JP2015157072A

JP2015157072A - ３ｄプリンターによるマイクロニードルの製造

Info

Publication number: JP2015157072A
Application number: JP2015025808A
Authority: JP
Inventors: 英淑権; Eishuku Gon; 文男神山; Fumio Kamiyama
Original assignee: CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-01-27
Filing date: 2015-01-26
Publication date: 2015-09-03

Abstract

【課題】マイクロニードルアレイを作製する新しい製造方法を提供すること。
【解決手段】３Ｄプリンターを利用して製造すれば、従来の鋳型を用いて流延乾燥する方法や射出成型法より簡便にマイクロニードルを製造できる。特にマイクロニードルの中間部分を根本部分より太くする場合や新形状のマイクロニードルの試験的製造の場合に有効である。マイクロニードルアレイを３Ｄプリンターにより製造するには、インクジェット方式で微小量の光硬化性樹脂液体を吹きつけ、直後にＵＶレーザー光で硬化させて形を作る方式や、水溶性高分子物質を少量の水と混ぜて糊状とし、細孔から噴出させて乾燥により固化させて形を作る方式を好適に用いることができる。
【選択図】図３

Description

本発明は、３Ｄプリンターを利用した新規なマイクロニードル製造方法に関する。

薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与と経皮的投与がよく用いられている。注射は代表的な経皮的投与法であるが、煩わしく苦痛を伴い、更に感染もあり得る歓迎すべからざる手法である。これに対し、最近マイクロニードルアレイを利用した、苦痛を伴わない経皮的投与法が注目されてきた（特許文献１、非特許文献１）。

薬物の経皮的投与のさい皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは透過性は必ずしも十分ではない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。

マイクロニードルは、水溶性高分子を素材とし、素材中に薬物を含ませておくならば刺入されたマイクロニードルが体内で溶解されることにより、容易に薬物を皮内や皮下に投与することができる（特許文献２）。水溶性高分子物質からなるマイクロニードルアレイは、マイクロニードル形成用凹部を有する鋳型を用いて製造されることが多い（特許文献３）。水溶性高分子の水溶液をこの鋳型上に流延し、次に加熱して水分を蒸発させた後、固化したものを鋳型から剥離してマイクロニードルアレイを得ることができる。

マイクロニードルは射出成形に適した高分子を素材として、市販の射出成型機により製造することもできる。この方法により凸凹や複数の段差を有するマイクロニードルを製造する方法もすでに提案されている（特許文献４、５）。

最近３Ｄプリンターが構造物の作製に有効なことが知られ、注目されている（非特許文献２）。３Ｄプリンターは製造対象を薄い層の集合として捉え、層単位で溶融した樹脂を積み重ね、あるいは液状の樹脂を吹き付けて層を構成し、又は光硬化性樹脂をレーザーにより硬化させて層を作り、この層を積層して目的とする物体を作製する。

現在の３Ｄプリンターは空間分解能があまりよくないため、高さが０．２〜０．８ｍｍ程度のマイクロニードルを製造するには空間分解能がやや不十分である。しかし空間分解能の不足は技術の進歩と共に解消されていくと思われ、３Ｄプリンターはマイクロニードル製造の近未来の選択肢として有力と思われる。

特表２００２−５１７３００号公報特開２００３−２３８３４７号公報特開２００９−２７３８７２号公報特開２００８−０２３１４９号公報特開２００９−０３９１７１号公報

権英淑、神山文男「マイクロニードル製品化への道程」、薬剤学、社団法人日本薬剤学会、平成２１年９月、第６９巻、第４号、ｐ．２７２−２７６．水野操、「３Ｄプリンター革命」、株式会社ジャムハウス、平成２５年７月３１日。

水溶性高分子を素材とするマイクロニードルアレイは、現在鋳型に素材水溶液を流延し、乾燥し、剥離して製造されているが、剥離する際微小なマイクロニードル先端部が折れたり曲がったりする事故が多く、容易に大量生産できるわけではない。この問題点を解消する新しい製造方法が求められている。
本発明が解決しようとする課題は、３Ｄプリンターを活用する新しいマイクロニードルアレイ製造方法を提供することである。

上記課題を解決するためになされた本発明に係るマイクロニードルアレイ製造方法は、３Ｄプリンターを用いて基板及びマイクロニードルを製造することを特徴とする。
この方法は、一つのマイクロニードルアレイを多数の薄い層の積層物として捉え、基板からマイクロニードルへ順次積層しつつ製造するものである。

マイクロニードルアレイを３Ｄプリンターにより製造するには、インクジェット方式で微小量の光硬化性樹脂液体を吹きつけ、直後にＵＶレーザー光で硬化させて形を作る方式や、水溶性高分子物質を少量の水と混ぜて糊状とし、細孔から噴出させて乾燥により固化させて形を作る方式を好適に用いることができる。

このほか、ワイヤ状の樹脂を溶かしながら台の上に積み重ねて積層する方式、光硬化性樹脂のプールにレーザー光線を当てて硬化させる方式、粉末材料をレーザーにより焼結したり、樹脂と混ぜて硬化させたりする方式も用いることができる。

マイクロニードルは基板上に１ｃｍ^２あたり１００本程度のマイクロニードルを設けて構成される。マイクロニードルは長さが０．２〜１．０ｍｍ、太さが０．１〜０．５ｍｍ程度の円錐状、角錐状若しくは円柱状の形状がよく用いられている。従って、マイクロニードルアレイの製造に用いられる３Ｄプリンターには微細加工技術が要求され、現在の３Ｄプリンターの技術レベルでは容易ではない。

しかし、鋳型に素材水溶液を流延し、乾燥して剥離する製造法では、マイクロニードルの径（太さ）を増減させたマイクロニードルを作製することは、鋳型から剥離できないため原理的に困難である。このような形状のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイの製造には、３Ｄプリンターが有利である。

３Ｄプリンターを用いれば、マイクロニードルがいかなる形状のものであっても、そのマイクロニードルアレイを製造できる。マイクロニードルの形状が、例えば針の根本より中央部分の径が大きい中ぶくれ形状であるものは、従来法（特許文献３）では製造が困難であるが、３Ｄプリンターを用いれば可能である。マイクロニードルが中空形状であっても差し支えない。すなわち、３Ｄプリンターの使用により、マイクロニードルアレイ設計上の自由度が増加する。

３Ｄプリンターを用いれば、ある特定の形状のマイクロニードルアレイを試験的に若干個作成するのが容易である。鋳型や金型を必要としないためである。かりに３Ｄプリンターが大量生産に向かないとしても、試験生産には有用であろう。

マイクロニードルアレイの斜視図（部分図）の例マイクロニードルアレイの断面図（部分図）の例試作されたマイクロニードルアレイの顕微鏡写真

マイクロニードルアレイの斜視図の一例を図１に示す。いわゆるコニーデ型のマイクロニードルを備えるマイクロニードルアレイの斜視図の部分図である。このマイクロニードルは１ｃｍ^２程度の基板上に約１００本のマイクロニードルを備えている。なおこの図のマイクロニードルアレイは従来法により製造されている（特許文献３）。
マイクロニードルアレイの断面図の一例を図２に示す。円柱状の上に円錐状の先端を有するマイクロニードルを備えるマイクロニードルアレイの断面図の部分図である。断面図を元に、３Ｄプリンターでマイクロニードルアレイを作製する手順を決めることができる。

この断面図（図２）において基板１０にマイクロニードル１１が１ｃｍ^２に１００本程度据え付けられ、マイクロニードルアレイを構成している。図２の場合基板１０の厚みは０．６ｍｍとなっているが、このように薄ければ基板は柔軟性を有し顔面など平面でない部分にぴったりと貼付することができる。典型的な基板の大きさは１〜３ｃｍ^２程度である。また、各マイクロニードルの大きさは、根本直径が０．２ｍｍ、高さが０．８ｍｍ程度となっている。
なお、３Ｄプリンターで作製するマイクロニードルの形状は原理的に自由であり、図２のような形状に限定されるわけではない。

このようなマイクロニードルアレイを作製する場合、３Ｄプリンターの空間分解能は０．０１ｍｍ程度あることが好ましい。
３Ｄプリンターにより製造する場合、断面図を元に薄くスライスし、それらを積層してマイクロニードルアレイとする。まず基板を作製し、続いて各マイクロニードルを基板の上に形成していくことになる。素材としては、生体内に刺入した際、アレルギー等を生じない樹脂製とすることが好ましい。

３Ｄプリンター（キーエンス（株）製、ＡＧＩＬＩＳＴＡ−３１００）を用い、透明樹脂（ＡＲ−Ｍ２）を用いて次のようなサイズのマイクロニードルを製作した。マイクロニードル基板の大きさは２ｍｍ×２ｍｍで、厚みは１ｍｍとした。マイクロニードルはコニーデ型とし、マイクロニードルの高さは０．３２ｍｍ、根本直径は０．８０ｍｍとした。製作したマイクロニードルの顕微鏡写真を図３に示す。
なお、この３Ｄプリンターは、インクジェット方式で微小量の硬化性樹脂液体を吹きつけ、直後にＵＶレーザー光で硬化させて形を作る方式を用いている。この方式は１ｍｍより小さいものを製造するに好適な方法である。

図３に示す３Ｄプリンターにより製造したマイクロニードルアレイの顕微鏡写真と、図１に示す従来法（特許文献３）により製造したマイクロニードルアレイの顕微鏡写真を比較すると、まだ一層の改良が必要なことは理解できる。しかし３Ｄプリンター技術は現在日進月歩の状態にあるので、図１に示すようなマイクロニードルアレイも近い将来に製造可能になると思われる。

１０マイクロニードルアレイの基板
１１マイクロニードル

Claims

３Ｄプリンターを用いて基板及びマイクロニードルを製造するマイクロニードルアレイ製造方法。
インクジェット方式で微小量の光硬化性樹脂液体を吹きつけ、直後にＵＶレーザー光で硬化させて製造する方式の３Ｄプリンターを用いることを特徴とする請求項１のマイクロニードルアレイ製造方法。
水溶性高分子物質を少量の水と混ぜて糊状とし、細孔から噴出させて乾燥により固化させて形を作る方式の３Ｄプリンターを用いることを特徴とする請求項１のマイクロニードルアレイ製造方法。
マイクロニードルの形状が、針の根本より中央部分の径が大きい中ぶくれ形状であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ製造方法。
請求項１から４のいずれか１項に記載の製造方法で製造されたマイクロニードルアレイ。