RU2719937C1 - Микроиглы и способы их изготовления - Google Patents
Микроиглы и способы их изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2719937C1 RU2719937C1 RU2016145275A RU2016145275A RU2719937C1 RU 2719937 C1 RU2719937 C1 RU 2719937C1 RU 2016145275 A RU2016145275 A RU 2016145275A RU 2016145275 A RU2016145275 A RU 2016145275A RU 2719937 C1 RU2719937 C1 RU 2719937C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microneedle
- funnel
- microneedles
- filling
- mold
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 121
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 45
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 264
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 160
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 149
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 97
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 58
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 28
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 11
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 claims description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 40
- 238000003491 array Methods 0.000 abstract description 39
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 10
- 239000004744 fabric Substances 0.000 abstract description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 abstract description 4
- 239000011505 plaster Substances 0.000 abstract 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 69
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 44
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 description 29
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 14
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 11
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 11
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 238000005370 electroosmosis Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DTPWZYSUQQHRKD-VIUAGAKSSA-N CC(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(N)=O Chemical compound CC(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(N)=O DTPWZYSUQQHRKD-VIUAGAKSSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 2
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016409 methylsulfonylmethane Drugs 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 2
- 229960004457 pramlintide acetate Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUKYLHIZBOASDM-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound NC(=N)N(C)CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O MUKYLHIZBOASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 1
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 241000906543 Actaea racemosa Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009405 Ashwagandha Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000195649 Chlorella <Chlorellales> Species 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001069 Chymopapain Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 240000003890 Commiphora wightii Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000190633 Cordyceps Species 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 description 1
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 235000001637 Ganoderma lucidum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008397 Ganoderma lucidum Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208690 Hamamelis Species 0.000 description 1
- 229910000760 Hardened steel Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241001456088 Hesperocnide Species 0.000 description 1
- 235000005206 Hibiscus Nutrition 0.000 description 1
- 235000007185 Hibiscus lunariifolius Nutrition 0.000 description 1
- 244000284380 Hibiscus rosa sinensis Species 0.000 description 1
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000863721 Homo sapiens Deoxyribonuclease-1 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 241000198620 Infundibulicybe gibba Species 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000013628 Lantana involucrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005183 Lantana involucrata Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218378 Magnolia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000006677 Monarda citriodora ssp. austromontana Nutrition 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 235000004072 Ocimum sanctum Nutrition 0.000 description 1
- 240000002837 Ocimum tenuiflorum Species 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000011925 Passiflora alata Nutrition 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011922 Passiflora incarnata Nutrition 0.000 description 1
- 240000002690 Passiflora mixta Species 0.000 description 1
- 235000013750 Passiflora mixta Nutrition 0.000 description 1
- 235000013731 Passiflora van volxemii Nutrition 0.000 description 1
- 235000008690 Pausinystalia yohimbe Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016311 Primula vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000028344 Primula vulgaris Species 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219100 Rhamnaceae Species 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241001412173 Rubus canescens Species 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000819233 Tribulus <sea snail> Species 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 240000000143 Turnera diffusa Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001106462 Ulmus Species 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 240000000059 Vitex cofassus Species 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000001978 Withania somnifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000004482 Withania somnifera Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000003650 acai Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 229960004470 agalsidase beta Drugs 0.000 description 1
- 108010056760 agalsidase beta Proteins 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 description 1
- 235000021425 apple cider vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229940088447 apple cider vinegar Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 229940038481 bee pollen Drugs 0.000 description 1
- CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N benzatropine mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[NH+]2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N 0.000 description 1
- 229940024774 benztropine mesylate Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000009347 chasteberry Nutrition 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960002976 chymopapain Drugs 0.000 description 1
- 235000005301 cimicifuga racemosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 235000020415 coconut juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002276 dielectric drying Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical class C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960000807 dihydroergotamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001312 dry etching Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 1
- KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N eliglustat tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1 KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 210000005224 forefinger Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960005390 galsulfase Drugs 0.000 description 1
- 108010089296 galsulfase Proteins 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940087603 grape seed extract Drugs 0.000 description 1
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000011440 grout Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Polymers C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000046107 human BMP7 Human genes 0.000 description 1
- 102000055805 human DNASE1 Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002396 idursulfase Drugs 0.000 description 1
- 108010072166 idursulfase Proteins 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106134 krill oil Drugs 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002486 laronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 238000001459 lithography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000000838 magnetophoresis Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011104 metalized film Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005189 methadone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000020333 oolong tea Nutrition 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- KQDIGHIVUUADBZ-PEDHHIEDSA-N pentigetide Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KQDIGHIVUUADBZ-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 229950011188 pentigetide Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IEMCJUJOHAEFFW-UHFFFAOYSA-M potassium 2-[(2-acetyloxybenzoyl)amino]ethanesulfonate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCS(=O)(=O)[O-].[K+] IEMCJUJOHAEFFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 229940026314 red yeast rice Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007650 screen-printing Methods 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VIMFRQPQNUFOEQ-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;propan-2-one Chemical compound [Na+].CC(C)=O.OS([O-])(=O)=O VIMFRQPQNUFOEQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000000352 supercritical drying Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940111630 tea tree oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229960000902 thyrotropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 229940047183 tribulus Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 235000004952 turnera diffusa Nutrition 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000001717 vitis vinifera seed extract Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000001039 wet etching Methods 0.000 description 1
- DBRXOUCRJQVYJQ-CKNDUULBSA-N withaferin A Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]2[C@]3(CC[C@@H]4[C@@]5(C)C(=O)C=C[C@H](O)[C@@]65O[C@@H]6C[C@H]4[C@@H]3CC2)C)C)C(C)=C(CO)C(=O)O1 DBRXOUCRJQVYJQ-CKNDUULBSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
- B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
- B33Y80/00—Products made by additive manufacturing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и медицинской технике, а именно к сфере применения микроигл для транспортировки терапевтических, диагностических, косметических, биологических или же других молекул внутрь кожи, за ее пределы или через нее или другие тканевые барьеры. Матрица микроигл для введения требуемого вещества в биологическую ткань содержит основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону, первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, и две или более твердые микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части. Две или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество. Пластырь с микроиглами содержит ранее описанную матрицу микроигл, адгезивный слой и вспомогательный слой, прикрепленный к основной подложке. Вспомогательный слой содержит язычковую часть, которая проходит от одной или более твердых микроигл и позволяет пользователю рукой удерживать язычковую часть для того, чтобы манипулировать пластырем без соприкосновения с двумя или более твердыми микроиглами. Способ создания матрицы микроигл включает: (а) предоставление формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие в верхней поверхности, при этом отверстие сообщается с первой полостью, проксимальной к верхней поверхности, и со второй полостью, расположенной ниже первой полости, причем первая полость определяет первичную часть воронки, при этом вторая полость определяет по меньшей мере одну микроиглу; (b) заполнение по меньшей мере второй полости через отверстие в форме для заливки первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; (с) сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для того, чтобы сформировать по меньшей мере часть заостренного конца микроиглы во второй полости, при этом часть заостренного конца содержит требуемое вещество; (d) заполнение первой полости и второй полости, при условии, что любая из них является незанятой при выполнении этапов (b) и (с), через отверстие в форме для заливки вторым материалом, который содержит матричный материал, растворенный или суспендированный во второй жидкой среде; (е) сушку второго материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части второй жидкой среды, для формирования (i) первичной части воронки и (ii) любой части по меньшей мере одной микроиглы, не сформированной при выполнении этапов (b) и (с), при этом первичная часть воронки содержит матричный материал; (f) удаление из формы для заливки по меньшей мере одной микроиглы вместе с первичной частью воронки, присоединенной к ней, причем требуемого вещества в по меньшей мере одной микроигле расположено больше, чем расположено в первичной части воронки, и при этом (i) форма для заливки является газопроницаемой и к нижней поверхности формы для заливки применяется отрицательное давление, (ii) вторая полость определяет две или более микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части, и/или (iii) форма для заливки является эластомерной и этап (f) включает эластичное деформирование формы для заливки для облегчения отделения формы для заливки от первичной воронкообразной части и по меньшей мере одной микроиглы. В соответствии со вторым вариантом способ создания матрицы микроигл включает: (а) предоставление непористой и газопроницаемой формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также отверстия на верхней поверхности, при этом каждое отверстие сообщается с полостью, которая определяет микроиглу; (b) заполнение полостей через отверстия жидким материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в жидкой среде; (с) сушку жидкого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части жидкой среды и формирования микроигл, которые содержат требуемое вещество; (d) удаление микроигл из формы для заливки, при этом заполнение на этапе (b) осуществляется с перепадом давления, примененного между верхней и нижней поверхностями формы для заливки. В соответствии с третьим вариантом способ создания матрицы микроигл включает: предоставление формы для заливки, состоящей из двух частей, имеющей верхнюю часть и нижнюю часть, при этом верхняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие, проходящее через нее, причем отверстие определяет верхнюю полость, при этом нижняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также отверстие в верхней поверхности, которое находится в жидкостном сообщении с верхней полостью и которое сообщается с нижней полостью, к тому же нижняя полость определяет микроиглу, при этом верхняя часть и нижняя часть разъемно соединены вместе; заполнение по меньшей мере нижней полости через отверстие в верхней части первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для формирования микроиглы, которая содержит требуемое вещество; и удаление микроиглы из формы для заливки. В соответствии со вторым вариантом выполнения матрицы микроигл для введения требуемого вещества в биологическую ткань две или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество и матричный материал. Причем требуемого вещества в двух или более твердых микроиглах расположено больше, чем расположено в первичной воронкообразной части. Матрица микроигл для введения двух или более требуемых веществ в биологическую ткань содержит: основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону, первую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, первую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от первой воронкообразной части, вторую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, и вторую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от второй воронкообразной части. Первая и вторая воронкообразные части являются продолговатыми в направлении, параллельном основной подложке. Микроиглы первой матрицы содержат первое требуемое вещество, а микроиглы второй матрицы содержат второе требуемое вещество, которое отличается от первого требуемого вещества. В соответствии со вторым вариантом выполнения пластырь с микроиглами содержит одну из выше описанных матриц микроигл. Способ введения требуемого вещества пациенту включает предоставление одного из ранее упомянутых вариантов пластыря с микроиглами, захват язычковой части пластыря с микроиглами, наложение пластыря с микроиглами на поверхность ткани пациента и ручное нажатие на пластырь с микроиглами для применения давления, эффективного для введения микроигл в ткань. Способ введения требуемого вещества пациенту включает представление одной из вышеуказанных матриц микроигл; применение матрицы микроигл к поверхности ткани пациента; введение микроигл матрицы в ткани без использования аппликаторного устройства. Изобретения обеспечивают улучшенные конструкции микроиглы для лучшего введения в ткань, улучшение способов производства микроиглы, в частности, для таких улучшенных конструкций. 10 н. и 54 з.п. ф-лы, 27 ил., 3 табл.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США на патент №61/983593, поданной 24 апреля 2014, описание которой включено в настоящем документе в посредством ссылки.
Уровень техники
Настоящая заявка, в целом, относится к сфере применения микроигл для транспортировки терапевтических, диагностических, косметических, биологических или же других молекул внутрь кожи, за ее пределы или через нее, или другие тканевые барьеры.
Микроиглы имеют малый размер, который обеспечивает им возможность точно воздействовать на поверхностные слои ткани (к примеру, кожи), при этом, относительно безболезненно. Тем не менее, их малый размер может препятствовать другим факторам, которые являются важными для их функциональности и/или изготовления. Это особенно актуально в случае изготовления пластыря с микроиглами для трансдермальной доставки лекарственного средства.
Например, в связи с тем, что микроиглы являются короткими по сравнению с основанием или подложкой, из которых они сформированы или прикреплены к ним, введение в ткань может быть затруднено. Это происходит в результате эластичной природы целевой ткани (например, кожи), так как большая часть приложенного усилия при введении их в кожу используется для деформации кожи под полным объемом пластыря с микроиглами для того, чтобы микроиглы в достаточной степени контактировали и проникали в ткань. Таким образом, усилие прижатия пластыря, необходимое для успешного введения микроиглы может быть выше, чем усилие, необходимое для введения микроигл в одиночку. Это привело к разработке комбинированных и инвазивных аппликаторов, в которых используют пластыри с микроиглами для воздействия на кожу. Это увеличивает стоимость и сложность, что является нежелательным.
Общепринятые способы формирования, как правило, не очень хорошо подходят для создания матриц микроигл простым, быстрым, высоковоспроизводимым и точным способом. Например, малый размер микроигл ограничивает количество материала, которое можно загрузить в них (в случае доставки), или которое может быть отобрано/извлечено в случае анализируемого отбора проб/мониторинга. Микроиглы имеют ограниченный объем, который является аналогичным полостям форм, из которых они изготовлены. Это ограничивает количество материала, который может быть в них загружен. Еще больше усложняет задачу тот факт, что многие представляющие интерес молекулы имеют ограниченную растворимость в воде (один из предпочтительных несущих растворителей в процессе изготовления) и других растворителях.
Изготовление твердых микроигл малого размера также может страдать от неточностей, возникающих при использовании традиционных систем дозирования жидкости и традиционных форм для заливки. Неточности могут быть связаны с несовпадением между внесенными каплями на полости микроиглы и сильно изменяющимися объемами наполнения. Малый размер полостей форм для заливки микроигл делает их затруднительными для ориентирования при технологии прямого нанесения, особенно при крупносерийном производстве. Намеченная площадь нанесения определяется отверстием полости микроиглы в форме для заливки, которое имеет очень малый размер. Объем микроиглы также является очень малым, как правило, около 10 нанолитров, который затруднителен для повторяемого наполнения с использованием дозирующих систем в микролитрах и нанолитрах в условиях крупносерийного производства. Сохраняется потребность в быстром, повторимом и точном наполнении форм для заливки микроиглы.
В целом, сохраняются потребности в улучшении конструкции микроиглы для лучшего введения в ткань, а также в улучшении способов производства микроиглы, в частности, для таких улучшенных конструкций.
Сущность изобретения
Улучшенные матрицы микроигл и пластыри доставки лекарственных средств, вместе с улучшенными способами изготовления матриц микроигл были разработаны для того, чтобы разрешить вопросы, связанные с одной или более вышеуказанными потребностями.
В одном аспекте изобретения матрица микроигл представлена для введения требуемого вещества в биологическую ткань. В одном варианте реализации изобретения, матрица содержит основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону; по меньшей мере одну первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки; и две или более твердые микроиглы, проходящие от по меньшей мере первичной воронкообразной части, в то время как две или более твердых микроиглы содержат требуемое вещество. В одном варианте реализации изобретения, каждая из двух или более твердых микроигл дополнительно содержит вторичную воронкообразную часть, проходящую от по меньшей мере одной первичной воронки.
В еще одном аспекте настоящего изобретения, пластырь с микроиглами представлен для введения требуемого вещества в биологическую ткань. В одном варианте реализации изобретения, устройство содержит основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону; первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки; и одну или более твердые микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части, при этом одна или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество и один или более матричные материалы, и в котором требуемого вещества в одной или более твердых микроиглах расположено больше, чем расположено в первичной воронкообразной части.
В одном аспекте изобретения, пластырь с микроиглами представлен для введения двух или более требуемых веществ в биологическую ткань. В одном случае, пластырь содержит основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону; первую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, при этом первая воронкообразная часть является продолговатой в направлении, параллельном основной подложке; и первую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от первой воронкообразной части, причем микроиглы первой матрицы содержат первое требуемое вещество; вторую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, при этом вторая воронкообразная часть является продолговатой в направлении, параллельном основной подложке; и вторую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от второй воронкообразной части, причем микроиглы второй матрицы содержат второе требуемое вещество, которое отличается от первого требуемого вещества.
В еще одном аспекте настоящего изобретения представлены способы для создания матрицы микроигл. В одном варианте реализации изобретения, способ включает (а) предоставление формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, и отверстие в верхней поверхности, при этом отверстие сообщается с первой полостью, проксимальной к верхней поверхности и со второй полостью, расположенной ниже первой полости, причем первая полость определяет первичную часть воронки, и при этом вторая полость определяет по меньшей мере одну микроиглу; (b) заполнение по меньшей мере второй полости через отверстие в форме для заливки первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; (с) сушку первого материала в форме для заливки, для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для того, чтобы сформировать по меньшей мере часть заостренного конца микроиглы во второй полости, при этом часть заостренного конца содержит требуемое вещество; (d) заполнение первой полости, и второй полости, при условии, что любая из них является незанятой при выполнении этапов (b) и (c), через отверстие в форме для заливки, вторым материалом, который содержит матричный материал, растворенный или суспендированный во второй жидкой среде; (e) сушку второго материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части второй жидкой среды, для формирования (i) первичной части воронки, и (ii) любой части по меньшей мере одной микроиглы, не сформированной при выполнении этапов (b) и (c), при этом первичная часть воронки содержит матричный материал; и (f) удаление из формы для заливки по меньшей мере одной микроиглы вместе с первичной частью воронки, присоединенной к ней, причем требуемого вещества в по меньшей мере одной микроигле расположено больше, чем расположено в первичной части воронки.
В еще одном аспекте настоящего изобретения, представлен способ для создания матрицы микроигл, который включает (а) предоставление непористой и газопроницаемой формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также множество отверстий на верхней поверхности, при этом каждое отверстие сообщается с полостью, которая определяет микроиглу; (b) заполнение полостей через отверстия жидким материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в жидкой среде; (с) сушку жидкого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части жидкой среды и формирования множества микроигл, которые содержат требуемое вещество; и (d) удаление множества микроигл из формы для заливки, при этом заполнение на этапе (b) осуществляется с перепадом давления, примененного между верхней и нижней поверхностями формы для заливки.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлен способ для создания матрицы микроигл, который включает предоставление формы для заливки, состоящей из двух частей, имеющей верхнюю часть и нижнюю часть, при этом верхняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие, проходящее через нее, причем отверстие определяет верхнюю полость, при этом нижняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а отверстие в верхней поверхности, которое находится в жидкостном сообщении с верхней полостью, и которое сообщается с нижней полостью, к тому же нижняя полость определяет микроиглу, при этом верхняя часть и нижняя часть разъемно соединены вместе; заполнение по меньшей мере нижней полости через отверстие в верхней части первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для того, чтобы сформировать микроиглу, которая содержит требуемое вещество; а также удаление микроиглы из формы для заливки.
Дополнительные аспекты будут изложены частично в описании, которое следует, и частично будут очевидны из описания, или могут быть изучены посредством практического применения аспектов, описанных ниже. Преимущества, описанные ниже, могут быть реализованы и получены при помощи элементов и комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание являются только пояснительными и приводятся в качестве примера и не ограничиваются ими.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1-12 проиллюстрированы различные варианты реализации изобретения матриц микроигл, пластырей с микроиглами, а также конструкции микроигл, которые содержат воронкообразную часть.
На Фиг. 13-16, 18-21, и 25-27 проиллюстрированы различные способы, формы для заливки и системы для создания матриц микроигл, как это описано в настоящем документе.
На Фиг. 17 и 22-24 проиллюстрированы некоторые примеры вариантов реализации изобретения матриц микроигл и их свойств, полученные с помощью использования некоторых способов и систем, описанных в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Были разработаны улучшенные матрицы микроигл и способы изготовления. В вариантах реализации изобретения, микроиглы содержат активный фармацевтический ингредиент или другое требуемое вещество, и матрицы этих микроигл особенно подходят для использования в качестве пластырей или в пластырях для доставки лекарственного средства, например, для наложения на кожу пациента.
В вариантах реализации изобретения, матрицы микроигл преимущественно содержат одну или более воронкообразные части между основной подложкой и самими микроиглами. Дополнительно, воронкообразная часть (иногда называемая в настоящем документе как «воронка», «воронкообразная часть», «первичная воронкообразная часть», «вторичная воронкообразная часть», или же «вводная воронка») придает определенные преимущества при ее использовании, при ее производстве, или же как при ее использовании, так и при ее производстве.
Во-первых, трудности при введении в ткань могут быть уменьшены при помощи включения воронок в пластырь с микроиглами, в силу того, что они приподнимают микроиглы над их основанием или подложкой, обеспечивая возможность микроиглам проще контактировать и проникать в целевую ткань - без необходимости делать микроиглы длиннее. Это повышает эффективность введения микроиглы (например, показатель эффективности проникновения микроиглы) и уменьшает величину усилия, необходимого для эффективного наложения пластыря с микроиглами. То есть, большее количество микроигл из массива прокалывают ткань (например, больше чем или равно 80% или 90% или же 95% микроигл в пластыре) или же большая часть каждой микроиглы проникает в кожу (например, в среднем больше чем или равно 50% или 75% или же 80% или 90% от 95% длины или объема микроигл в пластыре). Конечным результатом какого-либо из этих критериев показателя эффективности проникновения микроиглы является то, что большая часть требуемого вещества, вводимого микроиглами доставляется в ткань.
Данный подход к конструкции микроиглы также может быть щадящим, позволяя вводить микроиглу практически не вводя воронку после прикладывания минимального усилия. То есть, полученная в результате глубина введения микроигл с воронками является менее зависимой от прикладывания чрезмерного усилия в процессе наложения пластыря, так как резкое расширение участка воронки препятствует введению, и приводит к введению до переходного участка воронки микроиглы. Это позволяет их введение всего лишь посредством простого нажатия большим пальцем, причем нажатием большим пальцем вместе с механизмом для указания минимального требуемого усилия, которое было приложено, или более простыми и менее инвазивными аппликаторами, которые могут не зависеть от воздействия. Например, если матрица более длинных микроигл прижата к коже, то возможно лишь частично ввести микроиглы, позволяя им по-прежнему проникать неглубоко. Тем не менее, фактическую глубину введения микроиглы очень трудно контролировать, поскольку минимальное рекомендуемое усилие будет варьироваться в зависимости от различий между отдельными людьми (например, типы кожи) и местами применения (например, места на теле пациента). Таким образом, усилие введения для частичного введения матрицы более длинных микроигл будет варьироваться и применение усилия, которое является слишком малым или слишком большим, будет приводить к неправильной глубине введения микроиглы. Это облегчено при использовании микроигл с вводной воронкой, в силу того, что резкое расширение воронкообразной части ограничивает глубину введения. Если было применено минимальное (или большее) усилие, глубина введения соответствует.
Во-вторых, загрузка и пределы заполнения могут быть значительно уменьшены с помощью включения воронок в микроигольное устройство, поскольку они увеличивают количество требуемого вещества, которое может быть загружено в микроиглы в процессе их производства. В процессе формирования, который включает воронки, количество вещества, которое может быть загружено является большим, чем объем полостей микроиглы, умноженный на концентрацию загруженного вещества в растворе. Количество загруженного вещества может быть равным объемам микроиглы и воронки вместе взятых, умноженным на концентрацию заполняемого раствора/суспензии умноженным на количество шагов заполнения. Объем воронки чаще всего является во много раз большим, чем объем микроиглы, тем самым значительно увеличивая количество, которое может быть загружено в микроиглы.
В-третьих, производственные сложности могут быть значительно уменьшены с помощью добавления воронок, потому что они значительно увеличивают целевую область во время этапа заполнения, так как воронки расширяются за пределы полости микроиглы. Эта увеличенная целевая область (то есть основной переходной участок воронки) значительно снижает точность позиционирования, требуемую для системы введения/заполнения в сравнении с формой для заливки, не содержащей воронку, в которой целевой областью будет основной переходной участок микроиглы. В дополнение, объем для заполнения микроиглы с воронкой может быть во много раз больше, чем сама микроигла, тем самым уменьшая данное ограничение.
Другие преимущества и выгоды конструкций матрицы микроигл, а также способы изготовления, которые были разработаны, описаны в остальной части подробного описания. Некоторые из улучшенных способов изготовления применимы к матрицам микроигл, которые содержат воронкообразные части, а также матрицам микроигл, которые не содержат воронкообразные части.
Если в настоящем документе или остальной части подробного описания не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, обычно понятные специалистам в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов реализации изобретения и не предназначена для ограничения. В описании и формуле настоящих вариантов реализации изобретения, следующая терминология будет использована в соответствии с определениями, описанными ниже.
Используемые в данном подробном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число, если контекст безусловно не требует иного. Таким образом, например, ссылка на термин «компонент» может включать комбинацию из двух или более компонентов; ссылка на термин «буфер» может включать смеси из буферов, и тому подобное.
Термин «приблизительно» в данном контексте, обозначает, что значение данного количества может включать количество в пределах 10% от указанного значения, или опционально в пределах 5% от значения, или в некоторых вариантах реализации изобретения в пределах 1% от значения.
1. Матрицы микроигл с воронкообразной частью
Матрицы микроигл содержат основную подложку и две или более микроиглы, которые проходят от поверхности основной подложки. Каждая микроигла имеет проксимальный конец, прикрепленный непосредственно к основной подложке, или же косвенно через одну или более воронкообразную часть, и дистальный заостренный конец, который является острым и эффективным для проникновения в биологическую ткань. Микроигла имеет коническую боковую стенку между проксимальным и дистальными концами.
Воронкообразная часть может быть выполнена в виде единого целого с микроиглой. Наружная поверхность воронкообразной части может отличаться от выступающей структуры части микроиглы по явному изменению/расширению угла поверхностей, определяющих различные части конструкции, которые можно рассмотреть как резкое расширение в по меньшей мере одном размере (например, радиальном), в виде единого целого проходящего от дистального конца в направлении проксимального конца микроиглы. Воронкообразная часть является шире у конца ее основания, чем ее конец микроиглы. Это расширение может быть сконструировано таким образом, чтобы практически не вводить воронкообразную часть в слой целевой ткани или пространство.
В предпочтительном варианте реализации изобретения представлена матрица микроигл для введения лекарственного средства или другого требуемого вещества в биологическую ткань, такую как кожа, при этом матрица содержит основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону; первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки; и одну или более твердые микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части, при этом одна или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество и матричный материал, и при этом требуемого вещества в одной или более твердых микроиглах расположено больше, чем расположено в первичной воронкообразной части. Например, первичная воронкообразная часть может содержать от 0% до 20% требуемого вещества, присутствующего в комбинации одной или более твердых микроигл и первичной воронкообразной части, от которой отходят одна или более твердых микроигл. Этот вариант реализации изобретения преимущественно предотвращает потерю лекарственного средства в воронкообразной части.
В одном варианте реализации изобретения представлена матрица микроигл для введения лекарственного средства или другого требуемого вещества в биологическую ткань, такую как кожа, при этом матрица содержит основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону; по меньшей мере одну первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки; и две или более твердых микроиглы, проходящих от по меньшей мере одной первичной воронкообразной части, причем две или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество. Каждая из двух или более твердых микроигл может дополнительно содержать вторичную воронкообразную часть, проходящую от по меньшей мере одной первичной воронки.
На Фиг. 1-2 проиллюстрирован один пример матрицы микроигл 105 в виде части пластыря с микроиглами 100, при этом каждая микроигла 130 проходит от воронкообразной части 125. Матрица микроигл 105 содержит основную подложку 110, имеющую микроигольную сторону 115 и противоположную заднюю сторону 120. Воронкообразные части 125 проходят от микроигольной стороны 115 основной подложки 110. Матрица микроигл 105 прикреплена к вспомогательному слою 140 с помощью адгезивного слоя 135, расположенного между ними. Вспомогательный слой 140 содержит язычковую часть 145, которая отходит от матрицы микроигл. Язычковая часть 145 позволяет пользователю рукой удерживать и манипулировать пластырем с микроиглами 100 без необходимости контактировать с микроиглами 130. Адгезивное покрытие 150 прикреплено к части адгезивного слоя 135, который покрывает язычковую часть 145 вспомогательного слоя 140. Адгезивное покрытие 150 позволяет пользователю рукой удерживать и манипулировать пластырем с микроиглами 100 без необходимости контактировать с адгезивным слоем 135.
Необязательный механический индикатор усилия 155 расположен между адгезивным слоем 135 и вспомогательным слоем 140. Механический индикатор усилия может быть использован для индикации пользователю о приложенном в процессе использования к пластырю усилии и/или давлении. Например, в одном варианте реализации изобретения, индикатор выполнен с возможностью подачи сигнала, в тех случаях, когда усилие, приложенное пользователем к пластырю (в процессе накладывания пластыря на кожу пациента, для введения одной или более микроигл в кожу пациента) соответствует предварительно заданному пороговому значению или превышает его. Предварительно заданным пороговым значением является минимальное усилие или несколько большее, чем минимальное усилие, которое требуется для конкретного пластыря с микроиглами для эффективного наложения на кожу пациента. То есть, это является усилием, которое необходимое для того, чтобы микроиглы надлежащим образом, например, полностью, вводились в кожу пациента.
Структурные конструктивные особенности воронкообразной части и микроиглы.
Воронкообразная часть может быть выполнена во множестве различных конфигураций. Воронкообразная часть может иметь конические стенки (крутые или неглубокие), «ступенчатые» стенки, конические стенки, которые затем становятся вертикальными, полусферические стенки, или же их комбинации. Воронкообразные части могут быть симметричными или же асимметричными. Некоторые из этих конфигураций проиллюстрированы в видах в поперечном разрезе на Фиг. 3A-3F. На Фиг. 3A проиллюстрирована воронкообразная часть 310 конической формы, которая имеет прямую коническую боковую стенку и микроигла 300, проходящая из нее. На Фиг. 3B проиллюстрирована воронкообразная часть со ступенчатой боковой стенкой и микроиглой 300, проходящей из нее. На Фиг. 3C проиллюстрирована воронкообразная часть 330 с боковой стенкой, которая имеет как коническую часть, так и часть без конусности (вертикальную), и микроигла 300, проходящая из нее. На Фиг. 3D проиллюстрирована несимметричная воронкообразная часть 340 со стенкой, которая сужается под отличающимся углом на стороне 341 воронкообразной части, по сравнению с другой (например, противоположной) стороной 342 воронкообразной части, с микроиглой 301, проходящей из нее. На Фиг. 3Е проиллюстрирована неглубокая воронкообразная часть 350 конической формы, которая имеет прямую коническую боковую стенку и микроиглу 300, проходящую из нее. На Фиг. 3F проиллюстрирована воронкообразная часть 360 полусферической формы, которая имеет изогнутую боковую стенку и микроиглу 300, проходящую из нее.
Отдельно взятые матрица микроигл или пластырь могут иметь воронкообразные части, имеющие две или более различных геометрии. Например, матрица может содержать один ряд микроигл, имеющих воронкообразные части первого размера или формы, и второй ряд микроигл, имеющих воронкообразные части второго размера или формы. Например, различия могут быть с успехом разработаны для доставки двух различных требуемых веществ.
Изготовление и использование конструктивных особенностей также ведут к выбору геометрии воронкообразной части. Например, плотность расположения микроигл и воронок внутри матрицы (то есть, расстояние между ними) также могут быть сбалансированы с геометрией микроиглы/воронки, для обеспечения возможности простого введения иглы, практически без введения воронки (то есть, потому что более близкое расстояние между микроиглами, как правило, больше затрудняет введение). В качестве другого примера, в процессе изготовления, объем раствора вносится внутрь воронкообразных частей формы для заливки, и после высыхания/отверждения, растворенное вещество, по существу, мигрирует в микроиглу и ее заостренную часть формы для заливки. В одном варианте реализации изобретения, форма воронки сконструирована для стимуляции и максимизации этой миграции растворенного вещества.
Длина микроиглы (LMN) может быть в пределах от около 50 мкм до 2 мм. В большинстве случаев их размеры находятся в пределах от около 200 мкм до 1200 мкм, и идеально в пределах от около 500 мкм до 1000 мкм. Длина (высота) воронки (LFUN) может быть в пределах от около 10 мкм до 1 см. В большинстве случаев размеры воронок находятся в пределах от около 200 мкм до 2000 мкм, и более предпочтительно в пределах от около 500 мкм до 1500 мкм. Соотношение LFUN/LMN может быть в пределах от около 0,1 до 10, как правило, в пределах от около 0,3 до 4, и более предпочтительно в пределах от около 0,5 до 2 или же в пределах от около 0,5 до 1, несмотря на то, что соотношение в пределах от около 1 до 2 также является приемлемым. Соотношение LFUN/LMN может быть меньше чем около 1, или же может быть больше чем около 1. Сумма LFUN+ LMN может быть в пределах от около 60 мкм до 1,2 см, как правило, в пределах от около 300 мкм до 1,5 мм, и более предпочтительно в пределах от около 700 мкм до 1,2 мм. Сумма LMN + LFUN может быть больше чем около 1 мм, или больше чем около 1,2 мм, или же больше чем около 1,5 мм.
Объем микроиглы (VMN) может быть в пределах от около 1 нл до 100 нл. В большинстве случаев он находится в пределах от около 5 нл до 20 нл. Объем воронки (VFUN) может быть от около 1 нл до 20000 нл, как правило, в пределах от около 5 нл до 1000 нл, и более предпочтительно в пределах от около 10 до 200 нл. Соотношение VFUN/VMN может быть в пределах от около 0,1 до 100, как правило, в пределах от около 0,5 до 20, и более предпочтительно в пределах от около 1 до 10 или же в пределах от около 2 до 5.
Площадь поперечного сечения микроиглы, где она сходится с воронкой (AMN-FUN) находится в пределах от около 300 мкм2 до 800000 мкм2. В большинстве случаев, она находится в пределах от около 10000 мкм2 до 500000 мкм2, и более предпочтительно в пределах от около 50000 мкм2 до 200000 мкм2. Площадь поперечного сечения основного переходного участка воронки (AFUN-BASE) находится в пределах от около 301 мкм2 до 8×107 мкм2, как правило, в пределах от около 10000 мкм2 до 5×106 мкм2,, и более предпочтительно в пределах от около 100000 мкм2 до 2×106 мкм2. Соотношение AFUN-BASE/AMN-FUN всегда больше 1, в силу того, что воронка расширяется за пределы микроиглы. Соотношение AFUN-BASE/AMN-FUN находится в пределах от около 1,1 до 2500, как правило, в пределах от около 1,5 до 100, и более предпочтительно в пределах от около 2 до 10.
Одна или более микроигл могут быть расположены на основной подложке в любой подходящей плотности расположения. Например, множество микроигл могут быть расположены в матрице в равномерном или шахматном порядке, при этом каждая микроигла отделена от ближайшей соседней микроиглы на расстояние, приблизительно равное высоте микроиглы.
Ширина переходного участка воронки микроиглы (WMN-FUN) находится в пределах от около 20 мкм до 1000 мкм. В большинстве случаев, она находится в пределах от около 100 мкм до 500 мкм, и более предпочтительно в пределах от около 200 мкм до 400 мкм. Ширина основного переходного участка воронки (WFUN-BASE) составляет в пределах от около 30 мкм до 1 см, как правило, в пределах от около 300 мкм до 1500 мкм, и более предпочтительно в пределах от около 500 мкм до 1000 мкм. Соотношение WFUN-BASE/WMN-FUN всегда больше 1 в силу того, что воронка расширяется за пределы микроиглы. Соотношение WFUN-BASE/WMN-FUN находится в пределах от около 1,1 до 50, как правило, в пределах от около 1,5 до 10, и более предпочтительно в пределах от около 2 до 5.
Воронкообразная часть расширяется от местоположения, где она соединяется с микроиглой в по меньшей мере одном измерении. В большинстве случаев она расширяется радиально. Меньший угол α расположен между линией, которая проходит от переходного участка воронки микроиглы до того места, где воронкообразная часть сходится с основанием, и линией, которая проходит аналогичным образом и является перпендикулярной центральной оси микроиглы, как проиллюстрировано на Фиг. 4A-4C. Угол α является меньшим, чем около 90°, но большим, чем около 10°. В большинстве случаев, он находится в пределах от около 30° до 75°, и более предпочтительно в пределах от около 45° до 60°.
Каждая микроигла может быть связана с одной воронкой, а каждая воронка связана с одной микроиглой. В качестве альтернативы, одна микроигла может быть связана более чем с одной воронкой. В качестве альтернативы, одна воронка может быть связана более чем с одной микроиглой. В целом, на единицу основы пластыря, количество микроигл равняется количеству воронок, или является больше него. Тем не менее, количество воронок может превышать количество микроигл в тех случаях, когда воронки используются в сериях. Количество микроигл на единицу пластыря, как правило, находится в пределах от 1 до 10000, и в большинстве случаев находится в пределах от около 20 до 1000, и более предпочтительно в пределах от около 50 до 500. Количество воронок на единицу пластыря, как правило, находится в пределах от 1 до 10000, и в большинстве случаев находится в пределах от около 5 до 500, и более предпочтительно в пределах от около 10 до 500. Соотношение воронок к микроиглам находится в пределах от около 0,01 до 10, как правило, в пределах от около 0,05 до 4, и более предпочтительно в пределах от около 0,1 до 1. В некоторых случаях соотношение воронок к микроигле составляет около 1. В других случаях соотношение воронок к микроигле составляет около 2 или более. В некоторых случаях множество микроигл все подряд связаны с одной и той же воронкой. В некоторых случаях некоторые микроиглы являются связанными с воронками, а другие микроиглы не являются связанными с воронками. В некоторых случаях количество воронок, с которыми связана каждая микроигла внутри пластыря не является одинаковым для всех микроигл или всех воронок.
Воронки также могут быть использованы в сериях, то есть наборе воронок, где первая воронка (то есть первичная воронкообразная часть) (конец основания) заполняет несколько других воронок (то есть, вторичных воронкообразных частей). Например, каждая микроигла может иметь свою воронку и ряд или участок пластыря с микроиглами, а также воронки могут быть соединены с продолговатой воронкой большего размера. Это является особенно полезным при заполнении пластыря с микроиглами множеством активных веществ по той или иной причине (например, активные вещества несовместимы друг с другом, изготовлены по-разному для стабильности и/или кинетики высвобождения). Например, некоторые микроиглы могут быстро высвобождать активное вещество, тем самым обеспечивая немедленный выброс для быстрого поднятия в крови уровня активного вещества в терапевтическом диапазоне, и другие микроиглы могут быть сконструированы для медленного высвобождения активного вещества, для поддержки в крови уровней активного вещества в терапевтическом диапазоне в течении продолжительного периода времени. Альтернативно, одна большая воронка может быть соединена с целым пластырем с микроиглами (с их отдельными воронками, или же без них). Это может быть полезным при заполнении одним активным веществом.
На Фиг. 5-8 проиллюстрированы различные варианты реализации изобретения матриц микроигл, которые содержат множество микроигл с одной воронкообразной частью.
В одном варианте реализации изобретения, как проиллюстрировано на Фиг. 5 и 6, матрица микроигл 505 содержит основную подложку 510, имеющую микроигольную сторону 515 и противоположную заднюю сторону 520. Матрица микроигл 505 также содержит три набора микроигл 530 с каждым набором, имеющим одну воронкообразную часть 525, проходящую от микроигольной стороны 515 основной подложки 510. Как проиллюстрировано, часть заостренного конца микроиглы содержит требуемое вещество, при этом воронкообразная часть 525 и часть основной подложки 510 практически не содержит требуемое вещество. Каждая воронкообразная часть 425 является продолговатой в направлении (D), которое является параллельным основной подложке 510. В этом варианте реализации изобретения, микроиглы 530 всех трех продолговатых воронкообразных частей 525 содержат одно и то же требуемое вещество.
В других вариантах реализации изобретения, различные участки матрицы микроигл могут содержать различные требуемые вещества и/или вспомогательные вещества, например, как проиллюстрировано на Фиг. 7 и 8. Матрица микроигл 705 содержит основную подложку 710, с микроигольной стороной 715 и противоположной задней стороной 720. Матрица микроигл 705 также содержит три набора микроигл 730а, содержащих первое требуемое вещество, а также три набора других микроигл 730b, содержащих второе требуемое вещество, с каждым набором, имеющим одну воронкообразную часть 725, проходящую от микроигольной стороны 715 основной подложки 710. Каждая воронкообразная часть 725 является продолговатой в направлении (D), которое является параллельным основной подложке 710.
На Фиг. 9-12 проиллюстрированы различные варианты реализации изобретения матриц микроигл, которые содержат множество микроигл с двумя воронкообразными частями, первичную воронкообразную часть и вторичную воронкообразную часть.
В одном варианте реализации изобретения, как проиллюстрировано на Фиг. 9 и 10, матрица микроигл 905 содержит основную подложку 910, имеющую микроигольную сторону 915 и противоположную заднюю сторону 920. Матрица микроигл 905 также содержит три набора микроигл 930 с каждым набором, имеющим одну первичную воронкообразную часть 925, проходящую от микроигольной стороны 915 основной подложки 910, и вторичные воронкообразные части 935, проходящие от первичной воронкообразной части 925. Каждая первичная воронкообразная часть 925 является продолговатой в направлении (D), которое является параллельным основной подложке 910. В этом варианте реализации изобретения, микроиглы 930 и воронкообразные части 925, 935 содержат одни и те же требуемые вещества, а также вспомогательные вещества, соответственно.
В других вариантах реализации изобретения, различные участки матрицы микроигл содержат различные требуемые вещества и/или вспомогательные вещества, например, как проиллюстрировано на Фиг. 11 и 12. Матрица микроигл 1105 содержит основную подложку 1110, с микроигольной стороной 1115 и противоположной задней стороной 1120. Матрица микроигл 1105 также содержит три набора микроигл 1130a, содержащих первое требуемое вещество, а также три набора других микроигл 1130b, содержащих второе требуемое вещество, с каждым набором, имеющим первичную воронкообразную часть 925, проходящую от микроигольной стороны 1115 основной подложки 1110, и вторичные воронкообразные части 1135, проходящие от первичной воронкообразной части 1125. Каждая воронкообразная часть 1125, 1135 является продолговатой в направлении (D), которое является параллельным основной подложке 1110.
Пластырь с микроиглами, такой как вышеописанный, также может быть изготовлен с помощью автоматизированного способа производства pick-n-place, где каждый отдельный участок пластыря, содержащий различный состав, отформован отдельно, и затем установлен на адгезивную прокладку или подложку.
Пластырь с микроиглами может содержать различные микроиглы, например, содержащие различные композиции материалов, содержащие различные активные вещества и/или вспомогательные вещества и/или другие материалы. Микроиглы, которые содержат такую же композицию материалов могут быть соединены с общей воронкой (воронками). В дополнение к различным микроиглам, рядам, или участкам, имеющим различные материалы, загруженные в них, микроиглы и воронки сами могут иметь отдельные слои материалов. Отдельные слои могут быть представлены в виде нанесенных друг на друга, или разделенных на полосы, как проиллюстрировано на Фиг. 15, или же отдельные слои могут быть в виде слоев оболочки, исходящих от боковой стенки полости внутрь формы для заливки, как проиллюстрировано на Фиг. 16.
Требуемое вещество/Активный фармацевтический ингредиент
Для доставки в биологические ткани с применением представленных микроигл и способов может быть изготовлен широкий диапазон веществ. В данном контексте, термин «требуемое вещество» включает активные фармацевтические ингредиенты, аллергены, витамины, косметические средства, средства лечебной косметики, диагностические средства, маркеры (например, цветные красители или рентгенологические красители или маркеры), а также другие материалы, которые являются востребованным для введения в биологическую ткань. Термин «требуемое вещество» иногда называется в настоящем документе как «активное вещество». В предпочтительном варианте реализации изобретения, биологическая ткань представляет собой ткань человека или другого млекопитающего, включая, но не ограничиваясь этим, кожу человека или же другого млекопитающего. В альтернативном варианте реализации изобретения, биологическая ткань представляет собой ткань растения.
В одном варианте реализации изобретения, требуемое вещество является профилактическим, терапевтическим, или диагностическим средством, которое применяется в медицине или ветеринарии. В одном варианте реализации изобретения, требуемое вещество является профилактическим или терапевтическим средством, которое может называться в настоящем документе как API (активный фармацевтический ингредиент). В некоторых вариантах реализации изобретения, API выбирается из подходящих белков, пептидов и их фрагментов, которые могут быть природного происхождения, синтезированными, или же получены рекомбинантным методом. Типичные примеры типов API для доставки включают антибиотики, противовирусные средства, анальгетики, анестетики, антигистаминные препараты, противовоспалительные средства, антикоагулянты, аллергены, витамины, противоопухолевые средства.
В одном варианте реализации изобретения требуемое вещество содержит вакцину. Примеры вакцин включают вакцины против инфекционных заболеваний, терапевтические вакцины против раковых заболеваний, неврологических расстройств, аллергии, а также отказа от курения или же других вредных привычек. Некоторые примеры нынешних и будущих вакцин используются для предупреждения сибирской язвы, рака шейки матки (вируса папилломы человека), лихорадки Денге, дифтерии, геморрагической лихорадки Эбола, гепатита А, гепатита В, гепатита С, гемофилического гриппа типа b (Hib), ВИЧ/СПИДа, вируса папилломы человека (ВПЧ), гриппа (сезонного и пандемического, японского энцефалита (ЯЭ), болезни Лайма, малярии, кори, менингококка, обезьяньей оспы, эпидемического паротита, коклюша, пневмококка, полиомиелита, бешенства, ротавируса, краснухи, опоясывающего лишая (опоясывающего герпеса), оспы, столбняка, тифа, туберкулеза (TB), ветряной оспы (ветрянки), лихорадки Западного Нила и желтой лихорадки.
В другом варианте реализации изобретения требуемое вещество содержит лекарственное средство. Лекарственное средство может быть выбрано из малых молекул и молекул, которые произведены или очищены с использованием так называемой «большой биотехнологии» (например, пептидов, белков, ДНК, РНК). Примеры терапевтических средств, которые могут содержать их аналоги и антагонисты, включают, но не ограничиваются этим, инсулин, инсулиноподобный фактор роста, инсулинотропин, паратиреоидный гормон, прамлинтида ацетат, гормон, высвобождающий гормон роста, фактор, стимулирующий выделение гормона роста, мецасермин, Фактор VIII, Фактор IX, антитромбин III, протеин С, белок S, бета-глюко-цереброзидазу, алглюкозидазу-альфа, ларонидазу, идурсульфазу, галсульфазу, агалсидазу-бета, альфа-1 ингибитор протеиназы, лактазу, ферменты поджелудочной железы, аденозиндеаминазу, смешанные иммуноглобулины, альбумин человека, эритропоэтин, дарбэпоэтин-альфа, филграстим, пэгфилграстим, сарграмостим, опрельвекин, человеческий фолликулостимулирующий гормон, человеческий хорионический гонадотропин, лютропин-альфа, интерферон (альфа, бета, гамма), альдеслейкин, алтеплазу, ретеплазу, тенектеплазу, урокиназу, фактор VIIa, дротрекогин-альфа, кальцитонин лосося, экзенатид, октреотид, диботермин-альфа, рекомбинантный человеческий костный морфогенетический белок 7, гистрелина ацетат, палифермин, трипсин, несиритид, ботулинический токсин типа (А и В), дезоксирибонуклеазу I человека, гиалуронидазу, папаин, л-аспарагиназу, ПЭГ-аспарагиназу, разбуриказу, лепирудин, бивалирудин, стрептокиназу, анистреплаза, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаба, алемтузумаб, ритуксимаб, трастузумаб, абатацепт, анакинру, адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, алефацепт, эфализумаб, натализумаб, экулизумаб, антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, даклизумаб, муромонаб-CD3, омализумаб, паливизумаб, энфувиртид, абциксимаб, пегвисомант, овечий поливалентный антивенин для яда Кроталид, содержащий расщепленные Fab-фрагменты антител, Fab-фрагмент иммуноглобулина, полученный из овец, иммунизированных с производным дигоксина, ранибизумаб, денилеукин дифтитокс, ибритутомаб тиуксетан, гемтузумаб озогамицин, тозитумомаб, тозитумомаб-I, анти-резус (rh) иммуноглобулина G, дезамино [Val4, D-Arg8] аргинин-вазопрессин, соматостатин, соматотропин, брадикинин, блеомицина сульфат, химопапаин, глюкагон, эпопростенол, холецистокинин, окситоцин, кортикотропин, простагландин, пентигетид, тимозин альфа-1, альфа-1 антитрипсин, фентанил, лидокаин, эпинефрин, суматриптан, бензтропина мезилат, лираглутид, фондапаринукс, гепарин, гидроморфон, омацетаксин мепесуццинат, прамлинтид ацетат, тиреотропин-альфа, гликопирролат, дигидроэрготамин мезилат, бортезомиб, трипторелина памоат, тедуглутид, бромид метилналтрексона, пасиреотид, ондансетрона гидрохлорид, дроперидол, триамцинолон (hex) ацетонид, арипипразол, эстрадиола валерат, морфина сульфат, оланзапин, метадона гидрохлорид и метотрексат.
В еще одном варианте реализации изобретения, требуемое вещество представляет собой витамин, травянистое растение, или же биологически активную добавку, известные в данной области. Не имеющие ограничительного характера примеры включают 5-HTP (5-гидрокситриптофан), ягоды асаи, ацетил-L-карнитин, активированный уголь, алоэ вера, альфа-липоевую кислоту, яблочный уксус, аргинин, Ашитабу, ашваганду, астаксантин, ячмень, пчелиную пыльцу, бета-аланин, бета-каротин, бета-глюкан, биотин, горькую дыню, черную вишню, черную кохош, черную смородину, черный чай, аминокислоты с разветвлёнными боковыми цепями, бромелайн (бромелин), кальций, камфору, ромашку, витекс священный, хитозан, хлореллу, хлорофилл, холин, хондроитин, хром, корицу, цитиколин, кокосовую воду, кофермент Q10, конъюгированную линолевую кислоту, кордицепс, клюкву, креатин, D-маннозу, дамиану, панты оленя, дегидроэпиандростерон, диметилсульфоксид, эхинацею, этилендиаминтетрауксусную кислоту ЭДТК, бузину, жир страуса эму, масло примулы вечерней, пажитник, пиретрум, фолиевую кислоту, форсколин, ГАМК (гамма-аминомасляную кислоту), желатин, имбирь, гинкго билоба, женьшень, глицин, глюкозамин, глюкозамина сульфат, глутатион, индийский щитолистник, экстракт виноградных косточек, зеленый кофе, гуарану, гуггул, джимнему, боярышник, гибискус, святой базилик, горянку крупноцветковую, инулин, железо, масло морского криля, L-карнитин, L-цитруллин, L-триптофан, лактобактерии, магний, магнолию, молочный чертополох, МСМ (метилсульфонилметан), никотиновую кислоту, маслину, омега-3 жирные кислоты, чай улун, душицу, страстоцвет, пектин, фенилаланин, фосфатидилсерин, калий, пробиотики, прогестерон, кверцетин, рибозу, красный дрожжевой рис, гриб рейши, ресвератрол, шиповник, шафран, s-аденозилметионин, пальму сереноа, лимонник китайский, облепиху крушиновидную, селен, александрийский лист, вяз ржавый, зверобой пронзённолистный, крапиву жгучую, масло чайного дерева, теанин, якорцы стелющиеся, куркуму (куркумин), тирозин, валериану, витамин А, витамин В12, витамин С, витамин D, витамин Е, витамин К, белок молочной сыворотки, гамамелис виргинский, ксантановую камедь, ксилитол, йохимбе, и цинк.
Пластырь с микроиглами может содержать требуемое вещество или же может содержать два или более требуемых веществ. В последнем случае, различные вещества могут быть представлены вместе внутри одной из микроигл, или некоторые микроиглы из матрицы содержат одно требуемое вещество, в то время как другие микроиглы содержат другое требуемое вещество.
API (активный фармацевтический ингредиент) предпочтительно представлен в стабильном составе или композиции (например, в виде единого целого, в котором биологически активное вещество, находящееся в нем, по существу сохраняет свою физическую стабильность и/или химическую стабильность и/или биологическую активность во время хранения). Стабильность может быть измерена при выбранной температуре для выбранного периода. Анализ тенденций может быть использован для оценки ожидаемого срока годности до того, как материал, фактически, был на хранении в течение этого периода времени.
В вариантах реализации изобретения, требуемое вещество представлено в виде твердого вещества, которое является «сухим» или было «высушенным», для формирования одной или более микроигл и становится солюбилизированным в естественных условиях, после введении микроиглы в биологическую ткань пациента. Используемый в настоящем документе термин «сухой» или «высушенный» относится к композиции, из которой значительная часть любой воды была удалена для получения твердой стадии композиции. Термин не подразумевает полное отсутствие влаги (например, API, может иметь содержание влаги от около 0,1% по массе и до около 25% по массе).
Как описано ниже, требуемое вещество может быть включено в состав с одним или более вспомогательными веществами и другими добавками.
Матричный материал/Вспомогательные вещества
Матричный материал образует основную часть микроиглы, воронкообразной части и подложки. Это, как правило, включает биологически совместимый полимерный материал, отдельно взятый, или же в сочетании с другими материалами. В вариантах реализации изобретения матричный материал по меньшей мере микроигл является водорастворимым. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения, матричный материал содержит одно из перечисленного или комбинацию из поливинилового спирта, декстрана, карбоксиметилцеллюлозы, мальтодекстрина, сахарозы и других сахаров. Используемые в настоящем документе термины «матричный материал» и «вспомогательное вещество» используются как взаимозаменяемые при упоминании каких-либо вспомогательных веществ, которые не испаряются в процессе сушки и формирования микроигл, воронок и основной подложки.
Жидкий раствор, используемый в процессе заполнения формы для заливки, описанный в настоящем документе, может содержать любое из множества вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества могут содержать те вещества, которые широко используются в фармацевтических составах, или одни из тех, которые являются новыми. В предпочтительном варианте реализации изобретения, вспомогательные вещества являются теми лекарственными средствами, которые разрешены для применения в медицинской практике FDA (см. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm).Ни одно, одно, или более чем одно вспомогательное вещество из следующих категорий вспомогательных веществ может быть использовано: стабилизаторы, буферы, объемообразующие агенты или наполнители, адъюванты, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, антиоксиданты, солюбилизаторы, лиофилизат-протекторы, антимикробные, антиадгезивы, красители, смазывающие вещества, загустители, глиданты, консерванты, материалы для продления или контроля доставки (например, биологически разлагаемые полимеры, гели, депонирующие формирующие материалы и другие). Кроме того, отдельно взятое вспомогательное вещество может выполнять более одной составной роли. Например, сахар может быть использован в качестве стабилизатора и объемообразующего агента, или же буфер может быть использован как для буфера рН, так и для защиты активного вещества от окисления. Некоторые примеры вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются этим, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, трегалозу, фруктозу, галактозу, декстрозу, ксилит, мальтит, раффинозу, декстран, циклодекстрин, коллаген, глицин, гистидин, карбонат кальция, стеарат магния, сывороточный альбумин (источники человеческого и/или животного происхождения), желатин, хитозан, ДНК, гиалуроновую кислоту, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полимолочную кислоту (ПМК), полигликолевую кислоту (ПГК), сополимер молочной и гликолевой кислот (ПЛГА), полиэтиленгликоль (ПЭГ, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000), целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гуммиарабик, лецитин, полисорбат 20, полисорбат 80, плюроник F-68, сорбитан триолеат (span 85), ЭДТА, гидроксипропилцеллюлозу, хлорид натрия, фосфат натрия, ацетат аммония, фосфат калия, цитрат натрия, гидроксид натрия, карбонат натрия, Трис-основание-65, Трисацетат, Трис-HCl-65, цитратный буфер, тальк, диоксид кремния, жиры, метилпарабен, пропилпарабен, селен, витамины (А, Е, С, ретинилпальмитат и селен), аминокислоты (метионин, цистеин, аргинин), лимонную кислоту, цитрат натрия, бензиловый спирт, хлорбутанол, крезол, фенол, тимеросал, ЭДТА, ацетон бисульфат натрия, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, касторовое масло, хлопковое масло, квасцы, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, фосфат кальция, парафиновое масло, сквален, адъювант Quil A, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда, мертвую палочку коклюша (Bordetella pertussis), бычью микобактерию (Mycobacterium bovis) и анатоксины. Одно или более из выбранных вспомогательных веществ могут быть выбраны для повышения стабильности требуемого вещества во время сушки и хранения микроигольных устройств, а также представления основной части и/или механических свойств в матрице микроигл.
2. Пластырь с микроиглами
Матрица микроигл, описанная выше, может быть объединена с одним или более другими компонентами, для получения пластыря с микроиглами, такого как пластырь, который может быть вручную наложен на кожу пациента. Например, матрица микроигл может быть объединена с адгезивным слоем, который может быть использован для того, чтобы облегчить наложение пластыря на кожу пациента в течение периода введения требуемого вещества. Подложка или вспомогательный слой может дополнительно содержаться для того, чтобы облегчить наложение пластыря, как описано выше и проиллюстрировано на Фиг. 1 и 2.
Подложка может быть выполнена из различных материалов, и может быть такой же, как язычковая часть, или отличаться от нее. В некоторых вариантах реализации изобретения, подложка может быть выполнена из композиционного материала или многослойного материала, содержащего материалы с различными свойствами для того, чтобы обеспечить требуемые свойства и функции. Например, материал подложки может быть гибким, полужестким или жестким, в зависимости от конкретного применения. В качестве другого примера, подложка может быть по существу непроницаемой, защищая одну или более микроиглы (или другие компоненты) от влаги, газов и загрязняющих веществ. В качестве альтернативы, подложка может иметь другие степени проницаемости и/или пористости, основанные на необходимом уровне защиты. Не имеющие ограничительного характера примеры материалов, которые могут быть использованы для подложки, включают различные полимеры, эластомеры, пены, бумажные материалы, материалы на основе фольги, металлизированные пленки, а также нетканые и тканые материалы.
Пластырь с микроиглами может храниться в защитной упаковке до момента использования. В одном случае, пластыри с микроиглами являются комбинированными с лотком для хранения. Один или более лотков для хранения могут быть расположены в гибком контейнере (например, мешке) и/или жестком контейнере (например, коробке). В некоторых вариантах реализации изобретения, крышка может быть расположена на лотке для защиты пластыря с микроиглами до момента использования. Такие крышки могут быть выполнены из такого же материала, как и лоток, или другого материала, и могут быть герметизированы по периметру лотка (то есть, используя горячую пайку, холодную склейку или же самоклеящийся материал). В одном варианте реализации изобретения, влагопоглотитель может быть представлен в углубленных участках или же в гибком или жестком контейнере корпуса лотка. Влагопоглотитель может в качестве альтернативы или в дополнение являться частью самого лотка. Например, влагопоглотительный материал может быть внедрен (например, диспергирован внутрь, или нанесен сверху) в материал, образующий структуру лотка. Например, лоток может быть выполнен из влагопоглотительного полимера, известного в данной области. Влагопоглотитель может быть использован для завершения сушки микроигл после удаления из производственной формы для заливки.
В одном варианте реализации изобретения, пластырь с микроиглами содержит матрицу из нескольких микроигл, например от 10 до 1000 микроигл. В предпочтительном варианте реализации изобретения, микроиглы являются твердыми микроиглами, которые содержат требуемое вещество, такое как активный фармацевтический ингредиент (API), который становится солюбилизированным в естественных условиях после введения микроиглы в биологическую ткань, например, в кожу пациента. Например, требуемое вещество может быть смешано в водорастворимом матричном материале, образуя твердую микроиглу, проходящую от основной подложки. Требуемое вещество представлено в лекарственной форме, называемой в настоящем документе как «растворимая». В вариантах реализации изобретения требуемое вещество и матричный материал, в котором требуемое вещество является диспергированным, формируют конструкцию микроиглы, при этом матричный материал также предпочтительно является растворимым в естественных условиях, в результате чего микроигла полностью растворяется в естественных условиях.
В одном варианте реализации изобретения все микроиглы данного пластыря содержат одинаковое активное вещество и вспомогательные вещества. Тем не менее, активные вещества и/или вспомогательные вещества могут быть разными в каждой микроигле, в разных рядах микроигл, или же секциях/участках матрицы микроигл. Возможными причинами для конструирования матрицы микроигл с таким разделением являются: i) различные активные вещества являются несовместимыми друг с другом, ii) различные активные вещества требуют различных стабилизирующих вспомогательных веществ, и iii) различные профили высвобождения (например, комбинация быстрого разового высвобождения с последующим замедленным высвобождением) являются желательными для одного активного вещества или различных активных веществ. Примеры различных матриц и пластырей проиллюстрированы на Фиг. 5-12.
3. Способ изготовления матриц микроигл
Варианты реализации изобретения способов изготовления, описанные в настоящем документе, используются для создания матриц микроигл, которые, описанные в общих чертах, содержат основную подложку с одной или более микроиглами, проходящими от основной подложки. В общих чертах, способ включает процесс формирования, который преимущественно является крупномасштабным. Процесс предусматривает предоставление подходящей формы для заливки; заполнение формы для заливки подходящими сжиженными материалами; сушку сжиженных материалов для формирования микроигл, воронкообразных частей, в случае, когда они имеются, и основной подложки; и затем удаление сформированной детали из формы для заливки. Эти этапы заполнения и сушки могут называться в настоящем документе как термин «заливка».
На Фиг. 13 проиллюстрирован один вариант реализации изобретения процесса формирования, который включает два процесса заливки. В этом варианте реализации изобретения, предоставлена форма для заливки 1301, и затем заполнена первым сжиженным материалом 1302, с последующей сушкой сжиженного материала 1302, таким образом формируя микроиглы в матрице микроигл 1306. После чего, форма для заливки 1302 заполняется вторым сжиженным материалом 1304, с последующей сушкой второго сжиженного материала 1304, таким образом, формируя соответствующую воронкообразную часть для каждой микроиглы матрицы микроигл 1306. Матрица микроигл 1306 затем удаляется из формы для заливки 1301. В предпочтительном варианте реализации изобретения первый сжиженный материал 1302 содержит лекарственное средство или другое требуемое вещество, и второй сжиженный материал 1304 не содержит лекарственное средство или другое требуемое вещество. Как описано в настоящем документе, схему технологического процесса одного способа изготовления матриц микроигл иллюстрирует блок-схема, проиллюстрированная на Фиг. 25.
В предпочтительном варианте реализации изобретения представлен способ изготовления матрицы микроигл, который включает (а) предоставление формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, и отверстие в верхней поверхности, при этом отверстие сообщается с первой полостью, проксимальной к верхней поверхности и со второй полостью, расположенной ниже первой полости, причем первая полость определяет первичную часть воронки, и при этом вторая полость определяет по меньшей мере одну микроиглу; (b) заполнение по меньшей мере второй полости через отверстие в форме для заливки первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; (с) сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для того, чтобы сформировать по меньшей мере часть заостренного конца микроиглы во второй полости, при этом часть заостренного конца содержит требуемое вещество; (d) заполнение первой полости, и второй полости, при условии, что любая из них является незанятой при выполнении этапов (b) и (c), через отверстие в форме для заливки, вторым материалом, который содержит матричный материал, растворенный или суспендированный во второй жидкой среде; (e) сушку второго материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части второй жидкой среды, для формирования (i) первичной части воронки, и (ii) любой части по меньшей мере одной микроиглы, не сформированной при выполнении этапов (b) и (c), при этом первичная часть воронки содержит матричный материал; и (f) удаление из формы для заливки по меньшей мере одной микроиглы вместе с первичной частью воронки, присоединенной к ней, причем требуемого вещества в по меньшей мере одной микроигле расположено больше, чем расположено в первичной части воронки. Матричный материал на этапе (е) может дополнительно образовывать основную подложку, соединенную с первичной воронкообразной частью дистально к по меньшей мере одной микроигле. В предпочтительном варианте реализации изобретения, процентное содержание требуемого вещества, расположенного в по меньшей мере одной микроигле составляет по меньшей мере 50%, более предпочтительно 60%, более предпочтительно 70%, более предпочтительно 80%, и более предпочтительно 90%. Как правило, это процентное содержание представляет собой среднее процентное содержание среди микроигл, загруженных требуемым веществом внутрь пластыря с микроиглами.
В другом предпочтительном варианте изобретения, представлен способ для создания матрицы микроигл, который включает (а) предоставление непористой и газопроницаемой формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также множество отверстий на верхней поверхности, при этом каждое отверстие сообщается с полостью, которая определяет микроиглу; (b) заполнение полостей через отверстия жидким материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в жидкой среде; (с) сушку жидкого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части жидкой среды и формирования множества микроигл, которые содержат требуемое вещество; и (d) удаление множества микроигл из формы для заливки, при этом заполнение на этапе (b) осуществляется с перепадом давления, примененного между верхней и нижней поверхностями формы для заливки. Это преимущественно может обеспечить возможность заполнения, в частности вязкими материалами, с достаточной скоростью. Например, перепад давления может быть достигнут при помощи применения давления к верхней поверхности, большего чем атмосферное, а также применения к нижней поверхности давления, меньшего чем атмосферное, или же комбинации как одного, так и другого.
В другом варианте реализации изобретения, представлен способ для создания матрицы микроигл, который включает предоставление формы для заливки, состоящей из двух частей, имеющей верхнюю часть и нижнюю часть, при этом верхняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие, проходящее через нее, причем отверстие определяет верхнюю полость, при этом нижняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также отверстие в верхней поверхности, которое находится в жидкостном сообщении с верхней полостью, и которое сообщается с нижней полостью, к тому же нижняя полость определяет микроиглу, при этом верхняя часть и нижняя часть разъемно соединены вместе; заполнение по меньшей мере нижней полости через отверстие в верхней части первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для того, чтобы сформировать микроиглу, которая содержит требуемое вещество; и
удаление микроиглы из формы для заливки.
Способы изготовления матриц микроигл и пластырей предпочтительно выполнены в ходе процесса по стандарту ISO 5 (100), в ходе процесса по стандарту ISO 7, или же в ходе процесса по стандарту ISO 8. Конечная стерилизация может быть использована в тех случаях, когда была продемонстрирована совместимость способа стерилизации с активным веществом.
Форма для заливки
В вариантах реализации изобретения, форма для заливки используется для производства матриц микроигл, содержащих полости, которые являются противоположными микроиглам, и любым воронкообразным частям, которые подлежат производству. В некоторых вариантах реализации изобретения, форма для заливки содержит участок воронки, который используется только для увеличения загрузки в микроиглу, и затем удаляется перед обработкой всей матрицы микроигл. В таких вариантах реализации изобретения, форма для заливки может представлять собой форму для заливки состоящую из двух частей, или же содержать отдельный шаблон для заполнения. Некоторые из новых способов изготовления микроигл, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для изготовления микроигл, которые проходят от основной подложки и не содержат воронкообразную часть.
Формы для заливки могут быть изготовлены из одной детали или множества деталей. В одном варианте реализации изобретения, форма для заливки, состоящая из двух частей, состоит из верхней части формы для заливки, имеющей одну или более полости, определяющие воронкообразную часть, и нижней части формы для заливки, имеющей одну или более полости, определяющие одну или более микроиглы. Части формы для заливки могут быть постоянно или обратимо прикреплены друг к другу. Формы для заливки, состоящие из двух или более частей, могут быть расположены на одной линии и обратимо или необратимо соединены друг с другом с помощью применения давления (например, пневматического, механического усилия или зажима), адгезива, магнитного/электрического заряда, поверхностного натяжения, химической связи (например, ковалентной, нековалентной), или вакуума.
Примеры различных форм для заливки проиллюстрированы в видах в поперечном разрезе на Фиг. 14-16. На Фиг. 14 проиллюстрирован вариант реализации изобретения одной части формы для заливки 1400, имеющей верхнюю поверхность 1405 и нижнюю поверхность 1410. Верхняя поверхность 1405 имеет отверстия 1415, при этом каждое отверстие 1415 сообщается с первой полостью 1420 проксимальной к верхней поверхности 1405, и второй полостью 1425, которая проходит от первой полости 1420 в направлении от верхней поверхности 1405. Первая полость 1420 определяет первичную воронкообразную часть 1430, и вторая полость 1425 определяет микроиглу 1435. На Фиг. 15 и 16 проиллюстрированы варианты реализации изобретения форм для заливки, состоящих из двух частей. На Фиг. 15 проиллюстрирован один вариант реализации изобретения формы для заливки, состоящей из двух частей 1500, имеющей верхнюю часть 1501 разъемно соединенную с нижней частью 1502. Верхняя часть 1501 содержит верхнюю поверхность 1505, противоположную нижнюю поверхность 1506 и отверстие 1515, проходящее через нее, при этом отверстие 1515 определяет верхнюю полость 1520. Нижняя часть 1502 содержит верхнюю поверхность 1509, противоположную поверхность 1510, и отверстия 1522 в верхней поверхности 1509. Отверстия 1522 находятся в жидкостном сообщении с верхней поверхностью 1520, и каждое отверстие 1522 сообщается с нижней полостью 1525, которая определяет микроиглу 1535.
На Фиг. 16 проиллюстрирован другой вариант реализации изобретения формы для заливки, состоящей из двух частей 1600, имеющей верхнюю часть 1601 разъемно соединенную с нижней частью 1602. Верхняя часть 1601 содержит верхнюю поверхность 1605, противоположную нижнюю поверхность 1606 и отверстия 1615, проходящие через нее, при этом каждое отверстие 1615 определяет верхнюю полость 1620. Нижняя часть 1602 содержит верхнюю поверхность 1609, противоположную поверхность 1610, и отверстия 1622 в верхней поверхности 1609. Каждое отверстие 1622 находятся в жидкостном сообщении с соответствующей верхней поверхностью 1620, и сообщается с нижней полостью 1625, которая определяет микроиглу 1635.
В одном варианте реализации изобретения, верхняя полость служит в качестве заливного колпачка при заполнении нижней полости. То есть, верхняя волость выполнена не в виде воронки, но вместо этого, конструкция будет пригодной для удерживания жидкого материала в требуемом месте над отверстием, или выше него, в процессе сушки, по меньшей мере до тех пор, пока материал достаточно не затвердевает, тем самым не позволяя жидкости вытекать. Заливной колпачок может быть удален после формирования микроигл.
Формы для заливки могут быть многоразового использования или одноразового использования. При использовании традиционных процессов формирования, формы для заливки являются дорогостоящими и, как правило, выполнены из закаленной стали, которая может быть использована много раз для создания, например, миллионов деталей. Так как стоимость формы для заливки/инструмента распространяется на много частей, этот процесс по-прежнему является экономически важным. Тем не менее, недорогие формы для заливки одноразового использования также представляют интерес. Например, формы для заливки, изготовленные из эластомеров, изготовленных способом заливки или прямыми методами обработки (например, лазерная абляция) могут быть малозатратными для изготовления. Кроме того, их эластомерные свойства обеспечивают возможность более аккуратного удаления микроигл из форм для заливки по сравнению с формами для заливки из жестких материалов. Во многих случаях производство инструментов одноразового использования является предпочтительным в фармацевтическом и/или асептическом производстве, в силу того, что они имеют преимущества в перспективе чистоты и стерильности (например, нет тщательных методов очистки или проверки очистки, чтобы убедиться, что активное вещество было полностью удалено между производственными партиями).
Геометрические формы форм для заливки, как правило, являются инверсией матриц микроигл, которые будут произведены. Формы для заливки по существу имеют такие же геометрические формы (в обратной форме) как и геометрические формы, описанные выше для микроигл и воронок.
В целом, формы для заливки могут быть открытыми (то есть, не иметь верхние части) для заливки или аналогичного типа процесса заполнения, или же они могут иметь отдельные верхние части, которые совместимы с такими типами процесса заполнения, как заполнение под давлением или заливка под давлением. Формы для заливки могут быть подобраны по размеру для создания отдельной микроиглы (то есть, одиночной полости), более чем одной матрицы микроигл (то есть, многополостной) в форме листа или пластины, или множества матриц микроигл, которые, в свою очередь могут быть установлены в пластыри. В одном случае, формы для заливки могут иметь форму гибкого рулона, который подается через непрерывный процесс, с использованием принципа работы с рулона на рулон, вариант реализации изобретения которого проиллюстрирован на Фиг. 19.
На Фиг. 19 проиллюстрирован вид в поперечном разрезе одного примера системы для использования с непрерывным процессом заполнения. Фигура иллюстрирует часть петли гибкой формы для заливки 1901, которая содержит матрицы полостей микроигл 1902, расположенные на расстоянии друг от друга. Форма для заливки 1901 подается с помощью роликов или барабанов 1907 через стационарную заполнительную станцию, которая содержит механизм давления/заливную головку 1904. Механизм давления/заливная головка 1904 содержит резервуар 1904 содержащий жидкость 1905, которая под давление подается в полости матриц 1902. Стационарная пластина 1906 соприкасается с задней («нижней») стороной формы для заливки 1901 и защищает/стабилизирует форму для заливки в пределах заполненной полости матрицы 1902, обеспечивая противоположное усилие против формы для заливки для обеспечения герметичного переходного участка между механизмом давления/заливной головкой 1904 и формой для заливки 1901. В вариантах реализации изобретения, стационарная пластина 1906 может представлять собой вакуумную пластину, которая обеспечивает тянущее усилие на нижней части формы для заливки для того, чтобы дополнить толкающее усилие на верхней части формы для заливки. Заполненные матрицы микроигл затем перемещаются на другие позиции вниз по потоку для дополнительной обработки.
Форма для заливки может быть изготовлена из различных материалов содержащих, но не ограничиваясь этим, металлы, полимеры, керамику, эластомеры, композиционные материалы, и т.д., или же комбинации из этих или других материалов. Формы для заливки могут быть твердыми, могут содержать дискретные поры/внутренние полости и/или могут быть проницаемыми для газов, но иметь очень низкую или нулевую проницаемость для жидкостей, таких как растворители для обработки (жидкие среды), представляющие интерес. Примеры подходящих растворителей для обработки включают воду и органические растворители, такие как летучие органические растворители, известные в области литья полимеров под давлением.
В одном варианте реализации изобретения, форма для заливки выполнена из силикона (например, полидиметилсилоксана, PDMS), который является проницаемым для воздуха, но не совсем проницаемым для воды и других растворителей. Это позволяет удаление воздуха из полостей микроиглы/воронки формы для заливки через стенки формы для заливки с помощью градиента давления от внутренней части полостей формы для заливки (высокого) до наружной части формы для заливки (низкого). Этот процесс преимущественно является более масштабируемым и подходящим для асептичной среды по сравнению с, например, применением вакуума вокруг всей системы, как это описано в литературе. PDMS преимущественно не содержит дискретные взаимосвязанные поры, подобно пористому металлу или пористым керамическим формам для заливки. Эти дискретные поры могут забиваться высушенными вспомогательными веществами, что приводит к прекращению их функционирования и замене и/или активной очистке. PDMS форма для заливки также является эластомерной, что выгодно обеспечивает очень бережный процесс извлечения из формы, который не требует высвобождения носителей/покрытий, в отличие от жестких материалов формы для заливки. Заостренные концы микроиглы могут обламываться в форме для заливки в процессе извлечения из формы при использовании жестких форм для заливки. Это будет приводить к изготовлению микроигл низкого качества и будет требоваться более активная очистка форм для заливки перед повторным использованием. Благодаря подходящей эластомерной (например, PDMS) форме для заливки, вероятность облома микроиглы снижается, и формы для заливки могут быть изготовлены малозатратно, позволяя им быть одноразовыми формами для заливки, при необходимости.
В конкретных вариантах реализации изобретения, формы для заливки имеют значительно большую проницаемость по отношению к воздуху, чем к воде или другим жидким растворителям (вследствие чего они сконфигурированы/эффективны для того, чтобы позволить удаление воздуха из формы для заливки в процессе изготовления микроиглы с помощью градиента давления на всех стенках формы для заливки), а также не имеют взаимосвязанной пористой структуры. В конкретных вариантах реализации изобретения, формы для заливки изготовлены из материалов, которые являются гибкими/эластомерными (вследствие чего они сконфигурированы/эффективны для формовки и извлечения из формы без использования высвобождаемых носителей/покрытий для осуществления извлечения из формы путем деформации формы для заливки, и/или для того, чтобы обеспечить экономически эффективное использование одноразовых форм для заливки).
Формы для заливки предпочтительно изготовлены из материалов, которые подвержены минимальному вымыванию (или не вымываются) или истиранию. Материалы конструкции форм для заливки выбираются таким образом, чтобы быть совместимыми с требуемым веществом, вспомогательными веществами, дезинфицирующими средствами (например, этанол, изопропанол), с одним или более распространенными способами стерилизации (например, тепло, пар, окись этилена, облучение, химическая, УФ облучение), и другими материалами для обработки, используемыми для формирования матриц микроигл.
В дополнительных вариантах реализации изобретения, формы для заливки покрыты материалом, который служит в качестве высвобождаемого носителя, таким образом, что матрицы микроигл/пластыри более легко извлекаются из формы для заливки. Формы для заливки могут иметь эжекторные штифты или аналогичные механические конструкции для облегчения удаления матрицы микроигл/пластырей.
В предпочтительном варианте реализации изобретения, поверхности формы для заливки, например, поверхности полостей, которые соприкасаются и определяют микроиглы и воронки, должны быть гладкими. Минимальная шероховатость поверхности способствует процессу заполнения очистителя (то есть, более активному перемещению к микроигле и ее заостренному концу относительно боковых стенок воронок), извлечению пластыря с микроиглами из формы для заливки, а также уменьшает трение во время введения микроиглы (то есть, гладкостенные формы для заливки создают гладкостенные микроиглы, которые имеют меньше фрикционных потерь в процессе введения, чем микроиглы с шероховатой поверхностью). Среднее значение шероховатости поверхности (Ra) должно быть меньше, чем 10 микрон, предпочтительно менее 1 микрон, и более предпочтительно менее чем 0,1 микрон.
Формы для заливки могут быть изготовлены при помощи шлифования, фрезерования, (например, встречного фрезерования, микрофрезерования, нанофрезерования), сверления, лазерной обработки (например, абляции, сверления), электроразрядной обработки (электроэрозионной обработки) (например, EDM, микроэлектроэрозионной обработки (microEDM), влажного и/или сухого травления, 3D печати, гальванопластики, литографии (например, УФ, стереолитографии), и т.д. В предпочтительном варианте реализации изобретения форма для заливки сформирована с помощью заливки основной структуры. Основная структура может быть обработана с использованием способов, описанных в настоящем документе, или иным известным в данной области способом для изготовления формы для заливки. Геометрические формы основной структуры могут быть такими же геометрическими формами, как геометрические формы, описанные в настоящем документе для микроигл.
Несмотря на то, что вышеуказанные формы для заливки и процессы литья под давлением могут быть описаны со ссылкой на изготовление одного пластыря с микроиглами, формы для заливки могут быть выполнены с возможностью формирования множества пластырей с микроиглами. Например, в вариантах реализации изобретения форма для заливки может быть выполнена с возможностью создания 6 или более пластырей, 12 или более пластырей, и тому подобное.
Заполнение
Композиция из заполнительных растворов, как правило, отражает требуемые материалы в целевом пластыре с микроиглами, за исключением растворителей, которые могут быть по существу удалены во время технологической обработки.
В предпочтительном варианте реализации изобретения, требуемое вещество загружается преимущественно внутрь микроигл и их заостренных концов, а не в воронкообразные части. Требуемое вещество является частью заполнительного материала, который перемещается в форму для заливки. Заполнительный материал может также содержать жидкую среду. Заполнительный материал может быть в виде раствора, суспензии или частиц суспензии, расплава, порошка или частиц, или же комбинации любых из этих форм. Одна или более из этих форм может быть использована в многоступенчатом процессе заполнения. Этот «заполнительный материал» может называться в настоящем документе как «раствор» или как «жидкий материал».
На различных этапах заполнения, заполнительный материал может содержать жидкую среду. Термин «жидкая среда» может называться в настоящем документе как «растворитель» или как «жидкость-носитель». В различных вариантах реализации изобретения, заполнительный материал может содержать (1) только растворитель, (2) не содержать растворитель, (3) только матричный материал, (4) комбинацию из растворителя и матричного материала без требуемого вещества, (5) комбинацию только из растворителя и требуемого вещества, или (6) комбинацию из растворителя, требуемого вещества и матричного материала. Растворителем может быть вода, органический растворитель, такой как летучий органический растворитель, или их комбинация. Некоторыми примерами являются растворители 3 класса, которые содержат уксусную кислоту, гептан, ацетон, изобутилацетат, анизол, изопропилацетат, 1-бутанол, метилацетат, 2-бутанол, 3-метил-1-бутанол, бутилацетат, метилэтилкетон, трет-бутилметиловый эфир, метилизобутилкетон, диметилсульфоксид, 2-метил-1-пропанол, этанол, пентан, этилацетат, 1-пентанол, этиловый эфир, 1-пропанол, этилформиат, 2-пропанол, муравьиную кислоту и пропилацетат.
Микроигла и полости воронки могут быть полностью заполнены, частично заполнены или переполнены. После того, как происходит этап заполнения, то, как правило, за ним следует сушка или этап отверждения. Этап отверждения может быть достигнут путем нагрева или снижения давления (например, для испарения растворителя), с помощью охлаждения или повышения давления (для затвердевания матричного материала), воздействием света (например, полимеризации благодаря ультрафиолетовому воздействию света) или их комбинаций. Этот этап отверждения или сушки может полностью, по существу, или только частично сушить или отверждать нанесенный материал. В целом, большее количество активного вещества в растворе перемещается в микроиглу и ее заостренные концы в тех случаях, когда его вязкость является низкой, он имеет высокую поверхностную энергию внутри воронки, и не насыщен активным веществом (то есть, активное вещество имеет высокую растворимость в растворителе). Тем не менее, ни одна из этих трех характеристик не требуется, они просто, как правило, обеспечивают более преимущественную загрузку микроигл и их заостренных концов.
В предпочтительном варианте реализации изобретения, используется двухэтапный процесс заполнения, в котором первый этап заполнения включает требуемое вещество, которое, по существу, мигрирует в микроиглу и ее заостренный конец в процессе сушки/отверждения. Далее следует второй этап заполнения и последующий этап сушки/отверждения. Второй этап заполнения включает матричный материал (материалы), который придает микроиглам и воронкам их механическую структуру и может переполняться, чтобы создать основную подложку или часть основной подложки.
В других вариантах реализации изобретения может быть использован один этап заполнения или более чем два этапа заполнения. Один этап заполнения может быть предпочтительным, например, если активное вещество является недорогостоящим и избыток активного вещества в воронке и основании может быть бесполезным. Более чем два этапа заполнения могут быть предпочтительными для дополнительного увеличения загрузки активного вещества в микроиглы выше и сверху расширения воронки, дополнительного требуемого активного вещества в микроиглы и их заостренные концы, внесения множества активных веществ или вспомогательных веществ в отдельные слои внутрь микроигл, внесения множества активных веществ или вспомогательных веществ внутрь различных игл или участков игл внутри данного пластыря с микроиглами и/или обеспечения дополнительной функциональности пластыря с микроиглами (например, введение быстрорастворимого или разрушаемого слоя в то место, где микроиглы сходятся с воронками для того, чтобы обеспечить возможность быстрого отделения микроигл, тем самым значительно уменьшая требуемое время для введения).
Один вариант реализации изобретения процесса, который включает более двух этапов заполнения, состоит в следующем: формы для заливки могут быть заполнены первым раствором, содержащим активное вещество (а также возможные вспомогательные вещества), которые затем высушиваются. Форма для заливки заполняется тем же самым раствором, и затем сушится. Это может повторяться до тех пор, пока желаемое количество активного вещества не будет загружено в микроиглы. За этим следуют один или более завершающие этапы заполнения, в которых формы для заливки заполняются вспомогательными веществами (которые могут быть одинаковыми или различными вспомогательными веществами, как и в предыдущих заполнениях) без активного вещества, которые образуют микроиглы с их механической структурой после сушки.
Другой вариант реализации изобретения процесса, который включает более двух этапов заполнения, состоит в следующем: несмотря на то, что воронки обеспечивают возможность преимущественного заполнения микроигл активным веществом (а также возможными вспомогательными веществами), некоторое активное вещество может быть нанесено на боковые стенки воронок. Это является более выраженным в связи с тем, что растворы становятся более вязкими и/или перенасыщенными во время процесса сушки. Таким образом, один или более этапы «промывки» могут быть добавлены в процесс, который будет проводить активное вещество дополнительно внутрь микроигл (т.е. в направлении заостренных концов микроиглы). Этапы промывки будут содержать растворитель или носитель для активного вещества (а также возможные вспомогательные вещества), но не содержать активное вещество. В связи с тем, что растворитель или носитель заполняет воронки, он растворяет или «подхватывает» активное вещество и перемещает его в микроиглы, так как он мигрирует в полость микроиглы. За этим следуют завершающий этап (этапы) заполнения, в котором формы для заливки заполняются вспомогательными веществами (которые могут быть такими же или различными вспомогательными веществами, как и в предыдущих заполнениях) без активного вещества, которые представляют микроиглы с их механической структурой после сушки.
В одном варианте реализации изобретения, процесс заполнения включает первое заполнение, которое использует объем раствора, который по существу равен или меньше, чем объем микроиглы плюс полость воронки и, предпочтительно, больше, чем объем полости микроиглы. Этот процесс заполнения является наиболее пригодным для заполнения каплями заданного объема. Объем микроиглы с объемом воронки является суммой объема (объемов) полости (полостей) микроиглы, которые были заполнены в то время в процессе заполнения и объема (объемов) воронки (воронок), которые соединены с этой заполненной полостью (полостями) микроиглы. В одном варианте реализации изобретения, процесс заполнения включает второе заполнение, которое использует объем раствора, который по существу равен или больше чем объем микроиглы с полостью воронки. Процесс заполнения может комбинировать эти первый и второй этапы заполнения, описанные выше в данном параграфе.
В вариантах реализации изобретения, этап заполнения включает один или более элементов или подэтапов, которые преимущественно увеличивают загрузку жидкости или требуемого вещества в микроиглы по сравнению с воронкообразными частями. Комбинации следующих вариантов реализации изобретения также предусмотрены.
В одном варианте реализации изобретения воронкообразная часть представлена с относительно крутым углом воронки. Более крутой угол воронки позволяет гравитации (или приложенному градиенту давления) дополнительно влиять на поток раствора книзу (то есть, в направлении заостренных наконечников микроиглы) боковых стенок формы для заливки, в связи с тем, что она сушится. По этой причине, геометрические формы микроиглы и формы для заливки могут содержать крутые углы воронки. Здесь и в других местах настоящего изобретения ссылка на перемещение «вниз» необязательно относится к ориентации по отношению к гравитации, но относится к ориентации по отношению к форме для заливки, таким образом, что термин «вниз» относится к перемещению в направлении заостренного конца микроиглы.
В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере воронкообразная часть полости формы для заливки представлена с гладкими боковыми стенками. При наличии гладких боковых стенок это способствует мигрированию раствора внутрь микроиглы, которая сушится. Менее вероятно, что раствор будет зацепляться в трещинах и щелях, и будет иметь меньшее фрикционное сопротивление для движения потока, на который воздействует гравитация, поверхностное натяжение, конвекция под давлением, вибрация, электрофорез/электроосмос и другие усилия.
В одном варианте реализации изобретения, часть микроиглы формы для заливки представлена с более низким поверхностным натяжением, чем в воронкообразной части. При наличии относительно более высокого поверхностного натяжения в воронкообразной части и относительно более низкого поверхностного натяжения в части микроиглы формы для заливки, раствор будет более легко и полностью мигрировать вниз в воронку и в часть микроиглы формы для заливки. Поверхностное натяжение может влиять как на свойства раствора, так и на поверхность формы для заливки. Соответственно, поверхностное натяжение может быть изменено путем выбора и использования поверхностно-активных веществ, масел, шероховатости поверхности формы для заливки, покрытий и т.д.
В одном варианте реализации изобретения, заполнительный раствор представлен таким, который имеет низкую вязкость. Заполнительный раствор, имеющий относительно низкую вязкость, является более текучим, и после высыхания он может более легко протекать книзу внутрь микроигл. В вариантах реализации изобретения, в которых раствор содержит активное вещество, как правило, предпочтительным является то, чтобы вязкость раствора была меньше чем около 100 сП, более предпочтительно меньше чем около 50 сП, более предпочтительно меньше чем около 10 сП, или более предпочтительно меньше чем около 5 сП.
В особенно полезном и предпочтительном варианте реализации изобретения, процесс заполнения включает этап промывки. Этот этап «промывки книзу» или «промывки» может быть использован для дополнительной предпочтительной загрузки микроигл и их заостренных концов. На этапе промывки, после заполнения активным веществом и сушки/отверждения, формы для заливки могут быть заполнены растворителем/носителем для повторного растворения или поглощения активного вещества и перемещения его внутрь полостей микроигл, где он может окончательно накапливаться. Этап промывки книзу смывает активное вещество со стенок воронки и перемещает его в микроиглы. Таким образом, в одном варианте реализации изобретения процесс формирования включает по меньшей мере три процесса заливки в следующей последовательности: процесс заливки, который вносит активное вещество в форму для заливки, процесс заливки, который «промывает» активное вещество дополнительно вниз в форму для заливки (то есть, с целью удаления активного вещества из воронкообразной части формы для заливки и перемещению его внутрь части микроиглы и/или заостренный наконечник части микроиглы формы для заливки), процесс заливки, который вносит вспомогательное вещество (вспомогательные вещества), которое образуют микроиглы с их механической структурой после высушивания.
В одном варианте реализации изобретения, вибрация или ультразвук применяется к форме для заливки для облегчения перемещения активного вещества вниз от воронки по направлению к микроиглам в процессе сушки. Вибрация будет способствовать большему количеству раствора/активного вещества находить точку с минимальной энергией в форме для заливки (то есть, микроиглы и их заостренные концы).
В одном варианте реализации изобретения, этап заполнения включает применение электромагнитного поля или его комбинацию к заполнительному материалу. Например, может быть использован электрофорез, электроосмос, магнитофорез, или другой механизм опосредованный электрическими и магнитными полями.
В одном варианте реализации изобретения, давление прикладывается к текучей среде для дополнительного содействия в миграции раствора в направлении внутрь полостей микроиглы. Давление может быть применено в виде протекающего стерильного воздуха/азота (то есть, воздуходувка) или аналогичных способов для создания градиента давления для того, чтобы способствовать движению раствора книзу, который сушится.
В одном варианте реализации изобретения, вакуум применяется к нижней стороне формы для заливки, в которой форма для заливки содержит дискретные поры или в которой форма для заливки является проницаемой для воздуха. Такой вакуум может способствовать втягиванию раствора книзу в полости микроиглы, которые сушатся.
В одном варианте реализации изобретения, положительное давление применяется к верхней стороне формы для заливки, в которой форма для заливки содержит дискретные поры или в которой форма для заливки является проницаемой для воздуха. Такое положительное давление может способствовать втягиванию раствора книзу в полости микроиглы, которые сушатся.
В одном варианте реализации изобретения, центрифуга или аналогичное устройство используется для центрифугирования форм для заливки для создания нормального усилия, а также в формах для заливки, создавая гравитационное усилие для передвижения раствора книзу внутрь микроигл, которые сушатся. Этот процесс также может быть пригодным для передвижения более крупных молекул (например, активного вещества) книзу внутрь микроигл и их заостренных концов, в то время как заполняемая жидкость все еще находится в растворенном состоянии. Термин «более крупные молекулы» используется для обозначения молекул, которые являются большими, чем таковые в жидкой среде или растворителе, а также может включать наночастицы, микрочастицы и другие частицы, состоящие из множества молекул.
В различных вариантах реализации изобретения, процесс формирования микроиглы включает один или более следующих этапов перед, во время и/или после каких либо или всех этапов заполнения формы для заливки: применение вибрации, ультразвука, давления, вакуума, электромагнитного поля и центрифугирования.
В одном варианте реализации изобретения, осаждение активного вещества управляется для того, чтобы это происходило в микроигле, а не в воронкообразной части. Сохранение активного вещества в растворе, в тех случаях, когда раствор все еще находится в воронке, приведет к менее активному нанесению на боковые стенки воронки. Для этого формы для заливки должны быть заполнены раствором, который не насыщен активным веществом. Раствор должен быть практически насыщенным, в связи с тем, что он высыхает в зоне, захватывающей только объем полостей микроигл. На данном этапе активное вещество будет выпадать из раствора и дополнительно мигрировать в полости микроиглы.
Для заполнения форм для заливки могут быть использованы различные способы. Примеры включают покрывание всей площади пластыря с микроиглами и/или непосредственное заполнение отдельных воронок.
Полости микроигл внутри формы для заливки являются закрытыми на их заостренных концах. В случае, когда раствор заливается по верхней кромке всей формы для заливки или воронки, и т.п., воздух будет оставаться внутри микроиглы/полости воронки. Этот воздух должен быть удален для того, чтобы заполнить формы для заливки материалом и правильно повторить микроиглы. Различные способы могут быть использованы для удаления этого воздуха, включающие, но не ограничиваясь этим; 1) заполнение раствором в условиях вакуума (то есть, прежде всего без воздуха в полостях микроиглы/воронки), 2) применение вакуума после внесения раствора, что приведет к расширению захваченного воздуха и поднятию его через раствор и из него, 3) применение градиента давления на всей форме для заливки, которая является проницаемой для воздуха (например, вакуум с нижней стороны формы для заливки, давление в верхней части формы для заливки, или и одно и другое) таким образом, что воздух вытесняется через саму форму для заливки, 4) воздействие на формы для заливки для передвижения раствора внутрь форм для заливки, 5) использование ультразвука или других физических способов на нижней части или верхней части формы для заливки для удаления пузырьков воздуха из полостей формы для заливки, и/или 5) комбинацию из этих способов.
При заполнении способом от микроиглы к микроигле является затруднительным использование обычных форм для заливки микроигл в связи с небольшим целевым размером (например, приводит к неточному совмещению и пропусканию отдельных резервуаров микроиглы в форме для заливки) и небольшим объемом, который должен быть внесен (например, чрезвычайно малые объемы внесения будут приводить к повышенному изменению во внесенном объеме). Это становится все более затруднительным в крупносерийном производстве. Тем не менее, заполнение от воронки к воронке (то есть, внесение заполнительных материалов внутрь индивидуальных полостей воронки формы для заливки) и сплошное заполнение (то есть, покрытие участков поверхности формы для заливки, которые содержат множество индивидуальных полостей воронки/микроиглы формы для заливки) являются гораздо более простыми, в силу того, что целевая область может быть во много раз больше, чем площадь отверстия индивидуальной полости микроиглы. Благодаря заполнению от воронки к воронке объем заполнения (то есть, объем микроигл и воронок) и целевая область (то есть, область основного переходного участка воронки) преимущественно являются во много раз больше, чем объем заполнения и целевая область только одной микроиглы, поэтому это может значительно снизить изменение во внесенном объеме (например, 5 нл ± 1 нл эквивалентно 5 нл ± 20% и 100 нл ± 1 нл эквивалентно 100 нл ± 1% - 20-кратное различие в абсолютном изменении в таком случае) и уменьшить неточное совмещение. При сплошном заполнении вся площадь является покрытой раствором, благодаря этому дополнительно уменьшается объем и позиционные ограничения. Объем, нанесенный с помощью способа покрывания, может быть меньшим, равным или большим, чем совокупный объем микроиглы и воронки. Любой избыток раствора удаляется (например, обтирается, очищается продувкой воздуха), после того как полости микроиглы и воронки заполняются.
Объем раствора, нанесенного внутрь форм для заливки микроигл можно регулировать объемом полостей внутри формы для заливки (то есть полностью заполнить полость раствором и затем очистить поверхность) или заполнителем (то есть дозировать или загружать регулируемые объем, массу и т.д.). Для матриц микроигл полученных путем множества заполнительных этапов, могут быть использованы эти способы регулирования объема, как один, так и другой. Например, раствор, содержащий активное вещество покрывает сверху всю поверхность, микроиглы и воронки являются заполненными, раствор удаляется от поверхности формы для заливки, раствор высушивается, второй раствор вносится в регулируемый объем посредством заполнителя, второй раствор высушивается.
В процессе заполнения формы для заливки микроиглы, которая не имеет воронок, количество активного вещества, внесенного в микроиглу, равно объему полости формы для заливки микроиглы, умноженному на концентрацию активного вещества в заполнительном растворе. Увеличение количества активного вещества в микроигле может быть достигнуто при помощи увеличения концентрации активного вещества в заполнительном растворе. Это может быть ограничено растворимостью, суспендируемостью и другими факторами. Увеличение количества активного вещества в микроигле может быть достигнуто при помощи увеличения объема полости формы для заливки микроиглы. Это будет ограничиваться тем, насколько большими могут быть микроиглы, при этом также достигая свою предназначенную функцию, например, введение в кожу или другую ткань, безболезненное применение и т.д. Дополнение воронки к конструкции формы для заливки микроиглы преимущественно эффективно увеличивает объем формы для заливки микроиглы во время заполнения без изменения объема самой микроиглы во время использования. Это происходит в силу того, что микроигла и воронкообразные части формы для заливки могут быть заполнены вместе и, в зависимости от технологической схемы производства, растворенные материалы, суспендированные или иным способом связанные с заполнительным раствором, могут быть предпочтительно внесены в часть микроиглы формы для заливки, при сушке. Тем не менее, в тех случаях, когда пластырь с микроиглами накладывается на кожу или другую ткань, только часть микроиглы, по существу, проникает в кожу, в то время как воронкообразная часть, по существу, не проникает в кожу, делая ее эффективной частью основной части пластыря.
Соответственно, матрицы микроигл, представленные в настоящем документе, содержат определенное количество активного вещества в микроиглах (называемое величиной А) (и/или выводят определенное количество активного вещества из микроиглы, называемое величиной A'), которое является большим, чем общий объем микроигл в пластыре, умноженный на среднюю концентрацию активного вещества в заполнительном растворе во время каждого из одного или более заполнений, используемых в процессе изготовления, умноженное на количество заполнений, используемых в процессе изготовления (называется величиной В). Общепринятое заполнение формы для заливки микроиглы (без воронок) не может достигнуть этого количества активного вещества (то есть, как правило А или A' меньше или равно B). Использование воронок позволяет достичь этого количества активного вещества (A или A' больше или равно B). Например, A или A' больше или равно 1.5B; или A или A' больше или равно 2B; или A или A' больше или равно 3B; или A или A' больше или равно 5B.
Во время сплошного заполнения или при других способах, которые не размещают заполнительный раствор исключительно в полостях формы для заливки, может наблюдаться потеря заполнительного раствора, который остается на поверхности формы для заливки. При реализации способов, в которых предполагается разместить заполнительный раствор исключительно в полостях формы для заливки, может наблюдаться потеря заполнительного раствора на поверхности формы для заливки, из-за неточностей в процессе заполнения, когда неблагополучно разместили заполнительный раствор непосредственно в полостях формы для заливки. Наличие больших площадей в верхней кромке полостей формы для заливки делает непосредственное заполнение полостей формы для заливки более простым для выполнения в силу того, что способы внесения будут иметь возможность более просто селективно вносить материал в полости формы для заливки, которые имеют отверстия большего размера. Использование воронок обеспечивает возможность отверстию в полости формы для заливки быть большим, чем основание микроиглы. Основание микроиглы с использованием традиционных форм для заливки, которые не содержат воронки, находится на переходном участке микроиглы и основания формы для заливки. Таким образом, основание микроиглы определяет размер отверстия в полости формы для заливки. В противоположность этому, основание микроиглы с использованием форм для заливки, которые содержат воронки, находится на переходном участке микроиглы и воронки, при этом сечение отверстия в полости формы для заливки находится на переходном участке воронки и основания формы для заливки. Таким образом, размер основания микроиглы и сечение отверстия в полости формы для заливки могут быть по меньшей мере частично диссоциированы. Геометрические формы этих переходных участков описаны выше в разделе геометрических параметров микроигл и форм для заливки.
В другом варианте реализации изобретения, представлены способы изготовления матриц микроигл, в которых один или более заполнительный раствор (растворы) применяются в форме для заливки таким образом, что по существу весь заполнительный раствор вносится в полости формы для заливки (то есть, внутрь воронки и частей микроиглы формы для отливки микроиглы), и практически нисколько заполнительного раствора не вносится на поверхность формы для заливки. Возможность иметь это селективное внесение заполнительного раствора включена посредством наличия отверстий большего размера в полости формы для отливки, включенных путем использования воронок. Более конкретно, включение воронкообразной части обеспечивает возможность реализации способам, в которых коэффициент количества одного или более активных веществ, внесенных в полости формы для заливки (то есть, внутрь воронки и частей микроиглы формы для заливки) к количеству, внесенному на форму для заливки, больше или равно 80%, более предпочтительно больше или равно 90%, более предпочтительно больше или равно 95%, более предпочтительно больше или равно 98%, более предпочтительно больше или равно 99%. В вариантах реализации изобретения, коэффициент количества одного или более активных веществ внутри воронки и частей микроиглы пластыря к количеству, найденному во всем пластыре (то есть, включая подложку) больше или равно 80%, более предпочтительно больше или равно 90%, более предпочтительно больше или равно 95%, более предпочтительно больше или равно 98%, более предпочтительно больше или равно 99%.
В вариантах реализации изобретения представлены способы изготовления пластырей с микроиглами, в которых каждая полость микроиглы заполнена отдельными каплями заполнительного раствора (параллельно и/или последовательно) и в которых капли имеют объем больший, чем объем микроиглы (то есть, часть микроиглы формы для заливки). Абсолютные объемы капель заполнительного раствора могут быть такими же, как и объемы, указанные выше для комбинированных объемов микроиглы и воронкообразных частей пластырей с микроиглами и форм для заливки. Коэффициенты объема микроиглы (то есть, объем микроиглы в пластыре с микроиглами или объем части микроиглы формы для заливки) к объему капли могут быть равными коэффициенту объема микроиглы к сумме объемов микроиглы и воронки (или сумме микроиглы и воронкообразных частей формы для заливки), описанных выше. Более конкретно, соотношение объема капли к объему микроиглы может быть больше 1, более предпочтительно больше или равно 1,5, более предпочтительно больше или равно 2, более предпочтительно больше или равно 3, более предпочтительно больше или равно 5. «Объем капли» может рассматриваться как сумма объема множества капель применяемых в той же полости формы для заливки до того как происходит существенная сушка, так как вполне вероятно, что заполнение каждой полости формы для заливки будет осуществляться не одной каплей, а множеством капель.
Могут быть использованы другие способы для обеспечения селективного заполнения внутри пластыря и внутри иглы, включающие: применение локализованных и селективных градиентов давления для заполнения только требуемых участков, изменение свойств поверхности (например, поверхностное натяжение, специфический и неспецифический участок связывания) формы для заливки для того, чтобы селективно заполнять требуемые участки, в случае заполнения микроканалов, при этом микроканалы могут быть разделены только для покрытия и заполнения требуемых участков пластыря, или же может быть использовано множество растворов, которые являются либо несмешивающимися, либо смешивающимися, но при низком значении потока критерия Рейнольдса (слабый или без перемешивания) для заполнения только требуемых участков.
В одном варианте реализации изобретения система/технология обработки/дозирования жидкости, известная в данной области, сконфигурирована таким образом, чтобы иметь возможность внесения раствора на используемые формы для заливки. Некоторые из них являются подходящими для «сплошного» покрытия (участка или всего пластыря), намеченного внесения, или как одного, так и другого. Некоторыми примерами систем обработки/дозирования являются: шприцевые или другие помпы в сочетании с дозирующими головками (Tecan/Cavro, Gilson, Hamilton), автоматизированные пипеточные системы (Tecan,Biotek, Eppendorf), системы трафаретной печати или другие масочные и открытые системы, щелевое покрытие или аналогичные системы, системы струйной печати (MicroFab), штырьковые технологии дозирования или с капиллярным блоком, активные капиллярные системы (Nanodrop от Innovadyne), аэрозольные или распылительные системы на основе аэрозолей и распыления, погружение, окрашивание, штамповка, управляемое осаждение химии поверхности (PRINT - репликация частиц в несмачиваемых матрицах), системы на основе акустики (Picoliter, Inc.), и любые комбинации из этих технологий осаждения (например, BioJet от BioDot, шприцевая помпа - струйный гибрид). Наполнительные головки могут быть автоматизированы и перемещаться, формы для заливки могут перемещаться, или же могут перемещаться как наполнительные головки, так и формы для заливки для того, чтобы вносить растворы в требуемые места. Это может быть в виде форм для заливки с одиночной полостью, пластин формы для заливки с множеством полостей, или непрерывного процесса, с использованием принципа работы с рулона на рулон. Описываются способы заполнения форм для заливки микроиглы, в которых все полости микроиглы и воронки заполняются, по существу, в одно и то же время, или в которых различные полости микроиглы и воронки заполняются в разное время. Это может быть выполнено с использованием капель заполнительного раствора, селективно примененного к отдельным или подмножествам полостей микроиглы и воронкам. Это может быть выполнено с помощью «сплошного» заполнения выбранных участков формы для заливки.
В одном варианте реализации изобретения используется вакуумное заполнение. Вакуум может быть применен перед внесением раствора в формы для заливки. Это удаляет большую часть воздуха перед заполнением формы для заливки. Также вакуум может быть применен после внесения раствора в форму для заливки. Это удаляет воздух из полостей в результате его расширения и поднятия через внесенный раствор и из формы для заливки. Вакуум может быть применен ко всей форме для заливки или к выбранным участкам формы для заливки для прохождения через газопроницаемую/пористую форму для заливки, или как к одной, так и к другим, таким как верхняя поверхность или нижняя поверхность или подмножество полостей микроиглы и воронки, например, для селективного заполнения этих полостей микроиглы и форм для заливки заполнительным раствором (растворами).
В особенно предпочтительном варианте реализации изобретения заполнение форм для заливки осуществляется при помощи применения вакуума к газопроницаемой форме для заливки. Например, вакуум может быть применен непосредственно к нижней поверхности формы для заливки, для того, чтобы создать перепад давления на всей форме для заливки (например, между верхней, открытой поверхностью формы для заливки и противоположной нижней закрытой поверхностью формы для заливки). Один пример вакуумного устройства для реализации такого вакуумного заполнения проиллюстрирован на Фиг. 18, которая иллюстрирует вакуумную пластину 1800 имеющую верхнюю поверхность, на которой газопроницаемая форма для заливки 1802 размещена в сопряжении на ее нижней стороне с газопроницаемой/пористой поверхностью вакуумной пластины, посредством чего осуществляется втягивание вакуумом в форму для заливки. Верхняя поверхность формы для заливки имеет массив отверстий внутри полостей микроиглы, которые имеют определенную форму. При использовании формы для заливки, которая имеет дискретные поры/отверстия или формы для заливки, которая является твердой, но имеет высокую проницаемость для газов (воздуха, азота, и т.д.), резервуары микроиглы/воронок могут быть заполнены только с помощью покрытия отверстия воронки, множества воронок, или всей формы для заливки раствором, а затем применения вакуума от нижней поверхности формы для заливки. Это вытягивает воздух через форму для заливки и создает градиент давления для втягивания раствора внутрь полостей. См. Пример 8. Такой процесс преимущественно может устранить этап перемещения для размещения всей формы для заливки внутри вакуумной камеры.
Форма для заливки, используемая в этом процессе, может быть изготовлена из любого газопроницаемого материала, который, по существу, является непроницаемым для жидкостей. Предпочтительно он является непористым материалом, не имеющим взаимосвязанных пор, в которых могут застревать твердые вещества. В предпочтительном варианте реализации изобретения форма для заливки изготовлена из эластомерного материала, такого как силикон, например, полидиметилсилоксан.
Было установлено, что время для удаления воздуха и заполнения формы для заливки раствором не сильно зависит от вязкости раствора, поэтому она хорошо функционирует с растворами, как с низкой вязкостью, так и с высокой вязкостью. Например, при использовании данного способа время заполнения может составлять от двух до четырех минут. Вакуумный процесс преимущественно является крупномасштабным в силу того, что он может осуществляться параллельно.
В еще одном особенно предпочтительном варианте реализации изобретения, которое необязательно может быть использовано в комбинации с предыдущим вариантом реализации изобретения вакуумного заполнения, заполнение газопроницаемой формы для заливки осуществляется при помощи применения повышенного давления к раствору на верхней стороне (стороне отверстия в полости формы для заливки). При введении под давлением раствора в форму для заливки или полость формы для заливки, воздух может быть вытеснен через саму форму для заливки в случае, когда форма для заливки имеет дискретные поры/внутренние полости или является твердой формой для заливки, изготовленной из материала (например, силикона/PDMS), который является проницаемым или высокопроницаемым для газов, но не совсем проницаемым для жидкостей. Например, применение умеренной величины давления (65 фунтов на квадратный дюйм (4,57 кг/см2), то есть, перепад давления ~50 фунтов на квадратный дюйм (3,515 кг/см2)) к раствору было показано для того, чтобы инициировать передвижение раствора книзу внутрь полости и воздуха за пределы PDMS формы для заливки, или в сам раствор в течение 20 секунд. Время заполнения форм для заливки раствором не сильно зависит от вязкости. См. Пример 9. Это может быть выполнено при помощи создания повышенного давления в камере над формой для заливки. Эта камера может находиться под давлением непосредственно с помощью газа, или с помощью газа, который перемещается барьерным материалом (например, поршнем или мембраной) для применения давления непосредственно к раствору. Давление также может быть применено аналогично традиционному типу процесса заливки материала в форму под давлением методом впрыска. Давление может быть применено механически путем нажатия на барьер, выполненный с возможностью перемещения (например, поршень или мембрану) или непосредственно к самому раствору в виде пластины или валика.
Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения, заполнение форм для заливки осуществляется путем применения давления к верхней поверхности формы для заливки, которое может состоять из применения давления исключительно к верхней поверхности формы для заливки. В других вариантах реализации изобретения заполнение форм для заливки осуществляется путем применения вакуума исключительно к нижней поверхности формы для заливки. В других вариантах реализации изобретения заполнение форм для заливки осуществляется путем комбинированного применения давления к верхней поверхности формы для заливки, а также применения вакуума к нижней поверхности формы для заливки. Градиенты прикладываемого давления могут быть от 1 до 1000 фунтов на квадратный дюйм (от 0,07031 кг/см2 до 70,31 кг/см2) и предпочтительно от 10 до 100 фунтов на квадратный дюйм (от 0,7031 кг/см2 до 7,031 кг/см2).
Термины «перепад давления» и «градиент давления» могут быть использованы взаимозаменяемо в настоящем документе. Эти термины относятся к разности давлений, используемой для создания движущей силы через по меньшей мере часть толщины формы для заливки путем создания отрицательного давления или положительного давления на верхней или нижней поверхности формы для заливки, такого как, например, при помощи использования насоса. Этот «перепад давления» не включает внутренние небольшие различия в атмосферном давлении или давлении жидкости, вызванные гравитацией в силу того, что верхняя поверхность формы для заливки расположена над нижней поверхностью формы для заливки или верх жидкости (например, раствора для заливки) находится на верхней кромке формы для заливки.
В одном варианте реализации изобретения для осуществления заполнения форм для заливки используется прямое капельное введение. Путем введения мелких капель посредством струйной или другой технологии, аэрозолей, или узких струй жидкости, микроигла и воронки могут быть заполнены непосредственно без необходимости использования подаваемого наружного давления или вакуума, в связи с тем, что они имеют возможность заполнить полость микроиглы/воронки снизу вверх (то есть, от заостренного конца микроиглы вверх через основной переходной участок воронки и за ее пределы). Масштабный коэффициент капель или струй является значительно меньшим, чем масштабный коэффициент полостей микроиглы/воронки (то есть, соотношение ширины капли/струи к ширине полости) все масштабные коэффициенты являются значительно меньшими, чем размер полостей формы для заливки). Это может быть затруднительным для введения капель в формы для заливки микроиглы без воронок в силу того, что капли из устройства для введения могут быть большими, чем ширина основного переходного участка микроиглы. Это является преимуществом использования воронок, у которых ширина основного переходного участка воронки является большей, чем ширина основного переходного участка микроиглы. Использование воронок обеспечивает возможность использования капель большего размера. Таким образом, в одном варианте реализации изобретения процесс изготовления включает заполнение форм для заливки каплями, которые имеют ширину, которая является меньшей, чем ширина переходного участка воронки формы для заливки, и возможно, большей, чем ширина переходного участка воронки микроиглы, или которые имеют ширину, которая является меньшей, чем ширина переходного участка воронки микроиглы.
В другом варианте реализации изобретения способ для заполнения включает размещение дискретных укупорочных структур, тонких пленочных микрокапилляров, и/или микроканалов с полунепрерывными поверхностями на формах для заливки, заполнение их раствором, а затем заполнение полостей микроиглы/воронки с использованием градиента давления. Градиент давления может подаваться, как уже было описано (например, применением вакуума от нижней поверхности формы для заливки и/или созданием повышенного давления раствора внутри колпачка/канала). См. Пример 6. Раствор может протекать через эти конструкции при помощи другого механизма, например, такого как капиллярный поток, электроосмос и/или других механизмов, известных в данной области микрофлюидики. В таких вариантах реализации изобретения заполнение полостей формы для заливки микроиглы использует заполнительный раствор, применяемый со стороны формы для заливки, который протекает в направлении, по существу, перпендикулярному центральной оси полости. Это отличается от традиционных способов заполнения, которые заполняют полости формы для заливки микроиглы заполнительными растворами, применяемыми сверху форм для заливки, протекающие (по воздуху) в направлении, по существу, параллельному центральной оси полости.
В одном варианте реализации изобретения, отдельная наполнительная головка входит в соприкосновение и создает гидрозатвор на открытой стороне формы для заливки, в соответствии с которым, градиент давления добавляется для передвижения и/или втягивания раствора внутрь формы для заливки. Наполнительная головка содержит резервуар для раствора, который может содержать объем, равный, больший чем, и предпочтительно гораздо больший, чем полости микроиглы/полости воронки формы для заливки, которые будут заполнены. Резервуар также может быть многоразового использования в процессе производства, многоразового использования вне процесса производства (например, имеется возможность удалить его, заполнить его, переустановить его), или одноразового использования, при котором он отдельно, или же вместе с наполнительной головкой заменяются на новый комплект, который является полным. Наполнительная головка может представлять собой трубку с тонкой и/или закругленной кромкой, или может иметь уплотнительное кольцо, прокладку или другой уплотнительный материал, таким образом создавая соответствующее соприкосновение с формой для заливки для создания гидрозатвора. Наполнительная головка также может иметь пористый материал на ее передней части, где пористость (размер и количество пор) и химические свойства поверхности регулируются таким образом, чтобы не дозировать раствор без применения градиента давления. Наполнительная головка может скользить к следующей матрице (матрицам) микроигл (например, сохраняя ее гидрозатвор, торцевое уплотнение) или раствор может быть втянут и наполнительная головка может быть снята с формы для заливки и перемещена на следующую матрицу (матрицы) микроигл. Система заполнения и способ могут использовать более чем одну наполнительную головку. Наполнительная головка может быть в виде удлиненной прорези или какой-либо другой геометрической формы, кроме трубчатой, что является более подходящим для внесения раствора в множество полостей пластырей с микроиглами одновременно. В варианте реализации изобретения торцевое уплотнение наполнительной головки выгодно удаляет излишки раствора с лицевой поверхности формы для заливки через заполненные полости.
На Фиг. 27 проиллюстрирован один вариант реализации изобретения системы и способа заполнения, который включает использование наполнительной головки. Система 2700 содержит газопроницаемую форму для заливки 2704, которая имеет три матрицы полостей микроигл 2708a, 2708b, и 2708с (проиллюстрировано с каждой матрицей, имеющей три полости микроиглы), при этом каждая матрица имеет отверстия в верхней поверхности 2705 формы для заливки 2704. Наполнительная головка 2702 содержит заполнительный материал 2706 и сопрягается с верхней поверхностью 2705 формы для заливки 2704, и проиллюстрирована в положении заправки матрицы полостей микроигл 2708b. Горизонтальные стрелки иллюстрируют перемещение наполнительной головки 2702 по всей верхней поверхности 2705 формы для заливки 2704 для последовательного заполнения полости матриц заполнительным материалом 2706, как правило, при помощи перепада давления по всей форме для заливки (то есть под давлением и/или с помощью вакуума).
Еще одним способом удаления воздуха из полостей формы для заливки и обеспечения возможности введения внесенного раствора является применение физической энергии к форме для заливки для извлечения пузырьков воздуха вверх через раствор или внутрь его. Например, ультразвуковая обработка может быть применена к нижней части формы для заливки для удаления воздуха из полостей, или же она может быть применена к верхней части формы для заливки и внутри раствора, который используется для заполнения полостей. Кроме того, воздействие может быть применено к нижней части формы для заливки для удаления воздуха из полости. Или для удаления воздуха может быть использовано растяжение эластомерной формы для заливки. Путем растяжения эластичной формы для заливки полости могут закрываться, посредством чего вытесняется воздух, при этом может быть введен раствор и форма для заливки позволяет вернуться к своему первоначальному состоянию, а полости заполняются раствором.
Губка (например, пенопласт, ткань, или другой абсорбирующий материал) наполнительной головки может быть использована для заполнения форм для заливки с помощью нажатия насыщенной или частично насыщенной (заполнительным раствором) наполнительной головки относительно полостей микроиглы/воронки. Наполнительная головка (головки) может прижиматься к форме для заливки и один раз или несколько раз фиксироваться в определенном местоположении. В тех случаях, когда губка, содержащая раствор для внесения, прижата к форме для заливки, она деформируется и удаляет раствор, который вытесняется в полости микроиглы/воронки, тем самым заполняя и выталкивая воздух из полостей через стенки формы для заливки. После заполнения усилие ослабевает, при этом губка разжимается и затем может быть использована для «вытирания» или очистки поверхности от любого остаточного раствора. Также может быть более чем одна губка наполнительной головки. Губка наполнительной головки также может иметь форму валика. Губка наполнительных головок может быть заново наполнена раствором в процессе производства путем дозирования на нее раствора. Или же часть губки может соприкасаться с подающим резервуаром в течение всего времени, поэтому уровень ее насыщения раствором остается относительно постоянным.
Сушка
Некоторое количество способов сушки и/или отверждения могут быть использованы на протяжении всего производственного процесса. Тепло может быть применено в виде периодического процесса, но может быть предпочтительно интегрировано в полунепрерывный или непрерывный процесс. Некоторые из способов сушки, которые придают твердость раствору путем удаления растворителя с помощью испарения, включают применение: 1) тепла - посредством конвекции, кондукции (то есть, нагревательная плита или нагретая поверхность), и/или излучения (лампа накаливания, ИК или БИК световое излучение), 2) конвекции - сушки, высушивания, стерильного воздуха или азотодувки, 3) вакуума - воздействие отрицательным давлением, 4) сушки окружающей среды, 5) высушивания, 6) лиофилизации или сушки вымораживанием, 7) диэлектрической сушки (например, ВЧ или микроволны), 8) сушки при сверхкритической температуре, и 7) комбинации из одного или более способов сушки.
Некоторое количество способов отверждения (затвердевание субстанции в результате полимеризации/кросслинкинга или обратимой полимеризации/кросслинкинга полимерных цепей) вызваны электронными пучками, теплом, или химическими добавками/реакциями. Ускорители отверждения могут включать ультрафиолетовое излучение (например, УФ-свет), давление, тепло и т.д.
В одном варианте реализации изобретения водный раствор может быть высушен при температуре окружающей среды на протяжении от около 30 минут до около одной недели, для формирования твердых микроигл (например, от около 45 минут до около одной недели, от около одного часа до около одной недели, от около одного часа до около одного дня, и т.д.). В одном варианте реализации изобретения водный раствор может быть высушен в вакууме с использованием вакуума с обратной стороны на протяжении от около 3 минут до около 6 часов, от около 3 минут до около 3 часов, от около 3 минут до около 1 часа, или от около 3 минут до около 30 минут. Хотя для сушки водного раствора могут быть использованы различные значениях температуры и влажности, составы предпочтительно сушат при температуре от 1°С до 60°С (например, от 15°C до около 45°C, от около 25°С до около 45°С, или при температуре окружающей среды), а также при относительной влажности от 0 до 40%, от 0 до 20%, от 0 до 10% или при относительной влажности окружающей среды.
Используемый в данном описании термин "сушка", "высушенный, или "сухой", который относится к материалу в форме для заливки (например, матричному материалу и/или требуемому веществу) относится к материалу, который по меньшей мере частично затвердевает. В вариантах реализации изобретения, микроиглы могут быть удалены из формы для заливки перед тем, как они полностью высушены. В одном варианте реализации изобретения микроиглы удаляются из формы для заливки после микроигл, высушенных до рабочего состояния. Тем не менее, в предпочтительном варианте реализации изобретения микроиглы удаляются из формы для заливки, когда микроиглы находятся в эластичном состоянии, но являются достаточно прочными для того, чтобы были извлечены из формы для заливки или отделены от нее. Это было обнаружено для улучшения извлечения без поломки микроиглы. Используемый в данном описании термин «рабочее состояние» означает, что микроиглы являются достаточно жесткими для того, чтобы можно было использовать их по назначению, например, для проникновения в кожу. Используемый в данном описании термин «эластичное состояние» означает, что микроиглы не находятся в рабочем состоянии, так как они являются слишком мягкими и гибкими для того, чтобы проникнуть в предназначенную целевую ткань, например, в кожу. Например, микроигла, такая как, которая содержит основную часть/матричный материал, содержащий поливиниловый спирт и сахар, когда происходит процесс сушки будет входить в эластичное состояние, так как снижается содержание влаги, перед переходом в рабочее состояние.
Извлечение литого изделия
Пластыри с микроиглами могут быть удалены из форм для заливки с использованием различных способов. Не имеющие ограничительного характера примеры включают 1) прикрепление адгезивной прокладки или подложки к обратной стороне матрицы микроигл и извлечение пластыря с микроиглами в собранном виде из формы для заливки, 2) удаление матрицы микроигл из формы для заливки и прикрепление ее к адгезивной прокладке или подложке с использованием способов автоматизации pick-n-place (подхвачены присосками или небольшими захватами), 3) извлечение из форм для заливки с использованием эжекторного штифта или другого механической технологии, которая является аналогичной традиционным процессам заливки материала в форму под давлением методом впрыска.
Дополнительные этапы процесса
В вариантах реализации изобретения пластырь с микроиглами состоит из первой части пластыря, которая изготовлена с использованием способа заполнения формы для заливки и второй части пластыря, которая не производится с использованием такого же способа заполнения формы для заливки. В частности, вторая часть пластыря может быть изготовлена до изготовления первой части пластыря. Вторая часть пластыря может быть объединена с первой частью пластыря в некоторых точках во время или после процесса заполнения формы для заливки, который используется для изготовления первой части пластыря. Первая часть пластыря может представлять собой микроиглу, воронку и основание, и содержать одно или более активные вещества. Вторая часть пластыря может представлять собой подложку, которая прикреплена к верней поверхности сформированного основания.
Пластыри с микроиглами могут быть проверены перед упаковкой, для того, чтобы убедиться, что они соответствуют их спецификации. Промышленность машинного зрения разработала некоторое количество технологий, которые могут быть адаптированы для этой цели. Может быть использован ряд встроенных и бесконтактных автоматизированных систем контроля (цифровой контроль области исследования (Keyence), хроматическое конфокальное изображение (Nanovea), и системы, основанные на отражении).
Пластыри, которые соответствуют своей спецификации, затем упаковывают. В предпочтительном варианте реализации изобретения упаковка защищает пластырь с микроиглами и его содержимое (т.е. активное вещество (вещества)) от механических повреждений, влаги, света, кислорода и/или загрязнения (например, в виде частиц, микробов). Один пластырь с микроиглами может быть прикреплен к крышке, или множество пластырей с микроиглами могут быть прикреплены к лотку. Крышка или лоток могут быть изготовлены из пластика, металла (алюминия), металлизированного пластика или другого материала. Примеры таких крышек и лотков для пластыря с микроиглами описаны в публикации заявки на патент РСТ № WO/2015/048777 от Georgia Tech Research Corporation.
4. Способы использования матриц микроигл
Матрицы микроигл и пластыри, представленные в данном описании, могут применяться пациентом самостоятельно или применяться с помощью другого лица (например, одного из родителей, опекуна, минимально обученного медицинского работника, квалифицированного медицинского работника и/или других лиц). В отличие от систем с микроиглами предшествующего уровня техники, пластыри с микроиглами, представленные в данном описании, могут быть непосредственно обработаны и применены лицом, накладывающим пластырь, не требуя использования аппликатора для того, чтобы приложить требуемое усилие/давление, тем самым предусматривается очень простой, низкопрофильный (т.е. тонкий и подобный пластырю) пластырь с микроиглами (например, общая толщина пластыря, включая любые вспомогательные средства, не превышает 2 см, более предпочтительно 1,5 см, более предпочтительно 1 см и более предпочтительно 0,5 см).
Таким образом, представленные в настоящем документе варианты реализации изобретения дополнительно включают простой и эффективный способ введения требуемого вещества с пластырем с микроиглами. Способ может включать выявление стороны наложения и, предпочтительно, дезинфицирование участка перед наложением пластыря с микроиглами (например, используя спиртовую салфетку). При необходимости, сторона наложения может быть высушена перед наложением пластыря с микроиглами. Затем пластырь накладывается на кожу/ткани пациента и рукой вдавливается в кожу/ткани пациента (например, с помощью пальца или большого пальца) с прикладыванием достаточного давления для введения одной или более микроигл внутрь кожи/ткани пациента. После того, как введение завершено, пластырь может быть удален из кожи/ткани пациента путем захвата рукой язычковой части (например, между большим и указательным пальцами), отслаивания пластыря от кожи/ткани пациента, и удаления пластыря.
В вариантах реализации изобретения пластыри с микроиглами, описанные в данном документе, используются для доставки одного или более требуемых веществ (например, вакцин, терапевтических средств, витаминов) в организм, ткани, клетки и/или орган. В одном варианте реализации изобретения, пластыри с микроиглами используются для доставки активного вещества внутрь кожи путем введения микроигл через роговой слой (наружный слой кожи толщиной от 10 до 20 микрон, который является барьером для трансдермального транспорта) и внутрь жизнеспособного эпидермиса и дермы. Малый размер микроигл обеспечивает возможность практически не причинять боль и предназначается для внутрикожного пространства. Внутрикожное пространство является хорошо васкуляризированным и насыщенным иммунными клетками, что обеспечивает привлекательный путь для введения вакцин и терапевтических средств. Микроиглы предпочтительно являются растворимыми, и после введения во внутрикожное пространство они растворяются в интерстициальной жидкости и высвобождают активное вещество внутрь кожи. После того как микроиглы полностью растворены, что занимает обычно несколько минут (например, меньше 20 минут), пластырь может быть удален и выброшен как неострый отход, в связи с тем, что микроиглы полностью растворяются. Микроиглы могут быть изменены для того, чтобы обеспечить более быстрое высвобождение или быстрое отделение от пластыря. Они также могут быть изготовлены для высвобождения активного вещества в течение длительного периода времени. В качестве альтернативы микроиглы могут быть предназначены для быстрого отделения от пластыря, но затем они медленно растворяются. Комбинация этих особенностей высвобождения может содержаться в одном пластыре с микроиглами для того, чтобы обеспечить необходимый профиль высвобождения препарата.
В одном варианте реализации изобретения представлен способ введения требуемого вещества, который включает предоставление одной из матриц микроигл, описанных в данном документе; и наложение микроигл матрицы на поверхность ткани пациента, при этом введение микроигл матрицы внутрь кожи осуществляется вручную без использования отдельного или внутреннего аппликаторного устройства для наложения. В данном конкретном контексте термин «аппликаторное устройство» представляет собой механическое устройство, которое представляет свое собственное усилие, например, с помощью действия пружины или тому подобного, которое служит в качестве основного усилия для подведения микроигл вплотную к поверхности ткани, при этом отдельно от любого усилия пользователь может передавать движение, удерживая устройство, и/или микроиглы вплотную к поверхности ткани.
5. Примеры
Настоящее изобретение является более понятным со ссылкой на следующие не имеющие ограничительного характера примеры.
Пример 1: Изготовление формы для заливки матрицы микроигл
Созданная лазером воронка на основе полидиметилсилоксана (PDMS, Sylgard 184, Dow Corning, Midland, MI) форма для заливки матрицы микроигл была подготовлена на поверхности PDMS листа 2,0 мм толщиной используя универсальные лазерные системы (VLS 3.50). Форма для заливки матрицы микроигл содержит множество полостей, при этом каждая полость содержит первую полость и вторую полость. Первая полость определяется первичной воронкообразной частью, и имеет размер 300-700 мкм в высоту и 500-1000 мкм в диаметре в самой широкой точке. Вторая полость определяется конической микроиглой, и имеет размер 600-900 мкм в высоту, 250-300 мкм в диаметре в самой широкой точке, и ~10 мкм в радиусе закругления конца.
Пример 2: Изготовление форм для заливки матрицы микроигл
Основная структура микроиглы из полимолочной кислоты (PLA) была изготовлена посредством литья расплавленных PLA гранул (L-PLA, 1,0 дл/г, Birmingham Polymer, Pelham, AL) на PDMS форму для заливки с множеством полостей, подготовленную в Примере 1 под вакуумом при -91 кПа в течение 1 ч при 195° С. После чего, PDMS форма для заливки с множеством полостей реплицируется и потом изготавливается посредством отверждения PDMS на верхней кромке основной структуры PLA при температуре 37° C в течение ночи.
Пример 3: Изготовление матрицы микроигл
Материал матрицы микроигл был приготовлен с использованием поливинилового спирта (PVA) (MW 2000, ACROS Organics, Geel, Belgium) и сахарозы (Sigma-Aldrich, St Louis, MO) в соотношении 1:1. Восемь граммов PVA диспергировали в 15 мл деионизированной воды при 25°С, а затем нагревали до 90°С в течение 1 часа для того, чтобы растворить с образованием раствора PVA. После чего добавляли 6,0 г сахарозы и перемешивали до образования гомогенной системы с раствором PVA. Полученную смесь затем нагревали в течение 2-х часов, а затем центрифугировали при 2000 х g в течение 30 минут для того, чтобы удалить пузырьки воздуха в смеси для образования материала матрицы микроиглы. Затем материал матрицы микроиглы охлаждали до 4° C перед использованием.
Раствор модели лекарственного средства был приготовлен с использованием сульфородамина B (MW 559 Da, Molecular Probes Eugene, OR), растворимого в воде, красного флуоресцентного красителя с пиками возбуждения/испускания 565/586 нм, в деионизированной воде. Раствор модели лекарственного средства затем пипетировался в верхнюю поверхность PDMS формы для заливки с множеством полостей для покрытия всех полостей и затем вакуумирован при комнатной температуре до - 91 кПа в течение 3 минут. После вакуумирования остаточный раствор лекарственного средства в верхней поверхности PDMS формы для заливки с множеством полостей был пипетирован и переработан для повторного использования. PDMS форму для заливки со множеством полостей затем сушили центрифугированием при 3000 х g при комнатной температуре в течение 5 минут. После чего, высушенный сульфородамин В, приклеенный к верхней поверхности PDMS формы для заливки с множеством полостей, был удален при помощи клейкой ленты (3M, St. Paul, MN).
Около 200 мкл материала матрицы микроиглы затем было нанесено на верхнюю поверхность PDMS формы для заливки с множеством полостей для покрытия всех полостей. После чего форму для заливки со множеством полостей PDMS вакуумировали при комнатной температуре при - 91 кПа в течение 3 минут, а затем центрифугировали при 3000 х g при комнатной температуре в течение 5 минут для того, чтобы удалить пузырьки.
Форму для заливки со множеством полостей PDMS, заполненную сульфородамином B и материалом матрицы микроиглы, затем подвергали сублимационной сушке в лиофилизаторе (VirTis Wizerd 2,0 сублимационная сушилка, Gardiner, NY) в течение около 24 часов. Этапы сублимационной сушки были запрограммированы следующим образом: форма для заливки была заморожена до -40°C в течение 1 часа, и затем вакуумирована при 2,67 Па при -40°С в течение 10 часов. Несмотря на то, что давление поддерживалось постоянным (2,67 Па), температура постепенно повышалась до 0°С в течение 1 ч, до 20°С в течение 1 ч, и до 25°С в течение еще 10 часов. После лиофилизации полученную в результате матрицу микроиглы удаляли из формы для заливки PDMS с помощью двусторонней клейкой ленты (444 Double-Sided Polyester Film Tape, 3M, St. Paul, MN). Различные матрицы микроиглы были подготовлены, как описано в данном примере. Структурные параметры каждой матрицы микроигл приведены в таблице ниже.
Матрица микроигл | Микроигла | Воронкообразная часть | Общий объем (нл) | ||||||
Высота (мкм) | Диаметр основания (мкм) | Объем (нл) | Высота (мкм) | Верхний диаметр (мкм) | Диаметр основания (мкм) | Угол при основании | Объем (нл) | ||
1 | 700 | 300 | 16 | 300 | 300 | 1030 | 40o | 115 | 131 |
2 | 700 | 300 | 16 | 300 | 300 | 800 | 50o | 76 | 92 |
3 | 700 | 300 | 16 | 300 | 300 | 650 | 60o | 56 | 72 |
4 | 700 | 300 | 16 | 400 | 300 | 965 | 50o | 137 | 153 |
5 | 700 | 300 | 16 | 500 | 300 | 1150 | 50o | 230 | 246 |
6 | 600 | 300 | 14 | 650 | 300 | 1050 | 60o | 257 | 271 |
7 | 750 | 300 | 18 | 650 | 300 | 1050 | 60o | 257 | 275 |
8 | 900 | 300 | 21 | 650 | 300 | 1050 | 60o | 257 | 278 |
На Фиг. 17 проиллюстрирована микрофотография матрицы микроигл, подготовленной, как описано в данном примере. Как проиллюстрировано на Фиг. 17, модель лекарственного средства сульфородамин B в основном располагается в микроиглах получаемой в результате матрицы микроигл (т.е. в микроиглах находится больше требуемого вещества, чем находится в воронкообразных частях).
Пример 4: Объем и эффективность загрузки лекарственного средства в матрице микроиглы.
Шесть различных матриц микроигл, подготовленных, как описано в примере 2, каждая из которых содержит различные концентрации лекарственного средства (то есть, 0,1 мг/мл, 1,0 мг/мл, 5 м/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, и 20 мг/мл), были каждая растворена в 10 мл деионизированной воды в отдельных контейнерах в течение 1 часа при комнатной температуре. Каждая растворенная матрица микроигл была затем перенесена в 96-луночные планшеты и измерена считывающим устройством для микропланшетов (Multi-mode microplate synergy™ MX, Biotek) и проанализирована с помощью программного обеспечения Gen5™ (Biotek). Основой для этого эксперимента было измерение спектра излучения/возбуждения сульфородамина В, которое было линейно пропорционально концентрации сульфородамина B в диапазоне от 0,001 мкг/мл до 1 мкг/мл. Среднее значение сигнала для каждой матрицы микроигл было использовано для определения общего количества лекарственного средства, инкапсулированного в микроиглах и воронках (AMN+F) матрицы микроигл. Загрузка лекарственного средства для каждой из шести матриц микроигл проиллюстрирована на Фиг. 22. Эффективность загрузки лекарственного средства для каждого лекарственного средства из шести матриц микроигл проиллюстрирована на Фиг. 23.
Пример 5: Оценка эффективности доставки лекарственного средства матрицей микроигл
Исследование было проведено с целью оценки эффективности доставки лекарственного средства матрицей микроигл с помощью тестирования in vitro с использованием свиной трупной кожи (Pel-Freez, Rogers, AR). Свиная трупная кожа, первоначально замороженная, сначала была разморожена до комнатной температуры, и затем выбрита для удаления всех волос с использованием одноразовой бритвы (Dynarex, Orangeburg, Нью-Йорк). Подкожный жир из свиной трупной кожи впоследствии удаляли скальпелем (Feather, Osaka, Japan).
Матрицы микроигл, подготовленные, как описано в примере 2, с разными размерами полостей (первичных воронкообразных частей и микроигл, содержащих сульфородамин B), каждая была вручную введена в свиную трупную кожу на 5 секунд, 30 секунд, 1 минуту, 2 минуты, 10 минут и 20 минут. Каждое подмножество матриц микроигл для каждого времени введения имело 6 повторов. После каждого введения микроиглы матрица микроигл была микроскопически отображена под микроскопом (Olympus SZX16, Pittsburgh, PA) для того, чтобы определить, удалось ли ввести микроиглы (согнуты) или же введены, количество микроигл, растворенных в свиной трупной коже, и является ли часть из первичных воронкообразных частей растворенной в свином трупе. Сторона введения на свиной трупной коже также наблюдалась с использованием микроскопа для определения было ли доставлено лекарственное средство в свиной труп. Затем была наложена клейкая лента (3M, St. Paul, MN) на сторону введения свиной трупной кожи для извлечения остаточного лекарственного средства, оставшегося на поверхности кожи.
После каждого времени введения, лента и матрицы микроигл после введения были помещены в отдельные контейнеры с 10 мл деионизированной воды на 1 час при комнатной температуре для растворения. Образцы растворенной ленты и растворенных матриц микроигл, были затем перенесены в 96-луночные планшеты и измерены считывающим устройством для микропланшетов (Multi-mode microplate synergy™ MX, Biotek) и проанализированы с помощью программного обеспечения Gen5™ (Biotek). Основным для этого эксперимента было измерение спектра излучения/возбуждения сульфородамина В, которое было линейно пропорционально концентрации сульфородамина B в диапазоне от 0,001 мкг/мл до 1 мкг/мл. Среднее значение сигнала для каждого растворенного образца ленты было использовано для определения общего количества лекарственного средства, которое осталось на коже (AF), и среднее значение сигнала для каждой растворенной матрицы микроигл было использовано для определения общего количества лекарственного средства, инкапсулированного в микроиглах и воронках (AMN+F) отобранных матриц микроигл.
На Фиг. 24 проиллюстрировано количество лекарственного средства доставленного в кожу для каждого времени введения с использованием дублированных матриц микроигл, содержащих 1,0 мг/мл лекарственного средства и имеющих следующие структурные параметры: каждая полость матрицы микроиглы, имеет общий объем 275 нл, с первой полостью, определяющей первичную воронкообразную часть с высотой 650 мкм, диаметр 1050 мкм в самом широком месте, объем 257 нл, и угол при основании 60 градусов, и вторую полость, определяющую микроиглу с высотой 750 мкм, основной диаметр 300 мкм, и объем 18 нл. Количество лекарственного средства доставленного внутрь кожи (AMN) было определено с использованием следующего уравнения:
где: AF = количество лекарственного средства, оставшееся на коже и в воронках
AMN+F = общее количество лекарственного средства содержащегося в матрице микроигл
Эффективность доставки лекарственного средства по каждой матрице микроигл была определена следующим образом:
где: AMN = количество лекарственного средства, доставленного в кожу
AMN+F = общее количество лекарственного средства, содержащегося в матрице микроигл
Пример 6: Изготовление матрицы микроигл с использованием микроканальной структуры
Была сформирована матрица микроигл, в которой заполнение формы для заливки было выполнено с использованием микроканальной структуры. На Фиг. 26 проиллюстрирован вид в поперечном разрезе PDMS формы для заливки с множеством полостей 2602 соединенной с тонкими пленочными ячейками микроканальной структуры 2604 и закрытой на верхней кромке тонкой полимерной крышкой 2606. Микроканальная структура 2604 была изготовлена с тонким адгезивным слоем и содержит микроканал 2608, соединяющий множество матриц полостей микроигл, расположенных по всей поверхности формы для заливки 2602. Только одна матрица полостей микроигл 2610 проиллюстрирована на Фиг. 26. Раствор модели лекарственного средства (сульфородамина) подавали (с помощью шприца, действующего в качестве насоса) через канал 2608 (как показано на левой стороне фигуры) и был применен вакуум в течение 10 минут (27 дюймов ртутного столба вакуума (685,8 мм.рт.ст.)) к нижней стороне формы для заливки 2602 (через вакуумную пластину), в результате чего раствор красителя втягивался в полости формы для заливки 2602 (как показано на правой стороне фигуры). Направление потока раствора красителя через канал визуализировано и показывается на/вне страницы. Затем канал 2608 с оставшимся раствором красителя продували воздухом, формируя микроиглы матрицы микроигл.
Красителю давали высохнуть, а затем рыбий желатин и раствор сахарозы заливали поверх формы для заливки. Вакуум применяли, как и прежде, в течение 30 минут, и матрицам микроигл давали высохнуть, а затем извлекали из формы для заливки. Пластыри были растворены в деионизированной воде и проанализированы в отношении флуоресценции. Результаты подтвердили, что краситель был загружен внутрь микроигл.
Пример 7: Изготовление матрицы микроигл
Форма для заливки микроиглы с множеством полостей была сформирована при помощи 3D печати. Части формы для заливки микроиглы были напечатаны при помощи 3D как усеченные конусовидные части (ступенчатые боковые стенки), каждая из которых имеет высоту 1,0 мм и диаметр 2,0 мм в самом широком месте для того, чтобы сформировать воронкообразную часть (положительную). 3D печатную структуру затем заливали с PDMS, для того, чтобы создать форму для заливки основания воронки. Затем использовали универсальную лазерную систему (VLS 3,50) для формирования части микроиглы (отрицательной) в центре воронкообразной части (отрицательной) PDMS для получения формы для заливки с множеством полостей микроиглы.
Раствор модели лекарственного средства был затем внесен на верхнюю поверхность полученной в результате формы для заливки микроиглы с множеством полостей, и затем высушен. Расплавленный объемообразующий полимер затем был залит в полученную в результате форму для заливки микроиглы с множеством полостей, и затем был охлажден/отвержден. Полученную в результате матрицу микроигл затем удаляли из полости формы для заливки микроиглы.
Пример 8: Заполнение через форму для заливки с помощью вакуума
Была сконструирована, построена, и оценена вакуумная пластина для получения формы для заливки с множеством полостей. Вакуумная пластина и форма для заливки проиллюстрированы на Фиг. 18.
Форма для заливки, изготовленная из полидиметилсилоксана (PDMS) (DC Sylgard 184) была использована с вакуумной пластиной. Форма для заливки была толщиной 2 мм. Были приготовлены растворы с различными вязкостями и нанесены в виде тонкого слоя на верхнюю поверхность формы для заливки. Растворы представляли собой воду с 0,4% красителя, раствор 40% масс. поливинилпирролидона (PVP), 60% масс. раствор PVP, и раствор натриевой карбоксиметилцеллюлозы (CMC) и трегалозы (1:1) (25% твердых веществ). Разрежение -13,8 фунтов на квадратный дюйм (-0,9702 кг/см2) было применено к нижней стороне формы для заливки в течение различных периодов времени. Затем оценивали, было ли достигнуто заполнение полости микроиглы.
Результаты показаны в приведенной ниже таблице и, в целом, показывают, что формы для заливки микроиглы могут быть заполнены в течение 3 минут с применением вакуума через нижнюю часть формы для заливки, и что время для того, чтобы удалить воздух и заполнить форму для заливки раствором не сильно зависит от вязкости раствора в рассматриваемом диапазоне.
Раствор | Приблизительная вязкость (сП) | Время (минуты) | Успешное заполнение? |
Вода/краситель | 1 | 1 | Нет |
Вода/краситель | 1 | 2 | Нет |
Вода/краситель | 1 | 3 | Да |
40% PVP | 100 | 3 | Да |
60% PVP | 1000 | 3 | Да |
CMC: Трегалоза | ∞ | 3 | Да |
Пример 9: Заполнение через форму для заливки с помощью давления
Было оценено заполнение под давлением формы для заливки микроиглы. Была изготовлена форма для заливки из PDMS (DC Sylgard 184) с толщиной 2 мм. Были приготовлены растворы с различными вязкостями и нанесены в виде тонкого слоя на верхнюю поверхность формы для заливки. Растворы представляли собой воду с 0,4% красителя, раствор 40% масс. поливинилпирролидона (PVP) и 60% масс. раствор PVP. Давление 50 (3,515 кг/см2) или 65 (4,57 кг/см2) фунтов на квадратный дюйм было применено к верхней поверхности формы для заливки (для перепада давления по всей форме для заливки 35 (2,461 кг/см2) или 50 (3,515 кг/см2) фунтов на квадратный дюйм, при атмосферном давлении ~15 фунтов на квадратный дюйм (1,055 кг/см2) в течение различных периодов времени. Затем оценивали, было ли достигнуто заполнение полости микроиглы.
Результаты показаны в приведенной ниже таблице и, в целом, показывают, что, применение умеренных значений давления к раствору способно вызвать перемещение раствора вниз внутрь полостей и вызвать удаление воздуха через форму для заливки или в сам раствор в течение 20 секунд. Результаты также показывают, что время для того, чтобы удалить воздух и заполнить форму с раствором не сильно зависит от вязкости раствора в изученных условиях.
Раствор | Приблизительная вязкость (сП) | ΔP (фунтов на квадратный дюйм) | Время (минуты) | Успешное заполнение? |
Вода/краситель | 1 | 35 | 20 | Нет |
Вода/краситель | 1 | 35 | 30 | Да |
40% PVP | 100 | 35 | 30 | Да |
60% PVP | 1000 | 35 | 30 | Да |
40% PVP | 100 | 50 | 20 | Да |
60% PVP | 1000 | 50 | 20 | Да |
Хотя настоящее изобретение было подробно описано в отношении конкретных вариантов реализации изобретения, следует понимать, что специалисты в данной области при достижении понимания вышеизложенного могут легко представить себе изменения, вариации и эквиваленты к этим вариантам реализации изобретения. Соответственно, объем настоящего изобретения следует оценивать, как приведенный в прилагаемой формуле изобретения и любые его эквиваленты.
Claims (105)
1. Матрица микроигл для введения требуемого вещества в биологическую ткань, содержащая:
основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону;
первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки;
две или более твердые микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части, при этом две или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество.
2. Матрица микроигл по п. 1, в которой каждая из двух или более твердых микроигл дополнительно содержит вторичную воронкообразную часть, проходящую от первичной воронки.
3. Матрица микроигл по п. 1, отличающаяся тем, что первичная воронкообразная часть содержит прямую коническую боковую стенку.
4. Матрица микроигл по п. 1, отличающаяся тем, что первичная воронкообразная часть содержит полусферическую боковую стенку.
5. Матрица микроигл по п. 1, отличающаяся тем, что первичная воронкообразная часть содержит ступенчатую боковую стенку.
6. Матрица микроигл по п. 1, отличающаяся тем, что требуемое вещество содержит активный фармацевтический ингредиент.
7. Матрица микроигл по любому одному из пп. 1-6, отличающаяся тем, что две или более твердые микроиглы выполнены из композиции, содержащей водорастворимый матричный материал, в котором диспергировано требуемое вещество.
8. Матрица микроигл по п. 7, отличающаяся тем, что первичная воронкообразная часть выполнена из композиции, содержащей водорастворимый матричный материал.
9. Матрица микроигл по пп. 7, 8, отличающаяся тем, что водорастворимый матричный материал содержит поливиниловый спирт, декстран, карбоксиметилцеллюлозу или мальтодекстрин и сахар.
10. Матрица микроигл по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение высоты первичной воронкообразной части к высоте каждой из двух или более микроигл составляет от 0.3 до 4.
11. Матрица микроигл по п. 1, отличающаяся тем, что две или более микроиглы имеют длину от 200 мкм до 1200 мкм.
12. Матрица микроигл по п. 2, отличающаяся тем, что вторичная воронкообразная часть содержит прямую коническую боковую стенку.
13. Матрица микроигл по п. 2, отличающаяся тем, что вторичная воронкообразная часть содержит полусферическую боковую стенку.
14. Матрица микроигл по п. 2, отличающаяся тем, что вторичная воронкообразная часть содержит ступенчатую боковую стенку.
15. Матрица микроигл по п. 2, отличающаяся тем, что вторичная воронкообразная часть выполнена в виде одного целого с первичной воронкообразной частью.
16. Матрица микроигл по п. 15, отличающаяся тем, что вторичная воронкообразная часть выполнена из композиции, содержащей водорастворимый матричный материал.
17. Пластырь с микроиглами, содержащий:
матрицу микроигл по любому из пп. 1-16;
адгезивный слой;
вспомогательный слой, прикрепленный к основной подложке, при этом вспомогательный слой содержит язычковую часть, которая проходит от одной или более твердых микроигл и позволяет пользователю рукой удерживать язычковую часть для того, чтобы манипулировать пластырем без соприкосновения с двумя или более твердыми микроиглами.
18. Способ создания матрицы микроигл, включающий:
(а) предоставление формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие в верхней поверхности, при этом отверстие сообщается с первой полостью, проксимальной к верхней поверхности, и со второй полостью, расположенной ниже первой полости, причем первая полость определяет первичную часть воронки, при этом вторая полость определяет по меньшей мере одну микроиглу;
(b) заполнение по меньшей мере второй полости через отверстие в форме для заливки первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде;
(c) сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для того, чтобы сформировать по меньшей мере часть заостренного конца микроиглы во второй полости, при этом часть заостренного конца содержит требуемое вещество;
(d) заполнение первой полости и второй полости, при условии, что любая из них является незанятой при выполнении этапов (b) и (c), через отверстие в форме для заливки вторым материалом, который содержит матричный материал, растворенный или суспендированный во второй жидкой среде;
(e) сушку второго материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части второй жидкой среды, для формирования (i) первичной части воронки и (ii) любой части по меньшей мере одной микроиглы, не сформированной при выполнении этапов (b) и (c), при этом первичная часть воронки содержит матричный материал;
(f) удаление из формы для заливки по меньшей мере одной микроиглы вместе с первичной частью воронки, присоединенной к ней, причем требуемого вещества в по меньшей мере одной микроигле расположено больше, чем расположено в первичной части воронки, и при этом
(i) форма для заливки является газопроницаемой и к нижней поверхности формы для заливки применяется отрицательное давление, (ii) вторая полость определяет две или более микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части, и/или (iii) форма для заливки является эластомерной и этап (f) включает эластичное деформирование формы для заливки для облегчения отделения формы для заливки от первичной воронкообразной части и по меньшей мере одной микроиглы.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что матричный материал на этапе (е) дополнительно образует основную подложку, соединенную с первичной воронкообразной частью дистально к по меньшей мере одной микроигле.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что форма для заливки представляет собой форму для заливки, состоящую из двух частей, в которой первая часть содержит первую полость, а вторая часть содержит вторую полость.
21. Способ по п. 18, в котором первый материал дополнительно содержит матричный материал.
22. Способ по п. 18, отличающийся тем, что второй материал не содержит требуемое вещество.
23. Способ по п. 18, отличающийся тем, что первая и/или вторая жидкая среда содержит воду.
24. Способ по п. 18, отличающийся тем, что первая и вторая полости формы для заливки определяются поверхностями, имеющими среднюю шероховатость поверхности менее чем 10 микрон.
25. Способ по п. 18, отличающийся тем, что форма для заливки является непористой и газопроницаемой.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что форма для заливки выполнена из полидиметилсилоксана или другого силикона.
27. Способ по п. 18, отличающийся тем, что заполнение на этапе (b) и/или этапе (d) осуществляется с перепадом давления, примененного между верхней и нижней поверхностями формы для заливки.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что к верхней поверхности формы для заливки применяется положительное давление.
29. Способ по п. 18, отличающийся тем, что заполнение на этапе (b) и/или этапе (d) включает применение к форме для заливки вибрации, ультразвука, центрифугирования, электромагнитного поля или же их сочетания.
30. Способ по п. 18, дополнительно включающий этап промывки при выполнении этапа (с) перед этапом (d), причем количество растворителя без требуемого вещества добавляется в первую полость для солюбилизации по меньшей мере части любого остаточного требуемого вещества, представленного в первой полости, и проведения такого солюбилизированного требуемого вещества во вторую полость, после чего большая часть или весь растворитель испаряется и удаляется из формы для заливки.
31. Способ по п. 18, отличающийся тем, что заполнение на этапе (b) и/или этапе (d) включает сплошное заполнение, прямое капельное введение, вакуумное заполнение или же заполнение под давлением.
32. Способ по п. 18, отличающийся тем, что заполнение на этапе (b) и/или этапе (d) включает использование наполнительной головки, которая содержит губку или валик.
33. Способ по п. 18, отличающийся тем, что при заполнении на этапе (b) объем первого материала является меньшим либо равен сумме объемов первой и второй полостей и является большим, чем объем второй полости.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что объем второго материала на этапе (d) является большим, чем объем первого материала на этапе (b).
35. Способ по п. 19, дополнительно включающий после этапа (е) и перед этапом (f) прикрепление адгезивной подложки к основной подложке на заднюю часть основной подложки.
36. Способ по п. 18, отличающийся тем, что сушка на этапе (е) является частичной сушкой, в результате чего по меньшей мере одна микроигла находится в высокоэластичном состоянии в конце этапа (е).
37. Способ по п. 36, дополнительно включающий после этапа (f) сушку по меньшей мере одной микроиглы для преобразования по меньшей мере одной микроиглы из высокоэластичного состояния в рабочее состояние.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что дополнительная сушка после этапа (f) происходит после упаковки по меньшей мере одной микроиглы.
39. Способ по п. 18, отличающийся тем, что сушка на этапе (е) является эффективной для приведения по меньшей мере одной микроиглы в рабочее состояние.
40. Способ по п. 18, отличающийся тем, что сушка на этапе (с) и/или этапе (е) включает применение тепла к форме для заливки; воздействие на первый и/или второй материалы отрицательным давлением или сушильным газом или их комбинацию.
41. Способ по п. 18, в котором по меньшей мере одна микроигла дополнительно содержит вторичную воронкообразную часть, проходящую от по меньшей мере одной первичной воронки.
42. Способ создания матрицы микроигл, включающий:
(а) предоставление непористой и газопроницаемой формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также отверстия на верхней поверхности, при этом каждое отверстие сообщается с полостью, которая определяет микроиглу;
(b) заполнение полостей через отверстия жидким материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в жидкой среде;
(с) сушку жидкого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части жидкой среды и формирования микроигл, которые содержат требуемое вещество;
(d) удаление микроигл из формы для заливки, при этом заполнение на этапе (b) осуществляется с перепадом давления, примененного между верхней и нижней поверхностями формы для заливки.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что к нижней поверхности формы для заливки применяется отрицательное давление.
44. Способ по п. 42 или 43, отличающийся тем, что к верхней поверхности формы для заливки применяется положительное давление.
45. Способ по п. 42, отличающийся тем, что форма для заливки выполнена из полидиметилсилоксана или другого силикона.
46. Способ по п. 42, дополнительно включающий заполнение по меньшей мере части полостей вторым жидким материалом, который содержит матричный материал, растворенный или суспендированный во второй жидкой среде.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что матричный материал образует основную подложку, соединенную с микроиглами или одной или более воронкообразными частями, которые, в свою очередь, соединены с микроиглами.
48. Способ создания матрицы микроигл, включающий:
предоставление формы для заливки, состоящей из двух частей, имеющей верхнюю часть и нижнюю часть, при этом верхняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие, проходящее через нее, причем отверстие определяет верхнюю полость, при этом нижняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также отверстие в верхней поверхности, которое находится в жидкостном сообщении с верхней полостью и которое сообщается с нижней полостью, к тому же нижняя полость определяет микроиглу, при этом верхняя часть и нижняя часть разъемно соединены вместе;
заполнение по меньшей мере нижней полости через отверстие в верхней части первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде;
сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для формирования микроиглы, которая содержит требуемое вещество; и
удаление микроиглы из формы для заливки.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что верхняя полость служит в качестве воронки при заполнении нижней полости.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что верхняя часть формы для заливки отделена от нижней части формы для заливки перед тем, как микроигла удаляется из формы для заливки.
51. Способ по п. 48, дополнительно содержащий:
заполнение по меньшей мере верхней полости вторым материалом, который содержит матричный материал, растворенный или суспендированный во второй жидкой среде,
при этом сушка дополнительно включает сушку второго материала для удаления по меньшей мере части второй жидкой среды, для формирования из матричного материала (i) дистальной части микроиглы, (ii) первичной воронки, (iii) одной или более вторичных воронок, (iv) основной подложки, (v) комбинацию из пунктов (i), (ii) и (iv) или (vi) комбинацию из пунктов от (i) до (iv).
52. Способ по п. 48, дополнительно включающий этап промывки после заполнения нижней полости, причем количество растворителя без требуемого вещества добавляется в верхнюю полость для солюбилизации по меньшей мере части любого остаточного требуемого вещества, представленного в верхней полости, и проведения такого солюбилизированного требуемого вещества в нижнюю полость, после чего большая часть или весь растворитель испаряются и удаляются из формы для заливки.
53. Способ по п. 48, отличающийся тем, что верхняя полость служит в качестве заливного колпачка при заполнении нижней полости.
54. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нижняя часть формы для заливки содержит матрицу из двух или более нижних полостей, определяющих микроиглы, при этом верхняя полость сообщается с двумя или более полостями.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что верхняя полость определяет первичную воронкообразную часть, и этап сушки образует две или более микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части.
56. Матрица микроигл для введения требуемого вещества в биологическую ткань, содержащая:
основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону;
первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки;
две или более твердые микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части, при этом две или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество и матричный материал, причем требуемого вещества в двух или более твердых микроиглах расположено больше, чем расположено в первичной воронкообразной части.
57. Матрица микроигл по п. 56, отличающаяся тем, что первичная воронкообразная часть содержит от 0% до 40% требуемого вещества, присутствующего в комбинации двух или более твердых микроигл и первичной воронкообразной части, от которой отходит две или более твердые микроиглы.
58. Матрица микроигл по п. 56, отличающаяся тем, что матричный материал содержит поливиниловый спирт, декстран, карбоксиметилцеллюлозу или мальтодекстрин и сахар.
59. Матрица микроигл по п. 56, отличающаяся тем, что первичная воронкообразная часть имеет высоту в пределах от 500 мкм до 1500 мкм.
60. Матрица микроигл по п. 56, в которой каждая из двух или более твердых микроигл дополнительно содержит вторичную воронкообразную часть, проходящую от первичной воронки.
61. Матрица микроигл для введения двух или более требуемых веществ в биологическую ткань, содержащая:
основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону;
первую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, при этом первая воронкообразная часть является продолговатой в направлении, параллельном основной подложке;
первую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от первой воронкообразной части, причем микроиглы первой матрицы содержат первое требуемое вещество;
вторую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, при этом вторая воронкообразная часть является продолговатой в направлении, параллельном основной подложке;
вторую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от второй воронкообразной части, причем микроиглы второй матрицы содержат второе требуемое вещество, которое отличается от первого требуемого вещества.
62. Пластырь с микроиглами, содержащий:
матрицу микроигл по любому из пп. 56-61;
адгезивный слой; и
вспомогательный слой, прикрепленный к основной подложке, при этом вспомогательный слой содержит язычковую часть, которая проходит от одной или более твердых микроигл и позволяет пользователю рукой удерживать язычковую часть для того, чтобы манипулировать пластырем без взаимодействия с одной или более твердыми микроиглами.
63. Способ введения требуемого вещества пациенту, включающий:
предоставление пластыря с микроиглами по п. 17 или 62;
захват язычковой части пластыря с микроиглами;
наложение пластыря с микроиглами на поверхность ткани пациента;
ручное нажатие на пластырь с микроиглами для применения давления, эффективного для введения микроигл в ткань.
64. Способ введения требуемого вещества пациенту, включающий:
представление матрицы микроигл по любому из пп. 1-16 и 56-61;
применение матрицы микроигл к поверхности ткани пациента;
введение микроигл матрицы в ткани без использования аппликаторного устройства.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461983593P | 2014-04-24 | 2014-04-24 | |
US61/983,593 | 2014-04-24 | ||
PCT/US2015/027672 WO2015164840A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-04-24 | Microneedles and methods of manufacture thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2719937C1 true RU2719937C1 (ru) | 2020-04-23 |
Family
ID=54333334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016145275A RU2719937C1 (ru) | 2014-04-24 | 2015-04-24 | Микроиглы и способы их изготовления |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10828478B2 (ru) |
EP (1) | EP3134149A4 (ru) |
JP (3) | JP6934721B2 (ru) |
CN (2) | CN113908424A (ru) |
CA (2) | CA2981974C (ru) |
RU (1) | RU2719937C1 (ru) |
WO (1) | WO2015164840A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2787449C1 (ru) * | 2021-12-27 | 2023-01-09 | Станислав Анатольевич Кедик | Способ получения микрополостей для изготовления микроигл |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008241470B2 (en) | 2007-04-16 | 2013-11-07 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
JP6327852B2 (ja) | 2010-05-04 | 2018-05-23 | コリウム インターナショナル, インコーポレイテッド | 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス |
ES2743404T3 (es) | 2012-12-21 | 2020-02-19 | Corium Inc | Matriz para suministro de agente terapéutico y método de fabricación |
EP4094799A1 (en) | 2013-03-12 | 2022-11-30 | Corium, Inc. | Microprojection applicators |
JP6700170B2 (ja) | 2013-03-15 | 2020-05-27 | コリウム, インコーポレイテッド | 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法 |
WO2014150293A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Corium International, Inc. | Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use |
EP3134149A4 (en) * | 2014-04-24 | 2017-12-27 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedles and methods of manufacture thereof |
EP3188714A1 (en) | 2014-09-04 | 2017-07-12 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
JP6001043B2 (ja) * | 2014-12-15 | 2016-10-05 | 日本写真印刷株式会社 | マイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法並びにマイクロニードルアレイを有する製品 |
US10940301B2 (en) | 2015-04-17 | 2021-03-09 | Georgia Tech Research Corporation | Drug delivery devices having separable microneedles |
WO2017004067A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
RU2018134360A (ru) | 2016-03-01 | 2020-04-01 | Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн | Микроигольные частицы, композиции и способы лечения и доставки представляющего интерес вещества |
CN105797266A (zh) * | 2016-03-07 | 2016-07-27 | 李媚 | 一种微结构体及其制备方法 |
JP2017176652A (ja) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | 花王株式会社 | 微細中空突起具 |
EP3443953A4 (en) * | 2016-04-15 | 2020-02-05 | Admbioscience Inc. | METHOD FOR PRODUCING A NUCLEIC ACID FILM AND DEVICE FOR INJECTING MEDICINAL PRODUCTS USING A NUCLEIC ACID FILM |
WO2017193066A1 (en) * | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Liquidia Technologies, Inc. | Precision controlled load and release particles for post-operative pain |
CN106176573B (zh) * | 2016-08-24 | 2019-06-21 | 湖北大学 | 一种可溶性中空微针及其制备方法 |
US11426571B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-08-30 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Microneedle array with composite formulation, and method for manufacturing same |
CN110234385A (zh) * | 2016-12-21 | 2019-09-13 | 沙特基础工业全球技术公司 | 制作微针的方法、用于微针的模具组装件和微针阵列 |
CN116617551A (zh) * | 2017-03-01 | 2023-08-22 | 新加坡国立大学 | 一种微针装置 |
WO2018208222A1 (en) * | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Chee Yen Lim | Pyramidal microneedles with enhanced drug loading capacity and method for manufacturing |
CN110582320B (zh) * | 2017-05-10 | 2022-01-21 | 林治远 | 制造微针贴剂的方法 |
KR20190055119A (ko) * | 2017-05-17 | 2019-05-22 | 유니버시티 메디컬 파마슈티컬스 코퍼레이션 | 현미침 장치 제조 시스템 및 방법 |
US11541015B2 (en) | 2017-05-17 | 2023-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-righting systems, methods, and related components |
EP3624751A4 (en) | 2017-05-17 | 2021-03-03 | Massachusetts Institute of Technology | SELF-ALIGNING SYSTEMS, PROCEDURES AND ASSOCIATED COMPONENTS |
DE102017117784A1 (de) * | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Applikatorsystem enthaltend ein Mikronadelarray aufweisend einen Wirkstoff für die Wundheilung |
US9968767B1 (en) | 2017-10-10 | 2018-05-15 | King Saud University | Combination microarray patch for drug delivery and electrochemotherapy device |
US11730937B2 (en) * | 2017-10-11 | 2023-08-22 | Georgia Tech Research Corporation | Separable microneedle arrays for sustained release of drug |
WO2019094349A1 (en) * | 2017-11-07 | 2019-05-16 | NanoCav, LLC | Microneedle array device, methods of manufacture and use thereof |
KR102184940B1 (ko) * | 2017-11-15 | 2020-12-01 | 주식회사 엘지생활건강 | 마이크로니들 연속 제조용 장치 및 공정 |
KR102139335B1 (ko) * | 2017-11-24 | 2020-07-29 | 주식회사 엘지생활건강 | 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법 및 장치 |
US11203139B2 (en) * | 2017-12-13 | 2021-12-21 | Becton, Dickinson And Company | Medical device with overmolded adhesive patch and method for making same |
EP3723610A1 (en) * | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Koninklijke Philips N.V. | Wearable or insertable devices with microneedles that include mechanically-responsive material |
US10786203B1 (en) * | 2018-01-30 | 2020-09-29 | Daniel M. Besser | Medical patch applicator device |
CN108578888A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-09-28 | 佛山市顺德区中山大学研究院 | 一种透皮输送活性益生菌的可溶性微针阵列贴片及其制备方法和应用 |
JPWO2019163805A1 (ja) * | 2018-02-20 | 2021-02-25 | 富士フイルム株式会社 | マイクロニードルアレイの製造方法 |
JP6567716B1 (ja) * | 2018-03-19 | 2019-08-28 | ナショナル・タイペイ・ユニバーシティ・オブ・テクノロジーNational Taipei University of Technology | 生分解性マイクロニードルアレイ |
CN108379573B (zh) * | 2018-03-26 | 2020-10-16 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种百日咳疫苗微针阵列及其制备方法 |
CN108703942B (zh) * | 2018-04-23 | 2021-04-06 | 中山大学 | 载有纳米材料包裹保胎药物的微针给药***及制备方法 |
JP6956680B2 (ja) * | 2018-05-16 | 2021-11-02 | 富士フイルム株式会社 | モールドケース及びマイクロニードルアレイの製造方法 |
EP3793667A1 (en) | 2018-05-17 | 2021-03-24 | Massachusetts Institute of Technology | Systems for electrical stimulation |
CN110680908B (zh) * | 2018-07-04 | 2024-02-20 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种速崩型a群c群脑膜炎球菌多糖结合疫苗可溶性微针及其制备方法 |
JP2020018327A (ja) * | 2018-07-17 | 2020-02-06 | ロレアル | マイクロニードルシート |
DE102018215324A1 (de) * | 2018-09-10 | 2020-03-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung von Mikrostrukturen |
WO2020064082A1 (en) * | 2018-09-24 | 2020-04-02 | L'oreal | Device comprising microneedles for skin-coloring |
DE102018009594A1 (de) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikronadeln |
DE102019200561A1 (de) * | 2019-01-17 | 2020-07-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Träger |
DE102019001251A1 (de) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Applikator für Mikronadelpflaster |
CA3139308A1 (en) * | 2019-05-06 | 2020-11-12 | Atomic Health, Inc. | Systems and methods for manufacturing cannabis edibles, and resulting edible products |
KR20200144198A (ko) * | 2019-06-17 | 2020-12-29 | 삼성디스플레이 주식회사 | 잉크 액적 부피 측정장치와, 그것을 이용한 잉크 액적 부피 측정방법과, 그 잉크 액적 부피 측정장치를 활용하는 박막층 형성장치 및, 상기 박막층 형성장치를 이용한 디스플레이 장치의 제조방법 |
CN114222603A (zh) * | 2019-07-22 | 2022-03-22 | 印地安纳大学理事会 | 具有微通道的针的技术 |
DE102020104306A1 (de) * | 2020-02-19 | 2021-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Formelement zur Herstellung von Mikrostrukturen |
US11213482B1 (en) | 2020-03-05 | 2022-01-04 | University of Pittsburgh—Of the Commonwealth System of Higher Educat | SARS-CoV-2 subunit vaccine and microneedle array delivery system |
DE102020204651A1 (de) * | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Einrichtung zum Herstellen von Mikro-Arrays sowie Verfahren zum Herstellen eines Mikro-Arrays |
CN115734798A (zh) * | 2020-04-28 | 2023-03-03 | 提克纳有限责任公司 | 微针组件 |
KR20230019432A (ko) * | 2020-05-29 | 2023-02-08 | 조지아 테크 리서치 코오포레이션 | 약물의 조직 전달을 촉진하기 위한 디바이스, 시스템, 및 방법 |
JP6846560B2 (ja) * | 2020-06-04 | 2021-03-24 | 花王株式会社 | 微細中空突起具 |
US11844920B2 (en) | 2020-07-23 | 2023-12-19 | Microneedles Inc | Microneedle immunotherapeutic multi-component system and a method for vaccination |
US12005221B2 (en) * | 2020-08-28 | 2024-06-11 | City University Of Hong Kong | Cryo formulation-based microneedle device for transdermal delivery of bioactive therapeutic agents and cancer immunotherapy using a cryo-microneedle patch |
US11951272B2 (en) * | 2020-08-28 | 2024-04-09 | City University Of Hong Kong | Cryo formulation-based microneedle device for ocular delivery of bioactive therapeutic agents using a cryo-microneedle patch |
US11904126B2 (en) * | 2020-08-28 | 2024-02-20 | City University Of Hong Kong | Cryo formulation-based microneedle device for transdermal delivery of bioactive therapeutic agents and performing vaccination using a cryo-microneedle patch |
CN114324196B (zh) * | 2020-09-29 | 2024-06-11 | 华中科技大学 | 用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备及应用 |
KR102371122B1 (ko) * | 2020-10-21 | 2022-03-08 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 마이크로 니들을 생산하기 위한 몰드 및 몰드를 이용한 마이크로 니들 생산 방법 |
JP2023551537A (ja) * | 2020-11-30 | 2023-12-08 | ミンデラ コーポレーション | マイクロニードルデバイスおよび方法、ならびに皮膚疾病アッセイ |
KR102491166B1 (ko) * | 2021-01-06 | 2023-01-19 | 성균관대학교산학협력단 | 모세관력 및 정전기력을 이용한 미세 패턴의 형성 방법 및 미세 패턴을 포함하는 마이크로 니들 |
DE102021100396A1 (de) | 2021-01-12 | 2022-07-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. | Verfahren und System zur Herstellung von Mikrostrukturen |
WO2022174040A1 (en) * | 2021-02-11 | 2022-08-18 | 10X Technology Llc | Method and apparatus for fabricating brittle microneedle |
KR102297883B1 (ko) * | 2021-02-17 | 2021-09-03 | 주식회사 지엘캄퍼니 | 마이크로 니들조립체 |
CN113144413A (zh) * | 2021-04-27 | 2021-07-23 | 中国农业大学 | 一种用于过敏诊断的可溶性复合微针阵列及其制备方法 |
DE102021112136A1 (de) * | 2021-05-10 | 2022-11-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikronadelelementen, sowie Mikronadelelement |
US20230364401A1 (en) * | 2021-05-12 | 2023-11-16 | Feroka Inc. | Microneedle patch, method of manufacturing microneedle patch, and apparatus for manufacturing microneedle patch |
KR102613830B1 (ko) * | 2021-06-17 | 2023-12-14 | 주식회사 에스엔비아 | 마이크로구조체 카트리지 및 마이크로구조체 어플리케이터 |
GB2607115B (en) * | 2021-06-25 | 2023-10-04 | Cipherx Tech Ltd | Method of producing a microneedle array |
CN113563642B (zh) * | 2021-06-28 | 2022-09-13 | 深圳职业技术学院 | 一种生物分析采样用复合微针及其制备方法 |
WO2023003889A1 (en) * | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Carnegie Mellon University | Scalable manufacturing of microneedle arrays using automated high-throughput manufacturing systems and high-capacity molding |
CN113340890A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-09-03 | 山西农业大学 | 一种微针贴片及其制备方法和应用 |
KR102484179B1 (ko) * | 2021-11-29 | 2023-01-04 | 주식회사 쿼드메디슨 | 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물 |
KR102427901B1 (ko) * | 2022-01-28 | 2022-08-02 | 주식회사 대웅테라퓨틱스 | 마이크로니들 제조방법 |
WO2023183438A2 (en) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle tattoo patches and methods |
CN115089864B (zh) * | 2022-07-14 | 2023-12-29 | 复旦大学 | 一种使用冷冻干燥技术制备可溶性微针贴片的方法 |
FR3137829A1 (fr) * | 2022-07-18 | 2024-01-19 | Pkvitality | Procédé de fabrication d’un réseau de microaiguilles. |
WO2024059152A2 (en) | 2022-09-13 | 2024-03-21 | Micron Biomedical, Inc. | Microneedle patch with force-feedback indicator |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6656147B1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-12-02 | Becton, Dickinson And Company | Method and delivery device for the transdermal administration of a substance |
JP2009039171A (ja) * | 2007-08-06 | 2009-02-26 | Dai Ichi Kasei Kk | 微細針形状突起物及びその成形金型及びその製造方法 |
US20120027810A1 (en) * | 2008-12-22 | 2012-02-02 | The University Of Queensland | Patch production |
US20120078189A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Fujifilm Corporation | Needle array transdermal absorption sheet and method for manufacturing needle array transdermal absorption sheet |
RU2494769C2 (ru) * | 2008-11-18 | 2013-10-10 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Массив полых микроигл и способ его использования |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1557460A (en) | 1975-12-09 | 1979-12-12 | Johnson & Johnson | Absorbent pad |
US6007836A (en) | 1993-05-28 | 1999-12-28 | Vericade, Inc. | Transdermal vasodilator |
DE69431467T2 (de) | 1993-07-01 | 2003-08-07 | Univ Melbourne Parkville | Cochleare implantatgeräte |
US6503231B1 (en) | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
US6611707B1 (en) | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
US6743211B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-06-01 | Georgia Tech Research Corporation | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
US9302903B2 (en) * | 2000-12-14 | 2016-04-05 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and production thereof |
US20020192273A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-12-19 | Teri Buseman | Therapeutic patch useful for the treatment of hemorrhoids |
ES2612779T3 (es) * | 2002-03-11 | 2017-05-18 | Nitto Denko Corporation | Sistema de parches transdérmicos de administración de fármacos, método de fabricación del mismo y método de uso del mismo |
US7115108B2 (en) * | 2002-04-02 | 2006-10-03 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for intradermally delivering a substance |
US6945952B2 (en) | 2002-06-25 | 2005-09-20 | Theraject, Inc. | Solid solution perforator for drug delivery and other applications |
WO2004024224A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Sung-Yun Kwon | Solid micro-perforators and methods of use |
US7611481B2 (en) | 2004-03-24 | 2009-11-03 | Corium International, Inc. | Transdermal delivery device |
US7516845B2 (en) | 2004-03-31 | 2009-04-14 | Inverness Medical Limited | Medical device package with deformable projections |
US8696619B2 (en) | 2004-08-10 | 2014-04-15 | Robert P. Schnall | Drug delivery devices |
US7627938B2 (en) * | 2004-10-15 | 2009-12-08 | Board Of Regents, The Univeristy Of Texas System | Tapered hollow metallic microneedle array assembly and method of making and using the same |
WO2006055795A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Low-profile microneedle array applicator |
US20080108958A1 (en) | 2004-12-10 | 2008-05-08 | 3M Innovative Properties Company | Medical Device |
US20080213461A1 (en) | 2005-06-17 | 2008-09-04 | Georgia Tech Research Corporation | Coated Microstructures and Methods of Manufacture Thereof |
EP1896115B2 (en) | 2005-06-27 | 2020-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle cartridge assembly |
EP1928537B1 (en) | 2005-09-02 | 2015-01-21 | Intercell USA, Inc. | Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs |
JP2007089792A (ja) | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Nano Device & System Research Inc | 経皮投与装置 |
KR100682534B1 (ko) | 2005-10-10 | 2007-02-15 | 한국과학기술원 | 미세바늘 어레이 제작방법 |
ATE532553T1 (de) | 2006-02-10 | 2011-11-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermales arzneiverabreichungsgerät mit mikronadeln |
WO2007127976A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Georgia Tech Research Corporation | Particle based molding |
US7918814B2 (en) | 2006-05-02 | 2011-04-05 | Georgia Tech Research Corporation | Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle |
US8197435B2 (en) | 2006-05-02 | 2012-06-12 | Emory University | Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle |
WO2008004597A1 (fr) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Toppan Printing Co., Ltd. | Procédé de fabrication d'une micro-aiguille |
KR100793615B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2008-01-10 | 연세대학교 산학협력단 | 생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법 |
EP2062612A4 (en) | 2006-08-18 | 2010-01-06 | Toppan Printing Co Ltd | MICRO NEEDLE AND MICRO NEEDLE STAMP |
CN100460028C (zh) * | 2006-12-08 | 2009-02-11 | 中国科学院上海微***与信息技术研究所 | 一种用于药物传输的微针阵列及其制作方法 |
EP2121111B1 (en) | 2007-01-22 | 2018-03-14 | Corium International, Inc. | Applicators for microneedle arrays |
JP5285943B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2013-09-11 | 凸版印刷株式会社 | 針状体アレイおよび針状体アレイ製造方法 |
KR101028457B1 (ko) | 2008-08-07 | 2011-04-14 | (주)마이티시스템 | 미세바늘 교환형 미세바늘 롤러 및 스탬프 |
CN101856538B (zh) * | 2009-04-09 | 2012-06-20 | 香港理工大学 | 微针阵列、制造该微针阵列的模铸方法及所使用的模具 |
JP2012523270A (ja) * | 2009-04-10 | 2012-10-04 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 中空マイクロニードルアレイを製造する方法並びにそれに由来する製品及びその使用法 |
KR101033514B1 (ko) | 2009-06-02 | 2011-05-09 | (주)마이티시스템 | 유연한 미세바늘 패치 시스템 및 그 제작방법 |
JP2011012050A (ja) | 2009-06-03 | 2011-01-20 | Bioserentack Co Ltd | 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法 |
EP2526995A4 (en) | 2010-01-22 | 2013-07-03 | Medrx Co Ltd | ADHESIVE AID FOR HEALING FOR A MICRO NEEDLE ADHESIVE TRANSDERMAL STAMP |
KR101254240B1 (ko) * | 2010-12-17 | 2013-04-12 | 주식회사 라파스 | 마이크로구조체 제조방법 |
US9526883B2 (en) * | 2010-04-28 | 2016-12-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Composite microneedle array including nanostructures thereon |
CN102917751A (zh) | 2010-05-28 | 2013-02-06 | 久光制药株式会社 | 具有带有微小突起的阵列的装置 |
US20130158482A1 (en) | 2010-07-26 | 2013-06-20 | Seventh Sense Biosystems, Inc. | Rapid delivery and/or receiving of fluids |
US9017289B2 (en) | 2010-11-03 | 2015-04-28 | Covidien Lp | Transdermal fluid delivery device |
US8696637B2 (en) * | 2011-02-28 | 2014-04-15 | Kimberly-Clark Worldwide | Transdermal patch containing microneedles |
TWI458504B (zh) * | 2011-05-02 | 2014-11-01 | Univ Nat Cheng Kung | 經皮藥物釋放貼片及利用近紅外光控制其藥物釋放之方法 |
US9131900B2 (en) | 2011-07-11 | 2015-09-15 | Covidien Lp | Force regulating device applicators |
JP5897293B2 (ja) | 2011-09-29 | 2016-03-30 | 東レエンジニアリング株式会社 | マイクロニードルシートおよびその製造方法、ならびにマイクロニードルシート用のスタンパ |
BR112014013151B1 (pt) * | 2011-11-30 | 2022-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Dispositivo médico compreendendo microagulhas incluindo um agente terapêutico peptídeo e um aminoácido, métodos para produzir o dispositivo e método para estabilizar um agente terapêutico peptídeo |
EP2793869B1 (en) | 2011-12-21 | 2015-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal adhesive patch assembly with removable microneedle array and method of using same |
CA3077452C (en) * | 2012-05-01 | 2022-08-09 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Tip-loaded microneedle arrays for transdermal insertion |
CN102755691A (zh) * | 2012-06-19 | 2012-10-31 | 吉林大学 | 高灵敏医用微针阵列电极 |
TWI554289B (zh) * | 2012-06-29 | 2016-10-21 | 國立成功大學 | 鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法 |
KR102187985B1 (ko) * | 2012-11-09 | 2020-12-07 | 도판 인사츠 가부시키가이샤 | 바늘 형상 구조체 및 그 제조 방법 |
CN103203072B (zh) * | 2013-03-25 | 2015-05-20 | 清华大学 | 金属微针阵列柔性贴片、经皮给药器件及经皮给药贴片 |
CN103263727B (zh) * | 2013-05-22 | 2015-09-30 | 清华大学 | 金属微针阵列、经皮给药贴片、微针滚轮及微针电极阵列 |
EP3052181B1 (en) | 2013-09-30 | 2022-07-27 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle patches and systems |
EP3134149A4 (en) * | 2014-04-24 | 2017-12-27 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedles and methods of manufacture thereof |
-
2015
- 2015-04-24 EP EP15783359.1A patent/EP3134149A4/en active Pending
- 2015-04-24 CA CA2981974A patent/CA2981974C/en active Active
- 2015-04-24 US US15/306,152 patent/US10828478B2/en active Active
- 2015-04-24 JP JP2016563788A patent/JP6934721B2/ja active Active
- 2015-04-24 CA CA3163792A patent/CA3163792A1/en active Pending
- 2015-04-24 WO PCT/US2015/027672 patent/WO2015164840A1/en active Application Filing
- 2015-04-24 RU RU2016145275A patent/RU2719937C1/ru active
- 2015-04-24 CN CN202111106773.4A patent/CN113908424A/zh active Pending
- 2015-04-24 CN CN201580021930.8A patent/CN106232159B/zh active Active
-
2020
- 2020-02-03 JP JP2020016575A patent/JP7291087B2/ja active Active
- 2020-10-01 US US17/061,203 patent/US11724079B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-25 JP JP2022028331A patent/JP2022071044A/ja active Pending
-
2023
- 2023-08-14 US US18/233,397 patent/US20230381478A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6656147B1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-12-02 | Becton, Dickinson And Company | Method and delivery device for the transdermal administration of a substance |
JP2009039171A (ja) * | 2007-08-06 | 2009-02-26 | Dai Ichi Kasei Kk | 微細針形状突起物及びその成形金型及びその製造方法 |
RU2494769C2 (ru) * | 2008-11-18 | 2013-10-10 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Массив полых микроигл и способ его использования |
US20120027810A1 (en) * | 2008-12-22 | 2012-02-02 | The University Of Queensland | Patch production |
US20120078189A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Fujifilm Corporation | Needle array transdermal absorption sheet and method for manufacturing needle array transdermal absorption sheet |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2787449C1 (ru) * | 2021-12-27 | 2023-01-09 | Станислав Анатольевич Кедик | Способ получения микрополостей для изготовления микроигл |
RU2787450C1 (ru) * | 2021-12-27 | 2023-01-09 | Станислав Анатольевич Кедик | Способ получения микрополостей для изготовления микроигл |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106232159A (zh) | 2016-12-14 |
CA2981974A1 (en) | 2015-10-29 |
US10828478B2 (en) | 2020-11-10 |
EP3134149A4 (en) | 2017-12-27 |
US20170050010A1 (en) | 2017-02-23 |
JP2017517295A (ja) | 2017-06-29 |
JP6934721B2 (ja) | 2021-09-15 |
JP2020073023A (ja) | 2020-05-14 |
CN106232159B (zh) | 2021-10-08 |
US20230381478A1 (en) | 2023-11-30 |
US20210016071A1 (en) | 2021-01-21 |
CA2981974C (en) | 2023-06-20 |
JP2022071044A (ja) | 2022-05-13 |
CN113908424A (zh) | 2022-01-11 |
EP3134149A1 (en) | 2017-03-01 |
CA3163792A1 (en) | 2015-10-29 |
US11724079B2 (en) | 2023-08-15 |
JP7291087B2 (ja) | 2023-06-14 |
WO2015164840A1 (en) | 2015-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2719937C1 (ru) | Микроиглы и способы их изготовления | |
US20190184147A1 (en) | Solvent-cast microprotrusion arrays containing active ingredient | |
US20240066277A1 (en) | Methods for manufacturing microprojection arrays | |
CN107530534B (zh) | 具有可分离微针的药物递送装置 | |
US11458289B2 (en) | Applicator for applying a microneedle array to skin | |
CN109862936A (zh) | 微阵列和方法 | |
AU2014200648B2 (en) | Solvent-cast microneedle arrays containing active |