MX2007014328A - Compuestos quimicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos que tienen la formula (I) y a sus composiciones farmaceuticas y a sus metodos de uso. Estos compuestos novedosos proporcionan tratamiento para cancer.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de pirazole novedosos, a sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención de refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de cánceres y al uso de estos derivados de pirazole en la fabricación de medicamentos para utilizarse en el tratamiento y prevención de cánceres. Antecedentes de la Invención Las cinasas de tirosina receptoras (RTK's) son una subfamilia de cinasas de proteína que juegan un papel importante en señalización celular y están implicadas en una variedad de procesos relacionados con cáncer, incluyendo proliferación, supervivencia, angiogénesis y metástasis celular. Actualmente hasta el 100 por ciento de las diferentes RTK's que incluyen cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk's) han sido identificadas. Las Trk's son receptores de alta afinidad activados por un grupo de factor de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptor Trk tiene tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre los NTs existe (i) el factor de crecimiento de nervios (NGF) el cual activa TrkA, (ii) el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDKF) y NT-4/5 el cual activa TrkB e (iii) NT3 el cual activa TrkC. Cada receptor Trk contiene un dominio extracelular (enlace de ligando), una región de transmembrana y un dominio intra-celular (incluyendo dominio de cinasa). Al momento del enlace del ligando, la cinasa cataliza la auto-fosforilación y dispara las trayectorias de transducción de señal de corriente descendente. Las Trk's son ampliamente expresados en tejido neuronal durante su desarrollo, en donde las Trk's son importantes para la manutención y supervivencia de estas células. Sin embargo, permanece en duda el papel post-embriónico del eje TRK/neurotrofina (o trayectoria). Existen reportes que muestran que Trk's juegan un papel importante tanto en el desarrollo como en la función del sistema nervioso (Patapoutian, A. y asociados Current Opinión in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). En la década pasada, sepubolicó un número considerable de documentación de literatura que liga la señalización Trk con cáncer. Por ejemplo, aunque las Trk's se expresan en bajo niveles fuera del sistema nervioso en los adultos, la expresión Trk se incrementa en cánceres de próstata de etapa tardía. Tanto el tejido de próstata normal como los tumores de próstata dependientes de andrógeno expresan bajos niveles de Trk A y niveles indetectables de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de receptores Trk, así como sus ligandos cognatos son activadas en cáncer de próstata independiente de andrógeno, etapa tardía. Existe una evidencia adicional de que estas células de cáncer de próstata de etapa tardía se vuelven dependientes del eje Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por consiguiente, los inhibidores de Trk pueden producir una clase de agentes de inducción de apoptósis específicos para cáncer de próstata independiente de andrógeno (Weeraratna, A. T. y asociados The Prostate, 2000, 45, 140-148). Además, la literatura muy reciente ha demostrado que la sobre-expresión, activación, amplificación y/o mutación de Trk's está asociada con carcinoma de seno de segregación {Cáncer Cell, 2002, 2, 367-376), cáncer colorectal (Bardelli y asociados Science, 2003, 300, 949-949) y cáncer de ovario (Davidson, B. y asociados Clinical Cáncer Research, 2003, 9, 2248-2259). Existen algunos reportes de inhibidores de cinasa de tirosina Trk selectivos. Cephalon, describió CEP-751, CEP-701 (George, D. y asociados Cáncer Research, 1999, 59, 2395-2341) y otros análogos de indolocarbazole (WO0114380) como inhibidores Trk. Mostró que CEP-701 y/o CEP751, cuando se combinan con extirpación de andrógenos inducida en forma química, ofrecen una mejor eficacia en comparación con monoterapia sola. GlaxoSmithKIine describió ciertos compuestos de oxindole como inhibidores de Trk A en las Publicaciones WO0220479 y WO0220513. Recientemente, Japan Tobacco, reportó compuestos cíclicos condensados de pirazolilo como inhibidores Trk (JP2003231687A). Además de lo anterior, Vértex Pharmaceuticals ha descrito compuestos de pirazole como inhibidores de GSK3, Aurora, etc, en las Publicaciones WO0250065, WO0262789, WO03027111 y WO200437814; y AstraZeneca ha reportado compuestos de pirazole como inhibidores contra la cinasa receptora IGF-1 (WO0348133). AstraZeneca también reportó inhibidores Trk en las Solicitudes Internacionales WO 2005/049033 y WO 2005/103010. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto compuestos de pirazole novedosos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad inhibidora de cinasa Trk y por consiguiente son útiles para su anti-proliferación y/o actividad pro-apoptótica (tal como anti-cáncer) y a métodos de tratamiento del cuerpo humano y de animales. La presente invención también se refiere a procesos para la fabricación de compuestos de pirazole, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferación y/o pro-apoptótico en animales de sangre caliente, tal como el hombre- También de acuerdo con la presente invención, los solicitantes proporcionan métodos para utilizar dichos compuestos de pirazole, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de cáncer.

Las propiedades de los compuestos reivindicados en la presente invención, se espera que sean de valor en el tratamiento de estados de enfermedad o asociaciones con proliferación celular, tal como cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades auto-inmune, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales. Además, los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se espera que sean de valor en el tratamiento o profilaxis de cánceres seleccionados de fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia limfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofageal, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de seno incluyendo cáncer de seno de segregación, cáncer colorectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata refractario de hormonas, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón-cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), y cáncer de pulmón de célula no pequeña (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroide incluyendo cáncer de tiroide papilar, mesotelioma y leucemia; particularmente cáncer de ovario, cáncer de seno, cáncer colorectal, cáncer de próstata y cáncer de pulmón - NSCLC y SCLC; más particularmente cáncer de próstata; y más particularmente cáncer de próstata refractario de hormonas. Descripción Detallada de la Invención Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): O) en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de C?.6l alquenilo de C2,6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C-i.ß, alcanoiloxi de C?.6, N-alquil(C?-6)2amino, alcanoilamino de C?-6, alquilsulfonilamino de C1.6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 3 a 5 miembros; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R 7. ; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C^.6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C ß, /V-alquilíCi-ßJamino, ?/,?/-alquil(C?.6)2amino, alcanoilamino de C*.6, /V-alquilíCi-ßJcarbamoilo, N,N-a\qu\\{C-\. 6)2carbamoilo, C?.6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de ?/-alquil(C1.6)sulfamoilo, A/./V-alquilíCT. 6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C-?-6, carbociclil-R19- o heterociclil-R2 -; en donde R2 y R3 independientemente uno del otro puedes ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R9; R4 es seleccionado de ciano, carboxi, carbamoilo, alquilo de Ct-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcanoilo de C1.6, N-alquil(C?-6)carbamoilo, /V,?/-alquil(C1.6)2carbamoilo, alcoxicarbonilo de C*\.6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R10; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R11; R5 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxí, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de d-e, alcanoiloxi de C?-6, /V-alquiKCi-eJamino, ?/,?/-alquil(C1 -6)2amino, alcanoilamino de C?-6, /V-alquilíCT-ßJcarbamoilo, N,N-alquil(C?-6)2carbamoilo, Ci.ealquilSíOJa en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-ß, /V-alquilíCT^sulfamoilo, ?/,?/-alquil(C1. 6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?.6l carbociclilo o heterociclilo; en donde R5 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R13; n = 1, 2 ó 3; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; R6, R8, R10 y R12 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C,^, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C-|.6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, N-alquil(C?-6)amino, /V./V-alquilíd-ß amino, alcanoilamino de C ß, ?/,?/-alquil(C?-6)2carbamoilo, C?-6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, ?/-alquil(C?-6)sulfamoilo, N,N-alquil(C?-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?_6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R6, R8, R10 y R 2 independientemente uno del otro pueden ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R14; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R R7, R9, R 11 R 13 R 15 son seleccionados independientemente de alquilo de d.6, alcanoilo de d-6, alquilsulfonilo de d-6, alcoxicarbonilo de d-6, carbamoilo, N-alquil(d-6)carbamoilo, ?/,?/-alqu¡l(d.6)carbamo¡lo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R9, R11, R13 y R15 independientemente uno del otro pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R16; R14 y R16 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de d-6, alcanoiloxi de C?-6. ?/-alquil(d-6)amino, ?/,?-alquil(C?-6)2amino, alcanoilamino de d-6, N-alquil(d-6)carbamoilo, ?/,?/-alquil(C?-6)2carbamoilo, d- 6alquilS(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, N-alquil(C?-6)sulfamoilo, ?/,?/-alquil(C1 -6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R14 y R 6 independientemente uno del otro puede ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R17; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R18; R17 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N- metil-N-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, ?/,?/-dietilcarbamo¡lo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulf inilo, eti Isulf i nilo, mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoilo, ?/-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, ?/,?/-dietilsulfamoilo o ?/-metil-N-etilsulfamoilo; y R19 y R21 son seleccionados independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(O)N(R24)-, -S(O)5-, -SO2?/(R25)- o -N(R26)SO2-; en donde R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de d-6 y s es 0 a 2; R18 es seleccionado de alquilo de C?.6, alcanoilo de C1-6, alquilsulfonilo de d-6, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquil(C?-6)carbamoilo, A/./V-alquMíd-ßJcarbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoiloxi de d-6) ?/-alquil(C?-6)amino, N,N-alquil(C1.6)2amino, alcanoilamino de C?-6, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros o heterociclilo de 3 a 5 miembros; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado R7; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d-6, ?/-alquil(d-6)amino, ?/-alquil(d.6)2amino, ^ alcanoilamino de d-ß, /V-alquilíd-ßJcarbamoilo, ?/,?/-alquil(d- 6)2carbamoilo, d-6alquilS(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, ?/-alquil(C?.6)sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?.6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R2 y R3 independientemente uno del otro puede ser opcíonalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R9; R4 es seleccionado de ciano, carboxi, carbamoilo, alquilo de d.6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcanoilo de C?-6, N- alquil(C? -6 ) carbamoilo, ?/. V-alqui d-e carbamoilo, alcoxicarbonilo de C?-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R10; y en donde si el heterociclilo contiene una porción - NH-, dicho nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado R11; R5 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de d-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, ?/-alquil(d.6)amino, ?/,?/-alquil(d-6)2amino, alcanoilamino de d-6, ?/-alquil(C?-6)carbamoilo, N,N-alquil(C?-6)2carbamoilo, d.6alquilS(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de d.6, ?/-alquil(C?-6)sulfamoilo, ?/,?/-alquil(d-6)2Sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R5 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R 2; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R13; n = 1, 2 ó 3; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; R6, R8, R10 y R12 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d.6, alcanoilo de d.6, alcanoiloxi de d-6, N-alquil(C-?-6)amino, ?/,?/-alquil(C1 -6)2amino, alcanoilamino de d-6, ?/-alquil(d-6)carbamo¡lo, ?/,?/-alquil(C?-6)2carbamoilo, d- 6alquilS(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, N-alquil(C?-6)sulfamoilo, alquilsulfonilamíno de d.6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R6, R8, R10 y R12 independientemente uno del otro pueden ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R15; R7, R9, R11, R13 y R15 son seleccionados independientemente de alquilo de C?-6, alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de d.6, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquil(C?.6)carbamo¡lo, ?/,?/-alquil(C1.6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R9, R11, R13 y R15 independientemente uno del otro, pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R16; R14 y R16 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?.6, alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d-6, ?/-alquil(C?-6)amíno, ?/,?/-alquil(C?-6)2amino, alcanoilamino de C?-6, N-alquil(C?-6)carbamoilo, ?/,?/-alquil(C1.6)2carbamoilo, Ci- 6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, N-alquil(d-6)sulfamoilo, ?/,?/-alquil(C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d.6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R14 y R16 independientemente uno del otro, pueden ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R17; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado R18; R17 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxí, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-?/-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamo¡lo, N-etilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, ?/,?/-dietilcarbamoilo, N-metil-?/-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsu If i nilo, mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoilo, ?/-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, ?/,?/-dietilsulfamoilo o ?/-metil-N-etilsulfamoilo; y R18 es seleccionado de alquilo de d-6, alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de d-6, alcoxicarbonilo de d-6, carbamoilo, N-alquil(C?-6)carbamoilo, A/./V-alquilíd-eJcarbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, ?/-alquil(d-6)am¡no, N,N-[alquil(C1-6)]2amino, alcanoilamíno de d.6, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros o heterociclilo de 3 a 5 miembros; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono a través de uno o más de R6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcíonalmente sustituido por un grupo seleccionado R7; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d-ß, alcanoilo de C?.6, alcanoiloxi de C?.6,?/-alquil(C?.6)amino, ?/,?/-alquil(C?-6)2amino, alcanoilamino de d-6, ?/-alqu¡l(d.6)carbamo¡lo, ?/,?/-alquil(d. 6)2carbamoilo, d.6alquilS(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, ?/-alquil(C?-6)sulfamoilo, ?/,?/-alquil(C?-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclil-R19- o heterociclil-R21-; en donde R2 y R3 independientemente uno del otro pueden ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R9; R4 es seleccionado de ciano, carboxi, carbamoilo, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcanoilo de d-6, N-alquil(C?.6 ) carbamoilo, ?/,?/-alquil(C1-6)2 carbamoilo, alcoxicarbonilo de d-6, carbociclílo o heterociclilo; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R10; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R11; R5 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de d_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6> alcoxi de d.6) alcanoilo de d-6, alcanoiloxi de C?-6, ?/-alqu¡l(C-|.6)arnino, /,?/-alquil(d-6)2amino, alcanoilamino de C?-6, /V-alquilíd-eJcarbamoilo, N,N-alquil(d-6)2carbamoilo, C?-6alqu¡IS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d.6, /V-alquilíd-ßísulfamoilo, ?/,?/-alquil(C?-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d.6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R5 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R13; n = 1, 2 ó 3; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; R6, R8, R10 y R12 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d-6, N-alquil(C?-6)amino, ?/-[alquil(C1-6)]2amino, alcanoilamino de d.6, /V-alquilíd-ßícarbamoilo, ?/,?/-alquil(d-6)2carbamoilo, Ci- 6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, N-alquil(C -6)sulfamoilo, ?/,?/-alquil(C?-6)2 sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R6, R8, R10 y R12, independientemente uno del otro, puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; y en donde si el heterociclilo contiene una porción - NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R15; R7, R1 R 13 15 son seleccionados independientemente de alquilo de d-6, alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de d-6, carbamoilo, N-alquil(C?.6)carbamoilo, A./V-alquilíd-eJcarbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R9, R11, R 3 y R15 independientemente uno del otro pueden ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R16; R14 y R16 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d-ß, ?-alquil(C?-6)amino, ?/,?/-alquil(C1.6)2amino, alcanoilamino de C?-6, N-alquil(C?-6)carbamoilo, ?/,?/-alquil(C1-6)2carbamoilo, Ci- 6alquilS(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonílo de C?-6, N-alquil(C?.ß)sulfamoilo, ?/,?/-alqu¡l(C?-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamíno de d-6, carbociclílo o heterociclílo; en donde R14 y R16 independientemente uno del otro, pueden ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R17; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado R18; R17 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxí, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, ?/,?/-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metíltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsu If inilo , mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoilo, ?/-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, ?/,?/-dietilsulfamoilo o ?/-metil-N-etilsulfamoilo; y R19 y R2 son seleccionados independientemente de -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O), -C(O)?/(R24)-, -S(O)s-, -SO2?/(R25)-o -N(R26)SO2-; en donde R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de d-6 y s es de 0 a 2; R18 es seleccionado de alquilo de d-6, alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de d.6, alcoxicarbonílo de C?.6, carbamoilo, ?/-alquil(d-6)carbamo¡lo, ?.?/-alquil(C?- 6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonílo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores particulares de los grupos variables contenidos en la fórmula (I) son como se indicó a continuación. Se pueden utilizar dichos valores, cuando sea adecuado con cualesquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades aquí definidas anteriormente o posteriormente. R1 es seleccionado de alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6 o carbociclilo de 3 a 5 miembros. R1 es seleccionado de alcoxi de d-6 o carbociclilo de 3 a 5 miembros. R es carbociclilo de 3 a 5 miembros. R1 es seleccionado de alquilo de d.6, alcoxi de d-6 o carbociclilo de 3 miembros. R1 es seleccionado de alcoxi de d-6 o carbociclilo de 3 miembros. R1 es carbociclilo de 3 miembros. R1 es seleccionado de metilo, metoxi, isopropoxi o ciclopropilo. R1 es seleccionado de isopropoxi o ciclopropilo. R1 es seleccionado de metilo. R1 es seleccionado de metoxi. R1 es ciclopropilo. R1 es isopropoxi. R2 es seleccionado de hidrógeno y halo. R2 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, cloro y bromo. R2 es cloro. R2 es hidrógeno. R3 es seleccionado de hidrógeno, halo, amino, alcoxi de d-6, ?/-alquil(d-6)amino o heterociclil-R21-; en donde R3 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R 4 es alquilo de d-6; R21 es un enlace directo o -O-. R3 es seleccionado de hidrógeno, halo, amino, alcoxi de C1-6, ?/-alquil(C?-6)amino o heterociclil-R21-; en donde R3 puede ser sustituido opcionalmente sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es alquilo de C-6; R21 es -O-. R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, metoxi, propoxi, ¡sopropoxi, propilamino, isopropilamino, morfolino-R21-y 1 ,3-dioxan-5-il-R21-; en donde R3 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, fenilo o 1 ,3-dioxolan-4-ilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es metilo; R21 es un enlace directo o -O-. R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, metoxi, propoxi, isopropoxí, propilamino, isopropilamino y 1 ,3-dioxan-5-il-R2 -; en donde R3 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, fenilo o 1 ,3-dioxolan-4-ilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es metilo; R21 es -O-. R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-iloxi, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamíno, 2,2-dimetil-1 ,3-díoxolan-4-ilmetox¡, morfolino y 2-fen i I- 1 ,3-dioxan-5-iloxi. R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-iloxi, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dímetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetox¡ y 2-f enil- 1 ,3-dioxan-5-iloxi. R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-iloxi, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, (R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetoxi, morfolino y (cis)-2-fenil-1 ,3-dioxan-5-iloxi. R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihídroxiprop-2-ilox¡, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoxi y (cis)-2-fenil-1,3-díoxan-5-ilox¡.

R3 es seleccionado de halo. R3 es seleccionado de hidrógeno.

R3 es seleccionado de fluoro, cloro o bromo. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, amino, alcoxi de C?-6, ?/-alquil(C?-6)amino o heterociclíl-R21-; en donde R2 o R3 pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es alquilo de d-6; R21 es un enlace directo o -O-. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, amino, ?/-alqu¡l(d-6)amino o heterociclil-R21-; en donde R3 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es alquilo de d-6; R21 es -O-. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno o halo. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, amino, metoxi, propoxi, isopropoxi, propilamino, isopropilamino, morfolino-R21- y 1,3-dioxan-5-il-R21-; en donde R2 o R3 pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, fenilo o 1 ,3-dioxolan-4-ilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es metilo; R21 es un enlace directo o -O-. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, amino, metoxi, propoxi, isopropoxi, propilamino, isopropilamino y 1 ,3-dioxan-5-il-R21-; en donde R3 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, fenilo o 1 ,3-dioxolan-4-ilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es metilo; R21 es -O-. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilox¡, 2,3-dihidroxipropilamino, 1,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 2, 2-dimetil-1,3-dioxolan -4 -ilmetoxi, morfolino y 2-fenil-1 ,3-dioxan-5-iloxi. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilox¡, 2,3-dihidroxipropílamino, 1,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetoxi y 2- fenil-1 ,3-dioxan-5-iloxi. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, amino, (R)-2,3-dihidroxipropox¡, (S)-2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilox¡, (R)-2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamíno, (R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetoxi, morfolino y (cis)-2-fenil-1 ,3-dioxan-5-iloxi. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, amino, (R)-2,3-dihidroxipropoxi, (S)-2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-iloxi, (R)-2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, (R)-2,2-dimet¡l-1,3-d¡oxolan-4-ilmetox¡ y (cis)-2-feníl-1 ,3-dioxan-5-iloxi.

R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo. R4 es seleccionado de alquilo de C?-6. R4 es seleccionado de metilo. R4 es seleccionado de (S)-metilo. R5 es seleccionado de halo, alquilo de C1-6 o carbociclilo.

R5 es halo. R5 es seleccionado de fluoro, bromo, metilo o ciclopropilo.

R5 es fluoro. R5 es fluoro para del grupo -CH(R4)-. n es 1 ó 2 y un R5 es para del grupo -CH(R4)-. n es 1 y R5 es para del grupo -CH(R4)-. n es 1 y R5 es fluoro para del grupo -CH(R4)-. n = 1. n = 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes. n = 2; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes. n = 3; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal como se ¡lustró anteriormente) en donde: R1 es seleccionado de alquilo de C?.6l alcoxi de C1-6 o carbociclilo de 3 a 5 miembros; R2 es seleccionado de hidrógeno y halo; R3 es seleccionado de hidrógeno, halo, amino, alcoxi de C1-6, ?/-alquil(C?.6)am¡no o heterociclil-R21-; en donde R3 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; R4 es seleccionado de alquilo de d-6; R5 es seleccionado de halo, alquilo de d-6 o carbociclilo; n = 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; R8 es seleccionado de hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es alquilo de d-6; R21 es un enlace directo o -O-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal como se ilustró anteriormente) en donde: R1 es seleccionado de alcoxi de d-6 o carbociclilo de 3 a 5 miembros; R2 es seleccionado de hidrógeno y halo; R3 es seleccionado de hidrógeno, halo, amino, alcoxi de C1-6, ?/-alquil(C?-6)amino o heterociclíl-R21-; en donde R3 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; R4 es seleccionado de alquilo de d.6; R5 es seleccionado de halo, alquilo de C?-6 o carbociclilo; n = 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; R8 es seleccionado de hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es alquilo de d-6; R21 es -O-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal como se ilustró anteriormente) en donde: R1 es carbociclilo de 3 a 5 miembros; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno o halo; R4 es seleccionado de alquilo de d-6; R5 es halo; y n = 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal como se ¡lustró anteriormente) en donde: R1 es seleccionado de metilo, metoxí, isopropoxi o ciclopropílo; R2 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, cloro y bromo; R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilox¡, 2,3-dihidroxipropilamino, 1,3-dihidroxiprop-2-¡lamino, 2,2-dimetíl-1 ,3-dioxolan-4-ilmetoxi, morfolino y 2-fenil-1 ,3-díoxan-5-iloxi; R4 es seleccionado de metilo; R5 es seleccionado de fluoro, bromo, metilo o ciclopropilo; n = 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente ¡nvención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal como se ilustró anteriormente) en donde: R1 es seleccionado de isopropoxi o ciclopropilo; R2 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, cloro y bromo; R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxiprop-2-iloxi, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetoxi y 2-fen i I- 1 ,3-dioxan-5-ilox¡; R4 es seleccionado de metilo; R5 es seleccionado de fluoro, bromo, metilo o ciclopropilo; n = 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal como se ¡lustró anteriormente) en donde: R1 es ciclopropilo; R2 es hidrógeno; R3 es seleccionado de fluoro, cloro o bromo; R4 es seleccionado de metilo; R5 es fluoro; n = 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos preferidos de la presente invención son cualesquiera de uno de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos particulares de la presente invención son cualesquiera de uno de los ejemplos 1, 2, 6, 7, 8, 17, 18, 19, 20 ó 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la inhibición de actividad Trk. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cáncer. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades auto-inmune, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo. En una modalidad adicional, la presente ¡nvención proporciona un método para inhibir actividad Trk que comprende administrar a un huésped que necesita del tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para tratamiento de cáncer, en donde el método comprende administrar a un huésped que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente ¡nvención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades auto-inmune, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, díluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, díluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la inhibición de actividad Trk. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento de cáncer. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cáncer. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades auto-inmune, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En una modalidad adicional, la presente ¡nvención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la inhibición de actividad Trk. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cáncer. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades auto-inmune, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En una modalidad adicional, la presente ¡nvención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo. En una modalidad, en donde la inhibición de la actividad Trk es referida particularmente a esto, se refiere a la inhibición de la actividad Trk. En otra modalidad, en donde la inhibición de la actividad Trk es referida particularmente a esto, se refiere a la ¡nhibición de actividad Trk. En donde el tratamiento (o profilaxis) de cáncer es referido, particularmente, al tratamiento (o profilaxis) de nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia míeloblástica aguda, leucemia limfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofageal, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de seno incluyendo cáncer de seno de segregación, cáncer colorectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata refractario hormonas, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón-cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), y cáncer de célula no pequeña (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroide incluyendo cáncer de tiroide papilar, mesotelíoma y leucemia; particularmente cáncer de ovario, cáncer de seno, cáncer colorectal, cáncer de próstata y cáncer de pulmón - NSCLC y SCLC; más particularmente cáncer de próstata; y más particularmente cáncer de próstata refractario de hormona. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el proceso (en donde los grupos variables son, a menos que se especifique lo contrario, tal como se define en la fórmula (I)), comprende: Proceso a) reacción de una pirimidina de la fórmula (II): (ID en donde L es un grupo desplazable; con una amina de pirazole de la fórmula (lll): (III) Proceso b) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (IV): (IV) en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (V): (V) Proceso c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI): (VI) con un compuesto de la fórmula (Vil): (VII) en donde X es un átomo de oxígeno y q es 1; o X es un átomo de nitrógeno y q es 2; y en donde cada R20 representa independientemente un grupo alquilo de Ci-ß; o Proceso d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII): con hidrazina; o y posteriormente si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) eliminar cualesquiera grupos de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. L es un grupo desplazable, los valores adecuados de L son por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulfoniloxí o toluen-4-sulfoniloxi. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como se indica a continuación: Proceso a) Pirimidínas de la fórmula (II) y amina de pirazol de la formula (lll) se pueden hacer reaccionar juntas: a) en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona o un alcohol, tal como etanolo o butanol o un hídrocarbuiro aromático tal como tolueno o pirrolid-2-ona de ?/-metilo, opcionalmente en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de índice de Lewis) y a una temperatura dentro del rango de 0°C a reflujo, particularmente a reflujo; o b) bajo condiciones Buchwaid estándar (por ejemplo ver la publicación de J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en la presencia de acetato de paladío, en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada por ejemplo una base orgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como potasio-t-butóxido, en la presencia de un ligando adecuado, tal como en 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo y a una temperatura dentro del rango de 25 a 80°C. Las pirimídinas de la fórmula (II), se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1: (lia) Esquema 1 en donde L es un grupo desplazable tal como se definió anteriormente. Las aminas de pirazole de la fórmula (lll) y los compuestos de la fórmula (Ha). son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan a través de procesos estándar conocidos en la técnica Proceso b) Compuestos de la fórmula (IV) y la fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos bajo las mismas condiciones señaladas en el proceso a). Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 2: E N, THF ó EtOH (Ha)+ (III) (IV) Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (V) son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos en la técnica, o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso c) Puede ser llevado a cabo convenientemente en un solvente adecuado tal como /-metilpirrolidona o butanol a una temperatura dentro del rango de 100-200°C, particularmente dentro del rango de 150-170°C. La reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, metóxido de sodio o carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 3: Esquema 3 Los compuestos de la fórmula (Vil) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 4: (Vllb) Esquema 4 en donde Pg es un grupo de protección de nitro adecuado. Los valores adecuados para Pg se definen más adelante. Los compuestos de la fórmula (Via), (Vlb), (Vila) y (Vllb) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan a través de procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso d) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo, un alcohol tal como etanol o butanol a una temperatura dentro del rango de 50-120°C, en particular dentro del rango de 70-100°C. Los compuestos de la fórmula (VIII), se puede preparar de acuerdo con el esquema 5: ' Se podrá apreciar que ciertos de los sustituyentes de anillos de los compuestos de la presente invención, se pueden introducir a través de reacciones de sustitución aromática estándar o generarse mediante modificaciones de grupo funcional convencionales ya sea antes o inmediatamente después del proceso mencionado anteriormente, y por lo tanto se incluyen en el aspecto de procesos de la presente invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción de dichos procedimientos son conocidos en las técnicas químicas. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromático incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo, utilizando, 'por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis, (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se podrá apreciar que en ciertas de las reacciones mencionadas anteriormente, puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos en donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para protección son conocidos para los expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver la publicación de T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991). Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones aquí mencionadas. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es por ejemplo, un grupo, acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonílo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores, varían necesariamente con la lección del grupo de protección. Por lo tanto, por ejemplo, se puede eliminar un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonílo o un grupo aroilo puede ser eliminado por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, se puede eliminar un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, a través de un tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o un ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonílo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación a través de un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario, es por ejemplo, un grupo ftaloilo, el cual puede ser eliminado mediante un tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo de protección adecuado, por ejemplo un grupo hidroxi, es por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores, variará necesariamente con la elección de grupo de protección. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo pueden ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación por ejemplo, un grupo metilo o un grupo etilo, el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxído de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante un tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales, conocidas en las técnicas químicas. Definiciones En la presente especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificadas, aunque las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son únicamente para la versión de cadena recta. Por ejemplo, "alquilo de d.6" y "alquilo de C?-4" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo", son específicas únicamente para la versión de cadena recta en las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales "isopropílo", son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. Aplica una convención similar a otros radicales, el término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y iodo. En donde los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, quedará entendido que está definición incluye todos los sustítuyentes que son elegidos de uno de los grupos especificados o los sustituyentes son elegidos de dos o más de los grupos especificados. Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 4 a 12 átomos de los cuales al menos un átomo es elegido de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede, a menos que se especifique lo contrario, ser un carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de sulfuro de anillo puede ser opcíonalmente oxidado para formar S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pi rrol inilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1 -isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridine-N-óxido y quinolina-N-óxido. Los ejemplos adicionales y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperazinilo y pi rrol id i ni lo . En un aspecto de la presente invención un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo es elegido de nitrógeno, azufre u oxígeno, y puede, a menos que se especifique lo contrario, ser un carbono o nitrógeno enlazado, un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar S-óxidos. Un "heterociclilo de 3 a 5 miembros" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3, 4 ó 5 átomos de los cuales al menos un átomo es elegido de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede, a menos que se especifique lo contrario, ser un carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo de 3 a 5 miembros" son pirrolilo, pi rrol inilo, imidazolilo, tiazolilo y furanilo. Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 a 12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. Particularmente "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, fenilo, naftilo, tetral inilo , indanilo o 1-oxoindanilo. Un "carbociclilo de 3 a 5 miembros" es un anillo de carbono monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3, 4 ó 5 átomos; en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. Los valores adecuados para "carbociclilo de 3 a 5 miembros" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -oxociclopentilo, ciclopentilo o ciclopentenilo. Los términos grupo "Cm.n" o "Cm-n" utilizados solos o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga átomos de carbono m a n. El término "opcionalmente sustituido" se refiere a cualesquiera grupos, estructuras, o moléculas que sean sustituidas y aquellas que no son sustituidas. Un ejemplo de "alcanoiloxi de d-6" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de C?-6" incluyen alcoxicarbonilo de d- , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi de d.6" incluyen alcoxi de C?- , alcoxi de d-3, metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcoxi-imino de C?-6" incluyen alcoxi-imino de C?. , alcoxi-ímino de d.3, metoxi-imino, etoxi-imino y propoxi-imino. Los ejemplos de " alcanoilamíno de C?-6" incluyen formamido, acetamido y propíonilamino. Los ejemplos de "C?-6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2" incluyen alquilsulfonilo de d- , metiltio, etiltio, metilsulfinilo, eti Isu If i nilo , mesilo y etiisulfonilo. Los ejemplos de "alquiltio de d-6" incluyen metiltío y etiltio. Los ejemplos de "alquilsulfonílamino de C?-6" incluyen metilsulfonilamino y etilsulfsulfonilamino. Los ejemplos de "alcanoilo de d-6" incluyen propíonilo y acetilo. Los ejemplos de "?-alquil(C?-6)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de N,N-alquil(C?-6)2amíno" incluyen dí-N-metilamino, di-(?/-etil)amino y ?-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo de C2-6" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo de C2.6" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinílo. Los ejemplos de "N- alquil(d.6)sulfamo¡lo" son ?/-(metil)sulfamoilo y N- (etil)sulfamoilo. Los ejemplos de "?/-alquil(C?-6)2sulfamoilo" son ?/,?/-(dimetíl)sulfamoilo y ?/-(metil)-N-(etil)sulphamoilo Los ejemplos de "/V-alquil-íd-eJcarbamoilo" son ?/-alquil(d- )carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "?/,?/-alquil(C1.6)2carbamoilo" son ?/,?/-alquil(d- 4)2carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.

"RT" o "rt" significa temperatura ambiente. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención, es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención el cual es lo suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, el cual es lo suficientemente ácido, es una sal de metal álcali, por ejemplo sal de sodio o potasio, una sal de metal de tierra alcalina, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce una reacción fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietíl)amina. En un aspecto adicional de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, particularmente un compuesto seleccionado de cualesquiera de los ejemplos, es una sal formada con un ácido seleccionado de: ácido benzoico, ácido 2-(benzoiloamino)acético, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandálico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico o ácido undec-10-enoico. En un aspecto, la sal es un fosfato. En otro aspecto, la sal es un sulfato. En un aspecto adicional la sal es un fumarato. En un aspecto adicional la sal es un maleato. Deberá observarse que los compuestos reivindicados en la presente invención, tienen la capacidad de existir en diferentes estructuras de resonancia y por lo tanto los compuestos aquí reivindicados incluyen todas las posibles estructuras de resonancia, por ejemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I). También quedará entendido que ciertos compuestos de la fórmula (I), pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Quedará entendido que la presente invención comprende todas de dichas formas solvatadas. Formulaciones Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, inhalación, insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebro ventricular y mediante inyección en las articulaciones. La dosificación dependerá de la otra administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico especialista, cuando se determine el régimen y nivel de dosis individual como el más adecuado para un paciente en particular. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para utilizarse en terapia de cáncer es una cantidad suficiente para liberar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un humano, los síntomas de cáncer para disminuir el progreso del cáncer, para reducir en pacientes con síntomas de cáncer, el riesgo de que la enfermedad se empeore. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersibles, cápsulas, pastillas y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, las cuales también actúan como diluyentes, agentes de saborización, solubilízadores, lubricantes, agentes de suspensión, enlazadores o agentes de desintegración de tabletas; también puede ser un material de encapsulación. En polvos, el transportador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones adecuadas y se comparten en la forma y tamaño deseado. Para preparar composiciones de supositorio, primero se funde una cera con bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cocoa, y el ¡ngrediente activo se dispersa en la misma, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida posteriormente se vierte en moldes con tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificarse. Los vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cocoa y similares. Algunos de los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de formar sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos y bases y dichas sales también están dentro del alcance de la presente ¡nvención. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciciohexilo, dietilenodiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glucolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanílato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato, y undecanoato. Las sales base incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tales como sales de sodio litio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tales como sales de aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, ?/-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. Asimismo, se pueden cuaternizar grupos que contienen nitrógeno básico con agentes tales como: haluros de alquilo inferior tales como haluros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de alquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tipo bromuro de bencilo y otros. Sales fisiológicamente aceptables no tóxicas son las preferidas, aunque otras sales también son útiles, tales como en aislamiento o purificación del producto. Las sales pueden formarse a través de medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido adecuado en un solvente medio en el cual la sal es insoluble, o en un solvente tal como agua, el cual se elimina in vacuo o mediante secado por congelación o intercambiando los aniones de una sola existencia y por otro anión en la resina de intercambio de iones adecuada. Con el objeto de utilizar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, se formula normalmente de acuerdo con la practica farmacéutica estándar con una composición farmacéutica. Además de los compuestos de la presente ¡nvención, la composición farmacéutica de la presente ¡nvención también puede contener, o administrarse en conjunto (en forma simultánea o en secuencia) con uno o más agentes farmacológicos de valor el tratamiento de una o más condiciones de enfermedad aquí descritas. El término composición pretende incluir la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención puede ser formulada a través de medios conocidos en la técnica en la forma, por ejemplo de tabletas, cápsulas soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, rocíos nasales, supositorios, polvos finamente divididos, aerosoles, o nebulizadores para inhalación y para uso parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, o infusión), soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles o emulsiones estériles. Las composiciones en forma líquida incluyen, soluciones, suspensiones y emulsiones. El agua estéril o soluciones de agua-propilenglicol de los compuestos activos, pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también pueden ser formuladas en solución en una solución de polietilénglicol acuoso. Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, agentes de saborización, estabilizadores y agentes de engrosamiento adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral puede elaborarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación de unidad. En dicha forma, la composición se divide en dosis de unidad que contienen cantidades adecuadas de componente activo. La forma de dosis de unidad puede ser una preparación empacada, conteniendo el paquete cantidades independientes de las preparaciones, por ejemplo, tabletas, cápsulas, y polvos empaquetados en frascos o ampolletas. La forma de dosificación de unidad pueden ser una cápsula, pastilla o tableta o pueden ser el número adecuado de cualesquiera de estas formas empacadas. Combinaciones El tratamiento anti-cáncer aquí definido, puede aplicarse como una terapia sola o puede implicar además del compuesto de la presente invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. La quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) fármacos anti-proliferativos/anti-neoplásticos y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platin, carboplatin, ciclofosfamida, mostaza en nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosourea); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracil y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citosina e hidroxiurea); antibióticos anti-tumor (por ejemplo antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides tipo taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (i¡) agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo tamoxífen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), desactivadores de receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), anti-andrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin y buserelin), progestogenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozole, letrozole, vorazole y exemestano) y inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de la función receptora de activador de plasminógeno de urocinasa); (iv) inhibidores de función de factores de crecimiento, por ejemplo los inhibidores que incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el trastuzumab de anticuerpo anti-erbb2 [Herceptin™] y el cetuximab de anticuerpo anti-erbbl [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de cinasa de tirosina de la familia EGFR tales como ?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolín-4-amina (gefitinib, AZD 1839), ?/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)qu¡nazolin-4-am¡na (erlotinib, OSI-774) y 6-acri lam id o-N.- (3 -cloro -4-f I uorof enil )-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivados de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocito; (v) agentes de anti-angiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo bevacizumab de anticuerpo del factor de crecimiento de célula endotelial antí-vascular [Avastin™], compuestos tales como los que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina avß3 y angiostatina). (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatin A4 y compuestos descritos la Solicitudes de Patente Internacional No. WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por ejemplo la que se dirigen a los objetivos descritos anteriormente, tales como ISIS 2503, un anti-sentido anti-ras. (viii) métodos de terapia genética, que incluyen por ejemplo métodos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, métodos GDEPT (terapia de profármaco de enzima dirigida al gen) tales como los que utilizan deaminasa de cítocina, cinasa de timidita o una enzima de nitroreductasa bacteriana, y métodos para incrementar tolerancia del paciente a quimioterapia, radioterapia, tales como, genética de resistencia a fármacos múltiples; y (ix) métodos de inmuno-terapia, incluyendo por ejemplo métodos ex vivo e in vivo para incrementar la inmumogenicidad de células de tumor del paciente, tal como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonia de granulocitos-macrófago, métodos para disminuir a anergía de célula T, métodos que utilizan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, o métodos que utilizan líneas de célula de tumor transfectadas con citocina y métodos que utilizan anticuerpos anti-ideotípicos; (x) otros regímenes de tratamiento que incluyen: dexametasona, inhibidores de proteasoma (incluyendo bortezomib), isotretinoin (ácido retinoico 13-cis), talidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, inhibidores de cinasa de Cefalon CEP-701 y CEP-2563, anticuerpos monoclonales anti-Trk o anti- NGF, terapia de radiación dirigida con 1311-metayodobencilguanidína (1311-MIBG), terapia de anticuerpo anti-G(D2) monoclonal con o sin factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago (GM-CSF) después de quimioterapia. Dicho tratamiento en conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, en secuencias o por separado de componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del rango de dosificación descrito aquí anteriormente, y otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobada. Síntesis Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se pueden preparar en un número de formas conocidas para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos que se describen más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos tal como lo aprecian los expertos en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen más adelante. Todas las referencias mencionadas en la presente invención, están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Los compuestos novedosos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención, se pueden preparar utilizando las reacciones y técnicas aquí descritas. Las reacciones se llevan a cabo en solventes adecuados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se están llevando a cabo. Asimismo, en la descripción de los métodos sintéticos que se describieron más adelante, quedará entendido que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo reacción del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de operación, se eligen para ser las condiciones estándar para dicha reacción, las cuales deben ser reconocidas fácilmente por un experto en la técnica. Quedará entendido por un experto en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presentada en diversas partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Dichas restricciones a los sustituyentes, los cuales son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente apreciadas por un experto en la técnica y se deben utilizar posteriormente métodos alternativos. Ejemplos La presente invención se describirá a continuación en forma adicional con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos, los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las temperaturas se proporcionan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o temperatura de la habitación, esto es, dentro del rango de 18-25°C. (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente orgánico se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (4.5-30 mmHg) con un baño de temperatura de hasta 60°C; (iii) cromatografía, significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; cromatografía de capa delgada se lleva a cabo (TLC) sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido mediante TLC o cromatografía líquida/espectroscopia de masa (LC/MS) y los tiempos de reacción se proporcionan únicamente para ilustración; (v) los productos finales tienen espectros de resonancia magnética nuclear de protón satisfactorios (RM?/) y/o datos de espectro de masa; (vi) las producciones se proporcionan únicamente para ilustración y no son necesariamente las que se pueden obtener mediante desarrollo de un proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió de más material; (vii) cuando se proporciona, los datos RM?/ están en la forma de valores delta para protones de diagnostico mayores, se proporcionan en partes por millón (ppm) en forma relativa al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, se determinan en 300 MHz en (DMSO-d6) a menos que se indique lo contrario; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; (ix) la proporción del solvente se proporciona en términos de volumen: volumen (v/v); (x) se han utilizado las siguientes abreviaturas: DIEA ?,?-di-isopropiletilamina; DMF ?,?-dimetilformamida; THF tetrahidrofurano; DCM diclorometano DMAp 4-dimetilaminopiridina; TMSCI trimetilsililcloruro; EtOAc acetato de etilo TMSI imidazole de tri metiisi I i lo ; (xi) un reactor Argonaut Endeaver se refiere a un sintetizador de reactor múltiple, paralelo para reacciones presurizadas disponibles en Argonaut Technologies Limited; ?/ew Road, Hengoed, Mid Glamorgan; Reino Unido, CF82 8AU; (xii) Cuando un cartucho/columna Biotage es referido, esto significa un cartucho de cromatografía empacado previamente para separación de compuestos en una mezcla, es decir, un tubo de polipropileno que contiene gel de sílice, utilizado de acuerdo con las instrucciones del fabricante obtenidas de Biotage UK Ltd., Harforde Court, Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, SG13 7?/W, Reino Unido; y (xüi) un ISCO Combiflash se refiere a una cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando un sistema de separación Isco Combiflash®: RediSep columna instantánea de fase normal, rango de flujo 30-40 ml/min. Ejemplo 1 (S)-5-bromo-?/4-(5-cicloprop¡l-1rt-pirazol-3-il)-?/2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-?/-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina (Método 8; 0.062 g, 0.196 mmol), (S)-1-(5-fluoropíridin-2-il)etanamina (Método 6; 0.025 g, 0.178 mmol), y DIEA (0.04 ml, 0.214 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 175°C durante 20 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano: EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.064 g, 86%). H RMN (400 MHz) 12.48 y 12.09 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (b, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 5.94 y 5.85 (b, 1H), 5.06 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.45 (d, J =7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.74 (m, 1H), 0.63 (m, 1H). MS: Calculado: 417; Encontrado: [M + H]+418. Ejemplo 2 (S)-5-cloro-?/4-(5-ciclopropil-7H-pirazol-3-il)-?/2-(1-(5- fluoropirídin-2-il)etil)pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirimidina (Método 7; 0.064 g, 0.235 mmol), (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 0.030 g, 0.214 mmol), y DIEA (0.045 ml, 0.257 mmol) en n-BuOH (2 ml), se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 175°C durante 20 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano: EtOAc = 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.060 g, 75%). 1H RMN (400 MHz) 12.51 y 12.09 (s, 1H), 9.70 y 9.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 y 7.93 (b, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.93 y 5.80 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)5 1.45 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.74 (m, 1H), 0.63 (m, 1H). MS: Calculado: 373; Encontrado: [M + H]+ 374. Ejemplo 3 (S)-5-fluoro-?/4-(5-ciclopropil-7H-pirazol-3-il)-?/2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 2-cloro-?-(3-cíclopropil-1 H-pirazol-5-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (Método 9; 0.200 g, 0.788 mmol), (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 0.116 g, 0.828 mmol), y DIEA (0.17 ml, 0.946 mmol) en n-BuOH (2 ml), se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 175°C durante 40 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano: EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.175 g, 62%). H RMN (400 MHz) 12.47 y 11.98 (s, 1H), 10.15 y 9.27 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 y 7.81 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (b, 1H), 7.20 (b, 1H), 5.76 y 5.64 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.44 (d, =6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.74 (m, 1H), 0.63 (m, 1H). MS: Calculado: 357; Encontrado: [M + H]+ 358. Ejemplo 4 5-cloro-?/4-(5-c¡clopropil-7 --p¡razol-3-il)-?/2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirimidina (Método 7; 0.14 g, 0.518 mmol), 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 4; 0.091 g, 0.648 mmol), y DIEA (0.11 ml, 0.648 mmol) en n-BuOH (2 ml), se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 185°C durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1:2) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.070 g, 36%). 1H RMN (400 MHz) 12.51 y 12.09 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 y 7.93 (b, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 5.93 y 5.80 (b, 1H), 5.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.45 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.74 (m, 1H), 0.63 (m, 1H). MS: Calculado: 373; Encontrado: [M + H]+ 374.

Ejemplo 5 5-cloro-?/4-(5-ciclopropil- H-pirazol-3-il)-?/2-I1-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)et¡llpirim¡dina-2,4-diamina Se cargó un envase de reacción de microondas con [1-(5-fluoro-6-metilpiridín-2-il)et¡l]amina (Método 13; 159 mg, 1.03 mmol), 2,5-dicloro-4-(5-c¡cloprop¡l-7H-pirazol-3-ilamíno)pirimídina (Método 7; 335 mg, 1.24 mmol) y DIEA (0.35 ml, 2.0 mmol). Se agregó n-BuOH anhidro (1.5 ml) y el tubo se selló y calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 175°C durante 10 horas. La mezcla resultante se dividió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se extractó con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se cromatografiaron (Rf en 50:50 hexanos:EtOAc = 0.25) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (110 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.65 - 0.75 (m, 2H), 0.85 - 0.95 (m, 2H),1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H),1.82 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J=2.8 Hz, 3H), 4.99 - 5.09 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.05 (dd, J=8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.84 (s, 1H). Calculado: 387; Found [M + H]+ 388. Ejemplo 6 5-cloro-?/2-r( 1S1-1 -(5-f luoropi rid i n-2-¡netill-?/4-(5-iso propoxi- 1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina A una suspensión de 2,5-dicloro-N-(5-isoproxi-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 10; 3.59 g, 12.48 mmol) y (S)-1- (5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 1.75 g, 12.48 mmol) en 1-butanol (15 ml) contenido en un frasco de microondas, se le agregó DIEA (3.86 g, 29.96 mmol). El frasco se montó en el reactor de microondas y la reacción se corrió a una temperatura de 160°C durante 10 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc (125 ml). La solución se lavó con salmuera dos veces (2x40 ml). La capa orgánica se obtuvo y se evaporó hasta secarse. El residuo secó se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se sometió a purificación cromatográfica de gel de sílice (mediante ISCO Combiflash con gradiente EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título. LC-MS, 393 (M + 1); 1H RMN (CDCI3) d 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 6.30 (br s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.35 (d, 6H). Ejemplo 7 a 10 Se prepararon los siguientes compuestos a través de procedimientos similar al del ejemplo 6 utilizando una pirimídina y (S)-1 -(5-fluoropíridin-2-il)etanamina adecuadas (Método 6).

Ejemplo 6 (procedimiento alternativo) 5-cloro-N2-r(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-¡netill-?/4-(5-¡sopropoxi-7H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-d¡amina A una suspensión de 2,5-dicloro-N-(5-isoproxi-1 H-pirazol- 3-il)pirimidin-4-amina (Método 10; 67.4 g, 0.24 mol) y (S)-1-(5- fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 64.8 g, 0.3 mmol) en n- butanol (283 ml) se le agregó DIEA (203 ml, 1.17 mol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo (~115°C) y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró hasta obtener una espuma. Esto se agregó a EtOAc (1.51). La solución se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró hasta obtener una espuma, 100 g.

Esto se purificó mediante cromatografía de columna (40% EtO Ac/60% isohexano). El producto se secó durante la noche en un horno de vacío a una temperatura de 45°C para proporcionar 80 g de sólidos. Este sólido se purificó mediante cromatografía (1:1 EtOAc:DCM). El sólido aislado se secó durante 36 horas en un horno de vacío a una temperatura de 45°C para producir una espuma 53 g. Ejemplo 11 (2S)-3-((5-fluoro-2-([(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-¡netillam¡no)-6-r(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-am¡nolpir¡midin-4-il)oxi)propano-1.2-diol A una solución de 6-{[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi}-5-f luoro-N2- [(1 S)-1 -(5-f luoropi ridin-2-i I )etil]-?/4-(5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Ejemplo 25; 0.21 g, 0.415 mmol) en metanol (5 ml) se le agregaron unas cuantas gotas de agua y posteriormente ácido p-toluenesulfónico (0.119 g, 0.623 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se sometió a purificación cromatográfica de gel de sílice (mediante ISCO Combiflash con gradiente EtOAc/hexanos) para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (0.075 g, rendimiento 40%). LC-MS, 466 (M + 1); 1H RMN d 9.85 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.80-4.90 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.0 (br s, 2H), 3.55 (m, 1H), 1.35(d, 3H), 1.15 (d, 6H).

Ejemplos 12 a 15 Se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento similar al del ejemplo 11 utilizando una pirimidina adecuada.

Obtenido como un subproducto del ejemplo 13 Ejemplo 16 (Sl-5-cloro-?/2-(1-(5-fluoropiridin-2-inet¡n-?/4-(5-isopropoxi-1H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4,6-triamina Se mezcló (S)-5,6-dicloro-?/2-(1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil)- ?/4-(5-isopropoxi-1/--pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Ejemplo 30, 0.100 g, 0.469 mmol) con n-butanol (1.75 ml) e hidróxido de amonio (1.75 ml, 28.2 mmol) en un reactor Argonaut Endeaver. Éste se selló y calentó a una temperatura de 165°C durante 48 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía Bíotage de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color café (0.045 g, 24%). H RMN (400 MHz) d 11.92 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 1.43 (d, J=7.2 Hz,3H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: Calculado: 406; Encontrado: [M + H]+ 407. Ejemplo 17 (S)-5-cloro-?/4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-¡n-?2-(1-(3.5-difluoropiridin-2-il)et¡l)pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 2,5-dicloro-?/-(5-ciclopropil-1 -/-pirazol-3-il)pipmidin-4-amina (Método 7; 0.18 g, 0.666 mmol), (S)-1-(3,5-dífluoropiridin-2-il)etanamina (Método 21; 0.132 g, 0.833 mmol), y DIEA (0.139 ml, 0.800 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 175°C durante 17 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano:EtOAc = 1.5:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.21 g, 80%). 1H RMN (400 MHz) d 12.50 y 12.09 (s, 1H), 9.60 y 8.50 (s, 1H), 8.43 y 8.35 (s, 1H), 7.88-8.04 (m, 3H), 7.26 (br, 1H), 5.33 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.74 (m, 1H), 0.62 (m, 1H). MS: Calculado: 391; Encontrado: [M + H]+ 392. Ejemplos 18 a 21 Se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento similar al del ejemplo 17 utilizando una pirimidina (método de preparación el cual también se describe) y una amina adecuada.

Ejemplo 22 (S)-?/ -(1-(5-bromopiridin-2-¡l)etil)-5-cloro-?/4-(5-cicloprop¡l-1H- pirazol-3-il)-p¡rimidina-2,4-diamina Una mezcla de 2,5-dicloro-?/-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (Método 7; 0.15 g, 0.553 mmol), (S)-1-(5- bromopiridin-2-il)etanamina (Método 26; 0.245 g, 0.611 mmol), y DIEA (0.145 ml, 0.833 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 180°C en un microondas durante 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano:EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.165 g, 68%). 1H RMN (400 MHz) d 12.48, 12.38 y 12.07 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 y 7.57 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 5.81 (bs, 1H), 4.99 (br s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: Calculado: 435; Encontrado: [M + H]+ 436. Ejemplo 23 Se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento similar al del ejemplo 22 utilizando una pirimidina (método de preparación el cual también se describe) y una amina adecuadas.

Ejemplo 24 (S)-?/4-(5-ciclopropil-1H-p¡razol-3-¡n-5-cloro-?/2-(1-(5- ciclopropilpiridin-2-il)etil)-pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pir¡midina (Método 7; 0.100 g, 0.37 mmol), clorhidrato de (S)-1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)etanamina (Método 30; 0.109 g, 0.463 mmol), y DIEA (0.258 ml, 1.48 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 175°C durante 17 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1:2) para producir el compuesto del título en ia forma de un sólido color blanco (0.105 g, 72%). 1H RMN (400 MHz) d 12.51 y 12.06 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.99 y 5.80 (br, 1H), 4.99 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.68 (m, 4H). MS: Calculado: 395; Encontrado: [M + H] + 396. Ejemplo 25 6-(f4R)-2.2-d i metill .3-d ioxolan-4-illmetoxiµ5-fluoro-?/2-r(1S)-1-(5-fluoropir¡din-2-il)etil1-?/4-(5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-i!)pirimidina-2.4-diamina Se agregó lentamente hidróxido de sodio (0.016 g, 0.673 mmol) a (R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolana puro (1.41 g, 10.66 mmol) en tanto que las burbujas se liberaron para formar una suspensión. Cuando se detuvo el burbujeo, se agregó 6-cloro-5-fluoro-?/2-[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-N4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina Ejemplo 29, 0.23 g, 0.561 mmol) a la suspensión. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 100°C durante la noche. Posteriormente se extinguió con agua y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se obtuvo y evaporó hasta secarse. El residuo secó se sometió a purificación cromatográfica de gel de sílice (mediante ISCO Combiflash con gradiente EtOAc/hexanos) para producir el producto deseado en la forma de un aceite incoloro (0.21 g, rendimiento 74%). LC-MS: 506 (M + 1). Ejemplos 26 a 28 Se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento similar al del ejemplo 25 utilizando materiales de partida adecuados.

Ejemplo 29 6-cloro-5-f luoro-N 2-í(1S 1-1 -(5-f luoropi rid i n-2-il.eti ll-?/4-(5- isopropoxi-1 --pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina A una solución de 2,6-dicloro-5-fluoro-N-(5-isoproxi-1 H- pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 18; 0.90 g, 2.94 mmol) y (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 0.58 g, 4.12 mmol) en 1-butanol (30 ml), se le agregó DIEA (0.46 g, 3.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó en forma magnética a una temperatura de 100°C durante la noche y posteriormente se sometió a purificación cromatográfica de gel de sílice (mediante ISCO Combiflash con gradiente EtOAc/hexanos) para producir el producto deseado en la forma de un sólido color crema (0.46 g, 38%). LC-MS, 410 (M + 1); 1H RMN (CDCI3) d 8.35 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.30 (d, 6H) Ejemplo 30 Se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento del ejemplo 29 utilizando pirimidina (el método de preparación también se describe) y una amina adecuada.

Ejemplo 31 (S)-5-cloro-?/4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-¡n-/v2-M-(5-fluoro-6- met¡l-piridin-2-il)etillpir¡midina-2,4-diamina y Ejemplo 32 (R)-5-cloro-?/4-(5-ciclopropi -1H-pirazol-3-in-?/2-p-(5-fluoro-6- metil-pir¡din-2-il)etillpirimidina-2,4-diamina Estos dos enantiómeros se separaron del ejemplo 5, utilizando columna HPLC quirálíca. Las condiciones de la columna fueron las siguientes: Columna Chiralcel OJ, 250 X 20 mm, 10 µ; 80% hexano, % 1:1 etanohmetanol, 0.1% dietilamina; rango de flujo 10 ml/min.

Para la revisión de calidad posterior a purificación: Columna Chiralcel OJ column, 250 X 4.6 mm, 10 µ 80% hexano, 20% 1:1 etanol:metanol, 0.1% dietilamina; rango de flujo 0.5 ml/min 1HNMR (400 MHz, CDCI3) d 0.65 - 0.75 (m, 2H), 0.85 - 0.95 (m, 2H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.82 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.46 (d, =2.8 Hz, 3H), 4.99 - 5.09 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.05 (dd, J=8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.84 (s, 1H). Calculado: 387; Encontrado [M + H + ] 388. Ejemplo 33 Fosfato de 5-cloro-?/ -f( 1 S)- 1 -(5-f luoropi rid i n-2-iheti \]-N4-(5-isopropoxi-1/-/-pirazol-3-il)pirimidina-2.4-diamina A una solución de 5-cloro-?/2-[(íS)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]-?/4-(5-isopropoxi-1H-pírazol-3-il)pirimidina-2.4-diamina (Ejemplo 6; 2.46 g, 6.28 mmol) en metanol (25 ml) se le agregó una solución de ácido fosfórico (85% en peso en agua, 724 mg, 6.28 mmol) en metanol (10 ml). El precipitado resultante se calentó a temperatura de reflujo y se agregó más metanol (25 ml). El precipitado se dejó agitar a temperatura de reflujo durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. La solución se filtró y la pasta reciente obtenida se lavó con metanol y se transfirió a un frasco de fondo redondo para recristalización. Una suspensión de la sal en metanol (50 ml) se calentó posteriormente a temperatura de reflujo. A temperatura de reflujo, se agregó metanol (125 ml) en donde ocurrió la disolución. El solvente en exceso se eliminó mediante destilación hasta un volumen final de 75 ml. Los frascos se eliminaron del calor y la solución se dejó templar a temperatura ambiente. El precipitado toral se filtró, se lavo con metanol y se secó al vacío bajo una atmósfera de N2 (16 horas) para producir 1.43 g (57% rendimiento aislado) del compuesto del título. 1H NMR: 9.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 8.10 (m, 2H), 7.65 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.41 (dd, =8.29, 4.52 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 1.44 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.03 Hz, 6H). Ejemplo 34 5-c!oro-?/2-r( 1S 1-1 -(5-f luoropi rid i n-2-iheti ll-?/4-(5-metoxi- 1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina Se disolvieron 2,5-dicloro-?/-(5-metoxi-1 H-pirazol-3-il)pir¡midin-4-amína (Método 37; 0.25 mmol, 64 mg) y (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamína (Método 6; 0.25 mmol, 34.5 mg) en n-BuOH (0.35 M) y se agregó DIEA (0.50 mmol, 0.08 ml). La reacción se agitó a una temperatura de 110°C durante la noche. El solvente se evaporó y el material restante se separó entre EtOAc y agua, se lavó con salmuera y se secó. La evaporación del solvente produjo un aceite color café (131 mg). Este material se purificó mediante Gilson (10 a 50% acetonitrilo/H2O, 15 minutos). El compuesto del título se recolectó mediante evaporación de un solvente en la forma de un sólido color blanco (2.3 mg). 1H RMN (MeOD) 8.32 (d, 1H), 7.85 - 8.07 (m, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.92 -5.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (d, 3H); mJz 364. Ejemplo 35 5-cloro-?/ -r( 1S)-1 -(5-f luoropi rid i n-2-inetill-?/4-(5-met¡ -1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de (S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 146 mg, 1.04 mmol), 2,5-dicloro-?/-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 38; 244 mg, 1.04 mmol) y DIEA (0.39 ml) en n-BuOH (3 ml) se cargó en un envase de reacción de microondas. El envase se selló y calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 6 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Gilson (10 a 50% acetonitrilo/H2O, 15 minutos) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido (489 mg). 1H NMR: 12.02 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.87 - 7.97 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.75 - 5.24 (m, 1H), 2.16 - 2.21 (m, 3H), 1.45 (d, 3H); mJz 349. Ejemplo 36 N2-r( 1S)-1 -(5-f luoropi rid i n-2-i!)eti ll-?4-(5-metil- 1 H-pirazol-3-i D-6-morfo!in-4-i!pirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 6-cloro-?/2-[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-?/4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Ejemplo 37; 174 mg, 0.5 mmol), morfolina (0.8 ml) y DIEA (0.13 ml) en n- BuOH (3 ml) se calentó a una temperatura de 140°C durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Gilson (10-50% acetonitrilo/H2O, 15 minutos) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido (103 mg). 1H NMR: 11.09 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.36 - 8.66 (m, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.80 - 5.84 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.01 - 5.21 (m, 1H), 3.10 - 3.81 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (d, 3H); mJz 399. Ejemplo 37 6-cloro-A/2-f (1S)-1 -(5-f luoropi rid i n-2-ihetill-?/4-(5-meti -1 H-pirazo!-3-ippirimidina-2,4-diam¡na A una solución de 2,5,6-tricloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)pirimídin-4-am¡na (Método 39; 2.0 g, 8.2 mmol) en absoluto EtOH (40 ml) , se le agregaron DIEA (2.5 ml) y (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 1.2 g, 8.2 mmol) y la solución resultante se calentó a una temperatura de 140°C durante 12 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó mediante Gilson (20-75% acetonítrilo/H2O, 35 minutos) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido (762 mg). mJz: 383. Ejemplo 38 Maleato de 5-c!oro-?/2-r(1 S)- 1- (5-f luoro piridin -2-i! )et MI -?/4-( 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina A una solución templada de 5-cloro-?//2-[(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]-?/4-(5-isopropoxí-1/--pirazol-3-il)p¡rimidina-2,4-diamina (Ejemplo 6; 1.62 g, 4.13 mmol) en 1-butanol (8.3 ml) se le agregó maleico ácido (480 mg, 4.13 mmol). La solución resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente y la sal se cristalizó a partir de la solución. La solución se filtró y la pasta del filtro obtenida se lavó con 1-butanol (1.2 ml) y se secó al vacío bajo una atmósfera N2 (16 horas) para producir 1.33 g (63% de rendimiento aislado) del compuesto del título. 1H NMR: 9.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 8.10 (m, 2H), 7.65 (dt, J=8.67 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 1.44 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.03 Hz, 6H). Preparación de Materiales de Partida Método 1 1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanona 2-Bromo-5-fluoropiridina (13.0 g, 73.9 mmol), yoduro de cobre(l) (2.10 g, 11.1 mmol) y díclorobis (trifenilfosfina) paladio(ll) en acetonitrilo anhidro (100 ml), se le agregó tríbutil(1-etoxívin¡l)atanano (27.5 ml, 81.3 mmol). La reacción se calentó a temperatura de reflujo. Después de calentar durante 70 horas, se agregaron HCl 1.5 M acuoso de (20 ml) para extinguir la reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extractó con éter (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-éter = 5:'1 ) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite claro [11.3 g (75% puro), 82%]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.51 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 4.4 y 4.4 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J= 2.8, 3.2 y 2.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). Método 2 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol A 1-(5-fluoropirídin-2-il)etanona (Método 1; 11.3 g, (75% puro), 60.9 mmol) en MeOH se le agregó borohidruro de sodio (2.30 g, 60.9 mmol) en porciones a una temperatura de 0°C. Después de la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (10 ml) y la solución se extractó con éter (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (éter) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (7.5 g, 87%). 1H RMN (400 MHz) 8.46 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 3.2, 3.2 y 3.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 5.44 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 3H). Método 3 2-(1-azidoetil)-5-fluoro piridina 1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanol (Método 2; 7.5 g, 53.1 mmol) y trietilamina (9.3 ml, 66.4 mmol) en anhidro DCM (50 ml), se le agregó cloruro de metanosulfonilo (4.5 ml, 58.5 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DMF anhidro (50 ml) y se agregó azida sodio (6.9 g, 106 mmol). La reacción se agitó a una temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (50 ml) y se extractó con éter (2x75 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-éter=4: 1 ) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (7.7 g, 87%). 1H RMN (400 MHz) 8.60 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J= 2.8, 2.8 y 2.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H). Método 4 1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanamina Se colocó 2-(1-azidoetil)-5-fluoropiridina (Método 3; 7.7 g, 46.3 mmol) y Pd (10 % en peso, base seca, sobre carbono activado, 2.47 g, 2.32 mmol) en metanol (20 ml), bajo H2 durante 4 horas. Posteriormente la reacción se evacuó, se enjuagó con N2, se filtró, se lavó con MeOH (3 x 30 ml), y se concentró para producir el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo pálido (6.40 g, 99%). 1H RMN (400 MHz) 8.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J= 2.8, 2.8 y 2.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.01 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.97 (b, 2H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3H). Método 5 (1R.2S,5R)-2-isopropil-5-met¡lciclohexi r(1S)-1-(5 -fluoro piridin-2-il)eti!1carbamato Se agitó a una temperatura de temperatura ambiente durante 1 hora1-(5-Fluoropiridin-2-íl)etanoamina (Método 4; 4.1 g, 24.9 mmol), carbonoclorhidrato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil (5.3 ml, 24.9 mmol) y DIEA (4.8 ml, 27.4 mmol) en THF. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano: éter = 7:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (3.0 g, 37%). H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J= 3.2, 3.2 y 3.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.63 (b, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.95-1.06 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 8H), 0.72 (m, 3H). MS: Calculado: 322; Encontrado: [M + H]+ 323. Método 6 (S)-1-(5-fluoropiridin-2-i!)etanamina Se calentó (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil [(1S)-1 -(5-fluoropíridin-2-il)etil]carbamato (Método 5; 3.0 g, 9.3 mmol) y TMSI (2.7 ml, 18.6 mmol) en cloroformo (10 ml) a una temperatura de 68°C durante 24 horas. Se agregó con cuidado agua de hielo (15 ml) y se extractó con éter (2x100 ml). La capa acuosa se separó, se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido a un pH de 9 y se extractó con éter (5x200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del título (1.03 g, 79%) en la forma de un aceite color amarillo pálido. H RMN (400 MHz) 8.44 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J= 2.8, 2.8 y 2.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Calculado: 140; Encontrado: [M + H]+ 141. Método 6 (procedimiento alternativo) (S)- 1-(5-f uoropiridin-2-ihetanamina A una solución de (S)-rer-butil-l -(5-fluoropiridin-2-il)etilcarbamato (Método 32; 12.8 g, 53.3 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó una solución de HCI/dioxano (107 ml, 4 N, 428 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó y se agregaron 50 ml de bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa resultante se extractó con éter (6 x 400 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del título (7.30 g, 98%) en la forma de un aceite color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz) d 8.44 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Calculado: 140; Encontrado: [M + H]+ 141. Método 7 2.5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1/-/-pirazol-3-ilamino)pirimidina Una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (533 mg, 2.93 mmol), 3-amino-5-ciclopropil-1 H-pirazole (360 mg, 2.93 mmol) y trietilamina (0.49 ml) en EtOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El solvente se eliminó y se agregó EtOAc. La solución se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (546 mg, 69%). El compuesto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. H RMN d 0.92 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.60 (s, 1H). Métodos 8 a 12 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del Método 7 utilizando los materiales de partida adecuados.

Método 13 f1-(5-fluoro-6-metilpirid¡n-2-il)et¡Hamina Un frasco de fondo redondo de 250 ml que contiene 6-(1- azidoetil)-3-fluoro-2-metilp¡r?dina (Método 20; 567 mg, 3.15 mmol) se cargó con 10% Pd/C (242 mg) y se evacuó y volvió a llenar con H2 a través de un balón relleno. Se agregó MeOH (6 ml), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se filtró a través de un tapón de tierra de diatomácea, el cual se lavó subsecuentemente con MeOH. Los filtrados se concentraron para producir el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo pálido (404 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.05 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.14 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.6 Hz, 1H). Métodos 14 1-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)etanol Un frasco de fondo redondo de 250 ml que contiene 5-fluoro-6-metilpiridina-2-carbon¡trilo (Método 15; 2.24 g, 16.45 mmol) se cargó con THF anhidro (20 ml) bajo N2. La solución se enfrió a una temperatura 0°C, y se agregó en forma de gotas una solución de MeMgBr (8.5 ml de una solución 3.0 M en éter, 25.5 mmol). Después de 1 hora a una temperatura de 0°C, la reacción se extinguió con NH4CI saturado (10 ml, agregado en forma de gotas), y la mezcla bifásica se dejó agitar a una temperatura de 0°C durante 10 minutos. Posteriormente las capas se separaron y la porción acuosa se extractó con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y concentraron. El aceite resultante se disolvió en MeOH (20 ml), y la solución se enfrió a una temperatura 0°C. Se agregó NaBH (634 mg, 16.8 mmol) en porciones durante 5 minutos. La reacción se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, y posteriormente se concentró. El residuo de dividió entre EtOAc y H2O, y la capa acuosa se extractó con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron, se filtraron, y concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Rf en 60:40 hexanos:EtOAc = 0.42) para producir el compuesto • del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (550 mg, 22% en dos pasos). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.51 (d, J=3.0 Hz, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.79 - 4.87 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 3.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.7 Hz, 1H). Método 15 5-f!uoro-6-metilpiridina-2-carbonitri!o Se cargo un frasco de fondo redondo de 50 ml con 2-bromo-5-fluoro-6-picolina (4.73 g, 24.89 mmol), Pd2(dba)3 (341 mg, 3.0 mol%), DPPF (420 mg, 3.0 mol%), cianuro de zinc (1.97 g, 16.78 mmol), y polvo de zinc (393 mg, 6.01 mmol). El frasco se evacuó y se rellenó con N2, y dimetilacetamida anhidro. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, y posteriormente se ajustó con un condensador de reflujo bajo un flujo positivo de N2 y se colocó en un baño de aceite calentado previamente a 100°C. Después de calentar durante la noche, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera (30 ml) y EtOAc (30 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, la cual se lavó subsecuentemente con EtOAc. Las capas del filtrado se separaron, y la fase acuosa se extractó con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y concentraron. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Rf en 80:20 hexanos:EtOAc = 0.39) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo pálido (2.24g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.57 (d, J=3.0 Hz, 3H), 7.43 (t, J=8.69 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H). Método 16 .er-butil-1-(3.5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato Se agitaron a una temperatura de 50°C durante 40 horas N-(1-(3,5-difluoropiridin-2-il)et¡l)acetamida (Método 17; 0.10 g, 0.50 mmol), DMAP (0.0122 g, 0.0999 mmol) y bicarbonato de di-rer-butilo (0.218 g, 0.999 mmol) en THF (5 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.0335 g, 0.70 mmol) y agua (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 55 horas. Se agregó éter (20 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (Hex-EtOAc = 7:l) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (0.10 g, 77%). MS: Calculado: 258; Encontrado: [M + H] + 259. Método 17 N-(1-(3,5-difluoropiridin-2-i )eti )acetamida A N-(1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 24; 2.2 g, 11.1 mmol) en MeOH (5 ml) bajo N2, se le agregó 10% Pd/C (0.0537 g, 0.0505 mmol). La solución se cargó con 1 atmósfera de H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se secó para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.10 g, 99%). 1H RMN (400 MHz) 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Calculado: 200; Encontrado: [M + H]+ 201. Método 18 2,6-dicloro-5-f uoro-N-(5-isoproxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A una solución de 3-amino-5-isoproxípirazole (1.75 g, 12.41 mmol) en THF (20 ml) se le agregó trietilamina (1.51 g, 14.89 mmol) y posteriormente se le agregó lentamente una solución de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (WO200549033, 2.50 g, 12.41 mmol) en THF (20 ml) a una temperatura de 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc. Posteriormente la solución se lavó con salmuera dos veces. La capa orgánica se obtuvo y evaporó hasta secarse. El residuo secó se sometió a purificación cromatográfica de gel de sílice (mediante ISCO Combiflash con gradiente EtOAc/hexanos) para producir el producto deseado (1.40 g, rendimiento 79%). LC-MS, 264 (M-41); 1H RMN (CDCI3) d 8.70 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 1.22 (d, 6H). Método 19 Se preparó el siguiente compuesto a través del procedimiento del Método 18 utilizando los materiales de partida adecuados.

Método 20 6-(1-azidoetip-3-f!uoro-2-met?!piridina Un frasco de fondo redondo de 250 ml que contiene 1-(5- fluoro-6-metilpiridín-2-il)etanol (Método 14; 550 mg, 3.54 mmol) se cargó con trietilamina (0.75 ml, 5.4 mmol) y DCM anhidro (8.0 ml). La solución se enfrió a una temperatura de 0°C, y se agregó en forma de gotas cloruro de metanosulfonilo (0.32 ml, 4.1 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, y los componentes volátiles se eliminaron utilizando un evaporador giratorio. El residuo se extractó con azida de sodio (466 mg, 7.17 mmol) y DMF anhidro (5.0 ml), y la pasta se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se dividió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extractó con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Rf en 90:10 hexanos:EtOAc = 0.47) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (567 mg, 89%). Método 21 (S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanam¡na A una solución de (S)-rer-butil-l -(3,5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato (Método 22; 2.05 g, 7.94 mmol) en DCM (15 ml) se le agregó HCI/dioxana (15.9 ml, 4 N, 63.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó y se agregaron 10 ml de bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa resultante se extractó con éter (5 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del título (1.1 g, 88%) en la forma de un aceite color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz) d 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.23 (q, J- 6.8 Hz, 1H), 1.90 (b, 2H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Calculado: 158; Encontrado: [M + H]+ 159. Método 22 (S)- fer-buti -1 -(3,5-difluoropiridin-2-ipetilcarbamato Una solución de (S)-N-(1-(3,5-difluoropíridin-2-il)etil)acetamida (Método 23; 2.0 g, 9.99 mmol), DMAP (0.244 g, 2.00 mmol), y Boc2O (6.54 g, 30.0 mmol) en THF (20 ml) se agitó a una temperatura de 50°C durante 40 horas. Después enfriar a temperatura ambiente, se agregaron monohídrato de hidróxido de litio (0.671 g, 16.0 mmol) y agua (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la reacción se le agregó éter (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml) y secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 5:1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (2.05 g, 79%). 1H RMN (400 MHz) d 8.45 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.24 (d, J= 7.6 Hz 1H), 4.92 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS: Calculado: 258; Encontrado: [M + H] + 259. El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC (Chiralpak ADH; 98:2 CO2MeOH), 93.6 % ee. Método 23 (S)-?/-(1-(3.5-difluoropiridin-2-¡netil)acetamida A una solución de ?/-(1 -(3,5-dífluoropiridin-2-il)vinil)acetamída (Método 24; 2.2 g, 11.1 mmol) en MeOH (20 ml) bajo N2 se le agregó (ciclooctadieno)rodio(l)trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetil fosfolano)benceno (0.074 g, 0.111 mmol). La solución se transfirió a una bomba y se cargó a 150 psi H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se mantuvo dentro de presión entre 120-150 psí durante 24 horas. El solvente se eliminó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (2.0 g, 90%). 1H RMN (400 MHz) d 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Calculado: 200; Encontrado: [M + H] + 201.

Método 24 N-(1-(3 .5-d¡f uoropiridin-2-il)vinil)acetamida A una mezcla de oxima (Z)-1 -(3,5-difluoropirídin-2-il)etanona (Método 25; 12.5 g, 72.6 mmol), anhídrido acético (54.8 ml, 581 mmol), y polvo de hierro (32.4 g, 581 mmol) en DMF (100 ml) se le agregó TMSCI (0.01 ml, 0.073 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, posteriormente se diluyó con éter (300 ml) y se filtró a través de una almohadilla corta de celita. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre 200 ml de EtOAc y 50 ml de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 2:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (2.70 g, 19%). 1H RMN (400 MHz) d 9.55 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.99 (s, 3H). MS: Calculado: 198; Encontrado: [M + H]+ 199. Método 25 Oxima (Z)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il) etanona A una solución de 3,5-difluoropicolinonitrilo (10.0 g, 71.4 mmol) en THF (200 ml) se le agregó bromuro de metilmagnesio (61.2 ml, 85.7 mmol) en solución de THF a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó una solución saturada de carbonato de sodio (50 ml), se extractó con éter (100 ml), y secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó. El residuo (11.2 g, 71.28 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (9.907 g, 142.6 mmol) y acetato de sodio (11.70 g, 142.6 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (50 ml), se calentaron a temperatura de reflujo durante 3 horas. El solvente se eliminó y diluyó con 50 ml de bicarbonato de sodio saturado y se extractó con EtOAc (2 x 200 ml). Después de secarse sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó y el compuesto del título se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. Método 26 (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)etanamina A una solución de (S)-rer-butil-l -(5-bromopiridin-2-il)etilcarbamato (Método 27; 2.0 g, 6.6 mmol) en DCM (15 ml) se le agregó HCI/dioxano (17 ml, 4 N, 68 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó y se agregaron 10 ml de bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa resultante se extractó con éter (6 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del título (0.98 g, 73%) en la forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.0 y 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.73 (b, 2H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H). Método 27 (S)-fer-butil-1-(5-bromopiridin-2-il)etilcarbamato Una solución de (S)-?/-(1-(5-bromopiridin-2-il)etil)acetamida (Método 28; 16.0 g, 65.82 mmol), DMAP (1.61 g, 13.16 mmol), y dicarbonato di-fer-butil (28.73 g, 131.6 mmol) en THF (100 ml) se agitó a una temperatura de 50°C durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregaron monohidrato de hidróxido de litio (3.31 g, 78.98 mmol) y agua (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y posteriormente se diluyó con éter (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), y secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (18.4 g, 93%). 1H RMN (400 MHz) d 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.6 y 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz , 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS: Calculado: 300; Encontrado: [M + H]+ 301. Método 28 (S.-?/-M-.5-bromop¡r¡din-2-il.et¡nacetamida A una solución de ?/-(1 -(5-bromopírid¡n-2-il)vinil)acetamida (Método 29; 17.0 g, 70.5 mmol) en MeOH (140 ml) bajo N2 se le agregó (ciclo-octadieno)rodio(l)trifluorometanosulfonato de ( + )-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano) benceno (0.51 g, 0.705 mmol). La solución se transfirió a una bomba de alta presión y se cargó 150 psi H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se mantuvo dentro de presión entre 120-150 psi durante 18 horas. El solvente se eliminó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (15.8 g, 92%). 1H RMN (400 MHz) d 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 2.4 y 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS: Calculado: 242; Encontrado: [M + H] + 243. El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC (Chiralpak IA; 70:30 CO2MeOH), 97.9% ee. Método 29 ?/-(1-(5-bromopiridin-2-i!)vini!)acetamida A una solución de 2-bromo-picolinonitrilo (25.8 g, 141.0 mmol) en THF (500 ml) se le agregó una solución de MeMgBr (120.8 ml, 169.2 mmol) en THF a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, seguido de la adición en forma de gotas de cloruro de acetilo (15 ml, 211.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extractó con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 2.5 : 1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (7.5 g, 22%). 1H RMN (400 MHz) d 9.41 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 2.4 y 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.07 (s, 3H). MS: Calculado: 240; Encontrado: [M + H] + 241. Método 30 Clorhidrato de (S)-1-(5-ciclopropi!pir¡d¡n-2-M)etanamina Una solución de (S)-rer-butil-1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)etilcarbamato (Método 31; 2.04 g, 7.78 mmol) en DCM (10 ml) se trató con HCl/dioxano (9.72 ml, 4 N, 38.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó para producir el compuesto del título (1.73 g, 93%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (400 MHz) d 8.60 (br, 3H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.79 (m, 2H). MS: Calculado: 162; Encontrado: [M + H]+ 163. Método 31 (S)-fer-butil-1-(5-ciclopropi!piridin-2-i!)eti! carbamato A una solución agitada de ZnBr2 (7.85 g, 34.9 mmol) en THF (40 ml) se le agregó bromuro de ciclopropilmagnesio (54.8 ml, 27.4 mmol) en THF en forma de gotas a una temperatura de -78°C. Después de agitar a una temperatura de -78°C durante 30 minutos, la solución resultante se templó a una temperatura de 0°C y se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos. Se agregaron sucesivamente (S)-rer-butil-l -(5-bromopiridin-2- il)etilcarbamato (Método 27; 3.00 g, 9.96 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.576 g, 0.498 mmol). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. Después de enriarse a temperatura ambiente, se agregaron 100 ml de cloruro de amonio saturado, se extractó con EtOAc y secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 4:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (2.04 g, 78%). 1H RMN (400 MHz) d 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.6 y 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (d, J= 12 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.69 (m, 2H). MS: Calculado: 262; Encontrado: [M + H]+263. Método 32 (S)-.er-butil-1-(5-f uoropiridin-2-il)etilcarbamato Se agitó a una temperatura de 50°C durante 20 horas una solución de (S)-?/-(1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil)acetamida (Método 33; 11.0 g, 60.37 mmol), DMAP (1.48 g, 12.07 mmol) y BoC2O (26.35 g, 120.7 mmol) en THF (100 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregaron monohidrato de hidróxido de litio (5.19 g, 123.8 mmol) y agua (100 ml). La reacción se agitó a temperatura durante 5 horas y diluyó con éter (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), y secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (Hexano-EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (13.6 g, 94%). 1H RMN (400 MHz) d 8.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS: Calculado: 240; Encontrado: [M + H]+ 241. Método 33 (S)-?/-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)acetamida A una solución de ?/-(1 -(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 34; 11.0 g, 61.1 mmol) en MeOH (120 ml) bajo N2 se le agregó (ciclo-octadieno)rodio(l)trifluorometanosulfonato de ( + )-1 ,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno (0.441 g, 0.611 mmol). La solución se transfirió a una bomba de alta presión y se cargó 150 psi H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se mantuvo dentro de presión entre 120-150 psi durante 7 horas. El solvente se eliminó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (9.8 g, 88%). 1H RMN (400 MHz) d 8.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz5 1H), 7.66 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 4.4 y 8.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS: Calculado: 182; Encontrado: [M + H]+ 183. El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC (Chiralpak IA; 70:30 CO2/MeOH), 95.3% ee.

Método 33 (procedimiento alternativo) (S)-?/-(1-(5-fluoropiridin-2-ihetil)acetamida A una solución de ?/-(1 -(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 34; 99.7 g, 0.55 mol) en MeOH (1 I) bajo N2 se le agregó (1 ,5-ciclooctadieno)rodio(1 ) tetrafluoroborato de (1 ,2bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno (4 g, 6.11 mmol). La solución se hidrogenó en 5 BAR a una temperatura de 25°C durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta secarse para producir un aceite color café oscuro el cual se purificó mediante cromatografía (60% EtOAc/isohexano, Merck Lichroprep). El sólido aislado se secó en un horno de vacío a una temperatura de 45°C para producir un sólido 86 g, 86% en teoría que contiene <1% del enantiómero no deseado. Método 34 N-(1-(5-fluoropiridin-2-¡l)vinipacetam¡da Una solución de MeMgBr (170.3 ml, 510.98 mmol) en éter se diluyó con 170 ml de THF anhidro y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas 5-fluoropícolinontrilo (Método 35; 53.6 g, 425.82 mmol) en THF (170 ml). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos, posteriormente se diluyó con DCM (170 ml). Se agregó en forma de gotas anhídrido acético (48.3 ml, 510.98 mmol) en DCM (100 ml) a una temperatura de 0°C. Después de la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extractó con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 2.5:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (26.6 g, 35%). 1H RMN (400 MHz) d 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). MS: Calculado: 180; Encontrado: [M + H]+ 181. Método 34 (procedimiento alternativo) N-(1-(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida Se agregó una solución de 5-fluoropicolinonitrilo (Método 35; 1875g 1 equivalente) en THF (3.7 volúmenes) a cloruro de magnesio de metilo (3N en THF, 1.2 equivalentes) manteniendo la temperatura en 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 0°C y posteriormente se diluyó con DCM (3.2 volúmenes) a una temperatura de 0°C. Se agregó anhídrido acético (2.0 equivalentes) en DCM (1.6 volúmenes) en un rango para mantener la temperatura en 0°C. El lote se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó carbonato de hidrógeno de sodio acuoso, saturado (13.9 volúmenes) y el producto se extractó EtOAc (1 x 0.53 volúmenes, 1 x 0.26 volúmenes). Los extractos combinados se secaron, se filtraron y evaporaron in vacuo y la purificación se llevó a cabo durante cromatografía (5 p/p silice; 20-100 % DCM en hexano). La mezcla de compuestos N-mono y N,N-di-acetilados se trató con carbonato de potasio (0.1 p/p sobre la mezcla) en metanol (5 volúmenes) durante 30 minutos. Los sólidos inorgánicos se filtraron y lavaron con metanol. Se agregó sílice a la solución de metanol para eliminar el cabronato de potasio residual antes de la evaporación. El producto, absordbido previamente sobre sílice, se eluyó a través de una almohadilla de sílice (2 p/p sílice; 90-100 % DCM en hexano) y se evaporó para proporcionar un sólido color naranja. PF 61.0 - 62.2°C, 636g, 23.0% teoría. Método 35 5-fluoropicolinonitrilo Se calentaron a una temperatura de 95°C durante 3 horas 2-bromo-5-fluoropiridina (93.0 g, 528 mmol), polvo Zn (8.29 g, 127 mmol), cianuro de zinc (40.3 g, 343 mmol), 1,1'-bís(difenilfosfino)ferroceno (11.7 g, 21.1 mmol) y Pd2dba3 (9.68 g, 10.6 mmol) en DMA anhidro (300 ml). Después enfriarse a temperatura ambiente, se agregó salmuera (100 ml) y éter (500 ml). El sólido formado se eliminó mediante filtración y se lavó con éter (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml) y secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexano-DCM = 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (49 g, 72%). 1H RMN (400 MHz) d 8.82 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 4.4 y 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 2.8 y 8.8 Hz, 1H). Método 35 (procedimiento alternativo) 5-fluoropicolinonitrilo Se disolvió 2-bromo-5-fluoropiridina (recristalizada a partir de 0.3 volumes de pentano, 1240 g, 1 equivalente) en dímetilacetamida (2 volúmenes), la mezcla se calentó a una temperatura de 60-70°C y se agregó cianuro coproso (0.4 equivalentes) en una porción, produciendo una solución verde oscuro. Se continuó con el calentamiento y se agregó cianuro de potasio (1.2 equivalentes) en porciones a una temperatura superior a 90°C. Al término de la adición, la suspensión color café resultante se calentó a una temperatura de 145°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua de hielo (14 volúmenes). Se agregó diamina de etileno (1.2 equivalentes) y la solución se extractó con éter metil-t-butílico (4 x 5 volúmenes). Los extractos combinados se secaron, filtraron y evaporaron in vacuo con una temperatura de baño no mayor a 45°C. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía sobre una almohadilla de sílice (5 p/p sílice; 10-33% éter metil-t-butílico en 40/60 de éter de petróleo). Las reacciones que contienen el producto se evaporaron para producir un sólido cristalino de color blanco. PF 40-41°C, 541g, 62.9% teoría.

Método 36 1-(3.5-difluoropiridin-2-il)etanamina A rer-butíl-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato (Método 16; 0.10 g, 0.39 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HCl (0.8 ml, 3.12 mmol) en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó y se agregaron 10 ml de bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa resultante se extractó con éter (5 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.06 g, 95%) en la forma de un aceite color amarillo pálido. MS: Calculado: 158; Encontrado: [M + H]+ 159. Método 37 2,5-dicloro-?/-(5-metoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A una solución de 5-rnetoxi-1 H-pirazol-3-arnina (890 mg, 7.8 mmol) en EtOH absoluto (20 ml) se le agregaron tríetilamina (3.3 ml, 23.6 mmol), 2,4,5-tricloropirimidina (1.4 g, 7.8 mmol) y la solución resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título en la forma de un aceite, el cual se cristalizó al momento el asentamiento (1.8 g). mfz: 261. Métodos 38 a 39 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del Método 37 utilizando el material de partida adecuado.

Utilidad Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para el tratamiento de cáncer, inhibiendo cinasas de tirosina, particularmente Trks y más particularmente Trk A y B. Los métodos para el tratamiento de actividad de cinasa de tirosina objetivo, particularmente la actividad Trk y más particularmente la actividad Trk A y B, la cual está implicada en una variedad de procesos relacionados con cáncer. Por lo tanto, los inhibidores de cinasa de tirosina, particularmente las Trks y más particularmente Trk A y B, se espera que sean activas contra enfermedades neoplásticas tales como carcinoma de seno, ovario, de riñon, colon, próstata, y otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumor tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Los inhibidores de cinasa de tirosina, particularmente los inhibidores Trk y más particularmente inhibidores Trk A y B, también se espera que sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas que incluyen pero no se limitan a enfermedades de autoimmune, inflamatorias, neurológicas, y cardiovasculares.

Además, los compuestos de la presente invención se espera que sean de valor en el tratamiento o profilaxis de cánceres seleccionados con activación de cinasas Trk, activadas en forma consecutiva, que incluyen pero no se limitan a, reajustes oncogénicos que conducen a fusiones ETV6-TrkC, proteínas de fusión TRP-Trk, AML-ETO (t8;21), señalización autocrina o paracrina que conduce a niveles de suero elevados de NGF, BDNF, neurotropinas o tumores con Trk activa en forma consecutiva asociada con agresividad de la enfermedad, crecimiento de tumor, y proliferación o señalización de supervivencia. Los compuestos de la presente invención, muestran inhibir las cinasas de tirosina, particularmente las Trk y más particularmente Trk A y B, tal como se determina a través del ensayo Trk A aquí descrita. Los compuestos proporcionados en la presente invención, también deben ser útiles como estándares y reactivos en la determinación en la capacidad de un farmacéutico potencial para inhibir cinasa de tirosina, particularmente Trks y más particularmente Trk A y B. Estos se pueden proporcionar en equipos comerciales que comprenden un compuesto de la presente invención. Formato de ensayo Trk A Se midió la actividad de cinasa Trk A con respecto a su capacidad para fosforilar residuos de tirosina sintética dentro de un substrato de polipéptido genérico utilizando una tecnología Amplified Luminescent Proximity Assay (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA). Para medir la actividad de cinasa Trk A, se expresó el dominio extracelular de cinasa Trk A humana etiquetada con HIS (aminoácidos 442-796 de Trk A, Swiss-Prot Primary Número de Acceso P04629) en células SF9 y se purificó utilizando cromatografía de columna de níquel estándar. Después de incubación de la cínasa con substrato biotinilado y trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción de cinasa se detuvo mediante la adición de ácido etilenodiaminatetra-acético 30 mM (EDTA). La reacción se llevó a cabo en placas de microtitulación de 384 depósitos y los productos de reacción se detectaron con la adición de Cuentas Donantes recubiertas con estreptavidina y Cuentas Aceptoras recubiertas con anticuerpos específicos de fosfotirosina utilizando el lector EnVision Multilabel Píate Reader después de una incubación durante la noche a temperatura ambiente.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con cambio estructural, en la actividad general poseída por los compuestos de la fórmula (I), se pueden demostrar concentraciones IC50 (concentraciones para valor de 50% de inhibición) o dosis dentro del rango de (0.01 µM a 10 µM). Cuando se prueba que en el ensayo in vitro anterior, la actividad inhibidora de Trk de los siguientes ejemplos de midió en los siguientes IC50s-

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I):
2. (D en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alcanoiloxi de /V-alquilíd-ßJamino, N-alquil(C?-6)2amíno, alcanoilamino de C1-6, alquilsulfonilamino de carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 3 a 5 miembros; en donde R puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquínilo de C2-6, alcoxi de alcanoilo de alcanoiloxi de C-?-6, ?/-alquil(C?-6)amíno, ?/,?/-alqu¡l(C-?. examino, alcanoilamino de C^e, /V-alquilíCT-eJcarbamoilo, ?/,?/-alquil(C-?-6)2carbamoilo, C?-6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, /V-alquilíCT-ßísulfamoilo, /S/.W-alquilíC^ 6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de carbociclil-R19- o heterociclil-R21-; en donde R2 y R3 independientemente uno del otro puedes ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opciónalmente sustituido por un grupo seleccionado R9; R4 es seleccionado de ciano, carboxi, carbamoilo, alquilo de C?.6l alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2-6, alcanoilo de C1-6, N-alquil(C?.6)carbamoilo, ?/,?/-alquil(C1.6)2carbamoilo, alcoxicarbonilo de C-.6, carbociclilo o heterociclílo; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R10; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R11; R5 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de alcanoilo de C?.6, alcanoiloxi de C?-6, /V-alquil(C?-6)amino, ?/,?/-alquil(C1 -6)2amino, alcanoilamino de C?_6, /V-alquilíCi-ßJcarbamoilo, N,N-alquil(C1-6)2carbamoilo, Ci-ßalquilSÍOJa en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, ?/-alquil(C?-6)sulfamoilo, ?/,?/-alquil(C1-ßí?sulfamoilo, alquilsulfonílamino de C?.6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R5 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R 3; n = 1, 2 ó 3; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; R6, R8, R10 y R12 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ct-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?.6, alcanoiloxi de C ß, N-alquil(C?-6)amino, ?/,?/-alquil(C?-6)2amino, alcanoilamino de C?.6, ?/,?/-alquil(C1.6)2carbamoilo, C?-6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de ?/-alquM(C1.6)sulfamo¡lo, N,N-alquil(C1.6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C -6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R6, R8, R10 y R12 independientemente uno del otro pueden ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R14; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R15; R7, R9, R11, R 3 y R15 son seleccionados independientemente de alquilo de C?-6, alcanoilo de C?.6l alquilsulfonílo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquiKCT.eJcarbamoilo, ?/./V-alquiKCi-eícarbamoilo, bencilo, benciloxícarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R9, R11, R13 y R15 independientemente uno del otro pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R16; R14 y R16 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C-?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxí de ?/-alquil(C?-6)amino, ?/,?/-alquil(C1-6)2amino, alcanoilamino de C?.6, N-alquiKCi-ßícarbamoilo, ?/,?/-alquil(C?-6)2carbamoilo, Ci- 6alquilS(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquil(C?.6)sulfamoilo, ?/,?-alquil(C1 -6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C-i.ß, carbociclilo o heterociclilo; en donde R14 y R16 independientemente uno del otro puede ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R17; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado R18; R 7 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxí, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxí, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxí, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, ?/,?/-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulf inilo, mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoilo, ?-etilsulfamoilo, N,N- dimetilsulfamoilo, ?, A-d ietilsulfamoilo ?/-metil-N-etilsulfamoilo; y R19 y R21 son seleccionados independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(O)N(R24)-, -S(O)5-, -SO2?/(R25)- o -N(R26)SO2-; en donde R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-6 y s es 0 a 2; R18 es seleccionado de alquilo de C?-6, alcanoilo de alquilsulfonilo de alcoxicarbonilo de Ci-ß, carbamoilo, N-alquilíCi-ßJcarbamoilo, ?/,?/-alquil(C?-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de alquilo de C1.6, alcoxi de d-ß o carbociclilo de 3 a 5 miembros.
3. 3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, amino, alcoxi de d-6, N-alquil(C?.6)amino o heterociclil-R21-; caracterizado porque R2 o R3 pueden ser sustituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R8; en donde R8 es seleccionado de hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R14; R14 es alquilo de d-6; R21 es un enlace directo o -O-.
4. 4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R4 es seleccionado de alquilo de C?-6.
5. 5. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R5 es seleccionado de halo, alquilo de d-6 o carbociclilo.
6. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque n es 1 ó 2 y un R5 es para del grupo -CH(R4)-.
7. 7. Un compuesto de la fórmula (I): (i) en donde: R1 es seleccionado de metilo, metoxi, isopropoxi o ciclopropilo; R2 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, cloro y bromo; R3 es seleccionado de hidrógeno, cloro, amino, 2,3-dihidroxipropoxi, 1 ,3-dihidroxíprop-2-ilox¡, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetoxi, morfolino y 2-fenil- 1 ,3-dioxan-5-iloxi; R4 es seleccionado de metilo; R5 es seleccionado de fluoro, bromo, metilo o ciclopropilo; n = 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Un compuesto de la fórmula (I): (i) seleccionado de: (S)-5-bromo-?/2-(1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil)-?/4-(5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-íl)pir¡midina-2,4-diamina; 5-cloro-?/ -[(1S)-1-(5-fluoropirid¡n-2-il)etil]-?/4-(5-¡sopropoxi-1 --pirazol-3-il)p¡rimidina-2,4-diamina; (S )-5-bromo-?/2-(1 -(3, 5-dif luoropi rid in-2-il )eti I )-?/4-(5-¡sopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-d¡amina; (S)-5-cloro-?/2-(1-(3,5-difluoropiridin-2-¡l)et¡l)-?/4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 5-fluoro-?/ -[(1S)-1-(5-fluoropir¡din-2-¡l)etil]-?/4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diam¡na; (S)-?/2-(1-(3,5-difluoropirid¡n-2-il)et¡l)-5-fluoro-?/4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-bromo-?/4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3il)-?/2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)pirim¡dina-2,4-diamina; (S)-5-cloro-?/4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-?/2-(1-(5-fluoropiridín-2-il)et¡l)pir¡midina-2,4-d¡amina; (S)-5-cloro-?/4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-?/2-(1-(3,5- difluoropiridin-2-il)etil)pirimidina-2,4-diamina; o 5-cloro-?/2-[( 1S)-1 -(5-f luoropi ridin-2-i I )etil]-?/4-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizada porque la sal es seleccionada de una sal elaborada con ácido benzoico, ácido 2-(benzoiloamino)acético, ácido 1,2-etano disulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido vandálico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico ácido undec-10-enoico.
10. 10. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 9, la cual es un fosfato.
11. 11. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 9, la cual es un maleato.
12. 12. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso, en donde existen grupos variables, a menos que se especifique lo contrario, tal como se describe en la reivindicación 1, comprende: Proceso a) reacción de una pirimidina de la fórmula (II): en donde L es un grupo desplazable; con una amina de pirazole de la fórmula (lll): (III) Proceso b) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (IV): (IV) en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (V): (V) Proceso c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI): (VI) con un compuesto de la fórmula (Vil): (VH) en donde X es un átomo de oxígeno y q es 1; o X es un átomo de nitrógeno y q es 2; y en donde cada R20 representa independientemente un grupo alquilo de C1-6; o Proceso d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII): con hidrazina; o y posteriormente si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ¡i) eliminar cualesquiera grupos de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
13. 13. Un compuesto de la fórmula (V): (V) seleccionado de (S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etanamina.
14. 14. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, para utilizarse como un medicamento.
15. 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la inhibición de la actividad Trk.
16. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
17. 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo.
18. 18. Un método para inhibir la actividad Trk que comprende administrar a un huésped que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10.
19. 19. Un método para el tratamiento o profilaxis de cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10.
20. 20. Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10.
21. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, junto con al menos un vehículo, díluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la inhibición de actividad Trk.
23. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
24. 24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
25. 25. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, para utilizarse en la inhibición de actividad Trk.
26. 26. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
27. 27. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo.
28. 28. El método o uso tal como se describe en las reivindicaciones 16, 19, 23 o 26, caracterizado porque el cáncer es seleccionado de fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia limfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofageal, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de seno incluyendo cáncer de seno de segregación, cáncer colorectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata refractario de hormonas, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón-cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), y cáncer de pulmón de célula no pequeña (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, línfoma, cáncer de tiroide incluyendo cáncer de tiroide papilar, mesotelioma y leucemia.