海藻糖。
  52. 如請求項41至51中任一項所述之藥物組成物，其中海藻糖：抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段的比率大於0.4、大於0.5、大於0.6、大於0.65、大於1、大於1.5、大於2、大於3、大於4、大於5、大於10、大於15、大於20、大於25。
  53. 如請求項41至52中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約2%(w/w)至約15%(w/w)組胺酸，特別是約5%(w/w)至約9%(w/w)組胺酸。
  54. 如請求項41至53中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約0.5%(w/w)至約4%(w/w)HCl，特別是約1%(w/w)至約2%(w/w)HCl。
  55. 如請求項41至54中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含：
    a)約3%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約81%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    b)約5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    c)約6%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約78%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    d)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約66%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    e)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約74%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    f)約12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約71%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    g)約20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約55.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    h)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約50%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    i)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約58%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    j)約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    k)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約24.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑；
    l)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約32.5%(w/w)海藻糖、和緩衝劑。
  56. 如請求項55所述之藥物組成物，其中該組成物包含：
    a)約3%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約81%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
    b)約5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約15%(w/w)三白胺酸，約71%(w/w)海藻糖，約7.5%(w/w)組胺酸，以及約1.5%(w/w)HCl；
    c)約6%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約78%(w/w)海藻糖、約5%(w/w)組胺酸、和約1%(w/w)HCl；
    d)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約15%(w/w)三白胺酸，約66%(w/w)海藻糖，約7.5%(w/w)組胺酸，以及約1.5%(w/w)HCl；
    e)約10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約10%(w/w)三白胺酸，約74%(w/w)海藻糖，約5%(w/w)組胺酸，以及約1%(w/w)HCl；
    f)約12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約10%(w/w)三白胺酸，約71%(w/w)海藻糖，約5%(w/w)組胺酸，以及約1%(w/w)HCl；
    g)約20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約15%(w/w)三白胺酸，約55.5%(w/w)海藻糖，約8%(w/w)組胺酸，以及約1.5%(w/w)HCl；
    h)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約15%(w/w)三白胺酸，約50%(w/w)海藻糖，約8%(w/w)組胺酸，以及約2%(w/w)HCl；
    i)約25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約10%(w/w)三白胺酸，約58%(w/w)海藻糖，約6%(w/w)組胺酸，以及約1%(w/w)HCl；
    j)約40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約15%(w/w)三白胺酸、約35%(w/w)海藻糖、約8%(w/w)組胺酸、和約2%(w/w)HCl
    k)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，約15%(w/w)三白胺酸，約24.5%(w/w)海藻糖，約8.5%(w/w)組胺酸，以及約2%(w/w)HCl；
    l)約50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、約10%(w/w)三白胺酸、約32.5%(w/w)海藻糖、約6%(w/w)組胺酸、和約1.5%(w/w)HCl。
  57. 如請求項41至56中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含：
    a)3.13%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、80.83%(w/w)海藻糖、5.01%(w/w)組胺酸、和1.04%(w/w)HCl；
    b)5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、70.97%(w/w)海藻糖、7.53%(w/w)組胺酸、和1.56%(w/w)HCl；
    c)6.25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、77.61%(w/w)海藻糖、5.09%(w/w)組胺酸、和1.05%(w/w)HCl；
    d)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、65.76%(w/w)海藻糖、7.66%(w/w)組胺酸、和1.59%(w/w)HCl；
    e)10%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、73.73%(w/w)海藻糖、5.19%(w/w)組胺酸、和1.08%(w/w)HCl；
    f)12.5%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、71.15%(w/w)海藻糖、5.25%(w/w)組胺酸、和1.09%(w/w)HCl；
    g)20%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、55.44%(w/w)海藻糖、7.92%(w/w)組胺酸、和1.64%(w/w)HCl；
    h)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、50.29%(w/w)海藻糖、8.05%(w/w)組胺酸、和1.67%(w/w)HCl；
    i)25%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、58.26%(w/w)海藻糖、5.58%(w/w)組胺酸、和1.16%(w/w)HCl；\\
    j)40%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、34.81%(w/w)海藻糖、8.43%(w/w)組胺酸、和1.75%(w/w)HCl
    k)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、15%(w/w)三白胺酸、24.5%(w/w)海藻糖、8.69%(w/w)組胺酸、和1.81%(w/w)HCl
    l)50%(w/w)抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段、10%(w/w)三白胺酸、32.48%(w/w)海藻糖、6.22%(w/w)組胺酸、和1.3%(w/w)HCl。
  58. 如請求項41至57中任一項所述之藥物組成物，其中所述組成物用於製備適於通過吸入投與的藥物，特別是膠囊或泡罩或泡罩包裝，更特別 地，其中每個膠囊或泡罩包含從0.5mg至16mg的該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
  59. 一種用於通過吸入投與的藥物，該藥物包含抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段，特別是抗TSLP抗體片段，更特別是抗TSLP抗體Fab，其中該藥物包含0.5mg至16mg的所述抗TSLP抗體或抗TSLP抗體片段。
  60. 如請求項59所述之藥物，其中該藥物包含如請求項41至58中任一項所述之藥物組成物。
  61. 如請求項59至60中任一項所述之藥物，其中該藥物呈粉末形式，特別是乾粉末形式，特別地，其中該藥物以粉末形式儲存在膠囊或泡罩中，更特別地，其中所述膠囊或所述泡罩適於經由吸入投與。
  62. 一種套組，該套組包含如請求項41至58中任一項所述之藥物組成物或如請求項59至61中任一項所述之藥物，以及一種裝置，該裝置用於將該藥物組成物或該藥物遞送至受試者。
  63. 如請求項62所述之套組，其中該裝置以霧化形式遞送該藥物組成物或該藥物，特別地，其中該裝置係乾粉吸入器。
  64. 如請求項41至58中任一項所述之藥物組成物或如請求項59至61中任一項所述之藥物用於製造用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物之用途。
  65. 如請求項64所述之用途，其中該炎性或阻塞性氣道疾病是如請求項1至38中任一項所定義的。
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