TWI629073B - Microneedle patch manufacturing method - Google Patents

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Abstract

本創作關於一種微針貼片之製作方法，其係先將含有活性成分之針尖混合液形成於母模之多個孔洞內，將其乾燥成針尖層後，於針尖層上形成一阻隔層，再將針底混合液形成於阻隔層上及前述多個孔洞內，而後再將針底混合液乾燥為針底層，藉此令針底層黏合於該針尖層，最後自母模上卸下相互黏合之針尖層、阻隔層和針底層，即製得微針貼片。本創作之方法不僅能克服以往製作微針貼片所面臨之黏接、機台對位與生產成本問題，更能具體節省製程時間、提升量產效率、控制活性成分的攜帶量，提供一種適用於大量生產醫藥或疫苗微針貼片之製作方法。

Description

微針貼片之製作方法
本創作關於一種醫用產品之生產技術，尤指一種微針貼片之製作方法。
經皮輸藥(transdermal drug delivery)為近年來受到矚目的一種投藥方式，其能利用非侵入性的投藥方式，讓藥物或疫苗透過皮膚吸收而發揮藥效。經皮輸藥雖能避免口服投藥因消化系統的作用而無法有效控制藥效，同時免除皮下注射所造成之恐懼感及疼痛感，但由於皮膚的角質層同時具有疏水和帶負電荷之性質，故不適合透過經皮輸藥系統傳遞水溶性藥物或水溶性疫苗。
針對上述問題，現有技術已發展出一種微針貼片，其基材上佈滿有複數微米等級的微針結構，這些微針結構可刺穿皮膚的角質層，將藥物或疫苗輸送至表皮層而釋放。利用微針貼片投藥不僅能解決以往口服投藥或皮下注射所存在之諸多問題，更能將欲投遞的藥物或疫苗的類型拓展為脂溶性和水溶性之範疇，使前述不同類型的藥物和疫苗都能透過微針貼片上的微針結構直接輸送至表皮層釋放藥效，而不會有疼痛感產生。
基於微針貼片的諸多優點，目前業界已積極投入微針貼片之開發。如台灣發明專利第201400140A號揭露一種鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之製造方法，其一方面需先將包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌膜，獲得複數生物可分解性載體，另一方面需先製作形成有複數突狀支持軸的支持基材，並於支持基材預先塗佈黏合劑；而後，再設法對準支持基材表面上之突狀支持軸 與前述生物可分解性載體，並將其相互黏接，才能製得鑲嵌式經皮藥物釋放貼片。
然而，上述製程方法必須額外考慮支持基材上的複數突狀支持軸與複數載體之間的間距及對位問題，增加製程的困難度；且製作過程中另需預先經過塗佈黏合劑的步驟才能黏合支持基材和載體，無不增加製程的複雜度與生產成本。
此外，當微針貼片特別用於傳輸醫藥活性成分或疫苗活性成分時，如何控制醫藥活性成分或疫苗活性成分的攜帶量就變得相當重要。然而，上述製程方法也未教示或暗示如何有效控制微針貼片中醫藥活性成分或疫苗活性成分的攜帶量，故現有之製程方法仍有其改進之必要。
有鑑於上述技術問題，本創作之一目的在於解決現有技術製作微針貼片所存在之技術缺陷與不便利性，提供一種有利於量產微針貼片之製作方法。
本創作之另一目的在於有效控制微針貼片中活性成分的攜帶量，使其能用於製作醫藥微針貼片或疫苗微針貼片。
為達成前述目的，本創作提供一種微針貼片之製作方法，其包括以下步驟：(a)提供一母模，該母模具有一基準面及複數孔洞，所述多個孔洞由基準面向下凹設成型；(b)將一針尖混合液形成於該母模之多個孔洞內，藉此令針尖混合液填滿母模之多個孔洞，獲得一裝有針尖混合液之母模，該針尖混合液之液面係與母模之基準面齊平，該針尖混合液中含有活性成分； (c)將針尖混合液乾燥為針尖層，獲得一具有針尖層之母模，該針尖層之表面低於母模之基準面； (d)將一阻隔溶液形成於針尖層上及前述多個孔洞內，藉此令阻隔溶液覆蓋針尖層及該母模之基準面及多個孔洞中，獲得一裝有阻隔溶液之母模；(e)將阻隔溶液乾燥為阻隔層，獲得一具有針尖層及阻隔層之母模，該阻隔層相對於針尖層之表面低於母模之基準面；(f)將一針底混合液形成於阻隔層上及前述多個孔洞內，藉此令針底混合液覆蓋阻隔層及該母模之基準面及多個孔洞中，獲得一裝有針底混合液之母模；(g)將針底混合液乾燥為針底層，藉此令阻隔層黏合於該針尖層與針底層之間；以及(h)自母模上卸下相互黏合之針尖層、阻隔層及針底層，獲得該微針貼片。
根據本創作微針貼片之製作方法，本創作能無需額外使用黏合劑，於同一母模完成針尖層、阻隔層和針底層之製作。由於本創作微針貼片之製作方法係先令針尖混合液乾燥為針尖層後，形成阻隔溶液並令其乾燥為阻隔層後，再形成針底混合液並令其乾燥，故能利用針尖混合液、阻隔溶液和針底混合液中高分子材料的高分子作用力從而令經乾燥之針尖層、阻隔層和針底層相互黏合，具體克服以往的製作方法所衍生之黏接、機台對位與生產成本問題，從而節省製程時間、提升量產效率，提供一種適用於大量生產微針貼片之製作方法。此外，藉由在針尖層和針底層之間設置一阻隔層的技術手段，更能將活性成分停留於針尖層中，並且阻隔針尖層中的活性成分擴散至針底層，故能有利於控制微針貼片中活性成分的攜帶量。
於一實施態樣中，所述針尖混合液之水溶性係大於所述針底混合液之水溶性，從而令微針貼片之針尖層的水溶性大於針底層之水溶性。據 此，當使用本創作之微針貼片刺穿皮膚時，微針貼片之針尖層將迅速溶解並與阻隔層和針底層脫離，從而在表皮層中迅速地釋放活性成分。於另一實施態樣中，所述針尖混合液之水溶性係小於所述針底混合液之水溶性，從而令微針貼片之針尖層的水溶性小於針底層之水溶性。據此，當使用本創作之微針貼片刺穿皮膚時，微針貼片之針底層會早於針尖層溶解，使針尖層和阻隔層存留於體內，並在表皮層中緩慢地釋放活性成分。是以，本創作微針貼片之製作方法能藉由控制針尖混合液和針底混合液二者的水溶性，依不同需求製造出速溶型微針貼片及緩釋型微針貼片。
於本創作微針貼片之製作方法中，前述(b)、(d)及/或(f)步驟可採用濕式塗佈法或印刷法將針尖混合液、阻隔溶液及/或針底混合液形成於該母模之多個孔洞內。選用濕式塗佈法塗佈針尖混合液、阻隔溶液及/或針底混合液，能有利於控制各微針結構中活性成分的分佈範圍，進而具體控制微針貼片的活性成份之攜帶量。
較佳的，前述(b)、(d)、(f)步驟可各自獨立採用狹縫式塗佈法(slit or slot die coating)、刮刀式塗佈法(blade coating)、斜板式塗佈法(slide coating)、浸漬塗佈法(dip coating)、噴墨印刷法(inkjet printing)或噴嘴印刷法(nozzle printing)將針尖混合液、阻隔溶液、針底混合液形成於該母模之多個孔洞內，但並非僅限於上述方法。所述(b)步驟將針尖混合液形成於多個孔洞內的方法可與(d)步驟將阻隔溶液形成於多個孔洞內的方法、(f)步驟將針底混合液形成於多個孔洞內的方法相同或不同。較佳的，本創作微針貼片之製作方法可採用狹縫式塗佈法或刮刀式塗佈法，將針尖混合液、阻隔溶液和針底混合液依序塗佈形成於該母模之多個孔洞內。
當(b)步驟使用狹縫式塗佈法塗佈針尖混合液時，其塗佈間隙可控制於1μm至5000μm、塗佈速度可控制於1m/min至100m/min；上述製程參 數可根據所選用之針尖混合液之特性及微針貼片之規格而加以調整。當(d)步驟使用狹縫式塗佈法塗佈阻隔溶液時，其塗佈間隙可控制於1μm至3000μm、塗佈速度可控制於1m/min至100m/min。此外，當(f)步驟使用狹縫式塗佈法塗佈針底混合液時，其塗佈間隙可控制於1μm至3000μm、塗佈速度可控制於1m/min至100m/min；上述製程參數可根據所選用之阻隔溶液、針底混合液之特性及微針貼片之規格而加以調整。
較佳的，於前述(b)步驟中，塗佈間隙可控制於100μm至5000μm、塗佈速度可控制於1m/min至100m/min；於前述(d)步驟中，塗佈間隙可控制於100μm至3000μm、塗佈速度可控制於1m/min至100m/min；於前述(f)步驟中，塗佈間隙可控制於100μm至3000μm、塗佈速度可控制於1m/min至100m/min。
較佳的，前述(b)步驟可進一步包括：先將針尖混合液形成於該母模上，再令針尖混合液流動至多個孔洞內，藉此令針尖混合液覆蓋於該母模之基準面及多個孔洞中；以及移除基準面上之針尖混合液，藉此令針尖混合液之液面係與母模之基準面齊平。
於前述令針尖混合液流動至多個孔洞內之步驟中，其所採用之方法可為真空抽氣法或離心法。於其中一實施態樣，本創作可將針尖混合液和母模置於烘箱中抽氣，藉此令針尖混合液覆蓋於該母模之基準面及多個孔洞中；於另一實施態樣，本創作可將針尖混合液和母模共同離心，藉此令針尖混合液覆蓋於該母模之基準面及多個孔洞。於此，烘箱中的壓力可控制在0.001torr至90torr，較佳為0.009torr至90torr。而離心步驟之轉速可控制在100rpm至10000rpm，較佳為100rpm至8000rpm。
較佳的，前述(d)步驟可進一步包括：將阻隔溶液形成於該針尖層上及前述多個孔洞內，再令阻隔溶液流動至多個孔洞內，藉此令阻隔溶液覆蓋於針尖層及該母模之基準面及多個孔洞中，獲得一裝有阻隔溶液之母模。
於前述令阻隔溶液流動至多個孔洞內之步驟中，其所採用之方法可為真空抽氣法或離心法。於其中一實施態樣，本創作可將阻隔溶液和母模置於烘箱中抽氣，藉此令阻隔溶液覆蓋於針尖層和該母模之基準面及多個孔洞中；於另一實施態樣，本創作可將阻隔溶液和母模共同離心，藉此令阻隔溶液覆蓋於該母模之基準面及多個孔洞。於此，烘箱中的壓力可控制在0.001torr至90torr，較佳為0.009torr至90torr。而離心步驟之轉速可控制在100rpm至10000rpm，較佳為100rpm至8000rpm。
較佳的，前述(f)步驟可進一步包括：將針底混合液形成於該母模上，再令針底混合液流動至多個孔洞內，藉此令針底混合液覆蓋於阻隔層及該母模之基準面及多個孔洞中，獲得一裝有針底混合液之母模。
於前述令針底混合液流動至多個孔洞內之步驟中，其所採用之方法可為真空抽氣法或離心法。於其中一實施態樣，本創作可將針底混合液和母模置於烘箱中抽氣，藉此令針底混合液覆蓋於阻隔層、該母模之基準面及多個孔洞中；於另一實施態樣，本創作可將針底混合液和母模共同離心，藉此令針底混合液覆蓋於該母模之基準面及多個孔洞。於此，烘箱中的壓力可控制在0.001torr至90torr，較佳為0.009torr至90torr。而離心步驟之轉速可控制在100rpm至10000rpm，較佳為100rpm至5000rpm。
前述(c)、(e)及(g)步驟可採用冷凍乾燥或常溫乾燥之方式進行。較佳的，前述(c)、(e)及(g)步驟之乾燥溫度可控制在-80℃至100℃。更具體而言，當欲製作醫藥微針貼片時，前述(c)、(e)及(g)步驟之乾燥溫度可控制在-80℃至100℃，以避免100℃以上之乾燥溫度破壞醫藥活性成分的分子結 構，而衍生活性成分失效之問題。另一方面，當欲製作疫苗微針貼片時，前述(c)、(e)及(g)步驟之乾燥溫度可控制在-80℃至40℃，以避免40℃以上之乾燥溫度導致疫苗失去活性。
較佳的，前述(g)步驟包括：將針底混合液置於-80℃至0℃乾燥為針底層，獲得一初次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層；將初次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層置於2℃至10℃下，獲得一二次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層；再將該二次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層置於室溫下乾燥，藉此令阻隔層黏合於該針尖層與針底層之間。
更佳的，前述(g)步驟包括：將針底混合液置於-60℃至0℃乾燥為針底層，獲得一初次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層；將該初次乾燥之針底層及針尖層置於2℃至10℃下乾燥，獲得一二次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層；再令該二次乾燥之針底層及針尖層置於-60℃至0℃下乾燥，獲得一三次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層；再將該三次乾燥之針底層及針尖層置於2℃至10℃下乾燥，獲得一四次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層；再將該四次乾燥之針底層及針尖層置於室溫下乾燥，藉此令阻隔層黏合於該針尖層與針底層之間。
據此，藉由前述反覆冷凍交聯之步驟，能有利於提升微針貼片之機械強度，使微針貼片之微針結構的楊氏模數(Young’s modulus)提升3倍以上。
較佳的，前述初次和三次乾燥步驟的溫度可為-40℃至0℃，更佳為-30℃至-10℃；而前述二次和四次乾燥步驟的溫度可為2℃至6℃。
於其中一實施態樣中，前述針尖混合液之pH值可為4至8之間，以確保其醫藥活性成分之活性，故能有利於製作醫藥微針貼片。於另一實施態樣中，前述針尖混合液之pH值可為5至9之間，以避免疫苗活性成分失去活性，故能有利於製作疫苗微針貼片。
較佳的，於(g)步驟之後，所述(h)步驟可進一步包括：先將一背層形成於母模及針底層上，藉此令針尖層、阻隔層及針底層夾置於母模和背層之間；再自具有針尖層、阻隔層及針底層之母模上同時卸下針尖層、阻隔層、針底層和背層，獲得該微針貼片。
於前述將背層形成於母模及針底層上之步驟中，該背層具有黏合性，其可為一膠帶，但並非僅限於此。
較佳的，該針尖混合液之黏度低於針底混合液之黏度。所述針尖混合液於於25℃、剪切率(shear rate)為1S-1下所測得之黏度較佳為3釐泊(centipoise，cP)至500000cP，更佳為5cP至100000cP；而該針底混合液於25℃、剪切率為1S-1下所測得之黏度較佳為100cP至600000cP，更佳為10000cP至500000cP。當針尖混合液之黏度過高時，針尖混合液將無法如期流至孔洞底部，致使微針貼片中存在結構缺陷，而無法獲得所需之針高以及完整的微針結構；當針底混合液之黏度超出上述範圍時，則無法提供足夠的支撐性，甚而劣化微針貼片的品質。此外，藉由控制針尖混合液和針底混合液之黏度範圍，更能有利於縮短前述(b)及(d)步驟的製程時間，提升量產效率。
較佳的，所述針尖混合液之表面張力係小於或等於70dyne/cm；更佳的，所述針尖混合液之表面張力係大於或等於1dyne/cm且小於 或等於60dyne/cm；再更佳的，所述針尖混合液之表面張力係大於或等於1dyne/cm且小於或等於60dyne/cm。當針尖混合液之表面張力過高時，針尖混合液將無法如期流至孔洞底部，致使微針貼片中存在結構缺陷。較佳的，所述針底混合液之表面張力係小於或等於50dyne/cm；更佳的，所述針底混合液之表面張力係大於或等於1dyne/cm且小於或等於40dyne/cm。當針底混合液之表面張力過高時，將使微針貼片中存在針底層結構不完整、針尖層和針底層無法確實黏合、背層結構存在缺陷(如不平整、有氣泡或凹凸面產生)等問題。
依據本創作，所述阻隔溶液之濃度為10wt%至70wt%；較佳的，所述阻隔溶液之濃度係小於或等於10wt%至40wt%。藉由控制阻隔溶液之濃度範圍，能有利於確保阻隔溶液乾燥後形成一緻密之高分子阻隔層，此阻隔層慢溶於(f)步驟中混合液之溶劑，可避免(f)步驟中針底混合液之溶劑滲透至針尖層，導致針尖層復溶而使得針尖層的活性成分擴散至針底層。
依據本創作，所述針尖混合液和針底混合液皆可為高分子水溶液，而針尖混合液為含有活性成分之高分子水溶液。較佳的，該針尖混合液之濃度小於該針底混合液之濃度。較佳的，該針尖混合液之濃度為5wt%至50wt%，該針底混合液之濃度為10wt%至95wt%；更佳的，該針尖混合液之濃度為10wt%至50wt%，該針底混合液之濃度為15wt%至95wt%。藉由控制針尖混合液和針底混合液之濃度範圍，能有利於確保所製得之微針貼片中針尖層和針底層的機械強度，使其能順利通過脫膜步驟，獲得具有完整微針結構的微針貼片。
依據本創作，所述活性成分可為醫藥活性成分或疫苗活性成分。具體而言，醫藥活性成分可為小分子化合物、蛋白質藥物、植物藥等。具體而言，疫苗活性成分可為減毒疫苗(attenuated vaccine)、去活化疫苗(inactivated vaccine)、類病毒顆粒(virus-like particle，VLP)、純化的次單位抗 原(purified subunit antigen)、基因重組表現的抗原(recombinant antigen)、合成胜肽(synthetic peptide)、基因重組載體(recombinant vector)、基因疫苗(DNA vaccine)、核酸疫苗(nucleic acid vaccine)、黏膜免疫(mucosal immunization)、組合疫苗(combined vaccine)等疫苗。
依據本創作，針尖混合液和針底混合液中所含有之高分子材料可為具有溶解性(dissolvable)或澎潤性(swellable)之材料。更具體而言，其高分子材料可為生物可相容(biocompatible)之材料或生物可降解(biodegradable)之材料。該針尖混合物和該針底混合物係各自獨立包含一高分子材料，該針尖混合物中所含之高分子材料可與該針底混合物中所含之高分子材料相同或不同。舉例而言，前述高分子材料可為麥芽糖(maltose)、蔗糖(sucrose)、海藻糖(trehalose)、乳糖(lactose)、糊精(dextrin)、麥芽糊精(maltodextrin)、β-環糊精(β-cyclodextrin)、2-羥丙基-β-環糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)、葡聚糖(dextran)、支鏈澱粉(amylopectin)、澱粉(starch)、玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物(poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride)，PMVE/MA)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose，CMC)、甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、明膠(gelatin)、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol)，PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、幾丁聚醣(chitosan)或其等之組合，但並非僅限於此。於此，當高分子材料中包含海藻糖、蔗糖、七葡萄糖酸、精胺酸、麥芽糊精或環糊精等時，能有利於提升微針貼片的機械強度。此外，於製作疫苗微針貼片時，前 述海藻糖、蔗糖、七葡萄糖酸、精胺酸、麥芽糊精或環糊精等也可作為免疫佐劑(immunoadjuvant)。
依據本創作，所述阻隔溶液之阻隔材料可包含海藻糖、糊精、麥芽糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、葡聚糖、支鏈澱粉、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、幾丁聚醣或其組合；較佳的，所述阻隔溶液之阻隔材料為明膠、幾丁聚醣、聚乙烯醇或其組合。具體而言，該阻隔材料的分子量係大於1000Da，較佳為1000Da至1000000Da，更佳為3000Da至800000Da。依據本創作，該阻隔溶液於25℃、剪切率為1S-1下所測得之黏度大於10000cP，較佳為10000cP至2000000cP，更佳為40000cP至700000cP。較佳的，該阻隔溶液的黏度大於針尖混合液的黏度且大於針底混合液的黏度；更佳的，該阻隔溶液的黏度為針底混合液的黏度之1.1倍以上；再更佳的，該阻隔溶液的黏度為針底混合液的黏度之1.2倍以上。據此，藉由選用高分子量和低溶解度的阻隔材料，所述之阻隔層能具體避免活性成分由針尖層擴散至針底層，藉此達到有效控制微針貼片中活性成分的攜帶量。
較佳的，該阻隔層之厚度為1微米至200微米，較佳為20微米至200微米。
於其中一實施態樣中，該針底混合液中可含有聚乙烯醇、β-環糊精及海藻糖之水溶液，其針底混合液之濃度為20wt%至50wt%之高分子水溶液，即該針底混合液的水含量為50%至80%。以高分子材料為基準，聚乙烯醇之重量比例為30wt%至80wt%，β-環糊精之重量比例為小於或等於50wt%。於此，該針底混合液於於25℃、剪切率為1S-1下所測得之黏度較佳為100000cP至300000cP。
於另一實施態樣中，該針底混合液中可含有聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮之水溶液，其針底混合液之濃度為20wt%至50wt%之高分子水溶液。以高分子材料為基準，聚乙烯吡咯烷酮之重量比例為小於或等於50wt%。於此，該針底混合液於於25℃、剪切率為1S-1下所測得之黏度較佳為10000cP至30000cP。
於其中一實施態樣中，該母模可為硬式母模，其硬式母模之材質可為玻璃、石英、矽晶圓、金屬、金屬氧化物、金屬合金；所述金屬材料可為鋁、銅或鎳，但並非僅限於此。於另一實施態樣中，該母模可為軟式母模，其軟式母模之材質可為高分子、金屬箔(metal foil)或可撓式玻璃；所述高分子為聚二甲基矽氧烷(poly(dimethylsiloxane)，PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methyl methacrylate)，PMMA)、聚碳酸酯(polycarbonate，PC)、聚醚碸(polyethersulfone，PES)等，但並非僅限於此。
依據本創作，所述母模中孔洞的形狀可為圓錐形、方錐形或尖塔型，但並非僅限於此。於所述母模中，此母模具有一基準面及多個孔洞，各孔洞由基準面向下凹設成型。各孔洞之深度介於75μm至1500μm，較佳係介於150μm至1200μm，更佳係介於175μm至1000μm，再更佳係介於200μm至950μm。各孔洞之最大寬度為50μm至600μm，較佳係介於75μm至550μm，更佳係介於100μm至500μm，再更佳係介於100μm至450μm。
於所述微針貼片中，各微針結構之針形可為圓錐形、方錐形或尖塔型，但並非僅限於此。
於所述微針貼片中，各微針結構之針長可小於1500μm；較佳係小於1000μm；再更佳係介於200μm至950μm之間。
於所述微針貼片中，各微針結構之針尖半徑(tip radius)可小於15μm；較佳係小於11μm；再更佳可介於5μm至10μm之間。此外，所述微針貼片之針尖頂角可小於30°。
於所述微針貼片中，所述微針結構之密度可介於每平方公分1針(needle/cm2)至1000needles/cm2；較佳為1needle/cm2至500needles/cm2。
於應用上，藉由控制微針貼片之針長，該微針貼片於使用時能免於觸及真皮層下方之神經系統，故能降低使用者的恐懼感並且免除其疼痛感。此外，本創作所製得之微針貼片更具有方便操作之優點，更能有利於避免口服投藥時因胃酸作用或肝臟首度效應影響活性成分之效果。
10‧‧‧母模
10A‧‧‧裝有針尖混合液之母模
10B‧‧‧具有針尖層之母模
10C‧‧‧裝有阻隔溶液之母模
10D‧‧‧具有針尖層和阻隔層之母模
10E‧‧‧裝有針底混合液之母模
10F‧‧‧具有成品之母模
11‧‧‧基準面
12‧‧‧孔洞
20、20A‧‧‧醫藥微針貼片
21‧‧‧針尖層
21'‧‧‧針尖混合液
22‧‧‧阻隔層
22'‧‧‧阻隔溶液
23、23A‧‧‧針底層
23'‧‧‧針尖混合液
24‧‧‧背層
S1‧‧‧狹縫式塗佈頭
S1A‧‧‧刮刀
S2‧‧‧刮板
圖1為本創作微針貼片之製作方法的流程圖。
圖2為說明實施例1之醫藥微針貼片之製作方法的示意圖。
圖3為實施例1之製作方法所製得之醫藥微針貼片的示意圖。
圖4為說明實施例2之醫藥微針貼片之製作方法的示意圖。
圖5為實施例2之製作方法所製得之醫藥微針貼片的示意圖。
圖6A及圖6B分別為試驗例2中實施例1之醫藥微針貼片於穿刺小鼠前、穿刺小鼠後的照片圖。
圖7A及圖7B分別為試驗例3中實驗組和對照組的螢光顯微鏡影像圖。
以下列舉數種微針貼片之製作方法作為例示，說明本創作之實施方式；熟習此技藝者可經由本說明書之內容輕易地了解本創作所能達成之優點與功效，並且於不悖離本創作之精神下進行各種修飾與變更，以施行或應用本創作之內容。
製備例：高分子材料
本實驗係先準備五種不同組成之高分子材料，並根據如下所述之方法比較各製備例之高分子材料的溶解速率，以模擬微針貼片中活性成分的釋放速率。於此，各製備例之高分子材料的組成係如下表1所示。
為分析前述製備例1至5之高分子材料的溶解速率，本實驗先採用相同塗佈方法將前述各高分子材料分別塗佈於一基材上，形成等厚度的平面膜1至平面膜5，以進行後續溶解速率之分析。接著，使用PBS緩衝溶液模擬人體體液環境，並將尺寸相等的平面膜1至平面膜5分別浸泡於37℃下含已知重量之PBS緩衝溶液的培養皿中15分鐘。接著，將濾紙置放於連接有抽氣裝置之布氏漏斗上，分別抽氣過濾前述培養皿中浸有平面膜1之緩衝溶液至浸有平面膜5之緩衝溶液，再以103℃烘乾殘餘於濾紙上之各平面膜，直至重量不再變化後，即得殘餘各平面膜之重量。再計算浸泡前之各平面膜與浸泡後殘餘平面膜之重量差，所述重量差即平面膜溶解重量，將平面膜溶解重量除以起始PBS緩衝溶液溶劑重量，即可比較得知平面膜1至平面膜5之溶解特性。
如上表1所示，於相同溶解時間下，平面膜2、4及5的溶解度大於平面膜1及3之溶解度。由此可見，於相同時間下，由製備例2、4及5之高分 子材料所製得之平面膜2、4及5的溶解釋放速率明顯快於由製備例1及3之高分子材料所製得之平面膜1及3的溶解釋放速率。也就是說，藉由控制高分子材料的組成，製備例2、4及5之高分子材料可用於形成速釋型微針貼片之針尖混合液，而製備例1及3之高分子材料則可用於形成緩釋型微針貼片之針尖混合液。
實施例1：醫藥微針貼片
請配合參閱圖1及圖2所示，本實施例之醫藥微針貼片係經由如下所述之方法所製得。
首先，如圖1及圖2所示之(a)步驟，準備一母模10，所述母模10具有一基準面11及多個孔洞12，所述多個孔洞12係由基準面11向下凹設成型，且所述多個孔洞12呈矩陣排列凹設於該母模10上。於本實施例中，此母模10之材質為PDMS，母模10上的孔洞密度為289holes/cm2，孔洞陣列範圍為1.5cm×1.5cm，各孔洞12之形狀為方錐形，其深度(即孔洞12之末端與基準面11之垂直距離)為750μm，最大寬度(即孔洞12與基準面11齊平之水平面的最大內徑)為300μm。
然後，如圖1所示之(b)步驟，利用狹縫式塗佈法，將針尖混合液21'塗佈於該母模10之多個孔洞12內，使該針尖混合液21'填滿母模10之多個孔洞12，直至針尖混合液21'之液面與基準面11齊平，即獲得一裝有針尖混合液之母模10A。具體而言，所述(b)步驟可由依序進行之(b1)至(b4)步驟所完成。如圖2所示之(b1)步驟，利用狹縫式塗佈法，以1000μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，使針尖混合液21'自狹縫式塗佈頭S1之狹縫噴嘴中擠出並且塗佈於該母模10上。該針尖混合液21'為20wt%之含有胰島素及甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物之水溶液，即針尖混合液21'中含有80wt%之水與20wt%之胰島素(醫藥活性成分)與甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物之混合物，且該針尖混合液21'於25℃、1S-1下所測得之黏度為45cP，其表面張力為29dyne/cm，將 pH值調整至6至7之間。接著，如圖2所示之(b2)步驟，將針尖混合液21'和母模10一同置於壓力為20torr之真空烘箱中抽氣，藉此令針尖混合液21'可自基準面11上經由抽氣流動至母模10之多個孔洞12中，並覆蓋於該母模10之基準面11及所有孔洞12中。然後，如圖2所示之(b3)步驟，使用刮板S2將基準面11上的針尖混合液21'刮除，直至針尖混合液21'之液面與基準面11齊平，獲得一裝有針尖混合液之母模10A，如圖2所示(b4)步驟的狀態。於另一實施態樣中，所述之(b2)步驟亦可採用離心方式完成；例如，將裝有針尖混合液之母模置於離心機中，以3600rpm之轉速持續離心20分鐘，使針尖混合液可自基準面向下流動並固定在母模之多個孔洞中，並覆蓋於基準面及所有孔洞中。
接下來，如圖1及圖2所示之(c)步驟，於30℃之溫度下，持續乾燥該裝有針尖混合液之母模10A長達1小時，藉此令前述針尖混合液21'乾燥為針尖層21，並使針尖層21之表面低於基準面11，獲得一具有針尖層之母模10B。
之後，如圖1所示之(d)步驟，將一阻隔溶液22'形成於針尖層21上及前述多個孔洞12內，藉此令阻隔溶液22'覆蓋針尖層21、基準面11及多個孔洞12，獲得一裝有阻隔溶液之母模10C。具體而言，所述(d)步驟可由依序進行之(d1)至(d4)步驟所完成。如圖2所示之(d1)步驟，利用狹縫式塗佈法，以800μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，使阻隔溶液22'自狹縫式塗佈頭S1之狹縫噴嘴中擠出以塗佈於具有針尖層之母模10B上。該阻隔溶液22'為30wt%之聚乙烯醇水溶液，即阻隔溶液22'中含有70wt%之水與30wt%之聚乙烯醇，且該阻隔溶液22'於25℃、1S-1下所測得之黏度為270000cP，pH值為6-7，且所述聚乙烯醇的分子量為90000Da。接著，如圖2所示之(d2)步驟，將阻隔溶液22'和具有針尖層之母模10B一同置於壓力為35torr之真空烘箱中抽氣，藉此令阻隔溶液22'可自基準面11上經由抽氣流動至母模10之多個孔洞12中，並覆 蓋於針尖層21、基準面11及所有孔洞12中。然後，如圖2所示之(d3)步驟，使用刮板S2將基準面11上的阻隔溶液22'刮除，直至阻隔溶液22'之液面與基準面11齊平，獲得一裝有阻隔溶液之母模10C，如圖2所示(d4)步驟的狀態。於另一實施態樣中，所述之(d2)步驟亦可採用離心方式完成；例如，將裝有阻隔溶液之母模置於離心機中，以3600rpm之轉速持續離心15分鐘，使阻隔溶液可自基準面向下流動並固定在母模之多個孔洞中，並覆蓋於針尖層、基準面及所有孔洞中。
而後，如圖1及圖2所示之(e)步驟，於30℃之溫度下，持續乾燥該裝有阻隔溶液之母模10C長達48小時，藉此令阻隔溶液22'乾燥為阻隔層22並且黏合於針尖層21上，從而獲得一具有針尖層和阻隔層之母模10D。
之後，如圖1所示之(f)步驟，將一針底混合液23'形成於阻隔層22上及前述多個孔洞12內，藉此令針底混合液23'覆蓋阻隔層22、基準面11及多個孔洞12，獲得一裝有針底混合液之母模10E。具體而言，所述(f)步驟可由依序進行之(f1)至(f4)步驟所完成。如圖2所示之(f1)步驟，利用狹縫式塗佈法，以1600μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，使針底混合液23'自狹縫式塗佈頭S1之狹縫噴嘴中擠出以塗佈於具有阻隔層之母模10D上。該針底混合液23'為50wt%之聚乙烯醇水溶液，即針底混合液23'中含有50wt%之水與50wt%之聚乙烯醇，且該針底混合液23'於25℃、1S-1下所測得之黏度為200000cP。接著，如圖2所示之(f2)步驟，將針底混合液23'和具有阻隔層之母模10D一同置於壓力為35torr之真空烘箱中抽氣，藉此令針底混合液23'可自基準面11上經由抽氣流動至母模10之多個孔洞12中，並覆蓋於阻隔層22、基準面11及所有孔洞12中。然後，如圖2所示之(f3)步驟，使用刮板S2將基準面11上的針底混合液22'刮除，直至針底混合液23'之液面與基準面11齊平，獲得一裝有針底混合液之母模10E，如圖2所示(f4)步驟的狀態。於另一實施態樣中，所述之(f2)步驟亦 可採用離心方式完成；例如，將裝有針底混合液之母模置於離心機中，以3600rpm之轉速持續離心15分鐘，使針底混合液可自基準面向下流動並固定在母模之多個孔洞中，並覆蓋於阻隔層、基準面及所有孔洞中。
接著，如圖1及圖2所示之(g)步驟，於30℃之溫度下，持續乾燥該裝有針底混合液之母模10E長達48小時，藉此令針底混合液23'乾燥為針底層23，並使阻隔層22黏合於針尖層21和針底層23之間，從而獲得一具有成品之母模10F。
最後，如圖1所示之(h)步驟，自具有成品之母模10F上卸下成品(即含有針尖層21、阻隔層22和針底層23之結構)，即獲得該微針貼片20。具體而言，所述(h)步驟可由依序進行之(h1)至(h2)步驟所完成。如圖2所示之(h1)步驟，於具有成品之母模10F上形成一背層24，藉此令針尖層21、阻隔層22和針底層23夾置於前述母模10F和背層24之間。於本實施例中，該背層24為一透氣膠帶。最後，如圖2所示之(h2)步驟，自具有成品之母模10F上同時卸下針尖層21、阻隔層22、針底層23和背層24，即完成本實施例之微針貼片20之製程。
依據上述製作方法，本實施例先利用狹縫式塗佈法於母模上形成針尖混合液，再利用狹縫式塗佈法於乾燥後的針尖層上塗佈形成阻隔溶液，故能透過針尖混合液和阻隔溶液的高分子作用力令經乾燥之針尖層和阻隔層相互黏合；同理，利用狹縫式塗佈法於乾燥後的阻隔層上塗佈形成針底混合液，亦能透過針底混合液和阻隔溶液的高分子作用力令經乾燥之阻隔層和針底層相互黏合。據此，本創作提供之微針貼片的製作方法不僅能達到節省製程時間與成本、提升量產效率等功效外，透過在針尖層和針底層之間設置一阻隔層更能如期將醫藥活性成分停留於針尖層中，並且阻隔針尖層中的醫藥活性成分擴散至針底層，故能有利於控制各微針結構中醫藥活性成分的劑量，實現控制醫藥微針貼片的攜帶量之目的。
如圖3所示，經由上述製作方法，本實施例之醫藥微針貼片20由下至上依序黏合形成有背層24、針底層23、阻隔層22及針尖層21，即阻隔層22黏合於針尖層21和針底層23之間。各相互黏合之針底層23、阻隔層22和針尖層21共同構成一方錐形結構，各針底層23相互間隔且矩陣排列於該背層24上。於本實施例之醫藥微針貼片中，針尖層21、阻隔層22和針底層23的厚度依序為450±50μm、150±50μm、150±50μm。
需說明的是，實施例1之製作方法並非僅限於製作醫藥微針貼片，所屬技術領域中具有通常知識者可將針尖混合液中的醫藥活性成分置換為疫苗活性成分，並經由如上所述之方法製得其他類型的微針貼片(例如：疫苗微針貼片)。
實施例2：醫藥微針貼片
本實施例係大致上採用如前述實施例1所述之方法製備醫藥微針貼片，其不同之處主要在於，本實施例改以刮刀式塗佈法塗佈針尖混合液與針底混合液，另變換母模之結構與省略刮除針底混合液之步驟。此外，本實施例所選用之針尖混合液之組成亦有別於實施例1之針尖混合液之組成。本實施例之詳細製作流程請參閱圖4所示，以下將配合圖1及圖4說明本實施例之製作方法。
首先，如圖1及圖4所示之(a)步驟，準備一母模10，該母模10具有一基準面11及多個孔洞12。於本實施例中，此母模10之材質為PDMS，母模10上的孔洞密度為289holes/cm2，孔洞陣列範圍為1.0cm×1.0cm，各孔洞12之形狀為圓錐形，其深度(即孔洞12之末端與基準面11之垂直距離)為600μm，直徑(即孔洞12與基準面11齊平之水平面的最大內徑)為300μm。
然後，如圖1所示之(b)步驟，利用刮刀式塗佈法，將針尖混合液21'塗佈於該母模10之多個孔洞12內，使該針尖混合液21'填滿母模10之多個 孔洞12，直至針尖混合液21'之液面與基準面11齊平，即獲得一裝有針尖混合液之母模10A。具體而言，如圖4所示之(b1)步驟，本實施例之(b1)步驟係利用刮刀式塗佈法，以800μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，利用刮刀S1A使針尖混合液21'塗佈於該母模10上，再依序經由如實施例1所述之(b2)至(b4)及(c)步驟，獲得一具有針尖層之母模10B。於此，針尖混合液21'為20wt%之含有胰島素與甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物/麥芽糖之水溶液，且該針尖混合液21'於25℃、1S-1下所測得之黏度為50cP，其表面張力為30dyne/cm，將pH值調整至6-7。以該針尖混合液總重為基準，該針尖混合液中含有80wt%的水及20wt%之胰島素與甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、麥芽糖之混合物。
之後，如圖1所示之(d)步驟，將一阻隔溶液22'形成於針尖層21上及前述多個孔洞12內，藉此令阻隔溶液22'覆蓋針尖層21、基準面11及多個孔洞12，獲得一裝有阻隔溶液之母模10C。具體而言，所述(d)步驟可由依序進行之(d1)至(d4)步驟所完成。如圖4所示之(d1)步驟，利用刮刀式塗佈法，以500μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，利用刮刀S1A使阻隔溶液22'塗佈於具有針尖層之母模10B上。該阻隔溶液22'為30wt%之聚乙烯醇水溶液，即阻隔溶液22'中含有70wt%之水與30wt%之聚乙烯醇水溶液，且該阻隔溶液22'於25℃、1S-1下所測得之黏度為270000cP，pH值為6-7，且所述聚乙烯醇的分子量為90000Da。接著，如圖4所示之(d2)步驟，將阻隔溶液22'和具有針尖層之母模10B一同置於壓力為35torr之真空烘箱中抽氣，藉此令阻隔溶液22'可自基準面11上經由抽氣流動至母模10之多個孔洞12中，並覆蓋於針尖層21、基準面11及所有孔洞12中。然後，如圖2所示之(d3)步驟，使用刮板S2將基準面11上的阻隔溶液22'刮除，直至阻隔溶液22'之液面與基準面11齊平，獲得一裝有阻隔溶液之母模10C，如圖4所示(d4)步驟的狀態。於另一實施態樣中，所述之(d2)步驟亦可採用離心方式完成；例如，將裝有阻隔溶液之母模置於離心機 中，以1600rpm之轉速持續離心15分鐘，使阻隔溶液可自基準面向下流動並固定在母模之多個孔洞中，並覆蓋於針尖層、基準面及所有孔洞中。
之後，如圖1所示之(f)步驟，將一針底混合液23'形成於阻隔層22上及前述多個孔洞12內，藉此令針底混合液22'覆蓋阻隔層22、基準面11及多個孔洞12，獲得一裝有針底混合液之母模10E。具體而言，如圖4所示之(f1)步驟，本實施例之(f1)步驟也利用刮刀式塗佈法，以1600μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，利用刮刀S1A使針底混合液23'塗佈於具有阻隔層之母模10D上。接著，如圖4所示之(f2)步驟，將針底混合液23'和具有阻隔層之母模10D一同置於壓力為30torr之真空烘箱中抽氣，藉此令針底混合液23'可自基準面11上經由抽氣流動至多個孔洞12中，獲得一裝有針底混合液之母模10E。於此，針底混合液23'為50wt%之聚乙烯醇/β-環糊精/海藻糖水溶液，且該針底混合液23'於25℃、1S-1下所測得之黏度為230000cP，其表面張力為37dyne/cm。以該針底混合液23'總重為基準，該針底混合液23'中含有50wt%的水及50wt%之聚乙烯醇、β-環糊精、海藻糖之混合物；以聚乙烯醇、β-環糊精、海藻糖之總重為基準，聚乙烯醇之含量為40wt%，β-環糊精之含量不大於50wt%。
接著，如圖1及圖4所示之(g)步驟，於30℃之溫度下，持續乾燥該裝有針底混合液之母模10E長達12至16小時，藉此令針底混合液23'乾燥為針底層23A，並使阻隔層22黏合於針尖層21和針底層23A之間，從而獲得一具有成品之母模10F；最後再依序進行如實施例1所述之(h1)及(h2)步驟，即完成本實施例之醫藥微針貼片20A之製程。於此，由於本實施例係省略刮除針底混合液之步驟，故所述針底層23A係同時黏合於該阻隔層22並且覆蓋於該基準面11，構成如圖5所示之結構。
請參閱圖5所示，所述醫藥微針貼片20A由下至上依序黏合形成有背層23、針底層23A、阻隔層22及針尖層21，各相互黏合之針底層23A、阻隔層22和針尖層21共同構成一圓錐形結構，各針底層23A係互相連接形成於該背層24上，而各圓錐形結構係以間隔且呈矩陣之方式排列。
需說明的是，實施例2之製作方法並非僅限於製作醫藥微針貼片，所屬技術領域中具有通常知識者可將針尖混合液中的醫藥活性成分置換為疫苗活性成分，並經由如上所述之方法製得其他類型的微針貼片(例如：疫苗微針貼片)。
實施例3：疫苗微針貼片
本實施例係大致上採用如前述實施例1所述之方法製備疫苗微針貼片，其不同之處主要在於，本實施例改以刮刀式塗佈法塗佈針尖混合液與針底混合液，以離心方式固定針底混合液於多個孔洞中，並且省略刮除針底混合液之步驟。
具體而言，於(a)步驟之後，利用刮刀式塗佈法進行(b1)步驟，以1000μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，使針尖混合液塗佈於該母模上；再依序經由如實施例1所述之(b2)至(b4)及(c)步驟，獲得一具有針尖層之母模。該針尖混合液為20wt%之腸病毒71型疫苗及甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物/麥芽糖之水溶液，且該針尖混合液於25℃、1S-1下所測得之黏度為50cP，其表面張力為30dyne/cm，將pH值調整至7。以整體針尖混合液之總重為基準，該針尖混合液中含有80wt%的水及20wt%之腸病毒71型疫苗與甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、麥芽糖之混合物。
接下來，於30℃之溫度下，持續乾燥該裝有針尖混合液之母模長達1小時，藉此令前述針尖混合液乾燥為針尖層，並使針尖層之表面低於基準面，獲得一具有針尖層之母模。
之後，再利用刮刀式塗佈法進行(d1)步驟，以800μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，使阻隔溶液塗佈於母模上；接著，將裝有阻隔溶液之母模置於離心機中，以3600rpm之轉速持續離心15分鐘，使阻隔溶液可自基準面向下流動並固定在母模之多個孔洞中，並覆蓋於針尖層、基準面及所有孔洞中；再依序經由如實施例1所述之(e)步驟，獲得一具有針尖層和阻隔層之母模。該阻隔溶液為15wt%之聚乙烯吡咯烷酮水溶液，且該阻隔溶液於25℃、1S-1下所測得之黏度為70000cP。以整體阻隔溶液之總重為基準，該阻隔溶液中含有85wt%的水及15wt%之聚乙烯吡咯烷酮水溶液。
接著，利用刮刀式塗佈法進行(f1)步驟，以1600μm之塗佈間隙、3m/min之塗佈速度，使針底混合液塗佈於母模上；接著，將裝有針底混合液之母模置於離心機中，以3600rpm之轉速持續離心15分鐘，使針底混合液可自基準面向下流動並固定在母模之多個孔洞中，並覆蓋於阻隔層、基準面及所有孔洞中；再依序經由如實施例1所述之(g)步驟，獲得一具有成品之母模。於此，該針底混合液為15wt%之含有聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮之水溶液，該聚乙烯醇相對於聚乙烯吡咯烷酮之重量比例為4：1，且該針底混合液於25℃、1S-1下所測得之黏度為11000cP，其表面張力為37dyne/cm。
於本實施例中，所述之阻隔層可藉由材料本身之高分子作用力黏合於針尖層和針底層；因此，於(g)步驟之後，能直接自具有成品之母模上同時卸下相互黏合之針尖層、阻隔層及針底層，完成(h)步驟，獲得本實施例之疫苗微針貼片。於此，所述疫苗微針貼片的針尖層、阻隔層和針底層的厚度依序為450±50μm、150±50μm、150±50μm。
比較例1：醫藥微針貼片
本比較例係大致上採用如同實施例1所述之方法製作醫藥微針貼片，其不同之處在於，本比較例不進行步驟(d)及步驟(e)，即於步驟(c)之後，直接進行實施例1所述之步驟(f)至(h)。
於製作本比較例之醫藥微針貼片的方法中，所述針底混合液形成於針尖層上及前述多個孔洞內，藉此令針底混合液覆蓋針尖層、基準面及多個孔洞，獲得一裝有針底混合液之母模。而後，依序經過乾燥針底混合液、自具有成品之母模上卸下成品等步驟後，獲得本比較例之微針貼片。
於此比較例中，所述微針貼片具有針尖層和針底層，但該針尖層和針底層之間不具有阻隔層。
試驗例1
為確定本創作微針貼片之製作方法所製得之成品得以如期釋放其所攜帶的有效成分，本試驗例選用已除毛的豬皮作為穿刺對象，進行體外穿刺試驗，以觀察微針貼片的穿刺深度。
於本試驗例中，選用前述實施例1之醫藥微針貼片為代表性例子，將醫藥微針貼片貼合於自製治具上，並壓在已除毛的豬皮約5分鐘，以肉眼觀察豬皮表面上確實出現醫藥微針貼片的穿刺點。
此外，本試驗例另將經穿刺的豬皮浸泡於福馬林中，進行組織固定、切片與染色，以光學顯微鏡觀察經穿刺的豬皮中穿刺點的深度，其醫藥微針貼片的穿刺深度約90μm至150μm；有此可見，前述製作方法所製得之醫藥微針貼片確實能穿刺具有隔離屏障之角質層，並且到達表皮層及真皮層的上方，使醫藥微針貼片中的醫藥活性成分於體內發揮所期望的效果。
試驗例2
為確定本創作微針貼片之製作方法所製得之成品得以如期釋放其所攜帶的有效成分，本試驗例選用週齡6週的小鼠(品系為Balb/C)為穿刺對象，進行活體穿刺試驗，以觀察微針貼片的穿刺情形。
於本試驗例中，選用如前述實施例1之醫藥微針貼片為代表性例子，將醫藥微針貼片貼合於自製治具上。
於活體穿刺試驗前二天，先使用除毛膏將小鼠上預定進行穿刺試驗的區域進行除毛，以作為醫藥微針貼片的觀察對象。在進行活體穿刺試驗時，將小鼠麻醉，將實施例1之醫藥微針貼片壓在小鼠已除毛的區域約1分鐘，再將醫藥微針貼片持續貼於鼠皮約1小時，以肉眼觀察小鼠皮膚表面確實已如預期出現醫藥微針貼片的穿刺點。
此外，本試驗例另使用光學顯微鏡觀察穿刺前、穿刺後醫藥微針貼片上微針結構之高度變化。請參閱圖6A所示，於穿刺前，醫藥微針貼片之針高為750μm；請參閱圖6B所示，於穿刺後，醫藥微針貼片之針高為345μm。
由圖6A及圖6B之結果可知，由於實施例1之醫藥微針貼片經穿刺後針間層已溶解於小鼠體內，且針尖層中含醫藥活性成分，可見醫藥微針貼片之醫藥活性成分已如預期傳遞至小鼠體內，並且溶解於其中發揮所期望之醫療效果。
試驗例3
為確認設置阻隔層是否有助於控制微針貼片之活性成分的攜帶量，本試驗例主要選用如同實施例1及比較例1之微針貼片作為實驗組及對照組進行分析，但為方便使用螢光顯微鏡觀察活性成分在微針貼片中的分佈情形，本試驗例以異硫氰酸螢光素標誌的牛血清白蛋白(fluorescein isothiocyanate-labelled bovine serum albumin，BSA-FITC)取代製作實施例1及比較例1的針 尖層時所用的胰島素，再使用螢光顯微鏡(激發波長設定為495nm)觀察含有BSA-FITC作為活性成分的微針貼片(如同實施例1之微針貼片的實驗組和如同比較例1之微針貼片的對照組)，其結果如圖7A及圖7B所示。
請參閱圖7A，於螢光顯微鏡下觀察實驗組的微針貼片(如同實施例1之微針貼片)發現，螢光反應主要集中在針尖層的位置，且其背層幾乎沒有螢光反應；反觀圖7B，於螢光顯微鏡下觀察對照組的微針貼片(如同比較例1之微針貼片)發現，螢光反應同時分佈在針尖層和針底層的位置，且其背層亦可觀察到有明顯的螢光反應。
比較實驗組和對照組於螢光顯微鏡下觀察的結果可見，本創作藉由在針尖層和針底層之間設置阻隔層，能具體改善以往針尖層中的有效成分擴散至針底層的現象，確保有效成分能如期停留在針尖層中，進而控制微針貼片中有效成分的攜帶量，使本創作之微針貼片得以應用在醫藥或疫苗等領域中。

Claims (25)

  1. 一種微針貼片之製作方法，其包括以下步驟： (a) 提供一母模，該母模具有一基準面及複數孔洞，所述多個孔洞由基準面向下凹設成型； (b) 將一針尖混合液形成於該母模之多個孔洞內，藉此令針尖混合液填滿母模之多個孔洞，獲得一裝有針尖混合液之母模，該針尖混合液之液面係與母模之基準面齊平，該針尖混合液中含有活性成分； (c) 將針尖混合液乾燥為針尖層，獲得一具有針尖層之母模，該針尖層之表面低於母模之基準面； (d) 將一阻隔溶液形成於針尖層上及前述多個孔洞內，藉此令阻隔溶液覆蓋針尖層及該母模之基準面及多個孔洞中，獲得一裝有阻隔溶液之母模； (e) 將阻隔溶液乾燥為阻隔層，獲得一具有針尖層及阻隔層之母模，該阻隔層之表面低於母模之基準面； (f) 將一針底混合液形成於阻隔層上及前述多個孔洞內，藉此令針底混合液覆蓋阻隔層及該母模之基準面及多個孔洞中，獲得一裝有針底混合液之母模； (g) 將針底混合液乾燥為針底層，藉此令阻隔層黏合於該針尖層與針底層之間；以及 (h) 自母模上卸下相互黏合之針尖層、阻隔層和針底層，獲得該微針貼片。
  2. 如請求項1所述之製作方法，其中該阻隔溶液包含阻隔材料，該阻隔材料包含海藻糖、糊精、麥芽糊精、b-環糊精、2-羥丙基-b-環糊精、葡聚糖、支鏈澱粉、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、幾丁聚醣或其組合物，且該阻隔溶液的黏度大於針尖混合液的黏度且大於針底混合液的黏度。
  3. 如請求項2所述之製作方法，其中該阻隔材料之分子量大於1000 Da。
  4. 如請求項1所述之製作方法，其中該針尖混合液之黏度係低於該針底混合液之黏度。
  5. 如請求項4所述之製作方法，其中該針尖混合液之黏度為3釐泊至500000釐泊。
  6. 如請求項2所述之製作方法，其中該針底混合液之黏度為100釐泊至600000釐泊。
  7. 如請求項1所述之製作方法，其中該針尖混合液之濃度為5 wt%至50 wt%。
  8. 如請求項1所述之製作方法，其中該針底混合液之濃度為10 wt%至95 wt%。
  9. 如請求項1所述之製作方法，其中該針尖混合液之表面張力係小於或等於70 dyne/cm。
  10. 如請求項1所述之製作方法，其中該針底混合液之表面張力係小於或等於50 dyne/cm。
  11. 如請求項1所述之製作方法，其中該針尖混合液之pH值為4至8之間。
  12. 如請求項1所述之製作方法，其中該針尖混合液之pH值為5至9之間。
  13. 如請求項1所述之製作方法，其中前述(c)、(e)及(g)步驟使用冷凍乾燥或常溫乾燥之方式進行。
  14. 如請求項1所述之製作方法，其中前述(c)、(e)及(g)步驟之乾燥溫度為-60°C至100°C。
  15. 如請求項1所述之製作方法，其中前述(c)、(e)及(g)步驟之乾燥溫度為-60°C至40°C。
  16. 如請求項1所述之製作方法，其中前述(g)步驟包括： 將針底混合液置於-60°C至0°C乾燥為針底層，獲得一初次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層； 將初次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層置於2°C至10°C下，獲得一二次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層；以及 再將該二次乾燥之針底層、阻隔層及針尖層置於室溫下乾燥，藉此令阻隔層黏合於該針尖層與針底層之間。
  17. 如請求項1所述之製作方法，其中於前述(g)步驟之後，該(h)步驟包括： 將一背層形成於該母模及該針底層上，藉此令該針尖層、阻隔層及針底層夾置於該母模和該背層之間；以及 自具有該針尖層、阻隔層及針底層之母模上同時卸下該針尖層、該針底層和該背層，獲得該微針貼片。
  18. 如請求項1所述之製作方法，其中前述(b)步驟包括： 將針尖混合液形成於該母模上，再令針尖混合液流動至多個孔洞內，藉此令針尖混合液覆蓋於該母模之基準面及多個孔洞中；以及 移除基準面上之針尖混合液，藉此令針尖混合液之液面係與母模之基準面齊平。
  19. 如請求項18所述之製作方法，其中令針尖混合液流動至多個孔洞內之方法包括真空抽氣法及離心法。
  20. 如請求項1所述之製作方法，其中前述(f)步驟包括：將針底混合液形成於阻隔層及該母模上，再令針底混合液流動至多個孔洞內，藉此令針底混合液覆蓋於阻隔層及該母模之基準面及多個孔洞中，獲得該裝有針底混合液之母模。
  21. 如請求項19所述之製作方法，其中令針底混合液流動至多個孔洞內之方法包括真空抽氣法及離心法。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之製作方法，其中前述(b)步驟中將該針尖混合液形成於該母模之多個孔洞內之方法包括狹縫式塗佈法、刮刀式塗佈法、斜板式塗佈法、浸漬塗佈法、噴墨印刷法或噴嘴印刷法；前述(d)步驟將阻隔溶液形成於針尖層上及前述多個孔洞內之方法包括狹縫式塗佈法、刮刀式塗佈法、斜板式塗佈法、浸漬塗佈法、噴墨印刷法或噴嘴印刷法；前述(f)步驟將針底混合液形成於阻隔層上及前述多個孔洞內之方法包括狹縫式塗佈法、刮刀式塗佈法、斜板式塗佈法、浸漬塗佈法、噴墨印刷法或噴嘴印刷法。
  23. 如請求項1至21中任一項所述之製作方法，其中該活性成分係包含小分子化合物、蛋白質藥物或植物藥等。
  24. 如請求項1至21中任一項所述之製作方法，其中該活性成分係包含減毒疫苗、去活化疫苗、類病毒顆粒、純化的次單位抗原、基因重組表現的抗原、合成胜肽、基因重組載體、基因疫苗、核酸疫苗、黏膜免疫或組合疫苗。
  25. 如請求項1至21中任一項所述之製作方法，其中該針尖混合物和該針底混合物係各自獨立包含一高分子材料，該高分子材料係選自於下列所組成之群組：麥芽糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、糊精、麥芽糊精、b-環糊精、2-羥丙基-b-環糊精、葡聚糖、支鏈澱粉、玻尿酸鈉、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、幾丁聚醣及其組合物。
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