ES2820335T3 - Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo - Google Patents

Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo Download PDF

Info

Publication number
ES2820335T3
ES2820335T3 ES08742989T ES08742989T ES2820335T3 ES 2820335 T3 ES2820335 T3 ES 2820335T3 ES 08742989 T ES08742989 T ES 08742989T ES 08742989 T ES08742989 T ES 08742989T ES 2820335 T3 ES2820335 T3 ES 2820335T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
matrix
layer
mold
microprojections
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08742989T
Other languages
English (en)
Inventor
Parminder Singh
Robert Wade Worsham
Joseph C Trautman
Danir F Bayramov
Danny Lee Bowers
Andy Klemm
Steven Richard Klemm
Guohua Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corium LLC
Original Assignee
Corium LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Corium LLC filed Critical Corium LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2820335T3 publication Critical patent/ES2820335T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/0007—Special media to be introduced, removed or treated introduced into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/07—Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/30—Vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/3295—Multiple needle devices, e.g. a plurality of needles arranged coaxially or in parallel
    • A61M5/3298—Needles arranged in parallel

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una matriz (60) de microsalientes que comprende: una base aproximadamente plana (68) y una pluralidad de microsalientes (66), en donde la matriz (60) comprende al menos una primera capa (62) y una segunda capa (64) dispuestas aproximadamente paralelas al plano de la base (68), estando la primera y la segunda capa formadas por diferentes polímeros, la primera capa (62) está colocada en un extremo distal de los microsalientes (66) y la primera capa (62) comprende: (i) un polímero biodegradable, (ii) un componente para facilitar la biodegradación seleccionado entre azúcares, alcoholes de azúcar, ciclodextrinas y polímeros hinchables en agua; e (iii) un principio activo; en donde el componente para facilitar la biodegradación solo se encuentra en la primera capa (62).

Description

DESCRIPCIÓN
Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo
Campo técnico
La presente invención se refiere, en general, al suministro de fármacos usando microagujas u otras
microproyecciones.
Antecedentes
Las matrices de microagujas se propusieron como una forma de administrar fármacos a través de la piel en la década de 1970, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.° 3.964.482. Las matrices de microagujas pueden facilitar el paso de fármacos a través de o a la piel humana y otras membranas biológicas en circunstancias donde la administración transdérmica habitual no es adecuada. Las matrices de microagujas también se pueden usar para tomar muestras de fluidos que se encuentran en las proximidades de una membrana biológica, tales como el líquido intersticial, que luego se analiza para detectar la presencia de biomarcadores.
En los últimos años, se ha vuelto más viable la fabricación de matrices de microagujas de una manera que hace que su uso generalizado resulte rentable. La patente de EE.UU. N.° 6.451.240 desvela algunos métodos de fabricación de matrices de microagujas. Si las matrices son lo suficientemente económicas, por ejemplo, se pueden comercializar como dispositivos desechables. Se puede preferir un dispositivo desechable a uno reutilizable para evitar la cuestión de que la integridad del dispositivo se vea comprometida por el uso anterior y para evitar la posible necesidad de tener que volver a esterilizar el dispositivo tras cada uso y mantenerlo en un almacenamiento controlado.
A pesar de la gran cantidad de trabajo inicial en la fabricación de matrices de microagujas en silicio o metales, las matrices poliméricas tienen ventajas significativas. La patente de EE.UU. n.° 6.451.240 desvela algunos métodos de fabricación de matrices de microagujas poliméricas. Las matrices hechas principalmente de polímeros biodegradables también tienen algunas ventajas. La patente de EE.UU. n.° 6.945.952 y las solicitudes de patente publicadas de EE.UU. n.° 2002/0082543 y 2005/Ol97308 tienen alguna descripción sobre las matrices de microagujas hechas de polímeros biodegradables. Una descripción detallada de la fabricación de una matriz de microagujas hecha de ácido poliglicólico se encuentra en Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer rnicroneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery", J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005).
El documento US 2005 065463 (A1) desvela un aplicador para aplicar sustancias funcionales, tales como polvo cosmético, comida, marcaje de color, marcas de efecto de tinta china o fármacos en la piel humana, que tiene una base, una pluralidad de microagujas fijadas a y que se proyectan desde la base a una distancia solo suficiente para penetrar en el estrato córneo o en la dermis, siendo las microagujas de un material capaz de desintegrarse y dispersarse en el estrato córneo o la dermis, tal como de maltosa. Las agujas contienen la sustancia funcional que se suministra en el estrato córneo o la dermis.
A pesar de estos esfuerzos, sigue existiendo la necesidad de encontrar métodos mejores y más simples para la fabricación de matrices poliméricas y, en particular, de matrices hechas de polímeros biodegradables. Un objetivo esencial es un método que funcione a una temperatura relativamente baja, de modo que se puedan suministrar agentes activos sensibles a la temperatura por medio de dichas matrices.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención, se proporciona una matriz (60) de microsalientes que comprende:
una base aproximadamente plana (68) y una pluralidad de microsalientes (66), en donde la matriz (60) comprende al menos una primera capa (62) y una segunda capa (64) dispuestas aproximadamente paralelas al plano de la base, la primera y la segunda capa están formadas por diferentes polímeros, la primera capa (62) está colocada en un extremo distal de los microsalientes (66) y la primera capa (62) comprende: (i) un polímero biodegradable, (ii) un componente para facilitar la biodegradación seleccionado entre azúcares, alcoholes de azúcar, ciclodextrinas y polímeros hinchables en agua e (iii) un principio activo; en donde el componente para facilitar la degradación solo se encuentra en la primera capa (62).
Figuras
La FIG. 1 es un gráfico ilustrativo de la eficacia de penetración en la piel de las matrices descritas en el Ejemplo 11.
La FIG. 2 es una micrografía electrónica de barrido de una microaguja producida mediante los procesos descritos en el presente documento.
La FIG. 3 representa esquemáticamente una cavidad en un molde que se llena mediante gotitas. La figura no está a escala y, en particular, la cavidad y las gotitas se muestran con una escala muy diferente a la del cabezal dispensador y al aparato que mueve el cabezal dispensador.
La FIG. 4 representa esquemáticamente en sección transversal un microsaliente en el que el diámetro del microsaliente disminuye más rápidamente con la distancia desde la base más cercana a la base en comparación con más lejos de la base.
Las FIG. 5A-5C representan esquemáticamente en sección transversal cinco tipos ilustrativos de matrices de microsalientes. La FIG 5A, imagen de la derecha, es un tipo ilustrativo de matriz de microsalientes de acuerdo con la invención.
La FIG. 6 representa esquemáticamente posibles formas de la capa que comprende las puntas de las microagujas tras la colada.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
Antes de describir la presente invención en detalle, también se comprende que la terminología usada en el presente documento es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante. Como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el/la" incluyen referencias en singular y plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un principio activo" incluye una pluralidad de principios activos, así como un solo principio activo, la referencia a "una temperatura" incluye una pluralidad de temperaturas, así como una sola temperatura.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se pretende que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en el intervalo indicado esté comprendido dentro de la divulgación. Por ejemplo, si se indica un intervalo de 1 pm a 8 pm, se pretende desvelar también 2 pm, 3 pm, 4 pm, 5 pm, 6 pm y 7 pm, así como el intervalo de valores superiores o iguales a 1 pm y el intervalo de valores inferiores o iguales a 8 pm.
En la presente solicitud se hace referencia a menudo por conveniencia a la "piel" como la membrana biológica a través de la que se administra el agente activo. Los expertos en la materia entenderán que, en la mayoría o en todos los casos, se aplican los mismos principios inventivos a la administración a través de otras membranas biológicas, tales como las que recubren el interior de la boca, el tracto gastrointestinal, la barrera hematoencefálica, u otros tejidos u órganos corporales o membranas biológicas que están expuestos o accesibles durante una cirugía o durante procedimientos tales como laparoscopia o endoscopia.
En la presente solicitud también se hace referencia a "microagujas" como el tipo de microsaliente o microproyección que se está empleando. Los expertos en la materia entenderán que, en muchos casos, se aplican los mismos principios inventivos al uso de otros microsalientes o microproyecciones para penetrar en la piel u otras membranas biológicas. Otras microsalientes o microproyecciones pueden incluir, por ejemplo, microcuchillas como se describe en la patente de EE.UU. n.° 6.219.574 y la solicitud de patente canadiense n.° 2.226.718, y microagujas con bordes como se describe en la patente de EE.UU. n.° 6.652.478.
En general, se prefiere que las microproyecciones tengan una altura de al menos aproximadamente 100 pm, al menos aproximadamente 150 pm, al menos aproximadamente 200 pm, al menos aproximadamente 250 pm o al menos aproximadamente 300 pm. En general, también se prefiere que las microproyecciones tengan una altura de no más de aproximadamente 1 mm, no más de aproximadamente 500 pm, no más de aproximadamente 300 pm o, en algunos casos, no más de aproximadamente 200 pm o 150 pm. Las microproyecciones pueden tener una relación de aspecto de al menos 3:1 (altura a diámetro en la base), al menos aproximadamente 2:1 o al menos aproximadamente 1:1. Una forma particularmente preferida para las microproyecciones es un cono con un fondo poligonal, por ejemplo, hexagonal o en forma de rombo. Se muestran otras posibles formas de las microproyecciones, por ejemplo, en la solicitud de patente publicada en EE. UU. 2004/0087992. En algunos casos, las microproyecciones pueden tener una forma que se vuelve más gruesa hacia la base, por ejemplo, microproyecciones que tienen aproximadamente es aspecto de un embudo, o más generalmente, donde el diámetro de la microproyección crece más rápido que linealmente con la distancia al extremo distal de la microproyección. Dicha forma puede, por ejemplo, facilitar el desmoldeo. La FIG. 4 representa esquemáticamente en sección transversal una microproyección 40 de este tipo. Como puede verse en la figura, el diámetro D de la intersección de la microproyección con un plano paralelo a la base 46 disminuye a medida que el plano se aleja de la base 46. Además, este diámetro disminuye más rápidamente cerca de la base, en la zona 44, que más lejos de la base, en la zona 42.
Cuando las microproyecciones son más gruesas hacia la base, una parte de la microproyección adyacente a la base, que se puede denominar "cimiento", puede estar diseñada para no penetrar en la piel.
El número de microsalientes de la matriz es preferentemente de al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 1000, al menos aproximadamente 1400, al menos aproximadamente el 1600 o al menos aproximadamente el 2000. La densidad superficial de los microsalientes, dado su pequeño tamaño, puede no ser particularmente alta, sino que, por ejemplo, el número de microsalientes por cm2 puede ser de al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 250, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 750, al menos aproximadamente el 1000 o al menos aproximadamente el 1500.
Una matriz de microsalientes puede formarse mediante
(a) el suministro de un molde con cavidades correspondientes al negativo de los microsalientes;
(b) la colada sobre el molde de una solución que comprende un material biocompatible y un disolvente;
(c) la retirada del disolvente; (d) el desmoldeo de la matriz resultante del molde. La solución contiene preferentemente un principio activo.
Los moldes usados para formar las microagujas se pueden fabricar usando una variedad de métodos y materiales. A diferencia de otros métodos de fabricación de matrices de microagujas, para los métodos descritos en el presente documento, no se requiere necesariamente un grado particularmente alto de resistencia al calor del molde.
El molde puede, por ejemplo, comprender convenientemente un material cerámico. Como alternativa, por ejemplo, el molde puede comprender un caucho de silicona o un poliuretano. Como alternativa, el molde puede comprender una cera. Un sistema de caucho de silicona particular que se puede usar es el sistema Sylgard® de Dow Corning (Midland, MI), por ejemplo, Sylgard 184. Nusil MED 6215 es un sistema alternativo disponible de NuSil Technology (Carpinteria, CA). El molde puede estar hecho de o comprender convenientemente un material poroso.
Hay varias formas de fabricar los moldes. Los moldes se pueden fabricar, por ejemplo, colando el material del molde líquido sobre una matriz de microagujas maestra y dejando que el material se seque y se endurezca. En algunos casos, el curado del material puede tener lugar durante el proceso de secado. Para algunos materiales, se pueden añadir agentes de curado. Los cauchos de silicona y el poliuretano son dos tipos de materiales que se pueden usar para la fabricación de moldes de esta forma.
Los moldes se pueden fabricar calentando el material del molde hasta que se funda. Luego, se vierte el líquido sobre la matriz de microagujas maestra y se deja que el material se enfríe y se endurezca. Las ceras y los termoplásticos son dos clases de materiales que se pueden usar para la fabricación de moldes de esta forma.
Los moldes se pueden fabricar presionando la matriz de microagujas maestra en el material del molde. Para esta técnica de fabricación, el material del molde es preferentemente mucho más blando que la matriz de microagujas. El material del molde se puede calentar para ablandarlo. Las ceras y los termoplásticos son dos tipos de materiales que se pueden usar para la fabricación de moldes de esta forma.
Los moldes se pueden fabricar chapando metal (tal como níquel, cobre u oro) en una matriz maestra de microagujas. Los moldes se pueden fabricar mecanizando las cavidades en el material del molde. Se puede usar el mecanizado por descarga electrostática (EDM, Electrostatic Discharge Machining) para la fabricación de cavidades en metales. Se puede usar el grabado de iones reactivos (RIE, Reactive Ion Etching) para la creación de las cavidades, por ejemplo, en silicio y otros semiconductores.
La etapa de colada se puede realizar mediante varios métodos conocidos por los expertos en la materia. El Ejemplo 1 describe brevemente una forma de realizar la etapa de moldeo. Los objetivos de la colada incluyen una cobertura aproximadamente uniforme de la superficie del molde en el que se espera que se forme la matriz de microagujas. La solución que se cuela comprenderá el polímero biodegradable en un disolvente y un principio activo. El término "biodegradable" pretende significar que un polímero se degradará en las condiciones esperadas de uso in vivo (por ejemplo, inserción en la piel), independientemente del mecanismo de biodegradación. Los mecanismos ilustrativos de biodegradación incluyen la desintegración, dispersión, disolución, erosión, hidrólisis y degradación enzimática. Por ejemplo, Los polímeros biocompatibles, biodegradables o bioerosionables adecuados incluyen poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos) (PLGA), polianhídridos, poliortoésteres, polieterésteres, policaprolactonas (PCL), poliesteramidas, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), polietilenglicol (PEG), copolímeros de bloques de PEG-PLA, PeG-PLA-PeG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, copolímeros de etilenglicol-propilenglicol-etilenglicol (PEG-PPG-PEG, nombre comercial de Pluronic® o Poloxamer®), dextrano, hetalmidón, tetralmidón, pentalmidón, hidroxietilalmidones, celulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa de sodio (Na CMC), HPMC sensible a la temperatura (hidroxipropilmetilcelulosa), polifosfaceno, hidroxietilcelulosa (HEC), otros polisacáridos, polialcoholes, gelatina, alginato, quitosano, ácido hialurónico y sus derivados, colágeno y sus derivados, poliuretanos, y copolímeros y mezclas de estos polímeros. Un hidroxietilalmidón preferido puede tener un grado de sustitución en el intervalo de 0-0,9.
Los polímeros usados en la invención pueden tener una variedad de pesos moleculares. Los polímeros pueden, por ejemplo, tener pesos moleculares de al menos aproximadamente 5 kD, al menos aproximadamente 10 kD, al menos aproximadamente 20 kD, al menos aproximadamente 22 kD, al menos aproximadamente 30 kD, al menos aproximadamente 50 kD o al menos aproximadamente 100 kD.
Los disolventes preferidos para la colada incluyen agua, alcoholes (por ejemplo, alcoholes C2 a C8, tales como propanol y butanol) y ésteres de alcohol, o mezclas de estos. Otros posibles disolventes no acuosos incluyen ésteres, éteres, cetonas, nitrilos, lactonas, amidas, hidrocarburos y sus derivados, así como mezclas de los mismos. En la etapa de colada de la solución sobre el molde, comúnmente se desea evitar la presencia de burbujas de aire entre la solución y el molde cuando se cuela. Pueden emplearse varias técnicas dentro de los métodos descritos en el presente documento para evitar estas burbujas.
El propio molde, o partes del mismo, puede someterse a tratamientos superficiales que faciliten que la solución humedezca la superficie del molde. Por ejemplo, la superficie del molde se puede recubrir con un tensioactivo tal como Jet Dry, polisorbato, sal sódica de docusato, cloruro de bencetonio, bromuro de alquiltrimetilamonio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB). La humectabilidad de las superficies de los moldes de silicona se puede mejorar cubriéndolas con una solución de hidroxipropilcelulosa (HPC) en un disolvente orgánico.
La superficie del molde se puede recubrir con una sal tal como carbonato de calcio. El carbonato de calcio se puede formar convenientemente in situ a partir de bicarbonato de calcio. La superficie del molde se recubre cubriéndola con una solución que contiene cantidades equivalentes de cloruro de calcio y bicarbonato de sodio para formar una solución de bicarbonato de calcio in situ. A continuación, se aplica energía ultrasónica para hacer precipitar la sal de carbonato de calcio que se forma como producto de descomposición de bicarbonato de calcio en estas condiciones. La humectabilidad de la superficie del molde también se puede mejorar mediante radiofrecuencia (RF) o tratamiento con plasma. Como alternativa, es posible unir a la superficie moléculas pequeñas adecuadas, por ejemplo, en una reacción generada por la luz ultravioleta. Los ejemplos de moléculas pequeñas son monómeros de vinilo que comprenden grupos carboxilo, amina primaria o secundaria o terciaria y/o grupos hidroxilo, por ejemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, alil-amina o metilacrilato de hidroxietilo (HEMA).
También se describen tratamientos superficiales adecuados para inducir la hidrofilia en la solicitud de patente publicada de EE.UU. n.° 20060097361.
Se puede añadir un agente humectante, por ejemplo, Dow Corning Q2-5211, al propio molde a medida que se está formando. Q2-5211 es descrito por Dow Corning como un tensioactivo de poliéter de silicona no iónico de bajo peso molecular. Al mezclarse con el molde a medida que se forma, el agente humectante pasa a formar parte del molde. Se puede añadir un tensioactivo tal como bromuro de alquiltrimetilamonio (Cetrimide), bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB), cloruro de bencetonio, sal sódica de docusato, un tensioactivo de tipo SPAN, polisorbato (Tween), dodecilsulfato de sodio (SDS), cloruro de benzalconio u oleato de glicerilo a la solución.
Se puede añadir un agente antiespumante a la solución. Los ejemplos de agentes antiespumantes incluyen la Emulsión antiespumante FG-10, Emulsión Antiespumante C, 190 líquida y 193C líquida de Dow Corning.
Las cavidades se pueden llenar con un líquido humectante que fluya fácilmente hacia las cavidades y que será absorbido por el molde. El líquido humectante podría ser acetato de etilo o silicona líquida cuando el molde está hecho de caucho de silicona. La solución de fármaco se cuela sobre el líquido humectante y se introduce en las cavidades a medida que el líquido humectante se absorbe.
La solución de fármaco se puede colar en el molde mientras se aplica vacío sobre las cavidades. En las cavidades, se puede formar una burbuja de baja presión cubierta con una película líquida de solución de fármaco. Cuando se retira el vacío, la presión más alta sobre la película líquida encogerá la burbuja en la cavidad y empujará la solución del fármaco detrás de ella.
Como alternativa, el molde se puede diseñar para que posea una porosidad suficiente para permitir que el aire escape de las burbujas que puedan encontrarse entre la solución y el molde, pero no suficiente para que la propia solución entre en los poros del molde.
Otra técnica que puede emplearse para evitar burbujas de aire es colocar el molde bajo compresión antes de la colada. La compresión puede ser, por ejemplo, desde dos lados opuestos. La compresión tenderá a reducir el volumen de las cavidades en las que debe entrar la solución. A continuación, se cuela la solución sobre el molde comprimido. Luego se libera la compresión. Al liberarse la compresión, la solución se introduce en las cavidades a medida que se expanden hasta su volumen normal. Este proceso se puede realizar en todo el molde simultáneamente o en secciones del molde.
Como alternativa, la etapa de colada se puede realizar bajo una atmósfera que atraviese la solución más fácilmente que el aire, por ejemplo, dióxido de carbono u otro gas cuya solubilidad sea mayor que la del nitrógeno u oxígeno, los principales constituyentes del aire.
Si no se evita que se forme una burbuja en una cavidad, se pueden usar varios métodos para retirar la burbuja. Por ejemplo, la burbuja puede desprenderse haciendo vibrar el molde con la solución de fármaco encima.
La presurización de la solución colada y el molde puede ayudar a eliminar las burbujas. En general, se espera que el gas de una burbuja se difunda en el líquido durante un período de tiempo. Cuando esto sucede, se espera que la solución del fármaco fluya hacia la cavidad debido a la atracción gravitacional y a la presión hidrostática. Los procesos de llenado y de difusión se pueden acelerar mediante presurización. Preferentemente, el secado del líquido se ralentiza durante este período, de modo que el líquido pueda fluir hacia la cavidad a medida que el gas de la burbuja se difunde en el líquido. La presurización se puede realizar colocando el molde con la solución de fármaco en un recipiente a presión. La presurización puede implicar una presión de al menos aproximadamente 2,06 x 104 Pa (3 psi), aproximadamente 3,44 x 104 Pa (5 psi), aproximadamente 6,89 x 104 Pa (10 psi), aproximadamente 10,13 x 104 Pa (14,7 psi) o aproximadamente 13,78 x 104 Pa (20 psi) por encima de la presión atmosférica.
La ecuación de Epstein-Plesset para el tiempo hasta la disolución de una burbuja en un líquido proporciona al menos una comprensión cualitativa de la disolución de la burbuja que tiene lugar cuando se presurizan el molde y la solución colada. Sin embargo, en general, las burbujas en las cavidades del molde tendrán una forma aproximadamente cónica, y las burbujas de la hipótesis de Epstein y Plesset eran esféricas.
Por lo tanto, por ejemplo, un método ilustrativo de colada distribuye la solución sobre el molde sobre las cavidades. Se aplica un vacío, haciendo que el aire atrapado en las cavidades se expanda. Las burbujas de aire fluyen hacia la superficie de la solución, que, a su vez, fluye hacia las cavidades. Cuando la presión vuelve a la atmosférica, el aire expandido que queda en las cavidades se comprime.
Otro método ilustrativo de colada distribuye la solución sobre el molde sobre las cavidades. Se aplica una sobrepresión, por ejemplo, de aproximadamente 5,06 x 104 Pa 5(0,5 atmósferas), aproximadamente 10,13 x 104 Pa (1 atmósfera) o aproximadamente 15,19 x 104 Pa (1,5 atmósferas), haciendo que se contraigan las burbujas de aire atrapadas en las cavidades. La presión más alta hace que el aire atrapado en las burbujas se disuelva en el líquido y hace que las burbujas finalmente desaparezcan. Tras un tiempo adecuado, se puede retirar la sobrepresión. Para evitar que la formulación se seque durante este proceso, se puede humedecer el entorno que rodea al moho.
Se puede aplicar un vacío tras colarse la solución del fármaco sobre las cavidades para hacer que las burbujas se expandan, lo que aumenta la fuerza que las empuja hacia arriba a través de la solución del fármaco. Las burbujas luego suben a la superficie del líquido y el líquido llena las cavidades. El secado del líquido preferentemente se ralentiza durante este período para que el líquido pueda fluir hacia la cavidad a medida que sube la burbuja.
Es posible combinar muchos de los métodos de prevención o eliminación de burbujas que se han enumerado anteriormente.
Durante el proceso de eliminación d disolvente, el volumen de la solución de colada disminuirá de manera natural. Con una adecuada elección de los disolventes, es posible que los extremos distales de las microproyecciones, los más alejados de la base, se vuelvan más finos como resultado de la retirada del disolvente. La finura en estas puntas puede ser favorable, en igualdad de condiciones, para una penetración más fácil de la piel y, por lo tanto, puede ser deseable. Se desea un diámetro de la punta de menos de aproximadamente 10 pm, 5 pm o 2 pm. Se desea un diámetro de la punta de menos de aproximadamente 1,5 pm, como lo es un diámetro de la punta de menos de aproximadamente 1 pm.
La retirada del disolvente se puede realizar, por ejemplo, con calor, vacío o convección. La retirada del disolvente puede facilitarse cubriendo la solución colada con un material absorbente.
En particular, cuando el principio activo es macromolecular, se desea evitar el uso extensivo de calor en la etapa de retirada del disolvente debido a la posibilidad de una desnaturalización irreversible del agente activo. Por ejemplo, se prefiere no usar una temperatura superior a aproximadamente 100 °C (excepto quizás durante un breve período), más preferentemente, no se emplea temperatura superior a aproximadamente 90 °C, y más preferentemente, no se emplea temperatura superior a aproximadamente 85 °C u 80 °C. Más preferentemente, no se emplea una temperatura superior a aproximadamente 50 °C, 40 °C o 37 °C.
Las matrices de microproyección coladas se pueden retirar del molde usando una herramienta de desmoldeo que tenga un ángulo de rodadura de aproximadamente 1-90 grados desde el plano. Se coloca un adhesivo de doble cara en la parte posterior de la matriz de microproyecciones con un lado para adherirse a la matriz y el otro lado para adherirse a la herramienta de desmoldeo. Se retira la matriz del molde haciendo rodar suavemente la herramienta de desmoldeo sobre el adhesivo en la parte posterior de la matriz con un ligero ángulo de giro, tal como de aproximadamente 1-90 grados, preferentemente, de aproximadamente 5-75 grados, más preferentemente de aproximadamente 10-45 grados. Luego, se despega suavemente la matriz de microproyecciones de la herramienta de desmoldeo.
En un aspecto de la invención, se proporciona una matriz de microsalientes que comprende una base aproximadamente plana y una pluralidad de microsalientes, en donde la matriz comprende al menos una primera capa y una segunda capa dispuestas aproximadamente paralelas al plano de la base, en donde la primera y la segunda capa están formadas por diferentes polímeros, la primera capa está colocada en un extremo distal de los microsalientes, y la primera capa comprende un polímero biodegradable, un componente para facilitar la biodegradación seleccionado entre azúcares, alcoholes de azúcar, ciclodextrinas y polímeros hinchables en agua, y un principio activo, en donde el componente que facilita la biodegradación solo se encuentra en la primera capa. Pueden diseñarse matrices de la invención, por ejemplo, de manera que al menos una capa de la matriz se adhiera a la piel humana.
Hay varias razones por las que se pueden desear las matrices con varias capas. Por ejemplo, se suele desear que, en comparación con el volumen total de la matriz de microproyecciones, las propias microproyecciones tengan una mayor concentración de principio activo. Esto es así, por ejemplo, debido a que cabe esperar que las microproyecciones, en muchos casos, se disuelvan más rápidamente, estando más hidratadas que la base de la matriz. Además, en algunos protocolos para la aplicación de matrices, la matriz se puede dejar dentro durante un corto período de tiempo durante el que esencialmente solo se pueden disolver las microproyecciones en una extensión sustancial. La conveniencia de colocar una mayor concentración de agente activo en las propias proyecciones es particularmente aguda cuando el agente activo es costoso. Una forma de alcanzar una mayor concentración de agente activo en las propias proyecciones es tener una primera capa que incluya las microproyecciones o una proporción sustancial de las microproyecciones, y una segunda capa que incluya la base o una proporción sustancial de la base.
La FIG. 5A representa esquemáticamente en sección transversal dos matrices de microproyecciones ilustrativas, siendo la matriz de la derecha (o segunda matriz) de acuerdo con la invención. En la primera matriz 50 de microproyecciones, hay una base 58 y una pluralidad de microproyecciones tal como 56. La matriz de microproyecciones comprende dos capas 52 y 54 (sombreadas). Como se puede observar, las propias microproyecciones caen completamente dentro de la capa 52, de modo que la capa 54 no contiene microproyecciones. En la segunda matriz 60 de microproyecciones, que es de acuerdo con la invención, también hay una pluralidad de microproyecciones tal como 66. La matriz de microproyecciones comprende dos capas 62 y 64 (sombreadas). Sin embargo, en la matriz 60, la capa 62 solo abarca una parte de las microproyecciones que comprende sus puntas o extremos distales. La capa 64 abarca la parte de las microproyecciones no contenidas en la capa 62 y también abarca la totalidad de la base 68.
La FIG. 5B representa dos tipos adicionales de matrices de microproyecciones esquemáticamente en sección transversal. En la matriz 70 de microproyecciones, también hay una pluralidad de microproyecciones tal como 76. La matriz de microproyecciones comprende tres capas 72, 74 y 78. Sin embargo, en la matriz 70, la capa 72 solo abarca una parte de las microproyecciones que comprende sus puntas o extremos distales. La capa 72 puede tener una mayor concentración de sustancia farmacológica que la capa 74. La capa 74 solo abarca una parte de las microproyecciones. La capa 78 abarca la parte de las microproyecciones no contenidas en las capas 72 o 74. Abarca la totalidad de la base. En este tipo de matriz de microproyecciones, la profundidad de la sustancia farmacológica suministrada a través de la matriz de microproyecciones se puede controlar adaptando la longitud de la parte de la punta 72.
En otro tipo de matriz 80 de microproyecciones mostrada esquemáticamente en sección transversal en la FIG. 5B, también hay una pluralidad de microproyecciones tal como 88. La matriz de microproyecciones comprende una capa 82 que incluye los extremos distales de las microproyecciones. Esa capa, sin embargo, encierra depósitos tal como 84 que contienen el agente activo. La capa 82 puede estar hecha de un material que sirva para controlar la velocidad a la que se libera el agente activo de los depósitos 84. Hay dos capas adicionales 86 y 90. La capa 86 puede estar hecha de un material que se erosiona más rápidamente que otras capas, por ejemplo, para permitir la separación de las microproyecciones 88 en uso. La capa 90 abarca la base de la matriz.
El Ejemplo 8 desvela procedimientos de fabricación mediante los que se pueden fabricar matrices de microproyecciones del tipo de la matriz 80. Es necesario seleccionar los materiales para la capa 82 de modo que se pueda lograr el cierre de los depósitos 84. Los polímeros ilustrativos adecuados para su uso en la capa 82 incluyen poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), poli(caprolactona), polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), hidroxicelulosa, polifosfoésteres, polisacáridos, quitina y copolímeros, terpolímeros y mezclas de estos.
En la FIG. 5C, se muestra esquemáticamente en sección transversal un tipo adicional de matriz 100 de microproyecciones de tres capas. En la matriz 100 también hay una pluralidad de microproyecciones tal como 106. La matriz de microproyecciones comprende tres capas 102, 104 y 108. En la matriz 100, la capa intermedia 104 puede estar hecha de un material que se erosiona más rápidamente que otras capas, por ejemplo, para permitir la separación de las microproyecciones 106 en uso. En ese caso, la sustancia farmacológica está contenido preferentemente en la capa 102.
Mientras que las FIG. 5A-5C representan interfaces planas entre las capas que componen las matrices de microproyecciones, en realidad, estas interfaces pueden tener una curvatura. La FIG. 6 representa ciertas formas 110 y 112 posibles que puede adoptar la parte superior de la capa más inferior 114 de una matriz. Cada una de estas formas puede denominarse, en general, "menisco", aunque algunas personas podrían limitar en el sentido estricto de la palabra ese término a la forma de un líquido que llena parcialmente una cavidad, sin aplicarlo a la forma de una composición colada en una cavidad tras la eliminación del disolvente. Se sabe que la forma de menisco de un líquido se ve afectada por su densidad y por los parámetros de tensión superficial, y puede modificarse mediante el uso de agentes tensioactivos. Para la superficie de una formulación colada con disolvente en una cavidad, además, es posible afectar a la forma de la superficie mediante condiciones de secado diferenciales, por ejemplo, haciendo que tenga una curvatura mayor o menor, o que se encuentre a mayor o menor profundidad en la cavidad. El Ejemplo 10 proporciona algunas ilustraciones de los regímenes de secado que pueden afectar a la forma de la superficie de la película colada con disolvente tras la retirada del disolvente.
En un método descrito en el presente documento, las soluciones que comprenden el agente activo se cuelan de modo que llene parcialmente las cavidades de un molde o no llene más que las cavidades. Esta solución se seca. Una solución adicional con una concentración menor o nula de agente activo, que constituye una segunda capa, se cuela a continuación sobre la solución que comprende el agente activo. Preferentemente, los polímeros usados en la primera capa no son solubles en el disolvente usado para la segunda capa. La segunda capa usa preferentemente un polímero o polímeros diferentes de los usados en la primera capa. Este procedimiento puede producir una matriz que tenga dos capas y en la que las microproyecciones estén enriquecidas en agente activo. En dicha matriz, no cabría esperar que el agente activo se difunda sustancialmente en la primera capa.
La segunda capa puede comprender, por ejemplo, butirato acetato de celulosa, acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, etilcelulosa, nitrocelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poliestireno, poliacrilatos (tales como copolímeros de acrilato/octilacrilamida, Dermacryl 97), polimetacrilatos (tales como Eudragits E, RL, RS, L100, S100, L100-55) o poli(hidroxil-alcanoatos). Preferentemente, la segunda capa puede comprender polímero/s biocompatible/s biodegradable/s, tales como PLA, PGA, PLGA, policaprolactona y copolímeros de los mismos. Preferentemente, cuando se cuela la primera capa en un disolvente acuoso, la segunda capa se cuela en un disolvente orgánico. Los disolventes preferidos para la segunda capa incluyen alcoholes, por ejemplo, alcohol isopropílico y etanol, y ésteres, por ejemplo, acetato de etilo, heptano o acetato de propilo u otros disolventes tales como acetonitrilo, dimetilsulfona (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) o glicofurol.
En una matriz de microproyecciones de varias capas, la primera capa, en lugar de colocarse en el molde mediante un método tal como la colada a granel, puede transportarse, como alternativa, a cada cavidad del molde individual en forma de una gotita individual. En las últimas décadas, se han desarrollado sistemas para depositar muchas gotitas automáticamente sobre sustratos en un patrón regular. Dichos sistemas pueden funcionar, por ejemplo, en un principio piezoeléctrico o de chorro de burbujas. Una de las primeras aplicaciones de estas capacidades fue la impresión por chorro de tinta en la que la tinta se impulsaba hacia un sustrato, tal como una hoja de papel, de acuerdo con un patrón controlado por ordenador. También se ha depositado una variedad de otros tipos de líquidos, incluyendo líquidos que contienen biomoléculas, mediante dichas técnicas. Las patentes ilustrativas que analizan este tipo de tecnología incluyen las patentes de EE.UU. n.° 6.713.021, 6.521.187, 6.063.339, 5.807.522 y 5.505.777. Hay disponibles productos comerciales para dichas aplicaciones, por ejemplo, de BioDot, Inc. (Irvine, California), MicroFab Technologies, Inc. (Plano, Texas) y Litrex Corporation (Pleasanton, California).
Una disposición de dispensación típica (véase la FIG. 3) usa un cabezal 10 dispensador que se puede mover en un plano X-Y por medio de un aparato 20 adecuado. El cabezal dispensador comúnmente comprende un depósito de líquido, una zona previa a la dispensación y una abertura en la zona previa a la dispensación. El líquido de la zona previa a la dispensación no atraviesa la abertura debido a la tensión superficial. Se conecta operativamente un transductor, normalmente, piezoeléctrico, a la zona previa a la dispensación. En funcionamiento, una pulsación del transductor reduce el volumen de la zona previa a la dispensación y, de esta manera, confiere suficiente energía al líquido en la zona previa a la dispensación para superar la tensión superficial y dispensar una gota.
Además de los transductores piezoeléctricos, en la bibliografía, se han analizado otras formas de impulsar el líquido desde un cabezal dispensador. Por ejemplo, se puede usar un gas o el movimiento de un miembro impulsado por un campo magnético.
Una consideración importante que favorece la colocación de la primera capa en forma de gotitas en la cavidad del molde es el posible ahorro de sustancia farmacológica que se puede producir si la primera capa es la única capa que contiene fármaco. Esto puede ser particularmente valioso si el fármaco es caro.
Una consideración en la colocación de la primera capa en forma de gotitas es la variabilidad en el tamaño de las gotitas que se coloca en cada cavidad. Se prefiere que los volúmenes de las gotitas tengan un coeficiente de variación no superior a aproximadamente el 25 %, no superior a aproximadamente el 15 %, no superior a aproximadamente el 10 %, no superior a aproximadamente el 5 % o no superior a aproximadamente el 2 %.
También es deseable que las gotitas lleguen con bastante precisión a los centros de las cavidades del molde de modo que, siguiendo el proceso de llenado, se ubiquen cerca del fondo de las cavidades. Las aberturas de las cavidades normalmente pueden tener diámetros del orden de aproximadamente 100 |jm. Por tanto, se puede desear, por ejemplo, que el centro de la gotita se encuentre dentro de un radio de aproximadamente 15, 25 o 25 jm alrededor del centro de la abertura de la cavidad. Como verá el experto en la materia, hay una serie de factores que determinan si este grado de precisión se puede lograr de forma rutinaria. Por ejemplo, los moldes deben tener una estabilidad dimensional que permita alcanzar este grado de precisión. Su alineación con respecto al dispositivo dispensador también debería poder controlarse con el grado de precisión requerido.
Preferentemente, las gotitas desplazarían el aire en las cavidades del molde de modo que el aire no quedara atrapado dentro de las cavidades del molde debajo de la formulación. Cada gotita entra preferentemente en la cavidad a la que se transporta sin salpicar ni rebotar (es decir, permanece en la cavidad tras ser transportada a ella). Con el fin de lograr esto, puede ser deseable controlar la energía o la velocidad o el momento de las gotitas cuando golpean la cavidad. Se podrían añadir gotitas adicionales de formulación a las cavidades antes o después de que se haya secado la formulación que se dispensó previamente. La FIG. 3 representa tres gotitas 22, 24, 26 en sucesión que se transportan a una cavidad 30 que ya contiene líquido 32.
El diámetro de las gotitas es preferentemente inferior a la abertura de la cavidad de la microaguja en el molde. Por ejemplo, una microaguja típica puede tener 200 jm de largo con una base hexagonal y un calado de 10 ° en cada cara. La base de esta microaguja sería entonces de 71 jm de cara a cara. El volumen de esta microaguja es de aproximadamente 280 pl. La cavidad del molde para hacer esta microaguja tiene aproximadamente las mismas dimensiones. Una gota de fluido usada para llenar la cavidad tiene preferentemente un diámetro inferior a la abertura de la cavidad. Para cumplir con esta restricción, por consiguiente, la gota debe tener un diámetro inferior a 71 jm. Una esfera de 71 jm de diámetro tiene un volumen de 187 pl. Por lo tanto, puede ser deseable dispensar gotitas en el intervalo de aproximadamente 50 pl a aproximadamente 100 pl, aproximadamente 150 pl, aproximadamente 200 pl, aproximadamente 250 pl, aproximadamente 300 pl o aproximadamente 500 pl o aproximadamente 1 nl.
La biodegradabilidad de una matriz de microagujas también puede facilitarse mediante la inclusión de azúcares. Los ejemplos de azúcares que pueden incluirse en una matriz de microagujas incluyen dextrosa, fructosa, galactosa, maltosa, maltulosa, iso-maltulosa, manosa, lactosa, lactulosa, sacarosa y trehalosa. También se pueden emplear alcoholes de azúcar, por ejemplo, lactitol, maltitol, sorbitol y manitol. También se pueden usar ventajosamente ciclodextrinas en las matrices de microagujas, por ejemplo, ciclodextrinas a, p y y, por ejemplo, hidroxipropil-pciclodextrina y metil-p-ciclodextrina. Los azúcares y los alcoholes de azúcar también pueden ser útiles en la estabilización de ciertos agentes activos (por ejemplo, proteínas) y en la modificación de las propiedades mecánicas de las microproyecciones mediante un efecto de tipo plastificante.
La biodegradabilidad de una matriz de microagujas puede facilitarse mediante la inclusión de polímeros hinchables en agua, tales como PVP reticulada, glicolato de almidón de sodio, celulosas, gomas naturales y sintéticas, o alginatos.
En una matriz de varias capas de la invención, los azúcares, los alcoholes de azúcar, las ciclodextrinas y los polímeros hinchables en agua que facilitan la biodegradabilidad se encuentran solo en la primera capa.
Las matrices de microagujas de la invención son adecuadas para una amplia variedad de fármacos. Los agentes activos adecuados que pueden administrarse incluyen las amplias clases de compuestos tales como, a modo de ilustración y no de limitación: agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes antiartríticos; agentes contra el cáncer, incluyendo fármacos antineoplásicos; anticolinérgicos; anticonvulsionantes; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistamínicos; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes antiinfecciosos tales como antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antivíricos, y compuestos bacteriostáticos y bactericidas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrañas; antinauseantes; fármacos antiparkinsonianos; antipruriginosos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculosis; agentes antiulcerosos; ansiolíticos; supresores del apetito; fármacos para el trastorno por déficit de atención y para el trastorno de hiperactividad con déficit de atención; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio, agentes antianginosos, agentes del sistema nervioso central, betabloqueantes y agentes antiarrítmicos; agentes cáusticos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluyendo descongestionantes; citocinas; diuréticos; materiales genéticos; remedios de hierbas; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglucemiantes; agentes inmunosupresores; agentes queratolíticos; inhibidores de leucotrienos; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; antagonistas narcóticos; agentes nutricionales de nicotina, tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; fármacos oftálmicos tales como agentes antiglaucoma; agentes analgésicos tales como agentes anestésicos; parasimpatolíticos; fármacos peptídicos; enzimas proteolíticas; psicoestimulantes; fármacos respiratorios, incluyendo agentes antiasmáticos; sedantes; esteroides, incluyendo progestágenos, estrógenos, corticoesteroides, andrógenos y agentes anabólicos; agentes para dejar de fumar; simpatomiméticos; agentes potenciadores de la cicatrización de tejidos; tranquilizantes; vasodilatadores incluyendo generales coronarios, periféricos y cerebrales; vasicantes; y combinaciones de los mismos.
En general, ciertas sustancias farmacológicas (por ejemplo, nitroglicerina) se transportan fácilmente a través de la piel, sin requisitos especiales de formulación. Otras sustancias farmacológicas se transportarán a través de la piel con mayor dificultad y, con un sistema de tamaño práctico para su aplicación solo con la ayuda de potenciadores. Otras sustancias no son adecuadas para la administración transdérmica incluso con potenciadores disponibles y, por tanto, se benefician particularmente de los canales que pueden producir las microagujas. Dichas sustancias incluyen, por ejemplo, sustancias peptídicas u otras sustancias de moléculas grandes para las que la administración oral tampoco es una opción.
Los ejemplos de péptidos y proteínas que pueden usarse con matrices de microagujas son oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH, AdrenoCorticoTropic Hormone), factor de crecimiento epidérmico (EGF, Epidermal Growth Factor), prolactina, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, luliberina u hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, Luteinizing Hormone Releasing Hormone), insulina, somatostatina, glucagón, interferón, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, kiotorfina, taftsina, timopoyetina, timosina, timoestimulina, factor humoral tímico, factor tímico sérico, factor de necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleína, bradiquinina, urocinasa, calicreína, análogos y antagonistas de la sustancia P, angiotensina II, factor de crecimiento nervioso, factores de coagulación sanguínea VII y IX, cloruro de lisozima, renina, bradiquinina, tirocidina, gramicidinas, hormonas de crecimiento, hormona estimulante de melanocitos, hormona liberadora de hormona tiroidea, hormona estimulante tiroidea, hormona paratiroidea, pancreozimina, colecistoquinina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulante de la síntesis de proteínas, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de liberación de la hormona del crecimiento, proteína morfogénica ósea y análogos sintéticos, y modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de la misma. Los fármacos peptidílicos también incluyen análogos sintéticos de LHRH, por ejemplo, buserelina, deslorelina, fertirelina, goserelina, histrelina, leuprolida (leuprorelina), lutrelina, nafarelina, triptorelina y sales farmacológicamente activas de las mismas.
Los agentes activos macromoleculares adecuados para la administración de matrices de microagujas también pueden incluir biomoléculas tales como anticuerpos, ADN, ARN, oligonucleótidos no codificantes, ribosomas y cofactores enzimáticos tales como la biotina, oligonucleótidos, plásmidos y polisacáridos. Los oligonucleótidos incluyen ADN y ARN, otros oligonucleótidos naturales, oligonucleótidos no naturales y cualquier combinación y/o fragmento de los mismos. Los anticuerpos terapéuticos incluyen Orthoclone OKT3 (muromonab CD3), ReoPro (abciximab), Rituxan (rituximab), Zenapax (daclizumab), Remicade (infliximab), Simulect (basiliximab), Synagis (palivizumab), Herceptin (trastuzumab), Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin), CroFab, DigiFab, Campath (alemtuzumab) y Zevalin (ibritumomab tiuxetan).
Los agentes activos macromoleculares adecuados para la administración de matrices de microagujas también pueden incluir vacunas tales como, por ejemplo, los aprobadas en Estados Unidos para su uso contra el carbunco, difteria/tétanos/tos ferina, hepatitis A, hepatitis B, Haemophilus influenza de tipo b, virus del papiloma humano, gripe, encefalitis japonesa, paperas/sarampión/rubéola, enfermedades meningocócicas (por ejemplo, vacuna antimeningocócica polisacárida y vacuna antimeningocócica conjugada), enfermedades neumocócicas (por ejemplo, vacuna antineumocócica polisacárida y vacuna antimeningocócica conjugada), polio, rabia, rotavirus, culebrilla, viruela, tétanos/difteria, tétanos/difteria/tos ferina, tifoidea, varicela y fiebre amarilla.
En otro aspecto adicional de la invención, puede ser deseable que las microproyecciones de la matriz se desprendan de la matriz tras la inserción de la matriz en la piel.
Una de las principales ventajas de separar y disolver microproyecciones es la eliminación de los requisitos de eliminación aguda. Otra ventaja de separar y disolver microproyecciones es la eliminación del daño por pinchazo de aguja. Otra ventaja de separar y disolver microproyecciones es la eliminación del mal uso, por ejemplo, compartir agujas, ya que el sustrato sin microproyecciones o con microproyecciones cuyas puntas se hayan vuelto romas por biodegradación no penetrará en la piel. Otra ventaja de separar y disolver las microproyecciones es que se evita el uso indebido del fármaco, porque las puntas enriquecidas en fármaco se disuelven en la piel y no queda nada ni una mínima cantidad de fármaco en la matriz.
Se pueden realizar microproyecciones desmontables mediante varios enfoques. Se puede usar, por ejemplo, un enfoque en capas, en el que la matriz comprende múltiples capas, y una capa que comprende las áreas de unión de las microproyecciones a la matriz es más fácilmente degradable que otras capas. Por ejemplo, la capa que comprende las áreas de unión de las microproyecciones a la matriz puede ser una que se hidrate más rápidamente que las otras capas.
Como alternativa, se puede emplear una matriz hecha de un material homogéneo, en la que el material se degrade más fácilmente a pH más bajos. Las matrices hechas de dicho material tenderán a degradarse más fácilmente cerca de los puntos de unión porque estos, que están más cerca de la superficie de la piel, tienen un pH inferior al de los extremos distales de las microproyecciones. (El pH de la superficie de la piel es generalmente más bajo que el de la piel más hacia el interior, siendo el pH, por ejemplo, de aproximadamente 4,5 en la superficie y de aproximadamente 6,5 a 7,5 en el interior).
Los materiales cuya solubilidad depende del pH pueden ser, por ejemplo, insolubles en agua pura, pero disolverse en un ambiente de pH ácido o básico. Usando dichos materiales o combinación de materiales, las matrices se pueden fabricar para que se biodegraden diferencialmente en la superficie de la piel (pH de aproximadamente 4,5) o dentro de la piel. En el primer caso, se puede biodegradar toda la matriz, mientras que, en el último caso, se biodegradará la parte de las microagujas de la matriz, mientras que el sustrato se puede retirar.
Pueden elaborarse materiales cuya degradabilidad en un medio acuoso dependa del pH, por ejemplo, utilizando los copolímeros de acrilato comercializados por Rohm Pharma con la marca Eudragit, que son ampliamente usados en la formulación farmacéutica. Otro ejemplo de un material con solubilidad variable en función del pH es el ftalato de hidroxipropilcelulosa.
Las matrices de microagujas hechas de materiales con solubilidad dependiente del pH pueden tener ventajas adicionales además de facilitar el desprendimiento y la absorción diferencial. Por ejemplo, pueden simplificar el envasado y la manipulación debido a su resistencia a la humedad y su rápida hidratación, y la bioadhesión en el entorno ácido o básico tamponado de la piel.
También se pueden fabricar matrices de microproyecciones en las que las microproyecciones tengan una biodegradabilidad que varíe con la temperatura en el intervalo de condiciones de uso esperadas, por ejemplo, en el intervalo de -25 °C a -40 °C. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante el uso de polímeros sensibles a la temperatura o termosensibles. Por ejemplo, el PLGA se biodegrada más lentamente a temperaturas más altas. Ciertos polímeros Pluronic pueden solidificarse con el aumento de la temperatura. Un uso para la variación de la degradabilidad con la temperatura es, por ejemplo, debido al hecho de que las microproyecciones, cuando se insertan en la piel, tenderán a tener sus extremos distales a una temperatura superior que las partes más cercanas a la base, incluyendo las partes (si las hay) que no se introducen en la piel y, por tanto, que están a una temperatura más cercana a la temperatura ambiente. El uso de una biodegradabilidad dependiente de la temperatura ofrece, por tanto, una forma más de adaptar la biodegradabilidad a lo largo de las microproyecciones.
En otro aspecto adicional de la invención, puede desearse que la matriz de microagujas o una capa de la matriz comprenda un polímero o una mezcla de polímeros con ciertas características bioadhesivas que, dentro de un cierto intervalo de humedad, tangan mayor fuerza adhesiva cuanto mayor sea la humedad. Se prefiere, particularmente, en una matriz de varias capas, que la capa o capas en las que se encuentran principalmente las microagujas posean características bioadhesivas.
Si bien las microagujas utilizables pueden estar hechas de una serie de polímeros biodegradables como se indica en las patentes y solicitudes de patente citadas en el apartado de antecedentes, un polímero que tiene un carácter bioadhesivo tiene la ventaja de que no hay ningún mecanismo de fijación adicional de la matriz, por ejemplo, puede ser necesario un adhesivo adicional dispuesto a lo largo del perímetro exterior de la matriz de microagujas. El uso de un polímero bioadhesivo también puede facilitar el desprendimiento de las microagujas o microproyecciones, porque tendrán una mayor adherencia al interior de la piel donde hay mayor humedad.
Los polímeros bioadhesivos usados en las matrices de la invención pueden, por ejemplo, aumentar la adhesividad a partir de un contenido de humedad de aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 5 % o aproximadamente el 10 % hasta algún límite superior del contenido de humedad. El límite superior de contenido de humedad más allá del cual deja de aumentar la adhesividad es preferentemente de al menos aproximadamente el 20 %, más preferentemente, de al menos aproximadamente el 30 %, 40 %, 50 % o 60 % de contenido de humedad.
Los polímeros ilustrativos con características bioadhesivas incluyen alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona plastificados adecuadamente. En la patente de EE.UU. n° 6.576.712 y en las solicitudes de patente publicadas de EE.UU. n° 2003/0170308 y 2005/0215727, se encuentra una descripción extensa de una clase de mezclas de polímeros bioadhesivos. Los polímeros bioadhesivos preferidos son aquellos que poseen reticulaciones con puentes de hidrógeno entre las cadenas de los polímeros primarios. Estas reticulaciones pueden comprender una molécula comparativamente pequeña que forma puentes de hidrógeno con dos cadenas de polímero primarias. Se cree que ciertos azúcares pueden actuar como un reticulante de molécula pequeña de esta manera con polímeros primarios particulares tales como alcohol polivinílico.
El carácter bioadhesivo de un polímero o mezcla se puede determinar probando la adhesión del material a granel (por ejemplo, mediante una prueba de pelado) a diferentes niveles de hidratación. Como alternativa, también se puede ver el carácter bioadhesivo si una matriz de microagujas aplicada a la piel se vuelve más difícil de quitar en minutos o decenas de minutos tras la aplicación, ya que se puede suponer que la matriz se hidrata más durante ese período de tiempo.
La naturaleza bioadhesiva del polímero puede permitir que el polímero forme un canal o tapón en la piel para mantener los poros abiertos durante un período de tiempo prolongado para la difusión del fármaco. Esto es particularmente útil si se usa el sustrato de la matriz como depósito de fármaco, que contiene el mismo principio activo o un principio activo diferente al contenido en las microagujas. La matriz bioadhesiva también se puede usar para tratar previamente la piel y dejar microagujas bioadhesivas dentro de la piel. Esto puede ir seguido de la aplicación de un depósito sólido o líquido. Debido a la formación del canal, el fármaco puede difundirse libremente a través de los canales bioadhesivos creados y ubicados en la piel.
También se puede usar como biosensor una matriz bioadhesiva incrustada en la piel o en otra membrana. Puede responder, por ejemplo, a biomarcadores, al pH, a la hidratación o la temperatura por sí misma. Como alternativa, puede facilitar el flujo de materia desde el interior de la piel a través del canal bioadhesivo y encima de la base o un depósito colocado en la piel adyacente a la matriz. Por ejemplo, si la velocidad de disolución de las microproyecciones en la piel se correlaciona con alguna propiedad de la piel (por ejemplo, pH), esa propiedad puede medirse incrustando microproyecciones en la piel durante un período de tiempo medido y luego observando el grado en que se han disuelto.
Debido a que las matrices de microproyecciones penetran en la piel humana, puede ser deseable realizar etapas que tiendan a eliminar la presencia de microorganismos en la matriz. Dichas etapas incluyen, por ejemplo, el uso de una formulación con alta concentración de azúcar que actuará como un agente osmótico para deshidratar los microorganismos en la formulación. Una técnica alternativa es el uso de un pH no fisiológico (por ejemplo, por debajo de 6 y por encima de 8) para retardar el crecimiento y destruir la viabilidad microbiana. La formulación se puede preparar con disolventes orgánicos que luego se secan para deshidratar los microorganismos. Aparte del efecto deshidratante, el uso de disolventes orgánicos también es inherentemente bactericida, ya que alteran las membranas celulares bacterianas. Además, las matrices de microproyecciones se pueden empaquetar en un ambiente bajo en oxígeno, a escala, para retardar los microorganismos aeróbicos y, finalmente, destruir su viabilidad. Las matrices también se pueden acondicionar en un entorno de baja humedad para deshidratar microorganismos.
Otra técnica para hacer frente a los microorganismos es incluir un agente antibacteriano farmacéuticamente aceptable en la formulación o el acondicionamiento. Son ejemplos de dichos agentes el cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, clorbutanol, meta cresol, ésteres de ácido hidroxilbenzoico, fenol y timerosal.
Como alternativa adicional, se puede añadir un tensioactivo o detergente a la formulación para romper la membrana celular de cualquier microorganismo y destruirlo. Se podría añadir un desecante al acondicionamiento para deshidratar los microorganismos y destruirlos.
Se pueden añadir antioxidantes a la formulación, por ejemplo, para proteger el agente activo de la oxidación. Los antioxidantes ilustrativos incluyen metionina, cisteína, acetato de D-alfa-tocoferol, DL-alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicomarina, hidroxitolueno butilado, cefalina, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo, propilhidroxibenzoato, trihidroxibutirofenona, dimetilfenol, di-terc-butilfenol, vitamina E, lecitina y etanolamina.
En la evaluación de la colada con disolvente u otras matrices de microagujas, se pueden emplear diferentes factores de mérito. Un factor visual de mérito sencillo es la integridad de la matriz bajo examen microscópico: ¿alguna de las microagujas tiene una forma inadecuada, por ejemplo, está rota o con puntas demasiado romas o finas? Es deseable que no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, preferentemente, no más de aproximadamente el 5 %, y más preferentemente, no más de aproximadamente el 2 % de las microagujas tenga una forma inadecuada tras el desmoldeo.
Se puede obtener un factor de mérito alternativo estableciendo una prueba consistente para la eficacia de la penetración en la piel. Una prueba ilustrativa requiere la colocación de la matriz de microagujas sobre una muestra de prueba de piel de cadáver, la inserción de la matriz con una fuerza reproducible o estandarizada y la retirada de la matriz tras un período de tiempo. En ese momento, el porcentaje de aberturas en la muestra de piel que se considera que permiten un transporte adecuado de material puede tomarse como un factor de mérito. Un material que se puede usar para probar la idoneidad del transporte es la tinta china. Se desea que al menos el 80 %, preferentemente, al menos el 90 %, y más preferentemente, al menos aproximadamente el 95 % de las aberturas en la piel permitan un transporte adecuado de material.
Otro factor de mérito para las matrices de microagujas es la pérdida de agua transepidérmica (TEWL, TransEpidermal Water Loss) después de la aplicación de la matriz, que se expresa convenientemente en unidades de masa por unidad de área y tiempo. La medición de la TEWL tiene una serie de aplicaciones dermatológicas. Existen instrumentos disponibles en el mercado para la medición de la TEWL, por ejemplo, los de Delfin Technologies Ltd., Kuopio, Finlandia. La TEWL se mide convenientemente antes y después de la aplicación de una matriz de microagujas a un sujeto de prueba humano, siendo la proporción de los dos valores medidos una indicación del grado en el que la matriz de microagujas interrumpe la función de barrera de la piel.
Para las matrices de microagujas, se puede desear que la proporción de TEWL después y antes de la aplicación de las microagujas sea de al menos aproximadamente 1,5, al menos aproximadamente 2,0, más preferentemente, al menos aproximadamente 2,5.
En la práctica, suele ser útil que las microagujas de la invención se apliquen en la piel por medio de algún mecanismo que ayude a garantizar una mayor uniformidad en la eficacia de penetración en la piel. Dichos mecanismos pueden incluir, por ejemplo, los aplicadores desvelados en la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° 60/881.905.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionan a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo implementar la invención, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C y la presión es igual o cercana a la atmosférica.
Ejemplo 1
PROCESO GENERAL PARA LA COLADA DE MATRICES
Se limpia el molde que se usará para formar una matriz de microagujas con agua u otro disolvente adecuado y se seca en una incubadora. A continuación, se coloca el molde en una placa de Petri. Se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo, 20 pl, sobre el molde. La formulación puede contener, por ejemplo, 25 % de albúmina de suero bovino (BSA), 20 % de alcohol polivinílico, 27 % de trehalosa y 28 % de maltitol en disolvente acuoso, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un contenido de sólidos del 20 % aplicado. La formulación se extiende manualmente sobre el molde con una pipeta de transferencia con punta recortada. A continuación, la formulación se agita con formación de vórtice, por ejemplo, durante cinco segundos, usando un instrumento vibratorio comercial para nivelar la formulación. Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión a menos de 10,13 x 104 Pa (1 atm) durante aproximadamente 10 minutos. Luego se retira la presión. Se coloca el molde en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente 1 hora. A continuación, se puede desmoldear la matriz, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, unida a un refuerzo.
Ejemplo 2
PROCESO GENERAL DE COLADA DE MATRICES DE DOS CAPAS
Tras la etapa de secado del Ejemplo 1, se cuela una capa adicional sobre el molde usando procedimientos similares. La capa adicional puede, por ejemplo, consistir en 75 pl de 20 % en peso de Eudragit EPO en una mezcla 3:1 de etanol y alcohol isopropílico. La capa adicional puede extenderse, por ejemplo, usando un portaobjetos de vidrio. El molde se coloca en un recipiente a presión y se presuriza a 10,13 x 104 Pa (1 atm) durante 2 minutos. Se libera la presión y se deja secar el molde en el recipiente a presión durante cinco minutos más, sin perturbaciones. El molde se seca nuevamente en la incubadora durante 1 hora a 32 °C y luego se desmoldea.
Ejemplo 3
MATRICES DE MICROAGUJAS COLADAS CON DISOLVENTE QUE COMPRENDEN ALCOHOL POLIVINÍLICO
Se colaron matrices de microagujas a partir de alcohol polivinílico (PVA) usando albúmina de suero bovino (BSA) como fármaco modelo, agua como disolvente y proporciones de PVA, BSA y otros ingredientes como se indica a continuación. Se siguió el procedimiento general del Ejemplo 1 con algunas variaciones. Cada matriz se evaluó mediante examen microscópico. Los detalles de las matrices y sus evaluaciones se dan en la siguiente tabla.
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0001
En esta tabla, los porcentajes son en peso, el manitol es siempre D-manitol, y HP-p-CD significa hidroxipropil-pciclodextrina.
La siguiente tabla muestra la evaluación de un conjunto adicional de matrices de microagujas.
Figure imgf000014_0002
Se ve en las tablas anteriores que una amplia variedad de composiciones puede dar lugar a matrices de microagujas aceptables.
Ejemplo 4
COLADA DE MATRICES DE DOS CAPAS
Se puede preparar una matriz de microagujas con dos capas mediante las siguientes etapas:
1) Colada de una solución que comprende un agente activo, polímero y, posiblemente, otros componentes en un molde. Se coloca el molde limpio en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo, 75 pl, como una gotita sobre el molde, colocando un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido por toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, 15 % de fragmento de hormona paratiroidea humana 1-34 (hPTH1-34), 65 % de dextrano 70, 20 % de sorbitol en un disolvente tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un contenido de sólidos del 30 % aplicado. Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa
(50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,25 mm (1-10 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora.
2) Colada de una capa adicional sobre la primera capa en el molde. Se retira el molde con la capa colada que contiene el fármaco del horno de secado, y se retira cualquier residuo de formulación seca que quede en la base del molde con una tira de cinta con un adhesivo de una cara 3M 1516. A continuación, se colocan en el molde aproximadamente 150 pl de solución de "base" que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una proporción de L/G de 75/25 en acetonitrilo (encima de la primera solución). Se cuela una película fina usando una escobilla con una holgura entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,25-0,50 mm (10-20 mil). A continuación, se coloca el molde en un recipiente a presión a 6,9 x 104 - 2,1 x 105 Pa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. A continuación, se puede desmoldear la matriz, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, unida a una película de tereftalato de polietileno como refuerzo.
Ejemplo 5
MATRICES DE MICROAGUJAS COLADAS CON DISOLVENTE QUE COMPRENDEN ALCOHOL POLIVINÍLICO, DEXTRANO, TETRALMIDÓN Y OTROS EXCIPIENTES
Se colaron matrices de microagujas a partir de PVA con sacarosa como excipiente de azúcar, o dextrano con sorbitol como excipiente de azúcar, o tetralmidón con sorbitol como excipiente de azúcar, albúmina de suero bovino (BSA) como fármaco modelo y tampón de histidina, pH 5-6, como disolvente. Las proporciones de polímero, azúcar y fármaco se indican a continuación. Se siguió el procedimiento general del Ejemplo 4 con algunas variaciones. Los detalles de las formulaciones usadas para formar las matrices se dan en la siguiente tabla.
Figure imgf000015_0002
La siguiente tabla proporciona los detalles de las formulaciones para formar matrices de microagujas con hPTH (1­ 34) como sustancia farmacológica.
Figure imgf000015_0001
De las tablas anteriores, se desprende que es posible usar una amplia variedad de composiciones para formar matrices de microagujas de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 6
SOLUCIONES POLIMÉRICAS PARA LA COLADA DE CAPAS DE "BASE" DE MATRICES DE MICROAGUJAS Se pueden usar diferentes soluciones poliméricas para colar la capa de base para las matrices de microagujas. Las soluciones de polímero se preparan disolviendo los polímeros en un disolvente o una mezcla de disolventes a temperatura ambiente con una concentración de polímero de aproximadamente el 15-30 % en peso. Los detalles de la composición de ciertas soluciones poliméricas usadas para colar la base de matrices de microagujas se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000016_0001
En esta tabla, se usan las siguientes abreviaturas: Polivinilpirrolidona (PVP); poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) (proporción de L/G de 75/25, 65/35); poli(ácido láctico) (PLA); y alcohol isopropílico (IPA).
Ejemplo 7 (Fuera Del Alcance De La Invención)
COLADA DE MATRICES DE MICROAGUJAS CON TRES CAPAS
Se puede preparar una matriz de microagujas con tres capas mediante las siguientes etapas:
1) Colada de una capa de punta que no contiene fármaco en el molde. Se coloca el molde limpio en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (20 jl) de solución de formulación sin fármaco, en forma de una gotita en el molde. La formulación puede contener, por ejemplo, 70 % de dextrano 70, 30 % de sorbitol en un disolvente tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un contenido de sólidos del 30 % aplicado. Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,25 mm (1-10 mil). Se coloca el molde en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente media hora.
2) Colada de capa que contiene el fármaco en el molde. Tras la etapa 1) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo, 75 jl, como una gotita sobre el molde, se coloca un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido por toda la superficie del molde.
La formulación puede contener, por ejemplo, 15 % de fragmento de hormona paratiroidea humana 1-34 (hPTH(1-34)), 65 % de dextrano 70, 20 % de sorbitol en un disolvente tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, 30% de contenido de sólidos como se aplica (por ejemplo, B12 en el Ejemplo 5 anterior). Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,25 mm (1-10 mil). Se coloca el molde en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente media hora.
3) Colada de la capa de base sobre la capa que contiene el fármaco en el molde. Tras la etapa 2) anterior, se colocan entonces aproximadamente 150 j l de solución de base que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una proporción de L/G de 75/25 en acetonitrilo sobre el molde (encima de la capa que contiene el fármaco). Se cuela una película fina usando una escobilla con una holgura entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,25-0,50 mm (10-20 mil). A continuación, se coloca el molde en un recipiente a presión a 6,9 x 104 - 2,1 x 105 Pa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. A continuación, se puede desmoldear la matriz, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, unida a una película de tereftalato de polietileno como refuerzo.
Ejemplo 8 (Fuera Del Alcance De La Invención)
MATRICES DE COLADA CON UNA CAPA DE CONTROL DE LA VELOCIDAD
Se puede preparar una matriz de microagujas con una capa de control de la velocidad en las siguientes etapas:
1) Colada de una película fina de PLGA en el fondo de cada cavidad del molde. Se coloca el molde limpio en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (por ejemplo, 20 jl) de solución de PLGA (por ejemplo, la solución C4 del Ejemplo 4) en forma de un a gotita sobre el molde. Se cuela una película fina con una escobilla; con una holgura entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,1 mm (1­ 5 mil). A continuación, se coloca el molde en un recipiente a presión a 6,9 x 104-2,1x 105 Pa (10-30 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona, con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02­ 0,25 mm (1-10 mil). Se coloca el molde en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente media hora. Se pueden realizar etapas adicionales para asegurar que la película fina de PLGA se extienda por los lados de la cavidad del molde.
2) Colada de una solución que contiene fármaco. Tras la etapa 1) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo; 75 jl, como una gotita sobre el molde, colocando un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido por toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, 15 % de fragmento de hormona paratiroidea humana 1-34 (hPTH(1-34)), 65 % de dextrano 70, 20 % de sorbitol en un disolvente tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, 30% de contenido de sólidos como se aplica (por ejemplo, B12 en el Ejemplo 5 anterior). Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,25 mm (1-10 mil). Se coloca el molde en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente media hora.
3) Colada de la capa fina de PLGA sobre la capa que contiene el fármaco en el molde. Se retira el molde con la capa colada que contiene el fármaco del horno de secado. Se retira cualquier residuo de formulación seca que quede en la base del molde con una tira de cinta con un adhesivo de una cara 3M 1516. Luego se coloca en el molde, encima de la capa que contiene el fármaco, aproximadamente 10 j l de solución de polímero que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una proporción de L/G de 75/25 en acetonitrilo. Se cuela una película fina usando una escobilla con una holgura entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,1 mm (1-5 mil). A continuación, se coloca el molde en un recipiente a presión a 6,9 x 104-2,1 x 105 Pa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 30 segundos. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min.
4) Colada de una capa disoluble encima de la capa fina de PLGA. Tras la etapa 3) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo, 25 jl, como una gotita en el molde, y se coloca un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido por toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, 70 % de dextrano 70, 30 % de sorbitol en un disolvente tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un contenido de sólidos del 30 % aplicado. Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,2 mm (1-8 mil). Se coloca el molde en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente media hora. 5) Colada de una capa de base encima de la capa disoluble en el molde. Tras la etapa 4) anterior, se colocan entonces aproximadamente 150 j l de solución de base que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una proporción de L/G de 75/25 en acetonitrilo sobre el molde (encima de la solución que contiene el fármaco). Se cuela una película fina usando una escobilla, con una holgura entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,25-0,50 mm (10-20 mil). A continuación, se coloca el molde en un recipiente a presión a 6,9 x 104-2,1 x 105 Pa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. Se cree que este tratamiento de presión ayuda a adaptar la profundidad a la que se administra el principio farmacéutico activo (sustancia farmacológica). Se seca el molde adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. A continuación, se puede desmoldear la matriz, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, unida a una película de tereftalato de polietileno como refuerzo.
Ejemplo 9
COLADA DE MATRICES PARA LA LIBERACIÓN SOSTENIDA DE LA SUSTANCIA FARMACOLÓGICA DESDE LA MATRIZ
Se puede preparar una matriz de microagujas para la liberación sostenida de la sustancia farmacológica desde la matriz en las siguientes etapas:
1) Colada de una capa que contiene fármaco para una liberación sostenida de la sustancia farmacológica. Se coloca el molde limpio en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (por ejemplo, 75 jl) de solución acuosa que comprende hPTH(1-34), una matriz polimérica, tal como el copolímero de polietilenglicol-co-poli(ácido láctico-coácido glicólico) (PEG-PLGA) y excipientes tales como sacarosa o sorbitol. La matriz polimérica es generalmente de naturaleza anfifílica. El/los segmento/s hidrófobo/s del polímero puede/n ayudar a controlar la liberación de la sustancia farmacológica. En la siguiente tabla, se describen ejemplos de dichas formulaciones. Se extiende la formulación líquida manualmente sobre la superficie del molde con un cubreobjetos de vidrio. Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,25 mm (1-10 mil). Se coloca el molde en una incubadora a temperatura ambiente durante aproximadamente media hora.
La siguiente tabla proporciona los detalles de las soluciones acuosas para formar matrices de microagujas, que comprenden la sustancia farmacológica hPTH, matriz polimérica y excipientes.
Figure imgf000018_0001
En la tabla anterior, PEG-PLGA denota una mezcla de polietilenglicol y poli(ácido láctico-co-ácido glicólico).
2) Colada de una capa disoluble encima de la capa que contiene fármaco en el molde. Tras la etapa 1) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo, 25 pl, como una gotita sobre el molde, se coloca un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido por toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, 70 % de dextrano 70, 30 % de sorbitol en un disolvente tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un contenido de sólidos del 30 % aplicado. Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,2 mm (1-8 mil). Se coloca el molde en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente media hora.
3) Colada de una capa de base encima de la capa disoluble en el molde. Tras la etapa 2) anterior, se colocan aproximadamente 150 pl de solución de base que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una proporción de L/G de 75/25 en acetonitrilo sobre el molde (encima de la capa disoluble) y se cuela una película fina usando una escobilla con una holgura entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,25-0,50 mm (10-20 mil). A continuación, se coloca el molde en un recipiente a presión a 6,9 x 104 - 2,1x 105 Pa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. A continuación, se puede desmoldear la matriz, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, unida a una película de tereftalato de polietileno como refuerzo.
Ejemplo 10
COLADA DE MATRICES CON UN MENISCO CONTROLADO
Podría ser necesario controlar el menisco de la capa que contiene fármaco en un proceso de fabricación de la matriz de microagujas colada con disolvente, por ejemplo, para mejorar la uniformidad de la penetración en la piel o mejorar la eficacia. El menisco se puede controlar durante el proceso de colada como se describe a continuación durante el proceso de secado:
Se coloca el molde limpio en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (20 pl) de solución de formulación sin fármaco, en forma de una gotita en el molde. La formulación puede contener, por ejemplo, 70 % de dextrano 70, 30 % de sorbitol en un disolvente tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un contenido de sólidos del 30 % aplicado. Se coloca el molde con la formulación que lo cubre en un recipiente a presión bajo aprox. 3,4 x 105 Pa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Luego se retira la presión. Se limpia el exceso de formulación con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 0,02-0,25 mm (1-10 mil).
Un caso de control del menisco de la capa que contiene fármaco es gestionar el secado inicial de la capa que contiene fármaco de la siguiente manera: se vuelve a colocar el molde en el recipiente a presión bajo aprox. 2,1x 105 Pa (30 psi) con ventilación controlada durante 5-10 min, como un secado inicial. Luego se retira la presión. Se seca más el molde en la incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente 20-30 min.
Otro caso de control del menisco de la capa que contiene fármaco es gestionar el secado inicial de la capa que contiene fármaco de la siguiente manera: se vuelve a colocar el molde en una cámara de humedad controlada con una HR del 50-75 % durante 5-10 min, como un secado inicial. Luego se retira la presión. Se seca más el molde en la incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente 20-30 min.
Ejemplo 11
EFICACIA DE PENETRACIÓN EN LA PIEL DE MATRICES CON ~ 50 % DE CONTENIDO DE AZÚCAR
Se prepararon dos conjuntos de matrices, Eland E2, como se ha descrito anteriormente. Se colaron matrices de tipo E1 a partir de una solución acuosa del 25 % en peso de albúmina de suero bovino (BSA), 25 % de alcohol polivinílico USP y 50 % de trehalosa. La solución acuosa contenía aproximadamente el 16,1 % de contenido de sólidos. (i) Se colaron matrices de tipo E2 a partir de una solución acuosa que contenía aproximadamente el 16,3 % de contenido de sólidos, que consistía en el 25 % de BSA, 20 % de alcohol polivinílico USP, 27 % de trehalosa y 28 % de maltitol, produciendo una capa que comprendía las microagujas y una parte de la base, y luego (ii) se colaron a partir del 20 % en peso de Eudragit EPO en etinol:alcohol isopropílico a 3:1, produciendo una segunda capa que comprendía una parte de la base. Ambos tipos de matrices tenían microagujas de 200 pm de altura con una holgura de 400 pm entre las microagujas. Las matrices tenían 10 mm de diámetro. Se probaron tres matrices de cada tipo.
La eficacia de penetración en la piel se probó usando piel de cadáver. La donante era una mujer blanca de 77 años. Se montó la piel sobre una base de corcho de espuma y se transfirió sobre el lado del estrato córneo para retirar el exceso de humedad y comprobar si había orificios.
Se colocaron las matrices de microagujas con el lado de las agujas hacia abajo directamente sobre la piel, estando las matrices en contacto con la piel durante menos de quince segundos. Se usó un impactador portátil con resorte con una punta de 10 mm para introducir las microagujas en la piel mediante la carga de impacto. El impactador se usó para sujetar las matrices en la piel durante un minuto. A continuación, se extrajeron las matrices de la piel. Se requirió cierto esfuerzo para sacar las matrices de la piel, confirmando que las matrices poseían propiedades bioadhesivas. Se usó tinta china para teñir los sitios y confirmar la penetración.
La FIG. 1 muestra la medición de la eficacia de la penetración en la piel para una matriz E2. Se usan cuadrados pequeños (dos en la figura) para marcar los lugares donde la penetración se consideró insuficiente. Se determinó una eficacia de la penetración en la piel del 99,6 %. La eficacia de la penetración en la piel se estima contando el número de zonas (orificios) teñidas relativamente oscuras en la región de la piel tratada con microagujas en relación con el número de microagujas de la matriz usada para tratar la piel.
Ejemplo 12
TEWL. PRUEBAS DE SPE (Eficacia de penetración en la piel, Skin Penetration Efficiency) Y DISOLUCIÓN DE MATRICES
Los siguientes datos pertenecen a matrices de microagujas de tipo E3, coladas a partir de una solución acuosa (aproximadamente el 20,3 % de contenido de sólidos) que comprende el 5 % en peso de BSA, el 20 % en peso de PVA USP, el 15 % en peso de hidroxipropil-p-ciclodextrina, el 30 % en peso de trehalosa y el 30 % en peso de maltitol. También se ofrecen datos para matrices de tipo E2 del Ejemplo 11 y para matrices de polisulfona (PSF), que no se disuelven.
Figure imgf000019_0001
continuación
Figure imgf000020_0001
En esta tabla, los datos de la TEWL se obtuvieron usando ratas de laboratorio anestesiadas. La SPE (eficacia de penetración en la piel) se mide usando tinta china. El valor del % de disolución de las agujas de la matriz indica el porcentaje de microagujas de la matriz que mostraron algo de disolución, mientras que el % de longitud indica el porcentaje de la longitud total de las microagujas que se disolvieron. La disolución se estimó mediante la observación de las agujas bajo el microscopio después de su uso.
Ejemplo 13
TRATAMIENTO SUPERFICIAL PARA MEJORAR LA HUMECTACIÓN
El elastómero de silicona Sylgard 184 de Dow Corning (Midland, Michigan) recibió un tratamiento superficial para mejorar la humectación de la siguiente manera. Se colocó un anillo de vidrio de cuarzo rodeado por un anillo de poliuretano sobre una hoja de Sylgard 184 de 5 mm de espesor. Estos formaron una cubeta en la que se colocó una solución de monómero. Se colocaron en la cubeta 1,58 g de ácido metacrílico, 14,42 g de agua, 0,14 g de alcohol bencílico y 0,0022 g de NaIO4. Se aplicó una dosis total de 9,98 J/cm2 de radiación ultravioleta usando una bombilla ultravioleta de tipo H aproximadamente 2,5 cm (tres pulgadas) por encima del sustrato. Se usó un transportador para mover el sustrato más allá de la bombilla ultravioleta a aproximadamente 0,020 m/s (4 pies/minuto) durante cuatro pasadas. Para la exposición ultravioleta, se usó un modelo de UV P300M de Fusion Systems.
La humectación se midió colocando gotas de 10 pl de determinados líquidos sobre el elastómero de silicona tratado y sin tratar. Los resultados se dan en la siguiente tabla (desviaciones típicas entre paréntesis, N = 3):
Figure imgf000020_0002
Se llevó a cabo un experimento similar en el que se trató el Sylgard 184 previamente con una solución al 1 % de benzofenona en heptano y se secó durante 15 minutos a 32 °C. Se aplicó una solución que contenía 5 g de ácido acrílico, 0,35 g de alcohol bencílico, 0,035 g de NaIO4 y 45 g de agua a Sylgard 184 previamente tratado. En ambos casos, se aplicaron dosis de aproximadamente 9,6 J/cm2 de luz ultravioleta de manera similar al experimento anterior. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:
Figure imgf000020_0003
Ejemplo 14
PRUEBA DE AGENTE SÚPER HUMEDANTE
Se preparó una mezcla de 10 g de base Sylgard, 1 g de catalizador Sylgard y 0,55 g de Q2-5211, mezclándose la base y el catalizador primero, y añadiéndose el Q2-5211 posteriormente. A continuación, se extendió esta mezcla sobre un revestimiento de PBT con un espesor de 0,60 mm. La mezcla se curó durante un período de horas a 73,9 °C (165 °F). La humectación de la muestra Q2-5211 se estimó registrando la difusión de una sola gota de solución de colada de BSA (albúmina de suero bovino) por vídeo. Se encontró que hubo un aumento de ~260 % en el área de caída en comparación con un control. La solución de colada tenía la composición del Ejemplo 3, fila A14. Ejemplo 15
FABRICACIÓN DE MATRICES DE MICROAGUJAS CON AGENTE SÚPER HUMECTANTE
Para probar el valor de un "agente súper humectante", Dow Corning Q2-5211, con moldes de Sylgard 184, se llevaron a cabo las siguientes pruebas. Se preparó una mezcla de 10 g de base Sylgard, 1 g de catalizador Sylgard y 0,55 g de Q2-5211, mezclándose la base y el catalizador primero, y añadiéndose el Q2-521 posteriormente. Esta mezcla se extendió luego sobre una matriz maestra de microagujas para preparar un molde. Se colocó la mezcla sobre la matriz maestra al vacío durante 20 minutos y luego se curó durante varias horas a 68,3 °C (155 °F). Se mezcló colorante alimentario rojo con una solución de colada de BSA (albúmina de suero bovino) usada en el Ejemplo 3. Se pipetearon diez pl de esta solución sobre la matriz de molde. Se usó una pieza de poliestireno de alto impacto (IDPS) de 1,3 cm (media pulgada) de ancho y 0,76 mm (30 mil) de espesor como espátula, y la formulación se extendió por la matriz varias veces.
La muestra se colocó en una pequeña pieza de Lexan® y se agitó con formación de vórtice durante 5 segundos para homogeneizar la capa líquida y mover el aire atrapado. La muestra se colocó en un recipiente a presión y se presurizó a 1,0x 105 Pa (15 psi) durante 10 minutos. Luego se retiró la muestra y se colocó en una cámara de secado durante una hora. A continuación, se retiró la muestra y se extendieron 75 pl de una segunda capa que no contenía BSA sobre la parte posterior de la matriz usando la espátula. Se colocó la muestra en el recipiente a presión y se presurizó a 1,0x 105 Pa (15 psi) durante 2 minutos. Se retiró la muestra y se volvió a colocar en una cámara de secado durante una hora.
Se retiró la matriz del molde usando un botón de 17 mm de HIPS de 0,76 mm (30 mil) con adhesivo de doble cara en ambos lados del botón. Un lado del botón estaba adherido a una varilla magnética de 17 mm de diámetro. Se bajó el botón sobre la matriz, se comprimió suavemente, luego se retiró lentamente mientras sujetaba el molde de silicona hacia abajo. A continuación, se retiró el botón de la varilla magnética usando una hoja de cuchillo, y se adhirió la muestra a un portaobjetos de vidrio para un mejor manejo.
El examen microscópico de la matriz mostró que la parte coloreada de la matriz estaba confinada predominantemente a las puntas de las microproyecciones. Esto se atribuye a una humectación superior de las soluciones coladas en el molde debido a la inclusión de un agente súper humectante en el molde.
Ejemplo 16
COLADA CON DISOLVENTES DE MICROAGUJAS DE POLISULFONA
Se fabricaron matrices de microagujas a partir de polisulfona disuelta en dimetilformamida (DMF). Se extendieron volúmenes de 150 y 200 pl sobre un molde de silicona al que se unió un borde de PET con adhesivo de PVP-PEG. El % de sólidos en las soluciones de colada fue del 15 o 20 %. Se presurizó el molde con solución de colada a 100 kPa (1 bar) durante 5 minutos. A continuación, se colocó el conjunto en un horno a 60 °C durante períodos que iban desde 1 hora hasta toda la noche. Luego se desmoldeó la polisulfona y se examinaron microscópicamente las agujas. Se observaron burbujas de aire en algunos casos, pero aparte de las burbujas de aire, las microagujas parecían buenas.
Ejemplo 17
COLADA CON DISOLVENTE DE MICROAGUJAS DE POLIESTIRENO
Se fabricaron matrices de microagujas a partir de poliestireno disuelto en tolueno. Se extendieron volúmenes de 75 y 125 pl sobre un molde de silicona al que se unió un borde de PET con adhesivo de PVP-PEG. El % de sólidos en las soluciones de colada fue del 15 %. Se presurizó el molde con solución de colada a 100 kPa (1 bar) durante 5 minutos. A continuación, se colocó el conjunto en un horno a 60 °C durante períodos que variaron de 2 a 3 h. A continuación, se desmoldeó el poliestireno y se examinaron microscópicamente las agujas. En un caso, se vio una pequeña burbuja de aire, pero aparte de la burbuja de aire, las microagujas parecían buenas.
Ejemplo 18
ESTABILIDAD DE hPTH(1-34) EN PELÍCULAS SECAS FABRICADAS CON FORMULACIONES DE COLADA DE MICROAGUJAS
Se prepararon películas secas de formulaciones de colada de microagujas usando condiciones de proceso similares a las de la colada de matrices de microagujas para evaluar la estabilidad de hPTH (fragmento 1-34) en la forma seca. Se colocan aproximadamente 20 pl de formulación líquida en un tubo Eppendorf. La formulación se extiende en una película fina en la pared interior del tubo, luego se seca a 32 °C durante 30 min, y luego se seca adicionalmente al vacío a temperatura ambiente durante la noche. Se empaquetaron las películas secas dentro del tubo Eppendorf en una bolsa de papel de polialuminio, y se almacenaron a diferentes temperaturas durante diferentes períodos de tiempo. Se analizó la pureza del hPTH (1-34) mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (rp-HPLC, Reverse Phase-High Performance Liquid Chromatography) y HPLC de exclusión por tamaño (sec-HPLC, Size Exclusión HPLC). Los detalles de las formulaciones se indican en la siguiente tabla.
La siguiente tabla ofrece los detalles de las formulaciones usadas para formar películas secas con hPTH como fármaco.
Figure imgf000022_0001
La siguiente Tabla A ilustra la pureza química determinada mediante rp-HPLC de hPTH(1-34) en diferentes formulaciones en función del tiempo de almacenamiento a tres temperaturas diferentes. La Tabla B que figura más adelante ilustra el contenido de monómero determinado mediante sec-HPLC de hPTH(1-34) en diferentes formulaciones en función del tiempo de almacenamiento a tres temperaturas diferentes. Parece que hPTH (1-34) es estable durante el almacenamiento de hasta un mes a temperatura incluso elevada en todas las formulaciones dadas en este ejemplo. (No se tomaron muestras de la formulación F3 en el punto de tiempo de 1 semana a temperatura ambiente ni a 40 °C).
Tabla A
Figure imgf000022_0002
Tabla B
Figure imgf000022_0003

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una matriz (60) de microsalientes que comprende:
una base aproximadamente plana (68) y una pluralidad de microsalientes (66), en donde la matriz (60) comprende al menos una primera capa (62) y una segunda capa (64) dispuestas aproximadamente paralelas al plano de la base (68), estando la primera y la segunda capa formadas por diferentes polímeros, la primera capa (62) está colocada en un extremo distal de los microsalientes (66) y la primera capa (62) comprende:
(i) un polímero biodegradable,
(ii) un componente para facilitar la biodegradación seleccionado entre azúcares, alcoholes de azúcar, ciclodextrinas y polímeros hinchables en agua; e
(iii) un principio activo;
en donde el componente para facilitar la biodegradación solo se encuentra en la primera capa (62).
2. La matriz de la reivindicación 1, en donde la segunda capa (64) comprende un polímero que es biodegradable.
3. La matriz de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde al menos una capa de la pluralidad de capas se adhiere a la piel humana.
4. La matriz de cualquier reivindicación anterior, en donde al menos algunos de los microsalientes (66) se desprenden de la base tras la inserción en la piel.
5. La matriz de cualquier reivindicación anterior, que comprende además un material cuya degradabilidad en un medio acuoso depende del pH.
6. La matriz de cualquier reivindicación anterior, en donde una capa comprende al menos un polímero sensible a la temperatura o termosensible.
7. La matriz de la reivindicación 1, en donde al menos una capa de la pluralidad de capas comprende alcohol polivinílico.
8. La matriz de la reivindicación 1, en donde el principio activo comprende un polipéptido, una proteína o un ácido nucleico.
9. La matriz de cualquier reivindicación anterior, en donde la matriz alcanza una eficacia de penetración en la piel de al menos el 80 %.
10. La matriz de cualquier reivindicación anterior, en donde la matriz alcanza una eficacia de penetración en la piel de al menos el 90 %.
11. La matriz de cualquier reivindicación anterior, en donde al menos un microsaliente (66) tiene un diámetro de sección transversal en un plano paralelo al de la base que disminuye en función de la distancia del plano paralelo a la base, de modo que el diámetro de sección transversal disminuye más rápidamente cerca de la base que más lejos de ella.
12. La matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-4 o 9-11, en donde el principio activo comprende hormona paratiroidea.
13. La matriz de cualquier reivindicación anterior, en donde la segunda capa (64) contiene la base entera y una parte proximal de los microsalientes.
14. La matriz de la reivindicación 13, en donde la segunda capa (64) comprende un polímero biodegradable seleccionado entre poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA) y poli(ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos) (PLGA).
15. La matriz de cualquier reivindicación anterior, en donde la primera capa (62) comprende un azúcar seleccionado entre dextrosa, fructosa, galactosa, maltosa, maltulosa, iso-maltulosa, manosa, lactosa, lactulosa, sacarosa y trehalosa.
16. La matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la primera capa (62) comprende un alcohol de azúcar seleccionado entre sorbitol, lactitol, maltitol y manitol.
ES08742989T 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo Active ES2820335T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92386107P 2007-04-16 2007-04-16
US92526207P 2007-04-18 2007-04-18
PCT/US2008/004943 WO2008130587A2 (en) 2007-04-16 2008-04-16 Solvent-cast microneedle arrays containing active

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2820335T3 true ES2820335T3 (es) 2021-04-20

Family

ID=39587906

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13163822T Active ES2817249T3 (es) 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
ES08742989T Active ES2820335T3 (es) 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13163822T Active ES2817249T3 (es) 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo

Country Status (6)

Country Link
US (4) US9114238B2 (es)
EP (2) EP2146689B1 (es)
AU (1) AU2008241470B2 (es)
CA (1) CA2686093C (es)
ES (2) ES2817249T3 (es)
WO (1) WO2008130587A2 (es)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
CA2560840C (en) 2004-03-24 2014-05-06 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
EP1934035A4 (en) * 2005-10-14 2010-11-17 Lg Chemical Ltd METHOD FOR PRODUCING A PLASTIC SUBSTRATE BY PLASMA PROCESS AND PLASTIC SUBSTRATE PRODUCED THEREFOR
WO2008091602A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Corium International, Inc. Applicators for microneedle arrays
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US20120150023A1 (en) * 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
JP2010535591A (ja) 2007-08-06 2010-11-25 トランスダーム， インコーポレイテッド ポリマー膜から形成される微小針アレイ
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
US20110151015A1 (en) * 2008-03-04 2011-06-23 Liquikia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
ES2687258T3 (es) 2008-05-21 2018-10-24 Theraject, Inc. Procedimiento de fabricación de conjuntos de microagujas
US10463608B2 (en) * 2008-09-29 2019-11-05 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
EP2346563B1 (en) * 2008-10-07 2018-08-29 Tuo Jin Phase-transition polymeric microneedles
WO2012018486A2 (en) * 2010-07-26 2012-02-09 Seventh Sense Biosystems, Inc. Rapid delivery and/or receiving of fluids
JP5820805B2 (ja) * 2009-04-24 2015-11-24 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド マイクロプロジェクションのアレイの製造のためのプロセス
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
EP2338557A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
EP2538969A4 (en) * 2010-02-22 2013-11-27 Liquidia Technologies Inc VACCINES FROM POLYSACCHARIDE PARTICLES
WO2011116388A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
DK2563450T3 (da) 2010-04-28 2017-11-13 Kimberly Clark Co Apparat til administration af rheumatoid-arthritis-medikament
WO2011135532A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Composite microneedle array including nanostructures thereon
RU2585138C2 (ru) 2010-04-28 2016-05-27 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Медицинские устройства для доставки кирнк
CA2796965C (en) 2010-04-28 2019-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
CN102971038B (zh) 2010-05-04 2016-02-03 考里安国际公司 微针施加器
CA2798145C (en) * 2010-05-04 2022-10-18 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
LT2568806T (lt) 2010-05-12 2016-09-26 Radius Health, Inc. Terapiniai režimai
TWI455722B (zh) 2010-06-04 2014-10-11 Pfizer Vaccines Llc 用於預防或治療菸鹼成癮之共軛體
WO2012023044A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
WO2012047617A1 (en) 2010-09-28 2012-04-12 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP5770055B2 (ja) * 2010-09-29 2015-08-26 富士フイルム株式会社 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法
KR101221192B1 (ko) 2010-10-01 2013-01-10 명지대학교 산학협력단 마이크로니들 어레이 및 그 제조방법
GB201019577D0 (en) * 2010-11-18 2010-12-29 Univ Cork Method
US9089677B2 (en) * 2011-01-25 2015-07-28 The Regents Of The University Of California Transcutaneous multimodal delivery system (TMDS)
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
WO2012170497A2 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 3M Innovative Properties Company Microstructure device with removable microstructure patch
US9795774B2 (en) * 2011-06-28 2017-10-24 Bioserentach Co., Ltd. Microneedle assembly formulation for skin treatment
US8853181B2 (en) 2011-07-21 2014-10-07 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Fidgetin-like 2 as a target to enhance wound healing
SG188071A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-28 Agency Science Tech & Res Construct for promoting absorption of molecules by a cell and methods of using the construct
GB201116143D0 (en) * 2011-09-16 2011-11-02 Univ Greenwich Method of coating microneedle devices
EP3824942B1 (en) 2011-10-27 2024-01-24 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of high viscosity bioactive agents
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents
MX2014004690A (es) 2011-10-27 2014-06-05 Kimberly Clark Co Dispositivos implantables para la administracion de agentes bioactivos.
WO2013063530A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Presage Biosciences, Inc. Methods for drug delivery
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201120000D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2857501C (en) 2011-11-30 2020-06-23 3M Innovative Properties Company Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
US20130216779A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 University Of Tennessee Research Foundation Nanostructures from Laser-Ablated Nanohole Templates
US20140371713A1 (en) * 2012-02-17 2014-12-18 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Short-time soluble microneedle
JP6277953B2 (ja) * 2012-02-29 2018-02-14 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
SG10201607527XA (en) * 2012-03-16 2016-10-28 Univ Singapore A novel method to fabricate polymeric microneedles
EP2817027A4 (en) * 2012-04-03 2015-12-16 Theraject Inc SOLUBLE MICRONADELFELDER FOR BUCCULAR ADMINISTRATION OF VACCINES
BR112014027242A2 (pt) * 2012-05-01 2017-06-27 Univ Carnegie Mellon arranjos de microagulha carregada na ponta para inserção transdérmica
TWI554289B (zh) * 2012-06-29 2016-10-21 國立成功大學 鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法
CA2876109A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Elc Management Llc Microneedles comprising one or more cosmetic ingredients
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
US20160128947A1 (en) * 2012-10-22 2016-05-12 Stc. Unm Bioadhesive films for local and/or systemic delivery
JP5980347B2 (ja) * 2012-11-13 2016-08-31 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
JP6038173B2 (ja) 2012-11-13 2016-12-07 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
AU2013364053B2 (en) * 2012-12-21 2018-08-30 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
AU2014249471B2 (en) 2013-03-12 2019-01-24 Corium Pharma Solutions, Inc. Microprojection applicators
US10668260B2 (en) * 2013-03-12 2020-06-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Microneedle patch
JP6689187B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-28 コリウム， インコーポレイテッド 複数の衝突微小突起アプリケータおよび使用方法
EP2968119B1 (en) * 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CA2906541C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
WO2014150069A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
EP2968116A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
US9750533B2 (en) * 2013-04-12 2017-09-05 L'oreal Exfoliating head for a personal care appliance
TWI528975B (zh) * 2013-07-12 2016-04-11 國立成功大學 微針經皮傳輸裝置及應用其之微針經皮傳輸方法
US10869832B2 (en) * 2013-07-12 2020-12-22 National Cheng Kung University Substance delivery device and substance delivery method using the same
JP6481613B2 (ja) * 2013-07-22 2019-03-13 凸版印刷株式会社 マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法
EP3025754B1 (en) * 2013-07-22 2020-09-30 Toppan Printing Co., Ltd. Needle-shaped body
WO2015010599A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Tuo Jin Fabrication process of phase-transition microneedle patch
CN105555304A (zh) 2013-08-05 2016-05-04 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 联合免疫原性组合物
EP2839853A1 (de) * 2013-08-23 2015-02-25 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches System mit Druckerzeugungsvorrichtung
JP6272333B2 (ja) * 2013-09-06 2018-01-31 久光製薬株式会社 マイクロニードル・シート
JP6442820B2 (ja) * 2013-09-26 2018-12-26 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
WO2015093452A1 (ja) 2013-12-16 2015-06-25 武田薬品工業株式会社 マイクロニードル
JP6369026B2 (ja) * 2014-01-21 2018-08-08 凸版印刷株式会社 マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法
JP2015157072A (ja) * 2014-01-27 2015-09-03 コスメディ製薬株式会社 ３ｄプリンターによるマイクロニードルの製造
US20170049695A1 (en) * 2014-02-27 2017-02-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle sheet
US9603795B2 (en) * 2014-03-20 2017-03-28 City University Of Hong Kong Composite for preparing a transdermal delivery device and method for synthesizing the composite thereof
US20160279401A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
EP3127552B1 (en) * 2014-04-04 2019-01-23 FUJIFILM Corporation Inactivated whole virion vaccine-containing microneedle array preparation and method for administering the same
JP6285277B2 (ja) * 2014-05-15 2018-02-28 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートおよび経皮吸収シートの製造方法
JP6207459B2 (ja) * 2014-05-15 2017-10-04 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
WO2015189425A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic combinations
ES2944885T3 (es) 2014-08-29 2023-06-26 Corium Pharma Solutions Inc Matriz de microestructuras para administración de agentes activos
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
US10973757B2 (en) * 2014-10-06 2021-04-13 StemProtein, LLC Biodegardable microneedle device
AU2015343369B2 (en) * 2014-11-03 2018-11-22 Georgia Tech Research Corporation Methods of using microneedle vaccine formulations to elicit in animals protective immunity against rabies virus
CA2967017C (en) * 2014-11-06 2020-03-24 Carnegie Mellon University Microneedle arrays for cancer therapy applications
JP6906885B2 (ja) 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
KR101663805B1 (ko) * 2014-12-03 2016-10-14 연세대학교 산학협력단 마이크로 니들이 형성된 풍선도관 및 그 제작방법
CN106999702B (zh) 2014-12-05 2020-07-10 久光制药株式会社 微针装置***
JP6001043B2 (ja) * 2014-12-15 2016-10-05 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法並びにマイクロニードルアレイを有する製品
WO2016099159A1 (ko) * 2014-12-16 2016-06-23 연세대학교 산학협력단 미세방 마이크로구조체 및 이의 제조방법
JP6317690B2 (ja) 2015-03-03 2018-04-25 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート、及びその製造方法
JP6482323B2 (ja) 2015-03-03 2019-03-13 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート
US10792857B2 (en) 2015-03-13 2020-10-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same
WO2016149673A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays
MA41818A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Leo Pharma As Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau
EP3281626B1 (en) * 2015-04-06 2023-08-23 LG Household & Health Care Ltd. Soluble microneedle for delivering poorly-soluble drug
CA3238290A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Georgia Tech Research Corporation Drug delivery device with housing and separable microneedles
EP4039253A1 (en) 2015-04-29 2022-08-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017011320A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics
WO2017044898A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Ultra Small Fibers, LLC Tunable nanofiber filter media and filter devices
US11684763B2 (en) * 2015-10-16 2023-06-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Multi-component bio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices
KR20180096610A (ko) * 2015-12-18 2018-08-29 주식회사 라보 쥬?사 마이크로 니들 및 마이크로 니들 패치
EP3398645A4 (en) * 2015-12-28 2019-01-09 Endoderma Co., Ltd. MICROSTRUCTURE FOR PERCUTANEOUS ABSORPTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
WO2017120322A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses
WO2017175650A1 (ja) * 2016-04-07 2017-10-12 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルシート
JP6736337B2 (ja) * 2016-04-15 2020-08-05 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
KR102194109B1 (ko) 2016-04-15 2020-12-22 후지필름 가부시키가이샤 마이크로니들 어레이
JP7034425B2 (ja) 2016-04-15 2022-03-14 エーディーエムバイオサイエンス インコーポレイテッド 核酸フィルムの製造方法及び核酸フィルムを用いた薬物注入装置
JP6588864B2 (ja) * 2016-05-23 2019-10-09 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
US20170348218A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Sanova Bioscience Inc Microneedle patch containing hyaluronic acid for cosmetic use
KR102264647B1 (ko) * 2016-06-07 2021-06-11 후지필름 가부시키가이샤 마이크로니들 어레이
HRP20220619T1 (hr) 2016-06-22 2023-02-03 Ellipses Pharma Ltd Postupci za liječenje ar+ raka dojke
KR101891398B1 (ko) * 2016-07-19 2018-08-23 부산대학교 산학협력단 마이크로니들, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 패치
US11426571B2 (en) * 2016-11-18 2022-08-30 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Microneedle array with composite formulation, and method for manufacturing same
JP2018088995A (ja) * 2016-11-30 2018-06-14 富士フイルム株式会社 医療用経皮吸収シートの製造方法
US10385008B2 (en) 2017-01-05 2019-08-20 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCL
US11197990B2 (en) 2017-01-18 2021-12-14 Tc1 Llc Systems and methods for transcutaneous power transfer using microneedles
WO2018142282A1 (en) * 2017-01-31 2018-08-09 Sabic Global Technologies B.V. Method of manufacturing microneedle arrays using a two material multi-layer sheet
WO2018151832A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
KR101776659B1 (ko) * 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
TWI629073B (zh) * 2017-05-16 2018-07-11 怡定興科技股份有限公司 Microneedle patch manufacturing method
CN107233296B (zh) * 2017-05-27 2020-01-07 中山大学 胸腺五肽可溶性微针及其制备方法
CN107349175A (zh) * 2017-06-06 2017-11-17 浙江理工大学 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法
KR102001305B1 (ko) * 2017-09-29 2019-07-17 부산대학교 산학협력단 마이크로니들을 포함하는 패치
WO2019083771A1 (en) * 2017-10-23 2019-05-02 Microcures, Inc. METHOD FOR IMPROVING THE RECOVERY OF A SKIN TREATED WITH A COSMETIC LASER
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
EP3735290A2 (en) * 2018-01-02 2020-11-11 Evonik Corporation Microneedle delivery system with anchor
SG10201800072YA (en) * 2018-01-03 2019-08-27 Micropoint Tech Pte Ltd Microneedle Patches Comprising Corticosteroid
US11844919B2 (en) * 2018-01-03 2023-12-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Microneedle for local delivery of therapeutic agent
WO2019143293A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Nanyang Technological University Self-implantable micro-drug-reservoirs for localized and controlled ocular drug delivery
KR102238033B1 (ko) 2018-01-18 2021-04-08 주식회사 에스엔비아 이식형 마이크로니들 및 이의 제조 방법
CN108606797B (zh) * 2018-04-28 2022-03-15 京东方科技集团股份有限公司 一种智能贴片及其制作方法
WO2020005973A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Corium, Inc. Hybrid method of forming microstructure array molds, methods of making microstructure arrays, and methods of use
AU2019297421A1 (en) 2018-07-04 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD 1901-2HCL
CN110680908B (zh) * 2018-07-04 2024-02-20 辽宁成大生物股份有限公司 一种速崩型a群c群脑膜炎球菌多糖结合疫苗可溶性微针及其制备方法
CN116764087A (zh) * 2018-08-15 2023-09-19 阿勒根公司 具有活性成分的微针阵列
US20200069462A1 (en) * 2018-08-30 2020-03-05 Yunxiang Liu Micro-stud formulation preparing and oculopathy treating and preventing
CN111298279B (zh) * 2018-12-11 2024-01-26 尹忠 一种给药微针的制备装置及制备方法
DE102018009594A1 (de) 2018-12-11 2020-06-18 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikronadeln
CN109674738A (zh) * 2019-01-21 2019-04-26 武汉长联来福制药股份有限公司 炎琥宁制剂、贴片及其制备方法
CN110384620A (zh) * 2019-08-14 2019-10-29 无锡元旭生物技术有限公司 苯乙基间苯二酚微针贴片及其制备方法
US11934097B2 (en) * 2019-10-04 2024-03-19 Ever Radiant Incorporation Imprinting method using a solvent to remove a mold and the related imprinting system
TWI728489B (zh) * 2019-10-04 2021-05-21 永嘉光電股份有限公司 利用可溶解性模仁的壓印方法及相關壓印系統
US20230145564A1 (en) * 2020-03-25 2023-05-11 The Regents Of The University Of California Gelatin methacryloyl-based microneedle patches for delivery of water-insoluble drugs
DE102020204651A1 (de) * 2020-04-09 2021-10-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Einrichtung zum Herstellen von Mikro-Arrays sowie Verfahren zum Herstellen eines Mikro-Arrays
CN111544759B (zh) * 2020-04-26 2022-02-25 优微（珠海）生物科技有限公司 一种祛除黑眼圈的微针贴片及其制备方法
KR20220150669A (ko) * 2021-05-04 2022-11-11 주식회사 페로카 마이크로니들 패치
CN113426004B (zh) * 2021-07-06 2023-02-14 尹忠 强亲水型微针基材与载药微针及其在治疗疾病中的应用
DE102021118997A1 (de) * 2021-07-22 2023-01-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. Mikronadelarray mit Antiseptika
CN113599501B (zh) * 2021-08-25 2022-11-29 北京三元基因药业股份有限公司 一种稳定的干扰素微针制剂及其制备方法与应用
CN114903843B (zh) * 2022-06-02 2023-01-13 优微（珠海）生物科技有限公司 一种微针制剂、微针贴片及其制备方法
CN115590810B (zh) * 2022-09-19 2023-04-11 珠海科瑞微医药科技有限公司 分段式可溶性微针溶液、应用和可溶性微针及其制造方法

Family Cites Families (448)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1554510A (en) 1924-04-23 1925-09-22 Elsie W Kirby Massaging device
US1770632A (en) 1928-07-02 1930-07-15 Arthur E Smith Ampul syringe
US2046240A (en) 1932-07-01 1936-06-30 Thomas W Bayley Abrasive article
US2434407A (en) 1946-01-05 1948-01-13 Hofe George Douglas Depilatory device
BE541794A (es) 1954-10-04
JPS4637758Y1 (es) 1967-12-13 1971-12-27
GB1308607A (en) 1969-04-17 1973-02-21 Gkn Group Services Ltd Treatment of molten steel
US3675766A (en) 1970-02-04 1972-07-11 Sol Roy Rosenthal Multiple puncture injector device
US3704194A (en) 1970-07-02 1972-11-28 Gen Electric Perforated reinforced plastic member and method for making
US3873255A (en) 1971-01-27 1975-03-25 Johnson & Johnson Apparatus for producing nonwoven fabric
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2319591C2 (de) 1973-04-18 1982-02-25 Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart Medizinischer Apparat
FR2232331B1 (es) 1973-06-06 1978-03-24 Guerin A Ets
AT347283B (de) 1975-03-07 1978-12-27 Collo Gmbh Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl.
JPS5428369Y2 (es) 1976-08-10 1979-09-12
US4151240A (en) 1976-10-19 1979-04-24 The Procter & Gamble Company Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film
US4180232A (en) 1977-01-13 1979-12-25 Hardigg James S Truss panel mold
US4117841A (en) 1977-02-07 1978-10-03 Anthony Perrotta Medicated bandage pocket
JPS5428369A (en) 1977-08-03 1979-03-02 Yamakawa Tsuneko Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet
US4342314A (en) 1979-03-05 1982-08-03 The Procter & Gamble Company Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties
US4402696A (en) 1979-10-15 1983-09-06 Gulko Bruce N Folded applicator
US4381963A (en) 1980-07-30 1983-05-03 The University Of Rochester Micro fabrication molding process
US4395215A (en) 1981-02-02 1983-07-26 The Procter & Gamble Company Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction
US4509908A (en) 1981-02-02 1985-04-09 The Procter & Gamble Company Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web
US4463045A (en) 1981-03-02 1984-07-31 The Procter & Gamble Company Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression
US4460370A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication application cell
US4460368A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
JPS5894221A (ja) 1981-11-30 1983-06-04 Sony Corp 分離フイルタ
US4966159A (en) 1981-12-14 1990-10-30 Maganias Nicholas H Allergy test strip
US4585991A (en) 1982-06-03 1986-04-29 Texas Instruments Incorporated Solid state multiprobe testing apparatus
FR2535602B1 (fr) 1982-11-05 1986-06-13 Stallergenes Lab Dispositif scarificateur
US4556441A (en) 1983-01-24 1985-12-03 Faasse Jr Adrian L Pharmaceutical packaging method
US4515168A (en) 1983-07-22 1985-05-07 Chester Martin H Clamp-on nerve stimulator and locator
US4708716A (en) 1983-08-18 1987-11-24 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator
US5591123A (en) 1983-08-18 1997-01-07 Drug Delivery Systems Inc. Programmable control mounting system for transdermal drug applicator
US4695422A (en) 1984-02-16 1987-09-22 The Procter & Gamble Company Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream
US4583982A (en) 1984-08-24 1986-04-22 Vlock D G Fluid dispenser
US5569469A (en) 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
US5135477A (en) 1984-10-29 1992-08-04 Medtronic, Inc. Iontophoretic drug delivery
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
JPH029755Y2 (es) 1985-02-26 1990-03-12
AU590872B2 (en) * 1985-02-26 1989-11-23 Johns Hopkins University, The Neovascularization inhibitors and methods for their production and use
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4609518A (en) 1985-05-31 1986-09-02 The Procter & Gamble Company Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures
US4630603A (en) 1986-02-13 1986-12-23 The Kendall Company Wound dressing
US4743249A (en) 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
AU597890B2 (en) 1986-03-14 1990-06-14 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4660721A (en) 1986-04-07 1987-04-28 Cvp Systems, Inc. Sterilization package
US4784737A (en) 1986-04-18 1988-11-15 The United States Department Of Energy Electromicroinjection of particles into living cells
US4837049A (en) * 1986-06-17 1989-06-06 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Method of making an electrode array
US4743234A (en) 1987-05-18 1988-05-10 The Cloverline, Inc. Syringe magnifier
US4842794A (en) 1987-07-30 1989-06-27 Applied Extrusion Technologies, Inc. Method of making apertured films and net like fabrics
US5061258A (en) 1987-08-07 1991-10-29 Martz Joel D Vapor permeable dressing with releasable medication
EP0305123B1 (en) 1987-08-24 1993-05-05 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web and method and apparatus for making it
US4846821A (en) 1987-08-24 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement
US4812305A (en) 1987-11-09 1989-03-14 Vocal Rodolfo S Well medicine strip
SU1641346A1 (ru) 1987-12-08 1991-04-15 Мгту Им.Н.Э.Баумана Устройство дл электростимул ции
DK157899C (da) 1987-12-15 1990-09-03 Coloplast As Hudpladeprodukt
FR2625937B1 (fr) 1988-01-19 1993-04-30 Vuillaume Andre Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
US5198192A (en) 1988-05-18 1993-03-30 Inax Corporation Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility
US4894054A (en) 1988-06-20 1990-01-16 Miskinyar Shir A Preloaded automatic disposable syringe
JP2608921B2 (ja) 1988-06-27 1997-05-14 ティーディーケイ株式会社 高誘電率セラミックス組成物
GB2221394B (en) 1988-08-05 1992-03-04 Eilert Eilertsen An injection device
DE3844247A1 (de) 1988-12-29 1990-07-12 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments
SU1667864A1 (ru) 1989-03-23 1991-08-07 Опытный завод энергетического машиностроения Электростимул тор
US5134079A (en) 1989-03-27 1992-07-28 International Technidyne Corp. Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US5531675A (en) 1989-05-10 1996-07-02 Yoo; Tae W. Micro-acupuncture needle for a finger of a hand
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
US5190558A (en) 1989-11-08 1993-03-02 Nec Corporation Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor
JP2646766B2 (ja) 1989-11-08 1997-08-27 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
US5244711A (en) 1990-03-12 1993-09-14 Mcneil-Ppc, Inc. Apertured non-woven fabric
US5162043A (en) 1990-03-30 1992-11-10 Alza Corporation Iontophoretic delivery device
US5139029A (en) 1990-04-06 1992-08-18 Henry Fishman Allergy testing apparatus and method
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
DK0467173T3 (da) 1990-07-19 1996-03-11 Nardino Righi Engangssikkerhedssprøjte
TW279133B (es) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5156591A (en) 1990-12-13 1992-10-20 S. I. Scientific Innovations Ltd. Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same
US5158073A (en) 1990-12-18 1992-10-27 Bukowski Voytek Z Acupressure foot massage mat
US5252279A (en) 1991-01-17 1993-10-12 Reinhold Industries Method for making perforated articles
US5312456A (en) 1991-01-31 1994-05-17 Carnegie Mellon University Micromechanical barb and method for making the same
US5160315A (en) 1991-04-05 1992-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system
TW273531B (en) 1991-08-14 1996-04-01 Chicopee Textile-like apertured plastic films
JP3189337B2 (ja) 1991-11-08 2001-07-16 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具および除去方法
JPH05162076A (ja) 1991-12-13 1993-06-29 Sony Corp 遊離微粒子噴射加工装置
NZ241650A (en) 1992-02-18 1995-02-24 Chicopee Apertured film of stretchable thermoplastic polymeric material with microholes: method of forming and sanitary napkin having covering of above material
US5256360A (en) 1992-03-25 1993-10-26 Panasonic Technologies, Inc. Method of manufacturing a precision micro-filter
US5756117A (en) 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
US5318557A (en) 1992-07-13 1994-06-07 Elan Medical Technologies Limited Medication administering device
IE930532A1 (en) 1993-07-19 1995-01-25 Elan Med Tech Liquid material dispenser and valve
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5462743A (en) 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5250067A (en) 1992-11-30 1993-10-05 Ala Gelfer Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances
US5383512A (en) 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
JPH06238644A (ja) 1993-02-15 1994-08-30 Taiyo Yuden Co Ltd セラミックグリーンシートの加工方法
DE69426230T2 (de) 1993-03-22 2001-03-01 Minnesota Mining & Mfg Mit fensterlosem rahmen abgebener verband sowie herstellungsverfahren
US6685682B1 (en) 1993-03-22 2004-02-03 3M Innovative Properties Company Carrier delivered dressing and method of manufacture
GB9305930D0 (en) 1993-03-22 1993-05-12 Moran Peter L Electrical circuit board
IE68890B1 (en) 1993-04-08 1996-07-24 Elan Med Tech Intradermal delivery device
AU667766B2 (en) 1993-05-27 1996-04-04 Paul Hartmann Ag Hydrogel wound dressing product
US5330452A (en) 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5728089A (en) 1993-06-04 1998-03-17 The Regents Of The University Of California Microfabricated structure to be used in surgery
US5320600A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Lambert Wm S Plural content container for simultaneous ejection
CA2132277C (en) 1993-10-22 2005-05-10 Giorgio Cirelli Injection device
JP3590805B2 (ja) 1993-11-10 2004-11-17 株式会社ニコン 採血装置
US5962011A (en) 1993-12-06 1999-10-05 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Device for delivery of dermatological ingredients
WO1995022612A2 (en) 1994-02-22 1995-08-24 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Genes and genetic elements associated with sensitivity to platinum-based drugs
US5457041A (en) 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5503843A (en) 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
KR0134151B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 인슐린 패치
CA2149836C (en) 1994-05-23 1999-07-06 Sang Bae Choi Perforating device for dermal administration
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
US5611806A (en) 1994-05-23 1997-03-18 Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. Skin perforating device for transdermal medication
US5851549A (en) 1994-05-25 1998-12-22 Becton Dickinson And Company Patch, with system and apparatus for manufacture
US5512219A (en) 1994-06-03 1996-04-30 Reflexite Corporation Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold
US5591139A (en) 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
US5771890A (en) 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US5496304A (en) 1994-07-20 1996-03-05 University Of Utah Research Foundation Surgical marking pen
US5498235A (en) 1994-09-30 1996-03-12 Becton Dickinson And Company Iontophoresis assembly including patch/controller attachment
US5551953A (en) 1994-10-31 1996-09-03 Alza Corporation Electrotransport system with remote telemetry link
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US6120488A (en) 1994-11-28 2000-09-19 The Procter & Gamble Company Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon
CA2205444A1 (en) 1994-12-09 1996-06-13 Novartis Ag Transdermal system
WO1996037256A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin
WO1996037155A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
JP2713255B2 (ja) 1995-08-11 1998-02-16 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
IE77523B1 (en) 1995-09-11 1997-12-17 Elan Med Tech Medicament delivery device
US5735273A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Cygnus, Inc. Chemical signal-impermeable mask
JP2718408B2 (ja) 1995-09-20 1998-02-25 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
US5645977A (en) 1995-09-22 1997-07-08 Industrial Technology Research Institute Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures
US5658515A (en) 1995-09-25 1997-08-19 Lee; Abraham P. Polymer micromold and fabrication process
US5776103A (en) 1995-10-11 1998-07-07 Science Incorporated Fluid delivery device with bolus injection site
US5662127A (en) 1996-01-17 1997-09-02 Bio-Plas, Inc. Self-contained blood withdrawal apparatus and method
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
JP3430771B2 (ja) 1996-02-05 2003-07-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサの製造方法
JPH09215755A (ja) 1996-02-09 1997-08-19 Poritoronikusu:Kk 皮接治療具
US5948488A (en) 1996-04-30 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Glittering cube-corner article
AR008242A1 (es) 1996-06-18 1999-12-29 Alza Corp Dispositivo para atravesar el estrato corneo de una superficie corporal
DE19624578A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Nancy L Divers Vorrichtung zur Hautpflege
JP3942640B2 (ja) 1996-07-03 2007-07-11 アルテア セラピューティクス コーポレイション 皮膚または粘膜の複数機械的微細穿孔
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
JP4054381B2 (ja) 1996-09-17 2008-02-27 デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ 移送による薬伝達システム
DE19649100A1 (de) 1996-11-27 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme
WO1998028307A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Sartomer Company, Inc. Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them
US5873849A (en) 1997-04-24 1999-02-23 Ichor Medical Systems, Inc. Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields
JP3097600B2 (ja) 1997-05-30 2000-10-10 日本電気株式会社 角質層穿刺装置
US5904712A (en) 1997-06-12 1999-05-18 Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. Current-controlling electrode
US5928207A (en) 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US6241701B1 (en) 1997-08-01 2001-06-05 Genetronics, Inc. Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes
US6216034B1 (en) 1997-08-01 2001-04-10 Genetronics, Inc. Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue
US6055453A (en) 1997-08-01 2000-04-25 Genetronics, Inc. Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy
US6047208A (en) 1997-08-27 2000-04-04 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic controller
US20010023324A1 (en) 1997-11-03 2001-09-20 Allan Pronovost Glucose detector and method for diagnosing diabetes
US5868244A (en) 1997-12-01 1999-02-09 Ethicon, Inc. Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging
US5938684A (en) 1997-12-09 1999-08-17 Sierra Self Healing Products, Inc. Accupressure device for therapeutic relief
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
KR100557261B1 (ko) 1997-12-11 2006-03-07 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
CN1170603C (zh) 1997-12-11 2004-10-13 阿尔扎有限公司 增强透皮物剂流量的装置
JP4061022B2 (ja) 1997-12-11 2008-03-12 アルザ・コーポレーション 経皮輸送剤の流量促進装置
US6135990A (en) 1997-12-17 2000-10-24 University Of South Florida Electroporation device and method
US6778853B1 (en) 1997-12-17 2004-08-17 University Of South Florida Electroporation device
US6024553A (en) 1997-12-22 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web
EP1041975B1 (en) 1997-12-22 2002-09-04 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
CA2312919C (en) 1997-12-31 2004-12-14 Minimed, Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
JPH11230707A (ja) 1998-02-10 1999-08-27 Mitsutoyo Corp マイクロセンサデバイスの製造方法
US6106751A (en) 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6136008A (en) 1998-03-19 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Skin abrader for biomedical electrode
US5902800A (en) 1998-03-27 1999-05-11 Glenpharma Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6120792A (en) 1998-04-29 2000-09-19 Juni; Jack E. Medicated skin patch and method for its use
US6290679B1 (en) 1999-05-14 2001-09-18 Disetronic Licensing Ag Device for metered administration of an injectable product
JP2002528699A (ja) 1998-05-22 2002-09-03 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 微細製作細胞分類器
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
EP1086214B1 (en) 1998-06-10 2009-11-25 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of their manufacture
GB9815820D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Improvements relating to micro-machining
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
DE19835031A1 (de) 1998-07-23 2000-02-03 Bellheimer Metallwerk Gmbh Lagergutträger
US6532386B2 (en) * 1998-08-31 2003-03-11 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Electrotransort device comprising blades
JP2000146777A (ja) 1998-09-08 2000-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6036659A (en) 1998-10-09 2000-03-14 Flexsite Diagnostics, Inc. Collection device for biological samples and methods of use
US6038465A (en) 1998-10-13 2000-03-14 Agilent Technologies, Inc. Telemedicine patient platform
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
EP1003078A3 (en) 1998-11-17 2001-11-07 Corning Incorporated Replicating a nanoscale pattern
JP4214584B2 (ja) 1998-11-27 2009-01-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサおよびその製造方法
EP1140275A1 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Minimed Inc. Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same
JP2000194142A (ja) 1998-12-25 2000-07-14 Fujitsu Ltd パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法
JP2000232095A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 半導体表面の微細パターン形成方法
JP2000232971A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Arkray Inc 吸引浸出液採取方法および装置
US5997549A (en) 1999-02-16 1999-12-07 Sauceda; Charles J. Wart removing tool
US6132449A (en) 1999-03-08 2000-10-17 Agilent Technologies, Inc. Extraction and transportation of blood for analysis
US6183770B1 (en) 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US6689103B1 (en) 1999-05-07 2004-02-10 Scimed Life System, Inc. Injection array apparatus and method
JP2000323461A (ja) 1999-05-11 2000-11-24 Nec Corp 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法
NO311797B1 (no) 1999-05-12 2002-01-28 Thin Film Electronics Asa Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene
JP4114761B2 (ja) 1999-05-14 2008-07-09 国立大学法人群馬大学 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
CA2376128C (en) 1999-06-04 2009-01-06 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6379324B1 (en) 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
US6312612B1 (en) * 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
DE19927359A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Creavis Tech & Innovation Gmbh Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien
JP3654059B2 (ja) 1999-06-25 2005-06-02 松下電工株式会社 赤外線センサーの製造方法
AU7137800A (en) 1999-07-21 2001-02-13 E-Ink Corporation Preferred methods for producing electrical circuit elements used to control an electronic display
JP3387897B2 (ja) 1999-08-30 2003-03-17 キヤノン株式会社 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス
US6623457B1 (en) 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US20030093089A1 (en) 1999-10-20 2003-05-15 Greenberg Ronald Allan Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles
US6355054B1 (en) 1999-11-05 2002-03-12 Ceramoptec Industries, Inc. Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery
CN101238998A (zh) 1999-11-15 2008-08-13 维尔克工业有限公司 皮肤附着件
WO2001036321A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 The Regents Of The University Of California Apparatus and method for forming a membrane with nanometer scale pores
US6511463B1 (en) 1999-11-18 2003-01-28 Jds Uniphase Corporation Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds
US20010023351A1 (en) 1999-12-01 2001-09-20 Eilers George J. Skin abrasion system and method
ES2238333T3 (es) 1999-12-10 2005-09-01 Alza Corporation Aparato de tratamiento dermico para la administracion prolongada de farmacos por via transdermica.
ES2253278T3 (es) 1999-12-10 2006-06-01 Alza Corporation Dispositivo y procedimiento para mejorar la perforacion cutanea con microprotuberancias.
DE60018796T2 (de) 1999-12-16 2006-04-13 Alza Corp., Mountain View Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen flusses von probenwirkstoffen
US6406638B1 (en) 2000-01-06 2002-06-18 The Regents Of The University Of California Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby
US6248120B1 (en) 2000-01-10 2001-06-19 P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna Puncturing device
US6375627B1 (en) 2000-03-02 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Physiological fluid extraction with rapid analysis
US6558361B1 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Nanopass Ltd. Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6565532B1 (en) 2000-07-12 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup
JP4001311B2 (ja) 2000-06-01 2007-10-31 株式会社リコー 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ
US6537242B1 (en) 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
JP2002000728A (ja) 2000-06-19 2002-01-08 Terumo Corp 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置
US6494830B1 (en) 2000-06-22 2002-12-17 Guidance Interactive Technologies, Inc. Handheld controller for monitoring/using medical parameters
US6589202B1 (en) 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
US20080164638A1 (en) 2006-11-28 2008-07-10 Wei Zhang Method and apparatus for rapid imprint lithography
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
WO2002007543A1 (en) 2000-07-25 2002-01-31 Dickinson Legg Limited Lamina separator
US6533949B1 (en) 2000-08-28 2003-03-18 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
JP2002079499A (ja) 2000-09-08 2002-03-19 Terumo Corp 針形状物の作製方法および作製された針
US6691752B2 (en) 2000-09-15 2004-02-17 Timberjack Inc. High rotation felling head mechanism
WO2002028471A1 (de) 2000-10-05 2002-04-11 Thomas Marsoner Medizinische injektionseinrichtung
AU9682701A (en) 2000-10-13 2002-04-22 Alza Corp Microblade array impact applicator
JP4104975B2 (ja) 2000-10-13 2008-06-18 アルザ・コーポレーシヨン 衝撃適用装置用の微小突起部材保持器
CZ20031037A3 (cs) 2000-10-13 2003-10-15 Alza Corporation Zařízení a způsob probodnutí kůže mikrovýčnělky
US7419481B2 (en) 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
KR100812097B1 (ko) 2000-10-26 2008-03-12 알자 코포레이션 코팅된 미세 돌기를 갖는 경피용 약물 전달 장치
US6533884B1 (en) 2000-11-03 2003-03-18 Printpack Illinois, Inc. Method and system for extrusion embossing
JP3525177B2 (ja) 2000-11-14 2004-05-10 関西ティー・エル・オー株式会社 Ｘ線を用いた材料の加工方法
US6591133B1 (en) 2000-11-27 2003-07-08 Microlin Llc Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices
EP1345646A2 (en) * 2000-12-14 2003-09-24 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6508947B2 (en) 2001-01-24 2003-01-21 Xerox Corporation Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector
AU2002250011A1 (en) 2001-02-05 2002-08-19 Becton, Dickinson And Company Microprotrusion array and methods of making a microprotrusion
JP3696513B2 (ja) 2001-02-19 2005-09-21 住友精密工業株式会社 針状体の製造方法
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
CN100349632C (zh) 2001-04-20 2007-11-21 阿尔扎公司 具有包含有益药剂的涂层的微小突出物阵列
US6585742B2 (en) 2001-05-08 2003-07-01 Dowling B. Stough Wart removal method and device
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6921410B2 (en) 2001-05-29 2005-07-26 Scimed Life Systems, Inc. Injection molded vaso-occlusive elements
US20020188310A1 (en) 2001-06-08 2002-12-12 Seward Kirk Partick Microfabricated surgical device
EP1395328B1 (en) 2001-06-08 2006-08-16 Becton, Dickinson and Company Device for manipulating a needle or abrader array
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
CA2451432A1 (en) 2001-06-23 2003-01-03 Lyotropic Therapeutics, Inc. Particles with improved solubilization capacity
US20040204669A1 (en) 2001-07-05 2004-10-14 Hofmann Gunter A. Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes
US6749792B2 (en) 2001-07-09 2004-06-15 Lifescan, Inc. Micro-needles and methods of manufacture and use thereof
JP5055672B2 (ja) 2001-07-31 2012-10-24 大日本印刷株式会社 薄膜パターン形成用スタンプ
JP4919446B2 (ja) 2001-08-09 2012-04-18 学校法人東京電機大学 微細溝加工方法及びその装置
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
WO2003024290A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 The Procter & Gamble Company Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures and apparatus therefor
JP2005503210A (ja) 2001-09-14 2005-02-03 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 回転可能構造を用いて皮膚を介して組成物を皮膚に送達するための微細構造
WO2003024507A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Biovalve Technologies, Inc. Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same
CA2500453A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030093028A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Michael Spiegel Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields
AU2002352978A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Alza Corporation Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
AU2003210854B2 (en) 2002-02-04 2008-05-29 Becton, Dickinson And Company Dermal access member
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
US6780171B2 (en) 2002-04-02 2004-08-24 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
US7713214B2 (en) 2002-04-19 2010-05-11 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with optical analyte sensing
CA2490137C (en) * 2002-06-25 2012-01-03 Sung-Yun Kwon Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
US6945952B2 (en) 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
AR040302A1 (es) * 2002-06-28 2005-03-23 Alza Corp Dispositivos para la liberacion transdermica de farmacos, que presentan microprotrusiones recubiertas
MXPA05000597A (es) 2002-07-19 2005-04-28 3M Innovative Properties Co Dispositivos de microaguja y aparatos de administracion por microaguja.
AU2003281529B2 (en) 2002-07-22 2008-01-17 Meito Sangyo Co., Ltd Composition for promoting the proliferation of lactobacillus casei subsp. casei
JP2004065775A (ja) 2002-08-08 2004-03-04 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 針状構造体を備えたデバイス
TW200409657A (en) 2002-08-08 2004-06-16 Alza Corp Transdermal vaccine delivery device having coated microprotrusions
EP1531896B1 (en) 2002-08-29 2016-07-20 Becton Dickinson and Company Microprotrusion arrays and methods for using same to deliver substances into tissue
US8062573B2 (en) 2002-09-16 2011-11-22 Theraject, Inc. Solid micro-perforators and methods of use
US7148211B2 (en) 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
DE10244503A1 (de) 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten
US20040106904A1 (en) * 2002-10-07 2004-06-03 Gonnelli Robert R. Microneedle array patch
GB0226401D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Koninkl Philips Electronics Nv Electroluminescent devices and their manufacture
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US6926694B2 (en) 2003-05-09 2005-08-09 Medsolve Technologies, Llc Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
PT1638468E (pt) * 2003-06-30 2007-10-10 Alza Corp Método para revestimento de microprojecções de perfuração da pele
WO2005002453A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Alza Corporation Microprojection array immunization patch and method
AR045206A1 (es) * 2003-08-04 2005-10-19 Alza Corp : componente de microproyeccion para insercion dentro de una superficie biologica.
US8353861B2 (en) * 2003-09-18 2013-01-15 Texmac, Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
BRPI0415761A (pt) 2003-10-24 2006-12-19 Alza Corp aparelho e processo para reforçar a distribuição transdérmica de medicamento
WO2005044333A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Self-actuating applicator for microprojection array
WO2005046769A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Vidacare Corporation Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum
US20070083151A1 (en) 2003-12-29 2007-04-12 Carter Chad J Medical devices and kits including same
AT500095B8 (de) 2004-01-23 2007-02-15 Braun Werner Mag Transdermales abgabesystem
US8551391B2 (en) 2004-02-17 2013-10-08 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
US20070191761A1 (en) 2004-02-23 2007-08-16 3M Innovative Properties Company Method of molding for microneedle arrays
US20050203575A1 (en) 2004-03-15 2005-09-15 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin microactivation system and method
CA2560840C (en) 2004-03-24 2014-05-06 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
CA2562932A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
US20050271684A1 (en) 2004-04-13 2005-12-08 Trautman Joseph C Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines
JP5007427B2 (ja) 2004-05-13 2012-08-22 アルザ コーポレイション 副甲状腺ホルモン剤の経皮送達のための装置および方法
WO2005123173A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Patch application device and kit
US7537590B2 (en) * 2004-07-30 2009-05-26 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
TW200618830A (en) * 2004-08-10 2006-06-16 Alza Corp Micorprojection apparatus and system with low infection potential
CA2579471A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Alza Corporation Stabilization of alum-adjuvanted immunologically active agents
CN101060882B (zh) 2004-11-18 2010-06-16 3M创新有限公司 微针阵列施放器和保持器
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
BRPI0517749A (pt) 2004-11-18 2008-10-21 3M Innovative Properties Co dispositivo de aplicação para aplicar um dispositivo de micro-agulha a uma superfìcie de pele, e, método para usar um dispositivo de aplicação
WO2006055799A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
WO2006055771A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Non-skin-contacting microneedle array applicator
EP1819393B1 (en) 2004-12-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Company Medical device
US20060134188A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Hans-Peter Podhaisky Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient
US20070043320A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Kenany Saad A Microstream injector
WO2006101459A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
JP2006271781A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Toppan Printing Co Ltd 医療品用滅菌包装袋の製造方法
JP5301985B2 (ja) 2005-04-07 2013-09-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ツールフィードバック感知のためのシステム及び方法
US20060253078A1 (en) 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
JP2006341089A (ja) 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
WO2007002523A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
US8784363B2 (en) 2005-06-27 2014-07-22 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator device and method of array application
EP1896115B2 (en) 2005-06-27 2020-01-22 3M Innovative Properties Company Microneedle cartridge assembly
CA2614927A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Nanotechnology Victoria Pty Ltd Microarray device
CA2629393C (en) 2005-09-06 2014-06-10 Theraject, Inc. Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2007130030A (ja) 2005-11-08 2007-05-31 Toray Ind Inc マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法
US8900180B2 (en) 2005-11-18 2014-12-02 3M Innovative Properties Company Coatable compositions, coatings derived therefrom and microarrays having such coatings
US7842008B2 (en) 2005-11-21 2010-11-30 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
WO2007075806A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 3M Innovative Properties Company Manufacturing microneedle arrays
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
CN101400320A (zh) 2006-03-10 2009-04-01 阿尔扎公司 采用高防渗***的微突起阵列应用
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
WO2007127976A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-08 Georgia Tech Research Corporation Particle based molding
EP2015803A4 (en) 2006-05-09 2009-05-06 Apogee Technology Inc STRUCTURES OF NANOFIBRES PRESENTED ON ASPEERIES INTENDED TO SEQUESTER, WEAR AND TRANSFER SUBSTANCES
JP2008006178A (ja) 2006-06-30 2008-01-17 Fujifilm Corp マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置
US20090182306A1 (en) 2006-07-21 2009-07-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal
WO2008011625A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
WO2008013282A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Toppan Printing Co., Ltd. Method for producing microneedle
ITMI20061538A1 (it) 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
WO2008020632A1 (fr) 2006-08-18 2008-02-21 Toppan Printing Co., Ltd. Micro-aiguille et timbre à micro-aiguilles
DK2054109T3 (en) 2006-08-24 2018-03-19 Hoffmann La Roche INTRODUCTION DEVICE FOR INTRODUCTION HEADS, ESPECIALLY FOR INFUSION KITS
JP4925039B2 (ja) 2006-09-21 2012-04-25 日東電工株式会社 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
WO2008091602A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Corium International, Inc. Applicators for microneedle arrays
JP4959363B2 (ja) 2007-02-14 2012-06-20 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US7578985B2 (en) * 2007-04-18 2009-08-25 Gas Technology Institute Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures
JP2008284318A (ja) 2007-05-15 2008-11-27 Kosumedei Seiyaku Kk 生体由来物質からなる投薬用微細針
US8771781B2 (en) 2007-05-15 2014-07-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method of coating microneedle
US8584871B2 (en) 2007-05-30 2013-11-19 Dow Global Technologies Llc High-output solvent-based electrospinning
EP2173431A4 (en) 2007-07-09 2013-06-12 Apogee Technology Inc IMMUNOSTIMULATING POLYPHOSPHAZEN COMPOUNDS FOR INTRADERMAL IMMUNIZATION
US20090017210A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Andrianov Alexander K Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound
JP2010535591A (ja) 2007-08-06 2010-11-25 トランスダーム， インコーポレイテッド ポリマー膜から形成される微小針アレイ
US20120150023A1 (en) 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
WO2009039013A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Icu Medical, Inc. Insertion devices for infusion devices
JP2009082206A (ja) 2007-09-27 2009-04-23 Fujifilm Corp 機能性膜の製造方法
JP4885816B2 (ja) 2007-09-27 2012-02-29 富士フイルム株式会社 機能性膜の製造方法および製造装置
ES2612061T3 (es) 2007-09-28 2017-05-11 The Queen's University Of Belfast Dispositivo y método de suministro
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
WO2009054988A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
WO2009066763A1 (ja) 2007-11-21 2009-05-28 Bioserentach Co., Ltd. 体表適用製剤、並びに、体表適用製剤保持シート
AU2008341030B2 (en) 2007-12-24 2014-04-17 Vaxxas Pty Limited Coating method
JP5267910B2 (ja) 2008-02-28 2013-08-21 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
ES2687258T3 (es) 2008-05-21 2018-10-24 Theraject, Inc. Procedimiento de fabricación de conjuntos de microagujas
EP2294415A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Univ Queensland ANALYTIC DETECTION BY MEANS OF MICRONADELPFLASTER WITH ANALYTICAL REAGENT
KR20100037389A (ko) 2008-10-01 2010-04-09 연세대학교 산학협력단 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법
EP2346563B1 (en) 2008-10-07 2018-08-29 Tuo Jin Phase-transition polymeric microneedles
EP2344234A4 (en) 2008-10-16 2015-07-29 Univ Queensland METHOD AND ASSOCIATED APPARATUS FOR COATING PROJECTIONS ON A PIECE ASSEMBLY
KR20100064669A (ko) 2008-12-05 2010-06-15 폴 곽 마이크로 니들 피부 미용기
WO2010071918A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 The University Of Queensland Patch production
CN102264429B (zh) 2008-12-26 2014-01-08 久光制药株式会社 微针装置
JP2010233674A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
JP2010233673A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
JP5820805B2 (ja) 2009-04-24 2015-11-24 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド マイクロプロジェクションのアレイの製造のためのプロセス
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
EP2441437B1 (en) 2009-06-10 2018-08-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device
RU2414255C1 (ru) 2009-07-01 2011-03-20 Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления
CN102470179A (zh) 2009-07-23 2012-05-23 久光制药株式会社 微针阵列
ES2661063T3 (es) 2009-07-31 2018-03-27 3M Innovative Properties Company Matrices de micro agujas huecas
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
DK2327433T3 (da) 2009-11-26 2012-07-23 Hoffmann La Roche Udefra udløselig kanyleanordning
JPWO2011105496A1 (ja) 2010-02-24 2013-06-20 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
WO2011116388A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
CA2792138A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Unomedical A/S Medical device
CA2796965C (en) 2010-04-28 2019-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
CA2798145C (en) 2010-05-04 2022-10-18 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
CN102971038B (zh) 2010-05-04 2016-02-03 考里安国际公司 微针施加器
ES2635594T3 (es) 2010-05-14 2017-10-04 Abbvie Inc. Proteínas de unión a IL-1
EP2399624B1 (en) 2010-06-21 2015-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Device for inserting a soft member into the tissue of the body of a patient
WO2012023044A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US8703727B2 (en) 2010-08-24 2014-04-22 Aphios Corporation Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds
WO2012054582A2 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Trustees Of Tufts College Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same
CN103370007B (zh) 2010-11-09 2018-12-18 第七感生物***有限公司 用于采血的***和界面
CN102000020B (zh) 2010-11-17 2012-10-10 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法
JP5663278B2 (ja) 2010-11-19 2015-02-04 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
US8540672B2 (en) 2010-12-22 2013-09-24 Valeritas, Inc. Microneedle patch applicator
BR112013022955A2 (pt) 2011-03-07 2016-12-06 3M Innovative Properties Co dispositivo e métodos de microagulha
GB2486748B (en) 2011-03-24 2013-04-10 Owen Mumford Ltd Autoinjector devices
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
WO2013053022A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 The University Of Queensland Delivery device
CA2857501C (en) 2011-11-30 2020-06-23 3M Innovative Properties Company Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
CN102580232B (zh) 2012-02-23 2013-12-18 游学秋 一种丝素微针***和丝素纳米颗粒及其制备方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
MX2014013826A (es) 2012-05-16 2018-04-24 Singh Mewa Composiciones farmaceuticas para la entrega de farmacos sustancialmente solubles en agua.
CA2876109A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Elc Management Llc Microneedles comprising one or more cosmetic ingredients
CN104755128B (zh) 2012-11-02 2018-05-11 考司美德制药株式会社 视黄酸微针
JP6038173B2 (ja) 2012-11-13 2016-12-07 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
JP5980347B2 (ja) 2012-11-13 2016-08-31 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
ES2744984T3 (es) 2012-11-29 2020-02-27 Massachusetts Inst Technology Artículos adhesivos que contienen una combinación de micromodelación de superficie y química reactiva y métodos de realización y uso de los mismos
AU2013364053B2 (en) 2012-12-21 2018-08-30 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
AU2014249471B2 (en) 2013-03-12 2019-01-24 Corium Pharma Solutions, Inc. Microprojection applicators
EP2968119B1 (en) 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
JP6689187B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-28 コリウム， インコーポレイテッド 複数の衝突微小突起アプリケータおよび使用方法
CA2906541C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
WO2014150069A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
EP2968116A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
EP3033138A4 (en) 2013-08-12 2017-03-29 Nanomedical Systems Inc. Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer
RU2719937C1 (ru) 2014-04-24 2020-04-23 Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн Микроиглы и способы их изготовления
ES2944885T3 (es) 2014-08-29 2023-06-26 Corium Pharma Solutions Inc Matriz de microestructuras para administración de agentes activos
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
WO2016073908A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Corium International, Inc. Medical device packaging
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making

Also Published As

Publication number Publication date
CA2686093C (en) 2018-05-08
US9452280B2 (en) 2016-09-27
AU2008241470A1 (en) 2008-10-30
EP2146689A2 (en) 2010-01-27
EP2664323B1 (en) 2020-07-29
US10238848B2 (en) 2019-03-26
US20190184147A1 (en) 2019-06-20
US20080269685A1 (en) 2008-10-30
CA2686093A1 (en) 2008-10-30
AU2008241470B2 (en) 2013-11-07
US9114238B2 (en) 2015-08-25
US20150297878A1 (en) 2015-10-22
EP2146689B1 (en) 2020-08-12
EP2664323A1 (en) 2013-11-20
ES2817249T3 (es) 2021-04-06
WO2008130587A2 (en) 2008-10-30
US20130292868A1 (en) 2013-11-07
WO2008130587A3 (en) 2009-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2820335T3 (es) Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo
JP2019048107A (ja) 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法
EP2968119B1 (en) Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
EP2968118B1 (en) Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
US10857093B2 (en) Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
JP2016511014A5 (es)
AU2014200648B2 (en) Solvent-cast microneedle arrays containing active