ES2926136T3 - Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa RET - Google Patents

Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa RET Download PDF

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Barbara J Brandhuber
James Collier
Adam Cook
Julia Haas
Yutong Jiang
Gabrielle R Kolakowski
Elizabeth A Mcfaddin
Megan L Mckenney
Oren T Mcknulty
Andrew T Metcalf
David A Moreno
Ginelle A Ramann
Tony P Tang
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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula I: (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que A, B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, E, Ra, Rb, n y m tienen los significados dados en la memoria descriptiva, que son inhibidores de la quinasa RET y son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de la quinasa RET, incluyendo enfermedades y trastornos asociados a RET. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa RET
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Antecedentes
La presente divulgación se refiere a compuestos novedosos que exhiben la inhibición de la quinasa reordenada durante la transfección (RET), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, procedimientos para hacer los compuestos y el uso de los compuestos en la terapia. Más particularmente, se relaciona con los compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos, útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden ser tratadas con un inhibidor de la quinasa RET, que incluyen las enfermedades y trastornos asociados a RET. El Documento US 2012/0277247 describe ciertos compuestos de pirazolopiridina como inhibidores de JAK. RET es un receptor transmembrana de etapa único perteneciente a la superfamilia de tirosina quinasa que es necesario para el desarrollo, la maduración y el mantenimiento normales de diversos tejidos y tipos de células (Mulligan, L. M., Nature Reviews Cáncer, 2014, 14, 173 a 186). La porción extracelular de la quinasa RET contiene cuatro repeticiones tipo cadherina dependientes del calcio que participan en la unión del ligando y una región rica en cisteína de la yuxtamembrana necesaria para el correcto plegamiento del dominio extracelular RET, mientras que la porción citoplásmica del receptor incluye dos subdominios de tirosina quinasa.
La señalización de RET está mediada por la unión de un grupo de proteínas solubles de la familia de ligandos del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), que también incluye la neurturina (NTRN), la artemina (ARTN) y la persefina (PSPN) (Arighi et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441 a 467). A diferencia de otros receptores tirosina quinasa, RET no se une directamente a los GFL y requiere un correceptor adicional: es decir, uno de los cuatro miembros de la familia de receptores GDNF-a (GFRa), que están unidos a la superficie celular por un enlace de glucosilfosfatidilinositol. Los GFL y los miembros de la familia GFRa forman complejos binarios que, a su vez, se unen a RET y lo reclutan en subdominios de membrana ricos en colesterol, que se conocen como balsas lipídicas, en el que se produce la señalización de RET.
Después de la unión del complejo ligando-co-receptor, la dimerización de RET y la autofosforilación en residuos de tirosina intracelulares recluta proteínas adaptadoras y de señalización para estimular múltiples vías descendentes. La unión de la proteína adaptadora a estos sitios de acoplamiento conduce a la activación de las vías de señalización Ras-MAPK y PI3K-Akt/mTOR o al reclutamiento de la familia CBL de ligasas de ubiquitina que funciona en la desregulación de las funciones mediadas por RET.
Se ha demostrado una expresión y/o actividad aberrante de RET en diferentes cánceres, trastornos gastrointestinales y el síndrome del intestino irritable (SII).
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que los compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos son inhibidores de la quinasa RET, y son útiles para tratar enfermedades proliferativas y cánceres.
En consecuencia, se proporciona en la presente memoria un compuesto de la Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A, B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, E, Ra, Rb, n y m son como se definen en la presente memoria.
También se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato del mismo, en mezcla con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico.
También se proporciona en la presente memoria un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente memoria para su uso en terapia.
También se proporciona en la presente memoria un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente memoria para su uso en el tratamiento del cáncer y/o la inhibición de la metástasis asociada con un cáncer particular.
También se proporciona en la presente memoria un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente memoria para su uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII) o del dolor asociado al SII.
También se proporciona un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente memoria para su uso proporcionando cuidados de apoyo a un paciente con cáncer, que incluyen la prevención o minimización de los trastornos gastrointestinales, y la diarrea, asociados con el tratamiento, que incluyen el tratamiento quimioterapéutico.
También se proporciona en la presente memoria un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en la inhibición de la actividad de la quinasa RET.
También se proporciona en la presente memoria un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente memoria, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a RET.
También se proporciona en la presente memoria una combinación farmacéutica para tratar el cáncer (por ejemplo un cáncer asociado a RET, y un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia al inhibidor de RET) en un paciente que lo necesita, que comprende (a) un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un portador aceptable para uso farmacéutico, en el que el compuesto de la Fórmula I o la sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo y el terapéutico adicional se formulan como composiciones o dosis separadas para su uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en el que las cantidades del compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo y del agente terapéutico adicional son conjuntamente eficaces para tratar el cáncer. También se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende dicha combinación. También se proporciona en la presente memoria el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. También se proporciona en la presente memoria un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial.
También se proporciona en la presente memoria una combinación farmacéutica para tratar el síndrome del intestino irritable (SII) en un paciente que lo necesita, que comprende la administración de (a) un compuesto de la Fórmula General I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un portador aceptable para uso farmacéutico, para su uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del SII, en el que las cantidades del compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo y del agente terapéutico adicional son conjuntamente eficaces para tratar el SII. También se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende dicha combinación. También se proporciona en la presente memoria el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del SII. También se proporciona en la presente memoria un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial.
También se proporciona en la presente memoria un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato del mismo.
También se proporciona en la presente memoria un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato del mismo obtenido por un procedimiento de preparación del compuesto como se define en la presente memoria.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta invención. En la presente memoria se describen procedimientos y materiales para su uso en la presente invención; también se pueden utilizar otros procedimientos y materiales adecuados conocidos en la técnica.
Otras características y ventajas de la invención se desprenderán de la siguiente descripción detallada y de las figuras, así como de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención:
1. Un compuesto de la Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
y sales aceptables para uso farmacéutico de la misma;
X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CCH3, CF o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N; A es H, c N, Cl, metilo, etilo o ciclopropilo;
B es:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros,
(c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6,
(d) dihidroxialquilo C3-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6,
(e) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros,
(f) (R1R2N)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-;
(g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente;
(h) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-,
(i) (hetCyca)alquilo C1-C3-,
(j) hetCyca,
(k) (R1R2N)C(=O)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6,
(l) (R1R2N)C(=O)-, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, o
(m) hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-;
hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo, y (alcoxi C1-C6)C(=O)-;
El Anillo D es
(i) un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno,
cada Ra es independientemente alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-;
Rb es (a) hidroxi,
(c) hetCycbCH2- en el que hetCycb es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O y en el que hetCycb está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros),
(e) RcRdN- o
(f) RcRdNCH2-;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y
Rd es hidrógeno o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros);
n es 0, o 1;
m es 0 o 1;
E es:
(d) Ar1alquilo C1-C6- en el que dicha porción alquílica está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros,
(e) hetAr2alquilo C1-C6-,
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2O-,
(l) Ar1C(=O)NRg- en el que Rg es H o alquilo C1-C6, o
(m) hetAr2C(=O)NRg(cH2)p-en el que p es 0 o 1;
Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alquilo C1-C6)SO2-, ReRfN-y (ReRfN)alquilo C1-C6- en el que cada Re y Rf es independientemente H o alquilo C1-C6;
hetAr2 es un anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heteroarílico bicíclico de 9 a 10 miembros que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno de anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros) e hidroxialcoxi C1-C6.
En el caso de los nombres químicos complejos empleados en la presente memoria, un grupo sustituyente se nombra típicamente antes del grupo al que se une. Por ejemplo, el metoxietilo comprende una columna vertebral de etilo con un sustituyente metoxi.
El término “halógeno” significa -F (a veces referido en la presente memoria como “fluoro” o “fluoros”), -Cl, -Br e -I. Los términos “alquilo C1-C3”, “alquilo C3-C6”, “alquilo C1-C6” y “alquilo C2-C6”, como se utilizan en la presente memoria, se refieren a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a tres, tres a seis, uno a seis o dos a seis átomos de carbono, respectivamente. Algunos ejemplos incluyen el metilo, el etilo, el 1 -propilo, el isopropilo, el 1 -butilo, el isobutilo, el sec-butilo, el terc-butilo, el 2-metil-2-propilo, el pentilo, el neopentilo y el hexilo.
El término “alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno se sustituyen por uno a tres átomos de flúor, respectivamente. Algunos ejemplos incluyen el fluorometilo, el difluorometilo, el trifluorometilo, el 2-fluoroetilo, el 2,2-difluoroetilo, y el 2,2,2-trifluoroetilo.
El término “alcoxi C1-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a los radicales alcoxi monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en los que el radical se encuentra en el átomo de oxígeno. Algunos ejemplos incluyen el metoxi, el etoxi, el propoxi, el isopropoxi, el butoxi y el terc-butoxi. El término “(alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en los que uno de los átomos de carbono está sustituido por un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria. Algunos ejemplos incluyen el metoximetilo (CH3OCH2-) y el metoxietilo (CH3OCH2CH2-).
El término “(alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alcoxi C1-C6 como se define en la presente memoria, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 como se define en la presente memoria. Algunos ejemplos incluyen el metoximetoxi (CH3OCH2O-) y el etoximetoxi (CH3CH2O-CH2O-).
Los términos “hidroxialquilo C1-C6” e “hidroxialquilo C2-C6”, como se utilizan en la presente memoria, se refieren a radicales alquílicos monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis o de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, en los que uno de los átomos de carbono está sustituido por un grupo hidroxi.
El término “dihidroxialquilo C3-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo C3-C6, como se define en la presente memoria, en el que dos átomos de hidrógeno se sustituyen por un grupo hidroxi, a condición de que los grupos hidroxi no estén en el mismo carbono.
El término “(R1R2N)alquilo C1-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo R1R2N-, en el que R1 y R2 son como se definen en la presente memoria.
El término “hetAr1alquilo C1-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hetAr1, en el que hetAr1 se define en la presente memoria.
El término “cicloalquilo C3-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere al ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo.
El término “anillo de cicloalquilideno C3-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo de cicloalcano divalente C3-C6 derivado de un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 6 miembros por medio de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono, por ejemplo, el ciclopropilideno, el ciclobutilideno, el ciclopentiloideno y el ciclohexilideno. Se puede representar de forma ilustrativa por medio de la siguiente estructura en la que n es 1, 2 o 3
Figure imgf000006_0001
El término “(cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo C1-C3, como se define en la presente memoria, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido por un anillo de cicloalquilo C3-C6. Un ejemplo es el ciclobutilmetilo.
El término “(hetCyca)alquilo C1-C3”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo C1-C3, como se define en la presente memoria, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido por un grupo hetCyca, en el que hetCyca es como se define en la presente memoria.
El término “Ar1alquilo C1-C6”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo Ar1, en el que Ar1 es como se define en la presente memoria.
Los términos “hetAr2alquilo C1-C6”, como se utilizan en la presente memoria, se refieren a un radical alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hetAr2, en el que hetAr2 es como se define en la presente memoria.
El término “oxo”, como se utiliza en la presente memoria, significa un oxígeno que está doblemente unido a un átomo de carbono, es decir, =O. Por ejemplo, en una realización al referirse a la hetCyca, un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O y sustituido con un oxo puede ser, por ejemplo, un anillo de pirrolidinilo sustituido con oxo (por ejemplo, un anillo de pirrolidinonilo), que puede estar representado por la estructura
Figure imgf000006_0002
El término “anillo espirocíclico”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo que tiene dos anillos unidos por un enlace espirocíclico a través de un átomo de carbono único común, en el que cada anillo es un anillo de 4 a 7 miembros (que incluyen el átomo de carbono común).
El término “heterospirocíclico”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo que tiene dos anillos unidos por un enlace espirocíclico a través de un átomo de carbono, en el que cada anillo tiene de 4 a 6 átomos de anillo (siendo un átomo de carbono del anillo común a ambos anillos), y en el que uno de los átomos del anillo es un átomo de nitrógeno.
El término “compuesto”, como se utiliza en la presente memoria, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos en la presente memoria identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
El término “tautómero”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a los compuestos cuyas estructuras difieren notablemente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio fácil y rápido, y se debe entender que los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden representar como diferentes tautómeros, y cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, todas las formas tautoméricas pretenden estar dentro del alcance de la invención, y la denominación de los compuestos no excluye ningún tautómero.
Se apreciará que ciertos compuestos proporcionados en la presente memoria pueden contener uno o más centros de asimetría y, por lo tanto, se pueden preparar y aislar en una mezcla de isómeros, una mezcla racémica o en una forma enantioméricamente pura.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH o CF. En ciertas realizaciones, cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CH.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o N, en el que uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los restantes son independientemente CH o CF. En ciertas realizaciones de la Fórmula I, X1 es N, y X2, X3 y X4 son independientemente CH o CF. En ciertas realizaciones, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o N, en el que dos de X1, X2, X3 y X4 son N. En ciertas realizaciones de la Fórmula I, X1 y X3 son N y X2 y X4 son independientemente CH o CF. En una realización, X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, A es H.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, A es Cl.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, A es CN.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, A es metilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, A es etilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, A es ciclopropilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros. Algunos ejemplos incluyen el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el isobutilo, el sec-butilo, el 2-etilbutilo, el neopentilo, el difluorometilo, el 2,2-difluoroetilo y el 2,2,2-trifluoroetilo. En ciertas realizaciones, B es metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es hidroxialquilo C2-C6 en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6. En ciertas realizaciones, la porción de alquilo no está sustituida. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000007_0001
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es dihidroxialquilo C3-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6. Un ejemplo es el 2,3-dihidroxipropilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros. En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (alcoxi C1-C6)alquilo C2-C6- opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000007_0002
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (R1R2N)alquilo C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-. Los ejemplos de (R1R2N)alquilo C1-C6- incluyen las estructuras:
Figure imgf000007_0003
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, el hetAr1 es un anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6. Los ejemplos de hetAr1alquilo C1-C3- incluyen las estructuras:
Figure imgf000008_0001
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3- en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH. Un ejemplo es el ciclobutilmetilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (hetCyca)alquilo C1-C3-, en el que hetCyca es como se define para la Fórmula I. En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (hetCyca)alquilo C1-C3-, en el que hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6-, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo y (alcoxiC1-C6)C(=O)-. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es hetCyca, en el que hetCyc2 es como se define para la Fórmula I. En ciertas realizaciones, hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros) o hidroxialquilo C1-C6-. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000009_0002
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (R1R2N)C(=O)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000009_0003
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (R1R2N)C(=O)-, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6. Los ejemplos incluyen la estructura:
Figure imgf000009_0004
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es hetCycaC(=O)alquilo C1-C6- en el que hetCyca es como se define para la Fórmula I. Un ejemplo incluye la estructura
Figure imgf000009_0005
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros o (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6. En ciertas realizaciones de la Fórmula I, B es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros o (c) hidroxialquilo C2-C6-.
Refiriéndonos ahora al Anillo D de la Fórmula I,
Figure imgf000009_0006
El Anillo D es (un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que es nitrógeno. La frase “que tiene un heteroátomo del anillo que es nitrógeno” cuando el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros significa que dicho átomo de nitrógeno del anillo es el átomo de nitrógeno que se muestra en el Anillo D de la Fórmula I. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000010_0001
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, el asterisco indica el punto de unión del Anillo D al grupo E, y Ra, n, Rb y m son como se definen para la Fórmula I. En una realización, n es 0. En una realización, n es 1. En una realización, m es 0 o 1. En una realización, m es 0. En una realización, m es 1. En una realización, n es 0 y m es 0 o 1. En una realización, n es 0 o 1 y m es 0.
En una realización de la Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que es nitrógeno seleccionado entre las estructuras:
Figure imgf000010_0002
[en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, el asterisco indica el punto de unión del Anillo D al grupo E, y Ra, n, Rb y m son como se definen para la Fórmula I. En una realización, n es cero. En una realización, n es uno. En una realización, m es 0 o 1. En una realización, m es 0. En una realización, m es 1.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene la estructura:
Figure imgf000010_0003
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, el asterisco indica el punto de unión del Anillo D al grupo E, y Ra, n, Rb y m son como se definen para la Fórmula I. En una realización, cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-. En una realización, n es 0. En una realización, n es 1. En una realización, m es 0 o 1. En una realización, m es 0. En una realización, m es 1. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que es nitrógeno.
En ciertas realizaciones de la Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que es nitrógeno seleccionado entre las estructuras:
Figure imgf000010_0004
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, el asterisco indica el punto de unión del Anillo D al grupo E, y Ra, n, Rb y m son como se definen para la Fórmula I. En una realización, cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros) o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-. En una realización, n es 0. En una realización, n es uno. En una realización, m es 0 o 1. En una realización, m es 0. En una realización, m es 1. En una realización, n es 0 o 1 y m es 0 o 1. Los ejemplos en los que el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido incluyen las estructuras:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión al grupo E.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que puede estar representado por la estructura:
Figure imgf000012_0002
en el que n y m son cero, es decir, el Anillo D puede ser representado por la estructura:
Figure imgf000012_0003
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2 , X3 y X4 , y el asterisco indica el punto de unión al grupo E.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, Rb es (a) OH, (c) hetCycbCH2 -en el que hetCycb es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O, en el que hetCycb está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (e) RcRdN- o (f) RcRdNCH2-; Rc es hidrógeno o alquilo C1-C6; y Rd es hidrógeno o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros).
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que puede estar representado por la estructura:
Figure imgf000012_0004
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión al grupo E, y Ra es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-. En una realización, Ra es alquilo C1-C6.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que puede estar representado por las estructuras:
Figure imgf000012_0005
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2 , X3 y X4 , y el asterisco indica el punto de unión al grupo E, y Rb es (a) OH, (c) hetCycbCH2-, (e) RcRdN- o (f) RcRdNCH2-; Rc es hidrógeno o alquilo C1-C6; Rd es hidrógeno o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros); y hetCycb es como se define para la Fórmula I. En una realización, Rb es (c) hetCycbCH2-, (e) RcRdN- o (f) RcRdNCH2-; Rc es hidrógeno o alquilo C1-C6; Rd es hidrógeno o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros); y hetCycb es como se define para la Fórmula I.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, Rb es OH. En una realización, n es 0, 1 o 2 y m es 0 o 1. En una realización, n es 0 y m es 0 o 1. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000013_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, n es 0 o 1 y m es 0 o 1. En una realización, n es 0 y m es 0. En una realización, n es 0 y m es 1. En una realización, Rb es (a) hidroxi, (e) RcRdN-. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 4 o 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, n es 0, 1 o 2 y m es 0 o 1. En una realización, n es 0 y m es 0. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, n es 0 o 1 y m es 0 o 1. En una realización, n es 0 y m es 0. En una realización, n es 0 y m es 1. En una realización, Ra es alquilo C1-C6. En una realización, Rb es RcRdN-. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001

Figure imgf000017_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, n es 0, 1 o 2 y m es 0 o 1. En una realización, n es 0 o 1 y m es 0. En una realización, n es 1 y m es 0. En una realización, n es 0 y m es 1. En una realización, Ra es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros) o hidroxialquilo C1-C6. En una realización, Rb es RcRdNCH2- en el que Rc es H o alquilo C1-C6 y Rd es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros). En una realización, Rb es hidroxilo. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001

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
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno. En una realización, n es 0 o 1 y m es 0. En una realización, Ra es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros) o hidroxialquilo C1-C6. En una realización, Rb es hidroxi, hetCycbCH2-, RcRdNCH2-, en el que hetCycb, Rc y Rd son como se definen para la Fórmula I. En una realización, Rb es hetCycbCH2- en el que hetCycb es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O, en el que hetCycb está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros). En una realización, Rb es RcRdNCH2- en el que Rc es H o alquilo C1-C6 y Rd es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros). Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001

Figure imgf000024_0001
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Figure imgf000026_0001
En una realización, la Fórmula I incluye compuestos de la Fórmula I-D, en los que:
X1 y X3 son N, y X2 y X4 son CH o CF; y A, B, E, Ra , Rb, m y n son como se definen para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-D, A es CN.
En una realización de la Fórmula I-D, B es (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (f) (R1R2N)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, o (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-; y hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo y (alcoxi C1-C6)C(=O)-.
En una realización de la Fórmula I-D, A es CN; B es (c) hidroxialquilo C2-C6 -en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6-, (f) (R1R2N)alquilo C1-C6 -en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, o (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-; y hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene
1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo y (alcoxi C1-C6)C(=O)-.
En una realización de la Fórmula I-D, E es (l) Ar1C(=O)NRg-en el que Rg es H o alquilo C1-C6, o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- en el que p es 0 o 1 y Rg es H o alquilo C1-C6.
En una realización de la Fórmula I-D, A es CN; B es (c) hidroxialquilo C2-C6 -en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (f) (R1R2N)alquilo C1-C6 -en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, o (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-; hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo y (alcoxi C1-C6)C(=O)-; y E es (l) Ar1C(=O)NRg- en el que Rg es H o alquilo C1-C6, o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- en el que p es 0 o 1 y Rg es H o alquilo C1-C6.
En una realización de la Fórmula I-D, m es 1; y n es 0 o 1.
En una realización de la Fórmula I-D, m es 1; y n es 0.
En una realización de la Fórmula I-D, m es 1; n es 0; y Rb es hidroxi.
En una realización de la Fórmula I-D, m es 0; y n es 0 o 1.
En una realización de la Fórmula I-D, m es 0; n es 0 o 1; y Ra es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros.
En una realización de la Fórmula I-D, A es CN; B es (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6-, (f) (R1R2N)alquilo C1-C6 -en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, o (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-; hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo y (alcoxi C1-C6)C(=O)-; E es (l) Ar1C(=O)NRg- en el que Rg es H o alquilo C1-C6, o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- en el que p es 0 o 1 y Rg es H o alquilo C1-C6; m es 0 o 1; n es 0 o 1; Ra es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros; y Rb es hidroxi. En una realización, m es 1, n es 0, y Rb es hidroxi. En una realización, m es 0, n es 1, y Rb es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros.
En una realización de la Fórmula I-D, el Anillo D es
Figure imgf000027_0001
, en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, el asterisco indica el punto de unión del Anillo D al grupo E.
En una realización de la Fórmula I-D, A es CN; B es (c) hidroxialquilo C2-C6 -en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (f) (R1R2N)alquilo C1-C6 -en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, o (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-; hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo y (alcoxi C1-C6)C(=O)-; E es (l) Ar1C(=O)NRg- en el que Rg es H o alquilo C1-C6, o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- en el que p es 0 o 1 y Rg es H o alquilo C1-C6; m es 0 o 1; n es 0 o 1; Ra es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros; y el Anillo D es
Figure imgf000027_0002
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, el asterisco indica el punto de unión del Anillo D al grupo E. En una realización, m es 1, n es 0, y Rb es hidroxi. En una realización, m es 0, n es 1, y Rb es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros.
En una realización, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos de la Fórmula I-F
Figure imgf000027_0003
en el que E es (d) Ar1alquilo C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros o (e) hetAr2alquilo C1-C6-; Rb es (a) hidroxi, o (e) RcRdN-; y X1, X2, X3, X4, A, B, Ar1, hetAr2, Rc y Rd son como se definen para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-F, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, E es (d) Ar1alquilo C1-C6-en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros. En una realización, E es (e) hetAr2alquilo C1-C6-.
En una realización de la Fórmula I-F, A es CN. En una realización, E es (d) Ar1alquilo C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros. En una realización, E es (e) hetAr2alquilo C1-C6-.
En una realización de la Fórmula I-F, B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, o hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6. En una realización de la Fórmula I-F, B es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C2-C6-. En una realización, E es (d) Ar1alquilo C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros. En una realización, E es (e) hetAr2alquilo C1-C6-.
En una realización de la Fórmula I-F, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, o hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6. En una realización, B es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C2-C6-. En una realización, E es (d) Ar1alquilo C1-C6-wherein dicha porción alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros. En una realización, E es (e) hetAr2alquilo C1-C6-.
En una realización de la Fórmula I-F, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, o hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6; y Rb es (a) hidroxi. En una realización, E es (d) Ar1alquilo C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros. En una realización, E es (e) hetAr2alquilo C1-C6-. En una realización de la Fórmula I-F, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, o hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6; y Rb es (e) RcRdN- en el que Rc y Rd son como se definen para la Fórmula I. En una realización, E es (d) Ar1alquilo C1-C6-en el que dicha porción alquílica está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros. En una realización, E es (e) hetAr2alquilo C1-C6-.
En una realización de la Fórmula I-F, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, o hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6; y Rb es (e) RcRdN- en el que Rc y Rd son como se definen para la Fórmula I. En una realización, E es (d) Ar1alquilo C1-C6-en el que dicha porción alquílica está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros. En una realización, E es (e) hetAr2alquilo C1-C6-.
En una realización, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos de la Fórmula I-G
Figure imgf000028_0001
en el que E es (l) Ar1C(=O)NRg- en el que Rg es H o alquilo C1-C6 o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- en el que p es 0 o 1 y Rg es H o alquilo C1-C6; Ra es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros; y Ar1, hetAr2, X1, X2, X3, X4 , A y B son como se definen para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-G, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH.
En una realización de la Fórmula I-G, A es CN.
En una realización de la Fórmula I-G, B es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (f) (R1R2N)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, o (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-, en el que hetCyca es como se define para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-G, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros. En una realización, B es alquilo C1-C6.
En una realización de la Fórmula I-G, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es hidroxialquilo C2-C6-opcionalmente sustituido con un anillo de cicloalquilideno C3-C6. En una realización, B es hidroxialquilo C2-C6-. En una realización de la Fórmula I-G, X1 es N; X2 , X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (R1R2N)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-, (alquilo C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-.
En una realización de la Fórmula I-G, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente.
En una realización de la Fórmula I-G, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (hetCyca)alquilo C1-C3-, en el que hetCyca es como se define para la Fórmula I.
En una realización, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos de la Fórmula I-H
Figure imgf000029_0001
en el que E es (l) Ar1C(=O)NRg- en el que Rg es H o alquilo C1-C6 o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-en el que p es 0 o 1 y Rg es H o alquilo C1-C6; Rb es (a) hidroxi, (c) hetCycbCH2-, (f) RcRdNCH2-; y Ar1, hetAr2, X1, X3, X4 , A, B, hetCycb, Rc y Rd son como se definen para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-H, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH.
En una realización de la Fórmula I-H, A es CN.
En una realización de la Fórmula I-H, B es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros. En una realización, B es alquilo C1-C6.
En una realización de la Fórmula I-H, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros. En una realización, B es alquilo C1-C6.
En una realización de la Fórmula I-H, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros; y Rb es (a) hidroxi.
En una realización de la Fórmula I-H, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros; y Rb es (c) hetCycbCH2-.
En una realización de la Fórmula I-H, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros; y Rb es (f) RcRdNCH2-.
En una realización, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos de la Fórmula I-K en el que E es (l) Ar1C(=O)NRg- donde Rg es H o alquilo C1-C6 o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-donde p es 0 o 1 y Rg es H o alquilo C1-C6; el Anillo D es
Figure imgf000029_0002
en
el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende XCx
, en r.1, X2, X3 y X4 ; Ra es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros; y X1, X2 , X3, X4, A, B, Ar1 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH.
En una realización de la Fórmula I-K, A es CN.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN.
En una realización de la Fórmula I-K, B es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (f) (R1R2N)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6- seleccionados independientemente, o (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-, en el que hetCyca es como se define para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (a) hidrógeno.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (f) (R1R2N)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente.
En una realización de la Fórmula I-K, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; A es CN; y B es (i) (hetCyca)alquilo C1-C3-, en el que hetCyca es como se define para la Fórmula I.
En una realización, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos de la Fórmula I-L en el que E es (g) Ar1O- o (h) hetAr2-O-; el Anillo D es
Figure imgf000030_0001
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4; y X1, X2, X3, X4, A, B, Ar1 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I-L, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH.
En una realización de la Fórmula I-L, A es CN.
En una realización de la Fórmula I-L, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN.
En una realización de la Fórmula I-L, B es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (i) (hetCyca)alquilo C1-C3- o (k) (R1R2N)C(=O)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6.
En una realización de la Fórmula I-L, X1 es N; X2, X3, X4 son CH; y A es CN; y B es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros.
En una realización de la Fórmula I-L, X1 es N; X2, X3, X4 son CH; y A es CN; y B es (c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6.
En una realización de la Fórmula I-L, X1 es N; X2, X3, X4 son CH; y A es CN; y B es (i) (hetCyca)alquilo C1-C3- o (k) (R1R2N)C(=O)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6.
Los compuestos de la Fórmula I incluyen sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. Además, los compuestos de la Fórmula I también incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales aceptables para uso farmacéutico, y que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de la Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de la Fórmula I. Entre los ejemplos de sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la Fórmula I se incluyen el monocloruro, el diclorhidrato, el ácido trifluoroacético y las sales de ácido di-trifluoroacético. En una realización, los compuestos de la Fórmula I incluyen el ácido trifluoroacético y las sales de diclorhidrato.
En una realización, los compuestos de la Fórmula I incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 819 y los estereoisómeros y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. En una realización, los compuestos de los Ejemplos 1 a 819 están en la forma de base libre. En una realización, los compuestos de los Ejemplos 1 a 819 son sales de diclorhidrato o de ácido trifluoroacético.
El término “aceptable para uso farmacéutico” indica que el compuesto, o la sal o la composición del mismo es compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que componen una formulación y/o con el paciente que está siendo tratado con ella.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Es decir, un átomo, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, comprende todos los isótopos y las mezclas isotópicas de ese átomo, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, con abundancia natural o en forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, cuando se menciona el hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H o mezclas de ellos; cuando se menciona el carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C o mezclas de ellos; cuando se menciona el nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 14N, 15N o sus mezclas; cuando se menciona el oxígeno, se entiende que se refiere a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O o sus mezclas; y cuando se menciona el fluoruro, se entiende que se refiere a 18F, 19F o sus mezclas. Por lo tanto, los compuestos proporcionados en la presente memoria también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos, y mezclas de los mismos, incluidos los compuestos radiactivos, en los que uno o más átomos no radiactivos han sido sustituidos por uno de sus isótopos radiactivos enriquecidos. Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de imagen in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente memoria, ya sean radiactivos o no, se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención.
A título ilustrativo, los Esquemas 1 a 6 muestran los procedimientos generales para preparar los compuestos proporcionados en la presente memoria, así como los intermedios clave. Para una descripción más detallada de cada una de las etapas de la reacción, véase la sección Ejemplos. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos inventivos. Aunque los materiales de partida y los reactivos específicos se representan en los Esquemas y se discuten a continuación, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos a continuación se pueden modificar aún más a la luz de esta divulgación mediante el uso de la química convencional muy conocida por los expertos en la técnica.
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El Esquema 1 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto X en el que A es CN, y B, X1, X2 , X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, n, m y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 2 se obtiene por medio del tratamiento de la 3-bromo-5-metoxipiridina (compuesto 1), que está comercialmente disponible, con O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina. La O-mesitilsulfonilhidroxilamina se puede preparar como se describe en Mendiola, J., et al., Org. Process Res. Dev., 2009, 13(2), 263 a 267. El compuesto 2 puede reaccionar con propiolato de etilo para proporcionar una mezcla de los compuestos 3A y 3B, que suelen obtenerse en una proporción de aproximadamente 2:1 a 9:1, respectivamente. La mezcla de los compuestos 3A y 3B se puede tratar con HBr al 48% a temperaturas elevadas, seguido por recristalización o purificaciones cromatográficas, para aislar el compuesto 4A como isómero menor y el compuesto 4B como isómero mayor. Después del aislamiento, el compuesto 4A se puede tratar con POCh para obtener el compuesto 5. El grupo formilo se puede convertir en un grupo oxima mediante el uso de NH2OH para proporcionar el compuesto 6. El grupo oxima se puede convertir en un grupo nitrilo mediante el uso de anhídrido acético para proporcionar el compuesto 7. El grupo metoxi del compuesto 7 se puede convertir en un grupo hidroxi por medio del tratamiento del compuesto 7 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 8.
Cuando el grupo B es hidrógeno, el compuesto 12 se puede preparar por medio del acoplamiento del compuesto 8 con el correspondiente compuesto de éster borónico 10 (en el que los anillos D, E, X1, X2, X3 y X4 son los definidos para la Fórmula I; Z es -B(ORx )(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (alquilo C1-C3)) para proporcionar el compuesto 11a mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en la que si el Anillo D del compuesto 10 está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos de Rc y Rd es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino apropiado antes del acoplamiento. El grupo protector amino, si está presente en un sustituyente del Anillo D del compuesto 11a, se puede eliminar en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc se puede eliminar por medio del tratamiento del compuesto 11a en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 12, en el que B es hidrógeno. Alternativamente, el grupo E puede ser funcionalizado (es decir, reaccionado o tratado con un reactivo apropiado) bajo condiciones estándar descritas a continuación para proporcionar el compuesto 12 en el que B es hidrógeno y E es como se define para la Fórmula I excepto que E no es hidrógeno.
Alternativamente, cuando el grupo B es como se define para la Fórmula I, aparte de hidrógeno, el compuesto 11a puede reaccionar con alquilo C1-C6-OH, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-OH opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, hetAr1C1-C3 alquil-OH, (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-OH, (hetCyca)alquilo C1-C3-OH, hetCycaOH o hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-OH, en el que hetAr1 y hetCyca son como se definen para la Fórmula I, en condiciones de reacción de Mitsunobu (PPh3 y azodicarboxilato de diisopropilo) para proporcionar el compuesto 11. El compuesto 12 entonces se puede preparar a partir del compuesto 11 como se ha descrito anteriormente.
Alternativamente, cuando el grupo B es como se define para la Fórmula I diferente de hidrógeno, el compuesto 9 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 8 con alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, dihidroxialquilo C3-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6-X, hetAr1alquilo C1-C3-X, (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-X, (hetCyca)alquilo C1-C3-X, hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-X, en el que R1, R2, hetAr1, y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo de salida (haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si el grupo B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales), en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, el compuesto se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 8 con un alquilo C1-C6-X, en el que X es Br o Cl, o triflato. El compuesto 11 se puede preparar entonces por medio del acoplamiento del compuesto 9 con el correspondiente compuesto de éster borónico 10 mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en la que si el Anillo D del compuesto 10 está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos de Rc y Rd es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino apropiado antes del acoplamiento. El compuesto 12 entonces se puede preparar a partir del compuesto 11 como se ha descrito anteriormente.
Figure imgf000033_0001
El Esquema 2 muestra otro esquema general para la síntesis del compuesto 17 en el que A es CN, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, n, m y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 9 (preparado, por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) en el que B es como se define para la Fórmula I, se puede acoplar con el compuesto 13 (en el que X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; L2 es un grupo saliente tal como un triflato o haluro); Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3)), mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas) para proporcionar el compuesto 14. El compuesto 16 se puede preparar por medio del acoplamiento del compuesto 14 con el compuesto 15 en condiciones adecuadas de SNAr (por ejemplo, opcionalmente en presencia de K2CO3 y a temperatura elevada), en el que si el Anillo D del compuesto 15 está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos Rc y Rd son hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino adecuado antes del acoplamiento. El grupo protector amino, si está presente, se puede eliminar entonces en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc se puede eliminar por medio del tratamiento del compuesto 1 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 17, en el que E es H.
Alternativamente, el grupo E puede ser funcionalizado (es decir, reaccionado o tratado con un reactivo apropiado) bajo condiciones estándar descritas a continuación para proporcionar el compuesto 17 en el que E es como se define para la Fórmula I excepto que E no es H.
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El Esquema 3 muestra un esquema general para la síntesis del Compuesto 21 en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, n, m y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 18 se puede preparar por medio del acoplamiento del compuesto 4A (preparado, por ejemplo como se describe en el Esquema 1) con el correspondiente compuesto de éster borónico 10 (en el que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (alquilo C1-C3)) mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en la que si el Anillo D del compuesto 10 está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos de Rc y Rd es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino apropiado antes del acoplamiento. El compuesto 19 se puede preparar por medio del tratamiento del compuesto 18 con tricloruro de aluminio.
Cuando B es como se define para la Fórmula I diferente de hidrógeno, el compuesto 20 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 19 con alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, dihidroxialquilo C3-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6-X, hetAr1alquilo C1-C3-X, (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-X, (hetCyca)alquilo C1-C3-X, hetCyca-X o hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-X, en el que R1, R2, hetAr1, y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo de salida (haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, el compuesto se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 19 con alquilo C1-C6-X, en el que X es Br o Cl, o triflato. El compuesto 21 entonces se puede preparar a partir del compuesto 20. Si el Anillo D comprende un sustituyente que tiene un grupo protector amino, el grupo protector amino se puede eliminar en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc se puede eliminar por medio del tratamiento del compuesto 20 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 21, en el que E es H.
Alternativamente, el grupo E del compuesto 20 puede ser funcionalizado (es decir, reaccionado o tratado con un reactivo apropiado) bajo condiciones estándar descritas a continuación para proporcionar el compuesto 21 en el que E es como se define para la Fórmula I excepto que E no es H.
Alternativamente, cuando el grupo B es hidrógeno, el compuesto 21 se puede preparar a partir del compuesto 19 de acuerdo con las etapas de desprotección y funcionalización opcional descritos en la presente memoria.
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ESQUEMA 4
El Esquema 4 muestra un esquema general alternativo para la síntesis del compuesto 21, en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, n, m y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 22 se puede preparar por medio del tratamiento del compuesto 4A (preparado, por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) con tricloruro de aluminio.
Cuando el grupo B es hidrógeno, el compuesto 19 se puede preparar por medio del acoplamiento del compuesto 22 con el correspondiente compuesto de éster borónico 1o (en el que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3)) mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en la que si el Anillo D del compuesto 10 está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos de Rc y Rd es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino apropiado antes del acoplamiento. El compuesto 21 se puede preparar a partir del compuesto 19 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 3.
Alternativamente, cuando el grupo B es como se define para la Fórmula I diferente de hidrógeno, el compuesto 23 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 22 con alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, dihidroxialquilo C3-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6-X, hetAr1alquilo C1-C3-X, (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-X, (hetCyca)alquilo C1-C3-X, hetCyca-X o hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-X, en el que R1, R2, hetAr1, y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo de salida (haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, el compuesto se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 22 con alquilo C1-C6-X, en el que X es Br o Cl, o triflato. El compuesto 20 se puede preparar por medio del acoplamiento del compuesto 23 con el compuesto 10 como se describe en el Esquema 3. El compuesto 21 se puede preparar a partir del compuesto 20 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 3.
Alternativamente, cuando el grupo B es como se define para la Fórmula I diferente de hidrógeno, el compuesto 20 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 19 con (alquilo C1-C6)OH, un (alquilo C1-C3)OH apropiadamente sustituido, un (alquilo C1-C6)OH apropiadamente sustituido, o hetCycaOH (es decir, en el que hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros) o hidroxialquilo C1-C6) en condiciones de reacción de Mitsunobu (PPh3 y azodicarboxilato de diisopropilo). El compuesto 21 se puede preparar a partir del compuesto 20 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 3.
Figure imgf000036_0001
ESQUEMA 5
El Esquema 5 muestra un esquema general alternativo para la síntesis del compuesto 21, en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, n, m y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 22 se puede preparar por medio del tratamiento del compuesto 4A (preparado, por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) con tricloruro de aluminio.
Cuando el grupo B es como se define para la Fórmula I diferente del hidrógeno, el compuesto 23 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 22 con alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, dihidroxialquilo C3-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6-X, hetAr1alquilo C1-C3-X, (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-X, (hetCyca)alquilo C1-C3-X, hetCyca-X o hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-X, en el que R1, R2, hetAr1, y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo de salida (haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, el compuesto se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 22 con alquilo C1-C6-X, en el que X es Br o Cl, o triflato.
El compuesto 24 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 23 con el compuesto 13 (en el que X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; L2 es un triflato o haluro); Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (alquilo C1-C3)) mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas).
Cuando el grupo B es hidrógeno, el compuesto 24 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 22 directamente con el compuesto 13 como se ha descrito anteriormente.
El compuesto 20 se puede preparar por medio del acoplamiento del compuesto 24 con el compuesto 15, en el que los anillos D y E son los definidos para la Fórmula I en condiciones adecuadas de SNAr (por ejemplo, opcionalmente en presencia de K2CO3 y a temperatura elevada). Si el Anillo D del compuesto 15 comprende un sustituyente que tiene un átomo de nitrógeno de anillo primario o secundario, el átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector amino apropiado antes del acoplamiento, y posteriormente el grupo protector amino se puede eliminar después del acoplamiento como se ha descrito anteriormente.
El compuesto 21 se puede preparar a partir del compuesto 20 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 3.
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ESQUEMA 6
El Esquema 6 muestra un esquema general para la síntesis del Compuesto 31 en el que A es Cl, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, n, m y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 25 se puede preparar por medio del tratamiento del compuesto 4A (preparado, por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) con tricloruro de aluminio.
El compuesto 26 se puede preparar por medio del tratamiento del compuesto 25 con tricloruro de aluminio.
Cuando el grupo B es como se define para la Fórmula I diferente del hidrógeno, el compuesto 27 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 26 con alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, dihidroxialquilo C3-C6-X en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6-X, hetAr1alquilo C1-C3-X, (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-X, (hetCyca)alquilo C1-C3-X, hetCyca-X o hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-X, en el que R1, R2, hetAr1, y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo de salida (haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, el compuesto se puede preparar por medio de la reacción del compuesto 26 con alquilo C1-C6-X, en el que X es Br o Cl, o triflato.
Los compuestos 28 (cuando el grupo B es metilo), 29 (cuando el grupo B es hidrógeno) y 30 (cuando el grupo B no es hidrógeno) se pueden preparar por medio del acoplamiento de los compuestos 25, 26 y 27, respectivamente, con el correspondiente compuesto de éster borónico 10 (en el que los anillos D, E, X1, X2, X3 y X4 son los definidos para la Fórmula I; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (alquilo C1-C3)) mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en la que si el Anillo D de está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos de Rc y Rd es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino apropiado antes del acoplamiento. El grupo protector amino, si está presente en un sustituyente del Anillo D del compuesto 29 o 30, se puede eliminar en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc se puede eliminar por medio del tratamiento del compuesto 1 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 31, en el que E es H.
Alternativamente, el grupo E puede ser funcionalizado (es decir, reaccionado o tratado con un reactivo apropiado) bajo condiciones estándar descritas a continuación para proporcionar el compuesto 31 en el que E es como se define para la Fórmula I excepto que E no es H.
El grupo E de los compuestos 11, 11a, 16, 19, 20, 29 y 30 descritos en los Esquemas 1 a 6 se puede funcionalizar (es decir, reaccionar o tratar con un reactivo apropiado) para introducir un grupo E, en el que E es cualquiera de los grupos E definidos para la Fórmula I con la excepción del hidrógeno, mediante el uso de una química estándar muy conocida por los expertos en la técnica. Como se utiliza en la presente memoria, el término “funcionalizado” se refiere a una etapa del procedimiento en el que el grupo E de un compuesto de la Fórmula general I se hace reaccionar o se trata con un reactivo apropiado para proporcionar un compuesto de la Fórmula I en el que E es como se define para la Fórmula I, excepto que E es diferente del hidrógeno.
Por ejemplo, un derivado de amida (por ejemplo, en el que E es Ar1C(=O)NRg-, hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-p es 0 o 1, o R4R5NC(=O)NRg-, se puede obtener por medio de la reacción del compuesto 11 en el que E es -NH2 con un cloruro de ácido mediante el uso de condiciones convencionales de formación de enlaces amida, por ejemplo en presencia de una base (por ejemplo, DIEA) en un disolvente apropiado (DCM) para proporcionar un compuesto funcionalizado 12. Alternativamente, el compuesto 11 en el que E es -NH2 puede reaccionar con un ácido carboxílico mediante el uso de condiciones convencionales de formación de enlaces amida, por ejemplo por medio del tratamiento del ácido carboxílico con un agente activador (por ejemplo, HATU) seguido por la adición del compuesto 11 en presencia de una base ((por ejemplo, DIEA) en un disolvente apropiado (DMA) para proporcionar un compuesto 12 funcionalizado. La misma química se puede utilizar con los compuestos 11a, 16, 19, 20, 29 y 30 para preparar los compuestos funcionalizados 12, 17, 21 y 31.
Como otro ejemplo, un derivado de urea, (por ejemplo, en el que E es R4R5NHC(=O)NRg-) se puede preparar por medio de la reacción de un compuesto 11 en el que E es -NH2 con un compuesto que tiene la Fórmula R4R5N=C(=O) en el que R4 y R5 son como se definen para la Fórmula I en presencia de una base apropiada (por ejemplo, DIEA) para proporcionar un compuesto funcionalizado 12. La misma química se puede utilizar con los compuestos 11a, 16, 19, 20, 29 y 30 para preparar los compuestos funcionalizados 12, 17, 21 y 31.
Como otro ejemplo, un derivado alcoxi, ariloxi o heteroariloxi (por ejemplo, en el que E es (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6, Ar1O- o hetAr2O-), se puede preparar por medio de la reacción de un compuesto 11 en el que E es hidroxi con un compuesto que tiene la Fórmula (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-X, Ar1-X o hetAr2-X, en el que X es un halógeno, en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de sodio o hidruro de potasio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, DMA). La misma química se puede utilizar con los compuestos 11a, 16, 19, 20, 29 y 30 para preparar los compuestos funcionalizados 12, 17, 21 y 31.
En consecuencia, se proporciona además en la presente memoria un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como se define en la presente memoria que comprende:
b) para un compuesto de la Fórmula I en el que A, B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n, y E son como se definen para la Fórmula I con la excepción de que E no es hidrógeno, funcionalizando un compuesto correspondiente de la Fórmula
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en la que los anillos D, B, X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, m y n son los definidos para la Fórmula I y E1 es -NH2 u OH; o (c) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es CN y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n y E son los definidos para la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la Fórmula 14
Figure imgf000039_0002
en el que los anillos D, B, X1, X2, X3 y X4 son los definidos para la Fórmula I y L2 es halógeno o triflato, con un compuesto de la Fórmula 15
Figure imgf000039_0003
en el que el Anillo D, Ra, Rb, m, n y E son como se definen para la Fórmula I y en el que si el Anillo D está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos Rc y Rd son hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino apropiado antes del acoplamiento, en presencia de una base, opcionalmente seguido por la eliminación del grupo protector amino si está presente; o
(e) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es H, B es H, y X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son los definidos para la Fórmula I, tratar un compuesto correspondiente de la Fórmula 18
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en el que A es H, B es H, y X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n, y E son como se definen para la Fórmula I en el que si el Anillo D está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos de Rc y Rd es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb puede ser protegido con un grupo protector amino, con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 19
Figure imgf000039_0005
opcionalmente, seguido por la eliminación del grupo protector amino, si está presente; o
(f) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n y E son como se definen para la Fórmula I,
(i) tratar un compuesto correspondiente de la Fórmula 18
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en el que A es H, y X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n, y E son como se definen para la Fórmula I, en el que si el Anillo D está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos de Rc y Rd es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb puede ser protegido con un grupo protector amino apropiado, con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 19
Figure imgf000040_0002
(ii) reaccionar el compuesto 19 con alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6-X en el que la porción alquílica está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, dihidroxialquilo C3-C6-X en el que la porción alquílica está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6-X, hetAr1alquilo C1-C3-X, (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-X, (hetCyca)alquilo C1-C3-X, hetCyca-X o hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-X, en el que R1, R2, hetAr1 y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo saliente, opcionalmente seguido por la eliminación del grupo protector amino si está presente; o
(g) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es H o Cl, B es H, y X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n y E son los definidos para la Fórmula I, acoplar un compuesto de la Fórmula
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en el que A es H o Cl con un éster de boronato de la Fórmula 10
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en el que Z es -B(ORx)(ORy) y Rx y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), y el Anillo D, E, X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, m y n son como se definen para la Fórmula I, en el que si el Anillo D está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos Rc y Rd son hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino antes de dicho acoplamiento, en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando y en presencia de una base, opcionalmente seguido por la eliminación del grupo protector amino si está presente o
(h) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es H o Cl, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n y E son los definidos para la Fórmula I, acoplar un compuesto de la Fórmula
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en el que A es H o Cl, con un compuesto de éster de boronato correspondiente de la Fórmula 10
Figure imgf000041_0002
en el que Z es -B(ORx)(ORy) y Rx y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), y el Anillo D, E, X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, m y n son como se definen para la Fórmula I, en el que si el Anillo D está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos Rc y Rd son hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb se puede proteger con un grupo protector amino antes de dicho acoplamiento, en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando y en presencia de una base, y opcionalmente seguido por la eliminación del grupo protector amino si está presente o
(i) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, Anillo D, Ra, Rb, m, n y E son los definidos para la Fórmula I, acoplar un compuesto de la Fórmula 24
Figure imgf000041_0003
en el que B, X1, X2, X3 y X4, son como se definen para la Fórmula I y L2 es un grupo o átomo saliente, con un compuesto correspondiente de la Fórmula 15
Figure imgf000041_0004
en el que el Anillo D, Ra, Rb, m, n y E son como se definen para la Fórmula I, en el que si el Anillo D está sustituido con un sustituyente Rb que es RcRdN- en el que uno o ambos Rc y Rd son hidrógeno, el átomo de nitrógeno de Rb puede estar protegido con un grupo protector amino, opcionalmente seguido por la eliminación del grupo protector amino si está presente; y
eliminar cualquier grupo protector adicional, si está presente, y formar opcionalmente una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
El término “grupo amino protector”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un derivado de los grupos comúnmente empleados para bloquear o proteger un grupo amino mientras se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria incluyen carbamatos, amidas, grupos alquilo y arilo, iminas, así como numerosos derivados del N-heteroátomo que se pueden eliminar para regenerar el grupo amino deseado. Los ejemplos de grupos protectores amino son el acetilo, el trifluoroacetilo, el t-butiloxicarbonilo (“Boc”), el benzoxicarbonilo (“CBz”) y el 9-fluorenilmetilenooxicarbonilo (“Fmoc”). Otros ejemplos de estos grupos, y de otros grupos de protección, se encuentran en T. W. Greene, et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Nueva York: Wiley Interscience, 2006.
Los grupos hidroxi se pueden proteger con cualquier grupo protector hidroxi conveniente, por ejemplo como se describe en T. W. Greene, et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Nueva York: Wiley Interscience, 2006. Algunos ejemplos son los éteres de bencilo, tritilo y sililo.
Los átomos de nitrógeno en los compuestos descritos en cualquiera de los procedimientos anteriores se pueden proteger con cualquier grupo protector de nitrógeno conveniente, por ejemplo como se describe en Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis", 2da ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno son el acil y el t-butoxicarbonilo (BOC), el fenoxicarbonilo y el [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM).
La capacidad de los compuestos de prueba para actuar como inhibidores de RET se puede demostrar por medio del ensayo descrito en el Ejemplo A. Los valores IC50 se muestran en la Tabla 5.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria muestran una inhibición potente y selectiva de RET. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente memoria muestran una potencia nanomolar contra el RET de tipo salvaje y determinados mutantes de RET, que incluyen la fusión KIF5B-RET y la mutación V804M del gatekeeper, con una actividad mínima contra las quinasas relacionadas.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato de los mismos, se dirigen selectivamente a una quinasa RET. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato del mismo, se puede dirigirse selectivamente a una quinasa RET en lugar de a otra quinasa o a una diana no quinasa.
En algunas realizaciones, un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, exhibe una selectividad de al menos 30 veces para una quinasa RET sobre otra quinasa. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, presenta una selectividad de al menos 40 veces; una selectividad de al menos 50 veces; una selectividad de al menos 60 veces; una selectividad de al menos 70 veces; una selectividad de al menos 80 veces; una selectividad de al menos 90 veces; una selectividad de al menos 100 veces; al menos 200 veces la selectividad; al menos 300 veces la selectividad; al menos 400 veces la selectividad; al menos 500 veces la selectividad; al menos 600 veces la selectividad; al menos 700 veces la selectividad; al menos 800 veces la selectividad; al menos 900 veces la selectividad; o al menos 1000 veces la selectividad para una quinasa RET sobre otra quinasa. En algunas realizaciones, la selectividad para una quinasa RET sobre otra quinasa se mide en un ensayo celular (por ejemplo, un ensayo celular como se proporciona en la presente memoria).
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden exhibir selectividad para una quinasa RET sobre una quinasa KDR (por ejemplo, VEGFR2). En algunas realizaciones, la selectividad para una quinasa RET sobre una quinasa KDR se observa sin pérdida de potencia del mutante gatekeeper. En algunas realizaciones, la selectividad sobre una quinasa KDR es al menos 10 veces (por ejemplo, al menos una selectividad de 40 veces; al menos una selectividad de 50 veces; al menos una selectividad de 60 veces; al menos una selectividad de 70 veces; al menos una selectividad de 80 veces; al menos una selectividad de 90 veces; al menos una selectividad de 100 veces; al menos una selectividad de 150 veces; al menos una selectividad de 200 veces; al menos una selectividad de 250 veces; al menos una selectividad de 300 veces; al menos una selectividad de 350 veces; o al menos una selectividad de 400 veces) en comparación con la inhibición de KIF5B-RET (es decir, los compuestos eran más potentes contra KIF5B-RET que contra KDR). En algunas realizaciones, la selectividad para una quinasa RET sobre una quinasa KDR es de aproximadamente 30 veces. En algunas realizaciones, la selectividad para una quinasa r Et sobre una quinasa KDR es de al menos 100 veces. En algunas realizaciones, la selectividad para una quinasa RET sobre una quinasa KDR es de al menos 150 veces. En algunas realizaciones, la selectividad para una quinasa RET sobre una quinasa KDR es de al menos 400 veces. Sin estar limitado por ninguna teoría, se cree que la potente inhibición de la quinasa KDR es una característica común entre los inhibidores de la multiquinasa (MKI) que se dirigen a RET y puede ser la fuente de las toxicidades que limitan la dosis observadas con dichos compuestos.
En algunas realizaciones, la inhibición de V804M fue similar a la observada para RET de tipo salvaje. Por ejemplo, la inhibición de V804M estaba dentro de aproximadamente 2 veces (por ejemplo, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 10 veces) de la inhibición de RET de tipo salvaje (es decir, los compuestos eran igualmente potentes contra RET de tipo salvaje y V804M). En algunas realizaciones, la selectividad para una quinasa RET de tipo salvaje o V804M sobre otra quinasa se mide en un ensayo enzimático (por ejemplo, un ensayo enzimático como se proporciona en la presente memoria). En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria muestran una citotoxicidad selectiva para las células mutantes de RET.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria muestran penetración en el cerebro y/o en el sistema nervioso central (SNC). Estos compuestos son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir una quinasa RET en el cerebro y/o en otras estructuras del SNC. En algunas realizaciones, los compuestos en la presente memoria proporcionados son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad efectiva para uso terapéutico. Por ejemplo, el tratamiento de un paciente con cáncer (por ejemplo, cáncer cerebral o del SNC asociado a RET) puede incluir la administración (por ejemplo, oral) del compuesto al paciente. En algunas de estas realizaciones, los compuestos en la presente memoria proporcionados son útiles para tratar un tumor cerebral primario o un tumor cerebral metastásico.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato de los mismos, presentan una o más de las siguientes características: alta absorción GI, bajo aclaramiento y bajo potencial de interacciones farmacológicas.
Los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos que se pueden tratar con un inhibidor de la quinasa RET, enfermedades y trastornos asociados a RET, por ejemplo, trastornos proliferativos, cánceres, que incluyen cánceres hematológicos y tumores sólidos, y trastornos gastrointestinales y SII.
Como se utilizan en la presente memoria, los términos “tratar” o “tratamiento” se refieren a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen el alivio, total o parcial, de los síntomas asociados a una enfermedad o trastorno o afección, la disminución de la extensión de la enfermedad, la estabilización (es decir, el no empeoramiento) del estado de la enfermedad, el retraso o la ralentización de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad (por ejemplo, uno o más síntomas de la enfermedad) y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. “Tratamiento” también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la esperada si no se recibe tratamiento.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos “sujeto”, “individuo” o “paciente” se utilizan indistintamente, y se refieren a cualquier animal, que incluyen ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, primates y humanos. En algunas realizaciones, el paciente es un humano. En algunas realizaciones, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir. En algunas realizaciones, el sujeto ha sido identificado o diagnosticado como portador de un cáncer con una desregulación de un gen RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos (un cáncer asociado a RET) (por ejemplo, como se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA). En algunas realizaciones, el sujeto tiene un tumor que es positivo para una desregulación de un gen r Et , una proteína RET, o la expresión o la actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, como se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora). El sujeto puede ser un sujeto con un tumor que es positivo para una desregulación de un gen RET, una proteína RET, o expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, identificado como positivo mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA). El sujeto puede ser un sujeto cuyos tumores tienen una desregulación de un gen RET, una proteína r Et , o expresión o actividad, o un nivel de la misma (por ejemplo, cuando el tumor se identifica como tal mediante el uso de un kit o ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA). En algunas realizaciones, se sospecha que el sujeto tiene un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un historial clínico que indica que el sujeto tiene un tumor que tiene una desregulación de un gen RET, una proteína RET, o expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos (y opcionalmente el historial clínico indica que el sujeto debe ser tratado con cualquiera de las composiciones proporcionadas en la presente memoria). En algunas realizaciones, el paciente es un paciente pediátrico.
El término “paciente pediátrico”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un paciente menor de 21 años en el momento del diagnóstico o del tratamiento. El término “pediátrico” se puede dividir a su vez en varias subpoblaciones, entre ellas: neonatos (desde el nacimiento hasta el primer mes de vida); lactantes (desde un mes hasta los dos años de edad); niños (desde los dos años hasta los 12); y adolescentes (desde los 12 hasta los 21 años (hasta el vigésimo segundo cumpleaños, pero sin incluirlo)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15ta edición. Filadelfia: W.B. Compañía Saunders, 1996 Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21ra Ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2002yAvery m D, First LR. Pediatric Medicine, 2da Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. En algunas realizaciones, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde 29 días de edad hasta menos de dos años de edad, desde dos años de edad hasta menos de 12 años de edad, o desde 12 años de edad hasta 21 años de edad (hasta, pero sin incluir, el vigésimo segundo cumpleaños). En algunas realizaciones, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde 29 días de edad hasta menos de 1 año de edad, desde un mes de edad hasta menos de cuatro meses de edad, desde tres meses de edad hasta menos de siete meses de edad, desde seis meses de edad hasta menos de 1 año de edad, desde 1 año de edad hasta menos de 2 años de edad, de 2 años de edad a menos de 3 años de edad, de 2 años de edad a menos de 7 años de edad, de 3 años de edad a menos de 5 años de edad, de 5 años de edad a menos de 10 años de edad, de 6 años de edad a menos de 13 años de edad, de 10 años de edad a menos de 15 años de edad, o de 15 años de edad a menos de 22 años de edad.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la Fórmula I son útiles para prevenir enfermedades y trastornos como los definidos en la presente memoria (por ejemplo, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer). El término “prevenir”, como se utiliza en la presente memoria, significa la prevención de la aparición, la reaparición o la propagación, total o parcial, de la enfermedad o la afección descrita en la presente memoria, o de un síntoma de la misma.
El término “enfermedad o trastorno asociado a RET”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a las enfermedades o trastornos asociados con o que tienen una desregulación de un gen RET, una quinasa RET (también denominada en la presente memoria proteína quinasa RET), o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (por ejemplo, uno o más) de los mismos (por ejemplo, cualquiera de los tipos de desregulación de un gen RET, una quinasa RET, un dominio de quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos descritos en la presente memoria). Entre los ejemplos de una enfermedad o trastorno asociado a RET se encuentran, por ejemplo, el cáncer y los trastornos gastrointestinales y el síndrome del intestino irritable (SII).
El término “cáncer asociado a RET”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a los cánceres asociados con o que tienen una desregulación de un gen RET, una quinasa RET (también denominada en la presente memoria proteína quinasa RET), o la expresión o actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos. En la presente memoria se describen ejemplos de un cáncer asociado a RET.
La frase “desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de ellos” se refiere a una mutación genética (por ejemplo una translocación del gen RET que da lugar a la expresión de una proteína de fusión, una supresión en un gen RET que da lugar a la expresión de una proteína RET que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con la proteína RET de tipo salvaje, una mutación en un gen r Et que da lugar a la expresión de una proteína RET con una o más mutaciones puntuales o una versión empalmada alternativa de un ARNm RET que da lugar a una proteína RET con una supresión de al menos un aminoácido en la proteína RET en comparación con la proteína RET de tipo salvaje) o una amplificación del gen RET que da lugar a la sobreexpresión de una proteína RET o a una actividad autocrina resultante de la sobreexpresión de un gen RET en una célula que da lugar a un aumento patogénico de la actividad de un dominio quinasa de una proteína RET (por ejemplo, un dominio quinasa constitutivamente activo de una proteína RET) en una célula. Como otro ejemplo, una desregulación de un gen RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen RET que codifica una proteína RET que es constitutivamente activa o que tiene una mayor actividad en comparación con una proteína codificada por un gen RET que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen RET, de una proteína r Et , o de la expresión o actividad, o del nivel de cualquiera de ellos, puede ser el resultado de una translocación génica o cromosómica que da lugar a la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de RET que incluye un dominio de quinasa funcional, y una segunda porción de una proteína asociada (es decir, que no es RET). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen RET, una proteína RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de ellos puede ser el resultado de una translocación genética de un gen RET con otro gen no RET. En la Tabla 1 se describen ejemplos de proteínas de fusión. En la Tabla 2 se describen ejemplos de mutaciones/inserciones/supresiones puntuales de la proteína quinasa RET. Otros ejemplos de mutaciones de la proteína quinasa RET (por ejemplo, mutaciones puntuales) son mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET En las Tablas 3 y 4 se describen ejemplos de mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET.
El término “salvaje” o “tipo salvaje” describe un ácido nucleico (por ejemplo, un gen RET o un ARNm RET) o una proteína (por ejemplo, una proteína RET) que se encuentra en un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, por ejemplo un cáncer asociado a RET (y opcionalmente también no tiene un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET), o se encuentra en una célula o tejido de un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET (y opcionalmente también no tiene un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET).
El término “agencia reguladora” se refiere a la agencia de un país para la aprobación del uso médico de agentes farmacéuticos con el país. Por ejemplo, un ejemplo no limitativo de agencia reguladora es la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA).
Se proporciona en la presente memoria un procedimiento para tratar el cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET) en un paciente que necesita dicho tratamiento, el procedimiento comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica del mismo. Por ejemplo, se proporcionan en la presente memoria procedimientos para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, el procedimiento comprende a) detectar una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del paciente; y b) administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más proteínas de fusión. En la Tabla 1 se describen ejemplos de proteínas de fusión de genes RET. En algunas realizaciones, la proteína de fusión es KIF5B-RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones/inserciones puntuales de la proteína quinasa RET. En la Tabla 2 se describen ejemplos de mutaciones/inserciones/supresiones puntuales de la proteína quinasa RET. En algunas realizaciones, las mutaciones/inserciones/supresiones puntuales de la proteína quinasa RET se seleccionan del grupo que consiste en M918T, M918V, C634W, V804L y V804M.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos en la presente memoria descritos, el cáncer (por ejemplo, el cáncer asociado a RET) es un cáncer hematológico. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos en la presente memoria descritos, el cáncer (por ejemplo, el cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria, el cáncer (por ejemplo, el cáncer asociado a RET) es un cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células pequeñas o carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer de tiroides papilar, cáncer de tiroides medular, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides diferenciado recurrente, cáncer de tiroides diferenciado refractario, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células pulmonares de los bronquiolos, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal metastásico), carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatorio o cáncer de cuello uterino. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos en la presente memoria descritos, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) se selecciona del grupo de: leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer óseo, glioma de tronco cerebral, tumor cerebral, cáncer de mama, tumor bronquial, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, carcinoma primario desconocido, tumores cardíacos, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), neoplasias mieloproliferativas crónicas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de vías biliares, carcinoma ductal in situ, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinales extracraneal, tumor de células germinales extragonadal, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de ojo, cáncer de trompa de Falopio, histiocitoma fibroso óseo, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, tumor de células pilosas, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, histiocitosis, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de hueso, osteocarcinoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer escamoso metastásico de cuello, carcinoma del tracto medio, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena, leucemia mieloide, mieloma múltiple, neoplasias mieloproliferativas, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de labio, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de senos paranasales y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromositoma, cáncer de hipófisis, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, embarazo y cáncer de mama, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y del uréter, carcinoma primario desconocido, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva y tumor de Wilms.
En algunas realizaciones, un cáncer hematológico (por ejemplo cánceres hematológicos que son cánceres asociados a RET) se selecciona del grupo que consiste en leucemias, linfomas (linfoma no Hodgkin), enfermedad de Hodgkin y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LPM), leucemia mielomonocítica juvenil (LMJ) lLA de células T del adulto, LMA con mielodisplasia trilineal (LMA/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes mielodisplásicos (SMD), trastornos mieloproliferativos (MPD) y mieloma múltiple (MM). Otros ejemplos de cánceres hematológicos son los trastornos mieloproliferativos (MPD), la policitemia vera (PV), la trombocitopenia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria idiopática (IMF/IPF/PMF). En una realización, el cáncer hematológico (por ejemplo, el cáncer hematológico que es un cáncer asociado a RET) es LMA o LMMC.
En algunas realizaciones, el cáncer (por ejemplo, el cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. Los ejemplos de tumores sólidos (por ejemplo, tumores sólidos que son cánceres asociados a RET) incluyen, por ejemplo, cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma medular de tiroides), cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas), cáncer de páncreas, carcinoma ductal pancreático, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, tumores de cabeza y cuello, neuroblastoma y melanoma. Véase, por ejemplo, Nature Reviews Cáncer, 2014, 14, 173 a 186.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer diferenciado de tiroides, cáncer de tiroides recurrente, cáncer diferenciado de tiroides refractario, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica y cáncer de cuello uterino.
En algunas realizaciones, el paciente es un humano.
Los compuestos de la Fórmula I y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos también son útiles para tratar un cáncer asociado a RET.
La desregulación de una quinasa RET, un gen RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (por ejemplo, uno o más) de los mismos puede contribuir a la tumorigénesis. Por ejemplo, una desregulación de una quinasa RET, un gen RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de ellos puede ser una translocación, sobreexpresión, activación, amplificación o mutación de una quinasa RET, un gen RET o un dominio de quinasa RET. La translocación puede incluir translocaciones que implican el dominio quinasa de RET, las mutaciones pueden incluir mutaciones que implican el sitio de unión del ligando de RET, y la amplificación puede ser de un gen RET. Otras desregulaciones pueden incluir variantes de empalme del ARNm de RET y la señalización autocrina/paracrina de RET, que también pueden contribuir a la tumorigénesis.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye la sobreexpresión de la quinasa RET de tipo salvaje (por ejemplo, que conduce a la activación autocrina). En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye la sobreexpresión, activación, amplificación o mutación en un segmento cromosómico que comprende el gen RET o una porción del mismo, que incluyen, por ejemplo, la porción del dominio quinasa, o una porción capaz de exhibir actividad quinasa.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan lugar a una fusión del gen RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, es el resultado de translocaciones genéticas en las que la proteína expresada es una proteína de fusión que contiene residuos de una proteína asociada no RET, e incluye un mínimo de un dominio quinasa RET funcional.
En la Tabla 1 se muestran ejemplos de proteínas de fusión RET.
Tabla 1. Socios y cánceres ejemplares de la fusión de RET
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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más supresiones (por ejemplo, la supresión de un aminoácido en la posición 4), inserciones, o mutación(es) puntual(es) en una quinasa RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos, incluye una supresión de uno o más residuos de la quinasa RET, lo que resulta en una actividad constitutiva del dominio de la quinasa RET.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen RET que da lugar a la producción de una quinasa RET que tiene una o más sustituciones, inserciones o supresiones de aminoácidos en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje (véanse, por ejemplo, las mutaciones puntuales enumeradas en la Tabla 2).
Tabla 2. Mutaciones puntuales/Inserciones/Supresiones de la Proteína Quinasa RET Activadora
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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen RET que da lugar a la producción de una quinasa RET que tiene una o más sustituciones, inserciones o supresiones de aminoácidos en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje (véanse, por ejemplo, las mutaciones puntuales enumeradas en la Tabla 2a).
Ejemplos de mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína quinasa RET activadora
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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una variación de empalme en un ARNm RET que da lugar a una proteína expresada que es una variante empalmada alternativamente de RET que tiene al menos un residuo eliminado (en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje) que da lugar a una actividad constitutiva de un dominio de quinasa RET.
Un “inhibidor de la quinasa RET”, como se define en la presente memoria, incluye cualquier compuesto que presente una actividad de inhibición de RET. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa RET es selectivo para una quinasa RET. Los inhibidores de la quinasa RET ejemplares pueden presentar una actividad de inhibición (IC50) contra una quinasa RET de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM, o menos de aproximadamente 1 nM de acuerdo con lo medido en un ensayo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa RET puede exhibir una actividad de inhibición (IC50) contra una quinasa RET de menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, o menos de aproximadamente 1 nM de acuerdo con lo medido en un ensayo como se proporciona en la presente memoria.
Como se utiliza en la presente memoria, un “primer inhibidor de la quinasa RET” o “primer inhibidor de RET” es un inhibidor de la quinasa RET como se define en la presente memoria, pero que no incluye un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato del mismo como se define en la presente memoria. Como se utiliza en la presente memoria, un “segundo inhibidor de la quinasa RET” o un “segundo inhibidor de RET” es un inhibidor de la quinasa RET como se define en la presente memoria, pero que no incluye un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo como se define en la presente memoria. Cuando tanto un primer como un segundo inhibidor de RET están presentes en un procedimiento proporcionado en la presente memoria, el primer y el segundo inhibidor de la quinasa RET son diferentes.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen RET que resulta en la producción de una quinasa RET que tiene una o más sustituciones de aminoácidos o inserciones o supresiones en un gen RET que resulta en la producción de una quinasa RET que tiene uno o más aminoácidos insertados o eliminados, en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje. En algunos casos, la quinasa RET resultante es más resistente a la inhibición de su actividad fosfotransferasa por uno o más primeros inhibidores de la quinasa RET, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no incluye la misma mutación. Dichas mutaciones, opcionalmente, no disminuyen la sensibilidad de la célula cancerosa o del tumor que tiene la quinasa RET al tratamiento con un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo (por ejemplo, en comparación con una célula cancerosa o un tumor que no incluye la mutación particular de resistencia al inhibidor RET). En tales realizaciones, una mutación de resistencia al inhibidor de RET puede dar lugar a una quinasa RET que tiene uno o más de un aumento de la Vmáx., una disminución de la Km para el ATP, y un aumento de la Kd para un primer inhibidor de la quinasa RET, cuando en presencia de un primer inhibidor de la quinasa RET, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo primer inhibidor de la quinasa RET.
En otras realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen RET que da lugar a la producción de una quinasa RET que tiene una o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje y que tiene una mayor resistencia a un compuesto de la Fórmula I o a una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no incluye la misma mutación. En tales realizaciones, una mutación de resistencia al inhibidor de RET puede dar lugar a una quinasa RET que tiene uno o más de un aumento de Vmáx., una disminución de Km y una disminución de Kd en presencia de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Los ejemplos de mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET pueden, por ejemplo, incluir mutaciones puntuales, inserciones o supresiones en y cerca del sitio de unión al ATP en la estructura terciaria de la quinasa RET, que incluyen el residuo gatekeeper, los residuos del bucle P, los residuos en o cerca del motivo DFG y los residuos de aminoácidos delanteros de la hendidura ATP. Otros ejemplos de estos tipos de mutaciones incluyen cambios en los residuos que pueden afectar a la actividad de la enzima y/o a la unión de fármacos, que incluyen residuos en el bucle de activación, residuos cercanos o que interactúan con el bucle de activación, residuos que contribuyen a las conformaciones activas o inactivas de la enzima, cambios que incluyen mutaciones, supresiones e inserciones en el bucle que precede a la hélice C y en la hélice C. Los residuos o regiones de residuos específicos que se pueden cambiar (y que son mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET) incluyen los enumerados en la Tabla 3, basados en la secuencia de la proteína RET de tipo salvaje humana (por ejemplo, SEC. ID Núm.: 1). En la Tabla 4 se muestran otros ejemplos de posiciones de mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET. Los cambios en estos residuos pueden incluir cambios de aminoácidos simples o múltiples, inserciones dentro de las secuencias o flanqueándolas, y supresiones dentro de las secuencias o flanqueándolas.
Secuencia ejemplar de la proteína RET humana madura (SEC. ID Núm.: 1)
M A K A T S G A A G L R L L L L L L L P L L G K V A L G L Y F S R D A Y W E K L Y V D Q A A G T P E L Y V H A E R D A P E E V P S F R L G Q H L Y G T Y R T R L H E N N W I C I Q E D T G L L Y L N R S L D H S S W E K L S V R N R G F P L L T V Y L K V F L S P T S L R E G E C Q W P G C A R V Y F S F F N T S F P A C S S L K P R E L C F P E T R P S F R I R E N R P P G T F H Q F R L L P V Q F L C P N I S V A Y R L L E G E G L P F R C A P D S L E V S T R W A L D R E Q R E K Y E L V A V C T V H A G A R E E W M V P F P V T V Y D E D D S A P T F P A G V D T A S A W E F K R K E D T W A T L R V F D A D W P A S G E L V R R Y T S T L L P G D T W A Q Q T F R V E H W P N E T S V Q A N G S F V R A T V H D Y R L V L N R N L S I S E N R T M Q L A V L V N D S D F Q G P G A G V L L L H F N V S V L P V S L H L P S T Y S L S V S R R A R R F A Q I G K V C V E N C Q A F S G I N V Q Y K L H S S G A N C S T L G W T S A E D T S G I L F V N D T K A L R R P K C A E L H Y M W A T D Q Q T S R Q A Q A Q L L V T V E G S Y V A E E A G C P L S C A V S K R R L E C E E C G G L G S P T G R CEWRQGDGKG I T R N F S T C S P S T K T C P D G H C D W E T Q D I N I C P Q D C L R G S I V G G H E P G E P R G I K A G Y G T C N C F P E E E K C F C E P E D I Q D P L C D E L C R T V I A A A V L F S F I V S V L L S A F C I H C Y H K F A H K P P I S S A E M T F R R P A Q A F P V S Y S S S G A R R P S L D S M E N Q V S V D A F K I L E D P K W E F P R K N L V L G K T L G E G E F G K W K A T A F H L K G R A G Y T T V A V K M L K E N A S P S E L R D L L S E F N V L K Q V N H P H V I K L Y G A C S Q D G P L L L I V E Y A K Y G S L R G F L R E S R K V G P G Y L G S G G S R N S S S L D H P D E R A L T M G D L I S F A W Q I S Q GM Q YLA EM K L V H R D L A A R N I L V A E G R K M K I S D F G L S R D V Y E E D S Y V K R S Q G R I P V K W M A I E S L F D I I I Y T T Q S D V W S F G V L L W E I V T L G G N P Y P G I P P E R L F N L L K T G H R M E R P D N C S E E M YRLMLQCW KQ E P D K R P V F A D I S K D L E K M M V K R R D Y L D L A A S T P S D S L I Y D D G L S E E E T P L V D C N N A P L P R A L P S T W I E N K L Y G M S D P N W P G E S P V P L T R A D G T N T G F P R Y P N D S V Y A N W M L S P S A A K L M D T F D S
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula I y las sales aceptables para uso farmacéutico son útiles en el tratamiento de pacientes que desarrollan cánceres con mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET (por ejemplo, que resultan en un aumento de la resistencia a un primer inhibidor de RET, por ejemplo, una sustitución en la posición 804 del aminoácido, por ejemplo, V804M, V804L, o V804E, y/o una o más mutaciones de resistencia al inhibidor de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4) por medio de la dosificación en combinación o como terapia de seguimiento de los tratamientos farmacológicos existentes (por ejemplo, otros inhibidores de la quinasa RET; por ejemplo, primeros y/o segundos inhibidores de la quinasa r Et ). En la presente memoria se describen ejemplos de primeros y segundos inhibidores de la quinasa RET. En algunas realizaciones, un primer o segundo inhibidor de la quinasa RET se puede seleccionar del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula I o las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos son útiles para tratar un cáncer que ha sido identificado como poseedor de una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET (que resultan en un aumento de la resistencia a un primer o segundo inhibidor de RET, por ejemplo, una sustitución en la posición 804 del aminoácido, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En las Tablas 3 y 4 se enumeran ejemplos de mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET.
Tabla 3. Mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET
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Tabla 4. Posiciones de aminoácidos adicionales de las mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET
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El papel oncogénico de RET se describió por primera vez en el carcinoma papilar de tiroides (PTC) (Grieco et al., Cell, 1990, 60, 557 a 563), que surge de las células foliculares del tiroides y es la neoplasia tiroidea más común. Aproximadamente el 20 a 30% de los PTC albergan reordenamientos cromosómicos somáticos (translocaciones o inversiones) que vinculan el promotor y las porciones 5' de genes no relacionados de expresión constitutiva con el dominio de la tirosina quinasa RET (Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440 a 54), para de ese modo impulsar su expresión ectópica en las células tiroideas. Hasta la fecha, se ha identificado una variedad de socios de fusión, todos los cuales proporcionan un dominio de interacción proteína/proteína que induce la dimerización de RET independiente del ligando y la actividad quinasa constitutiva (véase, por ejemplo, la Tabla 1). El papel de los reordenamientos RET-PTC en la patogénesis del PTC se ha confirmado en ratones transgénicos (Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821 a 1826). Recientemente, se ha identificado una inversión pericéntrica de 10,6 Mb en el cromosoma 10, en el que se mapea el gen RET, en aproximadamente el 2% de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, generando diferentes variantes del gen quimérico KIF5B-RET (Ju et al., Genome Res., 2012, 22, 436 a 445; Kohno et al., 2012, Nature Med., 18, 375 a 377; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378 a 381; Lipson et al., 2012, Nature Med., 18, 382 a 384). Los transcritos de fusión son altamente expresados y todas las proteínas quiméricas resultantes contienen la porción N-terminal de la región coiled-coil de KIF5B, que media la homodimerización, y todo el dominio quinasa RET. Ninguno de los pacientes positivos para RET alberga otras alteraciones oncogénicas conocidas (tales como la mutación del EGFR o del K-Ras, o la translocación del ALK), lo que apoya la posibilidad de que la fusión KIF5B-RET pueda ser una mutación impulsora del adenocarcinoma de pulmón. El potencial oncogénico de KIF5B-RET se ha confirmado por medio de la transfección del gen de fusión en líneas celulares de cultivo: de forma similar a lo observado con las proteínas de fusión RET-PTC, KIF5B-RET se fosforila de forma constitutiva e induce la transformación de NIH-3T3 y el crecimiento independiente de IL-3 de las células BA-F3. Sin embargo, se han identificado otras proteínas de fusión RET en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, la proteína de fusión CCDC6-RET, que se ha descubierto que desempeña un papel clave en la proliferación de la línea celular de adenocarcinoma de pulmón humano LC-2/ad (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872 a 1876). Los inhibidores de RET han demostrado ser útiles en el tratamiento de los cánceres de pulmón con reordenamientos de RET (Drilon, A.E. et al. J. Clin. Oncol. 33, 2015 (suppl; abstr 8007)). También se han identificado proteínas de fusión RET en pacientes con cáncer colorrectal (Song Eun-Kee, et al. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967 a 1975).
Además de los reordenamientos de la secuencia RET, las mutaciones puntuales de ganancia de función del protooncogén RET también impulsan eventos oncogénicos, como se muestra en el carcinoma medular de tiroides (MTC), que surge de las células parafoliculares productoras de calcitonina (de Groot, et al., Endocrine Rev., 2006, 27, 535 a 560 Wells y Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119 a 7122). aproximadamente el 25% de los CTM están asociados a la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN2), un grupo de síndromes cancerígenos hereditarios que afectan a los órganos neuroendocrinos, causados por mutaciones puntuales activadoras de la línea germinal de ReT. En los subtipos de MEN2 (MEN2A, MEN2B y MTC/FMTC familiar) las mutaciones del gen RET tienen una fuerte correlación fenotipo-genotipo que define la diferente agresividad del MTC y las manifestaciones clínicas de la enfermedad. En el síndrome Men2a , las mutaciones afectan a uno de los seis residuos de cisteína (principalmente C634) situados en la región extracelular rica en cisteína, lo que conduce a la homodimerización independiente del ligando y a la activación constitutiva de RET. Los pacientes desarrollan el MTC a una edad temprana (inicio a los 5 a 25 años) y también pueden desarrollar feocromocitoma (50%) e hiperparatiroidismo. El MEN2B está causado principalmente por la mutación M918T, que se encuentra en el dominio de la quinasa. Esta mutación activa constitutivamente a RET en su estado monomérico y altera el reconocimiento de sustratos por parte de la quinasa. El síndrome MEN2B se caracteriza por una aparición temprana (< 1 año) y una forma muy agresiva de MTC, feocromocitoma (50% de los pacientes) y ganglioneuromas. En la FMTC la única manifestación de la enfermedad es el MTC, que suele aparecer a una edad adulta. Se han detectado numerosas mutaciones diferentes, que abarcan todo el gen RET. El 75% restante de los casos de MTC son esporádicos y aproximadamente el 50% de ellos albergan mutaciones somáticas de RET: la mutación más frecuente es la M918T que, al igual que en MEN2B, se asocia con el fenotipo más agresivo. También se han descrito mutaciones puntuales somáticas de RET en el cáncer colorrectal (Wood et al., Science, 2007, 318, 1108 a 1113) y en el carcinoma de pulmón de células pequeñas (Jpn. J. Cáncer Res., 1995, 86, 1127 a 1130).
Se ha descubierto que los componentes de señalización de RET se expresan en los tumores primarios de mama y que interactúan funcionalmente con la vía del receptor de estrógeno-cc en las líneas celulares de los tumores de mama (Boulay et al., Cáncer Res. 2008, 68, 3743 a 3751; Plaza-Menacho et al., Oncogene, 2010, 29, 4648 a 4657), mientras que la expresión y activación de RET por los ligandos de la familia GDNF podría desempeñar un papel importante en la invasión perineural por parte de diferentes tipos de células cancerosas (Ito et al., Surgery, 2005, 138, 788 a 794 Gil et al., J. Natl. Cancer Institute, 2010, 102, 107 a 118 Iwahashi et al., Cancer, 2002, 94, 167 a 174).
RET también se expresa en el 30 a 70% de los cánceres de mama invasivos, siendo su expresión relativamente más frecuente en los tumores con receptores de estrógeno positivos (Plaza-Menacho, I., et al., Oncogene, 2010, 29, 4648 a 4657 Esseghir, S., et al., Cancer Res., 2007, 67, 11732 a 11741 Morandi, A., et al., Cancer Res., 2013, 73, 3783 a 3795 Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335 a 1350).
Se ha informado de la identificación de reordenamientos RET en un subconjunto de PDX (xenoinjertos derivados de pacientes) establecidos a partir de cáncer colorrectal. Aunque la frecuencia de estos eventos en pacientes con cáncer colorrectal está por definir, estos datos sugieren un papel de RET como objetivo en esta indicación (Gozgit et al., AACR Annual Meeting 2014). Los estudios han demostrado que el promotor de RET está frecuentemente metilado en los cánceres colorrectales, y las mutaciones heterocigotas sin sentido, que se prevé que reduzcan la expresión de RET, se identifican en el 5 a 10% de los casos, lo que sugiere que RET podría tener algunas características de supresor tumoral en los cánceres de colon esporádicos (Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037 a 2047 Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268 a 274 Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330 a 337).
Actualmente se ha demostrado que un número creciente de tipos de tumores expresan niveles sustanciales de quinasa RET de tipo salvaje que podrían tener implicaciones en la progresión y propagación del tumor. RET se expresa en el 50 a 65% de los carcinomas ductales pancreáticos, y su expresión es más frecuente en los tumores metastásicos y de mayor grado (Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788 a 794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656 a 664).
En las neoplasias de linaje hematopoyético, RET se expresa en la leucemia mieloide aguda (LMA) con diferenciación monocítica, así como en la LMMC (Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925 a 2937 Gattei, V., et al., Ann. Hematol., 1998, 77, 207 a 210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947 a 6954). Estudios recientes han identificado reordenamientos cromosómicos raros que implican a RET en pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). La LMMC se asocia frecuentemente con reordenamientos de diversas tirosina quinasas, que dan lugar a la expresión de oncoproteínas citosólicas quiméricas que conducen a la activación de las vías RAS (Kohlmann, A., et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858 a 2865). En el caso de RET, las fusiones génicas que unen RET con BCR (BCR-RET) o con el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 socio oncogénico (FGFR1OP-RET) fueron transformantes en las células progenitoras hematopoyéticas tempranas y podrían cambiar la maduración de estas células hacia caminos monocíticos, probablemente a través del inicio de la señalización RAS mediada por RET (Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384 a 2389).
También se ha demostrado que la expresión de RET se da en otros tipos de tumores, como el cáncer de próstata, el carcinoma de pulmón de células pequeñas, el melanoma, el carcinoma de células renales y los tumores de cabeza y cuello (Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058 a 3068 Mulligan, L. M., et al., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326 a 332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900 a 905 Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519 a 523).
En el neuroblastoma, la expresión y activación de RET por los GFLs tiene un papel en la diferenciación de las células tumorales, colaborando potencialmente con otros receptores de factores neurotróficos para regular a la baja N-Myc, cuya expresión es un marcador de mal pronóstico (Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362 a 364; Petersen, S. y Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213 a 225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cáncer, 2003, 3, 203 a 216).
Se conocen inhibidores multiobjetivo que reaccionan de forma cruzada con RET (Borrello, M.G., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403 a 419; Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 2014/141187, WO 2014/184069 y WO 2015/079251).
También se proporciona un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET por medio de una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en el que la presencia de una desregulación de un gen r Et , una quinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, identifica que el paciente tiene un cáncer asociado a RET. También se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un paciente identificado o diagnosticado como poseedor de un cáncer asociado a RET por medio de una etapa de realización de un ensayo en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen RET una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en el que la presencia de la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, identifica que el paciente tiene un cáncer asociado a RET. Algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria incluyen, además, el registro en la historia clínica del paciente (por ejemplo, un medio legible por ordenador) de que se ha determinado que el paciente tiene una desregulación de un gen RET, una quinasa r Et , o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos, a través de la realización del ensayo, se debe administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el ensayo utiliza la secuenciación de próxima generación, la pirosecuenciación, la inmunohistoquímica o el análisis FISH de ruptura. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo aprobado por la agencia reguladora, por ejemplo, un kit aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores RET.
También se proporciona un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente que lo necesite o en un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET. También se proporciona un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET. En algunas realizaciones, se identifica o diagnostica que un paciente tiene un cáncer asociado a RET mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, por la FDA, para identificar la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de ellos, en un paciente o en una muestra de biopsia de la muestra. Como se proporciona en la presente memoria, un cáncer asociado a RET incluye los descritos en la presente memoria y conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria, el paciente ha sido identificado o diagnosticado como portador de un cáncer con desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos o usos descritos en la presente memoria, el paciente tiene un tumor que es positivo para una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria, el paciente puede ser un paciente con un tumor(es) que es positivo para una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria, el paciente puede ser un paciente cuyos tumores tienen una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria, se sospecha que el paciente tiene un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET). En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria procedimientos para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, el procedimiento comprende a) detectar una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del paciente; y b) administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más proteínas de fusión. En la Tabla 1 se describen ejemplos de proteínas de fusión de genes RET. En algunas realizaciones, la proteína de fusión es KIF5B-RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones/inserciones/supresiones puntuales de la proteína quinasa RET. En la Tabla 2 se describen ejemplos de mutaciones/inserciones/supresiones puntuales de la proteína quinasa RET. En algunas realizaciones, las mutaciones/inserciones/supresiones puntuales de la proteína quinasa ReT se seleccionan del grupo que consiste en M918T, M918V, C634W, V804L y V804M. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia al inhibidor RET. En las Tablas 3 y 4 se describen ejemplos de mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET. En algunas realizaciones, la mutación de resistencia al inhibidor RET es V804M. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA. En algunas realizaciones, el tumor que es positivo para una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos es un tumor positivo para una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores RET. En algunas realizaciones, el tumor con una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de ellos se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos en la presente memoria descritos, el paciente tiene un registro clínico que indica que el paciente tiene un tumor que tiene una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un tumor que tiene una o más mutaciones de resistencia al inhibidor RET). En algunas realizaciones, el historial clínico indica que el paciente debe ser tratado con uno o más de los compuestos de la Fórmula I o con sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos o con las composiciones en la presente memoria proporcionadas. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos es un cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores RET. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA. En algunas realizaciones, el tumor que es positivo para una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos es un tumor positivo para una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores RET. En algunas realizaciones, el tumor con una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de ellos se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA.
También se proporciona el compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un paciente que tiene un historial clínico que indica que el paciente tiene una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Algunas realizaciones de estos usos pueden incluir además: una etapa de llevar a cabo un en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, y registrar la información en un archivo clínico del paciente (por ejemplo, un medio legible por ordenador) de que se ha identificado que el paciente tiene una desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo in vitro. Por ejemplo, un ensayo que utilice la secuenciación de próxima generación, la inmunohistoquímica o el análisis FISH por separado. En algunas realizaciones, el ensayo es un kit aprobado por la agencia reguladora, por ejemplo, por la FDA. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen RET, de la quinasa RET, o de la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia al inhibidor RET.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria muestran penetración en el cerebro y/o en el sistema nervioso central (SNC). Estos compuestos son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir una quinasa RET en el cerebro y/o en otras estructuras del SNC. En algunas realizaciones, los compuestos en la presente memoria proporcionados son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad efectiva para uso terapéutico. Por ejemplo, el tratamiento de un paciente con cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET, un cáncer cerebral o del SNC asociado a RET) puede incluir la administración (por ejemplo, administración oral) del compuesto al paciente. En algunas de estas realizaciones, los compuestos en la presente memoria proporcionados son útiles para tratar un tumor cerebral primario o un tumor cerebral metastásico. Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar en el tratamiento de uno o más gliomas, glioblastomas (también conocidos como glioblastomas multiformes), astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas y gliomas mixtos, meningiomas, meduloblastomas, gangliogliomas, schwannomas (neurilemmomas) y craneofaringiomas (véanse, por ejemplo, los tumores enumerados en Louis, D.N. et al. Acta Neuropathol. 131(6), 803 a 820 (junio de 2016)). En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor cerebral primario. En algunas realizaciones, el paciente ha sido tratado previamente con otro agente anticanceroso, por ejemplo, otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de la Fórmula General I) o un inhibidor de multiquinasa. En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor cerebral metastásico. En algunas realizaciones, el paciente ha sido tratado previamente con otro agente anticanceroso, por ejemplo, otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de la Fórmula General I) o un inhibidor de multiquinasa.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria, un ensayo utilizado para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen RET, o una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos, mediante el uso de una muestra de un paciente puede incluir, por ejemplo, la secuenciación de próxima generación, la inmunohistoquímica, la microscopía de fluorescencia, el análisis FISh de ruptura, el Southern blotting, el Western blotting, el análisis FACS, el Northern blotting, y la amplificación basada en PCR (por ejemplo, RT-PCR y RT-PCR cuantitativa en tiempo real). Como es bien sabido en la técnica, los ensayos se llevan a cabo típicamente, por ejemplo, con al menos una sonda de ácido nucleico marcada o al menos un anticuerpo marcado o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Los ensayos pueden utilizar otros procedimientos de detección conocidos en la técnica para detectar la desregulación de un gen RET, una quinasa RET, o la expresión o la actividad o los niveles de cualquiera de ellos (véanse, por ejemplo, las referencias citadas en la presente memoria). En algunas realizaciones, la desregulación del gen RET, la quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores RET. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra biológica o una muestra de biopsia (por ejemplo, una muestra de biopsia embebida en parafina) del paciente. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente sospechoso de tener un cáncer asociado a RET, un paciente que tiene uno o más síntomas de un cáncer asociado a RET, y/o un paciente que tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer asociado a RET).
En el campo de la oncología médica es una práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, los otros componentes de dicho tratamiento o terapia conjunta, además de las composiciones en la presente memoria proporcionadas, pueden ser, por ejemplo, la cirugía, la radioterapia y los agentes quimioterapéuticos, los inhibidores de quinasas, los inhibidores de la transducción de señales y/o los anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, los compuestos de la Fórmula I también pueden ser útiles como adyuvantes en el tratamiento del cáncer, es decir, se pueden utilizar en combinación con una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo un agente quimioterapéutico que actúe por el mismo o por un mecanismo de acción diferente.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I (o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo) se administra en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de entre una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, quimioterapéuticos).
Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen: otros agentes terapéuticos dirigidos a RET (es decir, un primer o segundo inhibidor de la quinasa RET), agentes terapéuticos dirigidos a la tirosina quinasa del receptor, inhibidores de la vía de transducción de señales, inhibidores del punto de control, moduladores de la vía de la apoptosis (por ejemplo, obataclax); quimioterapéuticos citotóxicos, terapias dirigidas a la angiogénesis, agentes dirigidos al sistema inmunitario, incluida la inmunoterapia, y radioterapia.
En algunas realizaciones, la otra terapia dirigida a RET es un inhibidor de multiquinasa que exhibe actividad de inhibición de RET. En algunas realizaciones, el otro inhibidor terapéutico dirigido a RET es selectivo para una quinasa RET. Los inhibidores de la quinasa RET ejemplares pueden presentar una actividad de inhibición (IC50) contra una quinasa RET de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM, o menos de aproximadamente 1 nM de acuerdo con lo medido en un ensayo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa RET puede exhibir una actividad de inhibición (IC50) contra una quinasa RET de menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, o menos de aproximadamente 1 nM como se mide en un ensayo como se proporciona en la presente memoria.
Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a RET incluyen alectinib, apatinib, cabozantinib (XL-184), dovitinib, lenvatinib, motesanib, nintedanib, ponatinib, regorafenib, sitravatinib (MGCD516), sunitinib, sorafenib, vatalanib, vandetanib, AUY-922 (5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-N-etil-4-[4-(morfolinometil)fenil]isoxazol-3-carboxamida), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, GSK3179106, NVP-AST487 (1-[4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-3-[4-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]oxifenil]urea), PZ-1, RPI-1 (1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-3-[(4-hidroxifenil)metilen]-H-indol-2-ona), RXDX-105 (1-(3-((6,7-dimetoquinazolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)urea), SPP86 (1-Isopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina), y TG101209 (N-(1,1-dimetiletil)-3-[[5-metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]-bencenosulfonamida).
Otros ejemplos de otros inhibidores de la quinasa RET incluyen los descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 9.150.517 y 9.149.464y la Publicación Internacional Núm. WO 2014075035. Por ejemplo, en algunas realizaciones el otro inhibidor de RET es un compuesto de la Fórmula I:
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en la que R1 es alquilo C6-C24 o polietilenglicol, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. En algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es el éster dodecílico del ácido 4-{5-[bis-(cloroetil)-amino]-1-metil-1H-benzimidazol-2-il}butírico.
Entre los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la quinasa RET se encuentran los descritos en la Publicación Internacional Núm. WO 2016127074. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de la Fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que:
Figure imgf000064_0001
en la que los anillos A y B se seleccionan cada uno de forma independiente entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;
cada L1 y L2 se selecciona independientemente entre un enlace,-(alquileno C1-C6)-,-(alquileno C2-C6)-,-(alquileno C2-C6)-,-(haloalquileno C1-C6)-,-(heteroalquileno C1-C6)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -N(R1)-, -O-(alquileno C1-C6)-,-(alquileno C1-C6)-O-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)N(R1)-,-(alquileno C1-C6)-N(R1)-, -N(R1)-(alquileno C1-C6)-, -N(R1)-C(O)-(alquileno C1-C6)-,-(alquileno C1-C6)-N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-(alquileno C1-C6)-,-(alquileno C1-C6)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-, -S(O)2-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-(alquileno C1-C6)-, y-S(O)2-N(R1)-(alquileno C1-C6)-; en el que cada alquileno, alquenileno, alquinileno, haloalquileno y heteroalquileno está independientemente sustituido con 0 a 5 ocurrencias de R';
cada RA y RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 y -N(R1)(R1); en el que cada alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo e hidroxialquilo está sustituido independientemente con 0 a 5 ocurrencias de Ra
cada RC y RD se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halo, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo, heterociclalquilo, nitro, ciano, -C(O)R1, - 0 c ( O ) R 1 , -C(O)OR1,-(alquileno C1-C6)-C(O)R1, -SR1,-S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1),-(alquileno C1-C6)-S(O)2R1,-(alquileno C1-C6)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1) -C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1,-(alquileno C1-C6)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, y -P(O)(R1) en los que cada uno de los alquilos, alquenilos, alquinilos, alcoxilos, heteroalquilos, haloalquilos, haloalcoxilos, hidroxialquilos, cicloalquilos, arilos, heteroarilos, ariloxos, aralquilos, heterociclilos y heterociclalquilos está independientemente sustituido con 0 a 5 apariciones de Ra o 2 RC o 2 RD junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0 a 5 apariciones de Ra;
cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halo, tiol, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclalquilo, en el que cada uno de los alquilos, tioalquilos, alcoxilos, haloalquilos hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclalquilo están independientemente sustituidos con 0 a 5 ocurrencias de Rb, o 2 R1 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0 a 5 ocurrencias de R5;
cada Ra y Rb es independientemente alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo o ciano, en el que cada uno de los alquilos, haloalquilos, heteroalquilos, hidroxialquilos, alcoxilos, cicloalquilos y heterociclilos está independientemente sustituido con 0 a 5 apariciones de R';
cada R' es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo o ciano; o 2 R', junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2; y
p y q son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. Por ejemplo, un inhibidor de RET se puede seleccionar del grupo que consiste en:
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001

Figure imgf000068_0001

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o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En algunas realizaciones, un inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en: ABT-348 (N-[4-[4-Amino-7-[1 -(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil]-N’-(3-fluorofenil)urea); AD-57, que tiene la estructura:
Figure imgf000070_0001
AD-80 (1-(4-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)urea); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilfenil)-5-(tiofen-2-il)nicotinamida); Amuvatinib (MP470) (N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(benzofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carbotiamida); BPR1J373 (un derivado de la 5-feniltiazol-2-ilamina-pirimimina); CLM3; doramapimod (BlRB-796) (1-(3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinoetoxi)naftaleno-1-il)urea); DS-5010; famitinib (5-[2-(dietilamino)etil]-2-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-iliden)metil]-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona); fedratinib (SAR 302503, TG101348) (N-(terc-butil)-3-((5-metil-2-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)bencenosulfonamida); GSK3179106; GSK3352589; HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)vinil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida); NVP-BBT594 (5-((6-acetamidopirimidin-4-il)oxi)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)indolina-1-carboxamida); PP2 (4-amino-5-(4-clorofenil)-7-(dimetiletil)pirazol[3,4-d]pirimidina); PP242 (2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol); quizartinib (AC220) (1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-(4-(7-(2-morfolinoetoxi)benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)fenil)urea); semaxanib (SU5416, inhibidor de la quinasa VeGfR2 III) ((Z)-3-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metileno)indolin-2-ona); SU4984 (3-[4-(1-formilpiperazin-4-il)bencilidenil]-2-indolinona); Withaferin A ((4p,5p,6p,22R)-4,27-Dihidroxi-5,6:22,26-diepoxergosta-2,24-dieno-1,26-diona); XL-999 ((Z)-5-((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-((3-fluorofenil)(5-metil-1H-imidazol-2-il)metileno)indolin-2-ona); XMD15-44 (N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-3-(piridin-3-iletil)benzamida); Y078-DM1 (conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por un anticuerpo RET (Y078) unido a un derivado del agente citotóxico maytansina).
Otros ejemplos de inhibidores de RET incluyen: N-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-N'-{4'-[(2”-benzamido)piridin-4”-ilamino]fenil}urea; 1-isopropil-3-(feniletil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-((6,7-dimetoxicolina-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilfenol; N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil)acetamida; N-(5-(tercbutil)isoxazol-3-il)-2-(3-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenil)acetamida; 2-amino-6-{[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]sulfanil}-4-(3-tienil)piridin-3,5-dicarbonitrilo; y 3-arilureidobenciliden-indolin-2-onas.
Otros agentes terapéuticos incluyen los inhibidores de RET descritos, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 7.504.509, 8.012.966, 8.299.057, 8.399.442, 8.067.434, 8.629.135, 8.895.744, 8.937.071, 9.006.256 y 9.035.063, las Publicaciones de los Estados Unidos Núms. 2015/0272958, 2015/0238477, 2014/0121239, 20160176865, 2011/0053934, 2011/0301157, 2010/0324065, 2009/0227556, 2009/0130229, 2009/0099167, 2005/0209195; Publicaciones Internacionales Núms. WO 2017/043550, WO 2017/026718, WO 2016/037578, WO 2016/038519, WO 2016/038552, WO 2014/184069, WO 2014/072220, WO 2012/053606, WO 2009/017838, WO 2008/031551, WO 2007/136103, WO 2007/087245, WO 2007/057399, WO 2005/051366, WO 2005/062795 y WO 2005/044835 y J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872 a 4876.
Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a receptores de tirosina quinasa (por ejemplo, Trk), incluyen afatinib, cabozantinib, cetuximab, crizotinib, dabrafenib, entrectinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, sunitinib, trastuzumab, 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1 -fenil- 1H-pirazol-5-il)urea, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Go 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005 y TSR-011. Otros agentes terapéuticos dirigidos a la Trk son los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 8.450.322, 8.513.263, 8.933.084, 8.791.123, 8.946.226, 8.450.322, 8.299.057 y 8.912.194; las Publicaciones de los Estados Unidos Núms. 2016/0137654, 2015/0166564, 2015/0051222, 2015/0283132; y 2015/0306086; las Publicaciones Internacionales Núms. WO 2010/033941, WO 2010/048314, WO 2016/077841, WO 2011/146336, WO 2011/006074, WO 2010/033941, WO 2012/158413, WO 2014078454, WO 2014078417, WO 2014078408, WO 2014078378, WO 2014078372, WO 2014078331, WO 2014078328, WO 2014078325, WO 2014078323, WO 2014078322, WO 2015175788, WO 2009/013126, WO 2013/174876, WO 2015/124697, WO 2010/058006, WO 2015/017533, WO 2015/112806, WO 2013/183578; y WO 2013/074518.
Otros ejemplos de inhibidores de Trk se pueden encontrar en la Patente de los Estados Unidos Núm. 8.637.516, la Publicación Internacional Núm. WO 2012/034091, la Patente de los Estados Unidos Núm. 9.102.671, la Publicación Internacional Núm. WO 2012/116217, la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2010/0297115, la Publicación Internacional Núm. WO 2009/053442, la Patente de los Estados Unidos Núm. 8.642.035, la Publicación Internacional Núm. WO 2009092049, la Patente de los Estados Unidos Núm. 8.691.221, la Publicación Internacional Núm. WO2006131952. Algunos ejemplos de inhibidores de Trk son el GNF-4256, descrito en Cáncer Chemother.
Pharmacol. 75(1):131 a 141, 2015; y GNF-5837 (N-[3-[[2,3-dihidro-2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetilen)-1H-indol-6-il]amino]-4-metilfenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-urea), descrito en ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140 a 145, 2012.
Otros ejemplos de inhibidores de Trk incluyen los desvelados en la Publicación de los Estados Unidos Núm.
2010/0152219, la Patente de los Estados Unidos Núm. 8.114.989y la Publicación Internacional Núm. WO 2006/123113. Algunos ejemplos de inhibidores de Trk son el AZ623, descrito en Cáncer 117(6):1321 a 1391, 2011aZD6918, descrito en Cáncer Biol Ther. 16(3):477 a 483, 2015aZ64, descrito en Cáncer Chemother. Pharmacol. 70:477 a 486, 2012aZ-23 ((S)-5-Cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina), descrita en Mol. Cáncer Ther. 8:1818 a 1827, 2009 y AZD7451.
Un inhibidor de Trk puede incluir los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 7.615.383, 7.384.632, 6.153.189, 6.027.927, 6.025.166, 5.910.574, 5.877.016 y 5.844.092.
Otros ejemplos de inhibidores de Trk incluyen CEP-751, descrito en Int. J. Cáncer 72:672 a 679, 1997cT327, descrito en Acta Derm. Venereol. 95:542 a 548, 2015, los compuestos descritos en la Publicación Internacional Núm. WO 2012/034095; los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 8.673.347 y la Publicación Internacional Núm. WO 2007/022999; los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm.
8.338.417; los compuestos descritos en la Publicación Internacional Núm. WO 2016/027754; los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 9.242.977; los compuestos descritos en la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2016/0000783; sunitinib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida), descrito en PLoS One 9:e95628, 2014compuestos descritos en la Publicación Internacional Núm. WO 2011/133637; los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm.
8.637.256; los compuestos descritos en Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731 a 744, 2014; los compuestos descritos en Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305 a 319, 2009(R)-2-fenilpirrolidina sustituida por imidazopiridazinas, por ejemplo, g Nf-8625, (R)-1-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-[2,4'-bipiridina]-2'-il)piperidin-4-ol como se describe en ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562 a 567, 2015gTx-186 y otros, como se describe en PLoS One 8(12):e83380, 2013; K252a ((9S-(9a,10p,12a))-2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-hidroxi-10-(metoxicarbonil)-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindol[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrol[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona), como se describe en Mol. Cell Biochem.
339(1-2):201 a 213, 2010; 4-aminopirazolilpirimidinas, por ejemplo, AZ-23 (((S)-5-cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina)), como se describe en J. Med. Chem. 51(15):4672 a 4684, 2008pHA-739358 (danusertib), como se describe en Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007go 6976 (5,6,7,13-tetrahidro-13-metil-5-oxo-12H-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-12-propanenitrilo), como se describe en J. Neurochem. 72:919 a 924, 1999gW441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)metiliden]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-ona), como se describe en IJAE 115:117, 2010; milciclib (PHA-848125AC), descrito en J. Carcinog. 12:22, 2013; AG-879 ((2E)-3-[3,5-Bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-ciano-2-propenotioamida); altiratinib (N-(4-((ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); cabozantinib (N-(4-((6,7-dimetoxiquinolina-4-il)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); lestaurtinib ((5S,6S,8R)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-5-metil-7,8,14,15-tetrahidro-5H-16-oxa-4b,8a,14-triaza-5, 8-metanodibenzo[b,h] cicloocta[jkl] ciclopenta[e] -as-indacen-13(6H)-ona); dovatinib (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona mono 2-hidroxipropanoato hidrato); sitravatinib (N-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); ONO-5390556; regorafenib (4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida hidrato); y VSR-902A.
La capacidad de un inhibidor de Trk para actuar como un inhibidor de TrkA, TrkB, y/o Trk C puede ser probada mediante el uso de los ensayos descritos en los Ejemplos A y B en la Patente de los Estados Unidos Núm.
8.513.263.
En algunas realizaciones, los inhibidores de la vía de transducción de señales incluyen inhibidores de la vía Ras-Raf-MEK-ERK (por ejemplo, binimetinib, selumetinib, encorafinib, sorafenib, trametinib y vemurafenib), inhibidores de la vía PI3K-Akt-mTOR-S6K (por ejemplo everolimus, rapamicina, perifosina, temsirolimus), y otros inhibidores de la quinasa, baricitinib, brigatinib, capmatinib, danusertib, ibrutinib, milciclib, quercetina, regorafenib ruxolitinib, semaxanib, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-1Hpirrol[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-ciclohexanoacetamida), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, y TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida).
Entre los ejemplos de inhibidores de puntos de control se incluyen ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pidilizumab, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224 y pembrolizumab.
En algunas realizaciones, los quimioterapéuticos citotóxicos se seleccionan entre trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida y vincristina.
Los ejemplos de terapias dirigidas a la angiogénesis incluyen aflibercept y bevacizumab.
El término “inmunoterapia” se refiere a un agente que modula el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede aumentar la expresión y/o la actividad de un regulador del sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede disminuir la expresión y/o la actividad de un regulador del sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede reclutar y/o potenciar la actividad de una célula inmunitaria.
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una inmunoterapia celular (por ejemplo, terapia de células T adoptivas, terapia de células dendríticas, terapia de células asesinas naturales). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular es sipuleucel-T (APC8015; Provenge™ Plosker (2011) Drugs 71(1): 101 a 108). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular incluye células que expresan un receptor de antígeno quimérico (CAR). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular es una terapia celular CAR-T. En algunas realizaciones, la terapia celular CAR-T es tisagenlecleucel (Kymriah™).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia de anticuerpos (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo conjugado). En algunas realizaciones, el tratamiento con anticuerpos es bevacizumab (Mvasti™, Avastin®), trastuzumab (Herceptin®), avelumab (Bavencio®), rituximab (MabThera™, Rituxan®), edrecolomab (Panorex) daratumuab (Darzalex®), olaratumab (Lartruvo™), ofatumumab (Arzerra®), alemtuzumab (Campath®), cetuximab (Erbitux®), oregovomab, pembrolizumab (Keytruda®), dinutiximab (Unituxin®), obinutuzumab (Gazyva®), tremelimumab (CP-675.206), ramucirumab (Cyramza®), ublituximab (TG-1101), panitumumab (Vectibix®), elotuzumab (Empliciti™), avelumab (Bavencio®), necitumumab (Portrazza™), cirmtuzumab (UC-961), ibritumomab (Zevalin®), isatuximab (SAR650984), nimotuzumab, fresolimumab (GC1008), lirilumab (INN), mogamulizumab (Poteligeo®), ficlatuzumab (AV-299), denosumab (Xgeva®), ganitumab, urelumab, pidilizumab o amatuximab.
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es un conjugado anticuerpo-fármaco. En algunas realizaciones, el conjugado anticuerpo-fármaco es gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg™), inotuzumab ozogamicina (Besponsa®), brentuximab vedotin (Adcetris®), ado-trastuzumab emtansina (TDM-1; Kadcyla®), mirvetuximab soravtansina (IMGN853) o anetumab ravtansina.
En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye blinatumomab (AMG103; Blincyto®) o midostaurina (Rydapt). En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye una toxina. En algunas realizaciones, la inmunoterapia es denileukina diftitox (Ontak®).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia de citoquinas. En algunas realizaciones, la terapia de citoquinas es una terapia de interleucina 2 (IL-2), una terapia de interferón alfa (IFNa), una terapia de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), una terapia de interleucina 12 (IL-12), una terapia de interleucina 15 (IL-15), una terapia de interleucina 7 (lL-7) o una terapia de eritropoyetina alfa (EPO). En algunas realizaciones, la terapia de IL-2 es la aldesleukina (Proleukin®). En algunas realizaciones, la terapia de IFNa es IntronA® (Roferon-A®). En algunas realizaciones, el tratamiento con G-CSF es filgrastim (Neupogen®).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es un inhibidor del punto de control inmunológico. En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye uno o más inhibidores del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®) o tremelimumab (CP-675.206). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es atezolizumab (Tecentriq®), avelumab (Bavencio®) o durvalumab (Imfinzi™).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una inmunoterapia basada en ARNm. En algunas realizaciones, la inmunoterapia basada en ARNm es CV9104 (véase, por ejemplo, Rausch et al. (2014) Human Vacan. Immunother.
10(11): 3146 a 3152 y Kubler et al. (2015) J. Immunother Cáncer 3:26).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia con bacilo de Calmette-Guerin (BCG).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia con virus oncolíticos. En algunas realizaciones, la terapia con virus oncolíticos es talimogene alherparepvec (T-VEC; Imlygic®).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una vacuna contra el cáncer. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH). En algunas realizaciones, la vacuna contra el VPH es Gardasil®, Gardasil9® o Cervarix®. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna contra el virus de la hepatitis B (VHB). En algunas realizaciones, la vacuna contra el VHB es Engerix-B®, Recombivax HB® o GI-13020 (Tarmogen®). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es Twinrix® o Pediarix®. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es BiovaxID®, Oncophage®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, Rindopepimut®, CimaVax-EGF, lapuleucel-T (APC8024; Neuvenge™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak®, DPX-Survivac, o viagenpumatucel-L (HS-110).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una vacuna peptídica. En algunas realizaciones, la vacuna peptídica es nelipepimut-S (E75) (NeuVax™), IMA901 o SurVaxM (SVN53-67). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna inmunogénica de neoantígenos personales (véase, por ejemplo, Ott et al. (2017) Nature 547: 217 a 221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222 a 226). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es RGSH4K, o NEO-PV-01. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna basada en el ADN. En algunas realizaciones, la vacuna basada en ADN es una vacuna de ADN de mamaglobina-A (véase, por ejemplo, Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940).
En algunas realizaciones, los agentes inmunodirigidos se seleccionan entre aldesleukina, interferón alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednisona y sipuleucel-T.
Los ejemplos de radioterapia incluyen la terapia con radioyoduro, la radiación de haz externo y la terapia con radio 223.
Otros inhibidores de quinasa incluyen los descritos en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Núms.
7.514.446; 7.863.289; 8.026.247; 8.501.756; 8.552.002; 8.815.901; 8.912.204; 9.260.437; 9.273.051; la Publicación de los Estados Unidos Núm. US 2015/0018336; las Publicaciones Internacionales Núms. WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/014637; WO 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069.
Otros ejemplos de inhibidores de quinasa incluyen los descritos en, por ejemplo, los documentos WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; y WO 2014/011900. También se proporciona en la presente memoria (i) una combinación farmacéutica para el tratamiento de un cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende (a) un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, (b) al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales ejemplares descritos en la presente memoria o conocidos en la técnica), y (c) opcionalmente al menos un portador aceptable para uso farmacéutico para su uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en el que las cantidades del compuesto de la Fórmula I o de la sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo y del agente terapéutico adicional son en conjunto eficaces para tratar el cáncer; (ii) una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; (iii) el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer; y (iv) un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial; y a un procedimiento de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita. En una realización el paciente es un humano. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tenga una o más mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET.
El término “combinación farmacéutica”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término “combinación fija” significa que un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterapéutico), se administran simultáneamente a un paciente en forma de una única composición o dosis. El término “combinación no fija” significa que un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) se formulan como composiciones o dosis separadas de forma que se puedan administrar a un paciente que lo necesite de forma simultánea, concurrente o secuencial con límites de tiempo variables entre ellas, en las que dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. También se aplican a las terapias de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Aunque la base genética de la tumorigénesis puede variar entre diferentes tipos de cáncer, los mecanismos celulares y moleculares necesarios para la metástasis parecen ser similares para todos los tipos de tumores sólidos. Durante la cascada metastásica, las células cancerosas pierden las respuestas inhibidoras del crecimiento, sufren alteraciones en la adhesividad y producen enzimas que pueden degradar los componentes de la matriz extracelular. Esto conduce al desprendimiento de las células tumorales del tumor original, a la infiltración en la circulación a través de la vasculatura recién formada, a la migración y a la extravasación de las células tumorales en sitios distantes favorables en el que pueden formar colonias. Se ha identificado un número de genes como promotores o supresores de la metástasis. Por ejemplo, la sobreexpresión del factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF) y su receptor tirosina quinasa RET se han correlacionado con la proliferación y la metástasis del cáncer. Véase, por ejemplo, Zeng, Q. et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656 a 664.
El término “metástasis” es un término conocido en la técnica y significa la formación de un tumor adicional (por ejemplo, un tumor sólido) en un sitio distante de un tumor primario en un sujeto o paciente, en el que el tumor adicional incluye las mismas o similares células cancerosas que el tumor primario.
La frase “cantidad eficaz” significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar una enfermedad o trastorno asociado a la quinasa RET, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente memoria. La cantidad de un compuesto de la Fórmula I que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo del compuesto particular, de la afección de la enfermedad y de su gravedad, de la identidad (por ejemplo, del peso) del paciente que necesita el tratamiento, pero puede ser determinada de forma rutinaria por los expertos en la técnica.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera muy conocida en la técnica farmacéutica, y pueden ser administradas por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (que incluyen la transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, que incluyen la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, que incluyen por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración oral puede incluir una forma de dosificación formulada para una administración diaria o dos veces al día (BID). La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal o la infusión; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en bolo, o puede ser, por ejemplo, por medio de una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o aceitosas y espesantes
También se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en combinación con uno o más portadores aceptables para uso farmacéutico (excipientes). En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración tópica. En la elaboración de las composiciones proporcionadas en la presente memoria, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un portador de este tipo en forma de, por ejemplo, una cápsula, una bolsita, un papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así, las composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. En una realización, la composición está formulada para la administración oral. En una realización, la composición se formula como un comprimido o cápsula.
Las composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato del mismo se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene desde aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 mg (1 g), más generalmente desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros pacientes, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo (es decir, un compuesto de la Fórmula I como se proporciona en la presente memoria) calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente memoria contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Una persona con conocimientos ordinarios de la técnica apreciará que esto encarna compuestos o composiciones que contienen de 5 mg a 10 mg, de 10 mg a 15 mg, de 15 mg a 20 mg, de 20 mg a 25 mg, de 25 mg a 30 mg, de 30 mg a 35 mg, de 35 mg a 40 mg, de 40 mg a 45 mg, o de 45 mg a 50 mg del principio activo.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente memoria contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Una persona con conocimientos ordinarios de la técnica apreciará que esto incorpora compuestos o composiciones que contienen entre 50 mg y 100 mg, entre 100 mg y 150 mg, entre 150 mg y 200 mg, entre 200 mg y 250 mg, entre 250 mg y 300 mg, entre 350 mg y 400 mg, o entre 450 mg y 500 mg del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente memoria contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo. Una persona con conocimientos ordinarios de la técnica apreciará que esto incorpora compuestos o composiciones que contienen entre 500 mg y 550 mg, entre 550 mg y 600 mg, entre 600 mg y 650 mg, entre 650 mg y 700 mg, entre 700 mg y 750 mg, entre 750 mg y 800 mg, entre 850 mg y 900 mg, entre 900 mg y 950 mg, o entre 950 mg y 1.000 mg del principio activo.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar en una cantidad que oscila entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, el compuesto en la presente memoria proporcionado se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 45 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, o de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg. Por ejemplo, de aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 35 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 45 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 55 mg/kg, de aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 65 mg/kg, de aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 75 mg/kg, de aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 85 mg/kg, de aproximadamente 90 mg/kg, de aproximadamente 95 mg/kg o de aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, dicha administración puede ser una vez al día o dos veces al día (BID).
El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio intervalo de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, que incluyen la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.
Se proporcionan en la presente memoria kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a RET, cáncer o síndrome del intestino irritable (SII), que incluyen uno o más envases que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto proporcionado en la presente memoria. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales del kit farmacéutico, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores aceptables para uso farmacéutico, recipientes adicionales, como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea en forma de insertos o de etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se deben administrar, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
Los expertos en la técnica reconocerán que, tanto los ensayos in vivo como in vitro mediante el uso de modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados, son predictivos de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno determinado.
Los expertos en la técnica reconocerán además que los ensayos clínicos en humanos, que incluyen los primeros en humanos, los ensayos de intervalo de dosis y de eficacia, en pacientes sanos y/o los que sufren de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con procedimientos muy conocidos en las artes clínicas y médicas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos biológicos
Ejemplo A
Ensayo enzimático RET
Los compuestos de la Fórmula I fueron examinados por su capacidad de inhibir la quinasa RET de tipo salvaje y la mutante V804M mediante el uso de la tecnología de ensayo HTRF® KinEASE™-TK de CisBio. Brevemente, el dominio citoplásmico RET humano recombinante marcado con GST N-terminal (aa 658-end) de Eurofins (0,25 nM RET; Núm. de Catálogo 14-570M) o el dominio citoplásmico RET humano mutante marcado con GST N-terminal V804M (aa 658-end) de Millipore (0,25 nM de enzima; Núm. de Catálogo 14-760) se incubó con 250 nM de biotina de sustrato TK (CisBio, parte del Núm. de Catálogo 62TK0PEC) y 1 mM de ATP junto con el compuesto de prueba en un tampón compuesto por 25 mM de HEPES pH 7,4, 10 mM de MgCh, 0,01% de Triton X-100 y 2% de DMSO en un volumen de 8 pl. Los compuestos se prepararon normalmente en una dilución seriada triple en DMSO y se añadieron al ensayo para obtener la concentración final adecuada. Después de una incubación de 30 minutos a 22 °C, la reacción se apagó por medio de la adición de 8 pl de solución de apagado que contenía 31,25 nM de Sa-XL665 y IX TK-ab-Cryptate en tampón de detección hTr F (todo de CisBio, parte del Núm. de Cat. 62TK0PEC). Después de una incubación de 1 hora a 22 °C, se determinó el grado de reacción mediante el uso de un lector de placas multimodo PerkinElmer EnVision por medio de detección de doble longitud de onda HTRF, y se calculó el porcentaje de control (POC) mediante el uso de un factor de emisión ratiométrico. El 100 POC se determinó sin compuestos de prueba y el 0 POC se determinó con reacciones de control pre-secadas. Los valores del POC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros, y el IC50 se define como la concentración de inhibidor a la que el POC es igual a 50 para la curva ajustada. Los valores de IC50 para los compuestos probados en este ensayo se proporcionan en la Tabla 5.
Ejemplo B
Ensayo de células RET
La potencia celular de un compuesto que inhibe la quinasa RET se determinó en células HEK-293 que expresan una proteína de fusión Kif5b-RET. Brevemente, las células HEK-293 que expresan una proteína de fusión Kif5b-RET se sembraron a 50K células/pocillo en placas de 96 pocillos revestidas de poli-D-Lisina el día anterior al ensayo. Las células se incubaron durante 1 hora con el compuesto de prueba en DMEM (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco) a una concentración final de DMSO del 0,5%. Los compuestos se prepararon normalmente en una dilución en serie de tres veces en DMSO y se añadieron al ensayo para obtener la concentración final adecuada. Después de 1 hora se retiró el medio, se fijaron las células con formaldehído al 3,8% durante 20 minutos, se lavaron con PBS y se permeabilizaron durante 10 minutos con metanol al 100%. A continuación, las placas se lavaron con PBS-0,05% Tween20 y se bloquearon con la solución de bloqueo LI-COR (catálogo LI-c Or Núm. 927-40000) durante 1 hora. Las placas se lavaron con PBS-0,05% Tween20, y posteriormente se incubaron con el anticuerpo anti-fosfo-RET(Tyr1062) (Santa Cruz catálogo Núm. sc-20252-R) y el anticuerpo anti-GAPDH (Millipore catálogo Núm. MAB374) durante 2 horas. Las placas se lavaron con PBS-0,05%Tween20, y se incubaron con anticuerpos secundarios anti-conejo 680 (Molecular Probes Núm. de catálogo A21109) y anti-ratón 800 (LI-COR Núm. de catálogo 926-32210) durante 1 hora. Todos los anticuerpos se diluyeron en LI-COR Block con 0,05% de Tween. Las placas se lavaron con PBS-0,05% Tween20, se añadieron 100 pl de PBS a cada pocillo y se leyeron las placas en un lector de placas fluorescentes LI-COR Aerius. La señal de fosfo-RET se normalizó con respecto a la señal de GAPDH. El 100 POC (porcentaje del control) se determinó sin compuestos de prueba y el 0 POC se determinó mediante el uso de 1 pM de un inhibidor de control. Los valores de POC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros. El valor IC50 es el punto en el que la curva cruza 50 POC. Los valores de IC50 para los compuestos probados en este ensayo se proporcionan en la Tabla 5.
Ejemplo C
Ensayo del mutante RET G810R
La potencia de un compuesto que inhibe la quinasa RET mutante G810R se determinó mediante el uso de la tecnología de ensayo HTRF Kinease-TK de CisBio. Los ensayos contenían el mutante RET G810R producido en Array Biopharma, Inc. (enzima 1 nM - lote p1982. Núm. 160713. La quinasa se incubó con 250 nM de biotina como sustrato de la TK (CisBio, parte del Catálogo Núm. 62TK0PEC) y 1 mM de ATP junto con el compuesto de prueba en un tampón consistente en 25 mM de HEPES, pH 7,4, 10 mM de MgCh, 0,01% de Triton X-100 y 2% de DMSO en un volumen de 8 pl. Los compuestos se prepararon normalmente como una dilución en serie triple en DMSO y se añadieron al ensayo para obtener la concentración final adecuada. Después de una incubación de 60 minutos a 22 °C, la reacción se apagó por medio de la adición de 8 pl de solución de apagado que contenía 31,25 nM de Sa-XL665 y 1 vez TK-Ab-Cryptate en tampón de detección HTRF (todo de CisBio, parte del cat Núm. 62TK0PEC). Después de una incubación de 1 hora a 22 °C, se determinó el grado de reacción mediante el uso de un lector de placas multimodo PerkinElmer EnVision por medio de detección de doble longitud de onda HTRF, y se calculó el porcentaje de control (POC) mediante el uso de un factor de emisión ratiométrico. Se determinaron cien POC sin compuestos de prueba, y 0 POC con reacciones de control preenfriadas. Se ajustó una curva logística de 4 parámetros a los valores POC en función de la concentración del compuesto, y el valor IC50 fue el punto en el que la curva mejor ajustada cruzaba 50 POC.
Tabla 5. IC50 de los compuestos probados en el ensayo de los Ejemplos A,B y C
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Ejemplos sintéticos
Síntesis de intermedios sintéticos
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4-Bromo-6-h¡drox¡p¡razoiri.5-alp¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo
Parte A: Preparación de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina
Etapa 1: Preparación del (mesitilsulfoniPoxicarbamato de terc-butilo. A una solución a 0 °C de cloruro de 2,4,6-trimetilbenceno-1-sulfonilo (10,0 g, 45,72 mmol) e hidroxicarbamato de terc-butilo (6,088 g, 45,72 mmol) en MTBE (100 mL) se añadió TEA (14,46 mL, 48,01 mmol) gota a gota mientras se agitaba. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos más y posteriormente se calentó a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se diluyó con agua (100 mL) y se ajustó a pH 4 con HCl(ac.) 1 N. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título inicialmente como un aceite amarillento, que al secarse durante la noche a alto vacío se convirtió en un sólido blanco (12,89 g, 89% de rendimiento). RMN de 1H (CDCh) 87,66 (br s, 1H), 6,98 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de O-fmesitilsulfoniDhidroxilamina. A TFA (117 mL, 1521 mmol) a 0 °C se añadió lentamente oxicarbamato de terc-butilo (mesitilsulfonilo) (39,0 g, 124 mmol) durante 25 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 hs y posteriormente se apagó con la adición secuencial de hielo picado y agua. La suspensión espesa resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 5 minutos. Sin dejar que la torta de filtración se secara, los sólidos se recolectaron por medio de una cuidadosa filtración al vacío seguida por un posterior lavado con agua (4 L) hasta que el filtrado alcanzó un pH de 6 (Precaución: existe riesgo de explosión con el compuesto seco a temperatura ambiente). La torta de filtración húmeda se tomó en DCM (150 mL) y se separó la solución bifásica resultante. La capa de DCM se secó sobre MgSO4 durante 30 minutos y posteriormente se filtró y se enjuagó con DCM (420 mL) para proporcionar el compuesto del título como una solución 0,22 M en DCM Parte B: Preparación del 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolri.5-alp¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo
Etapa 1: Preparación del 1-am¡no-3-bromo-5-metox¡p¡r¡d¡n-1-¡o 2,4,6-trimetilbencenosulfonato. A una solución de O-(mesitilsulfoni^hidroxilamina (Parte A, 26,6 g, 117 mmol) en DCM (570 mL) enfriada a 0 °C se añadió 3-bromo-5-metoxipiridina (22,1 g, 117 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hs a 0 °C y posteriormente se trató con 3-bromo-5-metox¡p¡r¡d¡na adicional (250 mg, 1,39 mmol) y se agitó durante 2 hs más a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (600 mL), se agitó a 0 °C durante 10 min y después se filtró al vacío, se enjuagó con Et2O (3 x 250 mL). Después de la reducción del volumen en aproximadamente 1/3, el filtrado produjo un precipitado adicional que se recolectó por filtración. Ambas tortas de filtrado se secaron in vacuo para obtener el compuesto del título (39,3 g, 83% de rendimiento). RMN de 1H (CDCla) 89,25 (br s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de 6-bromo-4-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo y 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-alpiridin-3-carboxilato de etilo. A una suspensión blanca agitada magnéticamente de 1-amino-3-bromo-5-metoxipiridin-1-io 2,4,6-trimetilbencenosulfonato (33,24 g, 82,42 mmol) en DMF (82 mL) a temperatura ambiente se añadió TEA (22,98 mL, 164,8 mmol), seguida por la adición gota a gota de propiolato de etilo (16,71 mL, 164,8 mmol). Después de agitar enérgicamente durante 2 días, la reacción se apagó lentamente por medio de la adición, en porciones, de agua helada en rápida agitación (820 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y posteriormente se filtró al vacío. Los sólidos recolectados se enjuagaron con agua y se secaron al aire, para dar los compuestos del título como un sólido naranja en una proporción isomérica de aproximadamente 4:1 (por RMN de 1H) con el isómero 6-Br como el isómero principal (21 g). La mezcla sólida isomérica húmeda (aproximadamente 75% p/p) se utilizó directamente en la Etapa 3 sin más purificación. MS (apci) m/z = 298,9, 300,9 (M+H). La relación regioisomérica se determinó por el desplazamiento químico del MeO en la RMN de 1H (CDCla) 8 3,98 (isómero 6-Br) frente a 3,83 (isómero 4-Br).
Etapa 3: Preparación de 6-bromo-4-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡na (P1) y 4-bromo-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡na. La mezcla isomérica de 6-bromo-4-metox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo y 4-bromo-4-metoxipirazol[1,5-ajpiridin-3-carboxilato de la Etapa 2 (15 g, 50,1 mmol) se añadió a HBr al 48% (114 mL) mientras se agitaba, y a continuación se calentó a 80 °C durante 90 min seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó con agua. El filtrado acuoso y la torta de filtración se trataron independientemente. La torta de filtración se tomó en MTBE y se filtró al vacío para eliminar las impurezas insolubles. El filtrado de MTBE se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener 6bromo-4-metoxipirazol[1,5-a]piridina como un sólido beige (aproximadamente 98:26-/4- Br; 5,08 g). MS (apci) m/z = 226,9, 300,9 (M+H). RMN de 1H (CDCla) 6 8,26 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,94 (s, 3H). Independientemente, el filtrado original de la mezcla de reacción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se tomó en DCM (50 mL) y posteriormente se filtró para eliminar los sólidos insolubles. La concentración del filtrado con DCM al vacío, seguida por cromatografía en sílice (0 a 50% de EtOAc/hexanos), produjo un segundo lote de 6-bromo-4-metoxipirazol[1,5-a]piridina (Intermedio P1) como un sólido blanco (punto Rf superior, 2,06 g), así como el isómero menor compuesto del título 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-a]piridina (Intermedio P2) también como un sólido blanco (punto Rf inferior, 1,32 g). MS (apci) m/z = 226,9, 228,9 (M+H). RMN de 1H (CDCla) 68,02 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 4: Preparación de 4-bromo-6-metox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbaldehído: Una solución de 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-a]piridina (5,0 g, 22 mmol) en DMF (220 mL) se enfrió a 0 °C y se trató lentamente con POCh (6,2 mL, 66 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se apagó con agua (220 mL) y se basificó con NaOH(ac.) 6 M hasta alcanzar un pH de 9 a 10. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y posteriormente se filtró al vacío. Los sólidos se lavaron secuencialmente con agua y MTBE. El sólido recolectado se suspendió en DCM (500 mL) y se agitó en un baño de sonicación durante 30 minutos y posteriormente se filtró al vacío. El filtrado se retuvo, mientras que la torta de filtración se tomó en agua (300 mL) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos, junto con el filtrado de DCM retenido, se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, posteriormente se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (4,84 g, 86% de rendimiento). MS (apci), m/z = 256,9 (M+H).
Etapa 5: Preparación de 4-bromo-6-metox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbaldehído oxima. A una suspensión de 4-bromo-6-metoxip¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbaldehído (4,84 g, 19,0 mmol) en EtOH (253 mL) a temperatura ambiente se añadió agua (127 mL) y clorhidrato de hidroxilamina (1,98 g, 28,5 mmol). Después de agitar a 50 °C durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en agua (150 mL) y se apagó lentamente con NaHCO3(ac.) saturado (30 mL). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró al vacío y la torta del filtro se lavó secuencialmente con H2O (500 mL) y MTBE (100 mL) para obtener el compuesto del título como una mezcla 2:1 E/Z (5,13 g, rendimiento cuantitativo), que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
Etapa 6: Preparación de 4-bromo-6-metox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo La mezcla E/Z de 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbaldehído oxima (4,95 g, 18,33 mmol) en anhídrido acético (172,9 mL, 1833 mmol) se agitó a 140 °C durante 25 hs y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfrió más en un baño de hielo durante 15 minutos y posteriormente se filtró al vacío y se enjuagó secuencialmente con agua y MTBE para proporcionar el compuesto del título (3,74 g, 81% de rendimiento). r Mn de 1H (d6-DMSO) 6 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
Etapa 7: Preparación del 4-Bromo-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo: Una suspensión de 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (50,0 g, 198,4 mmol) en DCE (500 mL) se trató con AlC3 (79,34 g, 595,1 mmol). Bajo una atmósfera de N2(g), la mezcla resultante se agitó 19 hs a 76 °C, antes de enfriar a temperatura ambiente. Mediante el uso de THF (1750 mL) como disolvente de aclarado, la mezcla de reacción se vertió en una suspensión agitada mecánicamente de sulfato de sodio decahidratado (10 eq, 639 g) en THF (1000 mL). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con más THF (2 x 250 mL). El filtrado se concentró in vacuo y el sólido resultante se secó a alto vacío durante 3 días para obtener el compuesto del título (46,18 g, 98% de rendimiento) con la suficiente pureza para su uso posterior. RMN de 1H (d6-DMSO) 610,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,64 (3, 1H).
Intermedio P5
Figure imgf000088_0001
4-Bromo-6-etoxipirazoi n .5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 4,0 g, 16,80 mmol) en DMA (100 mL) se trató con K2CO3(s) (7,0 g, 51 mmol) y yodoetano (2,0 mL, 25 mmol) y se agitó durante 3 hs a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con NH4OH/agua 1:1. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se aislaron para obtener el compuesto del título (4,35 g, 97% de rendimiento) con la suficiente pureza para su uso posterior.
Intermedio P6
Figure imgf000089_0001
6-Etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-inpirazoiri.5-alpiridin-3-carbonitrilo
En un recipiente a presión, una solución de 4-bromo-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P5; 500 mg, 1,88 mmol) en dioxano (940 mL) se trató secuencialmente con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (629 mg, 2,82 mmol), Pd(PPh3)4 (217 mg, 0,188 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (4,70 mL, 9,40). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla se agitó 8 hs a 90 °C, y posteriormente toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (25 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (500 mg, 94% de rendimiento). MS (apci) m/z = 283,1 (M+H).
Figure imgf000089_0002
4-Bromo-6-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)p¡razol^1■5-a^p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (451 pL, 2,10 mmol), 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 500 mg, 2,10 mmol) y K2CO3(s) (871 mg, 6,30 mmol) en DMF (10,5 mL) se agitó durante 1 día a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos resultantes se purificaron directamente por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc/hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (420 mg, 49% de rendimiento)
Intermedio P26
Figure imgf000089_0003
6-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-4-('6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol^1■5-a^p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un recipiente a presión, una solución de 4-bromo-6-(2-((terbutildimetilsilil)oxi)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P25; 420 mg, 1,06 mmol) en dioxano (10,6 mL) se trató secuencialmente con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (355 mg, 1,59 mmol), Pd(PPh3)4 (61,2 mg, 0,530 mmol) y 2 M Na2CO3(ac.) (2,65 mL, 5,30). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y se selló el recipiente. La mezcla se agitó 8 hs a 90 °C, y posteriormente toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), posteriormente se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 15% en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título impuro. El material impuro se volvió a someter a cromatografía de sílice (0 a 50% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (351 mg, 80% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe-) 8: 8,81 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=2,7 Hz), 8,25 (td, 1H, J=7,8, 2,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=7,8, 2,3 Hz), 4,21 (t, 2H, J=4,3 Hz), 3,97 (t, 2H, J=4,7 Hz), 0,86 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Figure imgf000089_0004
4-Bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoiri.5-alpiridin-3-carbonitrilo
En un recipiente a presión, una mezcla de 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 10,0 g, 42,0 mmol) y K2¿O3(s) (17,4 g, 126 mmol) en DMF (50 mL) se trató con 2,2-dimetiloxirano (36,9 mL, 420 mmol). Después de sellar el recipiente, la mezcla de reacción se agitó durante 12 hs a 60 °C y posteriormente durante 12 hs a 85 °C. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla a temperatura ambiente se vertió en agua (400 mL) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío y la torta del filtro se enjuagó con agua. Los sólidos se recolectaron y se secaron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (11 g, 84% de rendimiento).
Figure imgf000090_0001
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoiri.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P41; 10,0 g, 32,2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (10,8 g, 48,4 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,12 g, 0,967 mmol) en dioxano (200 mL) se trató con Na2CO3(ac.) 2 M (64,5 mL, 129 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g)y se agitó durante 12 hs a 85 °C bajo una atmósfera de N2(g). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en agua fría (1,5 L). El pH de la mezcla se ajustó a un pH de 6 aproximadamente con la adición de un 10% de ácido cítrico. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró al vacío. Los sólidos se recolectaron y se secaron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (10 g, 95% de rendimiento).
Figure imgf000090_0002
4-(6-(4-amino-4-met¡lp¡per¡din-1 -il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoiri.5-alpiridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de (1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilp¡per¡din-4-¡l)carbamato de terc-butilo. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 100 mg, 0,306 mmol) en DMA (2,04 mL) se trató secuencialmente con carbamato de terc-butilo (4-metilpiperidin-4-il) (98,5 mg, 0,460 mmol) y DIEA (107 pL, 0,613 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y se agitó toda la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, posteriormente se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (22,4 mg, 50% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 521,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de (1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (160 mg, 0,307 mmol) en DCM (1,54 mL) se trató con TFA (1 mL, 13,8 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se trató con TFA adicional (1 mL) y se agitó 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (110 mg, 85% de rendimiento). MS (apci) m/z = 421,2 (M+H).
Figure imgf000091_0001
4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo diclorhidrato
Etapa 1: Preparación de (1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolf1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡din-4-¡l)carbamato de terc-butilo. Una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 2,535 g, 7,768 mmol) en DMSO (6,1 mL) se trató secuencialmente con (4-metilpiper¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo (1,998 mg, 9,322 mmol) y DIEA (4,06 mL, 23,3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 80 mL de agua y se diluyó con 80 mL de heptano y se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con 25 mL de agua y posteriormente con 25 mL de heptano. Los sólidos aislados se secaron al vacío durante 18 horas para obtener el compuesto del título (4,04 g, 99,9% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 521,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo diclorhidrato. Una solución de (1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)pirazol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo (4,04 g, 7,76 mmol) en DCM (20 mL) se enfrió a 0 °C. La reacción se trató con TFA (5,98 mL) y se dejó calentar hasta RT. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (20 mL) y se enfrió a 0 °C y posteriormente se trató con ácido clorhídrico, solución 5 a 6N en 2-propanol (15,5 mL, 77,5 mmol) y se agitó durante 15 min a 0 °C. La reacción se diluyó con 20 mL de MTBE, se filtró y los sólidos se lavaron con 20 mL de MTBE MeOH 1:1. Los sólidos aislados se secaron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3,37 g, 88% de rendimiento). MS (apci) m/z = 421,2 (M+H).
Figure imgf000091_0002
(R)-4-(6-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Etapa 1: Preparación de (R)-(1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metilp¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo (Intermedio P42; 750 mg, 2,30 mmol) y éster terc-butílico del ácido (R)-(3-metilp¡rrol¡din-3-¡l)-carbám¡co HCl (644 mg, 3,22 mmol) en DMSO (4,6 mL) se añadió DIEA (1,2 mL, 6,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó 12 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó en agua fría y se ag¡tó durante 2 hs a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón se f¡ltró y los sól¡dos se lavaron con agua. Los sól¡dos a¡slados se secaron al vacío durante 48 hs para obtener el compuesto del título (1,05 g, 90% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 521,3 (M+H).
Etapa 2: (R)-4-(6-(3-am¡no-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo b¡s(2,2.2-tr¡fluoroacetato). A una solución de (R)-(1-(5-(3-ciano-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metilp¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato (1,05 g, 2,07 mmol) en 3 mL de DCM se trató con TFA (3 mL, 39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con DCM (4 mL) y tolueno (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró in vacuo y se secó al vacío durante 2 días para obtener el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. MS (apci) m/z = 407,3 (M+H).
Figure imgf000092_0001
(S)-4-(6-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Etapa 1: Preparación de (S)-(1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 700 mg, 2,15 mmol) y éster terc-butíl¡co del ác¡do (S)-(3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-carbám¡co HCl (601 mg, 3,0 mmol) en DMSO (4,3 mL) se añad¡ó DIEA (1,1 mL, 6,44 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 12 hs a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó en agua fría y se ag¡tó durante 2 hs a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón se f¡ltró y los sól¡dos se lavaron con agua. Los sól¡dos a¡slados se secaron al vacío durante 48 hs para obtener el compuesto del título (950 mg, 87% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 507,3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-(6-(3-am¡no-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo b¡s(2,2.2-tr¡fluoroacetato). A una soluc¡ón de (S)-(1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (950 mg, 1,88 mmol) en 3 mL de DCM se trató con TFA (3 mL, 39 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 hs y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo se d¡luyó con DCM (4 mL) y tolueno (1 mL) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. La mezcla se concentró in vacuo y se secó al vacío durante 2 días para obtener el compuesto del título con un rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo. MS (apc¡) m/z = 407,2 (M+H).
Figure imgf000092_0002
4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Etapa 1: Preparac¡ón del (1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 850 mg, 2,60 mmol) y 3-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)p¡rrol¡d¡na (679 mg, 3,65 mmol) en DMSO (5,2 mL) se añad¡ó DIEA (1,36 mL, 7,81 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 12 hs a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó en agua fría y se ag¡tó durante 2 hs a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón se f¡ltró y los sól¡dos se lavaron con agua. Los sól¡dos a¡slados se secaron al vacío durante 48 hs para obtener el compuesto del título (1,26 g, 98% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 493,3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(6-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato). A una soluc¡ón de (1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (950 mg, 1,88 mmol) en 3 mL de DCM se trató con TFA (3 mL, 39 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 hs y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo se d¡luyó con DCM (4 mL) y tolueno (1 mL) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. La mezcla se concentró in vacuo y se secó al vacío durante 2 días para obtener el compuesto del título con un rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo. MS (apc¡) m/z = 393,2 (M+H).
Figure imgf000092_0003
6-etoxi-4-(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,500 g, 1,77 mmol) en DMSO (3,5 mL) se añadió TEA (0,741 mL, 5,31 mmol) y piperidin-4-ol (269 mg, 2,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 5 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración al vacío para obtener el compuesto del título (501 mg, 1,38 mmol, 77,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 364,2 (M+H).
Figure imgf000093_0001
4-(6-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 30 mg, 0,106 mmol) en DMA (0,5 mL) se añadió TeA (0,044 mL, 0,319 mmol) y 4-bencilpiperidin-4-ol (40,7 mg, 0,213 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NH4Cl(ac.) saturado y posteriormente con agua. Los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (30 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (39 mg, 0,0860 mmol, 80,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 454,2 (M+H).
Figure imgf000093_0002
4-(6-(4-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 100,5 mg, 0,3560 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió clorhidrato de (4-bencilpiperidin-4-il)metanol (151,5 mg, 0,6267 mmol) y carbonato de cesio (812,0 mg, 2,492 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y NH4Cl(ac.) saturado. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (118,2 mg, 0,2528 mmol, 71,00% de rendimiento). MS (apci) m/z = 468,2 (M+H).
Figure imgf000093_0003
4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxilato de metilo. A una solución de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P6, 303,4 mg, 1,075 mmol) en DMSO (21,50 mL) se añadió éster metílico del ácido 4-N-Boc-aminopiperidin-4-carboxílico (416,5 mg, 1,612 mmol) y carbonato de potasio (297,1 mg, 2,150 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 72 hs. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na4SO4(s) y se concentraron in vacuo. El residuo crudo resultante se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (76,7 mg, 13,7% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 521,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de borohidruro de litio (0,0120 mL, 0,365 mmol) en THF (0,912 mL) se añadió 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (47,5 mg, 0,0912 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4(s) anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como producto bruto (65,9 mg), que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificaciones. MS (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (65,9 mg, 0,134 mmol) en dCm (1 mL) se trató con TFA (0,2 mL, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en DCM y se lavó con Na2CO3 saturado. La fracción acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (35,6 mg, 68% de rendimiento). MS (apci) m/z = 393,2 (M+H).
Figure imgf000094_0001
(R)-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,147 g, 0,521 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (209 mg, 1,04 mmol) y carbonato de potasio (216 mg, 1,56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 72 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se apagó con NH4Cl saturado y se extrajo en DCM adicional. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,216 mmol, 41,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 463,2 (M+H).
Figure imgf000094_0002
4-(6-((3 S,4S)-3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (3S,4S)-terc-butil 3-az¡do-4-h¡droxip¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato. Una solución de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.01hexano-3-carboxilato de terc-butilo (15,42 g, 83,25 mmol), cloruro de (R)-N,N'-Bis(3,5-Di-tercbutilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminocromo (III) (0,5904 g, 0,8325 mmol), carbonato de potasio (13,81 g, 99,90 mmol), y azidotrimetilsilano (12,79 ml, 91,58 mmol) se burbujeó con nitrógeno y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se trató con gel de sílice (30 g) y agua (2 mL) y se agitó a RT durante otras 72 hs. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 50% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (18,5 g, 81,05 mmol, 97,36% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2.
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de (3S,4S)-4-az¡dop¡rrol¡d¡n-3-ol. Una solución de (3S,4S)-3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,500 g, 2,19 mmol) en DCM (2,19 mL) se trató con HCl 6M en IPA (4,5 mL, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 hs, momento en el que la mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico asumido, 0,440 g, 2,19 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 129,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-((3S.4S)-3-az¡do-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡din-3-carbonitrilo. A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,300 g, 1,06 mmol) en DMSO (2 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,70 mL, 21,3 mmol) y diclorhidrato de (3S,4S)-4-azidopirrolidin-3-ol (0,427 g, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,220 g, 0,564 mmol, 53,0% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 391,15 (M+H).
Figure imgf000095_0001
4-(6-((3R,4R)-3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (3R,4R)-terc-butil 3-az¡do-4-h¡droxip¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato. Una solución de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (15,42 g, 83,25 mmol), (1S,2S)-(-)-[1,2-ciclohexanodiamo-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)1cloruro de cromo (III) (1,181 g, 1,665 mmol), y azidotrimetilsilano (12,79 ml, 91,58 mmol) se burbujeó con nitrógeno y se agitó a RT durante 24 hs. A esto se añadió carbonato de potasio (13,81 g, 99,90 mmol) en MeOH (100 mL), y la mezcla de reacción se agitó otras 5 hs a RT. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y agua. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Se secaron sobre MgSO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20% de EtOAc en hexanos como eluyente) para obtener el compuesto del título (18,5 g, 81,05 mmol, 97,36% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2.
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de (3R,4R)-4-az¡dop¡rrol¡d¡n-3-ol. Una solución de (3R,4R)-3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,500 g, 2,19 mmol) en DCM (2,19 mL) se trató con HCl 6M en IPA (4,5 mL, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 hs, momento en el que la mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico asumido, 0,440 g, 2,19 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 129,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-((3R.4R)-3-az¡do-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,300 g, 1,06 mmol) en DMSO (2 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,70 mL, 21,3 mmol) y diclorhidrato de (3R,4R)-4-azidopirrolidin-3-ol (0,427 g, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,205 g, 0,525 mmol, 49,4% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 391,2 (M+H).
Intermedio P60
Figure imgf000095_0002
Carbamato de terc-butilo ((3R,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,215 g, 0,762 mmol) en DMSO (1,5 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,663 ml, 3,81 mmol) y carbamato de tercbutilo ((3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il) (0,231 g, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,347 g, 0,747 mmol, 98,1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 465,3 (M+H).
Figure imgf000096_0001
Carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-hidroxipirroMdm-3-il)
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,215 g, 0,762 mmol) en DMSO (1,5 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,663 ml, 3,81 mmol) y carbamato de tercbutilo ((3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il) (0,231 g, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,284 g, 0,611 mmol, 80,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 465,2 (M+H).
Figure imgf000096_0002
Carbamato de terc-butilo ((3R, 5 S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-2-M)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,060 g, 0,21 mmol) en DMSO (0,4 mL) se añadió carbonato de potasio (0,15 g, 1,1 mmol) y carbamato de terc-butilo ((3R,5S)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il) (0,171 g, 0,638 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,0538 g47,7% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 531,2 (M+H).
Figure imgf000096_0003
4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de (1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolf1.5-a1p¡r¡din-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de terc-butilo. A una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a]p¡nd¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 205 mg. 0.628 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (252 mg. 1,26 mmol) en DMA (2.09 mL) se añadió DIEA (549 |jL, 3,14 mmol). La mezcla se agitó durante 2 hs a 95 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto. 319 mg) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 507.20 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una solución de (1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo (319 mg. 0,63 mmol) en DCM (3,15 mL) se añadió TFA (3,14 mL. 40,9 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se resuspendió en DCM y se purificó por medio de cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0.1 a 0.9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (37 mg.
53% de rendimiento) MS (apci) m/z = 407,2 (M+H).
Figure imgf000097_0001
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente a presión. una solución de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a]p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1; 15,4 g. 64.7 mmol) en dioxano (320 mL) se trató secuencialmente con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)pirid¡na (15,2 g. 67,9 mmol). Pd(PPh3)4 (3.74 g. 3,23 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (97 mL. 194 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla se agitó 16 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con MTBE y se extrajo con NaOH 1 M. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con MTBE. Las capas acuosas combinadas se acidificaron a pH 4 con HCl 4 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14.8 g. 72% de rendimiento). MS (apci) m/z = 253,1 (M-H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88.53 (s. 1H). 8.48 a 8.47 (d. 1H). 8.41 a 8,40 (d. 1H). 8,26 a 8,21 (m. 1H). 7,38 a 7,36 (m. 1H). 7,31 a 7,30 (d. 1H).
Figure imgf000097_0002
Diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del (1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. A una solución de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo (Intermedio P66; 3.0 g. 9,44 mmol) y 4-metilpiper¡d¡n-4-¡lcarbamato de terc-butilo (2,83 mg. 13,2 mmol) en DMSO (12 mL) se añadió DIEA (4,93 mL. 28,3 mmol). La reacción se agitó 16 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó en agua y se acidificó a pH 5 con una solución de ácido cítrico al 10% y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el precipitado se lavó con agua. Los sólidos aislados se disolvieron en DCM:IPA 4:1 y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 75% de EtOAc en DCM) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto. 4,23 g) con la suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 449,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de 4-(6-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una solución de (1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lpiper¡d¡n-4-il)carbamato de terc-butilo (supuesto 4,23 g. 9,44 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió HCl (solución 5 a 6 N en 2-propanol, 28,3 mL. 142 mmol). La reacción se agitó durante 2.5 hs a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con MTBE (30 mL) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con MTBE (50 mL) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,18 g. 55% de rendimiento en dos etapas) MS (apci) m/z = 349,2 (M+H).
Figure imgf000098_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P67; 503 mg, 1,19 mmol), ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (552 mg, 3,58 mmol), y HATU (1,36g, 3,58 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió DIEA (1,7 mL, 9,55 mmol). La reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con THF (4 mL) y se trató con NaOH (5,97 mL, 11,9 mmol) y se agitó durante 4 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con Hagua. El pH se ajustó a pH 5 con AcOH y posteriormente se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (50 a 100% Hexanos a EtOAc) para obtener el compuesto del título (534 mg, 92% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Intermedio P69
Figure imgf000098_0002
4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,700 g, 2,480 mmol) en DMSO (4,96 mL) se añadió DIEA (1,296 mL, 7,439 mmol) y 4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-4-carboxilato de metilo (0,8968 g, 3,472 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl(ac.) saturado, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (1,003 g, 1,927 mmol, 77,69% de rendimiento). MS (apci) m/z = 521,3 (M+H).
Figure imgf000098_0003
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-formilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida Etapa 1: Preparación de 4-am¡no-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo. Una soluc¡ón de 4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (Intermedio P69, 0.8 g. 1.5 mmol) en DCM se trató con TFA. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 24 hs. poster¡ormente se concentró in vacuo. Se añad¡ó HCl en ¡PrOH (6N) a la mezcla para prec¡p¡tar el producto. La suspens¡ón se ag¡tó a RT durante 1 hora y poster¡ormente se concentró. para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto. 0.65 g. 1.5 mmol) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 421.25 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón_____ de_____ 1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo. A una soluc¡ón de 4-am¡no-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (0.65 g. 1.5 mmol) en DCM (31 mL) se añad¡ó ác¡do 5-fluoro-2-met¡lbenzo¡co (0.36 g. 2.3 mmol) y HATU (0.88 g. 2.3 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 1 hora. momento en el que se añad¡ó una cant¡dad catalít¡ca de DMAP. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 1 hora. poster¡ormente se enfr¡ó a RT y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de EtOAc en Hexanos y poster¡ormente 1 a 10% de MeOH en CHCh como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (0.8g. 1.4 mmol. 93% de rend¡m¡ento en dos etapas) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 3. MS (apc¡) m/z = 557.2 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da. A una soluc¡ón de 1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (750 mg. 1.35 mmol) en THF (26.949 mL) a 0 °C se añad¡ó boroh¡druro de l¡t¡o (117 mg. 5.39 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con una soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co al 10%. El extracto orgán¡co se secó y se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de EtOAc en Hexanos y poster¡ormente 1 a 10% de MeOH en EtOAc como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (700 mg. 1.32 mmol. 98.3% de rend¡m¡ento) con la suf¡c¡ente pureza para la Etapa 4. MS (apc¡) m/z = 529.1 (M+H).
Etapa 4: Preparac¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-form¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da. A una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da (100 mg. 0.189 mmol) en Dc M (0.946 mL) a 0 °C se añad¡ó 3-oxo-1l5-benzo[d1[1.21¡odaoxol-1.1.1(3H)-tr¡¡ltr¡acetato (201 mg. 0.473 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta RT y se ag¡tó a esa temperatura durante 1 hora. momento en el que se añad¡ó tr¡acetato de 3-oxo-1l5-benzo[d1[1.21¡odaoxol-1.1.1(3H)-tr¡¡lo (201 mg. 0.473 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 15 m¡nutos más y poster¡ormente se apagó con EtOAc y NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgán¡co se lavó con Na2S2O3(ac.). se secó y se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de EtOAc en Hexanos y poster¡ormente 1 a 10% de MeOH en EtOAc como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (358 mg. 55.3% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 527.15 (M+H).
Intermedio P71
(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-formilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000099_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo. A una soluc¡ón de 4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (Intermedio P69, 1.00 g. 1.92 mmol) en THF (12.8 mL) a 0 °C se añad¡ó boroh¡druro de l¡t¡o (0.167 g. 7.68 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó alcanzar RT y se ag¡tó a esta temperatura durante 24 hs. La mezcla de reacc¡ón se apagó con agua y los sól¡dos res¡duales se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con NaCl(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (0.832 g. 1.69 mmol. 87.9% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 493.3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón del (1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-form¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. A una solución de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,832 g, 1,69 mmol) en THF (16,9 mL) se añadió triacetato de 3-oxo-1l5-benzo[d][1,2]iodaoxol-1,1,1(3H)-triilo (0,832 g, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs y posteriormente se apagó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,594 g, 1,21 mmol, 71,7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 491,2 (M+H).
Figure imgf000100_0001
4-(6-(4-amino-4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-formilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,594 g, 1,21 mmol) en DCM (0,077 mL) se añadió clorhidrato de dimetilamina (0,197 g, 2,42 mmol) y DIEA (0,443 mL, 2,54 mmol). Esta mezcla se agitó a RT durante 15 min. A continuación se añadió lentamente triacetoxiborhidruro de sodio (0,385 g, 1,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs y posteriormente se apagó con agua. La solución se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo, y el residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,181 g, 0,348 mmol, 28,8% de rendimiento) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 520,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-amino-4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-¡l)carbamato de terc-butilo (0,181 g, 0,348 mmol) en DCM (0,02 mL) se trató con TfA (0,0268 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se resuspendió en DCM y se lavó sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,145 g, 0,346 mmol, 99,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 420,3 (M+H).
Figure imgf000100_0002
4-(6-(4-amino-4-(morfolinometil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del (1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(morfol¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-formilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio P71, 400 mg, 0,815 mmol) en DCM (4,077 mL) se añadió morfolina (0,07703 mL, 0,815 mmol) y triacetoxiborhidruro de sodio (346 mg, 1,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 72 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de t Fa ] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 458 mg, 0,815 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 562,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-am¡no-4-(morr)hol¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Una soluc¡ón de (1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(morfol¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (458 mg. 0.815 mmol) en DCM (0.815 mL) se trató con TFA (0.0628 mL, 0.815 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó con DCM/IPA 4:1 y agua. La mezcla se lavó sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgán¡co se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (135 mg. 0.292 mmol. 35.9% de rend¡m¡ento en dos etapas). MS (apc¡) m/z = 462.3 (M+H).
Figure imgf000101_0001
4-(6-(4-amino-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una soluc¡ón de (1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (Ejemplo 379. 0.149 g. 0.253 mmol) en DCM (0.0163 mL) se trató con HCl en IPA (0.00769 mL. 0.253 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT y poster¡ormente se apagó con DCM y Na2CO3(ac.) saturado. El extracto orgán¡co se secó sobre MgSO4(s) anh¡dro. se f¡ltró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto. 0.124 g. 0.253 mmol). MS (apc¡) m/z = 489.3 (M+H).
Figure imgf000101_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida A una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P67; 256 mg. 0.608 mmol). ác¡do 3-clorop¡colín¡co (287 mg. 1.82 mmol) y HATU (294 mg.
1.82 mmol) en DMSO (3 mL) se añad¡ó DIEA (0.74 mL. 4.25 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a RT durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua (10 mL) y 4:1AcOH:agua (10 mL) y poster¡ormente se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos se lavaron con AcOH:Agua 4:1 y poster¡ormente con salmuera. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se d¡luyó con THF (4 mL) y NaOH 2M (6 mL). La soluc¡ón se concentró in vacuo. El res¡duo se resuspend¡ó en DCM (2 ml) y se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se resuspend¡ó en DCM y se h¡zo pasar por una res¡na de Pl-HCO3 para elu¡r el producto de base l¡bre. Los eluyentes orgán¡cos se concentraron in vacuo y se recr¡stal¡zaron con DCM/Hexanos para obtener el compuesto del título (226 mg. 76% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 488.2 (M+H).
Figure imgf000102_0001
4-(6-(4-bencil-4-formilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(6-(4-benc¡l-4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una soluc¡ón de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P6, 100.5 mg, 0,3560 mmol) en DMSO (3 mL) se añad¡ó clorh¡drato de (4-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)metanol (151.5 mg. 0.6267 mmol). y carbonato de ces¡o (812.0 mg. 2.492 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 24 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se lavó sucesivamente con agua y NH4Cl(ac.) saturado. Las fracc¡ones acuosas se extrajeron con DCM. y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro y poster¡ormente se pur¡f¡caron por cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (118.2 mg. 0.2528 mmol. 71.00% de rend¡m¡ento) con pureza suf¡c¡ente para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 468.2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(6-(4-benc¡l-4-form¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(6-(4-benc¡l-4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (51.3 mg.
0.110 mmol) en DCM (1.5 mL) se trató con 3-oxo-1l5-benzo[d][1.21¡odaoxol-1.1.1(3H)-tr¡¡l tr¡acetato (93.1 mg. 0.219 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 1.5 hs. La mezcla de reacc¡ón se apagó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro y se pur¡f¡caron por med¡o de cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (46.7 mg. 0.100 mmol. 91.4% de rend¡m¡ento) con pureza suf¡c¡ente para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 466.3 (M+H).
Figure imgf000102_0002
6-hidroxi-4-(6-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparac¡ón de 2-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de ác¡do 2-clorop¡r¡d¡n-5-borón¡co. éster de p¡nacol (1.18 g. 4.93 mmol) en DMSO (5.0 mL) se añad¡ó DIEA (4.29 mL. 24.6 mmol) y d¡clorh¡drato de 2-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (1.55 g. 6.16 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 72 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron suces¡vamente con agua y NaCl(ac.) saturado. poster¡ormente se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (1.19 g. 3.12 mmol. 63.3% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2.
Etapa 2: Preparac¡ón de 6-h¡drox¡-4-(6-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1, 800.5 mg. 3.363 mmol) en 4:1 d¡oxano:agua (30 mL) se trató con 2-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (1410.406 mg. 3.699 mmol). tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (388.6035 mg. 0.3363 mmol). y carbonato de potas¡o acuoso (1394.277 mg. 10.088 mmol). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con argón y se ag¡tó a 90 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con agua y se ajustó a pH 7 con HCl 4N. La mezcla se extrajo con DCM:IPA 4:1. y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (5 a 95% acetona en hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (475.3 mg. 1.152 mmol. 34.3% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 413.2 (M+H).
Figure imgf000103_0001
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1, 1000 mg. 4.201 mmol) en DMA (21.005 L) se trató con carbonato de potas¡o (1742 mg. 12.60 mmol) y 4-(2-cloroet¡l)morfol¡na (1.132 mL, 8.402 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 72 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con NaCl(ac.) saturado. El prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón para obtener el compuesto del título (1475 mg. 4.200 mmol. 99% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 351 (M+).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-bromo-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (0.83 g. 1.394 mmol) en 1.4-d¡oxano (1000 mL) se trató con 2-Fluoro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (373.2181 mg. 1.673 mmol). tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (32.22577 mg. 0.0279 mmol) y carbonato de potas¡o acuoso (2.092 mL. 4.183 mmol). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con argón y se ag¡tó a 90 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MTBE y se lavó con NaOH 1N. Las fracc¡ones acuosas se extrajeron con MTBE y poster¡ormente se ajustaron a pH 4 con HCl 4N. Se añad¡ó NaCl(ac.) saturado y la mezcla acuosa se extrajo con DCM/IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (0.341 g. 0.928 mmol. 66.6% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 368.1 (M+H).
Figure imgf000103_0002
(R)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P66, 0.2027 g.
0.78935 mmol) en THF (3.16 mL) se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o acuoso (2M. 0.40257 mL. 0.80514 mmol) gota a gota. La mezcla se ag¡tó a RT durante 1 hora. momento en el que se añad¡ó (R)-2-met¡lox¡rano (0.33181 ml. 4.7361 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. el pH se ajustó a 5 por med¡o de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. poster¡ormente los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. poster¡ormente se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltró y se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (0.084 g. 0.26897 mmol. 34.074% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 313.1 (M+H).
Figure imgf000103_0003
(1-(5-(6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 4-bromo-6-metox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡na (5.122 g. 22.56 mmol) en 1.4-d¡oxano (45.12 mL) se añad¡ó 2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (6.038 g. 27.07 mmol). tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (1.043 g. 0.9023 mmol). y carbonato de sod¡o acuoso (2M. 23.69 mL. 47.37 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se ag¡tó durante 4 hs. El prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón al vacío y poster¡ormente se tomó en MTBE y se ag¡tó 30 m¡n más. El precipitado se aisló por filtración al vacío para obtener el compuesto del título (4,616 g, 18,98 mmol, 84,13% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 244,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación del (1-(5-(6-metox¡p¡razolf1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de tercbutilo. A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a1piridina (2,25 g, 9,25 mmol) en DMSO (18,5 mL) se añadió carbamato de terc-butilo (4-metilpiperidin-4-il) (2,97 g, 13,9 mmol) y DIEA (4,83 mL, 27,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl(ac.) saturado, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (3,8 g, 8,68 mmol, 93,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 438,3 (M+H).
Figure imgf000104_0001
1-(5-(6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina
Una solución de (1-(5-(6-metoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio P81, 0,500 g, 1,14 mmol) en DCM (5 mL) se trató con TFA (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,38 g, 1,13 mmol, 98,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 338,2 (M+H).
Figure imgf000104_0002
-(5-(3-doro-6-metoxipirazol[1,5-a]pmdm-4-N)pirídm-2-M)-4-metNpiperídm-4-amma
Etapa 1: Preparación del (1-(5-(3-cloro-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lper¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. A una solución de (1-(5-(6-metoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio P81, 0,800 g, 1,83 mmol) en dCm (12,2 mL) se añadió nCs (0,293 g, 2,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,765 g, 1,62 mmol, 88,6% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 1-(5-(3-cloro-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na. Una solución de (1-(5-(3-cloro-6-metoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,765 g, 1,62 mmol) en DCM (12 mL) se trató con TFA (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,548 g, 1,47 mmol, 90,9% de rendimiento). Ms (apci) m/z = 372,2 (M+H).
Intermedio P84
Figure imgf000104_0003
4-bromo-3-cloropirazol[1,5-a]piridin-6-ol
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-3-cloro-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡na. A una solución de 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-a]piridina (15 g. 66.06 mmol) en DCM (100 mL) se añad¡ó NCS (8.821 g. 66.06 mmol). La mezcla de reacc¡ón se son¡có durante 5 m¡n y poster¡ormente se ag¡tó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con Et2O. en el que se ag¡tó durante 10 m¡n y poster¡ormente se son¡có durante 2 m¡n. El prec¡p¡tado sól¡do se a¡sló por f¡ltrac¡ón al vacío para obtener el compuesto del título (18.69 g. 71.47 mmol. 108.2% de rend¡m¡ento)con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 263.1 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-bromo-3-clorop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡na-6-ol: Una soluc¡ón de 4-bromo-3-cloro-6-metox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡na (7.59 g. 29.0 mmol) en DCE (290 mL) se roc¡ó con N2 y se trató con tr¡cloruro de alum¡n¡o (11.6 g. 87.1 mmol) durante 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 76 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con DMA y se concentró in vacuo. El res¡duo se recolectó en agua y se enfr¡ó en h¡elo durante 30 m¡nutos. El prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón al vacío y se recolectó en DMA. La soluc¡ón se f¡ltró a través de un tapón de síl¡ce para obtener el compuesto del título como soluc¡ón en DMA (rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto. 7.00g. 28.3 mmol).
Intermedio P85
Figure imgf000105_0001
1-((3-cloro-4-(6-fluoropiridm-3-M)pirazol[1,5-a]piridm-6-M)oxi)-2-metMpropan-2-ol
Etapa 1: Preparac¡ón de 1-((4-bromo-3-clorop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol. A una soluc¡ón de 4-bromo-3-clorop¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-6-ol (Intermedio P84. 4.2 g. 17.0 mmol) en DMA (300 mL) se añad¡ó carbonato de potas¡o (23.5 g. 170 mmol) y 2.2-d¡met¡lox¡rano (14.9 mL. 169.8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 85 °C durante 2 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con NH4Cl(ac.)/agua saturada 1:1. La soluc¡ón se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (2.62 g. 5.74 mmol. 33.8% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 321.0 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 1-((3-cloro-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol. A una soluc¡ón de 1-((4-bromo-3-clorop¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol (1.44 g. 4.51 mmol) en 1.4-d¡oxano se añad¡ó 2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (1.51 g. 6.76 mmol). tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.260 g. 0.225 mmol). y carbonato de sod¡o acuoso (2M. 50 mL. 100 mmol). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con N2 y se ag¡tó a 90 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con agua. La soluc¡ón se extrajo con MTBE y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (0.37 g. 1.10 mmol. 24.5% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 336.1 (M+H).
Figure imgf000105_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoropicolinamida
A una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P67. 0.253 g. 0.600 mmol) en DCM (3 mL) se añad¡ó ác¡do 3-cloro-5-fluorop¡colín¡co (0.232 g. 1.32 mmol). HATU (0.502 g. 1.32 mmol) y DIEA (0.524 mL. 3.00 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se lavó con ác¡do cítr¡co acuoso (ajustado a pH 5). La mezcla acuosa se extrajo con DCM. y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. poster¡ormente se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro y se concentraron in vacuo. El res¡duo se tomó en THF y NaOH 2M y se ag¡tó a RT durante 5 m¡n. La mezcla se d¡luyó con DCM. se lavó con ác¡do cítr¡co acuoso (ajustado a pH 5) y se extrajo con DCM/IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con NaCl(ac.) saturado, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,325 g, 0,578 mmol, 96,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 506,2 (M+H).
Figure imgf000106_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P67, 255,4 mg, 0,606 mmol) en DCM (6 mL) se añadió ácido benzoico (185,072 mg, 1,51545 mmol), HATU (576,228 mg, 1,515 mmol) y DIEA (1,056 mL, 6,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se tomó en THF y se trató con 2M KOH(ac.). La mezcla se agitó a Rt durante 1 hora y posteriormente se ajustó a pH 4 por medio de la adición de HCl 2m . La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 4:1 DCM/IPA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, posteriormente se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajeron con DCM/IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (172,5 mg, 0,381 mmol, 62,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 453,2 (M+H).
Figure imgf000106_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 4-(2-((4-(4-benzamido-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a1piridin-6-¡l)oxi)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida (Intermedio P87, 157,2 mg, 0,3474 mmol) en DMA (3,5 mL) se añadió 4-(2-cloroetil)tetrahidro-1(2H)-pirazincarboxilato de terc-butilo (172,8 mg, 0,6948 mmol) y carbonato de cesio (565,9 mg, 1,737 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 231 mg, 0,3474 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 665,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilp¡per¡din-4-¡l)benzam¡da. Una solución de 4-(2-(4-(4-benzamido-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en DCM (1,75 mL) se trató con TFA (1,75 mL, 22,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua (+ 0,1% de TFA) como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajeron con DCM/IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (111,8 mg, 0,1980 mmol, 56,99% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 565,3 (M+H).
Figure imgf000107_0001
4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 469, 100 mg, 0,210 mmol) en DCM (2 mL) se trató con TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía de sílice (5 a 50% [MeOH 2% de NH4OH] en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,0531 mmol, 25,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 377,2 (M+H).
Figure imgf000107_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P67, 1,38 g, 3,2754 mmol) en DCM (6,5507 mL) se añadió ácido 2-picolínico (1,0081 g, 8,1884 mmol), HATU (3,1135 g, 8,1884 mmol) y DEA (5,7207 mL, 32,754 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se tomó en THF y KOH acuoso 2M y se agitó a RT durante 30 min. La mezcla se ajustó a pH 4 por medio de la adición de HCl 1M y se extrajo con DCM/IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado, posteriormente se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua (+ 0,1% de TFA) como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (737 mg, 1,6251 mmol, 49,616% de rendimiento). MS (apci) m/z = 454,2 (M+H).
Figure imgf000107_0003
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
Etapa 1: Preparación de 4-(3-c¡ano-4-(6-(4-met¡l-4-(p¡col¡nam¡do)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)oxi)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P90, 120 mg, 0,265 mmol) en DMA (2,646 mL) se añadió 4-(2-cloroetil)tetrahidro-1(2H)-pirazincarboxilato de terc-butilo (65,8 mg, 0,265 mmol) y carbonato de cesio (431 mg, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 48 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con NaHCC3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (176 mg, 0,264 mmol, 99,9% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 666,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-met¡lpiper¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. Una solución de 4-(3-ciano-4-(6-(4-metil-4-(picolinamido)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-6-il)oxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (176 mg, 0,264 mmol) en DCM (2,643 mL) se trató con TFA (0,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado, agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 150 mg, 0,264 mmol). MS (apci) m/z = 566,4 (M+H).
Figure imgf000108_0001
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo de presión, una mezcla de 4-bromo-6-metox¡p¡razol[1,5-a]pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1, Etapa 6; 1,1854 g, 4,7026 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,2587 g, 5,6432 mmol), Pd(PPh3)4 (0,1087 g, 0,094 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (15 mL, 30 mmol) en dioxano (15 mL) se roció con N2(g). El recipiente se selló y la mezcla rociada se agitó durante 4 días a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se purificó por cromatografía de sílice (0 a 25% de MeCH en DCM) para obtener el compuesto del título (734,6 mg, 58% de rendimiento). MS (apci) m/z = 269,1 (M+H).
Intermedio P94
Figure imgf000108_0002
Diclorhidrato de 4-(6-((3S,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) (Ejemplo 514, 274,5 mg, 0,5909 mmol) en dioxano (3 mL) se trató con Hcl al 37% (97 pL, 1,18 mmol), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (258 mg, 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 365,2 (M+H).
Figure imgf000108_0003
Diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución agitada, a temperatura ambiente, de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 469, 807 mg, 1,69 mmol) en MeOH (3387 j L) se trató gota a gota con HCl(ac.) 12 M (1,41 mL, 16,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión espesa resultante se diluyó con MeOH (aproximadamente 1 mL) y se filtró al vacío. Los sólidos se lavaron con MeOH (3 * 1 mL) y MTBE (3 * 10 mL), y se secaron in vacuo para obtener el compuesto del título (690 mg, 91% de rendimiento). MS (apci) m/z = 377,2 (M+H).
Figure imgf000109_0001
(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-il)carbamato de tercbutilo
Se añadió carbamato de terc-butilo (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-formilpiperidin-4-il) (Intermedio P71, 100 mg, 0,2038 mmol) se añadió a una solución de pirrolidina (681 j L, 0,82 mmol) y TEa (142 j L, 1,0 mmol) en DCM (1,0 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió NaBH(AcO)3 (86,4 mg, 0,41 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 hs a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% ACN:agua con 0,1% de TFA). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se extrajeron secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (40 mg, 36% de rendimiento). MS (apci) m/z = 546,3 (M+H).
Figure imgf000109_0002
4-(6-(4-amino-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio P96; 40 mg, 0,073 mmol) en Dc E (4,7 j L) y t Fa (5,6 j E, 0,073 mmol) se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con DCM:iPrOH 4:1 y se extrajo secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (30 mg, 92% de rendimiento). MS (apci) m/z = 446,3 (M+H).
Intermedio P98
Figure imgf000109_0003
Diclorhidrato de 4-(6-(4-ammo-4-((4-etMpiperazm-1-N)metM)piperidm-1-M)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-3-carbonitrilo
Se trató una solución de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 379, 171,2 mg, 0,2908 mmol) en dioxano (5,0 mL) se trató con HCl(ac.) 12 M (23,88 |j L, 0,2908 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente antes de concentrar la mezcla in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (205,5 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 489,3 (M+h ).
Figure imgf000110_0001
4-(6-(4-amino-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se trató una solución de 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio R41; 287,5 mg, 0,6856 mmol) en DMF (2 mL) se trató con 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 176 mg, 0,624 mmol), K2CO3(s) (431 mg, 3,12 mmol) se agitó durante la noche a 70 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 * 20 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (MeOH del 0 al 15% en d Cm ) para dar el compuesto del título (73 mg, 26% de rendimiento). MS (apci) m/z = 454 (M+H).
Figure imgf000110_0002
6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente a presión, se trató una solución de 4-bromo-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P5, 1,37 g, 5,15 mmol) en dioxano (52 mL) se trató con bis(pinacolato)diborón (3,92 g, 15,4 mmol), PdCh(dppf)-CH2CI2 (0,420 g, 0,515 mmol) y KOAc (1,52 g, 15,4 mmol), y posteriormente se roció con Ar(g). El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante 16 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua (2 veces) y salmuera (1 vez). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de Hexanos-EtOAc al 5 a 75% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (1,31 g, 81% de rendimiento). MS (apci) m/z = 314,2 (M+H).
Figure imgf000110_0003
3-ciano-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il dimetilcarbamato
Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P66, 145,9 mg, 0,5739 mmol) y DIEA (200,5 j L, 1,148 mmol) en Dc M (2,0 mL) se trató con cloruro dimetilcarbámico (92,57 mg, 0,8609 mmol), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua. Los extractos orgánicos se separaron y se purificaron directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de Hexanos/EtOAc al 20 a 80% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (158,4 mg, 85% de rendimiento). MS (apci) m/z = 326,1 (M+H).
Intermedio P116
Figure imgf000111_0001
6-(2-(1H-imidazol-1 -il)etoxi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P66, 100,3 mg, 0,3945 mmol), clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-1H-imidazol (197,7 mg, 1,184 mmol) y Cs2CÜ3(s) (1,285 g, 3,945 mmol) en DMA (2,0 mL) se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó secuencialmente con DCM (4 veces) y 4:1 DCM:iPrOH. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se filtraron. El filtrado se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de DCM/MeOH al 0 a 25% con NH4OH al 1% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (158,4 mg, 85% de rendimiento). MS (apci) m/z = 349,10 (M+H).
Figure imgf000111_0002
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P66, 103,6 mg, 0,4075 mmol), clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol (199,7 mg, 1,196 mmol) y Cs2CO3(s) (1,328 g, 4,075 mmol) en DMA (2,0 mL) se agitó durante 1 d a 60 °C, y posteriormente durante 1 d adicional a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl(ac.) 2 M, y se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de agua/ACN al 0 a 70% con TFA al 0,1% como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron parcialmente in vacuo para eliminar el ACN y, a continuación, se partieron entre NaHCO3(ac.) saturado y DCM:iPrOH 4:1. La mezcla bifásica se extrajo con DCM:iPrOH 4:1 adicional (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (26,0 mg, 18% de rendimiento). MS (apci) m/z = 349,10 (M+H).
Figure imgf000111_0003
6-(2-morfolinoetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente a presión, una mezcla de 4-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P79, etapa 1, 426 mg, 121 mmol), bis(pinacolato)diborón (3,08 g, 12,1 mmol), PdCh(dppf)-CH2Ch (89 mg, 0,121 mmol) y KOAc (595 mg, 6,06 mmol) en dioxano (10 mL) se roció con N2(g), durante 1 min. El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 mL) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (mediante el uso de Hexanos/Acetona al 0 a 100% como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (185 mg, 38% de rendimiento). MS (apci) m/z = 317 (M+H).
Figure imgf000112_0001
(1-(6-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de tercbutilo
En un tubo de presión, se trató una suspensión de 6-(2-morfolinoetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P122; 24 mg, 0,061 mmol) en 3:1 dioxano:agua (0,4 mL) se trató con Cs2CÜ3(s) (60 mg, 0,18 mmol) y carbamato de terc-butilo (1-(6-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il) (Intermedio R45; 25 mg, 0,068 mmol), después se roció con N2® durante 5 min. La mezcla resultante se trató con X-phos (150,9 mg, 0,3165 mmol) y Pd2(dba)3 (144,9 mg, 0,1582 mmol), y se roció con N2®. Después de sellar el recipiente, la mezcla de reacción se agitó durante 20 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (2 * 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 90% de Acetona/Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (5,4 mg, 16% de rendimiento). MS (apci) m/z = 562,3 (M+H).
Figure imgf000112_0002
Diclorhidrato de 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de (1-(6-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio P123; 5,0 mg, 0,0089 mmol) en DCM (500 pL) se trató con HCl 5 a 6 N en iPrOH (534 pL, 2,67 mmol), y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró in vacuo, azeotropeando con Et2O, y posteriormente se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (4,8 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 462,3 (M+H).
Figure imgf000112_0003
4-bromo-6-(2-cloroetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1, 574 mg, 2,41 mmol) en DMF (2,41 mL) se trató secuencialmente con K2CO3(s) anhidro (1,67 g, 12,1 mmol) y 1-cloro-2-yodoetano (221 pL, 2,41 mmol), y se agitó durante 48 hs a temperatura ambiente. Posteriormente, se introdujo 1-cloro-2-yodoetano adicional (221 pL, 2,41 mmol), y la mezcla se agitó durante 60 hs más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. La emulsión resultante se filtró y se separó el filtrado bifásico. Después de retroextraer los extractos acuosos con DCM:iPrOH 4:1 (3 veces), se combinaron todos los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de EtOAc/Hexanos al 0 a 100% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (331 mg, 46% de rendimiento). RMN de 1H (CDCla) 88,19 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (t, 2H).
Intermedio P126
Figure imgf000113_0001
6-(2-(azetidin-1-il)etoxi)-4-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-bromo-6-(2-cloroetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P125; 77 mg, 0,256 mmol) en DMF (256 |jl) se trató secuencialmente con DIEA (447 jl, 2,56 mmol) y azetidina (43,9 mg, 0,769 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se recolectaron y se secaron a alto vacío para obtener limpiamente el compuesto del título (42 mg, 51% de rendimiento). MS (apci) m/z = 321 (M+H).
Figure imgf000113_0002
Ácido (3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)borónico
En un recipiente a presión, se mezcla 4-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P79, etapa 1, 200 mg, 0,3360 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,446 g, 5,694 mmol), PdCh(dppf)-CH2Ch (46,4 mg, 0,0570 mmol) y KOAc (167,7 mg, 1,709 mmol) en dioxano (3,36 mL) se roció con Ar(g), durante 10 min. El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró con papel GF/F. El filtrado se concentróin vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 20% en DCM con NH4OH al 2% como eluyente de gradiente). El residuo purificado se disolvió en DCM (2 mL) y se trituró con Et?O (5 mL). La suspensión resultante se filtró y los sólidos se aislaron para obtener el compuesto del título (60 mg, 56% de rendimiento). MS (apci) m/z = 317,1 (M+H).
Figure imgf000113_0003
(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de tercbutilo
En un tubo de presión, una mezcla de ácido (3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)borónico (Intermedio P127; 215 mg, 0,680 mmol), (1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio R46; 37,6 mg, 0,0991 mmol), X-phos (64,8 mg, 0,136 mmol) y Pd2(dba)3 (31,1 mg, 0,0340 mmol) en dioxano (3,40 mL) se trató con 2 M K3PO4(ac.) (1,02 mL, 2,04 mmol). La mezcla se roció con Ar(g) durante 10 minutos y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo secuencialmente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 100% de EtOAc/Hexanos seguido por 0 a 10% de MeOH en DCM con 0,1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (102 mg, 27% de rendimiento). MS (apci) m/z = 563,3 (M+H).
Figure imgf000114_0001
4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Se agitó una solución de (1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato (Intermedio P128; 102 mg, 0,181 mmol) en DCM (1 mL) y TFA (1,4 mL, 18,1 mmol) durante 2,5 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con DCM, se trituró con Et2Ü y se concentró in vacuo (repitiendo la trituración 3 veces). El residuo sólido se secó al alto vacío para obtener el compuesto del título (125 mg, 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 463,3 (M+H).
Figure imgf000114_0002
(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Etapa 1: Preparación del ácido (2-(4-((terc-butoxvcarbon¡l)am¡no)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co. En un recipiente a presión, se combinó una mezcla de (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,23 g, 1,1 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,2 g, 0,89 mmol) y K2CÜ3(s) (0,62 g, 4,5 mmol) en dioxano (8,9 mL), y se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se utilizó directamente para la siguiente etapa asumiendo un rendimiento cuantitativo. MS (apci) m/z = 337,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (1-(5-(3-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. En un recipiente sellado, se trató una solución de ácido (2-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)borónico (300 mg, 0,892 mmol) y K2CÜ3(s) (617 mg, 4,46 mmol) en dioxano (8,92 mL) se trató con agua (0,892 mL), 4-bromo-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P79, etapa 1, 313 mg, 0,892 mmol) y Pd(PPh3)4 (103 mg, 0,0892 mmol), después se roció con Ar(g). Después de sellar el recipiente, la mezcla de reacción se agitó durante 16 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (3 veces). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SÜ4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 20% en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (243 mg, 36% de rendimiento). MS (apci) m/z = 563,4 (M+H).
Figure imgf000114_0003
4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Una solución de carbamato de terc-butilo (1-(5-(3-morfol¡noetox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-il)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-metilpiperidin-4-il) (Intermedio P130; 91 mg, 0,147 mmol en DCM (2 mL) y t Fa (2 mL, 26 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y posteriormente se trató con TFA adicional (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 4 hs a 40 °C y 60 hs a temperatura ambiente antes de concentrarla in vacuo. El residuo se secó a alto vacío durante 3 hs para obtener el compuesto del título (101,52 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 463,3 (M+H).
Figure imgf000115_0001
4-(2-((4-bromo-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1, 200 mg, 0,840 mmol) en DMA (4,20 mL) se trató secuencialmente con K2CÜ3(s) (348 mg, 12,1 mmol) y 4-(2-bromoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (493 mg, 1,68 mmol), y se agitó durante 3 hs a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con agua (5 veces). Los sólidos se recolectaron, se disolvieron en DCM y se concentraron in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (239 mg, 63% de rendimiento). MS (apci) m/z = 452,0 (M+H).
Los compuestos de la Tabla bbb se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al utilizado para la síntesis de 4-(2-((4-bromo-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P132) sustituyendo el 4-(2-bromoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo por (1,0 a 2,0 equivalentes) del haluro de alquilo apropiado (o sal de haluro de alquilo). Las reacciones se llevaron a cabo entre 50 a 60 °C, y se controló su finalización por medio de LCMS, y las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia. En los casos en los que se ha señalado (*), ha sido necesario una etapa adicional de trabajo, que implica un trabajo acuoso del filtrado (o de la mezcla de reacción) mediante el uso de DCM, agua y salmuera, seguido por una purificación cromatográfica de los compuestos orgánicos de la extracción mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado.
Tabla bbb
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0005
Figure imgf000116_0001
(R)-2-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
En un recipiente a presión, se mezcla (R)-2-(((4-bromo-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P136; 367 mg, 0,839 mmol), bis(pinacolato)diborón (2,131 g, 8,39 mmol), PdCh(dppf)-CH2Ch (68,4 mg, 0,0839 mmol) y KOAc (412 mg, 4,20 mmol) en dioxano (8,393 mL) se roció con Ar(g), durante 10 min. El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró con papel GF/F. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se trituró con pentano. La suspensión de pentano se filtró y los sólidos se aislaron para obtener el compuesto del título (304 mg, 75% de rendimiento). RMN de 1H (CDCh) 88,19 (s, 1H), 7,70 (s,1H), 7,25 (s, 1H), 3,80 a 4,12 (m, 6H), 3,52 a 3,75 (m, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,49 (s, 12H).
Los compuestos de la Tabla ccc se prepararon por medio de un procedimiento similar al utilizado para la síntesis del (R)-2-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermedio P140) sustituyendo el (R)-2-(((4-bromo-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermedio P136) con el apropiado 4-bromo-6-alcoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo de la Tabla bbb (o el intermedio sintético referido en ella). Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los trabajos se llevaron a cabo con DCM o EtOAc y, cuando se indica (*), fue necesaria una segunda trituración a partir de pentano o una purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (en lugar de la trituración).
Tabla ccc
Intermedio Núm.
Figure imgf000116_0002
Estructura
Figure imgf000116_0003
Nombre Químico
Figure imgf000116_0004
Analítico
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
(R)-2-((4-(5-(4-(2-doro-6-metNbenzamido)-4-metMpiperidm-1-N)pirazm-2-M)-3-cianopirazol[1,5-a]pmdm-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
En un tubo a presión, una mezcla de (R)-2-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P140; 96 mg, 0,198 mmol), 2-cloro-N-(1-(5-doropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Intermedio R48; 37,6 mg, 0,0991 mmol), 2 M K3PO4(ac.) (149 |jL, 0,297 mmol), X-phos (9,45 mg, 0,0198 mmol) y Pd2(dba)3 (4,54 mg, 0,00495 mmol) en dioxano (1,0 mL) se roció con Ar(g) durante 10 min, y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo secuencialmente con agua (3 veces) y salmuera (1 vez). Los extractos orgánicos se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de sílice (mediante el uso de EtOAc/Hexanos al 0 a 100% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (40,3 mg, 58% de rendimiento). MS (apci) m/z = 701,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla ddd se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al empleado para la síntesis del (R)-2-(((4-(5-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)morfolina-4-carboxilato (Intermedio P148) sustituyendo el (R)-2-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermedio P140) con el éster de boronato apropiado de la Tabla ccc (o el intermedio sintético referido en ella). Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente adecuado.
Tabla ddd
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
N-(1-(5-(6-(2-ammoetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)-2-cloro-6-metilbenzamida bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Una solución de (2-((4-(5-(4-(2-doro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)carbamato (Intermedio P151; 134 mg, 0,208 mmol) en DCM (1 mL) y TFA (0,5 mL, 6,53 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (161 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 545,2 (M+H).
Figure imgf000119_0002
3-((4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un tubo a presión, una mezcla de 3-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P144; 155 mg, 0328 mmol), 1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio R47; 149 mg, 0,328 mmol), se trató con 2 M K3PO4(q) (492 |jL, 0,984 mmol), X-phos (31,3 mg, 0,0656 mmol) y Pd2(dba)3 (15,0 mg, 0,0164 mmol) en dioxano (1,64 mL) se roció con Ar(g) durante 3 min, y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente, primero por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 30% en DCM como eluyente de gradiente) y posteriormente por cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de ACN al 5 a 95% en agua con TFA al 0,1% como eluyente de gradiente) para obtener la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se diluyó con DCM y posteriormente se extrajo con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (27 mg, 15% de rendimiento). MS (apci) m/z = 473,2 (M+H).
Figure imgf000119_0003
3-((4-(5-(4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (5,9 mg, 0,034 mmol), 3-((4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato (Intermedio P153; 6 mg, 0,011 mmol), DIEA (20 j L, 0,11 mmol) y HATU (8,5 mg, 0,022 mmol) en DCM (112 j L) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 100% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3 mg, 39% de rendimiento). MS (apci) m/z = 693,2 (M+H).
Figure imgf000120_0001
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidm-3-M)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)-5-fluorobenzamida bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Una solución de 3-((4-(5-(4-(2-doro-5-fluorobenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato (Intermedio P154; 19 mg, 0,027 mmol) en DCM (2 mL) y TFA (2 mL, 13 mmol) se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (16 mg, 73% de rendimiento). MS (apci) m/z = 593,2 (M+H).
Figure imgf000120_0002
Carbamato de terc-butilo ((3r,4r)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-3-il)
Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,204 g, 0,723 mmol), carbamato de terc-butilo ((3r,4r)-4-hidroxipiperidin-3-il) (0,313 g, 1,45 mmol) y DIEA (0,378 ml, 2,17 mmol) en DMs O (1,81 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. Después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto del título (0,33 g, 0,69 mmol, 95% de rendimiento). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Figure imgf000120_0003
4-(6-((3R,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3R,4S)-1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidrox¡p¡per¡d¡n-4-¡lo). Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P93, 0,206 g, 0,768 mmol), carbamato de terc-butilo ((3R,4S)-3-hidroxipiperidin-4-il) (0,216 g, 0,998 mmol) y DIEA (0,669 mL, 3,84 mmol) en DMSO (1,92 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se trabajó con EtOAc y agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en DCM) para obtener el producto del título (0,223 g, 62,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 465,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3R,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. El carbamato de terc-butilo ((3R,4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-metox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡din-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-hidroxipiperidin-4-il) (0,223 g, 0,480 mmol) se tomó en DCM y TFA (1 mL cada uno) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró, se tomó en DCM y se agitó con MP-carbonato durante 20 min. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto del título (0,055 g, 31,4% de rendimiento). MS (apci) m/z = 365,1 (M+H).
Figure imgf000121_0001
Carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-1-(5-(3-doro-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-2-M)-3-hidroxipiperidm-4-il)
Una solución de 3-doro-6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridina (Ejemplo 425, Etapa 2; 93,1 mg, 0,319 mmol) y carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-3-hidroxipiperidin-4-il) (104 mg, 0,479 mmol) en Dm So (2 mL) se trató con DIEA (0,279 mL, 1,60 mmol) y se agitó a 115 °C durante la noche. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró, para obtener el compuesto del título (112 mg, 72% de rendimiento). MS (apci) m/z = 488,2 (M+H).
Figure imgf000121_0002
(3 S,4S)-4-ammo-1-(5-(3-doro-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-2-N)piperidm-3-ol diclorhidrato
Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-1-(5-(3-cloro-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) (Intermedio P160, 110 mg, 0,225 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL, 0,225 mmol) se trató con HCl (0,0370 mL, 0,451 mmol) y se agitó a RT durante la noche. La eliminación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título como un sólido, asumiendo un rendimiento cuantitativo. MS (apci) m/z = 388,2 (M+H).
Figure imgf000121_0003
Carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-4-amino-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)
Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-3-ilo). Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,270 g, 0,957 mmol), carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il) (0,414 g, 1,91 mmol) y base de Hunig (0,500 ml, 2,87 mmol) en DMSO (2,39 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se trabajó con EtOAc y agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (0,291 g, 63,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H). Etapa 2: Preparación de (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-¡l)piper¡d¡n-4-¡l metanosulfonato. Una mezcla de carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-3-il) (0,291 g, 0,608 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,0471 ml, 0,608 mmol) y base de Hunig (0,159 ml, 0,912 mmol) en DCM (6,08 mL) se agitó a RT durante la noche. La mezcla se trabajó con DCM y agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (0,293 g, 86,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 557,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación del ((3S.4S)-4-az¡do-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo. (3S.4R)-3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l metanosulfonato (0.293 g. 0.526 mmol) y NaN (0.0513 g. 0.790 mmol) en DMF (2.11 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se trabajó con DCM y agua. Las capas orgán¡cas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (1 a 10% de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título (0.177 g. 66.8% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 504.2 (M+H).
Etapa 4: Preparac¡ón del ((3S.4S)-4-am¡no-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo. El carbamato de terc-but¡lo ((3S.4S)-4-az¡do-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l) (0.177 g. 0.351 mmol) y Pd/C (0.00748 g. 0.0703 mmol) en MeOH (3.51 mL) se ag¡tó bajo globo de H2 durante una noche. Se f¡ltró y se secó para obtener el compuesto del título (0.152 g. 90.6% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 478.2 (M+H).
Figure imgf000122_0001
4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)pirimidin-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de ác¡do (3-c¡ano-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)borón¡co (Intermedio P127, 86 mg. 0.27 mmol) y 5-bromo-2-¡odop¡r¡m¡d¡na (78 mg. 0.27 mmol) en d¡oxano (2 mL) y agua (0.8 mL) se añad¡ó XPhos (26 mg. 0.054 mmol). Pd2(dba)3 (12 mg. 0.014 mmol) y K3PO42M (0.4 mL. 0.8 mmol). La reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 3 horas. Después de enfr¡ar a RT. la reacc¡ón se repart¡ó entre DCM y agua (15 mL cada uno). segu¡do por la extracc¡ón del acuoso con DCM (2 * 15 mL). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron y concentraron. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de acetona en hexanos) para obtener el compuesto del título (48 mg. 41% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 429.1.431.1 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (1-(2-(3-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (48 mg.
0.11 mmol). (4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (36 mg. 0.17 mmol). Cs2CO3 (73 mg. 0.22 mmol). Xp HOS (11 mg. 0.022 mmol) y Pd2dba3 (10 mg. 0.011 mmol) en d¡oxano (1 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (2 * 25 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron a través de una almohad¡lla de Cel¡te® y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (10 a 100% de acetona en hexanos) para obtener el compuesto del título (22 mg. 35% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 563.3 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(5-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de (1-(2-(3-c¡ano-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (22 mg. 0.04 mmol) en 1:1 DCM:TFA se ag¡tó a RT durante 1 hora y poster¡ormente se concentró. El mater¡al crudo se tomó en una cant¡dad mín¡ma de MeOH y se pasó por un tapón de res¡na P1-HCO3. La el¡m¡nac¡ón del d¡solvente a pres¡ón reduc¡da produjo el compuesto del título con un rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo. MS (apc¡) m/z = 463.2 (M+H).
Figure imgf000122_0002
(S)-4-bromo-6-(2-hidroxipropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1; 500 mg. 2.10 mmol) en DMF (4 mL) se trató secuenc¡almente con K2CO3(s) (1451 mg. 10.5 mmol) y (S)-2-met¡lox¡rano (1830 mg. 31.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 d a 50 °C en un rec¡p¡ente cerrado. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2 * 50 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (50 mL). La emuls¡ón resultante se f¡ltró a través de una fr¡ta de v¡dr¡o gruesa y se separó el f¡ltrado b¡fás¡co. Los extractos orgán¡cos se lavaron de nuevo con salmuera (50 mL). se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 90% de EtOAc/Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (357 mg, 57% de rendimiento).RMN de 1H (400 MHz, CDCk) 8 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 1,33 (d, 3H).
Intermedio P165
Figure imgf000123_0001
(S)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo de presión, se trató una solución de (S)-4-bromo-6-(2-hidroxipropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P164; 357 mg, 121 mmol) en dioxano (6 mL) se trató con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (323 mg, 1,45 mmol), y se roció con N2(g) 2 M Na2CO3(ac.) (1808 pL, 3,62 mmol) durante 5 min. La mezcla resultante se trató con Pd(PPh3)4 (34,8 mg, 0,0301 mmol) y se volvió a rociar con N2(g) durante 5 min, antes de sellar el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante 22 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se recolectaron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (191 mg, 51% de rendimiento). MS (apci) m/z = 313,1 (M+H).
Figure imgf000123_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente a presión, se mezcla 4-bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P41; 2,0 g, 6,4 mmol), bis(pinacolato)diborón (2,5 g, 9,7 mmol), pdch(dppf)-CH2Ch (0,53 g, 0,64 mmol) y KOAc (1,9 g, 19 mmol) en dioxano (15 mL) se roció con Ar(g) durante 10 min. El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL). La suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentróin vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de sílice (25% de EtOAc en Hexanos como eluyente) para obtener el compuesto del título (2,2 g, 91% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDQa) 8: 8,19 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,41 (s, 12H), 1,35 (s, 6H).
Intermedio P167
Figure imgf000123_0003
3-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridina
Una mezcla de 4-bromo-3-cloro-6-metoxipirazol[1,5-a]piridina (Intermedio P84, Etapa 1; 152 mg, 0,581 mmol), PdCh(dppf)-CH2Cl2 (23,7 mg, 0,029 mmol), KOAc (285 mg, 2,91 mmol) y bis(pinacolato)diborón (443 mg, 1,74 mmol) en dioxano (5,8 mL) se roció con Ar(g). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó durante 2 hs 15 min a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto deseado (102 mg, 57% de rendimiento). MS (apci) m/z = 309,1 (M+H).
Figure imgf000124_0001
6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1, Etapa 6; 150 mg, 0,6 mmol), PdCl2(dppf) (17 mg, 0,02 mmol), KoAc (165 mg, 1,7 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (267 mg, 1,05 mmol) en dioxano (4 mL) se roció con argón, posteriormente se calentó a 90 °C durante 3 hs. Después de enfriar a RT, la reacción se filtró a través de Celite® y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 10% de MeOH/DCM) para obtener el producto del título (126 mg, 70% de rendimiento)
Figure imgf000124_0002
4-bromo-6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilbutoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 194 mg, 0,815 mmol) en DMA (4,0 mL, 0,815 mmol) se añadió K2CO3 (338 mg, 2,44 mmol) y posteriormente ((4-bromo-2-metilbutan-2-il)oxi)(tercbutil)dimetilsilano (459 mg, 1,63 mmol). La reacción se selló y se calentó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar a RT, la reacción se diluyó con salmuera y se filtró, aclarándose con agua. El sólido obtenido se disolvió en una cantidad mínima de DCM, seguido por la adición de E1¿O para inducir la precipitación. Después de agitar durante 2 hs, la suspensión se filtró para obtener el producto del título (250 mg, 70% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCk) 8: 8,19 (s, 1H), 8,09 (br d,1H), 7,42 (br d, 1H), 4,13 (t, 2H), 1,97 (t, 2H), 1,31 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,10 (s, 6H)
Figure imgf000124_0003
4-bromo-6-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una mezcla de 4-bromo-6-(2-cloroetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P125; 50 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,33 mL) se añadió DIEA (291 pl, 1,7 mmol), seguido por 3,3-difluoroazetidina (46 mg, 0,50 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 4 d, después de lo cual se añadió 3,3-difluoroazetidina (46 mg, 0,50 mmol) y se reanudó el calentamiento durante otras 16 hs para alcanzar la terminación. La reacción se diluyó con agua y se filtró para obtener el producto del título, que se utilizó directamente sin más purificaciones (31 mg, 37% de rendimiento). MS (apci) m/z = 357, 359 (M+H).
Intermedio P171
Figure imgf000124_0004
4-bromo-6-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 100 mg, 0,420 mmol) en DMA (2 mL) se añadió K2CO3 (87,1 mg, 0,63 mmol) y posteriormente 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (74,4 mg, 0,504 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante la noche, posteriormente se vertió en agua (10 mL) y se agitó durante 1 hora antes de filtrarse y enjuagarse con agua (5 mL), para dar el producto del título como un sólido beige (127 mg, 86% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, da-DMSO) 58,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 a 4,66 (m, 1H), 3,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,90 (s, 2H).
Intermedio P172
Figure imgf000125_0001
4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Etapa 1: Preparación de (1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolf1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡razin-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. Una mezcla de 6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P110; 500 mg, 1,60 mmol), carbamato de terc-butilo (1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) (intermedio R46; 521,8 mg, 1,60 mmol), K3PO4 (2 M ac., 2,4 mL, 4,79 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil1-2-il)fosfano (152,2 mg, 0,32 mmol) y Pd2(dba)3 (73,10 mg, 0,080 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 mL) se desgasificó con argón durante 3 min, posteriormente se selló y se calentó a 80 °C durante la noche. Después de un trabajo acuoso, el material crudo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos) para obtener el producto del título (338,5 mg, 44% de rendimiento). MS (apci) m/z = 478,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(5-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo bis(2,2,2-trifluoroacetato). A una solución de (1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)piraz¡n-2-¡l)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (338,5 mg, 0,71 mmol) en DCM (2 mL) se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 mL). Después de agitar a RT durante 1 hora, la reacción se diluyó con Et>O (20 mL) y se filtró para obtener el producto del título (342 mg, 80% de rendimiento). MS (apci) m/z = 378,1 (M+H).
Figure imgf000125_0002
4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo diclorhidrato
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el intermedio P172, sustituyendo el 6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo por 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P166) en la Etapa 1. MS (apci) m/z = 422,3 (M+H).
Figure imgf000125_0003
4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Etapa 1: Preparación de (4-met¡l-1-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. En un recipiente a presión se combinó el (1-(5-doropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de tercbutilo (Intermedio R46; 26 mg, 0,080 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (202 mg, 0,80 mmol), PdCh(dppf)-DCM (6,5 mg, 0,0080 mmol), KOAc (39 mg, 0,40 mmol) y dioxano (796 jl). La mezcla de reacción se roció con argón durante 10 minutos antes de sellarla y calentarla a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a RT, la reacción se particionó entre DCM y agua, extrayendo el acuoso con DCM (3 veces) después de la separación de fases. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, posteriormente se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa asumiendo un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2: Preparación del (1-(5-(3-c¡ano-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. Una mezcla de 4-bromo-6-metox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1, Etapa 6; 300 mg, 1.19 mmol), (4-metil-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)piperidin-4-il)carbamato (1158 mg, 1.19 mmol), pd(Ph3P)4 (138 mg, 0,119 mmol) y Na2CO3 (2 M ac., 3,6 mL, 7,14 mmol) en dioxano (6,0 mL) se roció con argón durante 10 min y posteriormente se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM:IPA 4:1 (5*10 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se pasaron por una frita separadora de fases, y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 10% de MeOH en DCM) para obtener el producto del título como un sólido (173 mg, 31% de rendimiento). MS (apci) m/z = 464,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(5-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-metox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo bis(2,2,2-trifluoroacetato). A una solución de (1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (173 mg, 0,336 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL). Después de agitar a RT durante 30 min, la reacción se diluyó con Et2O (20 mL) y se filtró para obtener el producto del título (163 mg, 78% de rendimiento). MS (apci) m/z = 364,2 (M+H).
Figure imgf000126_0001
1-(5-(3-cloro-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina
Una mezcla de 3-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridina (P167, 55 mg, 0,18 mmol), 1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina (R47, 40 mg, 0,18 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (17 mg, 0,036 mmol)), y Pd2(dba)3 (8,2 mg, 0,0089 mmol) en 1,4-dioxano (891 jL ) y K3 PO4 (2 M ac., 267 jL ) se roció con argón antes de sellar y calentar a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a RT, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 20% de MeOH en DCM con 0,2% de NH4OH) para obtener el compuesto del título (29 mg, 44% de rendimiento). LCMS m/z = 373,1 (M+H).
Figure imgf000126_0002
(R)-2-((4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título (36 mg, 16%) se preparó por un procedimiento similar al descrito en el intermedio P175, sustituyendo el 3-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridina con (R)-2-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermedio P140). LCMS m/z = 549,3 (M+H).
Figure imgf000127_0001
(S)-2-((4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título (36 mg, 16%) se preparó por un procedimiento similar al descrito en el intermedio P175, sustituyendo el 3-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridina con (S)-2-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermedio P146). LCMS m/z = 549,3 (M+H).
Figure imgf000127_0002
(2-metoxi-5-(piperidin-4-iloxi)piridina
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lamino)-3-h¡drox¡-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: Una solución de 6-metoxipiridin-3-ol (100 mg, 0,799 mmol) y 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (161 mg, 0,799 mmol) en THF se trató con PPh3 (231 mg, 0879 mmol), y posteriormente se roció con Ar(g) durante 5 min. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, la mezcla se trató lentamente con DIAD (186 pl, 0,959 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 9 hs a temperatura ambiente y posteriormente durante toda la noche a 70 °C antes de introducir más DIAD (186 pl, 0,959 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 hs a 70 °C y posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción in vacuo, el residuo se suspendió en DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (246 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 309,15 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 2-metox¡-5-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. Una solución de 4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (246 mg, 0,80 mmol) en DCM (4,0 mL) se trató con TFA (4,0 mL, 0,80 mmol) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente antes de introducir TFA adicional (1 mL). Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (127,5 mg, 77% de rendimiento). MS (apci) m/z = 209,1 (M+H).
Intermedio R14
Boc
rrolidin-1-carboxila'tO uOMs
(R)-3-((metilsulfonil)oxi)pi o de terc-butilo
Una solución de N-terc-Butoxicarbonilo-(R)-(-)-3-pirrolidinol (2,0 g, 10,7 mmol) en DCM (28 mL) se trató con TEA (2,9 mL, 21,4 mmol). La solución se enfrió a 0 °C durante 30 minutos. A continuación se añadió cloruro de metanosulfonilo (868 pL, 11,2 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (2,83 g, 100% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 85,24 (s, 1H), 3,55 a 3,38 (m, 3H), 3,31 a 3,27 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,18 a 2,08 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Intermedio R25
Figure imgf000128_0001
Cloruro de carbono de ciclobtilo
El compuesto del título (93,3 mg, 0,693 mmol, se supone un rendimiento cuantitativo) se preparó y elaboró mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el (S)-tetrahidrofurano-3-il carbonocloridato (Intermedio R54), sustituyendo el (S)-tetrahidrofurano-3-ol (100 mg, 1,13 mmol) por ciclobutanol (54,3 pl, 0,693 mmol)
Intermedio R26
Figure imgf000128_0002
Ácido 1 -metilciclopropano-1 -carboxílico
Etapa 1: Preparación de 1-metociclopropano-1-carbox¡lato de metilo. Una solución de ácido 1-hidroxi-1-ciclopropanocarboxílico (1,02 g, 9,99 mmol) en DMF (33 mL) se trató secuencialmente con yodometano (1,56 mL, 25,0 mmol) y NaH (60% en peso en aceite mineral; 1,00 g, 25,0 mmol), y se agitó durante 16 hs a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua y posteriormente se extrajo con EfeO (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 veces) y salmuera (1 vez), y posteriormente se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título con la suficiente pureza para llevarlo al etapa 2 (1,30 g, rendimiento cuantitativo).
Etapa 2: Preparación del ácido 1-met¡lc¡clopropano-1-carboxíl¡co. Una solución de 1-metociclopropano-1-carboxilato de metilo crudo (Etapa 1; 1,30, 9,99 mmol, supuesto) en 1:1 THF:MeOH (60 mL) se trató con 2,0 MKOH(ac.). (14,99 mL, 29,97 mmol), y se agitó durante 60 hs a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con Et2O y se extrajo con NaOH(ac.) 1,0 M (2 veces). Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH ~2 con la adición de HCl(ac.) 4,0 M, y posteriormente se extrajeron con DCM (2 veces). Los extractos combinados de DCM se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (240 mg, 99% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,56 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,14 a 1,04 (m, 4H).
Intermedio R29
Figure imgf000128_0003
N,N-dimetil-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lam¡no)-4-h¡drox¡-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: Se trató una solución de 4-amino-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50,2 mg, 0,172 mmol) en DCM (1,15 mL) con formaldehído (37% en peso en agua con estabilizador 5 a 15% de MeOH; 64,7 pl, 0,861 mmol) y NaBH(AcO)s (365 mg, 1,72 mmol), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla bifásica se extrajo con DCM (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. Después de volver a extraer todos los extractos acuosos con DCM, se combinaron todos los extractos con DCM y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (50 a 100% de EtOAc/Hexanos seguido por 0 a 10% de MeOH en EtOAc) para obtener limpiamente el compuesto del título (55 mg, 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 320,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N,N-dimetil-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato). Una mezcla de 4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 0,172 mmol) en DCM (2 mL) se trató con TFA (1 mL, 6,51 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de concentrar la mezcla in vacuo para obtener el compuesto del título (77,0 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 220,1 (M+H).
Figure imgf000129_0001
4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Una mezcla de 4-amino-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 1 tercio de butilo (200 mg, 0,686 mmol) en DCM (0,25 mL) se trató con TFA (0,25 mL, 3,27 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,75 hs a temperatura ambiente antes de concentrar la mezcla in vacuo para obtener el compuesto del título (287 mg, 100% de rendimiento). MS (apci) m/z 192,2 (M+H).
Intermedio R44
Figure imgf000129_0002
Carbamato de terc-butilo (4-metil-1 -(piridin-3-il)piperidin-4-ilo)
En un tubo de presión, una suspensión de 3-bromopiridina (304,9 pL, 3,165 mmol), (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (678,2 mg, 3,165 mmol) y Cs2CO3(s) (2,062 g, 6,329 mmol) en dioxano (15 mL) se roció con N2(g) durante 5 min y posteriormente se trató con X-phos (150,9 mg, 0,3165 mmol) y Pd2(dba)3 (144,9 mg, 0,1582 mmol). La mezcla resultante se roció con N2(g). Después de sellar el recipiente, la mezcla de reacción se agitó durante 60 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSC4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 50% acetona/hexanos) para obtener el compuesto del título (639,9 mg, 81% de rendimiento). MS (apci) m/z = 292,2 (M+H).
Intermedio R45
Figure imgf000129_0003
Carbamato de terc-butilo (1-(6-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)
Una solución de (4-metil-1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio R44; 50 mg, 0,172 mmol) en DCM (0,5 mL) se enfrió a 0 °C, y posteriormente se trató con NBS (30,5 mg, 0,172 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C y posteriormente se diluyó con agua. La mezcla bifásica se extrajo con DCM (2 * 1 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron parcialmente y se purificaron directamente por cromatografía de sílice (0 a 90% acetona/hexanos) para obtener el compuesto del título (50,2 mg, 79% de rendimiento). MS (apci) m/z = 372,2 (M+H).
Intermedio R46
Figure imgf000129_0004
Carbamato de terc-butilo (1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)
En un recipiente sellado, una mezcla de (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (1,44 g, 6,71 mmol), 2,5-dicloropirazina (1,00 g, 6,71 mmol) y K2CO3(s) (4,64 g, 33,6 mmol) en dioxano (67,1 mL) se agitó durante 60 hs a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite®y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó con cromatografía de sílice (EtOAc del 0 al 100% en hexanos) para obtener el compuesto del título (657 mg, 30% de rendimiento). MS (apci) m/z = 327,1 (M+H).
Intermedio R47
Figure imgf000130_0001
1-(5-doropirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-amma bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Una mezcla de (1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio R46; 500 mg, 1,53 mmol) en DCM (0,5 mL) se trató con TFA (0,25 mL, 3,27 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente antes de concentrar la mezcla in vacuo para obtener el compuesto del título (696 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 227,1 (M+H).
Figure imgf000130_0002
2-doro-N-(1-(5-doropirazm-2-M)-4-metNpiperidm-4-M)-6-metNbenzamida
Una solución de 1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio R47; 596 mg, 1,31 mmol) en DCM (26 mL) se trató secuencialmente con ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (1,345 g, 7,89 mmol), HATU (1,999 g, 5,26 mmol) y DIEA (4,6 mL 26,3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, antes de concentrar la mezcla in vacuo. El producto crudo se purificó con cromatografía de sílice (EtOAc del 0 al 60% en hexanos) para obtener el compuesto del título (360 mg, 72% de rendimiento). MS (apci) m/z = 379 (M+H).
Figure imgf000130_0003
2-doro-6-metil-N-(4-metil-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)piperidin-4-il)benzamida En un recipiente a presión, se mezcla 2-cloro-N-(1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Intermedio R48; 730 mg, 1,92 mmol), bis(pinacolato)diborón (4,888 g, 19,2 mmol), KoAc (944 mg, 9,62 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Ch (157 mg, 0,192 mmol), en dioxano (19,25 mL) se roció con Ar(g). El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de un filtro GF/F. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se trituró con pentano (50 mL). La suspensión resultante se sometió a un procedimiento de sonicación durante 4 minutos y posteriormente se filtró. Los sólidos se recolectaron para obtener el compuesto del título (980 mg, 54% de rendimiento). MS (apci) m/z = 389,1 (M+H).
Figure imgf000131_0001
(4-metil-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
En un recipiente a presión, se combinó una mezcla de (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,23 g, 1,1 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,2 g, 0,89 mmol) y K2CO3(s) (944 mg, 9,62 mmol) en dioxano (8,9 mL). El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se conservó como una suspensión (es decir, sin más elaboración, purificación o aislamiento) que contenía el compuesto del título (supuesto 370 mg, rendimiento cuantitativo. MS (apci) m/z = 419,3 (M+H).
Figure imgf000131_0002
Carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-1-(5-doropirazm-2-M)-3-hidroxipiperidm-4-N)
Una solución de 2,5-dicloropirazina (217 mg, 1,46 mmol), carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-3-hidroxipiperidin-4-il) (300 mg, 1,387 mmol) y K2CO3 (575 mg, 2,25 mmol) en DMSO (2,3 mL) se agitó a 90 °C durante 12 hs y posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 15% de MeOH/DCM) seguida por cromatografía de fase inversa (0 a 98% MeCN/agua). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron para eliminar la mayor parte del ACN y se diluyeron con NaHCO3 sat. (15 mL) y se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mL) y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (180,7 mg, 40% de rendimiento). MS (apci) m/z = 329,2 (M+H).
Figure imgf000131_0003
Una solución de trifosgeno (111 mg, 0,375 mmol) en DCM (284 pL) se agitó a 0 °C, mientras se añadía secuencialmente (S)-tetrahidrofurano-3-ol (100 mg, 1,13 mmol) y una solución de piridina (91,8 pL, 1,13 mmol) en DCM (0,15 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 hs a 0 °C y posteriormente durante 0,5 hs adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos de piridinio. El filtrado que contenía el compuesto del título en DCM se recolectó y se utilizó tal cual en las etapas posteriores asumiendo un rendimiento cuantitativo.
Figure imgf000131_0004
Clorhidrato de 4-(2-fluorobencil)piperidin-4-ol
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lamino)2-h¡drox¡-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de cloruro de magnesio (2-fluorobencil) (0,5 M en Et2O, 2,4 mL, 1,227 mmol) enfriada a -78 °C se añadió porciones de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (203,7 mg, 1,022 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta RT y se agitó durante la noche. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se recolectó en DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró y el material crudo se trató con cromatografía de sílice (0 a 70% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (143,9 mg, 45,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 210,2 (M+H-Boc).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 4-(2-fluorobencil)p¡per¡d¡n-4-ol. Una solución de 4-(2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (143,9 mg, 0,4651 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mL) se trató con HCl conc. (0,038 mL, 0,46 mmol) y se agitó a RT durante 1 hora. La eliminación del disolvente a presión reducida dio el producto del título como aceite incoloro (114 mg, 99% de rendimiento). MS (apci) m/z = 210,1 (M+H).
Figure imgf000132_0001
Clorhidrato de 4-(2-metoxibencil)piperidin-4-ol
Etapa 1: Preparación de 4-4-h¡drox¡-4-(2-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de cloruro de (2-metoxibencil)magnesio (0,25 M en 2-metiltetrahidrofurano, 4,8 mL, 1,2 mmol) enfriada a -78 °C se añadió porciones de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (207,0 mg, 1,04 mmol). La reacción se agitó a - 78 °C durante 2 hs antes de apagarla con NH4Cl sat. (ac.). Después de la separación de fases, el acuoso se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 70% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (64,1 mg, 19% de rendimiento). MS (apci) m/z = 222,2 (M+H-Boc).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 4-(2-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-ol. El producto del título (51 mg, 99%) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio R55, etapa 2. MS (apci) m/z = 222,2 (M+H).
Figure imgf000132_0002
Clorhidrato de 4-(4-fluorobencil)piperidin-4-ol
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lam¡no)4-h¡drox¡-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de cloruro de (4-fluorobencil)magnesio (0,5 M en 2-metiltetrahidrofurano, 7,5 mL, 3,75 mmol) enfriada a 0 °C se añadió porciones de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (496,4 mg, 2,49 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. antes de apagarla con NH4O sat. (ac.). Después de la separación de fases, el acuoso se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 70% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (950,5 mg, 73% de rendimiento). MS (apci) m/z = 210,2 (M+H-Boc).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 4-(2-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-ol. El producto del título (51 mg, 99%) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio R55, etapa 2. MS (apci) m/z = 210,1 (M+H).
Figure imgf000132_0003
Etapa 1: Preparación de 4-h¡drox¡-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A un matraz secado al vacío con calor se añadió 2,6-dimetilpiridina (0,06 mL, 0,5 mmol) y THF seco (1,1 mL) bajo argón. Después de enfriar a -78 °C, se introdujo n-BuLi (2,5 M en THF, 0,17 mL, 0,43 mmol). Se dejó que la reacción se calentara hasta 0 °C, posteriormente se enfrió de nuevo a -78 °C y se añadió 1-bencilpiperidin-4-ona (66 mg, 0,33 mmol). Se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta RT y se agitó durante 3 hs antes de dividirla entre DCM y agua. Después de la separación de fases y la extracción del acuoso con DCM (2 x), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía de sílice (con MeOH del 0 al 20% en DCM) para dar el compuesto del título (73 mg, 71% de rendimiento). MS (apci) m/z = 307,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-((6-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-ol. Una mezcla de 4-hidroxi-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (73 mg, 0,24 mmol) en DCM (3 mL) y TFA (2 mL) se agitó a rT durante 2 hs antes de concentrarse. El residuo se tomó en una cantidad mínima de MeOH y se pasó por un tapón de resina PI-HCO3. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. MS (apci) m/z = 207,1 (M+H).
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Clorhidrato de 4-(3-metoxibencil)piperidin-4-ol
Etapa 1: Preparación de 4-4-h¡drox¡-4-(3-metoxibenc¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de cloruro de magnesio (3-metoxibencil) (0,25 M en 2-metiltetrahidrofurano, 15 mL, 3,75 mmol) enfriada a 0 °C se añadió porciones de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (678 mg, 3,40 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta RT y se agitó durante toda la noche antes de apagarla con NH4Cl sat. (ac.). Después de la separación de fases, el acuoso se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifica por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con MeOH con EtOAc al 70% en hexanos para dar el compuesto del título (164 mg, 85,8% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (apci) m/z = 222,2 (M+H-Boc).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 4-(3-metoxibenc¡l)p¡per¡d¡n-4-ol. El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio R55, etapa 2. MS (apci) m/z = 222,1 (M+H).
RE23649-093
Figure imgf000133_0002
4-((3-cloropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol
Etapa 1: Preparación del 4-((3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-4-hidrox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: Una solución de 3-cloro-2-metilpiridina (64,2 mg, 0,50 mmol) en THF (1 mL) se roció con N2 y se enfrió a -78 °C antes de añadir gota a gota n-butilitio (2,5 M THF, 0,16 mL, 0,41 mmol). Después de agitar a -78 °C durante 45 min, la mezcla se calentó a RT y se agitó durante 2 hs antes de enfriarse de nuevo a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (74,2 mg, 0,37 mmol) en THF (1,5 mL). Después de agitar durante 2 hs a -78 °C, la mezcla se calentó hasta RT y se agitó durante 2 d. La reacción se dividió entre EtOAc y NhbCl sat. (ac.). Después de la separación de fases, el acuoso se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (103,5 mg, 85% de rendimiento). MS (apci) m/z = 227,1 (M+H-Boc).
Etapa 2: Preparación de 4-((3-cloropir¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-ol. Una solución de 4-((3-cloropiridin-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (103,5 mg, 0,32 mmol) en DCM (1,5 mL) se trató con TFA (1,5 mL) y se agitó a Rt durante la noche. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se trató con NaHCO3 (sat.) y se extrajo con DCM/IPA 4:1 (4 veces). Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y se concentraron para obtener el producto del título como un aceite incoloro (71,1 mg, 99% de rendimiento). MS (apci) m/z = 227,1 (M+H).
Figure imgf000134_0001
4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piperidin-4-ol
Etapa 1: Preparación del 4-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: Una solución de 3-fluoro-5-metilpiridina (279 mg, 2,51 mmol) en THF (1,5 mL) se roció con N2 y se enfrió a -78 °C antes de añadir gota a gota butilitio (2,5 M THF, 0,79 mL, 1,99 mmol). Después de 5 minutos de agitación, se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (359,7 mg, 1,805 mmol) en THF (1,5 ml), y se continuó agitando durante otros 5 min. A continuación, la reacción se apagó con NH4Cl sat. (ac.) y filtrado. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos) para obtener el producto del título como un aceite incoloro (104,9 mg, 18,7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 211,1 (M+H-Boc).
Etapa 2: Preparación de 4-((5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-ol. El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio R60, etapa 2. MS (apci) m/z = 211,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla R1 se prepararon mediante el uso de procedimientos similares a los descritos para la preparación del Intermedio R56 (Procedimiento A), el Intermedio R57 (Procedimiento B), el Intermedio R60 (Procedimiento C), el Intermedio R55 (Procedimiento D) o el Intermedio R58 (Procedimiento E), mediante el uso del reactivo y las condiciones de cromatografía apropiadas para la Etapa 1.
Tabla R1
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000135_0005
Intermedio R69
Figure imgf000135_0001
1-(5-doropirazm-2-M)-4-((3-doropiridm-2-N)metN)piperidm-4-ol
Una solución de 4-((3-cloropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol (R60, 222,0 mg, 0,98 mmol) y 2,5-dicloropirazina (145,9 mg, 0,98 mmol) en DMSO (2 mL) se trató con DiEA (0,86 mL, 4,90 mmol) y se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a RT, la reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM/IPA 4:1 (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice (20 a 80% de EtOAc en hexanos) para obtener el producto del título como un aceite incoloro (206,7 mg, 62% de rendimiento). MS (apci) m/z = 339,1 (M+H).
Figure imgf000135_0002
1-(5-doropirazin-2-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol
El producto del título (460 mg, 59%) se preparó acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio R69, sustituyendo 4-((3-cloropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol por 4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol (intermedio R68). MS (apci) m/z = 323,1 (M+H).
Intermedio R71
Figure imgf000135_0003
1-(5-cloropirazin-2-il)-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol
El producto del título (550 mg, 96%) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio R69, sustituyendo 4-((3-cloropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol por diclorhidrato de 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol. MS (apci) m/z = 305,1 (M+H).
Figure imgf000135_0004
4-bendM-(5-doropirazm-2-N)piperidm-4-amma
Etapa 1: Preparación de b¡s(2,2.2-tr¡fluoroacetato) de 4-bencilpiper¡d¡n-4-am¡na. Una mezcla de 4-am¡no-4-bencilpiperidin-1-carboxilato de terc-but¡lo (210 mg, 0.723 mmol) en DCM (2 mL) y TFA (1 mL) se ag¡tó a RT durante ~3 hs antes de concentrarse para obtener el compuesto del título asum¡endo un rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo. MS (apc¡) m/z = 191,2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de la 4-benc¡l-1-(5-clorop¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. A una soluc¡ón de 2,5-d¡clorop¡raz¡na (0,1316 mL, 0,7243 mmol) en DMSO (10 mL) se añad¡ó K2CO3 (300,3 mg, 2,173 mmol) segu¡do por b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) de 4-benc¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (303 mg, 0,72 mmol). La reacc¡ón se selló y se calentó a 75 °C durante la noche. Después de enfr¡ar a RT, la reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 mL) y agua (20 mL). Después de la separac¡ón de fases, el acuoso se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron y se ut¡l¡zaron d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. MS (apc¡) m/z = 303,1 (M+H).
Ejemplos sintéticos
Ejemplo 9
Figure imgf000136_0001
6-etoxi-4-(6-(piridin-2-iloxi)piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspens¡ón de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P6; 30 mg, 0,11 mmol), 2-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (28,4 mg, 0,159 mmol), y TeA (44 j L, 0,319 mmol) en DMA (500 j L) se ag¡tó toda la noche a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se apagó con agua. La mezcla b¡fás¡ca resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (40 a 100% de EtOAc/ Hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (23,6 mg, 50% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 10
Figure imgf000136_0002
6-etoxi-4-(6-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (18,6 mg, 40% de rend¡m¡ento) se preparó y pur¡f¡có med¡ante el uso de un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 9, sust¡tuyendo la 2-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na por la 2-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡m¡d¡na. MS (apc¡) m/z = 442,3 (M+H).
Ejemplo 27
Figure imgf000136_0003
4-(6-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 29,3 mg, 0,0898 mmol), 4-benc¡lp¡per¡d¡n-4-ol (25,8 mg, 0,135 mmol) y Te a (37,5 j L, 0,269 mmol) en DMA (599 j L) se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de agua:ACN con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (22,4 mg, 50% de rendimiento). MS (apci) m/z = 498,2 (M+H).
Ejemplo 29
Figure imgf000137_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 36 mg, 0,0856 mmol), ácido benzoico (20,9 mg, 0,171 mmol) y hAt U (35,8 mg, 0,0942 mmol) en dCm (856 pL) se trató con DIEA (74,8 pL, 0,428 mmol) y se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua que contenía 2% de TFA, y posteriormente se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (33,2 mg, 74% de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,25 (M+H).
Los compuestos de la Tabla N se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 29, sustituyendo el ácido benzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla N
Figure imgf000137_0003
Ejemplo 35
Figure imgf000137_0002
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermed¡o P42; 29,7 mg, 0,0910 mmol), 2-(piperidin-4-iloxi)piridina (24,3 mg, 0,137 mmol) y TEA (38,1 jL, 0,273 mmol) en DMA (607 |jL) se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (12,1 mg, 27% de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H). Rm N de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 8,34 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,40(s, 6H). Los compuestos de la Tabla P se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 35, sustituyendo la 2-(piperidin-4-iloxi)piridina por la piperidina apropiada. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia.
Tabla P
Figure imgf000138_0001
Ejemplo 42
Figure imgf000139_0001
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Se trató una solución de 2-metoxi-5-(piperidin-4-iloxi)piridina (Intermed¡o R13; 66,1 mg, 0317 mmol) en DMA (794 |jL) se trató con 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermed¡o P42; 51,8 mg, 0,159 mmol), y TEA (43,4 j L, 0,317 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y posteriormente se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (41 mg, 50% de rendimiento). MS (apci) m/z = 515,2 (M+H).
Ejemplo 43
Figure imgf000139_0002
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-fenoxazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermed¡o P42; 42,7 mg, 0,131 mmol), 3-fenoxiazatidina (23,4 mg, 0,157 mmol) y TEA (54,7 j L, 0,393 mmol) en DMA (872 j L) se agitó toda la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14,1 mg, 24% de rendimiento). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 44
Figure imgf000139_0003
6-etox¡-4-(6-(4-h¡drox¡-4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
El 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermed¡o P6, 0,030 g, 0,11 mmol), la trietilamina (0,044 mL, 0,32 mmol) y 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol (0,041 g, 0,21 mmol) se combinaron en DMA (0,5 mL) y se agitó a 90 °C durante 5 hs. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL), NH4Cl sat. (ac., 5 mL) y agua (20 mL). Después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía de sílice (30 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto del título como un sólido (0,022 g, 46% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,5 (dq, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (qd, 2H), 7,15 (qd, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,05 (br s, 1H), 4,1 (q, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,9 (s, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (t, 3H). LCMS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 45
Figure imgf000140_0001
4-(6-((3S,4S)-3-amino-4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3S.4R)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-4-hidroxipirrolidin-3-ilo). el 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P6, 0,22 g, 0,76 mmol), la N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,66 mL, 3,81 mmol), y carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il) (0,23 g, 1,14 mmol) se combinaron en DMSO (1,5 mL) y se agitaron a 100 °C durante 60 hs. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl sat. y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto como un sólido (0,28 g, 80% de rendimiento).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3S,4S)-3-am¡no-4-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-hidrox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (0,030 g, 0,07 mmol), 5-fluoro-6-metoxipir¡d¡n-3-ol (0,037 g, 0,26 mmol) y trifenilfosfina (0,068 g, 0,26 mmol) se combinaron en 1:1 DCM/Th F (0,7 mL). El recipiente de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (0,035 mL, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 hs. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O, se filtró con papel de separación de fases y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el compuesto del título protegido con Boc se concentraron y el residuo se diluyó con 6 mL de DCM/5N HCl en alcohol isopropílico 1:1. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hs. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 2M y se purificaron por medio de cromatografía de fase inversa (0 a 80% ACN/agua [0,1% de ácido fórmico]) para proporcionar el compuesto del título (2,2 mg, 7,0% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,4 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (dd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,3 (s, 2H), 1,45 (t, 3H). LCMS (apci) m/z = 490,1 (M+H).
Ejemplo 46
Figure imgf000140_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-il)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo (0,040 g, 0,12 mmol) (Intermedio P42), diclorhidrato de 2-(azetid¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡na (0,055 g, 0,24 mmol) y trietilamina (0,10 mL, 0,74 mmol) en DMA (0,82 mL) se calentó en un vial sellado a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre DCM y agua (10 mL cada uno). Después de la separación de fases, el acuoso se extrajo con DCM (2 * 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA) para obtener el producto del título como una sal de TFA, que posteriormente se convirtió en la base libre por partición en DCM y Na2CO3 (ac. sat.). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener el producto del título (4,7 mg, 8,4% de rendimiento). RMN de 1H (CDCh) 88,31 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,57 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,39 (s, 6H). LCMS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Ejemplo 47
Figure imgf000141_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (0,031 g, 0,095 mmol) (Intermedio P42), diclorhidrato de 3-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (0,090 g, 0,32 mmol), trietilamina (0,10 mL, 0,76 mmol) en DMA (0,32 mL) se calentó en un vial sellado a 95 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó secuencialmente con NaHCO3 sat. (15 mL), agua (2 x 15 mL) y salmuera (15 mL), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,01% de TFA) y las fracciones combinadas del producto se concentraron y se convirtieron en la base libre con NaHCO3 sat. (15 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (22,5 mg, 46% de rendimiento). RMN de 1H (CDCh) 88,32 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,39 (s, 6H). LCMS (apci) m/z = 516,2 (M+H).
Ejemplo 52
Figure imgf000141_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), y ácido 2-(trifluorometil)benzoico (25 mg, 0,13 mmol) en DMSO (1 mL) se trató con DIEA (83 pL, 0,48 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en DCM con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (37 mg, 53% de rendimiento) MS (apci) m/z = 593,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla Q se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 52, sustituyendo el ácido 2-(trifluorometil)benzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla Q
Ej. Núm.
Figure imgf000141_0003
Estructura
Figure imgf000141_0004
Nombre Químico
Figure imgf000141_0005
LCMS m/z
Figure imgf000142_0002
Ejemplo 56
Figure imgf000142_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (90 mg, 0,24 mmol), y ácido 2-Fluoro-6-metilbenzoico (37 mg, 0,24 mmol) en DMSO (1 mL) se trató con DIEA (93 j L, 0,54 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en DCM con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (35 mg, 53% de rendimiento) MS (apci) m/z = 557,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla R se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 2-Fluoro-6-metilbenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla R
Figure imgf000143_0003
Ejemplo 59
Figure imgf000143_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-carboxamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 43 mg, 0,10 mmol), HATU (77,8 mg, 0,21 mmol), y ácido pirimidínico-4-carboxílico (12,7 mg, 0,10 mmol) en DMSO (600 j L) se trató con DIEA (80 j L, 0,46 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en DCM con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (35 mg, 53% de rendimiento). MS (apci) m/z = 527,3 (M+H).
Ejemplo 60
Figure imgf000143_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3,4-difluorobenzamida
El compuesto se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 59, sustituyendo el ácido pirimidin-4-carboxílico por el ácido pirazin-2-carboxílico. MS (apci) m/z = 527,2 (M+H).
Ejemplo 61
Figure imgf000144_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 35 mg, 0,08 mmol), HATU (34,8 mg, 0,09 mmol) y ácido picolínico (22,6 mg, 0,18 mmol) en DCM (832 pL) se trató con DIEA (47 pL, 0,35 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (43,7 mg, 49,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 526,20 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,54 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,18 (dt, 1H), 8,16 (s, br, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,85 (td, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,39 (s, 6H)
Ejemplo 62
Figure imgf000144_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 15,8 mg, 0,038 mmol), HATu (15,7 mg, 0,041 mmol), y ácido 5-Fluoro-2-metilbenzoico (11,6 mg, 0,075 mmol) en DCM (1,07 mL) se trató con DIEA (33 pL, 0,19 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (11,2 mg, 53,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 557,3 (M+H).RMN de 1H (400MHz, CDCla) 88,34 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H). 7,14 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,50 (s, br, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,39 (s, 6H)
Los compuestos de la Tabla S se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 62, sustituyendo el ácido 5-Fluoro-2-metilbenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla S
Ej. Núm.
Figure imgf000144_0003
Estructura
Figure imgf000144_0004
Nombre Químico
Figure imgf000144_0005
LCMS m/z
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0002
Ejemplo 78
Figure imgf000147_0001
3-doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)picolinamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), y ácido 3-cloropicolínico (37 mg, 0,24 mmol) en DMSO (1,2 mL, 0,1 M) se trató con DiEA (100 j L, 0,59 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (45 mg, 68% de rendimiento). MS (apci) m/z = 560,2 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,43 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (s, br, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 79
Figure imgf000148_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)picolinamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), y ácido 3-(trifluorometil)picolínico (45,4 mg, 0,24 mmol) en DMSO (1,19 mL, 0,1 M) se trató con DIEA (104 j L, 0,60 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (46,5 mg, 66% de rendimiento). MS (apci) m/z = 594,3 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,8,71 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,52 (s, br, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 80
Figure imgf000148_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2,6-difluorobenzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), y ácido 2,6-difluorobenzoico (37,6 mg, 0,24 mmol) en DMSO (1,19 mL, 0,1 M) se trató con DIEA (104 j L, 0,60 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (46,5 mg, 66% de rendimiento). MS (apci) m/z = 561,2 (M+H).
Ejemplo 81
Figure imgf000148_0003
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2,5-difluorobenzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 67 mg, 0,16 mmol), HATU (67 mg, 0,18 mmol), y ácido 2,5-difluorobenzoico (50 mg, 0,32 mmol) en DMSO (1,6 mL, 0,1 M) se trató con DIEA (0,14 mL, 0,80 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (57 mg, 64% de rendimiento). MS (apci) m/z = 561,2 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,34 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
Los compuestos de la Tabla T se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 81, sustituyendo el ácido 2,5-difluorobenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla T
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0003
Ejemplo 87
Figure imgf000150_0001
5-doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metMpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)-2-metilnicotinamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P48; 53 mg, 0,107 mmol), HATU (44,9 mg, 0,118 mmol), y ácido 5-cloro-2-metil-3-piridinacarboxílico (36,9 mg, 0,107 mmol) en DMSO (1,28 mL, 0,1 M) se trató con DIEA (0,09 mL, 0,54 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (26,1 mg, 42% de rendimiento). MS (apci) m/z = 574,2 (M+H).
Ejemplo 88
Figure imgf000150_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3,6-dimetilpicolinamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P48; 63 mg, 0,128 mmol), HATU (67 mg, 0,18 mmol) y ácido 3,6-dimetilpicolínico (38,6 mg, 0,26 mmol) en DMSO (1,28 mL, 0,1 M) se trató con DIEA (0,11 mL, 0,64 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (57 mg, 64% de rendimiento). MS (apci) m/z = 554,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla U se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 88, sustituyendo el ácido 3,6-dimetilpicolínico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla U
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Ejemplo 105
Figure imgf000153_0001
2-doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluorobenzamida. Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo diclorhidrato (Intermedio P48; 56 mg, 0,11 mmol), HATU (47,5 mg, 0,125 mmol) y ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (39,6 mg, 0,23 mmol) en DMSO (1,13 mL, 0,1 M) se trató con DIEA (0,06 mL, 0,125 mmol) y se agitó durante 4 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (34,3 mg, 52% de rendimiento). MS (apci) m/z = 577,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla V se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 105, sustituyendo el ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000153_0004
Ejemplo 108
Figure imgf000153_0003
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3,5-difluoro-2-metoxibenzamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P48; 52 mg, 0,105 mmol), Ha Tu (44,1 mg, 0,116 mmol), ácido 3,5-difluoro-2-metoxibenzoico (19,8 mg, 0,105 mmol) en DMSO (1,05 mL, 0,1 M) se trató con DIEA (0,09 mL, 0,527 mmol) y se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (41,6 mg, 66,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 591,3 (M+H).
Ejemplo 109
Figure imgf000154_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-(hidroximetil)benzamida
Preparado mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 108, sustituyendo el ácido 3,5-difluoro-2-metoxibenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de la reacción por medio de LCMS y se ajustó la duración de la reacción en consecuencia. El compuesto del título se aisló limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y si es necesario se convirtió en la base libre). MS (apci) m/z = 555,3 (M+H).
Ejemplo de referencia 111
Figure imgf000154_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2-ciclopropilacetamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 21 mg, 0,05 mmol), HATU (23 mg, 0,06 mmol), ácido ciclopropilacético (5 mg, 0,05 mmol) en DCM (100 pL) se trató con DIEA (35 pL, 0,2 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (50 a 100% de EtOAc en Hexanos y posteriormente 0 a 20% de MeOH en EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (17 mg, 67,5% de rendimiento) MS (apci) m/z = 503,30 (M+H).
Los compuestos de la Tabla W se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 111, sustituyendo el ácido ciclopropilacético por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla W
Ej. Núm. Estructura Nombre Químico LCMS m/z
Figure imgf000155_0002
Ejemplo 119
Figure imgf000155_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-4-metilpicolinamida 2,2,2-trifluoroacetato
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 20 mg, 0,048 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol), ácido 4-metilpicolínico (6,52 mg, 0,048 mmol) en DCM (238 j L) se trató con DIeA (33 j L, 0,19 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar los sólidos y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA (14,2 mg, 55,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 540,3 (M+H).
Ejemplo 122
Figure imgf000156_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilnicotinamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 20 mg, 0,048 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol), ácido 6-metilnicotínico (6,52 mg, 0,048 mmol) en DCM (238 j L) se trató con DIEA (33 j L, 0,19 mmol) y se agitó durante 4 hs a temperatura ambiente. La reacción se purificó directamente por cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en CHCh con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (10 mg, 39% de rendimiento) MS (apci) m/z = 540,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla Z se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 122, sustituyendo el ácido 6-metilnicotínico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y si es necesario se convirtió en la base libre)
Tabla Z
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000157_0002
Ejemplo 129
Figure imgf000157_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-metoxi-2-metilbenzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol), ácido 3-metil-2-metilbenzoico (24 mg, 0,14 mmol) en DMSO (793 j L) se trató con DIEA (25 j L, 0,14 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (25 mg, 37% de rendimiento). MS (apci) m/z = 569,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla AA se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 129, sustituyendo el ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla AA
Figure imgf000157_0003
Ejemplo 132
Figure imgf000158_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3,5-difluoropicolinamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P48; 50 mg, 010 mmol), HATU (59 mg, 0,16 mmol), ácido 3,5-difluoropicolínico (25 mg, 0,16 mmol) en DMSO (793 j L) se trató con DIEA (73 j L, 0,42 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (29,7 mg, 44,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 562,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla BB se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 132, sustituyendo el ácido 3,5-difluoropicolínico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0003
Figure imgf000159_0001
Ejemplo de referencia 143
Figure imgf000160_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P48; 50 mg, 010 mmol), HATU (90 mg, 0,238 mmol), ácido 6-hidroxi-3-metilpicolínico (36 mg, 0,238 mmol) en DMSO (793 j L) se trató con DIEA (93 j L, 0,535 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (10 mg, 15,1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 556,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla CC se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 143, sustituyendo el ácido 6-hidroxi-3-metilpicolínico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Figure imgf000160_0002
Figure imgf000160_0003
Ejemplo 147
Figure imgf000161_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilisonicotinamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P48; 50 mg, 010 mmol), HATU (90 mg, 0,238 mmol), ácido 5-Fluoro-2-metilisonicotínico (18 mg, 0,12 mmol) en DMSO (793 j L) se trató con DIEA (93 j L, 0,535 mmol) y se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó directamente por cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en DCM como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (41,9 mg, 63,2% de rendimiento) MS (apci) m/z = 558,3 (M+H).
Ejemplo 148
Figure imgf000161_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol), ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico (25 mg, 0,18 mmol) en DCM(2,4 mL) se trató con DIEA (104 j L, 0,59 mmol) y se agitó durante 16 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó por cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (41,9 mg, 63,2% de rendimiento) MS (apci) m/z = 543,20 (M+H).
Los compuestos de la Tabla DD se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 148, sustituyendo el ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla DD
Figure imgf000161_0003
Figure imgf000162_0002
Ejemplo 151
Figure imgf000162_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P46; 50 mg, 0,12 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol), ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico (18 mg, 0,14 mmol) en DCM (2,4 mL) se trató con DIEA (104 j L, 0,59 mmol) y se agitó durante 20 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con NaOH 0,1M. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con MTBE para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15 mg, 23,8% de rendimiento) MS (apci) m/z = 543,20 (M+H).
Los compuestos de la Tabla EE se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 151, sustituyendo el ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente siguiendo la misma preparación básica y la purificación por trituración.
Tabla EE
Figure imgf000162_0003
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Ejemplo 155
Figure imgf000163_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-3-il)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 30,7 mg, 0,0941 mmol), 3-(azetidin-3-iloxi)piridina (28,3 mg, 0,188 mmol) y TEA (78,7 j L, 0,564 mmol) en DMA (627 |jL) se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (17 mg, 39,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla FF se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 155, sustituyendo la 3-(azetidin-3-iloxi)piridina por el nucleófilo de azetidina apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla FF
Figure imgf000163_0003
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Ejemplo 163
Figure imgf000164_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 36,4 mg, 0,112 mmol), clorhidrato de 3-(4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina (70,7 mg, 0,279 mmol) y TEA (93,3 j L, 0,669 mmol) en DMA (372 j L) se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15 mg, 25,7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 524,1 (M+H).
Ejemplo 164
Figure imgf000165_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((3-metilpiridin-2-il)oxi)azetidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol), diclorhidrato de 2-(azetidin-3-iloxi)-3-metilpiridina (76,3 mg, 0,322 mmol) y TEA (117 j L, 0,858 mmol) en DMA (358 j L) se agitó durante una noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (9,4 mg, 18,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,10 (M+H).
Los compuestos de la Tabla GG se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 164, sustituyendo el diclorhidrato de 2-(azetidin-3-iloxi)-3-metilpiridina por el nucleófilo de azetidina apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla GG
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000166_0003
Ejemplo 169
Figure imgf000166_0001
4-(6-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 36,5 mg, 0,112 mmol), clorhidrato de 3-(4-fluorofenoxi)azetidina (68,3 mg, 0,336 mmol) y TEA (91,8 pL, 0,671 mmol) en DMA (358 pL) se agitó durante una noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de t Fa . La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (23,5 mg, 44,4% de rendimiento). MS (apci) m/z = 474,20 (M+H).
Ejemplo 170
Figure imgf000166_0002
4-(6-(3-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol), diclorhidrato de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-fluoropiridina (51,7 mg, 0,215 mmol) y TEA (65,1 pL, 0,644 mmol) en DMA (358 pL) se agitó durante una noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (8,3 mg, 16,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 475,20 (M+H).
Ejemplo 171
Figure imgf000167_0001
4-(6-(3-((5-doropiridm-2-N)oxi)azetidm-1-N)piridm-3-M)-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol), diclorhidrato de 2-(azetidin-3-Noxi)-5-doropiridina (94,7 mg, 0,368 mmol) y TEA (117 j L, 0,858 mmol) en DMA (358 j L) se agitó durante una noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de t Fa . La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (19,1 mg, 36,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 491,10 (M+H).
Ejemplo 172
Figure imgf000167_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(o-toliloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol), 3-(2-metilfenoxi)azetidina (52,2 mg, 0,322 mmol) y TEA (44 j L, 0,322 mmol) en DMA (358 j L) se agitó durante una noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo La reacción se purificó por cromatografía de sílice (40 a 90% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente). Las impurezas se mantuvieron y las fracciones que contenían el producto se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (21,6 mg, 42,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 470,20 (M+H).
Ejemplo de referencia 173
Figure imgf000167_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-isopropoxiazetidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol), clorhidrato de 3-(1-metiletoxi)-azetidina (48,8 mg, 0,322 mmol) y TEA (73 j L, 0,536 mmol) en DMA (358 j L) se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN: agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (16,8 mg, 37,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 422,20 (M+H).
Los compuestos de la Tabla HH se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis de 173, sustituyendo el clorhidrato de 3-(1-metiletoxi)-azetidina por el nucleófilo de azetidina apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla HH
Figure imgf000168_0003
Ejemplo 176
Figure imgf000168_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-metil-3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 76,1 mg, 0,233 mmol), 2-((3-metilazetidin-3-il)oxi)piridina (95 mg, 0,579 mmol) y TEA (159 pL, 1,17 mmol) en DMA (777 pL) se agitó durante la noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (33 mg, 30,1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,20 (M+H).
Ejemplo 177
Figure imgf000168_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42;
75,8 mg, 0,232 mmol), 5-(azetidin-3-iloxi)-2-metoxipiridina (93 mg, 0,5l6 mmol) y TEA (118 j L, 1,16 mmol) en DMA (774 j L) se agitó durante una noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (65,6 mg, 58% de rendimiento). MS (apci) m/z = 487,15 (M+H).
Ejemplo 178
Figure imgf000169_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42;
32,2 mg, 0,0987 mmol), 2-(azetidin-3-iloxi)-5-metoxipirazina (41,7 mg, 0,230 mmol) y TEA (67,5 j L, 0,493 mmol) en DMA (329 j L) se agitó durante una noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN: agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (14,8 mg, 30,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 488,20 (M+H).
Ejemplo 179
Figure imgf000169_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)azetidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42;
32,2 mg, 0,0987 mmol), 3-(azetidin-3-iloxi)-6-metoxipiridazina (51 mg, 0,281 mmol) y TEA (67,5 j L, 0,493 mmol) en DMA (329 j L) se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN: agua con un 2% de TFA.
La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (28,6 mg, 59,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 488,20 (M+H).
Ejemplo 180
Figure imgf000170_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((2-metoxipirimidin-5-il)oxi)azetidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 30,0 mg, 0,0919 mmol), 5-(azetidin-3-iloxi)-2-metoxipirimidina (56 mg, 0,309 mmol) y TEA (101 pL, 0,735 mmol) en DMA (306 pL) se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (14,9 mg, 33,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 488,20 (M+H).
Ejemplo 181
Figure imgf000170_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(3-(trifluorometil)fenoxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 31,9 mg, 0,0978 mmol), clorhidrato de 3-[3-(trifluorometil)fenoxi]azetidina (74,4 mg, 0,293 mmol) y TEA (93,6 pL, 0,684 mmol) en DMA (326 pL) se agitó durante una noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (36,6 mg, 71,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 524,10 (M+H).
Los compuestos de la Tabla II se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 181, sustituyendo el clorhidrato de 3-[3-(trifluorometil)fenoxi]azetidina por el nucleófilo de azetidina apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMs y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica.
Tabla II
Figure imgf000170_0003
Figure imgf000171_0001
Ejemplo 192
Figure imgf000172_0001
4-(6-(3-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 30,7 mg, 0,0941 mmol), 5-(azetidin-3-iloxi)-2-(difluorometoxi)piridina (55 mg, 0,254 mmol) y TEA (64,3 j L, 0,470 mmol) en DMA (314 j L) se agitó durante una noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (39,9 mg, 81,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 523,20 (M+H).
Ejemplo 193
Figure imgf000172_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((4-metilpiridin-2-il)oxi)azetidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25,5 mg, 0,0781 mmol), 2-(azetidin-3-iloxi)-4-metilpiridina (50 mg, 0,304 mmol) y TEA (74,8 j L, 0,547 mmol) en DMA (391 j L) se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (19,3 mg, 52,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,3 (M+H).
Ejemplo 194
Figure imgf000172_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((4-metoxipiridin-2-il)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 28 mg, 0,0858 mmol), 2-(azetidin-3-iloxi)-4-metoxipiridina (15,5 mg, 0,858 mmol) y TEA (82,1 j L, 0,601 mmol) en DMA (286 j L) se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (16,9 mg, 40,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 487,20 (M+H).
Ejemplo 197
Figure imgf000173_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Etapa 1: Preparación de (1-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metilazet¡d¡n-3-il)carbamato de terc-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 753 mg, 2,307 mmol), clorhidrato de (3-metilazetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (770,9 mg, 3,461 mmol) y DIEA (1,809 mL, 10,38 mmol) en DMSO (4,615 mL) se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (1,089 g, 95,81% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 493,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3-am¡no-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Una solución de (1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (1,089g, 2,211 mmol) en DCM (5,527 mL) se trató con TFA (10 mL, 130 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar limpiamente el compuesto del título (800 mg, 92,2% de rendimiento) con pureza suficiente para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 393,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilazet¡d¡n-3-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzamida. Una mezcla de 4-(6-(3-amino-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (54 mg, 0,138 mmol), HATU (57,5 mg, 0,151 mmol), ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (42,4 mg, 0,275 mmol) en DMSO (1,38 mL) se trató con DIEA (120 pL, 0,688 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0,5 a 10% de MeOH en DCM con 0,05 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (48,2 mg, 66,3% de rendimiento) MS (apci) m/z = 529,2 (M+H)
Ejemplo 201
Figure imgf000173_0002
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 394 mg, 1,208 mmol, diclorhidrato de (S)-2-(pirrolidin-3-iloxi)-piridina (1,146 g, 4,833 mmol) y TEA (1,639 mL, 12,08 mmol) en DMA (12 mL) se agitó 16 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (400 mg, 70% de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88,65 a 8,64 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 a 8,30 (dd, 1H), 8,22 a 8,20 (m, 1H), 7,76 a 7,69 (m, 2H), 7,26 a 7,25 (d, 1H), 7,01 s 6,98 (m, 1H), 6,85 s 6,83 (m, 1H), 6,61 a 6,59 (d, 1H), 5,69 a 5,67 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,86 a 3,81 (m, 3H), 3,70 a 3,65 (m, 2H), 3,60 a 3,53 (m, 1H), 2,42 a 2,22 (m, 2H), 1,22 (s, 6H)
Ejemplo 202
Figure imgf000174_0001
(R)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25 mg, 0,077 mmol) en d Ma (100 pL) se trató con TEA (27 pL, 0,192 mmol) y clorhidrato de (R)-2-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (15,4 mg, 0,077 mmol) y se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (3 * 10 mL) mediante el uso de una frita separadora de fases. Los extractos orgánicos se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (0 a 60% de ACN en agua como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (16 mg, 44% de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 203
Figure imgf000174_0002
(S)-4-(6-(3-(4-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 31,6 mg, 0,097 mmol) en DmA (1 mL) se trató con clorhidrato de (S)-3-(4-fluorofenoxi)pirrolidina (22,1 mg, 0,102 mmol) seguido por TEA (65,7 pL, 0,484 mmol) y se agitó durante la noche a 90 °C. Se añadió a la reacción clorhidrato de (S)-3-(4-fluorofenoxi)pirrolidina (8,8 mg, 0,48 mmol) y la reacción continuó agitándose durante 16 hs más a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (5 a 50% de acetona en DCM como eluyente de gradiente). Quedó una impureza, por lo que las fracciones que contenían producto se concentraron in vacuo. El residuo se repurificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (9,8 mg, 20,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 488,2 (M+H).
Ejemplo 204
Figure imgf000175_0001
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(pirazin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de (S)-3-(p¡raz¡n-2-¡lox¡)pirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de (S)-3-(fenilcarbamoil)pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo (264,5 mg, 1,413 mmol) en DMF (7,1 mL) se añadió 2-cloropirazina (192,2 mg, 1,695 mmol) seguida por hidruro de sodio (60% en peso, 113 mg, 2,825 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 60% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 374,9 mg, 1,413 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,31 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,64 a 3,57 (m, 1H), 3,48 a 3,31 (m, 3H), 2,23 a 2,04 (m, 2H), 1,40 a 1,39 (d, 9H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(p¡rrolid¡n-3-¡lox¡)p¡raz¡na. A una solución de (S)-3-(piraz¡n-2-¡lox¡)p¡rrolid¡n-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 374,9 mg, 1,413 mmol) en 3 ml de DCM se trató con TFA (3 mL, 39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (72,1 mg, 31% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,27 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 5,46 a 5,42 (m, 1H), 3,25 a 3,21 (m, 1H), 3,09 a 2,95 (m, 3H), 2,17 a 2,08 (m, 1H), 1,96 a 1,89 (m, 1H).
Etapa 3: Preparación de (S)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-(p¡raz¡n-2-¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. A una solución de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]pir¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 30,8 mg, 0,094 mmol) en DMA (2 mL) se añadió TEA (64 pL, 0,472 mmol) seguido por (S)-2-(pirrol¡d¡n-3-¡lox¡)piraz¡na (71,7 mg, 0,434 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente). Quedó una impureza y las fracciones que contenían producto se concentraron in vacuo. El residuo se repurificó por cromatografía de sílice (5 a 95% de acetona en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (36,2 mg, 81% de rendimiento). MS (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Ejemplo 205
Figure imgf000175_0002
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de (R)-3-((metilsulfon¡l)ox¡)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de terc-butilo (Intermedio R14; 208,7 mg, 0,787 mmol) en DMF (8 mL) se añadió 5-hidrox¡-2-metox¡pir¡d¡na (118,1 mg, 0,944 mmol) seguida por carbonato de potasio (2174 mg, 1,573 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 75% de acetona en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 231 mg, 0,787 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 295,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-metox¡-5-(p¡rrolid¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de (S)-3-((6-metoxipir¡d¡n-3-il)oxi)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 231 mg, 0,787 mmol) en 2 ml de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (54,6 mg, 36% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 195,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 60,8 mg, 0,186 mmol) en DMA (2 mL) se añadió TEA (126 j L, 0,932 mmol) seguido por (S)-2-metoxi-5-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (54.3 mg. 0.279 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (39.5 mg. 42% de rendimiento). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
Ejemplo 206
Figure imgf000176_0001
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-((5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de (R)-3-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio R14; 200.8 mg. 0.757 mmol) en DMF (8 mL) se añadió 5-fluoro-2-hidroxipiridina (102.7 mg. 0.908 mmol) seguido por carbonato de potasio (209.2 mg. 1.514 mmol) y posteriormente la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 75% de acetona en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 213,5 mg. 0,757 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 183,1 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-fluoro-2-(p¡rrolid¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de (S)-3-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 213,5 mg. 0,75 mmol) en 2 ml de DCM se trató con TFA (2 mL.
26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (57,2 mg. 41% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 183,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razol[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 30.3 mg. 0.093 mmol) y (S)-5-fluoro-2-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (55.8 mg.
0.31 mmol) en DMA (2 mL) se añadió TEA (63 j L, 0.464 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (29.6 mg. 65% de rendimiento). MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
Ejemplo 207
Figure imgf000176_0002
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una mezcla de (S)-1-Boc-3-hidroxipirrolidina (112,5 mg, 0,601 mmol) y 2-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡na (86 pL, 0,721 mmol) en DMF (6 mL) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (60% en peso, 48,1 mg, 1,20 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas a 80 °C. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o ad¡c¡onal (60% en peso, 48,1 mg, 1,20 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas más a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como producto bruto que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa, asum¡endo un rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo. MS (apc¡) m/z = 195,1 (M-Boc).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-metox¡-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de (S)-3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (supuesto 176,8 mg, 0,601 mmol) en 2 ml de DCM se le trató con TFA (2 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo crudo se d¡luyó con DCM:lpA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (81,6 mg, 70% de rend¡m¡ento en dos etapas) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 3. MS (apc¡) m/z = 195,1 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 57,2 mg, 0,175 mmol) y (S)-2-metox¡-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na (71,5 mg, 0,368 mmol) en DMA (3 mL) se añad¡ó TEA (64 pL, 0,472 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. La reacc¡ón se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (56,6 mg, 65% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 501,2 (M+H).
Ejemplo 208
Figure imgf000177_0001
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metilpiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-3-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. A una mezcla de (S)-1-Boc-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na (112,5 mg, 0,601 mmol) y 2-cloro-6-met¡lp¡r¡d¡na (74 pL, 0,669 mmol) en DMF (6 mL) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (60% p/p, 44,6 mg, 1,11 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas a 80 °C. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o ad¡c¡onal (60% en peso, 44,6 mg, 1,11 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas más a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto, 155 mg, 0,557 mmol) con pureza suf¡c¡ente para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 279,1 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-met¡l-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de (S)-3-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (supuesto 155 mg, 0,557 mmol) en 2 ml de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo crudo se d¡luyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (81,6 mg, 70% de rend¡m¡ento en dos etapas) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 3. MS (apc¡) m/z = 179,1 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 53,3 mg, 0,163 mmol) y (S)-2-met¡l-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na (69,9 mg, 0,392 mmol) en DMA (2 mL) se añad¡ó TEA (111 pL, 0,817 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua.
A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice 1 a 30% de MeOH en EtOAc con 0,1 a 2% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (60,8 mg, 76,8% de rendimiento) MS (apci) m/z = 485,2 (M+H)
Ejemplo 209
Figure imgf000178_0001
(S)-4-(6-(3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una mezcla de (R)-3-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio R14; 301,5 mg, 1,136 mmol) y 5-fluoropiridin-3-ol (154,2 mg, 1,364 mmol) en DMF (11 mL) se añadió carbonato de potasio (314,1 mg, 2,273 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 320,7 mg, 1,136 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 183,1 (M-Boc). Etapa 2: Preparación de (S)-3-fluoro-5-(p¡rrolid¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de (S)-3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 320,7 mg, 1,136 mmol) en 2,5 mL de DCM se trató con TFA (2,5 mL, 32,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:lpA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (57,2 mg, 41% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 183,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(6-(3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 32,7 mg, 0,10 mmol) y (S)-3-fluoro-5-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (48,4 mg, 0,266 mmol) en DMA (2 mL) se añadió TEA (68 pL, 0,501 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice 1 a 30% de MeOH en EtOAc con 0,1 a 2% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (23 mg, 47% de rendimiento) MS (apci) m/z = 489,2 (M+H)
Ejemplo 210
Figure imgf000178_0002
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((5-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-((5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una mezcla de (R)-3-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio R14; 301,6 mg, 1,137 mmol) y 5-metoxipiridin-3-ol (170,7 mg, 1,364 mmol) en DMF (11 mL) se añadió carbonato de potasio (314 mg, 2,273 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 334,7 mg, 1,137 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 239,1 (fragmento M-t-Bu).
Etapa 2: Preparación de (S)-3-metox¡-5-(p¡rrol¡d¡n-3-ilox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de (S)-3-((5-metoxip¡r¡d¡n-3-il)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-but¡lo (supuesto 334,7 mg, 1,137 mmol) en 2,5 mL de DCM se trató con TFA (2,5 mL, 32,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:lpA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (59,4 mg, 26,9% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 195,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de ((S)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-((5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-hidrox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]pirid¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 30 mg, 0,092 mmol) y (S)-3-metoxi-5-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na (59,4 mg, 0,306 mmol) en DMA (2 mL) se añadió TEA (62 pL, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice 1 a 30% de MeOH en EtOAc con 0,1 a 2% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (32,6 mg, 71% de rendimiento) MS (apci) m/z = 501,2 (M+H)
Ejemplo 211
Figure imgf000179_0001
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((2-metoxipirimidin-5-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-((2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de t-butilo. A una mezcla de (R)-3-((metilsulfon¡l)ox¡pirrol¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (Intermedio R14; 374,0 mg, 1,410 mmol) y 2-metoxipir¡m¡d¡n-5-ol (213,3 mg, 1,692 mmol) en DMF (14 mL) se añadió carbonato de potasio (390 mg, 2,819 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 416,4 mg, 1,410 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 196,1 (M-Boc). Etapa 2: Preparación de la (S)-2-metox¡-5-(p¡rrolid¡n-3-¡lox¡)p¡r¡m¡d¡na. A una solución de (S)-3-((2-metoxipir¡m¡d¡n-5-il)oxi)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 416,4 mg, 1,410 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (61,7 mg, 20% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 196,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de (S)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-((2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)ox¡)pirrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 31,7 mg, 0,097 mmol) y (S)-2-metox¡-5-(pirrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡m¡d¡na (60,7 mg, 0,311 mmol) en DMA (2 mL) se añadió TEA (79pL, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 hs a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 hs. La reacción se calentó a 100 °C durante 60 horas. La reacción se calentó a 150 °C durante 2 horas en un reactor de microondas. La reacción se calentó a 150 °C durante 8 horas en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (16,6 mg, 34% de rendimiento). MS (apci) m/z = 502,3 (M+H).
Ejemplo 212
Figure imgf000180_0001
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-((6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una mezcla de (S)-1-Boc-3-hidroxipirrolidina (83,9 mg, 0,448 mmol) y 3-cloro-6-metox¡p¡r¡daz¡na (77,7 mg, 0,538 mmol) en DMF (4,5 mL) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (60% en peso, 35,8 mg, 0,896 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 60 horas a 80 °C. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o ad¡c¡onal (60% en peso, 35,8 mg, 0,896 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas más a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto, 132 mg, 0,448 mmol) con pureza suf¡c¡ente para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 295,1 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-3-metox¡-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡daz¡na. A una soluc¡ón de (S)-3-((6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (supuesto 132 mg, 0,448 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo crudo se d¡luyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (17,6 mg, 20,1% de rend¡m¡ento en dos etapas) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 3.
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-((6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 22,4 mg, 0,069 mmol) y (S)-3-metox¡-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡daz¡na (17,4 mg, 0,892 mmol) en DMA (3 mL) se añad¡ó TEA (46 pL, 0,343 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 16 hs a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 60 hs a 100 °C. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 hs a 150 °C en un reactor de m¡croondas. La reacc¡ón se calentó durante 8 horas más a 150 °C en un reactor de m¡croondas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. La reacc¡ón se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (6,3 mg, 18,3% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 502,2 (M+H).
Ejemplo 213
Figure imgf000180_0002
(S)-4-(6-(3-((5-doro-6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-3-((5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. A una mezcla de (R)-3-((met¡lsulfon¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermedio R14; 602,2 mg, 2,27 mmol) y 3-cloro-5-h¡drox¡-2-metox¡p¡r¡d¡na (301,8 mg, 1,891 mmol) en DMF (22 mL) se añad¡ó carbonato de potas¡o (522,8 mg, 3,783 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 60 horas a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (5 a 95% de EtOAc en Hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto, 621,7 mg, 1,891 mmol) con pureza suf¡c¡ente para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 229,1 (M-Boc).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-3-cloro-2-metox¡-5-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de (S)-3-((5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (supuesto 621,7 mg, 1,891 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (140,6 mg, 32,5% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 229,10 (M+H).
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(6-(3-((5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 26,4 mg, 0,081 mmol) y (S)-3-cloro-2-metoxi-5-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (64,7 mg, 0,283 mmol) en DMA (1 mL) se añadió TEA (66 j L, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (27,2 mg, 63% de rendimiento). MS (apci) m/z = 535,2 (M+H).
Ejemplo 214
Figure imgf000181_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-((trans)-3-metil-4-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (trans)-3-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡loxi)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una mezcla de (trans)-3-hidroxi-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (303,8 mg, 1,509 mmol) y 2-fluoropiridina (259 j L, 3,019 mmol) en DMA (7,5 mL) se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 120,7 mg, 3,019 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 50% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico asumido, 420 mg, 1,509 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 279,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 2-((trans)-4-met¡lp¡rrolid¡n-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de (trans)-3-hidroxi-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 420 mg, 1,509 mmol) en 3 mL de DCM se trató con TFA (3 mL, 39.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (178,6 mg, 66% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 179,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-((trans)-3-metil-4-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol) y 2-((trans)-4-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridina (76,5 mg, 0,428 mmol) en DMA (1,1 mL) se añadió TEA (145 j L, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 hs a 90 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (38,2 mg, 73,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
Ejemplo 215
Figure imgf000182_0001
(S)-4-(6-(3-((5-fluoro-6-metoxipiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3,6-d¡fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡na. A una solución de 2,3,6-Trifluoropiridina (1,00 mL, 11,27 mmol) en MeOH (11 mL) se añad¡ó metóx¡do de sod¡o (soluc¡ón al 30% en MeOH, 2,5 mL), 13,5 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 hs a 70 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (257 mg, 16% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,90 a 7,84 (m, 1H), 6,75 a 6,72 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-3-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón de (S)-1-Boc-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na (255 mg, 1,362 mmol) en 13,6 mL de DMF se trató con 3,6-d¡fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡na (256,9 mg, 1,77 mmol) segu¡da por h¡druro de sod¡o (60% en peso, 163,4 mg, 4,086 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 hs a 80 °C. Después de enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos se lavaron con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (5 a 40% de EtOAc en Hexanos como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto, 425 mg, 1,362 mmol) con pureza suf¡c¡ente para la Etapa 3. MS (apc¡) m/z = 213,1 (M-Boc).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-3-fluoro-2-metox¡-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de (S)-3-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (supuesto 425 mg, 1,362 mmol) en 3 mL de DCM se trató con TFA (3 mL, 39 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo crudo se d¡luyó con DCM:IPA 4:1 y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (222,2 mg, 77% de rend¡m¡ento en dos etapas) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 4. MS (apc¡) m/z = 213,1 (M+H).
Etapa 4: Preparac¡ón de (S)-4-(6-(3-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 35,2 mg, 0,108 mmol) en DMA (1,1 mL) se añad¡ó (S)-3-fluoro-2-metox¡-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na (91,6 mg, 0,431 mmol) segu¡do por Tea (145 pL, 1,07 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 hs a 90 °C. Después de enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos se lavaron con agua. A cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. La reacc¡ón se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (44,8 mg, 80,1% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 519,2 (M+H).
Ejemplo 224
Figure imgf000182_0002
(R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)benzamida.
Una mezcla de (R)-4-(6-(3-am¡no-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) (Intermedio P49; 40 mg, 0,098 mmol), HATU (75 mg, 0,20 mmol) y ác¡do benzo¡co (24 mg, 0,20 mmol) en a CN (600 pL) se trató con DIEA (86 pL, 0,49 mmol) y se ag¡tó durante 12 hs a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 60:40 ACN:agua que contenía 2% de TFA. La soluc¡ón se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (15 mg, 46% de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla JJ se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 224, sustituyendo el ácido benzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla JJ
Figure imgf000183_0002
Ejemplo 231
Figure imgf000183_0001
(S)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)benzamida
Una mezcla de (S)-4-(6-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio P50; 30 mg, 0,047 mmol), HATU (56 mg, 0,15 mmol) y ácido benzoico (18 mg, 0,15 mmol) en a CN (600 pL) se trató con DIEA (64 pL, 0,37 mmol) y se agitó durante 12 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 60:40 ACN:agua que contenía 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (12 mg, 51% de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla KK se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 231, sustituyendo el ácido benzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla KK
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0002
Ejemplo 242
Figure imgf000185_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)benzamida Una mezcla de 4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio P51; 40 mg, 0,064 mmol), HATU (78 mg, 0,20 mmol) y ácido benzoico (25 mg, 0,20 mmol) en ACN (600 j L) se trató con DIEA (89 j L, 0,51 mmol) y se agitó durante 12 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 60:40 ACN:agua que contenía 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (15 mg, 47% de rendimiento). MS (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla LL se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 242, sustituyendo el ácido benzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla LL
Figure imgf000185_0003
Figure imgf000186_0003
Ejemplo 247
Figure imgf000186_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(pirimidin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 40 mg, 0,123 mmol) en DMA (1,2 mL) se añadió 2-(piperidin-4-iloxi)pirimidina (242 mg, 0,135 mmol) seguida por TEA (33,5 |jL, 0,245 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se agitó durante la noche a 90 °C. A continuación, se añadieron 2-(piperidin-4-iloxi)pirimidina (242 mg, 0,135 mmol) y TEA (33,5 j L, 0,245 mmol) y la reacción se agitó durante 8 hs a 110 °C y, a continuación, la temperatura de reacción se redujo a 90 °C, en el que se agitó durante 60 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó por cromatografía de sílice (40 a 99% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (20,8 mg, 35% de rendimiento). MS (apci) m/z = 486,2 (M+H).
Ejemplo 248
Figure imgf000186_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(pirazin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25 mg, 0,077 mmol) en d Ma (38 mL) se añadió 2-(piperidin-4-iloxi)pirazina (13,7 mg, 0,077 mmol) seguida por TEA (21 j L, 0,153 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se agitó durante 60 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y posteriormente con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se resuspendió en 1 mL de DCM y se purificó por cromatografía de sílice (40 a 99% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (12,3 mg, 33,1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 486,2 (M+H).
Ejemplo 249
Figure imgf000187_0001
4-(6-(4-((5-doropiridm-2-M)oxi)piperidm-1-M)piridm-3-M)-6-(2-hidroxi-2-metMpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-3-carbonitrilo
A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 51,1 mg, 0,157 mmol) en DMA (78 mL) se añadió 5-doro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (40 mg, 0,188 mmol) seguido por TEA (43 j L, 0,313 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y posteriormente con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La reacción se purificó por cromatografía de sílice (40 a 75% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (16,1 mg, 20% de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Ejemplo 250
Figure imgf000187_0002
4-(6-(4-((5-doro-3-fluoropiridm-2-N)oxi)piperidm-1-N)piridm-3-M)-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-((5-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de terc-butil-4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato (135 mg, 0,67 mmol) en DMF (2,2 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 113 mg, 2,825 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se añadió 5-cloro-2,3-difluoropiridina (100 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 hs a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado y posteriormente con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 222 mg, 0,671 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 213,1 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación de 5-cloro-3-fluoro-2-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 222 mg, 0,671 mmol) en 3,4 mL de DCM se trató con TFA (3,4 mL, 43,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en DCM (1 mL). La solución se purificó por cromatografía de sílice 1 a 10% de MeOH en DCM con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 36% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 231,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25 mg, 0,77 mmol) y 5-cloro-3-fluoro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (35 mg, 0,153 mmol) en DMA (0,4 mL) se añadió TEA (52 j L, 0,383 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado y posteriormente con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (25 a 99% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (8,2 mg, 20% de rendimiento). MS (apci) m/z = 357,1 (M+H).
Ejemplo 251
Figure imgf000188_0001
4-(6-(4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lamino)-3-h¡drox¡-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: Una solución de 5-cloro-3-piridinol (1,018 g, 0,786 mmol) y 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (1,582 mg, 0,786 mmol) en THF se trató con PPh3 (227 mg, 0,864 mmol), y después se roció con Ar(g) durante 5 min. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, la mezcla se trató lentamente con DIAD (186 pl, 0,959 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5 hs a 70 °C y posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (246 mg, rendimiento cuantitativo supuesto). MS (apci) m/z = 213,1 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de 3-cloro-5-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((5-cloropir¡d¡n-3-il)oxi)p¡per¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (264 mg, 0,844 mmol) en 4,2 mL de DCM se trató con t Fa (4,2 mL, 54,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxanos (5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sal de diclorhidrato, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificaciones. MS (apci) m/z = 213,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación_____ de_____ 4-(6-(4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo (Intermedio P42; 40 mg, 0,123 mmol) y diclorhidrato de 3-cloro-5-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡dina (35 mg, 0,123 mmol) en DMA (0,6 mL) se añadió TEA (84 pL, 0,613 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 105 °C. La reacción se mantuvo a 90 °C durante 60 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La reacción se mantuvo a 90 °C durante 60 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. A continuación, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (8,1 mg, 13% de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,20 (M+H).
Ejemplo 252
Figure imgf000188_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lamino)-2-h¡drox¡-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (158 mg, 0,787 mmol) en DMF (2 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 38 mg, 0,944 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió 2-fluoro-5-metoxipir¡d¡na (100 mg, 0,787 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 60 °C. La reacción se calentó a 70 °C durante una noche más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (316 mg, 1,574 mmol) e hidruro de sodio (60% en peso, 76 mg, 1,888 mmol) y la reacción se agitó durante 60 hs a 70 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (243 mg, rendimiento cuantitativo supuesto). MS (apci) m/z = 253,1 (M-Bu().
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de 5-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)piridina. A una solución de 4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 243 mg, 0,786 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxanos (4 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sal de diclorhidrato (221 mg, 100% de rendimiento), que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificaciones.
Etapa 3: Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25 mg, 0,077 mmol) y diclorhidrato de 5-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (43 mg, 0,153 mmol) en DMA (0,4 mL) se añadió TEA (52 j L, 0,383 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (4,3 mg, 11% de rendimiento). MS (apci) m/z = 515,30 (M+H). RNM de 1H (CDCla, 400 MHz) 88,34 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,69 a 7,72 (m, 1 H), 7,20 a 7,24 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 5,20 a 5,26 (m, 1 H), 4,03 a 4,08 (m, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,50 a 3,56 (m, 2 H), 2,09 a 2,14 (m, 2 H), 2,04 (s, 1 H), 1,82 a 1,89 (m, 2 H), 1,40 (s, 6 H).
Ejemplo 253
Figure imgf000189_0001
4-(6-(4-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (175 mg, 0,869 mmol) en DMF (2,9 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 41,7 mg, 1,043 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 2,5-Difluoropiridina (100 mg, 0,869 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 60 °C. La reacción se calentó a 70 °C durante una noche más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (316 mg, 1,574 mmol) e hidruro de sodio (60% en peso, 76 mg, 1,888 mmol) y la reacción se agitó durante 4 hs a 70 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (257,5 mg, rendimiento cuantitativo supuesto). MS (apci) m/z = 197,10 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de 5-metox¡-2-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 257,5 mg, 0,869 mmol) en 2 mL de DCM se le trató con HCl 4 N en dioxanos (4 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sal de diclorhidrato (202 mg, 100% de rendimiento) con la suficiente pureza para la Etapa 3 MS (apci) m/z = 197,10 (M+H).
Etapa 3: Preparación_____ de_____4-(6-(4-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol) y diclorhidrato de 5-metox¡-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (87 mg, 0,322 mmol) en DMA (0,4 mL) se añadió TEA (117 j L, 0,858 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (7,7 mg, 14% de rendimiento). MS (apci) m/z = 503,20 (M+H).
Ejemplo 254
Figure imgf000190_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 35 mg, 0,107 mmol) y diclorhidrato de 2-(piperidin-4-iloxi)-5-(trifluorometil)piridina (79 mg, 0,322 mmol) en DMA (0,4 mL) se añadió TEA (117 j L, 0,858 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (14,6 mg, 25% de rendimiento). MS (apci) m/z = 553,20 (M+H).
Ejemplo 255
Figure imgf000190_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-metil-4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(benc¡loxi)-4-(d¡met¡lam¡no)-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (266 mg, 1,24 mmol) en DMF (2,6 mL) se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 91 mg, 2,27 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió 2-Fluoropiridina (100 mg, 1,03 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a 70 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 50% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 301 mg) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 293,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 2-((4-met¡lpiper¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-metil-4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 301 mg, 1,03 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxanos (4 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sal de diclorhidrato (221 mg, 100% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 3. RMN de 1H (400 MHz, d®-DMSO) 88,12 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,26 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,64 (s,3H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25 mg, 0,077 mmol) y diclorhidrato de 2-((4-metilpiperidin-4-il)oxi)piridina (44 mg, 0,17 mmol) en DMA (0,3 mL) se añadió TEA (84 j L, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (5,6 mg, 15% de rendimiento). (400 MHz, CDCh) 88,32 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 256
Figure imgf000191_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-((5-metox¡p¡raz¡n-2-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (278 mg, 1,38 mmol) en DMF (1,7 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 61 mg, 1,52 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió 2-cloro-5-metoxipirazina (100 mg, 0,692 mmol) y la reacción se agitó toda la noche a 95 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 40% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 214 mg) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 210,1 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de 2-metoxi-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡raz¡na. A una solución de 4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 214 mg, 0,692 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxanos (4 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sal de diclorhidrato (61,3 mg, 100% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 210,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 32 mg, 0,098 mmol) y diclorhidrato de 2-metoxi-5-(piperidin-4-iloxi)pirazina (61 mg, 0,216 mmol) en DMA (0,3 mL) se añadió TEA (107 pL, 0,784 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (16,7 mg, 33% de rendimiento). MS (apci) m/z = 516,25 (M+H).
Ejemplo 257
Figure imgf000191_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((2-metoxipirimidin-5-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-((2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (222 mg, 0,793 mmol) y 2-metoxipirimidin-5-ol (100 mg, 0,793 mmol) en DMF (2 mL) se añadió carbonato de potasio (219 mg, 1,59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 245 mg) con la suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 254,1 (M-f-bu).
Etapa 2: Preparación del diclorhidrato de 2-metox¡-5-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡r¡m¡d¡na. A una solución de 4-((2-metoxipirimidin-5-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 245 mg, 0,793 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se trató con HCl 4 N en dioxanos (4 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sal de diclorhidrato (166 mg, 100% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 210,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((2-metoxipirimidin-5-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 31 mg, 0,096 mmol) diclorhidrato de 2-metoxi-5-(piperidin-4-iloxi)pirimidina (81 mg, 0,287 mmol) en DMA (0,3 mL) se añadió TEA (105 pL, 0,765 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (9,6 mg, 20% de rendimiento).
Ejemplo 258
Figure imgf000192_0001
4-(6-(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (197 mg, 0,706 mmol) y 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ol (101 mg, 0,706 mmol) en DMF (1,8 mL) se añadió carbonato de potasio (195 mg, 1,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 hs a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 230 mg) con la suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 227,1 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación de 3-fluoro-2-metox¡-5-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3- il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 230 mg, 0,706 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (86 mg, 54% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 227,10 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 33 mg, 0,102 mmol) y 3-fluoro-2-metoxi-5-(piperidin-4- iloxi)piridina (86 mg, 0,380 mmol) en DMA (0,3 mL) se añadió TEA (97 pL, 0,712 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (36 mg, 67% de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,20 (M+H).
Ejemplo 259
Figure imgf000193_0001
4-(6-(4-((difluorometoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-((6-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (133 mg, 0,475 mmol) y 6-(difluorometoxi)piridin-3-ol (76,5 mg, 0,475 mmol) en DMF (1,2 mL) se añadió carbonato de potasio (197 mg, 1,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 164 mg) con la suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 245,10 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación de 2-(d¡fluorometox¡)-5-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 164 mg, 0,706 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (61 mg, 53% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 245,10 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(4-((difluorometoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 31 mg, 0,095 mmol) y 2-(difluorometoxi)-5-(piperidin-4-iloxi)piridina (61 mg, 0,25 mmol) en DMA (0,32 mL) se añadió TEA (65 pL, 0,477 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (21 mg, 41% de rendimiento). MS (apci) m/z = 551,20 (M+H).
Ejemplo 264
Figure imgf000193_0002
4-(6-(4-((5-doro-6-metoxipmdm-3-N)oxi)piperidm-1-N)pmdm-3-N)-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-((5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (186 mg, 0,664 mmol) y 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ol (106 mg, 0,664 mmol) en DMF (1,7 mL) se añadió carbonato de potasio (275 mg, 1,99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 105 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 228 mg) con la suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 243,10 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación 3-cloro-2-metox¡-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-but¡lo (supuesto 228 mg, 0,664 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (65 mg, 40% de rend¡m¡ento en dos etapas) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 3. MS (apc¡) m/z = 243,10 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(6-(4-((5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 26 mg, 0,079 mmol) y 3-cloro-2-metox¡-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (82 mg, 0,338 mmol) en DMA (0,26 mL) se añad¡ó TEA (76 j L, 0,553 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 hora a 95 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 60:40 ACN: agua con 2% de TFA. La soluc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (12 mg, 28% de rend¡m¡ento). Ms (apc¡) m/z = 549,15 (M+H).
Ejemplo 265
Figure imgf000194_0001
4-(6-(4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)piperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparac¡ón del 4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. A una soluc¡ón de 4-((met¡lsulfon¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (257 mg, 0,920 mmol) y 3-fluoro-5-h¡drox¡p¡r¡d¡na (104 mg, 0,920 mmol) en DMF (2,3 mL) se añad¡ó carbonato de potas¡o (381 mg, 2,76 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a 105 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto, 273 mg) con la suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. Ms (apc¡) m/z = 297,2 (M+H). Etapa 2: Preparac¡ón 3-fluoro-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 4-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (supuesto 273 mg, 0,920 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (89 mg, 49% de rend¡m¡ento en dos etapas) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 3. MS (apc¡) m/z = 197,10 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón_____ de_____4-(6-(4-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 25,5 mg, 0,078 mmol) y 3-fluoro-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (15,3 mg, 0,781 mmol) en DMA (0,26 mL) se añad¡ó TEA (75 j L, 0,547 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 hora a 95 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 60:40 ACN:agua que contenía 2% de TFA. La soluc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (12 mg, 31% de rend¡m¡ento). Ms (apc¡) m/z = 503,25 (M+H).
Ejemplo 266
Figure imgf000194_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((4-metoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡droxi-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (146 mg, 0,725 mmol) en DMF (2,4 mL) se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 37,7 mg, 0,943 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió 2-cloro-4-metoxipir¡d¡na (104 mg, 0,725 mmol) y la reacción se agitó 92 hs a 95 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 224 mg) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 309,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-metox¡-2-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)piper¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 224 mg, 0,725 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en DCM y la solución se purificó por cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (54 mg, 36% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 209,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-((4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-hidrox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]pirid¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 25 mg, 0,077 mmol) y 4-metoxi-2-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (16 mg, 0,077 mmol) en DMA (0,3 mL) se añadió TEA (73 pL, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (16,7 mg, 33% de rendimiento). MS (apci) m/z = 515,20 (M+H).
Ejemplo 267
Figure imgf000195_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(piridazin-3-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 4-(¡p¡r¡daz¡n-3-ilox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidrox¡-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,696 mmol) en DMF (2,3 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 56 mg, 1,39 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió 3-cloropiridazina (159 mg, 1,39 mmol) y la reacción se agitó 3 hs a 95 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 194 mg) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 280,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 3-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na. A una solución de 4-(pir¡daz¡n-3-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (supuesto 194 mg, 0,696 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en DCM y la solución se purificó por cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (111 mg, 89% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la siguiente etapa. MS (apci) m/z = 180,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. A una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]pir¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 28 mg, 0,086 mmol) y 3-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡dazina (46 mg, 0,257 mmol) en DMA (0,3 mL) se añadió TEA (82 pL, 0,601 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (23,5 mg, 56% de rendimiento). MS (apci) m/z = 486,20 (M+H).
Ejemplo 268
Figure imgf000196_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxi-5-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-((6-metox¡-5-met¡lp¡r¡daz¡n-3-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (761 mg, 3,78 mmol) en DMF (7,9 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 164 mg, 4,10 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió 6-cloro-3-metoxi-4-metilpiridazina (500 mg, 3,15 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 95 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 1,019 g) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 324,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 3-metox¡-4-met¡l-6-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na. A una solución de 4-((6-metoxi-5-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 1,019 g, 3,15 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en DCM y la solución se purificó por cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (70 mg, 10% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 224,15 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡-5-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 51 mg, 0,156 mmol) y 3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)piridazina (70 mg, 0,314 mmol) en DMA (0,8 mL) se añadió TEA (150 pL, 1,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 hs a 95 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (26,5 mg, 32% de rendimiento). MS (apci) m/z = 530,30 (M+H).
Ejemplo 269
Figure imgf000196_0002
4-(6-(4-((5-etilpiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-(d¡met¡lamino)-2-h¡drox¡-9H-carbazol-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,42 g, 7,06 mmol) en DMF (11,8 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 311 mg, 7,77 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió 2-cloro-5-etilpiridina (1,00 g, 3,15 mmol) y la reacción se agitó 48 hs a 90 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,42 g, 7,06 mmol) e hidruro de sodio (60% en peso, 311 mg, 7,77 mmol). La reacción se agitó durante 60 hs a 90 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,42 g, 7,06 mmol) e hidruro de sodio (60% en peso, 311 mg, 7,77 mmol). La reacción se agitó durante 4 hs a 90 °C La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en DCM y la solución se purificó por cromatografía de sílice (5 a 50% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 2,163g) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 307,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de la 5-et¡l-2-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((5-etilpiridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 2,163 g, 7,06 mmol) en 5 mL de DCM se trató con TFA (10 mL, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en DCM y la solución se purificó por cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (835 mg, 57% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 207,20 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(4-((5-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25 mg, 0,077 mmol) y 5-etil-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (55 mg, 0,27 mmol) en DMA (0,8 mL) se añadió TEA (73 pL, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 hs a 95 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (6,7 mg, 17% de rendimiento). MS (apci) m/z = 513,30 (M+H).
Ejemplo 270
Figure imgf000197_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-((6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (313 mg, 1,56 mmol) en DMF (1,94 mL) se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 68,4 mg, 1,71 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió 3-cloro-6-metilpiridazina (100 mg, 0,778 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 95 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 228 mg) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 294,20 (M+H).
Etapa 2: 3-met¡l-6-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na. A una solución de 4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 228 mg, 0,778 mmol) en 2 mL de DCM se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en DCM y la solución se purificó por cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 0,1 a 0,9% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (104 mg, 69% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 194,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 32 mg, 0,098 mmol) y 3-metil-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (57 mg, 0,29 mmol) en DMA (0,3 mL) se añadió TEA (67 pL, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (25 mg, 51% de rendimiento). MS (apci) m/z = 500,20 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,35 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H). 7,15 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 271
Figure imgf000198_0001
4-(6-(4-(4-dorofenoxi)piperidm-1-M)piridm-3-M)-6-(2-hidroxi-2-metMpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-3-carbomtrMo A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25,5 mg, 0,078 mmol) y clorhidrato de 4-(4-clorofenoxi)piperidina (38,8 mg, 0,156 mmol) en DMA (0,5 mL) se añadió TEA (33 pL, 0,234 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con Na2CO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (28 mg, 70% de rendimiento). MS (apci) m/z = 518,1 (M+H).
Ejemplo 272
Figure imgf000198_0002
4-(6-(4-(4-cianofenoxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 271, sustituyendo el clorhidrato de 4-(4-clorofenoxi)piperidina por 4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo. MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 273
Figure imgf000198_0003
4-(6-(4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 28 mg, 0,085 mmol) y clorhidrato de 4-(3-fluorofenoxi)piperidina (39 mg, 0,170 mmol) en DMA (0,6 mL) se añadió TEA (47 pL, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con Na2CO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (25,5 mg, 60% de rendimiento). MS (apci) m/z = 502,2 (M+H).
Ejemplo 274
Figure imgf000199_0001
4-(6-(4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 273, sustituyendo el clorhidrato de 4-(3-fluorofenoxi)piperidina por 4-(2-fluorofenoxi)piperidina. MS (apci) m/z = 502,2 (M+H).
Ejemplo 275
Figure imgf000199_0002
4-(6-(4-(2-cianofenoxi)piperidin-l-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 27 mg, 0,083 mmol) y 2-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo (34 mg, 0,166 mmol) en DMA (0,42 mL) se añadió TEA (70 |jL, 0,498 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con Na2CO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (23 mg, 55% de rendimiento). Ms (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 277
Figure imgf000199_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 50 mg, 0,15 mmol) y diclorhidrato de 1-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (66 mg, 0,23 mmol) y DIEA (133 j L, 0,77 mmol) se combinaron en DMSO (306 j L). La mezcla de reacción se agitó 72 hs a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 45% de ACN en agua como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (38 mg, 47% de rendimiento). MS (apci) m/z = 522,2 (M+H).
Ejemplo 278
Figure imgf000200_0001
4-(6-(4-(1H-benzo[d] imidazol-2-N)piperidm-1-N)piridm-3-M)-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 277, sustituyendo el 1-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol diclorhidrato por 2-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol. MS (apci) m/z = 508,2 (M+H).
Ejemplo 289
Figure imgf000200_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)benzamida Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P64; 20 mg, 0,049 mmol), HATU (21 mg, 0,054 mmol) y ácido benzoico (9 mg, 0,24 mmol) en DCM (0,5 mL) se trató con DIEA (43 pL, 0,054 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (43,7 mg, 49,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,20 (M+H).
Los compuestos de la Tabla OO se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 289, sustituyendo el ácido benzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla OO
Figure imgf000200_0003
Figure imgf000201_0003
Ejemplo 294
Figure imgf000201_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-4-fluorobenzamida
Una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P64; 20 mg, 0,049 mmol), HATU (21 mg, 0,054 mmol) y ácido 4-fluorobenzoico (69 mg, 0,049 mmol) en DCM (0,5 mL) se trató con DIeA (43 pL, 0,049 mmol) y se agitó durante 2,5 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 60:40 ACN:agua con un 2% de TFA. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (16 mg, 60% de rendimiento). Ms (apci) m/z = 529,20 (M+H).
Ejemplo 301
Figure imgf000201_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (P68, 30 mg, 0,619 mmol) en DMF (0,6 mL) se añadió carbonato de potasio (26 mg, 0,186 mmol), seguido por yodometano (6 pL, 0,09 mmol) y se agitó durante 1 hora a 60 °C. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se resuspendió en DCM (2 mL) y se purificó por medio de cromatografía de sílice 10 a 90% de EtOAc en Hexanos para obtener el compuesto del título (9 mg, 29% de rendimiento) MS (apci) m/z = 499,2 (M+H).
Ejemplo 302
Figure imgf000202_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Etapa 1: Preparación de 3-((3-c¡ano-4-(6-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)oxi)met¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una mezcla de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Intermedio P68; 47 mg, 0,097 mmol) y 3-(bromometil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (39 mg, 0,146 mmol) se añadió carbonato de cesio (126 mg, 0,388 mmol) en DMA (1 mL) y se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice 25 a 50% de EtOAc en Hexanos para obtener el compuesto del título (62 mg, 95% de rendimiento) MS (apci) m/z = 672,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-(1-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-met¡lpiper¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da. A una solución de 3-((3-ciano-4-(6-(5-fluoro-2-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato (62 mg, 0,09 mmol) en DCM (4 mL) se trató con TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título. (42 mg, 80% de rendimiento) MS (apci) m/z = 572,3 (M+H).
Ejemplo 303
Figure imgf000202_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Se disolvió una mezcla de N-(1-(5-(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 302; 30 mg, 0,053 mmol), formaldehído (20 pL, 0,26 mmol) y NaBH(AcO)3 (56 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en DMA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (27 mg, 87% de rendimiento) MS (apci) m/z = 586,3 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,32 a 8,30 (m, 1H), 8,19 a 8,15 (m, 2H), 7,71 a 7,66 (m, 1H), 7,17 a 7,13 (m, 2H), 7,06 a 7,02 (m, 1H), 7,00 a 6,94 (m, 1H), 6,80 a 6,77 (m, 1H), 5,50 (br s, 1H), 4,36 a 4,29 (m, 2H), 4,05 a 3,92 (m, 2H), 3,75 a 3,57 (m, 2H), 3,43 a 3,32 (m, 2H), 3,26 a 3,13 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,33 a 2,21 (m, 2H), 1,90 a 1,75 (m, 2H), 1,58 (s, 3H)
Ejemplo 304
Figure imgf000203_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una mezcla de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Intermedio P68; 39 mg, 0,08 mmol) y el bromhidrato de 2-bromo-N,N-dimetilan-1-amina (37 mg, 0,16 mmol) se añadió carbonato de cesio (105 mg, 0,32 mmol) en DMA (1 mL) y se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice al 2 a 4% de MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se concentraron in vacuo. El residuo se volvió a purificar por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (8 mg, 18% de rendimiento) MS (apci) m/z = 556,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla QQ se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 304, sustituyendo el bromhidrato de 2-bromo-N,N-dimetiletilan-1-amina por el haluro de alquilo apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla QQ
Figure imgf000203_0002
Ejemplo 307
Figure imgf000204_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Etapa 1: Preparación de 3-((3-c¡ano-4-(6-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3-met¡lazet¡na-1-carbox¡lato. A una mezcla de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da (Intermedio P68; 42 mg, 0.087 mmol) y 3-(bromomet¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (34 mg. 0.13 mmol) se añad¡ó carbonato de ces¡o (113 mg. 0.347 mmol) en DMA (1 mL) y se ag¡tó durante la noche a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua y los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce al 50 a 100% de EtOAc en Hexanos para obtener el compuesto del título (21 mg. 36% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 668.4 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-((3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da. A una soluc¡ón de 3-((3-c¡ano-4-(6-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-1-carbox¡lato (21 mg. 0.03 mmol) en DCM (4 mL) se trató con TFA (2 mL. 26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 hs y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron. se d¡luyeron con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavaron secuenc¡almente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título. (13 mg. 73% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 568.3 (M+H).
Ejemplo 308
Figure imgf000204_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-((1,3-dimetilazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Se d¡solv¡ó una mezcla de N-(1-(5-(3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da (Ejemplo 307; 12 mg. 0.021 mmol). formaldehído (8 pL. 0.106 mmol) y NaBH(AcO)3 (22 mg. 0.106 mmol) se d¡solv¡eron en DCM (4 mL). La mezcla de reacc¡ón resultante se dejó ag¡tar durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron. se d¡luyeron con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavaron secuenc¡almente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (10 mg.
81% de rend¡m¡ento) m S (apc¡) m/z = 582.3 (M+H).
Ejemplo 309
Figure imgf000205_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Etapa 1: Preparación de 4-(2-((3-c¡ano-4-(6-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)et¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una mezcla de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da (Intermedio P68; 55 mg, 0,114 mmol). se añad¡ó carbox¡lato de 4-(2-cloroet¡l)tetrah¡dro-1(2H)-p¡raz¡na (57 mg. 0,227 mmol). carbonato de ces¡o (148 mg.
0,454 mmol) en DMA (1 mL) y se ag¡tó durante una noche a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua y los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (50 a 100% de EtOAc en Hexanos) para obtener el compuesto del título (49 mg. 62% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 697.4 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-(2-(p¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da. A una soluc¡ón de 4-(3-c¡ano-4-(6-(4-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)et¡l)p¡peraz¡n-1 -carbox¡lato de terc-but¡lo (49 mg. 0,070 mmol) en DCM (4 mL) se trató con TFA (2 mL. 26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hs y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron in vacuo. El res¡duo se repur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (4% de MeOH en DCM con 1% de TEA como eluyente) para obtener el compuesto del título. (33 mg. 79% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 597,3 (M+H).
Ejemplo 310
Figure imgf000205_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-(2-(p¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da (Ejemplo 309; 27 mg. 0,045 mmol) en DCM (0,25 mL) y MeOH (0,25 mL) se añad¡ó formaldehído (17 j L. 0,226 mmol) y NaBH(AcO)3 (48 mg. 0,226 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se dejó en ag¡tac¡ón durante la noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se tr¡turó con DCM/Hexanos y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (12,5 mg. 45% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 611,4 (M+H).
Ejemplo 311
Figure imgf000206_0001
(S)-N-(1-(5-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Etapa 1: Preparación de (S)-2-((3-c¡ano-4-(6-(4-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)morfolina-4-carbox¡lato de terc-butilo. A la N-(1-(5-(3-ciano-6-hidrox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lbenzam¡da (Intermedio P68; 30 mg, 0.062 mmol) se añadió carbonato de cesio (22 mg. 0,068 mmol) en DMA (1.2 mL). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y se agitó durante 10 min. Se añadió a la mezcla de reacción 2-(bromometil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (26 mg.
0,093 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y se agitó toda la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (42 mg.
99% de rendimiento) m S (apci) m/z = 684.3(M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-N-(1-(5-(morfol¡no-2-¡lmetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-metilbenzamida. A una solución de (S)-2-((3-c¡ano-4-(6-(4-(5-fluoro-2-met¡lbenzam¡do)-4-metilp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)morfol¡na-4-carbox¡lato (42 mg. 0.061 mmol) en DCM (2 mL) se trató con TFA (0.31 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se resuspendió en DCM (2 mL). La solución se purificó por cromatografía de sílice (0.5 a 10% de MeOH en DCM con 0.05 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (6 mg. 16% de rendimiento) MS (apci) m/z = 584.3 (M+H).
Ejemplo 312
Figure imgf000206_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida A una solución de 3-cloro-N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)picolinam¡da (Intermedio P75; 34 mg. 0.070 mmol) en DMF (0.7 mL) se añadió carbonato de potasio (29 mg.
0.209 mmol) y posteriormente se añadió yodometano (7 pL. 0.105 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se purificó directamente por medio de cromatografía de sílice (0.5 a 10% de MeOH en DCM con 0.1 a 2% de NH4OH como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto se concentraron in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (16 mg. 45% de rendimiento) MS (apci) m/z = 502.2 (M+H). Ejemplo 313
Figure imgf000206_0003
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)-N-metMpicolmamida A una solución de 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Ejemplo 312; 10 mg, 0,020 mmol) en ACN (0,3 mL) se añadió yodometano (4 j L, 0,06 mmol) seguido por hidruro de sodio (1,4 mg, 0,06 mmol) y posteriormente la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora a 85 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (6,5 mg, 63% de rendimiento). MS (apci) m/z = 516,2 (M+H).
Ejemplo 314
Figure imgf000207_0001
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una solución de 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P75; 25 mg, 0,051 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió carbonato de potasio (22 mg, 0,159 mmol) y posteriormente 4-(Clorometil)-1-metil-1H-imidazol (13 mg, 0,102 mmol). La mezcla resultante se agitó 2 hs a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 60:40 ACN:agua. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM (10 mL) y MeOH (1 mL) y se eluyó a través de una resina Pl-HCO3. El eluyente orgánico se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (14 mg, 45% de rendimiento). MS (apci) m/z = 582,2 (M+H).
Ejemplo 315
Figure imgf000207_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una solución de 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P75; 25 mg, 0,051 mmol) en DMA (0,5 mL) se añadió carbonato de cesio (52 mg, 0,159 mmol) y posteriormente cloruro de 2-dimetilaminoetilo (15 mg, 0,102 mmol). La mezcla resultante se agitó 1 hora a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió carbonato de potasio. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con DCM y se purificó directamente por cromatografía de sílice (0,5 a 10% de MeOH en DCM con 0,1 a 2% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (14 mg, 47% de rendimiento). MS (apci) m/z = 559,2 (M+H).
Ejemplo 316
Figure imgf000208_0001
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilatidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
Etapa 1: Preparación de 3-((4-(6-(4-(3-clorop¡col¡nam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una soluc¡ón de 3-cloro-N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da (Intermedio P75; 37 mg. 0.076 mmol) en DMF (0.76 mL) se añad¡ó carbonato de ces¡o (27 mg. 0.083 mmol) y poster¡ormente 3-(bromomet¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (41 mg. 0.15 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó 3 hs a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. y los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto. 51 mg) MS (apc¡) m/z = 675.3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 3-cloro-N-(1-(3-c¡ano-6-((3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. A una soluc¡ón de 3-((4-(6-(3-clorop¡col¡nam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l1)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato (62 mg. 0.092 mmol) en DCM (0.46 mL) se trató con t Fa (0.46 mL. 6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo se resuspend¡ó en DCM (3 mL). La soluc¡ón se h¡zo pasar por dos res¡nas Pl-HCO3 y se eluyó con DCM ad¡c¡onal. El eluyente se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (30 mg. 57% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 575.2 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de 3-cloro-N-(1-(5-(3-c¡ano-6-((3-fluoro-1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. A una soluc¡ón de 3-cloro-N-(1-(5-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da (35 mg. 0.061 mmol) en DMA (0.61 mL) se añad¡ó formaldehído (8 pL. 0.304 mmol) y NaBH(AcO)3 (116 mg. 0.547 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se dejó en ag¡tac¡ón durante la noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 75% de ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se d¡luyó con DCM y se h¡zo pasar por una res¡na Pl-HCO3 y se eluyó con DCM ad¡c¡onal. El f¡ltrado se concentró in vacuo. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (7 mg. 19% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 589.3 (M+H).
Ejemplo 317
Figure imgf000208_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una soluc¡ón de 3-cloro-N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da (Intermedio P75; 36 mg. 0.074 mmol) en DMA (0.74 mL) se añad¡ó carbonato de ces¡o (26 mg. 0.081 mmol) segu¡do por 4-(2-cloroet¡l)morfol¡na (44 mg. 0.295 mmol) a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la reacc¡ón se d¡luyó con 60:40 ACN:agua. La soluc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1 y se lavó con salmuera. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (9 mg. 20% de rend¡m¡ento) MS (apc¡) m/z = 601.3 (M+H).
Ejemplo 318
Figure imgf000209_0001
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)picolmamida
A una solución de 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P75; 36 mg, 0,074 mmol) en DMF (0,74 mL) se añadió carbonato de potasio (31 mg, 0,221 mmol) seguido por yodoetano (17 mg, 0,111 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 60:40 ACN: agua. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1 y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (19 mg, 50% de rendimiento) MS (apci) m/z = 516,2 (M+H).
Ejemplo 319
Figure imgf000209_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(pirroNdm-1-N)etoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)picolinamida
A una solución de 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P75; 31 mg, 0,063 mmol) en DMA (0,63 mL) se añadió carbonato de potasio (10 mg, 0,69 mmol) seguido por 1-(2-cloroetil)-pirrolidina (25 mg, 0,189 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de agua se extrajo además con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos se lavaron por separado con salmuera, se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se resuspendió con 60:40 ACN:agua. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1 y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (16 mg, 42% de rendimiento) Ms (apci) m/z = 585,3 (M+H).
Ejemplo 320
Figure imgf000209_0003
2-((4-(6-(4-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4 il)picolinamida (Intermedio P75; 150 mg, 0,307 mmol) y carbonato de potasio (47 mg, 0,34 mmol) en DMA (3,07 mL) se añadió bromuro de 2-(bocamino)etilo (138 mg, 0,615 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió bromuro de 2-(boc-amino)etilo (69 mg, 0,307 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió carbonato de potasio adicional (42 mg, 0,31 mmol) y la reacción se agitó durante dos noches a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título con suficiente pureza para la siguiente etapa. Se repurificaron 10 mg del compuesto del título por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1 y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título. (169 mg, 87% de rendimiento) MS (apci) m/z = 631,3 (M+H).
Ejemplo 321
Figure imgf000210_0001
N-(1-(5-(6-(2-ammoetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)-3-doropicolmamida A una solución de (2-((6-(4-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 320, 158 mg, 0,250 mmol) en Dc M (2,5 mL) se trató con TFA (2,5 mL, 32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1 y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (130 mg, 98% de rendimiento) MS (apci) m/z = 531,2 (M+H)
Ejemplo 322
Figure imgf000210_0002
N-(1-(5-(6-(2-acetamidoetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-cloropicolinamida
A una solución de N-(1-(5-(2-aminoetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-cloropicolinamida (Ejemplo 321; 27 mg, 0,51 mmol) en DCM (0,5 mL) se añadió anhídrido acético (5 pL, 0,51 mmol) seguido por TEA (14 pL, 0,102 mmol). La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se resuspendió con 60:40 ACN:agua. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 75% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1 y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (20 mg, 67% de rendimiento) MS (apci) m/z = 573,2 (M+H).
Ejemplo 323
Figure imgf000211_0001
3- doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-((2,2-difluoroetN)ammo)etoxi)pirazol[1,5-a]pmdm-4-N)piridm-2-M)-4-metNpiperidm-4- il)picolinamida
A una solución de N-(1-(5-(2-aminoetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-cloropicolinamida (Ejemplo 321, 27 mg, 0,051 mmol) en DMA (0,5 mL) se añadió carbonato de potasio (35 mg, 0,254 mmol). La suspensión se roció con argón y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación, trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (11 mg, 0,51 mmol). La mezcla resultante se roció con argón y se agitó 60 hs a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 60:40 ACN:agua. La solución se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1 y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (4 mg, 13% de rendimiento) m S (apci) m/z = 595,2 (M+H).
Ejemplo 324
Figure imgf000211_0002
6-etoxi-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación del 4-((6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: A una solución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 49,7 mmol) en DMF (82,8 mL) se añadió hidruro de sodio (2,19 g, 54,7 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 15 mins, después de lo cual se añadió 3-cloro-6-metoxipiridazina (7,18 g, 49,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (5 a 50% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 15,4 g, 49,8 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 310,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 3-metox¡-6-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na. A una solución de 4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 15,4 g, 49,8 mol) en DCM (16 mL) se añadió TFA (19,2 mL, 250,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT 15 min, momento en el que se concentró in vacuo. El residuo se resuspendió en 20 mL de DCM y se purificó por cromatografía de sílice (1 a 9% de MeOH en DCM con 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (6,0 g, 28,7 mmol, 57,6% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 210,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-etoxi-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. A una solución de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo (Intermedio P6, 0,012 g, 0,0425 mmol) en DMSO (0,1 mL) se añadió 3-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (0,0133 g, 0,0638 mmol) y DIEA (37 |j L, 0,213 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NH4Cl(ac.) saturado. Los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (6 mg, 0,0127 mmol, 30% de rendimiento). MS (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Ejemplo 325
Figure imgf000212_0001
4-(6-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 30 mg, 0,106 mmol) en DMA (0,5 mL) se añadió TeA (0,044 mL, 0,319 mmol) y 4-bencilpiperidin-4-ol (40,7 mg, 0,213 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NH4Cl(ac.) saturado y posteriormente con agua. Los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (39 mg, 0,0860 mmol, 80,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 454,2 (M+h ).
Los compuestos de la Tabla RR se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 325, sustituyendo la 4-bencilpiperidin-4-ol por el nucleófilo de piperidina apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla RR
Figure imgf000212_0003
Ejemplo 331
Figure imgf000212_0002
6-etoxi-4-(6-(4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxipiridin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P52, 30 mg, 0,0825 mmol) en 1:1 DCM/THF (0,7 mL) se añadió 6-metilpiridazin-3-ol (18,2 mg, 0,165 mmol) y trifenilfosfano (43,3 mg, 0,165 mmol). El recipiente de reacción se roció con argón, momento en el que se añadió diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (0,0235 ml, 0,165 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a RT 24 hs. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fracción acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (15 mg, 0,0329 mmol, 39,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 332
Figure imgf000213_0001
4-(6-(4-((6-doropiridm-3-M)oxi)piperidm-1-M)piridm-3-M)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-3-carbomtrMo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 331, sustituyendo el 6-metilpiridazin-3-ol por el 6-cloropiridin-3-ol. MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 333
Figure imgf000213_0002
6-etoxi-4-(6-(4-((6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de etano-1,2-diol (9,8 mg, 0,16 mmol) en DMF (0,2 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 2,3 mg, 0,095 mmol) y se agitó a RT durante 5 min, momento en el que se añadió 4-(6-(4-((6-cloropiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 332, 15 mg, 0,032 mmol) en 0,3 mL adicionales de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (10 a 90% ACN en agua con 0,1% de ácido fórmico como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (2,2 mg, 0,0044 mmol, 14% de rendimiento). MS (apci) m/z = 501,25 (M+H).
Ejemplo 336
Figure imgf000213_0003
4-(6-(4-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (100,5 mg, 0,3560 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió clorhidrato de (4-bencilpiperidin-4-il)metanol (151,5 mg, 0,6267 mmol) y carbonato de cesio (812,0 mg, 2,492 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y NH4Cl(ac.) saturado. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con DCM, posteriormente los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (118,2 mg, 0,2528 mmol, 71,00% de rendimiento). MS (apci) m/z = 468,2 (M+H).
Ejemplo 337
Figure imgf000213_0004
4-(6-(4-bencil-4-(metoximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
[A una solución de 4-(6-(4-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P55, 9,0 mg, 0,019 mmol) en DMF (0,4 mL) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 2,8 mg, 0,070 mmol). Esta mezcla se agitó a RT 1 hora, momento en el que se añadió yoduro de metilo (0,021 ml, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 72 hs. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (4,0 mg, 0,0083 mmol, 43% de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,25 (M+H).
Ejemplo 339
Figure imgf000214_0001
6-etoxi-4-(6-(4-(hidroximetil)-4-(4-metoxibencil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 4-form¡l-4-(4-metoxibenc¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo: A un matraz de 3 cuellos sellado y rociado con N2 se añadió 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (201,8 mg, 0,9462 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se enfrió a -78 °C y se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, momento en el que se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (3 mL, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 40 minutos y posteriormente se calentó a RT. Después de 16 hs, se añadió 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (0,3 mL, 2,058 mmol), y la mezcla de reacción se agitó 24 hs más a et. La reacción se apagó con agua, se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 315 mg, 0,946 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 234,2 (M+H-Boc).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-metoxibenc¡l)p¡per¡d¡n-4-carbaldehído. A una solución de 4-formil-4-(4-metoxibencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto 315 mg, 0,946 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó en DCM y NH4OH al 10% en MeOH y se agitó durante 15 min. La mezcla se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 220,8 mg, 0,9462 mmol) con la suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 234,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación del 6-etox¡-4-(6-(4-form¡l-4-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una solución de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo (Intermedio P6, 40,3 mg, 0,143 mmol) en DMSO (0,5 mL) se añadió 4-(4-metoxibencil)piperidin-4-carbaldehído (66,6 mg, 0,286 mmol) y carbonato de cesio (465 mg, 1,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se purificaron por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 70,8 mg, 0,143 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 4. MS (apci) m/z = 496,2 (M+H).
Etapa 4: Preparación del 6-etox¡-4-(6-(4-(h¡drox¡met¡l)-4-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Se añadió MeOH (0,5 mL) al 6-etoxi-4-(6-(4-formil-4-(4-metoxibencil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (supuesto 70,8 mg, 0,143 mmol) y se agitó a RT 10 min, momento en el que se añadió borohidruro de sodio (103,5 mg, 2,736 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT 1,5 hs y posteriormente se apagó con agua y HCl 2M. El pH de la mezcla se ajustó a 12 con NaOH 2M, y la mezcla se extrajo con DCM/IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (0 a 70% a Cn en agua con 0,1% de TFA). Las fracciones que contenían el producto deseado se basaron en libre con NaHCO3(ac.) saturado para obtener el compuesto del título (1,1 mg, 0,00221 mmol, 1,57% de rendimiento en cuatro etapas). m S (apci) m/z = 498,3 (M+H). Ejemplo 340
Figure imgf000214_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P56, 30 mg, 0,0764 mmol) en DCM (0,005 mL) se añadió ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (11,8 mg, 0,0764 mmol), DIEA (13,4 pl, 0,0764 mmol) y HATU (29,1 mg, 0,0764 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT 24 hs y posteriormente se purificó por HPLC C18 preparada eluyendo con un gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo/agua 0,1% de TFA y posteriormente por cromatografía de sílice eluyendo con (0 a 100% de EtOAc en Hexanos y posteriormente 0 a 10% de MeOH en EtOAc como eluyente de gradiente) seguido por trituración con 1:3 DCM/MTBE para obtener el compuesto del título (23,8 mg, 0,045 mmol, 59% de rendimiento). MS (apci) m/z = 529,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla SS se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 340, sustituyendo el ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla SS
Figure imgf000215_0002
Ejemplo 350
Figure imgf000215_0001
4-(6-((3S,4R)-3-amino-4-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 4-(6-((3S.4R)-3-az¡do-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbonitrilo. A una soluc¡ón de 4-(6-((3 S.4S)-3-az¡do-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a]p¡nd¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P58. 0,050 g. 0.128 mmol) en 1:1 DCM/THF (0.7 mL) se añadió piridin-2-ol (0,0244 g. 0,256 mmol) y trifenilfosfano (0,0672 g. 0,256 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón. se añadió diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (0,0350 mL. 0,256 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,014 g. 0,0299 mmol. 23,4% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 468,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3S.4R)-3-am¡no-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una solución de 4-(6-((3 S.4R)-3-az¡do-4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (0,013 g. 0,028 mmol) en 1:1 MeOH/EtOAc (2 mL) se añadió 10% de paladio sobre carbono (0,33 mg.
0,0028 mmol). La mezcla de reacción se roció con H2 y se agitó a RT durante 24 hs. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (7 mg. 56% de rendimiento). Ms (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 354
Figure imgf000216_0001
4-(6-((3R,4S)-3-amino-4-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 4-(6-((3R.4S)-3-az¡do-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una solución de 4-(6-((3R,4R)-3-az¡do-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a]pir¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P59. 0,050 g. 0,128 mmol) en 1:1 DCm /t HF (0.7 mL) se añadió piridin-2-ol (0,0244 g. 0,256 mmol) y trifenilfosfano (0,0672 g. 0,256 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón. se añadió diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (0,0350 mL. 0,256 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,025 g. 0,0535 mmol. 41,8% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 468,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3R.4S)-3-am¡no-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. A una solución de 4-(6-((3R.4S)-3-az¡do-4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (0,022 g. 0,0471 mmol) en 1:1 MeOH/EtOAc (2 mL) se añadió 10% de paladio sobre carbono (0,56 mg.
0,0047 mmol). La mezcla de reacción se roció con H2 y se agitó a RT durante 24 hs. Los sólidos se eliminaron por filtración in vacuo y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (13 mg. 0,0297 mmol. 63,1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 358
Figure imgf000216_0002
4-(6-((3R,4R)-3-amino-4-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3R.4R)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-2-ilox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡lo). A una solución de carbamato de terc-butilo ((3R,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il) (Intermedio P60, 0,030 g, 0,0646 mmol) en 1:1 DCM/THF (0,75 mL) se añadió piridin-2-ol (0,0123 g, 0,129 mmol) y trifenilfosfano (0,0339 g, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (0,0176 mL, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 0,035 g, 0,0646 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2.
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3R.4R)-3-am¡no-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡din-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3R,4R)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2-il)-4-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-3-il) (0,035 g, 0,0646 mmol) en DCM (2 mL) se trató con HCl 6M en iPa (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas,0646 mmol) en DCM (2 mL) se trató con HCl 6M en IPA (2 mL) y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en agua. se añadió NaOH 2M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y posteriormente se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,0073 g, 0,0165 mmol, 25,6% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 359
Figure imgf000217_0001
4-(6-((3R,4R)-3-amino-4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piridin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3R,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(p¡r¡d¡n-2-¡loxi)p¡rrol¡d¡n-3-¡lo). A una solución de carbamato de terc-butilo ((3R,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il) (Intermedio P60, 0,030 g, 0,0646 mmol) en 1:1 DCM/THF (0,75 mL) se añadió 5-metoxipiridin-2-ol (0,0162 g, 0,129 mmol) y trifenilfosfano (0,0339 g, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (0,0176 mL, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 0,037 g, 0,0646 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2.
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3R.4R)-3-am¡no-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3R,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-3-il) (0,037 g, 0,0646) en d Cm (2 mL) se trató con HCl 6M en IPA (2 mL) y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en agua. Se añadió NaOH 2M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y posteriormente se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,0065 g, 0,0138 mmol, 21,3% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Ejemplo 360
Figure imgf000217_0002
4-(6-((3R,4R)-3-amino-4-((6-cloropiridazin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del ((3R.4R)-4-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)carbamato de terc-butilo. A una soluc¡ón de carbamato de terc-but¡lo ((3R.4S)-1-(5-(3-ciano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (Intermedio P60. 0.030 g. 0,0646 mmol) en 1:1 DCM/THF (0.7 mL) se añadió 6-cloropiridazin-3-ol (0.0169 g. 0.129 mmol) y trifenilfosfano (0.0339 g. 0.129 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1.2-dicarbox¡lato (0.0176 mL. 0.129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto. 0.031 g. 0.0646 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2.
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3R.4R)-3-am¡no-4-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3R.4R)-4-((6-cloropir¡daz¡n-3-¡l)ox¡)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (0.031 g. 0.0646) se trató con HCl 6M en IpA (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.0646) en DCm (2 mL) se trató con HCl 6M en IPA (2 mL) y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en agua. Se añadió NaOH 2M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y posteriormente se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0.013 g. 0.0273 mmol. 42.2% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 477.1 (M+H).
Ejemplo 361
Figure imgf000218_0001
4-(6-((3R,4R)-3-amino-4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)oxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del ((3R.4R)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo. A una solución de carbamato de terc-butilo ((3R.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (Intermedio P60. 0.030 g. 0.0646 mmol) en 1:1 DCM/THF (0.7 mL) se añadió 5-fluoro-6-metoxipir¡d¡n-3-ol (0.0185 g. 0.129 mmol) y trifenilfosfano (0.0339 g.
0.129 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1.2-dicarbox¡lato (0.0176 mL. 0.129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto. 0.038 g. 0.0646 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2.
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3R.4R)-3-am¡no-4-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrolid¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de ((3R.4R)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1pir¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((5-fluoro-6-metox¡pir¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo (0.038 g. 0.0646) en DCM (2 mL) se trató con HCl 6M en IPA (2 mL) y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en agua. Se añadió NaOH 2M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y posteriormente se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH1 en EtoAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0.0014 g. 0.00286 mmol. 4.43% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 490.2 (M+H).
Ejemplo 362
Figure imgf000219_0001
4-(6-((3S,4S)-3-amino-4-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3S.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-4-(p¡rid¡n-2-¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡lo). A una soluc¡ón de carbamato de terc-but¡lo ((3S.4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (Intermedio P61. 0.030 g. 0.0646 mmol) en 1:1 DCM/THF (0.75 mL) se añadió piridin-2-ol (0.0123 g. 0.129 mmol) y trifenilfosfano (0.0339 g. 0.129 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1.2-dicarboxilato (0.0176 mL. 0.129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto. 0.035 g. 0.0646 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3S.4S)-3-am¡no-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etoxip¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(pir¡d¡n-2-¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (0.035 g. 0.0646 mmol) en DCM (2 mL) se trató con HCl 6M en iPa (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.0646 mmol) en DCM (2 mL) se trató con HCl 6M en IPA (2 mL) y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en agua. Se añadió NaOH 2M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y posteriormente se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0.0101 g. 0.0229 mmol. 35.4% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
Ejemplo 363
Figure imgf000219_0002
4-(6-((3S,4S)-3-amino-4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piridin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3S.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1pir¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-2-¡loxi)p¡rrol¡d¡n-3-¡lo). A una solución de carbamato de terc-butilo ((3S.4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (Intermedio P61. 0.030 g. 0.0646 mmol) en 1:1 DCM/THF (0.75 mL) se añadió 5-metoxipir¡d¡n-2-ol (0.0162 g. 0.129 mmol) y trifenilfosfano (0.0339 g. 0.129 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1.2-dicarboxilato (0.0176 mL. 0.129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 48 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto. 0.037 g. 0.0646 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 572.3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3S.4S)-3-am¡no-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡trilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S.4S)-1-(5-(3-ciano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(pir¡d¡n-2-¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (0.037 g. 0.0646) en d Cm (2 mL) se trató con HCl 6M en IPA (2 mL) y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en agua. Se añadió NaOH 2M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y posteriormente se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH1 en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,0112 g, 0,0238 mmol, 36,8% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Ejemplo 364
Figure imgf000220_0001
-(6-((3S,4S)-3-ammo-4-((6-doropiridazm-3-N)oxi)pirroNdm-1-N)piridm-3-M)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del ((3S.4S)-4-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)carbamato de terc-butilo. A una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il) (Intermedio P61, 0,030 g, 0,0646 mmol) en 1:1 DCM/THF (0,7 mL) se añadió 6-cloropiridazin-3-ol (0,0169 g, 0,129 mmol) y trifenilfosfina (0,0339 g, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se añadió diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (0,0176 mL, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 0,031 g, 0,0646 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 577,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((3S.4S)-3-am¡no-4-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-4-((6-cloropiridazin-3-il)oxi)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-il) (0,031 g, 0,0646) se trató con HCl 6M en IpA (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas,0646) en DCM (2 mL) se trató con HCl 6M en IPA (2 mL) y se agitó a RT durante 24 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en agua. Se añadió NaOH 2M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y posteriormente se purificaron por cromatografía de sílice (0 a 40% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,0096 g, 0,0201 mmol, 31,2% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 477,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 372
Figure imgf000220_0002
N-(4-bencil-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida
Etapa 1: Preparación de la N-(4-bencilp¡per¡din-4-¡l)acetam¡da. Una solución de 4-bencilpiperidin-4-ol (0,100 g, 0,523 mmol) en ACN (0,5 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con la adición gota a gota de ácido sulfúrico (98%, 0,418 mL, 7,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta RT y se agitó a la misma temperatura durante 24 hs. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con la adición lenta de NaOH 2M hasta que fuera básica. La solución se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (0,102 g, 0,439 mmol, 84% de rendimiento) con la suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 233,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-(4-benc¡l-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da. A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 0,060 g, 0,213 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió DIEA (0,184 mL, 1,06 mmol) y N-(4-bencilpiperidin-4-il)acetamida (0,0988 g, 0,425 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,072 g, 0,146 mmol, 68,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 495,2 (M+H).
Ejemplo 373
Figure imgf000221_0001
4-(6-(4-amino-4-bencilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de N-(4-bencil-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida (Ejemplo 372, 0,020 g, 0,040 mmol) en 1:1 THF/DCM (0,7 mL) se añadió propan-2-olato de titanio (IV) (0,048 mL, 0,16 mmol) y difenilsilano (0,030 g, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 hs y posteriormente se apagó con agua. La mezcla se extrajo con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se lavaron con NaOH 2M y se extrajeron en DCM. Los extractos orgánicos combinados se pasaron por una frita separadora de fases y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (0,0030 g, 0,0066 mmol, 16% de rendimiento). MS (apci) m/z = 453,3 (M+H).
Ejemplo 379
Figure imgf000221_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(morfolinometil)piperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-formilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Intermedio P70, 0,0196 g, 0,03722 mmol) en DCE (0,1861 mL) se añadió morfolina (0,009661 mL, 0,1117 mmol) y triacetoxiborhidruro de sodio (0,01183 g, 0,05583 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en Hexanos y posteriormente 0 a 10% de MeOH en CHCh como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,0172 g, 0,02878 mmol, 77% de rendimiento). MS (apci) m/z = 598,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla TT se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 379, sustituyendo la morfolina por la amina apropiada. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Ejemplo 383
Figure imgf000222_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de 4-(6-(4-amino-4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P72, 7 mg, 0,017 mmol) en DMF (0,334 mL) se añadió ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (5,1 mg, 0,033 mmol), HATU (13 mg, 0,033 mmol) y DiEA (0,015 mL, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en Hexanos y posteriormente 1 a 10% de MeOH en EtOAc con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (5 mg, 0,0090 mmol, 54% de rendimiento). MS (apci) m/z = 556,2 (M+H).
Ejemplo 384
Figure imgf000222_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-il)picolinamida
A una mezcla de 4-(6-(4-amino-4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P72, 0,050 g, 0,119 mmol) en d MsO (0,795 mL) se añadió ácido 3-cloropicolínico (0,0282 g, 0,179 mmol) seguido por la base de Hunig (0,0934 mL, 0,536 mmol) y HATU (0,0906 g, 0,238 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El extracto orgánico se lavó con NaCl(ac.) saturado, se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentran in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajeron en DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl(ac.) saturado, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (0,0108 g, 0,0193 mmol, 16,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 559,3 (M+H).
Ejemplo 389
Figure imgf000222_0003
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución de 4-(6-(4-amino-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P74, 20 mg, 0,0356 mmol) en DMF (0,356 mL) se añadió ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (6,86 mg, 0,0445 mmol), DIEA (0,0311 mL, 0,178 mmol) y HATU (16,9 mg, 0,0445 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 5 min. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en Hexanos y posteriormente 1 a 10% de MeOH en EtOAc con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (7 mg, 0,0112 mmol, 31,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 625,4 (M+H).
Los compuestos de la Tabla UU se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 389, sustituyendo el ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla UU
Figure imgf000223_0002
Ejemplo 391
Figure imgf000223_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)-2,5-difluorobenzamida
A una solución de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P74, 0,0238 g, 0,0606 mmol) en DMSO (0,606 mL) se añadió DiEA (0,0530 ml, 0,303 mmol), ácido 2,6-difluorobenzoico (0,0192 g, 0,121 mmol), HATU (0,0461 g, 0,121 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía de sílice (1 a 10% de MeOH en DCM con 0,1 a 1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (29 mg, 0,023 mmol, 49,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 629,4 (M+H).
Ejemplo 398
Figure imgf000224_0001
4-(6-(4-bencil-4-(morfolinometil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 4-(6-(4-bencil-4-formilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P77, 10,4 mg, 0,0223 mmol) en DCE (0,75 mL) se añadió morfolina (9,1 mg, 0,104 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 1 hora y posteriormente se trató con triacetoxiborhidruro de sodio (34,0 mg, 0,160 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 96 hs. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro y se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente para obtener el compuesto del título (1,6 mg, 0,00295 mmol, 13,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 537,3 (M+H).
Ejemplo 399
Figure imgf000224_0002
6-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-il)piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrMo Una solución de trifenilfosfano (31,7966 mg, 0,121 mmol) en 1:1 DCM:THF (0,6 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (0,023 mL, 0,121 mmol) y se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se trató con 6-hidroxi-4-(6-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P78, 25,0 mg, 0,0606 mmol) en un DCM:1:t Hf (0,6 mL) y 1-(N-hidroxietil)-4-metil piperazina (13,1 mg, 0,0909 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta RT y se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo crudo resultante se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM:IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (31,5 mg, 0,0526 mmol, 86,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla VV se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 399, sustituyendo la 1-(N-hidroxietil)-4-metil piperazina por el alcohol apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla VV
Figure imgf000224_0003
Figure imgf000225_0002
Ejemplo 405
Figure imgf000225_0001
6-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 6-hidroxi-4-(6-(piridin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P78, 0,010 g, 0,0242 mmol) en DMF (0,8 mL) se añadió 1-(2-doroetil)pirrolidin-2-ona (7,16 mg, 0,0485 mmol), carbonato de potasio (6,7 mg, 0,0485 mmol) y bromuro de sodio (3,24 mg, 0,0315 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 72 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción cruda se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (0 a 70% de ACN en agua como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (8 mg, 0,0153 mmol, 63% de rendimiento). MS (apci) m/z = 524,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla WW se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 405, sustituyendo la 1-(2-cloroetil)pirrolidin-2-ona por el haluro de alquilo apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla WW
Figure imgf000226_0002
Ejemplo 409
Figure imgf000226_0001
(R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 6-hidroxi-4-(6-(piridin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P78, 1,023 mL, 0,0512 mmol) en d Mf (1,0 mL) se añadió hidróxido de sodio acuoso (1M, 0,0563 mL, 0,0563 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 5 min, momento en el que se añadió óxido de R-(+)-propileno (35,8 pl, 0,512 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (8,5 mg, 0,0181 mmol, 35,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 410
Figure imgf000227_0001
(S)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 409, sustituyendo el óxido de R-(+)-propileno por el óxido de S-(-)-propileno. MS (apci) m/z = 471,2 (M+H). Ejemplo 411
Figure imgf000227_0002
4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P79, 19,7 mg, 0,05362 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió clorhidrato de 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol (39,3 mg, 0,1718 mmol) y carbonato de cesio (157,2 mg, 0,4826 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con agua y NH4Cl(ac.) saturado. La fracción acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. La mezcla se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de MeOH en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (16,9 mg, 0,02505 mmol, 46,72% de rendimiento). MS (apci) m/z = 540,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla XX se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 411, sustituyendo el clorhidrato de 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol por la amina apropiada. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla XX
Figure imgf000227_0003
Ejemplo 414
Figure imgf000228_0001
6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-il)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 6-h¡drox¡-4-(6-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. A una solución de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P66. 0.250 g. 0.9834 mmol) en DMA (2.458 mL) se añad¡ó 2-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na (0.452 g. 3.010 mmol) y TEA (0.9413 mL. 6.884 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 95 °C durante 72 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron suces¡vamente con agua y NaCl(a c .) saturado. poster¡ormente se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de síl¡ce (1 a 9% de MeOH en DCM como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título (0.1557 g. 0.4050 mmol. 41.19% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 385.1 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 6-(2-metox¡etox¡)-4-(6-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una soluc¡ón de 6-h¡drox¡-4-(6-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (0.030 g. 0.07804 mmol) en DMF (0.3902 mL) se añad¡ó carbonato de potas¡o (0.02157 g. 0.1561 mmol) y éter metíl¡co de 2-bromoet¡lo (0.01467 mL. 0.1561 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 95 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron suces¡vamente con agua y NaCl(a c .) saturado. poster¡ormente se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (5 a 95% ACN en agua [+ 0.1% de TFA] como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajeron con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron suces¡vamente con agua y NaCl(ac. ) saturado. poster¡ormente se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (0.0108 g. 0.02441 mmol. 31.27% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 443.2 (M+H).
Ejemplo 415
Figure imgf000228_0002
(R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una soluc¡ón de (R)-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P80.
0.020 g. 0.0640 mmol) en DMA (0.640 mL) se añad¡ó 3-met¡l-6-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na (0.039 g. 0.202 mmol) y TEA (0.0613 ml. 0.448 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 48 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron sucesivamente con agua y NaCl(a c .) saturado. poster¡ormente se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparati va (5 a 95% ACN en agua [+ 0.1% de TFA] como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajeron con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron sucesi vamente con agua y NaCl(a c .) saturado. poster¡ormente se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (11 mg. 0.022 mmol. 34% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 486.2 (M+H).
Ejemplo 416
Figure imgf000229_0001
(R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-il)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 415, sustituyendo la 3-metil-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina por 2-(azetidin-3-iloxi)piridina. MS (apci) m/z = 443,1 (M+H). Ejemplo 417
Figure imgf000229_0002
3-doro-6-metoxi-4-(6-(4-((6-metNpirídazm-3-N)oxi)piperidm-1-N)piridm-3-N)pirazol[1,5-a]pirídma
Etapa 1: Preparación de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-metox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡na. A una mezcla de 4-bromo-6-metoxipirazol[1,5-a]piridina (10,0 g, 44,04 mmol) en 1,4-dioxano (88,08 mL) se añadió 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (11,79 g, 52,85 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,018 g, 0,8808 mmol) y carbonato de sodio acuoso (2M, 46,24 mL, 92,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se agitó durante 4 hs. El precipitado resultante se aisló por filtración al vacío y posteriormente se tomó en MTBE y se agitó 30 min más. El precipitado se aisló por filtración al vacío para obtener el compuesto del título (4,616 g, 18,98 mmol, 43,09% de rendimiento) en rendimiento suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 244,0 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 3-cloro-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-metox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡na. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridina (1,00 g, 4,11 mmol) en DCM (27,4 mL) se trató con NCS (0,549 g, 4,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla se vertió en NaOH 2M y se extrajo con IPA al 10% en DCM en una frita PS. El extracto orgánico se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2O. El sólido se aisló sobre una frita de vidrio para obtener el compuesto del título (0,98 g, 3,53 mmol, 85,8% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 278,0 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 3-cloro-6-metoxi-4-(6-(4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-alpiridina. A una solución de 3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridina (30 mg, 0,11 mmol) en DMSO (0,2 mL) se añadió 3-metil-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (31 mg, 0,16 mmol) y carbonato de cesio (176 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en NaOH 2M y se extrajo con IPA al 10% en DCM en una frita de PS. El extracto orgánico se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (14 mg, 0,031 mmol, 29% de rendimiento). MS (apci) m/z = 451,2 (M+H).
Ejemplo 418
Figure imgf000229_0003
3-doro-N-(1-(5-(6-metoxipirazol[1,5-a]pmdm-4-N)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-N)picolmamida A una mezcla de 1-(5-(6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina (0,057 g, 0,169 mmol) en DMSO (1,13 mL) se añadió ácido 3-cloropicolínico (0,0399 g, 0,253 mmol), DIEA (0,132 mL, 0,760 mmol) y hAt U (0,128 g, 0,338 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFa ] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM y se lavaron sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,0501 g, 0,105 mmol, 62,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 477,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla YY se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 418, sustituyendo el ácido 3-cloropicolínico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla YY
Figure imgf000230_0002
Ejemplo 421
Figure imgf000230_0001
3-doro-N-(1-(5-(3-doro-6-metoxipirazol[1,5-a]pmdm-4-N)piridm-2-M)-4-metNpiperidm-4-N)picolmamida A una mezcla de 1-(5-(3-cloro-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina (0,057 g, 0,153 mmol) en DMSO (1,02 mL) se añadió ácido 3-cloropicolínico (0,0362 g, 0,230 mmol), DIEA (0,120 mL, 0,690 mmol) y HATU (0,117 g, 0,307 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 99% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,0415 g, 0,0811 mmol, 52,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,2 (M+).
Los compuestos de la Tabla ZZ se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 421, sustituyendo el ácido 3-cloropicolínico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla ZZ
Figure imgf000231_0002
Ejemplo 424
Figure imgf000231_0001
3-doro-N-(1-(5-(3-ddopropM-6-metoxipirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)picoMnamida Etapa 1: Preparación del (1-(5-(3-bromo-6-metox¡p¡razolf1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-butilo. A una solución de (1-(5-(6-metoxipirazol[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio P81, 0.806 g. 1.84 mmol) en DCM (12.3 mL) se añadió NBS (0.328 g. 1.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro. y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0.839 g. 1.62 mmol. 88% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 518.1 (M+H+1).
Etapa 2: Preparación del (1-(5-(3-ciclopropil-6-metoxipirazol[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de (1-(5-(3-bromo-6-metoxipirazol[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0.250 g. 0.484 mmol) en una mezcla bifásica de tolueno (2.42 mL) y agua (0.4 mL) se añadió ácido ciclopropilborónico (0.0832 g. 0.968 mmol). fosfato de potasio (0.308 g. 1.45 mmol). acetato de paladio (II) (0.0109 g. 0.0484 mmol) y triciclopentilfosfina (0.0272 g. 0.0968 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro. y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (10 a 90% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0.061 g. 0.128 mmol. 26% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 478.3 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 1-(5-(3-c¡cloprop¡l-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na. Una solución de (1-(5-(3-ciclopropil-6-metoxipirazol[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de tercbutilo (0.060 g. 0.13 mmol) en DCM (12 mL) se trató con TFA (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0.047 g. 0.12 mmol. 99% de rendimiento) con la suficiente pureza para la Etapa 4. MS (apci) m/z = 378.2 (M+H).
Etapa 4: Preparación de 3-cloro-N-(1-(5-(3-c¡cloprop¡l-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4iDpicolinamida. A una mezcla de 1-(5-(3-cidopropil-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina (0,047 g, 0,125 mmol) en DMSO (0,830 mL) se añadió ácido 3-cloropicolínico (0,0294 g, 0,187 mmol), DIEA (0,0976 mL, 0,560 mmol) y Ha TU (0,0947 g, 0,249 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM y se lavaron sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,0441 g, 0,0853 mmol, 68,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 517,2 (M+).
Ejemplo 425
Figure imgf000232_0001
(3 S,4S)-1-(5-(3-doro-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-((6-metoxipiridm-3-M)oxi)pirroMdm-3-amma
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-3-cloro-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡na. A una solución de 4-bromo-3-cloropirazol[1,5-a]piridin-6-ol (Intermedio P84, 2,5 g, 10,1 mmol) en DMA (150 mL) se añadió carbonato de potasio (14,0 g, 101 mmol) y yodoetano (2,45 mL, 30,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (2,00 g, 7,26 mmol, 72% de rendimiento) con la suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 277,0 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 3-cloro-6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡na. A una solución de 4-bromo-3-cloro^-etoxipirazol^^-apridina (1,0 g, 3,6 mmol) en 1,4-dioxano (18 mL) se añadió 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (1,1 g, 4,7 mmol), tetrakis^rifenilfosfina^aladio (0) (0,21 g, 0,18 mmol) y carbonato de sodio acuoso (2M, 9,1 mL, 18 mmol). La mezcla de reacción se roció con N2 y se agitó a 90 °C durante 4 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se sonicó durante 5 min. El precipitado resultante se aisló por filtración in vacuo y se lavó en el filtro con Et2O para obtener el compuesto del título (0,4 g, 1,4 mmol, 38% de rendimiento) con pureza suficiente para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 292,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-cloro-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-hidroxipirrolidin-3-ilo). A una solución de 3-cloro-6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡na (0,100 g, 0,343 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió DIEA (0,296 mL, 1,71 mmol) y carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il) (0,139 g, 0,686 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se enfrió a 0 °C. El precipitado resultante se aisló por filtración al vacío y posteriormente se tomó en MTBE/pentano 1:1. La suspensión se sonicó durante 20 minutos y los sólidos se aislaron por filtración al vacío para obtener el compuesto del título (0,148 g, 0,312 mmol, 91,1% de rendimiento) con la suficiente pureza para la Etapa 4. MS (apci) m/z = 474,15 (M+H).
Etapa 4: Preparación de (3S,4S)-1-(5-(3-cloro-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-inoxOpirrolidin^-amina. A una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-cloro-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (0,040 g, 0,0844 mmol) en 1:1 THF/d Cm (0,8 mL) se añadió 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol (0,0211 g, 0,169 mmol) y trifenilfosfano (0,0443 g, 0,169 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con una frita PS, se concentraron in vacuo y se purificaron por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron in vacuo, y el residuo se tomó en HCl 6M en IPA y se agitó durante 2 hs. La mezcla se concentró in vacuo, se tomó en agua y NaOH 2M, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con una frita PS, se concentraron in vacuo y se purificaron por medio de cromatografía de sílice (0 a 35% [9:1 MeOH/NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente para obtener el compuesto del título (0,004 g, 0,00832 mmol, 9,85% de rendimiento). MS (apci) m/z = 481,2 (M+H).
Ejemplo 426
Figure imgf000233_0001
4-((1-(5-(3-doro-6-(2-hidroxi-2-metMpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)piperidm-4-M)oxi)benzomtrMo A una solución de 1-((3-doro-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (Intermedio P85, 0,026 g, 0,077 mmol) en DMA (0,5 mL) se añadió TEA (0,024 g, 0,23 mmol) y 4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo (0,023 g, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se concentraron in vacuo y se purificaron por medio de cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (0,012 g, 0,023 mmol, 30% de rendimiento). MS (apci) m/z = 518,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla AAA se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 426, sustituyendo el 4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo por el reactivo de amina apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla AAA
Figure imgf000233_0002
Figure imgf000234_0002
Ejemplo 432
Figure imgf000234_0001
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(3-(pirroNdin-1 -il)propoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-M)-4-metMpiperidin-4-M)-5-fluoropicolinamida
A una solución de 3-doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoropicolinamida (Intermedio P86, 0,035 g, 0,0692 mmol) en DMA (0,692 mL) se añadió carbonato de potasio (0,0478 g, 0,346 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón, posteriormente se añadió 1 -(3-cloropropil)-pirrolidina (0,0204 g, 0,138 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa (5 a 75% ACN en agua [+ 2% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,0186 g, 0,0301 mmol, 43,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 617,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla BBB se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 432, sustituyendo la 1-(3-cloropropil)-pirrolidina por el haluro de alquilo apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla BBB
Figure imgf000234_0003
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Ejemplo 437
Figure imgf000235_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida (Intermedio P87, 30,3 mg, 0,0670 mmol) en DMA (0,7 mL) se añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (24,9 mg, 0,134 mmol) y carbonato de cesio (109 mg, 0,335 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado, se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (22,3 mg, 0,0394 mmol, 58,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 566,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla CCC se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 437, sustituyendo el clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por el haluro de alquilo apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla CCC
Figure imgf000235_0003
Figure imgf000236_0002
Ejemplo 441
Figure imgf000236_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 3-((4-(4-benzam¡do-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3- fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (Intermedio P87. 44.8 mg, 0.0990 mmol) en DMA (1 mL) se añad¡ó 3-(bromomet¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (53,1 mg. 0.198 mmol) y carbonato de ces¡o (161 mg. 0,495 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó suces¡vamente con agua y salmuera. El extracto orgán¡co se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rend¡m¡ento teór¡co supuesto. 63 mg. 0,099 mmol) con pureza suf¡c¡ente para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 640,25 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de N-(1-(3-c¡ano-6-((3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benzam¡da. Una soluc¡ón de 3-((4-(4-benzam¡do-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anop¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en DCM (0.5 mL) se trató con TFA (0.5 mL. 6.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 30 m¡n y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo crudo resultante se pur¡f¡có d¡rectamente por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0.1% de TFA] como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se d¡luyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgán¡co se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (29,5 mg. 0,055 mmol. 55,2% de rend¡m¡ento en dos etapas). MS (apc¡) m/z = 540,3 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-((3-fluoro-1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benzam¡da. A una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-((3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4- ¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (29,5 mg. 0,055 mmol) en 1:1 DCM:MeOH (1.1 mL) se añad¡ó formaldehído (21 j L. 0,273 mmol). segu¡do por NaBH(AcO)3 (58 mg. 0,273 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se dejó ag¡tar 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0.1% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (24 mg. 78% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 554,3 (M+H).
Ejemplo 442
Figure imgf000237_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida (Intermedio P88, 32,7 mg, 0,0579 mmol) en 1:1 DCM/MeOH (i mL) se añadió formaldehído (0,0218 mL, 0,290 mmol) y triacetoxiborhidruro de sodio (61,4 mg, 0,290 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (21,4 mg, 0,0370 mmol, 63,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 579,4 (M+H).
Ejemplo 443
Figure imgf000237_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
El compuesto se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 442, sustituyendo el formaldehído por acetaldehído. MS (apci) m/z = 593,4 (M+H).
Ejemplo 444
Figure imgf000237_0003
N-(1-(5-(6-(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida
A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida (Intermedio P88, 46,4 mg, 0,0822 mmol) en Dc M (1 mL) se añadió TeA (0,0557 mL, 0,411 mmol) y posteriormente cloruro de acetilo (0,164 mL, 0,164 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (1 a 30% [MeOH 2% de NH4OH] en Dc M como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (24,7 mg, 0,0407 mmol, 49,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 607,4 (M+H).
Ejemplo 445
Figure imgf000238_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida Etapa 1: Preparación de (2-((4-(4-benzam¡do-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)oxi)carbamato de terc-butilo. A una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (Intermedio P87. 64,2 mg, 0,142 mmol) en DMA (1.5 mL) se añadió bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (63,6 mg, 0,284 mmol) y carbonato de cesio (231 mg, 0,709 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado, se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 84,6 mg, 0,142 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 596,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-d-^-^-aminoetoxO^-cianopirazolH^-alpindin^-iDpiridin^-ilM-metilpiperidin^-il)benzamida. Una solución de (2-((4-(4-benzam¡do-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anopirazol[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-il)oxi)carbamato de terc-butilo (84,6 mg, 0,142 mmol) en DCM (0,75 mL) se trató con TFA (0,75 mL, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (17,9 mg, 0,0361 mmol, 25,5% de rendimiento en dos etapas). MS (apci) m/z = 496,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-((3-fluoro-1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-metilp¡per¡din-4-¡l)benzam¡da. A una solución de N-(1-(5-(2-am¡noetox¡)-3-c¡anop¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-metilp¡per¡din-4-¡l)benzam¡da (18 mg, 0,036 mmol) en 1:1 DCM:MeOH (0,5 mL) se añadió formaldehído (27 j L, 0,36 mmol), seguido por NaBH(AcO)3 (77 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar 16 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM:IPA 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (9 mg, 49% de rendimiento). MS (apci) m/z = 524,3 (M+H).
Ejemplo 447
Figure imgf000238_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una solución de 4-(6-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo (Intermedio P89, 25,6 mg, 0,0680 mmol) en DCM (0,136 mL) se añadió ácido 2-picolínico (10,9 mg, 0,0884 mmol), HATU (31,0 mg, 0,0816 mmol) y DIEA (0,0474 mL, 0,272 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 72 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (50 a 100% de EtOAc en hexanos y posteriormente 0 a 10% de MeOH en EtOAc como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (23 mg, 0,0473 mmol, 70% de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Ejemplo 448
Figure imgf000239_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 447, sustituyendo el ácido 2-picolínico por el ácido nicotínico. MS (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Ejemplo 453
Figure imgf000239_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P90, 40 mg, 0,0882 mmol) en DMA (0,882 mL) se añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (32,8 mg, 0,176 mmol) y carbonato de cesio (144 mg, 0,441 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% a Cn en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con dCm /IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (15,0 mg, 0,0265 mmol, 30,0% de rendimiento). MS (apci) m/z = 567,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla EEE se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 453, sustituyendo el clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por el haluro de alquilo apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla EEE
Figure imgf000239_0003
Figure imgf000240_0002
Ejemplo 459
Figure imgf000240_0001
N-(1-(5-(6-(azetidin-3-ilmetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
Etapa 1: Preparación de 3-((3-c¡ano-4-(6-(4-met¡l-4-(p¡col¡nam¡do)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da (Intermedio P90, 40 mg, 0.088 mmol) en DMA (0.882 mL) se añad¡ó éster terc-butíl¡co del ác¡do 3-bromomet¡l-azet¡d¡n-1-carboxíl¡co (22 mg. 0,088 mmol) y carbonato de ces¡o (144 mg.
0,44 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgán¡co se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltró. se concentró in vacuo y se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0.1% de TFA] como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se d¡luyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgán¡co se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (15.0 mg. 0.0265 mmol. 30.0% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 623.3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de N-(1-(5-(azet¡d¡n-3-¡lmetox¡)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. Una soluc¡ón de 3-((3-c¡ano-4-(6-(4-met¡l-4-(p¡col¡nam¡do)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato (55 mg. 0.088 mmol) en una mezcla 1:1 (v/v) de dCm :TFA (883 pL) se ag¡tó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó suces¡vamente con NaHcO3(ac.) saturado y salmuera. El extracto orgán¡co se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (46 mg. 0.088 mmol. 100% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 523.3 (M+H).
Ejemplo 460
Figure imgf000241_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una soluc¡ón de N-(1-(5-(6-(azet¡d¡n-3-¡lmetox¡)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da (Ejemplo 459, 46 mg. 0.088 mmol) en DCM (1.760 mL) se añad¡ó formaldehído (0.066 mL. 0.88 mmol) y tr¡acetox¡borh¡druro de sod¡o (93 mg. 0.44 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a RT durante 1 hora y poster¡ormente se concentró in vacuo. El res¡duo crudo resultante se pur¡f¡có d¡rectamente por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0.1% de t Fa ] como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se d¡luyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgán¡co se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (9.4 mg. 0.017 mmol. 20% de rend¡m¡ento) con suf¡c¡ente pureza para la Etapa 2. MS (apc¡) m/z = 537.3 (M+H).
Ejemplo 461
Figure imgf000241_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
Etapa 1: Preparac¡ón de (2-((3-c¡ano-4-(6-(p¡col¡nam¡do)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)carbamato de terc-but¡lo. A una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da (Intermedio P90, 40 mg. 0.088 mmol) en DMA (0.882 mL) se añad¡ó bromuro de 2-(Boc-am¡no)et¡lo (20 mg. 0.088 mmol) y carbonato de ces¡o (144 mg. 0.44 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 3 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento teórico supuesto, 53 mg, 0,088 mmol) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 597,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-(1-(5-(2-aminoetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida. Una solución de (2-((3-ciano-4-(6-(picolinamido)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-6-il)oxi)carbamato de terc-butilo (53 mg, 0,089 mmol) en una mezcla 1:1 (v/v) de DCM:TFA (0,89 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 hss.089 mmol) en una mezcla 1:1 (v/v) de DCM:TFA (0,89 mL) se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (34 mg, 0,068 mmol, 77% de rendimiento en dos etapas) con suficiente pureza para la Etapa 3. MS (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-¡l)picol¡nam¡da. A una solución de N-(1-(5-(2-am¡noetox¡)-3-c¡anop¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (34 mg, 0,0685 mmol) en Dc M (1,369 mL) se añadió formaldehído (0,051 mL, 0,685 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (72,6 mg, 0,342 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo resultante se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de t Fa ] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La película resultante se trituró con DCM/hexanos y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (10,5 mg, 0,0198 mmol, 29% de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,3 (M+H).
Ejemplo 462
Figure imgf000242_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
Etapa 1: Preparación de 3-((3-ciano-4-(6-(4-metil-4-(picolinamido)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-6-¡l)oxi)met¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P90, 40 mg, 0,088 mmol) en DMA (0,882 mL) se añadió 1-boc-3-bromometil-azetidina (24 mg, 0,088 mmol) y carbonato de cesio (144 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con agua y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (54 mg, 0,084 mmol, 96% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 641,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-(1-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-met¡lpiper¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. Una solución de 3-((3-ciano-4-(6-(4-metil-4-(picolinamido)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a1piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato (54 mg, 0,084 mmol) en una mezcla 1:1 (v/v) de DCM:TFA (0,84 mL) se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA1 como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (5,0 mg, 11% de rendimiento). MS (apci) m/z = 541,2 (M+H).
Ejemplo 463
Figure imgf000243_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una solución de N-(1-(5-(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Ejemplo 462, 35 mg, 0,065 mmol) en DCM (1,295 mL) se añadió formaldehído (0,048 mL, 0,65 mmol) y triacetoxiborhidruro de sodio (69 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo crudo resultante se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (19 mg, 0,034 mmol, 53% de rendimiento). MS (apci) m/z = 555,3 (M+H).
Ejemplo 464
Figure imgf000243_0002
N-(1-(5-(6-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P91, 35 mg, 0,0619 mmol) en DCM (0,619 mL) se añadió TEA (0,00862 mL, 0,0619 mmol) y cloruro de acetilo (0,124 mL, 0,124 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA 4:1 y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (27,7 mg, 0,0456 mmol, 73,7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 608,3 (M+H).
Ejemplo 465
Figure imgf000244_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
A una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P91, 40 mg, 0,0707 mmol) en DCM (1,414 mL) se añadió formaldehído (0,0526 mL, 0,707 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (74,9 mg, 0,354 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo crudo resultante se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 0,1% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y NaCl(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 10% de MeOH en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (15,4 mg, 37,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 580,3 (M+H).
Ejemplo de referencia 466
Figure imgf000244_0002
1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropil-4-metilpiperidin-4-carboxamida
A una solución del ácido 1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxílico (Intermedio P92, 38,2 mg, 0,0942 mmol) en DCM (0,942 mL) se añadió Ha Tu (43,0 mg, 0,113 mmol), DIEA (0,033 mL, 0,188 mmol) y propan-2-amina (0,009 mL, 0,104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo crudo resultante se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C-18 (5 a 95% ACN en agua [+ 2% de TFA] como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con DCM/IPA 4:1 y se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (32,4 mg, 0,0726 mmol, 77% de rendimiento). MS (apci) m/z = 447,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla FFF se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 466, sustituyendo la propan-2-amina por el socio de acoplamiento de amina apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMs y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado (y, si fuera necesario, se convirtieron en la base libre).
Tabla FFF
Figure imgf000244_0003
Ejemplo 485
Figure imgf000245_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P67; 503 mg, 1,19 mmol), ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (552 mg, 3,58 mmol), y HATU (1,36g, 3,58 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió DEA (1,7 mL, 9,55 mmol). La reacción se agitó a RT durante 16 hs. La mezcla de reacción se diluyó con THF (4 mL) y se trató con NaOH (5,97 mL, 11,9 mmol) y se agitó durante 4 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con Hagua. El pH se ajustó a pH 5 con AcOH y posteriormente se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (50 a 100% Hexanos a EtOAc) para obtener el compuesto del título (534 mg, 92% de rendimiento) con suficiente pureza para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Ejemplo 487
Figure imgf000245_0002
-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]pmdm-4-N)pirídm-2-M)-4-metNpiperídm-4-N)picoNnamida A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P67; 256 mg, 0,608 mmol), ácido 3-cloropicolínico (287 mg, 1,82 mmol) y HATU (294 mg, 1,82 mmol) en DMSO (3 mL) se añadió DIEA (0,74 mL, 4,25 mmol). La reacción se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua (10 mL) y 4:1 AcOH: agua (10 mL) y posteriormente se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con AcOH:Agua 4:1 y posteriormente con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se diluyó con THF (4 mL) y NaOH 2M (6 mL). La solución se concentró in vacuo. El residuo se resuspendió en DCM (2 ml) y se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se resuspendió en DCM y se hizo pasar por una resina de Pl-HCO3 para eluir el producto de base libre. Los eluyentes orgánicos se concentraron in vacuo y se recristalizaron con DCM/Hexanos para obtener el compuesto del título (226 mg, 76% de rendimiento). MS (apci) m/z = 488,2 (M+H).
Ejemplo 488
Figure imgf000245_0003
4-(6-(4-((3-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación del 4-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (175 mg, 0,869 mmol) en DMF (2,2 mL) se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 41,7 mg, 1,04 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. se añadió 2,3 Difluoropiridina (100 mg, 0,869 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 60 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac.) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (rendimiento cuantitativo supuesto, 258 mg) con pureza suficiente para la Etapa 2. MS (apci) m/z = 197,2 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 3-fluoro-2-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na. A una solución de 4-((3-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (supuesto 258 mg, 0,869 mmol) en 4,3 mL de DCM se trató con TFA (4,3 mL, 55,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo crudo se resuspendió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxanos (4 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sal de diclorhidrato, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificaciones. MS (apci) m/z = 197,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación_____ de_____4-(6-(4-((3-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. A una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 40 mg, 0,123 mmol) y diclorhidrato de 3-fluoro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (66 mg, 0,245 mmol) en DMA (0,817 mL) se añadió TEA (103 pL, 0,735 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se trató con Na2CO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (17 mg, 28% de rendimiento). MS (apci) m/z = 503,2 (M+H).
Ejemplo 498
Figure imgf000246_0001
3-doro-6-metoxi-4-(6-(piridm-2-M)piperidm-1-M)piridm-3-M)pirazol[1,5-a]piridma
En un recipiente a presión, se agitó una mezcla de 3-cloro-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-metox¡p¡razol[1,5-a]pir¡d¡na (Ejemplo 417, Etapa 2; 30 mg, 0,11 mmol), 2-(piperidin-4-iloxi)piridina (29 mg, 0,16 mmol) y Cs2CO3(s) (176 mg, 0,54 mmol) en DMSO (200 pL) durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaOH(ac.) 2N (2 mL), y se extrajo con ¡PrOH al 10% en Dc M (2 * 3 mL) en un PS Frit. Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 100% de EtOAc / Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (22 mg, 47% de rendimiento). MS (apci) m/z = 436,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 512
Figure imgf000246_0002
Carbamato de terc-butilo ((3R,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)
Una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 177,8 mg, 0,6299 mmol) y carbamato de terc-butilo ((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il) (199 mg, 0,9201 mmol) en DMSO (1,5 mL) se trató con DIEA (55,01 pL, 3,149 mmol), y se agitó durante 2 d a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se lavaron con agua (3 veces) y se secaron in vacuo para obtener el compuesto del título (255,2 mg, 81% de rendimiento). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla III se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la preparación, aislamiento y purificación del carbamato de terc-butilo ((3R,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)carbamato (Ejemplo 512), sustituyendo el carbamato de terc-butilo ((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il)por la piperidina comercial adecuada. Las reacciones se llevaron a cabo a 90 a 95 °C y se controló su finalización por medio de LCMS. Y las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia.
Tabla III
Figure imgf000247_0002
Ejemplo de referencia 520
Figure imgf000247_0001
N-((3R,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida Etapa 1: Preparación del diclorhidrato de 4-(6-((3R.4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3R.4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1.5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) (Ejemplo 514; 293.5 mg. 0,6133 mmol) en dioxano (2.0 mL) se trató con HCl(ac.) 12 M (100,7 |jL, 1.227 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (276 mg. 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-((3R.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)-3-metilbutanamida. Una solución de diclorhidrato de 4-(6-((3R.4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo (112 mg. 0,2481 mmol) en DCM (2 mL) se trató con DIEA (433.4 j L, 2,481 mmol). y se agitó durante 5 min a 0 °C. La solución fría se trató gota a gota con cloruro de isovalerilo (60,51 j L, 0,4963 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de EtOAc al 20 a 100% en Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (115,7 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 463,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 521
Figure imgf000248_0001
N-((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida Etapa 1: Preparación del diclorhidrato de 4-(6-((3S,4R)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) (Ejemplo 515; 341,5 mg, 0,7136 mmol) en dioxano (2,0 mL) se trató con HCl(ac.) 12 M (117,2 |j L, 1,427 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (322 mg. 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 379,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-((3S.4R)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)-3-metilbutanamida. Una solución de diclorhidrato de 4-(6-((3S.4R)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (160.4 mg. 0.3554 mmol) en Dc M (2 mL) se trató con DIEA (620.7 j L, 3.554 mmol). y se agitó durante 5 min a 0 °C. La solución fría se trató gota a gota con cloruro de isovalerilo (86.65 j L, 0.7108 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 30 a 100% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (63.4 mg.
39% de rendimiento). MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
Ejemplo de referencia 522
Figure imgf000248_0002
N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-1-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxamida
Etapa 1: Preparación del diclorhidrato de 4-(6-((3S,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1.5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) (Ejemplo 513; 845.1 mg. 1.766 mmol) en dioxano (3.0 mL) se trató con HCl(ac.) 12 M (290.0 j L, 3.532 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y posteriormente se concentró in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (797 mg. 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 379.3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de N-((3S.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)-1-(tr¡fluorometil)c¡clobutano-1-carboxam¡da. Una solución de diclorhidrato de 4-(6-((3S.4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (61.6 mg. 0.136 mmol) y ácido 1-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico (45.9 mg. 0.273 mmol) en DCM (1 mL) se trató secuencialmente con DIEA (119 j L, 0.682 mmol) y HATU (104 mg. 0.273 mmol). y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 100% de EtOAc en Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (45.5 mg. 63% de rendimiento). MS (apci) m/z = 529.25 (M+H).
Los compuestos de la Tabla JJJ se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en la Etapa 2 de la síntesis de N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-1-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxamida (Ejemplo 522). sustituyendo el ácido 1-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado. En los casos en los que se ha anotado (*) un trabajo acuoso, consistente en la dilución de la mezcla de reacción con DCM y el lavado con agua, precedió a la purificación cromatográfica.
Tabla JJJ
Figure imgf000249_0003
Ejemplo 528
Figure imgf000249_0001
3-cloro-N-((3R,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida Se trató una solución de diclorhidrato de 4-(6-((3R,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 520, etapa 1; 164 mg, 03634 mmol) en DCM (2 mL) se trató secuencialmente con DIEA (634,6 |jL, 3,634 mmol), ácido 3-cloropicolínico (229,0 mg, 1,453 mmol) y HATU (276,3 mg, 0,7267 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 hs a temperatura ambiente y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se purificaron directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de EtOAc al 30 a 100% en Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (241,1 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 518,1 (M+H).
Ejemplo 529
Figure imgf000249_0002
3-cloro-N-((3S,4R)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida Se trató una solución de diclorhidrato de 4-(6-((3S,4R)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 521, etapa 1; 161,6 mg, 0,3580 mmol) en dCm (2 mL) se trató secuencialmente con DIEA (625,3 j L, 3,580 mmol), ácido 3-cloropicolínico (225,6 mg, 1,432 mmol) y HATU (272,3 mg, 0,7161 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 hs a temperatura ambiente y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se purificaron directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de EtOAc al 30 a 100% en Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (241,1 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 518,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 561
Figure imgf000250_0001
4-(6-(4-amino-4-((2-morfolinoetoxi)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Una suspensión de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P56, 40 mg, 0,10 mmol) en DMF (2 mL) se trató secuencialmente con NaH (60% en peso en aceite mineral; 41 mg, 1,0 mmol) y 4-(2-cloroetil)morfolina (76 mg, 0,51 mmol). Después de agitar durante 4 hs a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua (2 mL). La mezcla apagada se concentró hasta la sequedad in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0,1% de TFA) para obtener el compuesto del título (40 mg, 55% de rendimiento). MS (apci) m/z = 506,3 (M+H).
Ejemplo 570
Figure imgf000250_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-il)-3-fluoropicolinamida
Una solución de 4-(6-(4-amino-4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P72, 50 mg, 0,119 mmol) en DMSO (795 j L) se trató secuencialmente con ácido 3-fluoropicolínico (0,0252 g, 0,179 mmol), DIEA (93,4 j L, 0,536 mmol) y Ha TU (90,6 mg, 0,238 mmol). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y posteriormente se dividió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se lavan con NaCl saturado (3 veces), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de agua al 5 a 95%: ACN con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se extrajo secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (40,1 mg, 62% de rendimiento). MS (apci) m/z = 543,3 (M+H).
Ejemplo 571
Figure imgf000250_0003
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-il)-3-(trifluorometil)picolinamida
El compuesto del título (24 mg, 34% de rendimiento) se preparó, elaboró y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-il)-3-fluoropicolinamida (Ejemplo 570), sustituyendo el ácido 3-fluoropicolínico por el ácido 3-(trifluorometil)picolínico. Ms (apci) m/z = 593,3 (m +H).
Ejemplo de referencia 595
Figure imgf000251_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)isobutiramida
Una solución de diclorhidrato de 4-(4-amino-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio p98; 9,5 mg, 0,0169 mmol), ácido isobutírico (1,86 mg, 0,0211 mmol) y DIEA (14,8 j L, 0,0846 mmol) en DMF (169 |jL) se trató con HATU (8,04 mg, 0,0211 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y posteriormente se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 10% [MeOH con 1% de NH4OH] en EtOAc como eluyente de gradiente). El residuo purificado se trituró con MTBE y se concentró in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (9 mg, 95% de rendimiento). MS (apci) m/z = 559,3 (M+H).
Ejemplo 596
Figure imgf000251_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)-2-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se puede preparar de forma similar a la descrita para la N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)isobutiramida (Ejemplo 595), sustituyendo el ácido isobutírico por el ácido 2-(trifluorometil)benzoico.
Ejemplo 597
Figure imgf000251_0003
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)-5-fluoropicolinamida
Una solución de 4-(6-(4-amino-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P74, 23,5 mg, 0,0481 mmol) en DMs O (481 j L) se trató con DIEA (42,0 j L, 0,240 mmol), ácido 3-cloro-5-fluoropicolínico (16,9 mg, 0,0962 mmol) y HATU (36,6 mg, 0,0962 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y posteriormente se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 10% [MeOH con 1% de NH4OH] en DCM como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (20,6 mg, 66% de rendimiento). MS (apci) m/z = 646,3 (M+H).
Ejemplo 598
Figure imgf000252_0001
5-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)-2-metilnicotinamida
El compuesto del título (17,2 mg, 56% de rendimiento) se preparó, elaboró y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)-5-fluoropicolinamida (Ejemplo 597), sustituyendo el ácido 3-cloro-5-fluoropicolínico (2 equivalentes) por el ácido 5-cloro-2-metil-3-piridinacarboxílico (1 equivalente). MS (apci) m/z = 642,4 (M+H).
Ejemplo 599
Figure imgf000252_0002
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-4-il)picolinamida
Se trató una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P98; 31,9 mg, 0,0568 mmol) en DMF (169 j L) se trató con DIEA (9,2 j L, 0,0568 mmol), ácido 3-cloropicolínico (26,9 mg, 0,170 mmol) y HATU (43,2 mg, 0,114 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 10 a 25% [MeOH con 1% de NH4OH] en DCM como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (23,4 mg, 66% de rendimiento). MS (apci) m/z = 628,3 (M+H).
Ejemplo de referencia 615
Figure imgf000252_0003
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((3-hidroxi-3-metilatidin-1-il)metil)piperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-formilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Intermedio P70, 44,3 mg, 0,0841 mmol), clorhidrato de 3-hidroxi-3-metilazetina (31,2 mg, 0,252 mmol) y DIEA (44,1 j L, 0,252 mmol) en DCM (421 j L) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con NaBH(AcO)3 (26,7 mg, 0,126 mmol), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 10% [9:1 DCM:MeOH con 1% de NH4OH] en DCM como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título (42,2 mg, 84% de rendimiento). MS (apci) m/z = 598,3 (M+H).
Ejemplo 616
Figure imgf000253_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(((2,2-difluoroetil)(metil)amino)metil)piperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
El compuesto del título (17,5 mg, 35% de rendimiento) se preparó, elaboró y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-((3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metil)piperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 615), sustituyendo el clorhidrato de 3-hidroxi-3-metilazetidina por el clorhidrato de 2,2-difluoro-N-metiletanamina. MS (apci) m/z = 606,3 (M+H).
Ejemplo 625
Figure imgf000253_0002
4-(6-(4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de N,N-dimetil-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio R29; 71 mg, 016 mmol), 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 30 mg, 0,11 mmol) y K2CO3(s) (73 mg, 0,53 mmol) en DMs O (1063 j L) se agitó durante 1 hora a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de 5 a 95% de ACN/agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en MeOH (5 mL) y se eluyó a través de una resina básica (Stratospheres Pl-HCO3) para obtener limpiamente el compuesto del título (15 mg, 29% de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,3 (M+H).
Ejemplo 674
Figure imgf000253_0003
(S)-2-((4-(6-(3-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Intermedio P75, 100 mg, 0,205 mmol) y Cs2cO3(s) (134 mg, 0,410 mmol) en d Mf (1366 j L) se trató con (S)-2-(bromometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (57,4 mg 0,205 mmol) se agitó durante una noche a 60 °C.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtoAc (4 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 * 10 mL) y salmuera (10 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó dos veces por cromatografía de sílice (primero mediante el uso de 0 a 100% [10% de MeOH con 1% de NH4OH en DCM]/DCM, y de nuevo mediante el uso de un gradiente escalonado de 0 a 100% de EtOAc/hexanos seguido por 0 a 10% de EtOAc/MeOH como eluyente del gradiente) para obtener el compuesto del título (130 mg, 84% de rendimiento). MS (apci) m/z = 687,2 (M+H).
Ejemplo 675
Figure imgf000254_0001
(R)-2-((4-(6-(3-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título (110 mg, 78% de rendimiento) se preparó, elaboró y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el (S)-2-((4-(6-(4-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Ejemplo 674), sustituyendo el (S)-2-(bromometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo por el (R)-2-(bromometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo. MS (apci) m/z = 687,2 (M+H).
Ejemplo 676
Figure imgf000254_0002
(R)-3-cloro-N-(1-(5-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida Una solución de (R)-2-(((4-(6-(4-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 675; 110 mg, 0,160 mmol) en DCM (10,2 jL ) y TFA (12,2 |jL, 0,160 mmol) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH (3 mL). Una porción de la solución metanólica (2 mL) se concentró in vacuo para obtener la sal de TFA del compuesto del título, (R)-3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida bis(2,2,2-trifluoroacetato) (63 mg, 48% de rendimiento; MS (apci) m/z = 587,2 (M+H)). La porción restante de la solución metanólica (1 mL) se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de 5 a 95% de ACN en agua con 0,2% de TFA como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se concentraron secuencialmente in vacuo, se disolvieron en MeOH (5 mL) y se eluyeron a través de una resina básica (Stratospheres MP-HCO3) para obtener limpiamente el compuesto del título (9,3 mg, 10% de rendimiento). MS (apci) m/z = 587,2 (M+H).
Ejemplo 677
Figure imgf000254_0003
(S)-3-cloro-N-(1-(5-(morfolin-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida El compuesto del título (8,2 mg, 7% de rendimiento), junto con la sal de TFA del compuesto del título (S)-3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida bis(2,2,2-trifluoroacetato) (78 mg, 51% de rendimiento) se prepararon, separaron y purificaron mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para (R)-3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Ejemplo 676), sustituyendo el (R)-2-((4-(6-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 675; con (S)-2-((4-(6-(3-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 674). MS (apci) m/z = 587,2 (M+H).
Ejemplo 678
Figure imgf000255_0001
(S)-3-cloro-N-(1-(5-(3-metMmorfolma-2-M)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)piridm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)picolinamida
Se trató una solución de (S)-3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Ejemplo 677, sal de TFA; 78 mg, 0,0957 mmol) en DCM (957 |jL) se trató con formaldehído (35% en peso en agua con estabilizador de MeOH al 5 a 15%; 38 j L, 0,478), y NaBH(AcO)3 (203 mg, 0,957 mmol), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de 5 a 95% de ACN en agua con 0,2% de TFA como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se concentraron secuencialmente in vacuo, se disolvieron en MeOH (5 mL) y se eluyeron a través de una resina básica (Stratospheres MP-HCO3) para obtener limpiamente el compuesto del título (31 mg, 54% de rendimiento). MS (apci) m/z = 601,2 (M+H).
Ejemplo 679
Figure imgf000255_0002
(R)-3-cloro-N-(1-(5-(3-metilmorfolina-2-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
El compuesto del título (21 mg, 45% de rendimiento) se preparó y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la (S)-3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((4-metilmorfolina-2-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida (Ejemplo 678), en sustitución de (S)-3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Ejemplo 677) por (R)-3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Ejemplo 676). MS (apci) m/z = 601,2 (M+H).
Ejemplo 680
Figure imgf000255_0003
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4il)picolinamida
Etapa 1: Preparación de 3-((4-(6-(4-(3-clorop¡col¡nam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de 3-cloro-N-(1-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da (Intermedio P75, 200 mg, 0.410 mmol). 3-(bromomet¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (220 mg. 0.820 mmol) y Cs2CÜ3(s) (160 mg. 0.492 mmol) en DMA (4099 |jL) se ag¡tó durante la noche a 60 °C. Poster¡ormente. se ¡ntrodujo Cs2CÜ3(s) ad¡c¡onal (160 mg. 0.492 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó de nuevo durante la noche a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM:IPA 4:1 y agua a través de una fr¡ta PS que se enjuagó con DCM:IPA 4:1 (3 veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron in vacuo y se pur¡f¡caron por med¡o de cromatografía de síl¡ce (med¡ante el uso de un grad¡ente escalonado de 0 a 100% de EtOAc/Hexanos como eluyente del grad¡ente) para obtener el compuesto del título contam¡nado con DMA (277 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto). MS (apc¡) m/z = 675.3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 3-cloro-N-(1-(3-c¡ano-6-((3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. Una soluc¡ón de 3-((4-(6-(3-clorop¡col¡nam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (277 mg. 0410 mmol) en DMA (~0.5 mL; una soluc¡ón que atravesó la columna) se trató con TFA (1106 j L. 14.4 mmol) y se ag¡tó durante 60 hs a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y salmuera. y se neutral¡zó a pH 7 con NaOH(ac.) 2 N. La mezcla b¡fás¡ca resultante se pasó a través de una fr¡ta Ps y los orgán¡cos se concentraron in vacuo. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce (med¡ante el uso de 0 a 15% de MeOH en EtOAc con 0.2% de NH4OH como eluyente de grad¡ente) para obtener l¡mp¡amente el compuesto del título (79 mg. 34% de rend¡m¡ento. en 2 etapas). MS (apc¡) m/z = 575.2 (M+H).
Ejemplo 681
Figure imgf000256_0001
2-cloro-N-(1-(6-(3-ciano-6-(2-morfoNnoetoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-3-M)-4-metNpiperidm-4-M)-6-metilbenzamida
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(5-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P124; 4.8 mg. 0.010 mmol) en DCM (0.2 mL) se trató secuenc¡almente con ác¡do 2-cloro-6-met¡lbenzo¡co (3.5 mg. 0.021 mmol). DIEA (27 j L. 0.16 mmol). HATU (7.9 mg. 0.021 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 17 hs a temperatura amb¡ente. antes de d¡lu¡r con agua (10 mL) y extraer con DCM (2 * 10 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron in vacuo. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía de fase ¡nversa C18 (med¡ante el uso de 5 a 95% de ACN en agua con 0.2% de TFA como eluyente de grad¡ente) para obtener la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se d¡solv¡ó en MeOH (1 mL) y se eluyó a través de una res¡na bás¡ca (Stratospheres SPE MP-HCO3) para obtener l¡mp¡amente el compuesto del título (3.5 mg. 55% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 614.2 (M+H).
Ejemplo 682
Figure imgf000256_0002
2-cloro-N-(1-(5-(3-mesolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida Una soluc¡ón de 4-(2-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-6-(2-morfol¡noetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) (Intermedio P131; 22.7 mg. 0.0329 mmol) en DCM (579 j L) se trató con ác¡do 2-cloro-6-met¡lbenzo¡co (25.1 mg. 0.147 mmol). DIEA (15 j L. 0.087 mmol) y HATU (13 mg. 0.035 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 3 hs a temperatura amb¡ente y se concentró in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de síl¡ce (0 a 100% de EtOAc en Hexanos segu¡do por 0 a 10% de MeOH en DCM). Las ¡mpurezas pers¡stentes requ¡r¡eron una segunda cromatografía en síl¡ce (0 a 10% de MeOH en DCM con 0 a 0.1% de NH4OH) para obtener limpiamente el compuesto del título (2,8 mg, 9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 615,2 (M+H).
Ejemplo 683
Figure imgf000257_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
El compuesto del título (12,34 mg, 42% de rendimiento) se preparó y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 682), sustituyendo el ácido 2-cloro-6-metilbenzoico por el ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico. MS (apci) m/z = 599,3 (M+H).
Ejemplo 684
Figure imgf000257_0002
2-cloro-N-(1-(5-(3-mesoMnoetoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirimidm-2-M)-4-metilpiperidm-4-M)-5-fluorobenzamida
El compuesto del título (14 mg, 46% de rendimiento) se preparó y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para la N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 682), excepto que el ácido 2-cloro-6-metilbenzoico se sustituyó por el ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico y se dejó que la reacción se agitara durante la noche a temperatura ambiente antes de que el trabajo y la purificación requirieran una única separación cromatográfica en sílice (mediante el uso de 0 a 100% de EtOAc en Hex y posteriormente 0 a 10% de MeOH en EtOAc como eluyente de gradiente). MS (apci) m/z = 619,2 (M+H).
Ejemplo 685
Figure imgf000257_0003
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida
En un recipiente sellado, una solución de 4-bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P41, 18 mg, 0,058 mmol) en dioxano (0,5 mL) se trató secuencialmente con agua (0,15 mL), Cs2CO3(s) (57 mg, 0,17 mmol), y 2-cloro-6-metil-N-(4-metil-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)piperidin-4-il)benzamida (Intermedio P125; 38 mg, 0,058 mmol). La mezcla resultante se roció con N2(g) durante 5 min y posteriormente se trató con X-phos (11 mg, 0,023 mmol) y Pd2(dba)3 (5,3 mg, 0,0058 mmol). Después de rociar con N2(g) durante 5 minutos, se selló el recipiente y la mezcla resultante se agitó durante 17 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 * 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de 5 a 95% de ACN en agua con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se disolvió en MeOH (1 mL) y se eluyó a través de una resina básica (Stratospheres SPE MP-HCO3) para obtener limpiamente el compuesto del título (3,6 mg, 11% de rendimiento). MS (apci) m/z = 574,2 (M+H); 596,2 (M+Na).
Ejemplo 686
Figure imgf000258_0001
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(dimetMammo)etoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)-6-metilbenzamida
Una solución de N-(1-(5-(2-aminoetoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2-cloro-6-metilbenzamida bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio p 152; 80 mg, 0,l03 mmol) en DCM (66 j L) se trató con formaldehído (37% ac., 19,3 j L, 0,517 mmol) y NaBH(AcO)3 (110 mg, 0,517 mmol), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se particionó entre DCM:iPrOH 4:1 y NaHCO3(ac.) saturado, y se eluyó a través de una PS Frit. El filtrado orgánico se concentró in vacuo para obtener limpiamente el producto deseado (12,6 mg, 21% de rendimiento). MS (apci) m/z = 573,3 (M+H).
Ejemplo 687
Figure imgf000258_0002
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((1-metiMH-imidazol-4-N)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida
En un tubo de presión, una mezcla de 6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P145; 54 mg, 0142 mmol), 2-cloro-N-(1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Intermedio R48; 54,0 mg, 0,142 mmol), 2 M K3PO4(ac.) (214 j L, 0,427 mmol), X-phos (13,6 mg, 0,0285 mmol) y Pd2(dba)3 (6,52 mg, 0,00712 mmol) en dioxano (1,0 mL) se roció con Ar(g) durante 10 min, y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo secuencialmente con agua (3 veces) y salmuera (1 vez). Los extractos orgánicos se purificaron directamente por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc/Hexanos), y posteriormente por cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% ACN en agua con 0,1% de TFA) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (12,5 mg, 14,7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 596,2 (M+H).
Ejemplo 688
Figure imgf000258_0003
(R)-2-cloro-N-(1-(5-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida
Se agitó una solución de (R)-2-(((4-(5-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P148; 40,3 mg, 0,0575 mmol) en dCm (1 mL) y TFA (500 j L, 6,53 mmol) se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se concentró y se purificó por medio de cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 100% [10% de MeOH en DCM CON 1% de NH4OH]/ DCM como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (21,3 mg, 10% de rendimiento). MS (apci) m/z = 601,2 (M+H).
Ejemplo 689
Figure imgf000259_0001
(R)-2-doro-N-(1-(5-(3-dano-6-((4-etMmorfolma-2-N)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)-6-metilbenzamida
Se trató una solución de (R)-2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Ejemplo 688; 12 mg, 0,02 mmol) en DCM (100 j L) se trató con acetaldehído (1 j L, 0,02 mmol) y NaBH(AcO)3 (4 mg, 0,02 mmol), y se agitó durante 20 hs a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de 5 a 95% de agua-ACN con 0,1% de TFA como eluyente de gradiente) para obtener la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se particionó entre DCM:iPrOH 4:1 y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (2,25 mg, 18% de rendimiento). MS (apci) m/z = 629,2 (M+H).
Ejemplo 690
Figure imgf000259_0002
(S)-2-doro-N-(1-(5-(morfolmo-2-Nmetoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metNpiperidm-4-M)-6-metilbenzamida
El compuesto del título (26,2 mg, rendimiento cuantitativo) se preparó y purificó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para (R)-2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Ejemplo 688), sustituyendo el (R)-2-((4-(5-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermedio P148; 0,0575 mmol) con (S)-2-((4-(5-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P150; 0,164 mmol) y mediante el uso de 1 mL de TFA. MS (apci) m/z = 601,2 (M+H).
Ejemplo 691
Figure imgf000259_0003
(S)-2-doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((4-etilmorfolina-2-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida
Se trató una solución de (S)-2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(morfolino-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Ejemplo 690; 19,5 mg, 0,0324 mmol) en DCM (200 j L) se trató con acetaldehído (1,88 j L, 0,0649 mmol) y NaBH(AcO)3 (13,8 mg, 0,0649 mmol), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se particionó entre DCM:iPrOH 4:1 y NaHCO3(ac.) saturado, y se eluyó a través de una PS Frit. Los filtrados orgánicos combinados se concentraron in vacuo para obtener limpiamente el compuesto del título (9,4 mg, 46% de rendimiento). MS (apci) m/z = 629,3 (M+H).
Ejemplo 692
Figure imgf000260_0001
N-(1-(5-(6-(2-(azetidm-1-N)etoxi)-3-cianopirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)-2-cloro-6-metilbenzamida
En un tubo de presión, una mezcla de 6-(2-(azetidin-1-il)etoxi)-4-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P126; 26,4 mg, 00822 mmol), 2-cloro-6-metil-N-(4-metiM-(5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)piperidin-4-il)benzamida (Intermedio R49; 53 mg, 0,0822 mmol), Pd(PPh3)4 (2,85 mg, 0,00247 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (247 j L, 0,493 mmol) en dioxano (2 mL) se roció con Ar(g). El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante 2 hs a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM:iPrOH 4:1 (5 * 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo, y el residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 10% en DCM como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (17 mg, 35% de rendimiento). MS (apci), m/z = 256,9 (M+H).
Ejemplo 693
Figure imgf000260_0002
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida
En un tubo de presión, una mezcla de 6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P143; 68 mg, 0178 mmol), 2-cloro-N-(1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Intermedio R48; 67,5 mg, 0,178 mmol), 2 M K3PO4(ac.) (267 j L, 0,534 mmol), X-phos (17,0 mg, 0,0356 mmol) y Pd2(dba)3 (8,14 mg, 0,00889 mmol) en dioxano (889 j L) se roció con Ar(g) durante 3 min, y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con DCM (4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 20% en DCM como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (2,04 mg, 2% de rendimiento). MS (apci), m/z = 599,2 (M+H).
Ejemplo 694
Figure imgf000260_0003
2-cloro-N-(1-(5-(3-mesolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida Una solución de 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio P129; 20 mg, 0,0290 mmol), HATU (13,2 mg, 0,0348 mmol) y ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (5,43 mg, 0,0319 mmol) en DCM (579 j L) se trató con DIEA (15,2 j L, 0,0869 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, antes de introducir HATU adicional (3,4 mg, 0,015 mmol) y DIEA (5 j L, 0,029 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 60 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 10% de MeOH en EtOAc con 0,2% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (2,87 mg, 16% de rendimiento). MS (apci) m/z = 615,4 (M+H).
Ejemplo 695
Figure imgf000261_0001
3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida
Una solución de 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio P129; 20 mg, 0,0290 mmol), HATU (13 mg, 0,035 mmol) y ácido 3-cloropicolínico (5,0 mg, 0,032 mmol) en DCM (579 j L) se trató con DIEA (15 j L, 0,087 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 10% en EtOAc con NH4OH al 0,2% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (4 mg, 22% de rendimiento). MS (apci) m/z = 602,3 (M+H).
Ejemplo 696
Figure imgf000261_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida
Una solución de 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio P129; 20 mg, 0,0290 mmol), HATU (13 mg, 0,035 mmol) y ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (4,9 mg, 0,032 mmol) en DCM (579 j L) se trató con DIEA (15 j L, 0,087 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 10% en EtOAc con NH4OH al 0,2% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (4 mg, 22% de rendimiento). MS (apci) m/z = 599,3 (M+H).
Ejemplo 697
Figure imgf000261_0003
4-(2-(5-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
En un tubo a presión, una mezcla de 4-(2-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Intermedio P141; 50 mg, 010 mmol), 2-cloro-N-(1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Intermedio R48 ; 38 mg, 0,10 mmol), 2 M K3PO4(ac.) (151 j L, 0,30 mmol), X-phos (9,6 mg, 0,02 mmol) y Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,0050 mmol) en dioxano (503 j L) se roció con Ar(g) durante 3 min, y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 hs a 80 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre Na2¿O4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó dos veces por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 100% de EtOAc en Hexanos y posteriormente con 0 a 20% de MeOH en DCM como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (2,04 mg, 2% de rendimiento). MS (apci), m/z = 714,3 (M+H).
Ejemplo 698
Figure imgf000262_0001
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazm-1-M)etoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirazm-2-M)-4-metilpiperidm-4-M)-6-metilbenzamida
Una solución de 4-(2-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 697; 26 mg, 0,036 mmol) en DCM (1 mL) y TFA (1 mL, 13 mmol) se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NaHCO3(ac.) saturado (20 mL), se extrajo con DCM:iPrOH 4:1 (3 veces) y se eluyó a través de un PS Frit. Los orgánicos se concentraron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de DCM al 0 a 100% en Hexanos y posteriormente MeOH al 0 a 10% en DCM con NH4OH al 0,1% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (7 mg, 31% de rendimiento). MS (apci) m/z = 614,2 (M+H).
Ejemplo 699
Figure imgf000262_0002
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(4-etMpiperazm-1-N)etoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)-6-metilbenzamida
Una solución de 2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Ejemplo 698; 6 mg, 0,01 mmol) en DCM (488 pL) se trató con acetaldehído (2,74 pL, 0,0488 mmol) y NaBH(AcO)3 (20,7 mg, 0,10 mmol), y se agitó durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de MeOH al 0 a 20% en DCM con NH4OH al 0,1% como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (1,33 mg, 20% de rendimiento). MS (apci) m/z = 642,3 (M+H).
Ejemplo 700
Figure imgf000262_0003
3-((4-(5-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1 -il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un tubo a presión, se mezcla 3-((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato (Intermedio P144; 125 mg, 0264 mmol), 2-cloro-N-(1-(5-cloropirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Intermedio R48; 50 mg, 0,132 mmol), 2 M K3PO4(ac.) (198 pL, 0,395 mmol), X-phos (12,6 mg, 0,0264 mmol) y Pd2(dba)3 (6,04 mg, 0,00659 mmol) en dioxano (659 pL) se roció con Ar(g) durante 10 min, y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con agua (3 veces) y salmuera (1 vez). Los extractos orgánicos se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (mediante el uso de EtOAc al 0 a 100% en Hexanos como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (28,2 mg, 31% de rendimiento). MS (apci), m/z = 689,3 (M+H).
Ejemplo 701
Figure imgf000263_0001
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidm-3-M)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)-6-metilbenzamida
Una solución de 3-((4-(5-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato (Ejemplo 700; 27 mg, 0,039 mmol) en DCM (1 mL) y TfA (0,2 mL, 2,6 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice (mediante el uso de DCM 0 a 100%/10% de MeOH/1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (19 mg, 82% de rendimiento). MS (apci) m/z = 589,2 (M+H).
Ejemplo 702
Figure imgf000263_0002
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((etN-3-fluoroazetidm-3-N)metoxi)pirazol[1,5-a]pmdm-4-N)pirazm-2-M)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida
Una solución de 2-cloro-N-(1-(5-(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida (Ejemplo 701; 16 mg, 0,0270 mmol) en Dc M (0,15 mL) se trató con acetaldehído (7,6 pL, 0,136 mmol) y NaBH(AcO)3 (29 mg, 0,136 mmol), y se agitó durante 15 hs a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa C18 (5 a 95% acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA) para obtener limpiamente el compuesto del título (10 mg, 60% de rendimiento). MS (apci) m/z = 617,2 (M+H).
Ejemplo 703
Figure imgf000263_0003
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluorobenzamida
Una solución de 3-((4-(5-(4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato (Intermedio P154; 3 mg, 0,0043 mmol) en DCM (0,25 mL) y TfA (0,05 mL, 0,65 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se trató con NaHCO3(ac.) saturado y la mezcla bifásica se extrajo con DCM (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (1,79 mg, 70% de rendimiento). MS (apci) m/z = 593,2 (M+H).
Ejemplo 704
Figure imgf000264_0001
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((etM-3-fluoroazetidm-3-M)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirazm-2-M)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluorobenzamida
Una solución de 2-doro-N-(1-(5-(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluorobenzamida (Ejemplo 703; 16 mg, 0,0270 mmol) en DCM (1,72 mL) se trató con acetaldehído (7,57 pL, 0,135 mmol) y NaBH(AcO)3 (57,2 mg, 0,270 mmol), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 20% de MeOH en DCM con 0,1% de NH4OH como eluyente de gradiente) para obtener limpiamente el compuesto del título (2 mg, 12% de rendimiento). MS (apci) m/z = 521,2 (M+H).
Ejemplo 705
Figure imgf000264_0002
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoropirroNdm-3-N)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metNpiperidm-4-il)-6-metilbenzamida
Una solución de 3-((4-(5-(4-(2-cloro-6-metilbenzamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato (Intermedio P149; 15 mg, 0,019 mmol) en DCM (1 mL) y TFA (1 mL, 13 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó directamente por cromatografía de sílice (mediante el uso de 0 a 100% de DCM en Hexanos y posteriormente 0 a 10% de MeOH en DCM con 0,1% de NH4OH como eluyente de gradiente para obtener limpiamente el compuesto del título (7 mg, 60% de rendimiento). MS (apci) m/z = 603,2 (M+H).
Ejemplo 706
Figure imgf000264_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42, 90 mg, 0,276 mmol) en DMSO (2 mL) se añadió DIEA (193 pL, 1,10 mmol), seguido por la adición de clorhidrato de 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol (69 mg, 0,303 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 60 hs y, a continuación, se purificó directamente por medio de cromatografía de fase inversa C18 (mediante el uso de acetonitrilo al 5 a 95% en agua con TFA al 0,1% como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron parcialmente in vacuo para eliminar el ACN y, a continuación, se dividieron entre NaHCO3(ac.) saturado y DCM. La mezcla bifásica se extrajo con DCM adicional (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na4SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se sonicó en Et2O (2 mL) y posteriormente se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (48 mg, 35% de rendimiento). MS (apci) m/z = 499,2 (M+H).
Ejemplo 707
Figure imgf000265_0001
3-doro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-3-hidroxipiperidm-4-N)picoNnamida Etapa 1: Preparación de carbamato de terc-butilo ((3S.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡rid¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-hidroxipiperidin-4-ilo). A una mezcla de 6-etox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P110, 296 mg, 0,782 mmol) y carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-1-(5-cloropirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) (Intermedio R53, 181 mg, 0,55 mmol) en dioxano (2,7 mL) se añadió XPhos (52 mg, 0,11 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,028 mmol) y K3PO4 (2 M ac., 0,82 mL). La reacción se roció con Argón durante un minuto antes de calentar a 85 °C y agitar durante la noche. Después de enfriar a RT, la reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (3 * 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice (0 a 15% de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título (147 mg, 56% de rendimiento). MS (apci) m/z = 480,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(5-((3S.4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-etoxipirazol[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡rid¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) (147 mg, 0,31 mmol) en DCM (3 mL) y TFA (2 mL) se agitó durante 30 minutos a RT. La solución se concentró in vacuo, se diluyó con NaHCO3 saturado (10 mL) y se extrajo con DCM (3 * 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (58 mg, 50% de rendimiento). MS (apci) m/z = 380,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 3-cloro-N-((3S.4S)-1-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-h¡droxip¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. A una solución de 4-(5-((3S,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1 -il)pirazin-2-il)-6-etox¡p¡razol[1,5-a]p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo (21,2 mg, 0,056 mmol) en DMSO (0,6 mL) se añadió ácido 3-cloropicolínico (8,8 mg, 0,056 mmol) y DIEA (0,1 mL, 0,56 mmol), seguido por la adición de HATU (23,4 mg, 0,061 mmol). Después de agitar durante 80 minutos a RT, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado (5 mL) y se extrajo con DCM (3 * 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (29 mg, 99% de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla ZZZ se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 707, Etapa 3, sustituyendo el ácido 3-cloropicolínico por el ácido carboxílico apropiado.
Tabla ZZZ
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Figure imgf000266_0002
Ejemplo 713
Figure imgf000266_0001
4-(6-((3r,4r)-3-amino-4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de carbamato de terc-butilo ((3r,4r)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-3-il) (Intermedio P158, 0,025 g, 0,052 mmol), 3-doro-6-metilpiridazina (0,0l0 g, 0,078 mmol) y NaH (0,0042 g, 0,10 mmol) en DMF (0,26 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% ACN en agua con 1% de TFA). A continuación, la mezcla se trabajó con DCM y NaHCO3 sat. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto del título (6,4 mg, 26% de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 714
Figure imgf000267_0001
4-(6-((3R,4R)-3-amino-4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El 4-(6-((3r,4r)-3-amino-4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 713, 65 mg, 0,138 mmol) se trató con cromatografía quiral SFC (5 a 70% de MeOH:IPA:DEA 80:20:0,1) para obtener dos productos. El producto deseado se aisló de las fracciones que contenían el pico 1 y se asignó arbitrariamente como el isómero (R,R) (6,6 mg). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 715
Figure imgf000267_0002
4-(6-((3S,4S)-3-amino-4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó y purificó por cromatografía quiral de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 714. El producto deseado se aisló de las fracciones que contenían el pico 2 y se asignó arbitrariamente como el isómero (S,S) (9,1 mg). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 717
Figure imgf000267_0003
2-cloro-N-((3R4S)-1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-5-fluorobenzamida
Una mezcla de 4-(6-((3R,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P159, 0,025 g, 0,0686 mmol), ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (0,0180 g, 0,103 mmol), HATU (0,0522 g, 0,137 mmol) y base de Hunig (0,0358 ml, 0,206 mmol) en DMSO (0,686 mL) se agitó a RT durante la noche. La mezcla se trabajó con DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por medio de HPLC preparativa (5 a 95% de ACN en agua con 1% de TFA). Las fracciones combinadas que contenían el producto se trabajaron con DCM y NaHCO3 sat. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener el producto del título (0,0198 g, 55,4% de rendimiento). MS (apci) m/z = 521,1 (M+H).
Ejemplo 718
Figure imgf000268_0001
2-cloro-N-((3R4S)-1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-6-fluorobenzamida
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 717, sustituyendo el ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico por el ácido 2-cloro-6-fluorobenzoico. MS (apci) m/z = 521,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 721
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N-((3S,4S)-1-(5-(3-cloro-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-2-M)-3-hidroxipiperidm-4-M)-3-metNbutanamida Una solución de (3S,4S)-4-amino-1-(5-(3-cloro-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)diclorhidrato de piperidin-3-ol (Intermedio P161; 50 mg, 0,109 mmol) en DCM (1 mL, 0,109 mmol) se trató con DIEA (0,190 mL, 1,09 mmol) y cloruro de 3-metilbutanoilo (19,6 mg, 0,163 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora y posteriormente se purificó por cromatografía de sílice (20 a 100% de EtOAc en hexanos) para obtener el producto del título como un sólido blanco (14,6 mg, 28% de rendimiento). MS (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X1 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en la Etapa 2 de la síntesis de N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-1-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxamida (Ejemplo 522), sustituyendo el ácido 1-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado.
Tabla X1
Figure imgf000268_0003
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Ejemplo 729
Figure imgf000269_0001
N-((3 S,4S)-3-ammo-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]pmdm-4-N)pirídm-2-N)piperidm-4-M)-3-doropicolmamida Una mezcla de carbamato de terc-butilo ((3S,4S)-4-amino-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il) (Intermedio P162; 0,026 g, 0,0544 mmol), ácido 3-cloropicolínico (0,00944 g, 0,0599 mmol), HATU (0,0414 g, 0,109 mmol) y base de Hunig (0,0123 ml, 0,0708 mmol) en DMSO (0,544 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trabajó con DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material concentrado se agitó en DCM (1 mL) y TFA (1 mL) durante 1 hora, posteriormente se concentró y se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% acetonitrilo en agua con 1% de TFA). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener el producto principal (0,008 g, 28,4% de rendimiento). MS (apci) m/z = 517,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X2 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 729, sustituyendo el ácido 3-cloropicolínico por el ácido carboxílico apropiado. Se controló la finalización de las reacciones por medio de LCMS y se ajustaron las duraciones de las reacciones en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica mediante el uso de un eluyente de gradiente apropiado.
Tabla X2
Figure imgf000270_0003
Ejemplo de referencia 733
Figure imgf000270_0001
N-(1-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-5-il)-4-metilpiperidin-4-il)-3-metilbutanamida
A una solución de 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (P163, 4 mg, 0,00865 mmol) en DCM (0,3 mL) se añadió ácido 3-metilbutanoico (0,001 ml, 0,013 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,009 mL, 0,052 mmol) y HATU (4,3 mg, 0,0112 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se dividió entre DCM y NaHCO3 saturado. Después de la separación de fases, el acuoso se extrajo con DCM (3 * 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron. El material crudo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrilo en agua con 1% de TFA) para obtener el producto del título (1,7 mg, 36% de rendimiento). MS (apci) m/z = 547,3 (M+H).
Ejemplo 734
Figure imgf000270_0002
2-cloro-N-(1-(3-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-5-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida
El compuesto del título se preparó mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 733, sustituyendo el ácido 3-metilbutanoico por el ácido 2-cloro-6-metilbenzoico. MS (apci) m/z = 615,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X3 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 88, sustituyendo el ácido 3,6-dimetilpicolínico por el ácido carboxílico apropiado.
Tabla X3
Figure imgf000271_0002
Ejemplo 739
Figure imgf000271_0001
6-etoxi-4-(5-(4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6-etox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Al ácido (3-c¡ano-6-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)borónico (Intermedio P110, 190 mg, 0,61 mmol) y la 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (225 mg, 0,789 mmol) en d¡oxano (2 mL) se añad¡ó XPhos (58 mg, 0,121 mmol), Pd2(dba)3 (3,3 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 (2 M ac., 0,9 mL, 1,8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con argón y se calentó a 85 °C durante la noche. Después de enfr¡ar a RT, la reacc¡ón se d¡v¡d¡ó en 1:1 DCM:agua (30 mL). Después de la separac¡ón de fases, el acuoso se extrajo con DCM (2 * 15 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron. El mater¡al crudo se pur¡f¡có con cromatografía de síl¡ce (EtOAc/hexanos del 0 al 60%) para obtener el compuesto del título (30 mg, 14% de rendimiento).
Etapa 2: Preparación del 6-etox¡-4-(5-(4-((5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Una mezcla de 4-(5-bromopirimidin-2-il)-6-etoxipirazol[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (30 mg. 0.087 mmol). 5-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (37 mg. 0.18 mmol). CS2CO3 (57 mg. 0.17 mmol). XPhos (4 mg. 0,0087 mmol) y Pd2(dba)3 (4 mg. 0.0044 mmol) en dioxano (0.44 mL) se roció con argón y se agitó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a RT. la reacción se dividió en 1:1 DCM:agua (20 mL). Después de la separación de fases. el acuoso se extrajo con DCM (2 * 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó por medio de TLC preparativa (10% de MeOH en DCM) para obtener el producto del título (1.4 mg. 3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X4 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 706, sustituyendo el clorhidrato de 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol por el intermedio de piperidina apropiado.
Tabla X4
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000274_0001
Los compuestos de la Tabla X5 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 325, sustituyendo la 4-bencilpiperidin-4-ol por el intermedio de piperidina apropiado.
Tabla X5
Figure imgf000274_0002
Los compuestos de la Tabla X6 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 415, por medio de la reacción del Intermedio P80 (Procedimiento A) o el Intermedio P165 (Procedimiento B) con un intermedio de piperidina apropiado.
Tabla X6
Figure imgf000274_0003
Figure imgf000275_0001
Ejemplo 763
Figure imgf000276_0001
4-(5-(4-((3-doropiridm-2-N)metM)-4-hidroxipiperidm-1-N)pirazm-2-M)-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se cargó un recipiente a presión con 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (P16676,0 mg, 0,213 mmol), 1-(5-cloropirazin-2-il)-4-((3-cloropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol (R69, 65,6 mg, 0,193 mmol), y K3PO4 (123 mg, 0,580 mmol), seguido por 1,4-dioxano (1,5 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla de reacción se roció con N2 durante 10 min antes de introducir Pd2(dba)3 (8,85 mg, 0,00967 mmol) y XPhos (18,4 mg, 0,0387 mmol). La reacción se roció con N2 durante 3 minutos más antes de sellarla y calentarla a 100 °C durante 3 días para alcanzar una conversión de ~79% (LCMS). Después de enfriar a RT, la reacción se diluyó con 60/40 ACN:H2O con 2% de TFA y se filtró a través de un Pall Acrodisc para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa (40 a 60% ACN/H2O con 0,1% de TFA). Las fracciones combinadas que contenían el producto se concentraron, y el residuo se tomó en MeOH y se filtró a través de resina MP-HCO3. El filtrado se concentró para obtener el producto del título como polvo amarillo (2,0 mg, 1,9% de rendimiento). MS (apci) m/z = 534,2 (M+H).
Ejemplo 764
Figure imgf000276_0002
3-doro-N-(1-(5-(3-doro-6-metoxipirazol[1,5-a]piridm-4-N)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-N)picoNnamida
A una mezcla de ácido 3-cloropicolínico (23 mg, 0,14 mmol) y HATU (37 mg, 0,097 mmol) en DCM (2,4 mL) se añadió DIEA (84 pL, 0,48 mmol). Después de 30 minutos de agitación a RT, se añadió 1-(5-(3-cloro-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-amina (Intermedio P175, 29 mg, 0,078 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 3 hs a temperatura ambiente, y posteriormente se partió en NH4Cl sat. y DCM. Después de la separación de fases, la capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos) para obtener el producto del título (20 mg, 50% de rendimiento). MS (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 765
Figure imgf000276_0003
4-(6-(4-(fluoro (fenil)metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (115 mg, 0,325 mmol) y V2O3 (2,87 mg, 00192 mmol) en CH3CN (2 mL) se añadió 4-(6-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 27,95,3 mg, 0,192 mmol). La mezcla de reacción se congeló a -78 °C y se purgó de aire. La mezcla se calentó lentamente hasta RT y se agitó durante la noche. Después de diluir la reacción con H2O, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron por medio de HPLC preparativa (20 a 80% ACN en H2O con 0,1% de TFA). Las fracciones combinadas que contenían el producto se concentraron, se disolvieron en una cantidad mínima de MeOH y se pasaron por la resina PL-HCO3. El filtrado se concentró para obtener el producto del título como un sólido amarillo pálido (4,2 mg, 4% de rendimiento). MS (apci) m/z = 516,2 (M+H).
Ejemplo 766
Figure imgf000277_0001
4-(5-(4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Al 6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P168, 126 mg, 0211 mmol) y 1-(5-cloropirazin-2-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)piperidin-4-ol (Intermedio R70, 68 mg, 0,211 mmol) en dioxano (1,5 mL) se añadieron XPhos (20 mg, 0,04 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol) y K3PO4 (2 M ac., 0,3 mL, 0,3 mmol). La mezcla se roció con Ar y se calentó a 90 °C durante 17 hs. Después de enfriar a RT, la reacción se partió en DCM/agua 1:1 (30 mL). Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrilo en agua con 1% de TFA) para obtener el producto del título (3,4 mg, 2,8% de rendimiento). Ms (apci) m/z = 460,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X7 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 766, por medio del acoplamiento de los intermedios de boronato y haluro adecuados.
Tabla X7
Figure imgf000277_0002
Ejemplo 771
Figure imgf000278_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-2,3,6-trifluorobenzamida A una mezcla de ácido 2,3,6-trifluorobenzoico (22 mg, 0,12 mmol) y HATU (31 mg, 0,083 mmol) en DCM (2,1 mL) se añadió DIEA (72 pl, 0,41 mmol) y se agitó durante 30 min a RT, seguido por la adición de 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato) (Intermedio P172; 25 mg, 0,041 mmol) en una porción. Después de agitar durante otras 2 hs, la reacción se diluyó con NH4Cl sat. (2 mL) y se pasó por una frita separadora de fases. El filtrado orgánico se purificó con cromatografía de sílice (EtOAc del 0 al 100% en hexanos) para obtener el compuesto del título (17 mg, 77% de rendimiento). MS (apci) m/z = 536,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X8 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 771, sustituyendo el ácido 2,3,6-trifluorobenzoico por el ácido carboxílico apropiado.
Tabla X8
Figure imgf000278_0002
Figure imgf000279_0002
Ejemplo 779
Figure imgf000279_0001
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-6-metilbenzamida En un tubo de presión de 15 mL se cargó 4-bromo-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P5; 15 mg, 0,056 mmol) y dioxano (0,5 mL) para formar una suspensión, seguida por la adición de agua (0,15 mL), Cs2CO3 (55 mg, 0,17 mmol) y 2-cloro-6-metil-N-(4-metil-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)piperidin-4-il)benzamida (Intermedio R49; 37 mg, 0,056 mmol). La mezcla se roció con N2 durante 5 min antes de añadir XPHOS (11 mg, 0,023 mmol) y Pd2dba3 (5,2 mg, 0,0056 mmol), seguido por otros 5 min de rociado con N2 antes de sellar la reacción y calentarla a 80 °C durante 17 hs. Una vez enfriada a RT, la reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 * 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó primero por HPLC preparativa (5 a 95% MeCN/H2O con 0,2% de TFA), seguido por cromatografía de sílice (0 a 100% acetona/hexanos) para obtener el producto del título (2,1 mg, 7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 530,2 (m +H).
Los compuestos de la Tabla X9 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 779, sustituyendo el 4-bromo-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo por el intermedio de bromuro apropiado.
Tabla X9
Figure imgf000279_0003
Figure imgf000280_0005
Ejemplo 784
Figure imgf000280_0001
2-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]pmdm-4-N)pirazm-2-M)-4-metNpiperidm-4-M)-5-fluorobenzamida
A una suspensión de diclorhidrato de 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P173; 10 mg, 0,020 mmol) en DCM (0,2 mL) se añadió ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (4,2 mg, 0,024 mmol), DIEA (14 pl, 0,081 mmol) y hAt U (12 mg, 0,030 mmol). La reacción se agitó a RT durante 2 d, posteriormente se diluyó con H2O (10 mL), se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y se concentraron las fases orgánicas combinadas. El material crudo se purificó por HPLC preparativa (5 a 95% MeCN/H2O con 0,1% de TFA). Las fracciones combinadas que contenían el producto se diluyeron con NaHCO3 sat. (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para obtener el producto del título (1,2 mg, 10% de rendimiento). MS (apci) m/z = 578,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X10 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 784, sustituyendo el ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico por el ácido carboxílico apropiado.
Tabla X10
Ej. Núm.
Figure imgf000280_0002
Estructura
Figure imgf000280_0004
Nombre Químico
Figure imgf000280_0003
LCMS m/z
Figure imgf000281_0002
Ejemplo 790
Figure imgf000281_0001
3-doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoroazetidm-3-M)metoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-il)picolinamida
Etapa 1: Preparación de 3-((4-(5-(3-cloropicolinamido)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a1piridin-6-¡l)ox¡)metil)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de ácido 3-cloropicolínico (24 mg, 0,15 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DCM (2,5 mL) se trató con DIEA (88 pL, 0,50 mmol) y se agitó durante 30 min a RT antes de añadir el 3-((4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazm-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a1piridm-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidme-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P153; 27 mg, 0,050 mmol) en una porción. Después de agitar toda la noche, la reacción se diluyó con NH4Cl sat. (ac.) (2 mL) y se pasó por una frita separadora de fases. El filtrado se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (34 mg, rendimiento cuantitativo). LCMS m/z = 676,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (R)-N-(4-benc¡l-1-(5-(3-c¡ano-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)-2.3-dihidroxipropanamida. Una soluc¡ón de 3-((4-(5-(3-clorop¡col¡nam¡do)-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-c¡anop¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato (34 mg. 0.050 mmol) en DCM (2 mL) se trató con TFA (2 mL). La reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente antes de concentrarse in vacuo y purificarse por cromatografía de sílice (0 a 10% de MeOH en DCM con 0.1% de NH4OH) para obtener el producto del título (12 mg. 41% de rendimiento). MS (apci) m/z = 576.2 (M+H).
Ejemplo 791
Figure imgf000282_0001
3-doro-N-(1-(5-(3-ciano-6-metoxipirazol[1,5-a]piridm-4-M)pirazm-2-M)-4-metMpiperidm-4-M)picolmamida A una mezcla de ácido 3-cloropicolínico (15 mg. 0.096 mmol) y HATU (24 mg. 0.064 mmol) en DCM (1.6 mL) se añadió DIEA (56 pl. 0.32 mmol). y se agitó durante 30 min antes de añadir en una porción 4-(5-(4-amino-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-il)-6-metox¡p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo bis(2.2.2-trifluoroacetato) (Intermedio P174; 20 mg. 0.032 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a RT. y posteriormente se diluyó con NH4Cl sat. (ac.) (2 mL) y se pasó por una frita separadora de fases. El filtrado orgánico se purificó por cromatografía de sílice (0 a 100% de EtOAc en hexanos) para obtener el producto del título como un sólido (14 mg. 87% de rendimiento). MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X11 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 791, sustituyendo el ácido 3-cloropicolínico por el ácido carboxílico apropiado.
Tabla X11
Figure imgf000282_0002
Figure imgf000283_0002
Ejemplo 797
Figure imgf000283_0001
(R)-3-cloro-N-(1-(5-(morfoNno-2-Nmetoxi)pirazol[1,5-a]pmdm-4-N)pirazm-2-M)-4-metNpiperidm-4-N)picoNnamida Etapa 1: Preparación de (R)-2-((4-(5-(3-clorop¡col¡nam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-c¡anop¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)morfol¡na-4-carbox¡lato de terc-butilo. El compuesto del título (30 mg, 67%) se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 791, sust¡tuyendo 4-(5-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-metox¡p¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) con (R)-2-((4-(5-(4-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-c¡anop¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)morfol¡na-4-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermedio P176). LCMS m/z = 688,2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-3-cloro-N-(1-(5-(morfol¡no-2-¡lmetox¡)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡col¡nam¡da. A una soluc¡ón de (R)-2-((4-(5-(3-clorop¡col¡nam¡do)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-c¡anop¡razol[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)morfol¡na-4-carbox¡lato de terc-but¡lo (30,2 mg, 0,044 mmol) en DCM (2 mL) se añad¡ó TFA (1 mL), se ag¡tó durante 2 hs a RT y poster¡ormente se concentró y se volv¡ó a d¡solver en 4:1 DCM/IPA. La mezcla se lavó con NaHCO3 sat., se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró para obtener el producto del título (21,5 mg, 83% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 588,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X12 se prepararon med¡ante el uso de un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 797, sust¡tuyendo el ác¡do 3-clorop¡colín¡co por el ác¡do carboxíl¡co aprop¡ado en la Etapa 1.
Tabla X12
Figure imgf000283_0003
Ejemplo 800
Figure imgf000284_0001
(S)-3-doro-N-(1-(5-(morfolmo-2-ilmetoxi)pirazol[1,5-a]piridm-4-il)pirazm-2-M)-4-metilpiperidm-4-il)picolmamida El compuesto del título (50 mg, 74%) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 797, sustituyendo el (R)-2-(((4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (S)-2-(((4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-cianopirazol[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermedio 177). LCMS m/z = 688,2 (M+H).
Ejemplo 803
Figure imgf000284_0002
(S)-3-doro-N-((1-(5-(3-dano-6-etoxipirazol[1,5-a]piridm-4-N)piridm-2-N)pirroNdm-3-N)metN)picolmamida El compuesto del título (32,6 mg, 71%) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 791, sustituyendo 4-(5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo bis(2,2,2-trifluoroacetato) por (S)-4-(6-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 801). LCMS m/z = 502,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X13 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 803, por medio del acoplamiento del intermedio de amina apropiado el ácido carboxílico correspondiente.
Tabla X13
Figure imgf000284_0003
Abreviaturas:
Figure imgf000284_0004
Figure imgf000285_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I:
Figure imgf000293_0001
y sales aceptables para uso farmacéutico de la misma;
X1, X2 , X3 y X4 son independientemente CH, CCH3, CF o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N;
A es H, CN, Cl, metilo, etilo o ciclopropilo;
B es:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros,
(c) hidroxialquilo C2-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6,
(d) dihidroxialquilo C3-C6- en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo de cicloalquilideno C3-C6,
(e) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros,
(f) (R1R2N)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-;
(g) hetAr1alquilo C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente;
(h) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C3-,
(i) (hetCyca)alquilo C1-C3-,
(j) hetCyca ,
(k) (R1R2N)C(=O)alquilo C1-C6- en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6,
(l) (R1R2N)C(=O)-, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, o (m) hetCycaC(=O)alquilo C1-C6-;
hetCyca es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo, y (alcoxi C1-C6)C(=O)-;
El Anillo D es
(i) un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno,
cada Ra es independientemente alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-;
Rb es (a) hidroxi,
(c) hetCycbCH2- en el que hetCycb es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O y en el que hetCycb está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros),
(e) RcRdN- o
(f) RcRdNCH2-;
Rc es hidrógeno o alquilo C1-C6; y
Rd es hidrógeno o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros);
n es 0, o 1;
m es 0 o 1;
E es:
(d) Ar1alquilo C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros, (e) hetAr2alquilo C1-C6-,
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2O-,
(l) Ar1C(=O)NRg- en el que Rg es H o alquilo C1-C6, o
(m) hetAr2C(=O)NRg(cH2)p-en el que p es 0 o 1;
Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alquilo C1-C6)SO2-, ReRfN- y (ReRfN)alquilo C1-C6- en el que cada Re y Rf es independientemente H o alquilo C1-C6;
hetAr2 es un anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heteroarílico bicíclico de 9 a 10 miembros que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno de anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros) e hidroxialcoxi C1-C6.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada Ra es un grupo alquilo C1-C6 seleccionado independientemente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que D es
Figure imgf000294_0001
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al Anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión del Anillo D al grupo E.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es
Figure imgf000294_0002
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión al grupo E.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que E es (d) Ar1alquilo C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 3 fluoros, (e) hetAr2alquilo C1-C6-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (1) Ar1C(=O)NRg-en el que Rg es H o alquilo C1-C6, o (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-en el que p es 0 o 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoros.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A es CN.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
Figure imgf000294_0003
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
Figure imgf000295_0001
0 una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
13. El compuesto, o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el cáncer es un cáncer asociado a RET.
14. El compuesto, o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el cáncer asociado a RET es un cáncer que tiene una desregulación en un gen RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de los mismos causados por una o más mutaciones puntuales en el gen RET.
15. El compuesto, o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en el que el cáncer asociado a RET se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de pulmón, cáncer de tiroides papilar, cáncer de tiroides medular, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente, cáncer de tiroides diferenciado refractario, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica y cáncer de cuello uterino.
16. El compuesto, o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el medicamento está formulado para su administración oral.
ES17787844T 2016-10-10 2017-10-10 Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa RET Active ES2926136T3 (es)

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