ES2438985T3 - Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias - Google Patents

Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias Download PDF

Info

Publication number
ES2438985T3
ES2438985T3 ES08170993.3T ES08170993T ES2438985T3 ES 2438985 T3 ES2438985 T3 ES 2438985T3 ES 08170993 T ES08170993 T ES 08170993T ES 2438985 T3 ES2438985 T3 ES 2438985T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
oxy
ethoxy
hexyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES08170993.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Charles Box
Diane Mary Coe
Brian Edgar Looker
Panayiotis Alexandrou Procopiou
Inderjit Singh Mann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capsugel Belgium NV
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Capsugel Belgium NV
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0122201A external-priority patent/GB0122201D0/en
Priority claimed from GB0126997A external-priority patent/GB0126997D0/en
Application filed by Capsugel Belgium NV, Glaxo Group Ltd filed Critical Capsugel Belgium NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2438985T3 publication Critical patent/ES2438985T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición de inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, en la que: m es un número entero de 2 a 8; n es un número entero de 2 a 5; con la condición de que m + n sea de 4 a 10; R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-6, -XC(O)NR9R10, -XNR8C(O)R9, -XNR8C(O)NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, XNR8SO2R9R10, -XNR9R10, XN+R8R9R10, -XNR8C(O)OR9, -XCO2R9, -XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10, -XSR9, XSOR9 y -XSO2R9; o R1 está seleccionado de -X-arilo, -X-hetarilo y -X-(ariloxi), cado uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 gruposseleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquiloC1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(arilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH(cicloalquilo C3-7), -CO2H, -CO2(alquiloC1-6), -SO2NH(cicloalquil C3-7-alquilo C1-6), -NH2, -NH(alquilo C1-6), o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;X es -(CH2)p- o alquenileno C2-6; p es un número entero de 0 a 6; R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo,heteril(alquilo C1-6)- y aril(alquilo C1-6)- y R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 gruposseleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquiloC1-6), -SO2(arilo), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-6), aril(alquilo C1-6)-, aril(alquenilo C2-6)-,aril(alquinilo C2-6)-, hetaril(alquilo C1-6)-, -NHSO2arilo, -NH(hetaril-alquilo C1-6), -NHSO2hetarilo, -NHSO2(alquilo C1-6), -NHC(O)arilo o -NHC(O)hetarilo.

Description

Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
La presente invención se refiere a formulaciones de inhalación de derivados de fenetanolamina y a su uso en 5 medicina, en particular en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades respiratorias.
Se conocen ciertos compuestos de fenetanolamina en la técnica por tener una acción estimulante selectiva en los !2-adrenorreceptores y por tanto, por ser útiles en el tratamiento del asma bronquial y trastornos relacionados. Así, el documento GB 2.140.800 describe compuestos de fenetanolamina que incluyen 4-hidroxi-∀1-[[[6-(4fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencendimetanol-1-hidroxi-2-naftalencarboxilato (xinafoato de salmeterol), que en
10 la actualidad se emplea clínicamente en el tratamiento de tales afecciones médicas.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas de !2-adrenorreceptores disponibles en el mercado son broncodilatadores eficaces, la duración máxima de la acción es de 12 horas y por tanto, a menudo se requiere una dosificación en dos veces diarias. Por tanto, existe una necesidad clínica de compuestos que tengan una acción estimulante potente y selectiva en los !2-adrenorreceptores y que tengan un perfil de acción ventajoso.
15 Según la presente invención, se proporciona una formulación de inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo, en la que:
m es un número entero de 2 a 8;
20 n es un número entero de 2 a 5;
con la condición de que m + n sea de 4 a 10;
R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-6, -XC(O)NR9R10, -XNR8C(O)R9, -XNR8C(O)NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, XNR8SO2R9R10, -XNR9R10, XN+R8R9R10, -XNR8C(O)OR9, -XCO2R9, -XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10, -XSR9, XSOR9 y -XSO2R9;
25 o R1 está seleccionado de -X-arilo, -X-hetarilo y -X-(ariloxi), cado uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(arilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH(cicloalquilo C3-7), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -SO2NH(cicloalquil C3-7-alquilo C1-6), -NH2, -NH(alquilo C1-6), o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
30 X es -(CH2)p-o alquenileno C2-6;
p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, heteril(alquilo C1-6)-y aril(alquilo C1-6)-y R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquilo
35 C1-6), -SO2(arilo), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-6), aril(alquilo C1-6)-, aril(alquenilo C2-6)-, aril(alquinilo C2-6)-, hetaril(alquilo C1-6)-, -NHSO2arilo, -NH(hetaril-alquilo C1-6), -NHSO2hetarilo, -NHSO2(alquilo C16), -NHC(O)arilo o -NHC(O)hetarilo;
R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
R11
y R12 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, 40 hetaril(alquilo C1-6)-y aril(alquilo C1-6)-, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros; y R11 y R12 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos
grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cuando R1 es -XNR8C(O)NR9R10, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC(O)N-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina o pirimidina, tal como imidazolidin-2,4-diona o pirimidin-2,4-diona;
5 cuando R1 es -XNR8C(O)OR9, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC(O)O-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 o 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolina o de pirimidina, tal como imidazolina-2,4-diona o pirimidina-2,4-diona;
cuando R1 es -XC(O)NR9R10 o -XNR8C(O)NR9R10, R9 y R10 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros;
10 R2 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril(alquilo C1-6)-, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;
R3 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril(alquilo C1-8)-, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;
R4 y R5 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número 15 total de átomos de carbono en R4 y R5 no sea mayor que 4; y
R6 y R7 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no sea mayor que 4.
En el compuesto de fórmula (I), R6 y R7 preferiblemente están seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo y más preferiblemente R6 y R7 son ambos hidrógeno.
20 En los compuestos de fórmula (I), m es, de forma adecuada, 4, 5 o 6, de forma más adecuada 4 o 5 y preferiblemente 5 y n es, de forma adecuada, 2 o 3 y preferiblemente n es 2.
En el compuesto de fórmula (I), el grupo R1 está unido preferiblemente en la posición para o meta y más preferiblemente en la posición meta con relación al enlace -OCR6R7-. Los grupos R2 y R3 están cada uno preferiblemente unidos independientemente en la posición orto o meta, más preferiblemente en la posición orto con
25 relación al enlace -OCR6R7-.
En una realización preferida, R1 representa un sustituyente según se definió anteriormente, distinto del hidrógeno, más preferiblemente unido en posición meta con relación al enlace -OCR6R7-y R2 y R3 representan cada uno hidrógeno.
En otra realización preferida, R1 representa hidrógeno y R2 y R3 representan cada uno un sustituyente según se
30 definió anteriormente, al menos uno de los cuales es distinto del hidrógeno y R2 y R3 están unidos cada uno independientemente en la posición orto o meta con relación al enlace -OCR6R7-. En una realización concreta, en la que R2 y R3 representan cada uno halógeno, están unidos preferiblemente en posiciones orto y cuando R2 y R3 representan cada uno metilo están unidos preferiblemente en posiciones meta.
En el compuesto de fórmula (I), R1 está seleccionado de forma adecuada de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi,
35 halógeno, haloalquilo C1-6, -XNR8(C)OR9, -XNR8C(O)NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, -XNR9R10, -XNR8C(O)OR9, XSR9, XSOR9, XSO2R9, o de X-arilo, X-hetarilo o X-ariloxi, opcionalmente sustituidos según se
definió anteriormente.
X es de forma adecuada (CH2)p, en el que p es preferiblemente cero.
R8 y R10 representan de forma adecuada hidrógeno.
40 R9 representa de forma adecuada hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo o hetaril(alquilo C1-6)-, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), NH2, aril(alquilo C1-6), aril(alquinilo C2-6), NHSO2arilo, -NH(hetaril(alquilo C1-6)), NHC(O)arilo o NHC(O)hetarilo.
R11
y R12 están seleccionados cada uno de forma adecuada independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7.
45 En la definición de R1, la expresión "anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros" significa un anillo saturado
o insaturado de 5, 6 o 7 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos más seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos adecuados de estos anillos incluyen piperidinilo, morfolinilo, piridilo, 2,4-dihidroxipirimidinilo y piperazinilo.
En la definición de R1, el término "hetarilo" significa un anillo o un sistema de anillos bicíclico heteroaromático de 5 a 10 miembros que incluye 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, tales como tienilo, piridilo, 2,4-dihidroxipirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo o bipiridilo, preferiblemente un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros.
5 Como se emplea en el presente documento, el término "arilo", bien por sí solo o bien en el término "ariloxi", significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o bicíclico, tal como fenilo, naftilo o bifenilo. Preferiblemente, el término "arilo" significa fenilo.
En el compuesto de fórmula (I), el grupo R1 está seleccionado preferiblemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, halógeno, -NR8C(O)NR9R10 y-NR8SO2R9, en los que R8 y R9 son según se definió anteriormente o, de forma más
10 adecuada, en los que R8 es hidrógeno y R9 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y arilo y está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
En el compuesto de fórmula (I) en la que el grupo R1 está sustituido con R8 y/o R10, R8 y/o R10 son de forma adecuada hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (I), R2 y R3 preferiblemente están seleccionados independientemente de hidrógeno,
15 halógeno (por ejemplo, flúor o, más preferiblemente, cloro), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, CF3), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y fenilo o fenilo sustituido (por ejemplo, p-metoxifenilo).
En el compuesto de fórmula (I), R4 y R5 preferiblemente están seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo, más preferiblemente R4 y R5 son ambos hidrógeno.
Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos 20 descritos en el presente documento anteriormente.
Las formulaciones de inhalación particularmente preferidas de la invención comprenden el siguiente compuesto:
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen un centro asimétrico, a saber el átomo de carbono del grupo
La presente invención incluye formulaciones de ambos enantiómeros (S) y (R) bien en forma sustancialmente pura
o bien mezclados en cualesquiera proporciones.
De forma similar, cuando R4 y R5 son grupos diferentes, o cuando R6 y R7 son grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un centro asimétrico y la presente invención incluye ambos isómeros (S) y (R) de
30 estos centros bien en forma sustancialmente pura o bien mezclados en cualesquiera proporciones.
Por tanto los compuestos de fórmula (I) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros así como sus mezclas en cualesquiera proporciones.
Las sales y los solvatos de los compuestos de fórmula (I) que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y
35 los solvatos que tengan contraiones o disolventes asociados que no sean farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellas formadas tanto con ácidos o bases orgánicos como con ácidos o bases inorgánicos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables 40 incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, fenilacético, fenilacético sustituido, por ejemplo, metoxifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico, bencensulfónico, naftalensulfónico o naftalendisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, mandélico, cinámico, cinámico sustituido (por 45 ejemplo, ácido cinámico sustituido con metilo, metoxi, halógeno o fenilo, incluyendo ácido 4-metil-y 4metoxicinámico y ácido ∀-fenilcinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, ácido 1-o 3hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílico (por ejemplo, ácido naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4
hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenacrílico (por ejemplo, ácido 1,4-bencendiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
De forma ventajosa, los compuestos preferidos para usar en la formulación de inhalación de la invención, tales como 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, se proporcionan en forma de una sal cristalina, por ejemplo seleccionada de las ejemplificadas en la sección experimental que aparece a continuación. Dichas sales cristalinas tienen propiedades físicas favorables tales como una baja higroscopicidad y/o una estabilidad mejorada.
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas selectivos de !2adrenorreceptores, tal como se demuestra utilizando una lectura de genes funcionales o indicadores a partir de líneas celulares transfectadas con beta-adrenorreceptores humanos, como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula (I) para usar en la formulación de inhalación de la invención también tienen el potencial de combinar una larga duración del efecto con una rápida aparición de la acción. Además, ciertos compuestos han demostrado tener un índice terapéutico mejorado en modelos animales con relación a los broncodilatadores de agonistas de !2 de actuación larga existentes. Además, los compuestos para usar en la formulación de inhalación muestran unas propiedades farmacocinéticas que reducirán la exposición sistémica con relación a los broncodilatadores agonistas de beta2 de actuación larga existentes. Como tales, los compuestos de la invención pueden resultar adecuados para una administración una vez diaria.
Por tanto, las formulaciones de inhalación que contienen compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables tienen uso en la profilaxis y el tratamiento de afecciones clínicas para las que está indicado un agonista selectivo de !2-adrenorreceptores. Estas afecciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y jadeante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, incluyendo rinitis estacional y alérgica).
Otras afecciones que pueden tratarse incluyen parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), afecciones en las que es deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, úlceras pépticas y gástricas) y enfermedad de desgaste muscular.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, dependiendo del compuesto concreto, la vía de administración, el sujeto sometido a tratamiento y el trastorno o la enfermedad concretos que se están tratando. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante inhalación a una dosis de 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,005 mg a 0,5 mg. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es, en general, de 0,0005 mg a 100 mg diarios y preferiblemente de 0,01 mg a 1 mg diarios.
Los compuestos para usar en la formulación de inhalación de la invención se pueden usar combinación con o pueden incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales por ejemplo, agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (en particular antagonistas del receptor M1, M2, M1/M2 o M3), otros agonistas de !2adrenorreceptores, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivíricos) o antihistamínicos. La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una formulación de inhalación que comprende un compuesto de fórmula
(I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables junto con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, por ejemplo, un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, otro agonista de !2-adrenorreceptores, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antivírico) o un antihistamínico. Las formulaciones de inhalación preferidas son aquellas que comprenden una combinación de uno o dos de otros agentes terapéuticos.
Será evidente para una persona experta en la técnica que, cuando resulte apropiado, el/los otro(s) ingrediente(s) terapéutico(s) usarse en forma de sales (por ejemplo como sales de metales alcalinos o de aminas o como sales de adición de ácidos) o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilos inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También será evidente que, cuando resulte apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides y NSAID. Los corticosteroides adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula (I) son los corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6∀,9∀-difluoro-17∀-[(2furanilcarbonil)oxi]-118!-hidroxi-16∀-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17!-carbotioico, éster S-(2-oxotetrahidrofuran3S-ílico) del ácido 6∀,9∀-difluoro-11!-hidroxi-16∀-metil-3-oxo-17∀-propioniloxiandrosta-1,4-dien-17!-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6∀,9∀-difluoro-118!-hidroxi-16∀-metil-17∀-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dien-17!-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster
5 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona y éster S-fluorometílico del ácido 6∀,9∀-difluoro-17∀-[(2furanilcarbonil)oxi]-11!-hidroxi-16∀-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17!-carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6∀,9∀-difluoro-11!-hidroxi-16∀-metil-17∀-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17!
10 carbotioico, más preferiblemente éster S-fluorometílico del ácido 6∀,9∀-difluoro-17∀-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11!hidroxi-16∀-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17!-carbotioico.
Los NSAID adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil sodio, inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) (por ejemplo teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de
15 integrinas beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocinas (por ejemplo, antagonistas de quimioquinas) o inhibidores de la síntesis de citocinas. Otros agonistas de !2-adrenorreceptores adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, en forma del xinafoato), salbutamol (por ejemplo, en forma del sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, en forma del fumarato), fenoterol o terbutalina, o sus sales.
20 Es de particular interés el uso del compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto conocido por inhibir la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4 y que son solo inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia de las PDE, además de la PDE4. En general se prefiere utilizar un inhibidor de PDE4 que tenga una proporción de
25 CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor en lo que respecta a la CI50 para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con una afinidad alta dividida entre la CI50 para la forma que se une al rolipram con una afinidad baja. Para los fines de esta divulgación, el sitio catalítico de AMPc que se une al R y S rolipram con una afinidad baja se denomina el sitio de unión "de afinidad baja" (LPDE4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une al rolipram con una afinidad alta se denomina el sitio de unión "de afinidad alta" (HPDE4). El término "HPDE4" no debe
30 confundirse con el término "hPDE4", que se emplea para indicar la PDE4 humana.
Se realizaron experimentos iniciales para establecer y validar un ensayo de unión de [3H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se indican en los ensayos de unión descritos en detalle a continuación.
Los inhibidores de PDE4 preferidos para su uso en la formulación de inhalación de la invención serán aquellos compuestos que tienen una proporción terapéutica saludable es decir los compuestos que inhiben preferentemente 35 la actividad catalítica del AMPc donde la enzima está en la forma que se une al rolipram con una afinidad baja, reduciendo, con ello, los efectos secundarios que aparentemente están asociados a la inhibición de la forma que se une al rolipram con una afinidad alta. Otra forma de exponer esto es que los compuestos preferidos tendrán una proporción de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor, como se obtiene con la CI50 para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con una afinidad alta dividida entre la CI50 para la forma que se une al rolipram con una
40 afinidad baja.
Un refinamiento adicional de este estándar es cuando el inhibidor de PDE4 tiene una proporción de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor; dicha proporción es la proporción del valor de CI50 para competir con la unión de 1 nM de [3H]R-rolipram con una forma de PDE4 que se une al rolipram con una afinidad alta, frente al valor de CI50 para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que se une al rolipram con una afinidad baja utilizando 1
45 #M de [3H]-AMPc como sustrato.
Los ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metilisotioureido]-bencil)-2-pirrolidona;
50 ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (R)-(+)-etilo; y
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (S)-(-)-etilo.
Los inhibidores de PDE4 más preferidos son los que tienen una proporción de CI50 mayor que 0,5 y en particular, aquellos compuestos que tienen una proporción mayor que 1,0. Los compuestos preferidos son el ácido cis-4ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, la 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y el cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al sitio de unión de afinidad baja y que tienen una proporción de CI50 de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
los compuestos indicados en la patente de EEUU 5.552.438, otorgada el 3 de septiembre, 1996; esta patente y los compuestos que divulga se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. El compuesto de particular interés, que se divulga en la patente de EEUU 5.552.438, es el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de Asta Medica (Hofgen, N. y cols., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6-10 de septiembre, Edimburgo) 1998, resumen P.98; n.º de referencia CAS 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y cols., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19-23 de septiembre, Ginebra), 1998] 1998, 12 (supl. 28): resumen P2393); roflumilast (n.º de referencia CAS 162401-32-3) y una ptalazinona (documento WO99/47505, cuya divulgación se incorpora por la presente por referencia) de Byk-Gulden; pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina, en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vemalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y cols. J. Pharmacol. Exp. Ther.,1998, 284(1): 162) y T2585.
Otros posibles inhibidores de PDE4 e inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 incluyen los listados en el documento WO01/13953.
Ensayos de unión al rolipram y fosfodiesterasa
Procedimiento de ensayo 1A
Se determinó que la PDE4 y hrPDE (PDE4 humana recombinante) aisladas de monocitos humanos existían principalmente en la forma de afinidad baja. Por tanto, la actividad de los compuestos de ensayo contra la forma de afinidad baja de PDE4 puede evaluarse utilizando ensayos convencionales para la actividad catalítica de PDE4, empleando 1 #M de [3H]AMPc como un sustrato (Torphy y cols., J. of Biol. Chem., vol. 267, n.º: 3, pp. 1798-1804, 1992).
Se utilizaron sobrenadantes procedentes de una centrifugación a alta velocidad de cerebro de rata como fuente de proteínas y se prepararon ambos enantiómeros de [3H]-rolipram hasta una actividad específica de 25,6 Ci/mmol. Se modificaron las condiciones de ensayo convencionales a partir del procedimiento publicado para que fueran idénticas a las condiciones de ensayo de PDE, salvo por el último AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl2 5 mM, 5'-AMP 50 #M y 1 nM de [3H]-rolipram (Torphy y cols., J. of Biol. Chem., vol. 267, n.º: 3, pp. 1798-1804, 1992). El ensayo se llevó a cabo durante 1 hora a 30ºC. La reacción se terminó y el ligando unido se separó del ligando libre utilizando un recolector de células Brandel. Se ensayó la competencia por el sitio de unión de afinidad alta según condiciones que son idénticas a las empleadas para medir la actividad PDE de afinidad baja, salvo en que no estaba presente [3H]-AMPc.
Procedimiento de ensayo 1B
Medida de la actividad fosfodiestarasa
Se ensayó la actividad PDE utilizando un ensayo enzimático de [3H]AMPc SPA o [3H]GMPc SPA según lo descrito por el fabricante (Amersham Life Sciences). Las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos a temperatura ambiente, en 0,1 ml de tampón de reacción que contenía (concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [3H]AMPc o [3H]GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y diversas concentraciones de los inhibidores. Se dejó que el ensayo se desarrollase durante 1 hora y se terminó añadiendo 50 #l de perlas de silicato de itrio SPA en presencia de sulfato de cinc. Las placas se agitaron y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 20 min. Se evaluó la formación de producto radiomarcado mediante espectrometría de centelleo.
Ensayo de unión al [3H]R-rolipram
El ensayo de unión al [3H]R-rolipram se realizó mediante la modificación del procedimiento de Schneider y colaboradores, véase Nicholson, y cols., Trends Pharmacol. Sci., vol. 12, pp. 19-27 (1991) y McHale y cols., Mol. Pharmacol., vol. 39, 109-113 (1991). R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase Torphy y cols., Mol. Pharmacol., vol. 39, pp. 376-384 (1991). Por consiguiente, la competencia por la unión al [3H]R-rolipram proporciona una confirmación independiente de las potencias inhibidoras de PDE4 de los competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC durante 1 hora en 0,5 #l de tampón que contenía (concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 5 mM, seroalbúmina bovina al 0,05%, 2 nM de [3H]R-rolipram (5,7 x 104 dpm/pmol) y diversas concentraciones de inhibidores no radiomarcados. La reacción se detuvo mediante la adición de 2,5 ml de tampón de reacción enfriado en hielo (sin [3H]R-rolipram) y una filtración rápida al vacío (recolector de células Brandel) a través de filtros Whatman GF/B que se habían empapado de polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron con 7,5 ml más de tampón frío, se secaron y se contaron mediante espectrometría de centelleo líquida.
Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M1 y M2. Los compuestos ejemplares incluyen los alcaloides de las plantas de belladona, como por ejemplo atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos normalmente se administran como una sal, porque son aminas terciarias. Estos fármacos, en particular las formas de sales, pueden adquirirse con facilidad a partir de una serie de fuentes comerciales, o pueden fabricarse o prepararse a partir de datos de la bibliografía, es decir:
Atropina -CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina -CAS-5908-99-6; óxido de atropina CAS-4438-22-6, o su sal de HCl -CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina -CAS-52-88-0.
Homatropina -CAS-87-00-3, sal bromhidrato -CAS-51-56-9, sal de bromuro de metilo -CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d, l) -CAS-101-31-5, sal bromhidrato -CAS-306-03-6 y sal sulfato -CAS-6835-16-1.
Escopolamina -CAS-51-34-3, sal bromhidrato -CAS-6533-68-2, sal de bromuro de metilo -CAS-155-41-9.
Los anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), comercializado con el nombre de Atrovent, oxitropio (por ejemplo, como el bromuro) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro) (CAS-139404-481). También son de interés: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), bromuro de metilo de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (patente de EEUU 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4) y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véanse también clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AFDX116, o metoctramina y los compuestos descritos en el documento WO01/04118, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Las antihistaminas adecuadas (también denominadas antagonistas del receptor H1) incluyen uno o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben a los receptores H1 y que son seguros para su uso en seres humanos. Todos son inhibidores reversibles y competitivos de la interacción de la histamina con los receptores H1. La mayoría de estos inhibidores, en su mayor parte antagonistas de primera generación, tienen una estructura de núcleo, que puede representarse mediante la siguiente fórmula:
Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistaminas disponibles en general: etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de primera generación incluyen aquellas que pueden caracterizarse como basadas en piperazina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tienen una relación similar de estructura-actividad porque mantienen el grupo etileno del núcleo (las alquilaminas) o imitan el grupo de amina terciaria con piperazina o piperidina. Los ejemplos de antagonistas son los siguientes:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina y dimenhidrinato.
Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelennamina HCl y citrato de tripelennamina. Alquilaminas: clorfeniramina y sus sales, tales como su sal maleato y acrivastina. Piperazinas: HCl de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HCl de ciclizina, lactato de ciclizina, HCl de meclizina y HCl de cetirizina.
Piperidinas: astemizol, HCl de levocabastina, loratadina o su análogo de descarboetoxi y clorhidrato de terfenadina 5 y fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
El clorhidrato de azelastina es aún otro antagonista del receptor H1 que puede utilizarse en combinación con un inhibidor de PDE4.
Los ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen metapirileno y loratadina.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una formulación de inhalación que comprende una
10 combinación de un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un inhibidor de PDE4.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una formulación de inhalación que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un corticosteroide.
15 La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una formulación de inhalación que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un anticolinérgico.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una formulación de inhalación que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo junto
20 con un inhibidor de PDE4 y un corticosteroide.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una formulación de inhalación que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse bien de forma secuencial o bien de
25 forma simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los expertos en la técnica apreciarán con facilidad las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.
En lo sucesivo, la expresión "principio activo" significa un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para inhalación (incluyendo polvos o nieblas de partículas finas
30 que pueden generarse mediante diversos tipos de aerosoles presurizados, nebulizadores o insufladores dosimétricos). Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualesquiera de los procedimiento bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima el
35 principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o con ambos y después, si es necesario, dando forma al producto para producir la formulación deseada.
Las composiciones de polvos secos para administración tópica al pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos de por ejemplo gelatina, o en blísters de por ejemplo papel de aluminio plastificado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen en general una mezcla de 40 polvos para la inhalación del compuesto de la invención y una base de polvos adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de la lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener, en general, entre 20 #g-10 mg del compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con otro principio terapéuticamente activo. Como alternativa, las formulaciones de inhalación de la invención pueden presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para la administración de una dosis unitaria o de 45 dosis múltiples. En el caso de la administración de dosis múltiples, la formulación puede estar predosificada (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134, o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o puede dosificarse durante el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene 50 una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada a ella de forma hermética pero que se puede desprender para definir una pluralidad de depósitos, teniendo cada depósito en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I), preferiblemente combinado con
lactosa. Preferiblemente, la tira es lo suficientemente flexible como para poder enrollarla. La lámina de tapa y la lámina de base preferiblemente tendrán porciones finales conductoras que no están selladas entre sí y al menos una de dichas porciones finales conductoras está construida para poder unirse a un medio de enrollado. Además, preferiblemente el sello hermético entre las láminas de base y de tapa se extiende a lo largo de su anchura completa. La lámina de tapa puede desprenderse preferiblemente de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina de base.
Las composiciones de pulverización para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden formularse, por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados, tales como un inhalador dosimétrico, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser bien una suspensión o bien una solución y contienen en general el compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro principio terapéuticamente activo y un propelente adecuado tal como un fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contenga hidrógeno o sus mezclas, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, en especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-npropano o una mezcla de los mismos. También puede utilizarse dióxido de carbono u otro gas adecuado como propelente. La composición en aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulaciones adicionales muy conocidos en la técnica tales como tensioactivos por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas se mantendrán en general dentro de un bote (por ejemplo, una lata de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y ajustada a un actuador que tiene una boquilla.
Los medicamentos para la administración mediante inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación hacia el sistema bronquial es normalmente de 1-10 #m, preferiblemente de 2-5 #m. Las partículas que tienen un tamaño mayor que 20 #m son en general demasiado grandes para alcanzar las vías respiratorias pequeñas cuando se inhalan. Para lograr estos tamaños de partículas las partículas del principio activo según se producen pueden reducirse en tamaño mediante medios convencionales por ejemplo mediante micronización. La fracción deseada puede separarse mediante clasificación aérea o tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, en general, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es la lactosa estará presente típicamente como lactosa triturada, en la que no más del 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 #m y no menos del 15% tendrá un MMD menor que 15 #m.
Los pulverizados intranasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes, tales como agentes espesantes, sales tamponantes o ácidos o bases para ajustar el pH, agentes para ajustar la isotonicidad o antioxidantes.
Las soluciones para la inhalación mediante nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes, tales como ácidos o bases, sales tamponantes, agentes para ajustar la isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse mediante filtración o calentamiento en un autoclave, o pueden presentarse como un producto no estéril.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se indicó anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del principio activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados de forma concreta anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato del mismo se pueden preparar usando un procedimiento como se describe más adelante seguido donde sea necesario o deseado, por una o más de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i)
eliminación opcional de cualesquiera grupos protectores;
(ii)
separación opcional de un enantiómero o un diastereoisómero de una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros;
(iii) conversión opcional del producto en su correspondiente sal o solvato;
(iv) conversión opcional de un grupo R1a, R2a y/o R3a en un grupo R1, R2 y/o R3, respectivamente.
En un procedimiento general (A), un compuesto de formula (I) puede obtenerse mediante la desprotección de un
intermedio protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
uno independientemente hidrógeno o un grupo protector con la condición de que al menos uno de R13, R14 y R15 sea un grupo protector y R19 sea hidrógeno o un grupo protector.
Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados representados por R13 y R14 son ésteres, tales como éster acetato, grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados representados por R15 incluyen bencilo, ∀-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y grupos acilo, tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Como apreciarán los expertos en la técnica, el uso de tales grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de grupos en los compuestos de fórmula (II) para facilitar la eliminación selectiva de un grupo en presencia de otro, permitiendo así la funcionalización selectiva de una única función amino o hidroxilo. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) puede protegerse ortogonalmente como CHOR19 utilizando, por ejemplo, un grupo trialquilsililo, tal como trietilsililo. Una persona experta en la técnica también apreciará otras estrategias de protección ortogonal, disponibles por medios convencionales, según se describe en Theodora W. Greene (véase anteriormente).
La desprotección para producir un compuesto de fórmula (I) puede realizarse utilizando técnicas convencionales. Para las personas expertas en la técnica será evidente que el procedimiento de desprotección empleado no debe romper el resto -OCR6R7.
Cuando R13 y/o R14 sea tetrahidropiranilo, este puede escindirse mediante hidrólisis según condiciones ácidas, por ejemplo, utilizando ácido acético acuoso. Los grupos acilo representados por R15 pueden eliminarse mediante hidrólisis, por ejemplo con una base, tal como hidróxido de sodio, o un grupo tal como tricloroetoxicarbonilo puede eliminarse mediante reducción, por ejemplo, con cinc y ácido acético. Otros procedimientos de desprotección pueden encontrarse en Theodora W. Greene (véase anteriormente). En una realización particular del anterior procedimiento, R13 y R14 pueden representar juntos un grupo protector como en el compuesto de fórmula (III):
o una sal o solvato del mismo, en la que R4, R5, R6, R7, m y n son según se definieron para el compuesto de fórmula (I) y R1a, R2a y R3a son cada uno independientemente bien los mismos que R1, R2 y R3, respectivamente según se definieron para el compuesto de fórmula (I) o bien un precursor para dicho grupo R1, R2 o R3,
R16
y R17 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo. En un aspecto preferido, ambos R16 y R17 son metilo.
Un grupo precursor adecuado R1a, R2a y/o R3a en los compuestos de fórmulas (II) y (III) sería un grupo que se puede convertir en el grupo deseado R1, R2 y/o R3, antes, después o al mismo tiempo que la eliminación de los grupos protectores R13, R14 y/o R15. Por ejemplo, R1a, R2a y/o R3a pueden ser de forma adecuada una versión protegida de un grupo R1, R2 y R3, respectivamente, de forma que la eliminación del grupo protector produce el grupo deseado R1, R2 o R3. Los grupos protectores preferidos en R1a, R2a y/o R3a son aquellos que pueden
11 10
eliminarse según las condiciones usadas para la eliminación de los grupos protectores R13, R14 y/o R15.
El compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante hidrólisis con un ácido acuoso diluido, por ejemplo, ácido acético o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, o mediante transcetalización en un alcohol, por ejemplo etanol, en presencia de un catalizador, tal como un ácido (por ejemplo, ácido toluensulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinio) a una temperatura normal o elevada.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III), en las que R15 es hidrógeno pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (IV):
o una sal o un solvato del mismo, en la que R4, R5, R6, R7, R13, R14, m y n son según se definió para el compuesto de fórmula (II) o (III) y R1a, R2a y R3a son cada uno independientemente los mismos que R1, R2 y R3, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmula (II) o (III), o un precursor para dicho grupo R1, R2
o R3.
Un grupo precursor adecuado R1a, R2a y/o R3a en el compuesto de fórmula (IV) sería un grupo que puede convertirse en el grupo deseado R1, R2 y/o R3. De forma adecuada, tales conversiones se realizaron utilizando procedimientos convencionales que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando R1 debe ser -NR8SO2R9, un grupo precursor adecuado R1a en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR8 en lugar del sustituyente R1, de forma que el sustituyente deseado R1 puede estar formado mediante la reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado (es decir R9SO2Cl) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como un segundo ejemplo, cuando R1 debe ser -NR8C(O)NHR9, un grupo precursor adecuado R1a en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR8 en lugar del sustituyente R1, de forma que el sustituyente deseado R1 pueda formarse mediante la reacción con el isocianato apropiado (es decir, R9NCO) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I). Como alternativa, donde R1 debe ser -NHC(O)NHR9, un grupo precursor adecuado R1a en el compuesto de fórmula (IV) tendría -NO2 en lugar del sustituyente R1 que puede reducirse para formar la correspondiente amina primaria antes de la reacción con el isocianato R9NCO, como se describió anteriormente para formar el sustituyente de urea deseado R1. La reducción del grupo -NO2 puede efectuarse mediante cualquier procedimiento adecuado tal como hidrogenación en presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio/carbón u óxido de platino, o mediante la reacción con amalgama de aluminio en tetrahidrofurano,
o con cinc en una solución de cloruro de amonio. Como un ejemplo adicional, donde R1 debe ser -NR8C(O)R9, un grupo precursor adecuado R1a en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR8 en lugar del sustituyente R1, de forma que el sustituyente deseado R1 pueda formarse mediante la reacción con el cloruro de acilo apropiado (es decir, R9C(O)Cl) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como un ejemplo adicional, cuando R1 debe ser -NR8C(O)OR9, un grupo precursor adecuado R1a en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR8 en lugar del sustituyente R1, de forma que el sustituyente deseado R1 pueda formarse mediante la reacción con el cloroformiato apropiado (es decir, R9OC(O)Cl) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como alternativa, cuando R1 debe ser un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo precursor adecuado R1a en el compuesto de fórmula (IV) tendría un sustituyente halógeno, por ejemplo, yodo, en lugar del sustituyente R1, de forma que el sustituyente deseado R1 pueda formarse mediante la reacción con bis(pinacolato) de diboro seguida de la reacción con el grupo haloarilo opcionalmente sustituido apropiado, antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I). Como alternativa, cuando R1 debe ser un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo precursor adecuado R1a en el compuesto de fórmula (IV) tendría un sustituyente halógeno, por ejemplo, yodo, en lugar del sustituyente R1, de forma que el sustituyente deseado R1 pueda formarse mediante la reacción con el ácido arilborónico opcionalmente sustituido apropiado, por ejemplo un ácido fenilborónico opcionalmente sustituido, antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como alternativa, R1a, R2a, y/o R3a pueden ser de forma adecuada una versión protegida de un grupo R1, R2 y R3, respectivamente, de forma que la eliminación del grupo protector da el grupo deseado R1, R2 o R3. Los grupos protectores preferidos en R1a, R2a y/o R3a son los que pueden eliminarse según las condiciones utilizadas para la 12
eliminación de los grupos protectores R13 y R14, o según las condiciones utilizadas para la conversión del compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmulas (II) o (III). Por ejemplo, un grupo -NH-en el grupo deseado R1, R2 o R3 puede protegerse mediante un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo o un grupo terc-butoxicarbonilo.
La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (II) o (III) puede realizarse mediante el tratamiento con una base, por ejemplo una base no acuosa, tal como trimetilsilanoato de potasio, o una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse según un primer procedimiento (a) mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (V):
10 o una sal o un solvato del mismo, en la que R13 y R14 son según se definieron para el compuesto de fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (VI):
en la que R1a, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, m y n son según se definieron para el compuesto de fórmula (IV) y L1 es un grupo saliente, por ejemplo un grupo halógeno (de forma típica bromo o yodo) o un sulfonato, tal como un
15 sulfonato de alquilo (de forma típica metanosulfonato), un arilsulfonato (de forma típica toluensulfonato) o un sulfonato de haloalquilo (de forma típica trifluorometanosulfonato).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) puede realizarse en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo hidruro de sodio, un alcóxido, tal como t-butóxido de potasio, o una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo,
20 dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse mediante el cierre del anillo de un compuesto de fórmula (VII):
en la que R13 y R14 son según se defineron para el compuesto de fórmula (V) y R18 es alquilo C1-6, por ejemplo tercbutilo, o arilo, por ejemplo fenilo. El cierre del anillo puede realizarse mediante el tratamiento con una base, tal 25 como un hidruro metálico, por ejemplo hidruro de sodio, en presencia de un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de la correspondiente cetona de fórmula (VIII):
en la que R13, R14 y R18 son según se definieron para el compuesto de fórmula (VII), mediante la reducción por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo mediante el tratamiento con borano, en presencia de un catalizador quiral, tal como CBS-oxazoborolidina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse a partir del correspondiente haluro de fórmula (IX):
en la que R13 y R14 son según se definieron para el compuesto de fórmula (VIII) e Y es un grupo halógeno, de forma adecuada bromo.
La conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VIII) puede realizarse mediante una
10 reacción con la amina protegida HN(COOR18)2, en la que R18 es según se definió para el compuesto de fórmula (VIII), en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio, seguida de la eliminación selectiva de uno de los grupos COOR18, por ejemplo mediante el tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto que tenga sustituyentes hidroximetilo e hidroxi libres, mediante la formación de los grupos protegidos R13OCH2-y R14O-, en
15 los que R13 y R14 son según se definieron para el compuesto de fórmula (IX). Estos procedimientos se describen en el documento DE 3513885 (Glaxo).
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (X):
en la que R1a, R2a, R3a, R6, R7 y n son según se definieron para el compuesto de fórmula (VI), con un compuesto de 20 fórmula (XI):
en la que R4, R5 y m son según se definieron para el compuesto de fórmula (VI) y L2 es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo).
El acoplamiento de los compuestos (X) y (XI) puede realizarse en presencia de una base, tal como un hidruro
25 metálico, por ejemplo hidruro de sodio, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida. Como alternativa, el acoplamiento de los compuestos (X) y (XI) puede realizarse según condiciones de transferencia de fase, de forma adecuada en un exceso de álcali acuoso, tal como hidróxido de sodio acuoso al 50%, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como una sal de tetrabutilamonio, por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio.
30 Los compuestos de fórmula (XI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos para la persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XII):
5 en la que R1a, R2a, R3a, R6 y R7 son según se definieron para el compuesto de fórmula (X) y L3 es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo);
con el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH2)nOH, en la que n es según se definió para el compuesto de fórmula (X). El acoplamiento de un compuesto de fórmula (XII) con el compuesto de dihidroxi puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos (X) y (XI).
10 Los compuestos de fórmula (XII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.
De acuerdo con un procedimiento alternativo (b), un compuesto de fórmula (IV) según se definió anteriormente puede prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XIII):
15 en la que R4, R5, R13, R14, m y n son según se definieron para el compuesto deseado de fórmula (IV), con el correspondiente compuesto de fórmula (XII) como se describió anteriormente en el que R1a, R2a, R3a, R6 y R7 son según se definieron para el compuesto de fórmula (IV) y L3 es un grupo saliente tal como halógeno (de forma típica bromo). Este acoplamiento puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos (X) y (XI).
20 Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (V), según se definió anteriormente, en la que R13 y R14 son según se definieron para el compuesto deseado de fórmula (XIII), con el correspondiente compuesto de fórmula (XIV):
o un derivado protegido del mismo, en la que R4, R5 y m son según se definieron para el compuesto deseado de
25 fórmula (XIII) y L4 es un grupo saliente,tal como halógeno (de forma típica bromo). El acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (XIV) puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (X) y (XI).
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (XI), según se definieron anteriormente, con el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH2)nOH, en la que n es según se
30 definió para el compuesto deseado de fórmula (XIV), mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmula (X) y (XI).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XV):
en la que R13, R14, R4, R5 y m son según se definieron para el compuesto deseado de fórmula (XIII) y L2 es un grupo saliente tal como halógeno (de forma típica bromo), seguido del acoplamiento del compuesto de fórmula
(XV) con el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH2)nOH, en la que n es según se definió para el compuesto
5 deseado de fórmula (XII), mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmula (X) y (XI).
El compuesto de fórmula (XV) puede prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (V), según se definió previamente, en la que R13 yR14 son según se definieron para el compuesto deseado de fórmula (XIII), con el correspondiente compuesto de fórmula (XI) según se definió previamente, en la que R4, R5
10 y m son según se definieron para el compuesto deseado de fórmula (XIII) y L2 es un grupo saliente tal como halógeno (de forma típica bromo).
El acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (XI) puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (VI).
En un procedimiento alternativo adicional (c) los compuestos de fórmula (IV) según se definieron anteriormente se 15 pueden preparar mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XVI):
en la que R13, R14, R4, R5 y m son según se definieron para el compuesto de fórmula (IV) y L5 es un grupo saliente, por ejemplo un sulfonato tal como un sulfonato de alquilo (de forma típica metanosulfonato), un arilsulfonato (de forma típica toluensulfonato) o un sulfonato de haloalquilo (de forma típica trifluorometanosulfonato), con un
20 compuesto de fórmula (XVII):
en la que R1a, R2a, R3a, R6 y R7 son según se definió para el compuesto de fórmula (IV).
El acoplamiento de los compuestos de fórmulas (XVI) y (XVII) puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (VI).
25 El compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse mediante la conversión del grupo hidroxilo en un compuesto de fórmula (XII) en un grupo saliente L4 tal como un grupo metanosulfonato utilizando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la reacción con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo NEt(iP)2, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (XVII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Durante la síntesis del compuesto de fórmula (XIII) puede usarse una química de protección apropiada, por ejemplo, los compuestos de fórmula (XIV) y el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH2)nOH pueden protegerse
5 de forma que se mejore el rendimiento de los intermedios deseados. La persona experta en la técnica apreciará las estrategias de protección adecuadas y también pueden encontrarse en Theodora W. Greene (véase anteriormente). Así, por ejemplo, un grupo hidroxilo primario puede protegerse con un grupo trialquilsililo, tal como terc-butildimetilsililo o con un grupo bencilo.
En un procedimiento adicional (d), los compuestos de fórmula (IV), según se definieron anteriormente, pueden 10 prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVIII):
en la que R13, R14, R4, R5 y m son según se definieron para la fórmula (IV) y L2 es según se definió para la fórmula (XI),
con un compuesto de fórmula (X), según se definió anteriormente. La reacción de los compuestos (XVIII) y (X) 15 puede realizarse de una manera similar al acoplamiento de los compuestos (XI) y (X).
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (XI) de una manera similar a la reacción de los compuestos (V) y (XIV).
En otro procedimiento general (B), un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse mediante la alquilación de una amina de fórmula (XIX):
en la que R13, R14, R15 y R19 son según se definieron anteriormente en el presente documento,
con un compuesto de fórmula (VI), en la que L1 representa un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo), seguido de la eliminación de cualquier grupo protector presente mediante procedimientos convencionales, según se describió anteriormente para la desprotección de los compuestos de fórmula (II).
25 La reacción de los compuestos de fórmulas (XIX) y (VI) puede realizarse opcionalmente en presencia de una base orgánica, tal como trialquilamina, por ejemplo diisopropiletilamina y en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (XIX) se conocen en la técnica, por ejemplo el documento EP-A-0947498, o pueden prpeararse fácilmente por una persona experta en la técnica.
30 En aún un procedimiento general adicional (C), un compuesto de fórmula (I) o (Ia) puede prepararse haciendo reaccionar una amina de fórmula (XIX), según se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX):
en la que R4, R6, R7, R1a, R2a, R3a, m y n son según se definieron anteriormente;
según condiciones adecuadas para realizar la aminación reductora, por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como borohidruro, de forma típica (triacetoxi)borohidruro de tetrametilamonio.
5 Un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo a partir de un compuesto de fórmula (VI), según se definió anteriormente en el presente documento por medio de una oxidación de Kornblum.
Se apreciará que en cualquiera de los procedimientos generales (A), (B) o (C), así como en los procedimientos de
(a) a (d) para preparar los compuestos (IV) descritos anteriormente, el orden preciso de las etapas de síntesis
10 mediante las que se introducen diversos grupos y restos en la molécula puede variarse. Esta dentro de la habilidad del profesional en la técnica asegurar que los grupos o restos introducidos en una etapa del procedimiento no se verán afectados por las posteriores transformaciones y reacciones y seleccionaran el orden de las etapas de síntesis en consecuencia. También se apreciará que en los procedimientos generales (B) y (C) pueden emplearse grupos protectores apropiados si resulta necesario y/o se desea y pueden eliminarse en cualquier etapa adecuada
15 de la síntesis, por ejemplo en la última etapa, como se describe en el procedimiento general (A).
Los compuestos enantiómeros de la invención pueden obtenerse (i) mediante la separación de los componentes de la correspondiente mezcla racémica, por ejemplo mediante una cromatografía quiral en columna, procedimientos de resolución enzimática, o mediante la preparación y la separación de los diastereoisómeros adecuados, o (ii) mediante la síntesis directa a partir de los intermedios quirales apropiados por los procedimientos descritos en el
20 presente documento.
La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la correspondiente sal puede realizarse, de forma conveniente, mediante una reacción con el ácido o la base apropiados. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en el correspondiente solvato puede realizarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
25 Para una mejor comprensión de la invención, se dan los siguientes ejemplos como ilustración.
Ejemplos de síntesis
A lo largo de los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: CLEM: cromatografía líquida-espectrometría de masas EM: espectro de masas
30 TSP +ve: modo positivo del espectro de masas de termonebulización SPE: extracción en fase sólida XRPD: difracción de polvos de rayos X TR: tiempo de retención THF : tetrahidrofurano
35 DMF: N,N-dimetilformamida EtOAc: acetato de etilo EtOH: etanol MeOH: metanol
MIBK: metil isobutil cetona PE: éter de petróleo 40º-60º HPLC: cromatografía líquida de alta resolución TLC: cromatografía en capa fina Sat.: saturado pe: punto de ebullición ca : aproximadamente
h: hora(s) min: minuto(s)
d: doblete dd: doblete doble
s: singlete
sa: singlete ancho
Todas las temperaturas se dan en grados centígrados.
Amoniaco se refiere a amoniaco 0,880 (acuoso).
Gel de sílice se refiere a gel de sílice Merck 60 n.º de artículo 7734.
Gel de sílice ultrarrápido se refiere a gel de sílice Merck 60 n.º de artículo 9385.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice pre-empaquetados que contienen KP-Sil ensayados en un módulo de cromatografía ultrarrápida 12i.
Bond Elut son cartuchos pre-empaquetados utilizados en purificaciones paralelas, normalmente al vacío. Están disponibles en el mercado de Varian.
SCX se refiere a cartuchos pre-empaquetados de SPE que contienen una resina de intercambio iónico de ácido bencensulfónico.
La cromatografía preparativa en capa fina se realizó en gel de sílice, 20 x 20 cm, Whatman PK6F, 60A, espesor de 1 mm.
La CL se realizó en una columna Luna de 3 μm C18(2) (50 mm x 2 mm d.i.), eluyendo con ácido trifluoroacético al 0,05% v/v en agua (disolvente A) y ácido trifluoroacético al 0,05% v/v en acetonitrilo (disolvente B) usando el gradiente de elución de 0-8,0 min B al 0%-B al 95%, de 8,0-8,01 min B al 95%-B al 0%, con un caudal de 1 ml/min con una temperatura de la columna de 40ºC.
La CLEM se realizó en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI), eluyendo con HCO2H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y HCO2H al 0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución de 0-0,7 min B al 0%, de 0,7-4,2 min B al 100%, de 4,2-5,3 min B al 0%, de 5,3-5,5 min B al 0% a un caudal de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform utilizando el modo positivo y negativo de electronebulización (ES +ve y ES-ve).
La HPLC se realizó utilizando el mismo sistema cromatográfico que para la CLEM.
El análisis de XRPD mostrado en las figuras se realizó en un difractómetro de polvos Phillips X pert Prop, modelo PW3040/60, n.º de serie DY1379. El procedimiento se desarrolla de 2 a 45 grados de 2 theta con un tamaño de etapa de 0,02 grados de 2 theta y un tiempo de recolección de 2 segundos en cada etapa.
Ejemplo 1
Síntesis de acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi} etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
i) 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di-(terc-butilo)
Se añadió carbonato de cesio (70,4 g) a una suspensión agitada de 2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6il)etanona (Glaxo, documento DE 3513885, 1985) (61,8 g) e iminodicarboxilato de di-t-butilo (47,15 g) en acetonitrilo (600 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación vigorosa a 21º durante 24 h la mezcla 5 se diluyó con agua (aproximadamente 800 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (1 litro, después 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO2) y se concentraron hasta aproximadamente 400 ml. Los cristales blancos se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron dando el compuesto del título (24,4 g), ∃ (CDCl3) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1H, sa), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s). Concentración adicional de las aguas madres dio
10 producto adicional (13,8 g). Se obtuvo una tercera cosecha (7,1 g) mediante la cromatografía de las aguas madres en gel de sílice, evaporando el eluato apropiado y triturándolo con éter dietílico.
ii) 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
Se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a una solución agitada de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2oxoetilimidodicarbonato de di-(terc-butilo) (352,55 g) en diclorometano (3,6 litros) a 21º y la reacción se agitó 15 durante 1,5 h. Se añadió una solución acuosa de NaOH (1,75 litros) y después de 10 min se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó dando un aceite. Este se conservó sometido a un vacío elevado durante la noche y después se trituró con hexano:éter (3:1) dando el producto bruto (226,61 g). Este se purificó mediante recristalización en éter dietílico dando el compuesto del título (122,78 g). Se obtuvo más producto (61,5 g) a partir de las aguas madres mediante evaporación y cromatografía en un Biotage usando EtOAc
20 al 15% en hexano. TR de CLEM = 3,37 min.
iii) (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo
Una solución 2 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (28 ml) se añadió lentamente a una solución 1 M de (R)tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazobol en tolueno (56 ml) a 0º en atmósfera de nitrógeno. Una solución de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (108,2 g) en THF (1,3 25 litros) se añadió lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 5º seguido de una solución 2 M de boranosulfuro de dimetilo en THF (252 ml) a lo largo de 50 min. Después de 1 h se añadió HCl 2 M (170 m) con enfriamiento y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 saturada y salmuera y se secó (MgSO4). La solución se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (800 g), eluyendo sucesivamente con hexano:EtOAc (4:1 después 3:1) dando el
30 compuesto del título (93,3 g). TR de CLEM = 3,31 min.
iv) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (86,37 g) en DMF (600 ml) gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 11,9 g) en DMF (160 ml) con enfriamiento de forma que la temperatura interna permaneció a 0º en atmósfera de nitrógeno. La mezcla
35 se agitó a 21º durante 2 h. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0º y se añadió HCl 2 M (134 ml). La mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo dos veces con EtOAc. La solución se lavó con salmuera dos veces, se secó (MgSO4) y se evaporó dando el compuesto del título (63,55 g). TR de CLEM = 2,66 min.
v) 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanol
Se trató parte a parte etilenglicol (2,00 g) en THF anhidro (60 ml) en atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio
40 (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,29 g) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 45 min. Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (4,86 g) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 45 min. Se añadió tampón fosfato (60 ml, pH 6,5) y la mezcla se agitó durante 20 min antes de extraer con éter (60 ml). La fase orgánica se lavó después con agua (60 ml) y salmuera (60 ml) antes de secar sobre Na2SO4, filtrar y eliminar el disolvente al vacío. Esto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice. Una elución con EtOAc/ciclohexano 1:4, seguido de la evaporación
45 del disolvente al vacío, dio el compuesto del título (3,82 g). TSP +ve 194 MNH4+.
vi) {2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi}(terc-butil)dimetilsilano
Se agitó 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanol (1,82 g), 1,6-dibromohexano (7,56 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,067 g) en atmósfera de nitrógeno y se trató con hidróxido de sodio al 50% p/v (2 g en 4 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a 20ºC durante 5 días. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 50
50 ml). La fase orgánica combinada se separó y se secó sobre Na2SO4 antes de filtrar. El disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice. Una elución con éter al 5%/ciclohexano, seguido de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (2,35 g). TR de CLEM = 4,32 min, ES +ve 339 (MH)+.
vii) (5R)-3-[6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,83 g) en DMF (20 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 0,20 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 5 20ºC durante 30 min. Se añadió una solución de {2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi}(terc-butil)dimetilsilano (1,47 g) en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 90 min. Se añadió tampón fosfato (20 ml, pH 6,5), antes de repartir entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó sobre Na2SO4 antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice.
10 Una elución con EtOAc-ciclohexano (1:1), seguida de una evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,84 g). TR de CLEM = 4,11 min, ES +ve 507 (MH)+.
viii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-3-[6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3oxazolidin-2-ona (0,79 g) en THF (30 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio en gel de sílice (3,08 g) y la
15 mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 2,75 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante SPE en sílice. Elución con diclorometano, después con EtOAc, seguido de la evaporación del disolvente al vacío, dio el compuesto del título (0,56 g). TR de CLEM = 3,05 min, ES +ve 394 (MH)+.
ix) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-[(3-nitrobencil)oxi]-etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona
20 Una solución de (5R)-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,20 g) en DMF (5 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 0,030 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 15 min. Se añadió bromuro de 3-nitrobencilo (0,11 g) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 h adicionales. Se añadió tampón fosfato (20 ml, pH 6,5) y la mezcla se agitó durante 5 min antes de extraer con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se filtró.
25 La evaporación del disolvente dio el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice. Una elución con EtOAc-ciclohexano (7:3), seguida de una evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,10 g). TR de CLEM = 3,61 min, ES +ve 529 (MH)+.
x) (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-[(3-nitrobencil)oxi]etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2
30 ona (0,10 g) en EtOH (3 ml) y EtOAc (3 ml) se hidrógeno durante 19,5 h sobre óxido de platino (0,020 g). La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice. Una elución con EtOAc-ciclohexano (8:2), seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,057 g). TR de CLEM = 3,43 min, ES +ve 499 (MH)+.
xi) N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil} 35 fenil)-N'-fenilurea
Una solución de (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin2-ona (0,057 g) en diclorometano (2 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,020 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 2 h. Se añadió isopropanol (5 ml) desactivando el exceso de isocianato y la mezcla se agitó durante 30 min antes de dejarla en reposo durante 15 h. Los disolventes se eliminaron al vacío
40 dando un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con un gradiente en etapas de eluyentes desde ciclohexano hasta ciclohexano-EtOAc (9:1) y hacia delante hasta EtOAc, seguido de una evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,062 g). TR de CLEM = 3,70 min, ES +ve 618 (MH)+.
xii) N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]N'-fenilurea
45 Se añadió trimetilsilanoato de potasio (0,056 g) a una solución de N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea (0,061 g) en THF anhidro desgasificado (4 ml) mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC durante 4 h, añadiendo más trimetilsilanoato de potasio (0,057 g) y calentando durante 2,5 h más, en cuyo momento la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (20 ml, pH 6,5)
50 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se separaron y se secaron sobre Na2SO4 antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,027 g). TR de CLEM = 2,80 min, ES +ve 592 (MH)+.
xiii) Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
Una solución de N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]-N'-fenilurea (0,025 g) en ácido acético (1 ml) y agua (0,5 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 75 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de concentrar al vacío y de azeotropar con MeOH (2 x 10 ml) dio el compuesto del título (0,028 g). TR de CLEM = 2,50 min, ES +ve 552 (MH)+.
Ejemplo 2
Síntesis alternativa de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin2-ona
i) [(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]benceno
Una solución de 2-(benciloxi)etanol (2,00 g) y bromuro de tetrabutilamonio (84 mg) en 1,6-dibromohexano (6,06 ml) se trató con una solución de hidróxido de sodio al 50% p/v (5,0 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 18 h a 20ºC . Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (40 ml). El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (1:9) dio el compuesto del título (2,87 g). TR de CLEM = 3,94 min, ES +ve 337 (MNa)+, 339 (MNa)+.
ii) 2-[(6-bromohexil)oxi]etanol
Una solución de [(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]benceno (1,5 g) en EtOAc (20 ml) y EtOH (20 ml) se hidrógeno sobre paladio al 10% sobre carbono (200 mg). Después de 2 h la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al vacío dando el compuesto del título (1,05 g). TSP +ve 242 (MNH4)+, 244 (MNH4)+.
iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,067 g) en DMF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 222 mg) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 min. Se añadió una solución de 2-[(6-bromohexil)oxi]etanol (1,157 g) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3,5 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (pH 6,5, 20 ml) y agua (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml) y se secaron (Na2SO4). La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con MeOH-EtOAc (1:9) dio el compuesto del título (1,42 g). TR de CLEM = 2,90 min, ES +ve 394 (MH)+.
Ejemplo 3
Síntesis alternativa de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin2-ona
i) (5R)-3-(6-bromohexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (5,00 g) y 1,6-dibromohexano (9,26 ml) en DMF (50 ml) a 0º en atmósfera de nitrógeno se trató en tres porciones iguales con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 963 mg). La mezcla se agitó a 0º durante 30 min y después a 20º durante 2,5 h adicionales. Se añadió una solución de tampón fosfato (pH 6,5, 50 ml) y agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 150 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con MeOH-diclorometano (1:4) dio el compuesto del título (7,10 g). TR de CLEM = 3,52 min, ES +ve 412 (MH)+, 414 (MH)+.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de etilenglicol (5,00 ml) en DMF (40 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0º se trató de forma discontinua con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,292 g) y la mezcla se agitó a 0º durante 15 min. Se añadió una solución de (5R)-3-(6-bromohexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (7,40 g) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h después a 20º durante 3 h. Se añadieron una solución de tampón fosfato (pH 6,5, 40 ml) y agua (160 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 150 ml), salmuera (50 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con MeOH-EtOAc
(1:9) dio el compuesto del título (4,10 g). TR de CLEM = 2,90 min, ES +ve 394 (MH)+.
Ejemplo 4
Síntesis de acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2(hidroximetil)fenol
5 i) (5R)-3-(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona (200 mg) en DMF (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (26 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 10 min. Se añadió bromuro de 2,6-diclorobencilo (122 mg) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (20 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). El
10 extracto se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice ultrarrápida con una columna de 20 mm de diámetro. Una elución con EtOAc-ciclohexano (1:1) dio el compuesto del título (155 mg). TR de CLEM = 3,97 min.
ii) (1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Una solución de (5R)-3-(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3
15 oxazolidin-2-ona (140 mg) en THF (7 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con trimetilsilanolato de potasio (130 mg) y la mezcla se calentó (temperatura del baño de aceite 80º) con agitación durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y se repartió entre una solución de tampón fosfato (20 ml, pH 6,5) y EtOAc (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (NaSO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando el compuesto del título (130 mg). TR de CLEM = 3,00 min.
20 iii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Una solución de (1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (130 mg) en ácido acético (2 ml) y agua (1 ml) se calentó (temperatura del baño de aceite 80º) con agitación durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta 20º y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se azeotropó al vacío con MeOH (2 x 1 ml) dando el compuesto del título (135 mg). TR de CLEM = 2,57 min, ES +ve 486 (MH)+, 488
25 (MH)+, 490 (MH)+.
Ejemplo 5
Síntesis de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
i) N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-330 il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea
Una solución de (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin2-ona (0,202 g) en diclorometano (4 ml) se trató con isocianato de 4-bifenililo (0,126 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 19 h. Se añadió isopropanol (15 ml) desactivando el exceso de isocianato y la mezcla se agitó durante 2 h. Los disolventes se eliminaron al vacío dando un residuo que se purificó mediante
35 Biotage. Una elución con EtOAc/ciclohexano 6:4, seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,119 g). TR de CLEM = 4,09 min, ES +ve 694 (MH)+.
ii) N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi] etoxi}metil)fenil]urea
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (0,090 g) a una solución de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-(2,2
40 dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea (0,119 g) en THF de anhidro desoxigenado (4 ml) mientras se agita en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 65º durante 3 h, en cuyo momento la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (25 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se separaron y se secaron sobre Na2SO4 antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se
45 purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano:EtOH:amoniaco 150:8:1, seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,092 g). TR de CLEM = 3,16 min, ES +ve 668 (MH)+.
iii) Acetato de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
Una solución de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2
hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea (0,089 g) en ácido acético (4 ml) y agua (2 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de concentrar al vacío y azeotropar con MeOH (2 x 10 ml) dando el compuesto del título (0,097 g). TR de CLEM = 3,08 min, ES +ve 628 (MH)+.
Ejemplo 6
Síntesis de N-ciclohexil-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
i) N-ciclohexil-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi) etoxi]metil}fenil)urea
Una solución de (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin2-ona (0,209 g) en diclorometano (4 ml) se trató con isocianato de ciclohexilo (0,075 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 3 h. En este momento se añadió isocianato de ciclohexilo adicional (0,150 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 65 h adicionales. Se añadió isopropanol (15 ml) desactivando el exceso de isocianato y la mezcla se agitó durante 3 h. Los disolventes se eliminaron al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc/ciclohexano 6:4, seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,212 g). TR de CLEM = 3,77 min, ES +ve 624 (MH)+.
ii) N-ciclohexil-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi] etoxi}metil)fenil]urea
Se añadió trimetilsilanoato de potasio (0,177 g) a una solución de N-ciclohexil-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea (0,207 g) en THF anhidro desoxigenado (6 ml) mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC durante 4,5 h, en cuyo momento la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (25 ml, pH 6,5) y la mezcla se dejó agitar durante 10 min antes de extraer con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se separaron y se secaron sobre Na2SO4 antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano:EtOH:amoniaco 150:8:1 dio el compuesto del título (0,138 g). TR de CLEM = 2,87 min, ES +ve 598 (MH)+.
iii) Triacetato de N-ciclohexil-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
Una solución de N-ciclohexil-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea (0,138 g) en ácido acético (4 ml) y agua (1 ml) se agitaron en atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente antes de concentrar al vacío y azeotropar con MeOH (3 x 10 ml) dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano:EtOH:amoniaco 50:8:1, seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,126 g). TR de CLEM = 2,65 min, ES +ve 558 (MH)+.
Los siguientes ejemplos 7 a 9 y 11 a 20 se prepararon de forma similar:
Ejemplo 7
Acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-(benciloxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,47 min, ES +ve 418 (MH)+.
Ejemplo 8
4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida
TR de CLEM = 2,18 min, ES +ve 497 (MH)+.
Ejemplo 9
Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-yodobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,64 min, ES +ve 544 (MH)+.
Ejemplo 10
Acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] bencensulfonamida
i) 3-(hidroximetil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencensulfonamida
Una solución de 3-(hidroximetil)bencensulfonamida (670 mg) en DMF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (315 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 15 min. La mezcla se trató después con cloruro de 1-(trimetilsilil)etoximetilo (1,27 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 1 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (50 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (columna de 40 mm de diámetro). Una elución con EtOAc-ciclohexano (3:7) dio el compuesto del título (985 mg). TR de CLEM = 3,84 min.
ii) 3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil)-N,Nbis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencensulfonamida
Una solución de 3-(hidroximetil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-bencensulfonamida (512 mg) en DMF (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (1,295 g, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 30 min. Se añadió una solución de metanosulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]etilo (359 mg) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 18 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (25 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (N2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (columna de 30 mm de diámetro). Una elución con EtOAc-ciclohexano (2:3) y después
(1:1) dio el compuesto del título (400 mg). TR de CLEM = 4,43 min.
iii) 3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi}metil)-N,Nbis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencensulfonamida
Una solución de 3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,2-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi]metil}-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-bencensulfonamida (200 mg) en THF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con trimetilsilanolato de potasio (125 mg) y la mezcla se calentó hasta 70º durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y se añadió una solución de tampón fosfato (25 ml, pH 6,5). La mezcla se extrajo con EtOAc, el extracto se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando el compuesto del título (400 mg). TR de CLEM = 3,6 min.
iv) Acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] bencensulfonamida
Una solución de 3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-bencensulfonamida (170 mg) en ácido acético (8 ml) y agua (4 ml) se calentó hasta 70º durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa. Elución con diclorometano-EtOH-amoniaco 0,880 (25:8:1) dio la base libre (35 mg). Esta se disolvió en ácido acético (2 ml) y el disolvente se evaporó al vacío dando el compuesto del título (40 mg). TR de CLEM = 2,13 min, ES +ve 497 (MH)+.
Ejemplo 11
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[(1R)-1-fenil]etil]oxi}etoxi)-hexil]amino}etil)fenol
TR de CLEM = 2,55 min, ES +ve 432 (MH)+.
Ejemplo 12
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[(1S)-1-feniletil]oxi}etoxi)-hexil]amino}etil)fenol
TR de CLEM = 2,45 min, ES +ve 432 (MH)+.
Ejemplo 13
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-clorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,61 min, ES +ve 452 (MH)+, 454 (MH)+.
Ejemplo 14
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-metilbencil)oxi]-etoxi}hexil)amino]etil}fenol
TR de CLEM = 2,56 min, ES +ve 432 (MH)+.
Ejemplo 15 Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,4-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,77 min, ES +ve 486 (MH)+, 488 (MH)+, 490 (MH)+.
Ejemplo 16
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[4-(trifluorometil)bencil]-oxi}etoxi)hexil]amino}etil) fenol
TR de CLEM = 2,60 min, ES +ve 486 (MH)+.
Ejemplo 17 Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,31 min, ES +ve 434 (MH)+.
Ejemplo 18
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}urea
TR de CLEM = 2,30 min, ES +ve 476 (MH)+.
Ejemplo 19
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}-4-(metilsulfonil)bencensulfonamida
TR de CLEM = 2,54 min, ES +ve 451 (MH)+.
Ejemplo 20
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}metansulfonamida
TR de CLEM = 2,42 min, ES +ve 511 (MH)+.
Ejemplo 21
Síntesis de N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida i) 2-{(3-nitrofenil)metoxi}etanol
Se trató etilenglicol (7,18 g) en DMF anhidra (50 ml) a 0º en atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,85 g) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió bromuro de 3nitrobencilo (5,00 g) y la mezcla se calentó hasta 20º a lo largo de 1 h y se agitó durante 15 h adicionales. Se añadieron tampón fosfato (pH 6,5, 100 ml) y agua (100 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc-PE (1:1, después 2:1), seguido de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (16,34 g). TR de HPLC = 1,554 min, TSP +ve 215 (MNH4)+.
ii) 1-[(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]-3-nitrobenceno
Se agitaron 2-{(3-nitrofenil)metoxi}etanol (6,50 g), 1,6-dibromohexano (24,2 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,21 g) en atmósfera de nitrógeno a 20º y se trataron con hidróxido de sodio al 50% p/v (10 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 19 h antes de añadir agua (150 ml). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 80 ml) y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con PE-EtOAc (1:0, después 3:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (8,12 g). TR de HPLC = 3,238 min.
iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-nitrofenil)metoxi}etoxi]-hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (4,40 g) en DMF anhidra (75 ml) se trató en atmósfera de nitrógeno a 0ºC con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,04 g) y la mezcla se agitó durante 40 min. Se añadió una solución de 1-[(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]-3-nitrobenceno (8,12 g) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h. Se añadieron tampón fosfato (pH 6,5, 100 ml) y agua (100 m) y el producto se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc-PE (1:1, después 3:2), seguida de una evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (9,50 g). TR de CLEM = 3,75 min, ES +ve 529 (MH)+.
iv) (5R)-3-{6-[2-{(3-aminofenil)metoxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-nitrofenil)metoxi}etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin2-ona (9,50 g) en EtOAc (120 ml) y EtOH (120 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (0,20 g) durante 1,75 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOH. La evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (9,60 g). TR de CLEM = 3,25 min, ES +ve 499 (MH)+.
v) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil) fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea
Una solución de (5R)-3-{6-[2-{(3-aminofenil)metoxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3oxazolidin-2-ona (1,00 g) en diclorometano anhidro (15 ml) se trató en atmósfera de nitrógeno a 20º con isocianato de 3-nitrofenilo (0,43 g) y la mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió isopropanol (20 ml) y la mezcla se agitó durante 17 h antes de eliminar el disolvente al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (325:8:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (1,13 g). TR de CLEM = 3,85 min, ES +ve 663 (MH)+.
vi) N-(3-aminofenil)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]urea
Una solución de N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea (0,976 g) en EtOH (12 ml) en EtOAc (12 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (0,020 g) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOH. La evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,93 g). TR de CLEM = 3,48 min, ES +ve 633 (MH)+.
vii) N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi} metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}piridin-3-carboxamida
Una solución de N-(3-aminofenil)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]urea (0,20 g) en piridina (4 ml) se trató en atmósfera de nitrógeno a 20º con clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (0,118 g) y la mezcla se agitó durante 5,5 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío dando un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con diclorometano-EtOAc (1:0, 1:1, después 0:1), después con MeOH-EtOAc (1:50), seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,209 g). TR de CLEM = 3,54 min, ES +ve 738 (MH)+.
viii) N-(3-{[({3-[(2-{[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}hexil)oxi]etoxi) metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida
Una solución de N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}piridin-3-carboxamida (0,209 g) en THF anhidro (10 ml) se trató en atmósfera de nitrógeno a 20º con trimetilsilanolato de potasio (0,217 g). La mezcla se calentó hasta 65º durante 2,5 h antes de enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (pH 6,5, 25 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (100:8:1, después 50:8:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,109 g). TR de CLEM = 2,86 min, ES +ve 712 (MH)+.
ix) N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida
Una solución de N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]-amino}fenil)piridin-3-carboxamida (0,109 g) en ácido
acético (4 ml) y agua (2 ml) se calentó hasta 68º durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de concentrar al vacío dejando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (25:8:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (0,089 g). TR de CLEM = 2,02 min, ES +ve 672 (MH)+.
Ejemplo 22
Síntesis del compuesto de N-ciclohexil-3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil] etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
i) Ácido 3-[(3-ciclohexilamino)sulfonil]benzoico
Una mezcla de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2,00 g) y diclorometano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0º se trató con ciclohexilamina (3,63 ml) y la mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trató con una solución de bisulfato de potasio 1 M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando el compuesto del título (2,28 g). TR de CLEM = 3,16 min, ES +ve 284 (MH)+.
ii) N-ciclohexil-3-(hidroximetil)bencensulfonamida
Una solución de ácido 3-[(ciclohexilamino)sulfonil]benzoico (2,25 g) en THF (100 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0º se trató gota a gota con una solución de THF-borano 1 M (23,82 ml). La mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h y después a 20º durante 72 h. La mezcla se enfrió hasta 0º y se añadió MeOH gota a gota (20 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y después se añadió ácido clorhídrico 2 N (50 ml) y se dejó que la mezcla se calentase hasta 20º. Se eliminó la mayor parte de los disolventes orgánicos mediante evaporación al vacío y la fase acuosa residual se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante SPE sobre alúmina (10 g, activada, neutra, Brockmann 1). Una elución con MeOH-diclorometano (1:20) dio el compuesto del título (1,944 g). TR de CLEM = 2,95 min, ES +ve 270 (MH)+.
iii) N-ciclohexil-3-(hidroximetil)-N-({2-(trimetilsilil)etoxi}metil)bencensulfonamida
Una solución de N-ciclohexil-3-(hidroximetil)bencensulfonamida (1,744 g) en DMF (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 311 mg) y la mezcla se agitó a 20º durante 0,5 h. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,15 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h más a 20º. Se añadió una solución de tampón fosfato (pH 6,5, 50 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y se secaron (Na2SO4). La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (3:7) dio el compuesto del título (1,917 g). TR de CLEM = 3,83 min, ES +ve 417 (MH)+.
iv) Metanosulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etilo
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (200 mg) en diclorometano (14 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0º se trató con diisopropiletilamina (0,10 ml), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml). La mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h y después se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml) y el extracto orgánico se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó al vacío dando el compuesto del título (240 mg). TR de CLEM = 3,22 min, ES +ve 472 (MH)+.
v) N-ciclohexil-3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi) etoxi}metil)-N-({2-(trimetilsilil)etoxi}metil)-bencensulfonamida
Una solución de N-ciclohexil-3-(hidroximetil)-N-({2-(trimetilsilil)etoxi}metil)bencensulfonamida (508 mg) en DMF (8 ml) en atmósfera de nitrógeno a 20º se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 58 mg) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de metanosulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etilo (400 mg) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 72 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (pH 6,5 10 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). El extracto se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (1:1) dio el compuesto del título (530 mg). TR de CLEM = 4,47 min, ES +ve 793 (MH)+.
vi) N-ciclohexil-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi] etoxi)metil]-N-({2-(trimetilsilil)etil]etoxi}metil)-bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). TR de CLEM = 3,58 min, ES +ve 749 (MH)+.
vii) Compuesto de N-ciclohexil-3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
5 Una solución de N-ciclohexil-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]-N-({2-(trimetilsilil)etil]-oxi}metil)bencensulfonamida (350 mg) en ácido acético (20 ml) y agua (10 ml) se calentó hasta 70º durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y el disolvente se evaporó al vació. El residuo se azeotropó con MeOH (2 x 10 ml) y el residuo se purificó mediante TLC preparativa. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (25:8:1) dio la base libre (200 mg). Esta se disolvió en EtOH (5 ml) y se
10 trató con una solución de ácido fumárico (20 mg) en EtOH (5 ml). El disolvente se evaporó al vacío dando el compuesto del título (216 mg). TR de CLEM = 2,70 min, ES +ve 579 (MH)+.
Ejemplo 23
Síntesis del compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil] etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-3-[(fenilsulfonil)amino]-benzamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
15 i) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi} metil)fenil]-3-nitrobenzamida
Una solución de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3oxazolidin-2-ona (2,20 g) en piridina (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con cloruro de 3-nitrobenzoílo (819 mg) y la mezcla se agitó a 20º durante 2,5 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y
20 la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (2:1) dio el compuesto del título (2,11 g). TR de CLEM = 3,71 min, ES +ve 648 (MH)+.
ii) 3-amino-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi} metil)fenil]benzamida
25 Una solución de N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-3-nitrobenzamida (2,11 g) en EtOAc (30 ml) y EtOH (30 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (100 mg). Después de 1,25 h la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al vacío dando el compuesto del título (1,955 g). TR de CLEM = 3,49 min, ES +ve 618 (MH)+.
iii) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi})metil) 30 fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida
Se trató 3-amino-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]benzamida (200 mg) en piridina (5 ml) en atmósfera de nitrógeno con cloruro de bencensulfonilo (0,045 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 2 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron
35 (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-diclorometano (1:1) dio el compuesto del título (155 mg). TR de CLEM = 3,72min, ES +ve 758 (MH)+.
iv) N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida
40 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,96 min, ES +ve 732 (MH)+.
v) Compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida
con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
45 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22 vii). TR de CLEM = 2,71 min, ES +ve 692 (MH)+.
Ejemplo 24
Síntesis de acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6ilmetil)amino]bencil}oxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol (1:2)
i) (5R)-3-[6-(2-[({3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]fenil}metil)-oxi]etoxi)hexil]-5-(2,2dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3oxazolidin-2-ona (200 mg) y 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-carboxaldehído (62 mg) (documento WO94/10178) en diclorometano (10 ml) se trató en atmósfera de nitrógeno con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg) y se agitó a 20º durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta 0º, se añadió una solución de tampón fosfato (pH 6,5, 20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con diclorometano, diclorometano-EtOH-amoniaco (400:8:1), después (225:8:1), dio el compuesto del título (172 mg). TR de CLEM = 3,16 min, ES +ve 637 (MH)+.
ii) (1R)-2-{[6-(2-[{3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]-fenil}metoxi]etoxi)hexil]amino}-1(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 viii). TR de CLEM = 2,46 min, ES +ve 611 (MH)+.
iii) Acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]bencil}oxi) etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol (1:2)
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22 vii). TR de CLEM = 2,25 min, ES +ve 571 (MH)+.
Ejemplo 25
Síntesis de acetato de N-ciclopropil-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida
i) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-([3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]metoxi)etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una mezcla agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-yodofenil)metoxi}etoxi]hexil}-1,3oxazolidin-2-ona (1,3 g), bis(pinacolato) de diboro (0,94 g), acetato de potasio (0,62 g) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con diclorometano 1:1, 100 mg) en DMF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 90º durante 3,5 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (200 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con éter dietílico-PE (4:1) dio el compuesto del título (920 mg). TR de CLEM = 3,93 min, ES +ve 610 (MH)+.
ii) (2-bromofenil)sulfonil(ciclopropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió ciclopropilamina (1,7 g) a una solución en agitación de cloruro de 2-bromobencensulfonilo (2,0 g) en THF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0º durante 20 min y el disolvente entonces se evaporó al vacío. El residuo entonces se trituró con agua fría (20 ml), la mezcla se filtró y la torta del filtro se secó al vacío. La torta del filtro entonces se disolvió en diclorometano (30 ml) y se trató con trietilamina (1,53 ml) y 4(dimetilamino)piridina (90 mg) con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 0º y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (2,4 g). La mezcla entonces se agitó a 5º durante 1 h y después se lavó con ácido clorhídrico 1 N (40 ml), agua (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó en ciclohexano (30 ml) dando el compuesto del título (2,00 g). TR de CLEM = 3,52 min, ES +ve 393 (MNH4)+, 395 (MNH4)+.
iii) Ciclopropil-{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)-1,1'-bifenil-2-il]sulfonil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-({[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]metil}oxi)etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona (420 mg), (2bromofenil)sulfonil(ciclopropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (341 mg) y carbonato de potasio (520 mg) en dimetoxietano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con diclorometano 1:1, 100 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con éter dietílico-PE (4:1) dio el compuesto del título (262 mg). TR de CLEM = 4,15 min, ES -ve 822 (MNCO2)-.
iv) N-ciclopropil-3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil) oxi]etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida
Una mezcla agitada de ciclopropil-{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)-1,1'-bifenil-2-il]sulfonil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (260 mg) y trimetilsilanolato de potasio (420 mg) en THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se vertió en una solución
5 de tampón fosfato (pH 6,5, 50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco (100:8:1) dio el compuesto del título (132 mg). TR de CLEM = 3,06 min, ES +ve 653 (MH)+.
v) Acetato de N-ciclopropil-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) 10 hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,75 min, ES +ve 613 (MH)+.
Ejemplo 26
Síntesis de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] 15 fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea
i) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil) fenil]-N'-(3-yodofenil)urea
Se añadió 3-yodofenilisocianato (500 mg) a una solución de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (700 mg) en diclorometano (14 ml) y la mezcla se agitó a
20 20º en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Se añadió isopropanol (14 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc-PE (2:1) dio el compuesto del título (800 mg). TR de CLEM = 4,02 min, ES +ve 744 (MH)+.
ii) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil) fenil]-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea
25 Una solución de N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-(3-yodofenil)urea (393 mg) y fenilacetileno (77 mg) en DMF (6 ml) se trató con diisopropiletilamina (5 ml) y se hizo pasar nitrógeno a través de la solución durante 5 min. Se añadieron yoduro de cobre (I) (10 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (47 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 20º durante 21,5 h. El disolvente se evaporó al vacío y se añadió EtOAc (15 ml). La solución del sobrenadante se
30 recogió y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco (325:8:1) dio el compuesto del título (328 mg). TR de CLEM = 3,93 min, ES +ve 718 (MH)+.
iii) N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}N'-[3-(feniletinil)fenil]urea
35 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 25 iv). TR de CLEM = 3,35 min, ES +ve 692 (MH)+.
iv) N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3(feniletinil)fenil]urea
Una solución de N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2
40 hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea (242 mg) en MeOH (8 ml) se cargó por gravedad en un cartucho SCX que se había preacondicionado con MeOH. Una elución con MeOH, después con amoniaco-MeOH (15:100) dio un residuo que se hizo pasar a través de un cartucho SCX como se describió anteriormente dos veces más. El residuo resultante se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometanoetanol-amoniaco (50:8:1) dio el compuesto del título (145 mg). TR de CLEM = 3,34 min, ES +ve 652 (MH)+.
45 Ejemplo 27
Síntesis del compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(2-feniletil)fenil]urea con ácido (2E)-but-2-endioico (3:2)
Una solución de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}N'-[3-(feniletinil)fenil]urea (70 mg) en EtOH (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón activado (70
mg). Después de 2 h la mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó parcialmente al vacío. Se añadió ácido fumárico (6,2 mg) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo. El residuo se trató con MeOH caliente (10 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío dando el compuesto del título (48 mg). TR de CLEM = 3,25 min, ES +ve 655 (MH)+.
Ejemplo 28
Síntesis de acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]fenilcarbamato de ciclopentilo
i) 3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil) fenilcarbamato de ciclopentilo
Una solución agitada de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)1,3-oxazolidin-2-ona (201 mg) y diisopropiletilamina (0,54 ml) en diclorometano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con ciclopentilcloroformiato (0,348 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 51 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco (275:8:1) dio el compuesto del título (100 mg). TR de CLEM = 3,80 min, ES +ve 611 (MH)+.
ii) 3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi)metil] fenilcarbamato de ciclopentilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 25 iv). TR de CLEM = 3,05 min, ES +ve 585 (MH)+.
iii) Acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenilcarbamato de ciclopentilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,71 min, ES +ve 545 (MH)+.
Ejemplo 29
Síntesis de acetato de 5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-il}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
i) (5R)-3-{6-[2-{[(3'-{2,4-bis(1,1-dimetiletil)oxi]pirimidin-5-il}-1,1'-bifenil-3-il)metoxi}etoxi]hexil}-5-(2,2dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 25 iii). TR de CLEM = 4,43 min, ES +ve 782 (MH)+.
ii) (1R)-2-{[6-(2-{[3'-{2,4-bis[(1,1-dimetiletil)oxi]pirimidin-5-il}-1,1'-bifenil-3-il]metoxi}etoxi)hexil]amino}-1(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 viii). TR de CLEM = 3,73 min, ES +ve 756 (MH)+.
iii) Acetato de 5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] -1,1'-bifenil-3-il}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,57 min, ES +ve 604 (MH)+.
Ejemplo 30
Síntesis de acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}-hexil)amino]etil}-2(hidroximetil)fenol
i) 2-{(3-yodofenil)metoxi}etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 i). TR de CLEM = 2,84min, ES +ve 296 (MNH4)+.
ii) 1-[(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]-3-yodobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 ii). TR de CLEM = 4,12 min.
iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-yodofenil)metoxi}-etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iii). TR de CLEM 5 = 3,87 min, ES +ve 610 (MH)+.
iv) (1R)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}-hexil)amino]etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 viii). TR de CLEM = 3,07 min, ES +ve 584 (MH)+.
v) Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
10 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii. TR de CLEM = 2,73 min, ES -ve 542 (M-H)-.
Ejemplo 31
Síntesis de acetato de 3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-ol
15 i) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{[(3'-hidroxi-1,1'-bifenil-3-il)metil]oxi}etoxi]hexil}-1,3oxazolidin-2-ona
Una mezcla agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{[(3-yodofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-1,3oxazolidin-2-ona (300 mg), ácido 3-hidroxifenilborónico (102 mg), fosfato de tripotasio (417 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (100 mg) en dimetoximetano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a
20 reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y se secaron (Na2SO4). La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con éter dietílico dio el compuesto del título (130 mg). TR de CLEM = 3,74 min, ES +ve 593 (MNH4)+.
ii) 3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi)metil]-1,1'25 bifenil-3-ol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 viii). TR de CLEM = 2,99 min, ES +ve 550 (MH)+.
iii) Acetato de 3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]1,1'-bifenil-3-ol
30 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,69 min, ES +ve 510 (MH)+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de una forma similar.
Ejemplo 32 Acetato de N-(3-etilfenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) 35 hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea TR de CLEM = 3,00 min, ES +ve 580 (MH)+.
Ejemplo 33
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
40 TR de CLEM = 2,73 min, ES +ve 566 (MH)+.
Ejemplo 34
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
TR de CLEM = 2,91 min, ES +ve 620 (MH)+.
Ejemplo 35
Acetato de N-(3,5-diclorofenil)-N'-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
5 TR de CLEM = 3,19 min, ES +ve 620, 622, 623 (MH)+.
Ejemplo 36
Acetato de N-(3-clorofenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
TR de CLEM = 3,01 min, ES +ve 586, 588 (MH)+. 10 Ejemplo 37 Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}-N'-(3-yodofenil)urea
TR de CLEM = 3,12 min, ES +ve 677 (MH)+.
Ejemplo 38 15 Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-aminobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol TR de CLEM = 4,32 min, ES +ve 433 (MH)+.
Ejemplo 39
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}piridin-3-carboxamida
20 TR de CLEM = 2,31 min, ES +ve 538 (MH)+.
Ejemplo 40
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}tiofen-2-carboxamida
TR de CLEM = 2,69 min, ES +ve 543 (MH)+. 25 Ejemplo 41 Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil] fenil}benzamida
TR de CLEM = 2,72 min, ES +ve 537 (MH)+.
Ejemplo 42
30 Acetato de 3-(benzoilamino)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil] oxi}etoxi)metil]fenil}benzamida
TR de CLEM = 2,70 min, ES +ve 656 (MH)+.
Ejemplo 43 Acetato de N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) 35 metil]fenil}amino)carbonil]fenil}tiofen-2-carboxamida TR de CLEM = 2,74 min, ES +ve 662 (MH)+.
Ejemplo 44
Acetato de N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}amino)carbonil]fenil}nicotinamida (1:2)
TR de CLEM = 2,51 min, ES +ve 657 (MH)+.
Ejemplo 45
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)bencensulfonamida
5 TR de CLEM = 2,80 min, ES +ve 707 (M)+.
Ejemplo 46 Acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-(1,1'-bifenil-2-ilmetoxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,77min, ES +ve 494 (MH)+.
Ejemplo 47
10 Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4'-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]etoxi}-hexil)amino]etil}-2(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,79 min, ES +ve 524 (MH)+.
Ejemplo 48 Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-bromobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
15 TR de CLEM = 2,68 min, ES +ve 498 (MH)+.
Ejemplo 49 Acetato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-fenoxibencil)oxi]etoxi}-hexil)amino]etil}fenol
TR de CLEM = 2,85 min, ES +ve 510 (MH)+.
Ejemplo 50 20 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol TR de CLEM = 2,40 min, ES +ve 434 (MH)+.
Ejemplo 51
Acetato de 5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}pirimidin-2,4-diol
25 TR de CLEM = 2,19 min, ES +ve 528 (MH)+.
Ejemplo 52 Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,5-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,86 min, ES +ve 486 (MH)+, 488 (MH)+.
Ejemplo 53 30 Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol TR de CLEM = 2,76 min, ES +ve 446 (MH)+.
Ejemplo 54 4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
TR de CLEM = 2,65 min, ES +ve 504 (MH)+. 35 Ejemplo 55 Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[3-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}etoxi)hexil] amino}etil)fenol
TR de CLEM = 2,89 min, ES +ve 502 (MH)+.
Ejemplo 56 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(2-metil-1,1'-bifenil-3-il)metoxi]etoxi}-hexil)amino]etil}fenol
TR de CLEM = 2,89 min, ES +ve 508 (MH)+. 5 Ejemplo 57 Acetato de 3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)-metil]fenil}benzamida (1:3)
TR de CLEM = 2,43 min, ES +ve 690 (MH)+.
Ejemplo 58
10 N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)benzamida
TR de CLEM = 2,80 min, ES +ve 671 (MH)+.
Ejemplo 59 N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}15 amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)tiofen-2-carboxamida TR de CLEM = 2,80 min, ES +ve 677 (MH)+.
Ejemplo 60
N-(1,1'-bifenil-3-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
20 TR de CLEM = 3,20 min, ES +ve 628 (MH)+.
Ejemplo 61
Acetato de N-(3-aminofenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil] oxi}etoxi)metil]fenil}urea
TR de CLEM = 2,38 min, ES +ve 567 (MH)+. 25 Ejemplo 62 Compuesto de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]N-metilbencensulfonamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
TR de CLEM = 2,25 min, ES +ve 511 (MH)+.
Ejemplo 63
30 Compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}-3-[(tien-2-ilsulfonil)amino]benzamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
TR de CLEM = 2,72 min, ES +ve 698 (MH)+.
Ejemplo 64 Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi) 35 metil]fenil}-N'-fenilurea i) 1-({2-[(5-bromopentil)oxi]etoxi}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 ii). TR de CLEM = 3,42 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(5-{2-[(3-nitrobencil)oxi]etoxi}-pentil)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iii). TR de CLEM = 3,46 min.
iii) (5R)-3-(5-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iv). TR de CLEM = 3,13 min.
iv) N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil} fenil)-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 v). TR de CLEM = 3,58 min.
v) N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil] amino}pentil)oxi]etoxi}metil)fenil]lN'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,79 min.
vi) Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi) metil]fenil}-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,42 min, ES +ve 538 (MH)+.
Ejemplo 65
Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi) metil]fenil}-N'-fenilurea i) 3-[(3-nitrobencil)oxi]propan-1-ol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 i). TSP +ve 229 (MH)+.
ii) 1-({3-[(5-bromopentil)oxi]propoxi)}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 ii). TR de CLEM = 3,80 min.
iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(5-{3-[(3-nitrobencil)oxi]propoxi}-pentil)-1,3-oxazolidin-2ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iii). TR de CLEM = 3,57 min.
iv) (5R)-3-(5-{3-[(3-aminobencil)oxi]propoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iv). TR de CLEM = 3,21 min.
v) N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]pentil}oxi)propoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 v). TR de CLEM = 3,62 min.
vi) N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-pentil)oxi]propoxi}metil) fenil]-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,94 min.
vii) Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi) metil]fenil}-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,50 min, ES +ve 552 (MH)+.
Ejemplo 66 Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi)metil] 5 fenil}-N'-fenilurea i) 1-({2-[(7-bromoheptil)oxi]etoxi}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 ii). TR de CLEM = 3,83 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(7-{2-[(3-nitrobencil)oxi]etoxi}-heptil)-1,3-oxazolidin-2-ona
10 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iii). TR de CLEM = 3,67 min.
iii) (5R)-3-(7-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}heptil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iv). TR de CLEM = 3,40 min.
15 iv) N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)etoxi]metil} fenil)-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 v). TR de CLEM = 3,74 min.
v) N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-heptil)oxi]etoxi}metil)fenil]20 N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,91 min.
vii) Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi) metil]fenil}-N'-fenilurea
25 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,58 min, ES +ve 566 (MH)+.
Ejemplo 67
Acetato de N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)pentil]oxi}etoxi) metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
30 i) N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil} fenil)-N'-(3-nitrofenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 v) usando isocianato de 3-nitrofenilo y se purificó utilizando Biotage eluyendo con DCM-MeOH (50:1). TR de CLEM = 3,67 min.
35 ii) N-(3-aminofenil)-N'-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]pentil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iv). TR de CLEM = 3,22 min.
iii) N-[3-({[(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi] 40 metil}fenil)amino]carbonil}amino)fenil]nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 vii). TR de CLEM = 3,38 min.
iv) N-{3-[({[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}pentil)oxi]etoxi} metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 vii). Se purificó utilizando TLC preparativa (sílice, 1 mm de espesor, 20 x 20 cm), eluyendo con DCM-EtOH:amoniaco acuoso S.G. 0,880 (100:8:1) produciendo el compuesto del título (83 mg). TR de CLEM = 2,73 min.
v) Acetato de N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)pentil]oxi} 5 etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 viii). TR de CLEM = 2,45 min, ES +ve 658 (MH)+.
Ejemplo 68
Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi) 10 metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
i) N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi]metil} fenil)-N'-(3-nitrofenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 v). TR de CLEM = 3,75 min.
15 ii) N-(3-aminofenil)-N'-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]pentil}oxi)propoxi]metil}fenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iv). TR de CLEM = 3,31 min.
iii) N-[3-({[(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi] 20 metil}fenil)amino]carbonil}amino)fenil]-nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 vii). TR de CLEM = 3,46 min.
iv) N-{3-[({[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}pentil)oxi]propoxi} metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}nicotinamida
25 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 viii). TR de CLEM = 2,80 min.
v) Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)pentil]oxi} propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM 30 = 2,51 min, ES +ve 672 (MH)+.
Ejemplo 69
Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)heptil]oxi} propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
i) N-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)propoxi] 35 metil}fenil)-N'-(3-nitrofenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 v). TR de CLEM = 3,84 min.
ii) N-(3-aminofenil)-N'-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]heptil}oxi)propoxi]metil}fenil)urea
40 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iv). TR de CLEM = 3,44 min.
iii) N-[3-({[(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)propoxi] metil}fenil)amino]carbonil}amino)fenil]-nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 vii). TR de CLEM 45 = 3,57 min.
iv) N-{3-[({[3-({3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}heptil)oxi]propoxi} metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 viii). TR de CLEM = 2,83 min.
5 v) Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)heptil]oxi} propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,58 min, ES +ve 686 (MH)+.
Ejemplo 70
10 Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi) metil]fenil}metansulfonamida
i) N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil} fenil)metansulfonamida
Una solución de (5R)-3-(5-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin
15 2-ona (52 mg) en piridina (4 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (13 mg) a 20º durante 3 h. La mezcla se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y se repartió con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó utilizando SPE, eluyendo con DCM, después con EtOAc-PE (3:1). Las fracciones seleccionadas se evaporaron al vacío produciendo el compuesto del título (39 mg). TR de CLEM = 3,29 min.
20 ii) N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}pentil)oxi]etoxi}metil)fenil] metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,53 min.
iii) Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi) 25 metil]fenil}metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,12 min, ES +ve 497 (MH)+.
Ejemplo 71 Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi) 30 metil]fenil}metansulfonamida i) 1-({3-[(5-bromopentil)oxi]propoxi}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 24 ii). TR de CLEM = 3,80 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(5-{3-[(3-nitrobencil)oxi]propoxi}-pentil)-1,3-oxazolidin-235 ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iii). TR de CLEM = 3,57 min.
iii) (5R)-3-(5-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 iv). TR de CLEM 40 = 3,21 min.
iv) N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi] metil}fenil)metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70 i) purificado utilizando Biotage, eluyendo con EtOAc-PE (3:1).
45 TR de CLEM = 3,26 min.
v) N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-pentil)oxi]propoxi}metil) fenil]metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,57 min.
vi) Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi) metil]fenil}metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,20 min.
Ejemplo 72
Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi) metil]fenil}metansulfonamida
i) N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)etoxi]metil} fenil)metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70 i). TR de CLEM = 3,48 min.
ii) N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}heptil)oxi]etoxi}metil)fenil]metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,69 min.
iii) Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi) metil]fenil}metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,28 min, ES +ve 525 (MH)+.
Ejemplo 73
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}bencensulfonamida
i) N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil} fenil)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70 i) usando cloruro de bencensulfonilo y se purificó utilizando SPE y eluyendo con DCM-MeOH (300:1), después a 100:1. TR de CLEM = 3,51 min.
ii) Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). El producto se purificó utilizando un cartucho SCX-2, eluyendo con EtOH, después con EtOH-amoniaco 2 M en MeOH (9:1). El residuo resultante después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente usando SPE eluyendo con DCM, después con proporciones variables de DCM-EtOH-amoniaco acuoso S.G. 0,880. Las fracciones seleccionadas se evaporaron al vacío produciendo la base libre. Esta se disolvió en AcOH (4 ml) y después se azeotropó con MeOH (3 x 8 ml) produciendo el compuesto del título (214mg). TR de CLEM = 2,50 min, ES +ve 573 (MH)+.
Ejemplo 74
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
i) (5R)-3-[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin2-ona
Una solución de alcohol 3-dimetilaminobencílico (641 mg) en DMF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (220 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 15 min. Se añadió una solución de metanosulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etilo (2,00 g) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 21 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (15 ml, pH 6,5), la mezcla se agitó durante 15 min y después se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante Biotage (40 g). Una elución con EtOAc-PE (1:2) dio el compuesto del título (2,125 g). TR de CLEM = 3,47 min.
ii) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,38 min.
iii) 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,17 min, ES +ve 461 (MH)+.
Ejemplo 75
Compuesto de acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil] etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-N,N,N-trimetilbencenaminio con ácido acético (1:1)
i) 6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil] carbamato de bencilo
Una solución de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)-hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6il)etanol (200 mg) en diclorometano (10 ml) se trató en atmósfera de nitrógeno con diisopropiletilamina (0,09 ml), seguido de cloroformiato de bencilo (0,099 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 4 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con diclorometanoetanol-amoniaco 0,880 (250:8:1) dio el compuesto del título (220 mg). TR de CLEM = 3,87 min.
ii) Yoduro de 3-{12-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-13-oxo-15-fenil-2,5,14-trioxa12-azapentadec-1-il}-N,N,N-trimetilbencenaminio
Una solución de 6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2hidroxietil]carbamato de bencilo (571 mg) en DMF (9 ml) se trató con yodometano (0,09 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con metanol-amoniaco 0,880 (19:1) dio el compuesto del título (346 mg). TR de CLEM = 2,79 min.
iii) Yoduro de 3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi] etoxi}metil)-N,N,N-trimetilbencenaminio
Una solución de yoduro de 3-{12-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-13-oxo-15-fenil-2,5,14trioxa-12-azapentadec-1-il}-N,N,N-trimetilbencenaminio (195 mg) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (194 mg) durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC autopreparativa dirigida a masas dando el compuesto del título (7 mg). TR de CLEM = 2,13 min.
iv) Compuesto de acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etoxi)metil]-N,N,N-trimetilbencenaminio con ácido acético (1:1)
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 1,87 min, ES +ve 475 M+.
Ejemplo 76
Acetato de N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi) metil]fenil}-N'-fenilurea
i) (5R)-3-(6-{2-[(4-bromobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[(2-hidroxietil)oxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (2,00 g) en DMF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (244 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 15 min. Se añadió bromuro de 4-bromobencilo (1,40 g) y la mezcla se agitó a 20º durante 18 h. Se añadieron una solución de tampón fosfato (50 ml, pH 6,5) y agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (40 mm de diámetro de la columna). Una elución con EtOAc-PE (1:1) dio el compuesto del título (2,125 g). TR de CLEM = 3,77 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-({4-[(difenilmetilen)amino]-bencil}oxi)etoxi]hexil}-1,3oxazolidin-2-ona
Una mezcla de acetato de paladio (II) (40 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (166 mg) y carbonato de cesio (811 mg) en atmósfera de nitrógeno se trató con tolueno (15 ml) y benzofenona imina (0,36 ml), seguido de una solución de (5R)-3-(6-{2-[(4-bromobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3oxazolidin-2-ona (1,00 g) en tolueno (10 ml). La mezcla agitada se calentó hasta 100º durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se añadió diclorometano (25 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (30 mm de diámetro de la columna). Una elución con EtOAc-PE (3:2) dio el compuesto del título (890 mg). TR de CLEM = 4,07 min.
iii) (5R)-3-(6-{2-[(4-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-({4[(difenilmetilen)amino]bencil}oxi)etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (860 mg) en MeOH (13 ml) se trató con acetato de sodio (255 mg), seguido de clorhidrato de hidroxilamina (162 mg) y la mezcla se agitó a 20º durante 0,5 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (30 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con EtOAc-ciclohexano (1:1), después (4:1), dio el compuesto del título (321 mg). TR de CLEM = 3,18 min.
iv) N-(4-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi] metil}fenil)-N'-fenilurea
Una solución de (5R)-3-(6-{2-[(4-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin2-ona (150 mg) en diclorometano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con isocianato de fenilo (0,07 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 5 h. Se añadió alcohol isopropílico (5 ml) y la solución se agitó durante 18 h más. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con EtOAcciclohexano (3:7), después EtOAc, dio el compuesto del título (159 mg). TR de CLEM = 3,68 min.
v) N-[4-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 3,68 min.
vi) Acetato de N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi} etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,54 min, ES +ve 552 (MH)+.
Ejemplo 77
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol
i) 2-(2,6-diclorobenciloxi)etanol
Se añadió metóxido de sodio (104,4 g, 1,93 mol) parte a parte a etilenglicol (3,74 l) en atmósfera de N2, manteniendo la temperatura por debajo de 35°C. Después de 1-2 h se añadió bromuro de 2,6-diclorobencilo (400 g, 1,67 mol) y la mezcla se calentó hasta 55-60º C durante 1 h. Tras enfriar hasta 20º C se añadió agua (2,14 l) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2,14 l). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2,14 l, 1,28 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2,14 l) después se evaporaron hasta la sequedad proporcionando un aceite incoloro (371,8 g); TR de CL = 4 min. Este puede cromatografiarse en sílice (Biotage), eluyendo con acetato de etilo al 10% en petróleo 60/80 proporcionando el compuesto del título.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 7,33 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,18 (t, 1H, J = 6,3 Hz).
ii) 2-[2-(6-bromohexiloxi)etoximetil]-1,3-diclorobenceno
Se calentaron NaOH acuoso al 50% (1,89 l), 2-(2,6-diclorobenciloxi)etanol (473,2 g), 1,6-dibromohexano (2,44 kg, 5 eq.) y bromuro de tetrabutilamonio (34,1 g, 5 mol%) en tolueno (1,89 l) hasta 55-60ºC durante 8-20 h. Tras
enfriar se añadió agua (558 ml) y tolueno (558 ml). La fase acuosa se separó y se diluyó con agua (1 l) y después se retroextrajo con tolueno (1,1 l). Los extractos de tolueno combinados se lavaron dos veces con agua (2,2 l), después se evaporaron hasta la sequedad en un evaporador rotatorio. El exceso de 1,6-dibromohexano se eliminó usando un evaporador de película de lavado y el producto bruto resultante se cromatografió en sílice (5 kg, Biotage), eluyendo con acetato de etilo al 5% en petróleo 60/80, dando el compuesto del título (503,2 g). TR de CL = 7,0 min.
iii) (R)-3-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona
Se añadió terc-butóxido de potasio (4,38 g, 39 mmol) a una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6il)-1,3-oxazolidin-2-ona (9,3 g, 39 mmol) en DMF anhidra (100 ml) en atmósfera de N2 y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 2-[2-(6-bromohexiloxi)etoximetil]-1,3diclorobenceno (15 g, 39 mmol) en DMF anhidra (25 ml) y se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (350 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó después se lavó sucesivamente con agua/salmuera saturada (250 ml/25 ml), agua/salmuera (25 ml/10 ml) y por último salmuera (150 ml), antes de secar sobre sulfato de sodio. La solución se concentró hasta la sequedad al vacío proporcionando el compuesto del título como un aceite (21,6 g). TR de CL = 6,8 min.
iv) (R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 (ii).
(v) 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetil-fenol
Se añadió HCl 1 N (295 ml) a una solución de (R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-(2,2-dimetil-4Hbenzo[1,3]dioxin-6-il)etanol (52 g, 0,099 mol) en etanol (312 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (500 ml), seguida de diclorometano (500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano adicional (500 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua/salmuera (500 ml/100 ml), después se evaporaron. El residuo (50 g) se cromatografió en sílice (800 g, Biotage), eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol/amoniaco (50/8/1), produciendo el compuesto del título como un aceite (35,2 g). TR de CL = 4,1 min.
RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) ∃ 7,47 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,78 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,74 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 12,1, 8,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 12,1, 4,5 Hz), 2,69 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 4H).
Ejemplo 78
Sales de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol
i) Sal trifenilacetato
Se añadió ácido trifenilacético (1,81 g, 1 eq.) a una solución de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (3,28 g) en etanol (20 ml) y la mezcla se calentó hasta 80ºC obteniendo una solución. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente y el producto resultante se filtró, se lavó con un poco de etanol, después se secó al vacío a 50º proporcionando el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (4,3 g). P.f. (DSC) 131,9-134,2ºC. El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 1.
ii) Sal -fenilcinamato
Se añadió ácido ∀-fenilcinámico (0,249 g) a una solución de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (0,54 g) en isopropanol (5 ml). La solución se sembró con el producto y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 h. El producto se filtró, se lavó con un poco de isopropanol, después se secó al vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (0,56 g). P.f. (DSC) 116,1-117,9ºC. El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 2.
iii) Sal 1-naftoato
Se añadió ácido 1-naftoico (0,16 g, 0,97 mmol) a una solución de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (0,46 g) en MIBK (5 ml) y la suspensión resultante se calentó hasta 80ºC. Se dejó que la solución resultante se enfriase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 20 h. El producto se filtró, se lavó con MIBK, después se secó al vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del título como un sólido (0,49 g). P.f. (DSC) 91,4-95,2ºC.
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 3.
iv) Sal (R)-mandelato
Se añadió ácido (R)-mandélico (0,15 g) a una solución de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (0,48 g) en MIBK (5 ml) y la suspensión resultante se calentó hasta 80ºC. Se dejó que la solución resultante se enfriase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 20
h. El producto se filtró, se lavó con MIBK y después se secó al vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del título como un sólido (0,44 g).
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 4.
Ejemplo 79 Acetato de 4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) 2-({2-[(5-bromopentil)oxi]etoxi}metil)-1,3-diclorobenceno
Se preparó a partir de 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 77 ii). TR de CLEM = 3,91 min.
ii) (5R)-3-(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2ona
Se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21 iii). TR de CLEM = 3,75 min.
iii) (1R)-2-[(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 xii). TR de CLEM = 2,71 min.
iv) Acetato de 4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 xiii). TR de CLEM = 2,38 min, ES +ve 472, 474 y 476 (MH)+.
Ejemplo 80
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2(hidroximetil)fenol i) Terc-butil-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}dimetilsilano
Se agitó terc-butil-[(3-yodobencil)oxi]dimetilsilano (documento WO9513095) (1,44 g) en 1-metil-2-pirrolidona seca (15 m) y trietilamina (4 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (110 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (258 mg) y la mezcla se agitó durante 15 min. Después se añadió ciclopentilmercaptano (0,42 g) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó en un SPE de 50 g, eluyendo con un gradiente en etapas de diclorometano del 10% al 100%-ciclohexano dando el compuesto del título (1,09 g). TR de CLEM = 4,67 min.
ii) [3-(ciclopentiltio)fenil]metanol
Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 M, 6 ml) se añadió a una solución de terc-butil-{[3(ciclopentiltio)bencil]oxi}dimetilsilano (1,09 g) en THF seco (10 ml). La solución se agitó durante 18 h en atmósfera de nitrógeno y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente en etapas de diclorometano del 10% al 100%-ciclohexano dando el compuesto del título (0,65 g). TR de CLEM = 3,3 min.
iii) (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3oxazolidin-2-ona
Una solución de [3-(ciclopentiltio)fenil]metanol (270 mg) en DMF seca (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 57 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h. Entonces se añadió metanosulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3
5 il]hexil}oxi)etilo (0,4 g) en DMF seca (2 ml) y la mezcla se agitó durante 18 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (pH 6,5) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 10 g, eluyendo con acetato de etilo del 10% al 20%-ciclohexano dando el compuesto del título (0,23 g). TR de CLEM = 4,08 min.
10 iv) (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3oxazolidin-2-ona
Se añadió peryodato de sodio (333 mg) a una solución de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (230 mg) en etanol (12 ml) y agua (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 h y el etanol se evaporó al vacío. La fase
15 acuosa se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente en etapas de acetato de etilo del 10% al 100%-ciclohexano, dando el compuesto del título (201 mg). TR de CLEM = 3,54 min.
v) (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,320 oxazolidin-2-ona
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (60 mg; pureza del 57%) a una solución de (1R)-2-{[6-(2-{[3(5R)-3-[6-(2-{[3(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}-etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (106 mg) en DCM seco (5 ml), agitando en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se dejó que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa de
25 sulfito de sodio. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con sulfito de sodio acuoso, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 5 g, eluyendo con un gradiente en etapas de acetato de etilo del 20% al 100%-ciclohexano dando el compuesto del título (96 mg). TR de CLEM = 3,68 min.
vi) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-630 il)etanol
El compuesto del título se preparó a partir de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4
ii. El residuo se purificó en un cartucho SPE, eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco (10:90:1), dando el compuesto del título. TR de CLEM = 2,80 min.
35 vii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó a partir de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol, mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 iii. TR de CLEM = 2,41 min, ES +ve 548 (M+H)+.
40 Ejemplo 81
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2(hidroximetil)fenol
i) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6il)etanol
45 El compuesto del título se preparó a partir de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (ejemplo 80 iv) mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 ii). TR de CLEM = 2,69 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2(hidroximetil)fenol
50 El compuesto del título se preparó a partir de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 iii). TR de CLEM = 2,43 min, ES +ve 534 (M+H)+.
Ejemplo 82
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[6-(2-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-25 (hidroximetil)fenol
i) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6il)etanol
El compuesto del título se preparó a partir de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 ii). TR de
10 CLEM = 3,18 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó a partir de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 iii). TR de
15 CLEM = 2,82 min, ES +ve m/z = 518 (M+H)+.
Actividad biológica
Las potencias de los compuestos mencionados anteriormente se determinaron utilizando melanóforos de rana transfectados con el adrenorreceptor beta-2 humano. Las células se incubaron con melatonina induciendo la agregación de pigmentos. La dispersión de los pigmentos fue inducida por los compuestos que actúan sobre el
20 adrenorreceptor beta-2 humano. La actividad beta-2 agonista de los compuestos de ensayo se evaluó mediante su capacidad induciendo un cambio en la transmitancia de la luz a través de una monocapa de melanóforos (una consecuencia de la dispersión de los pigmentos). En el adrenorreceptor beta-2 humano, los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 82 tienen unos valores de CI50 menores que 1 #M.
Se determinó la potencia en los adrenorreceptores beta-1 y beta-3 humanos en estudios funcionales utilizando
25 células de ovario de hámster chino transfectadas bien con el adrenorreceptor beta-1 humano o bien con el adrenorreceptor beta-3 humano. Se evaluó la actividad agonista midiendo los cambios en el AMP cíclico intracelular. Para los compuestos particularmente preferidos de la invención, la selectividad por los adrenorreceptores beta-2 frente a los adrenorreceptores beta-1 fue de forma típica 10 o más veces mayor. La selectividad por los adrenorreceptores beta-2 frente a los adrenorreceptores beta-3 fue de forma típica 5 o más
30 veces mayor.
La aparición de la acción y la duración de la acción in vitro se evaluó en preparaciones de vías respiratorias perfusionadas aisladas (humanas o de cobaya). Los tejidos se contrajeron de forma eléctrica o mediante un espasmógeno. El agonista se perfundió sobre el tejido hasta que se logró una relajación máxima y se determinó la aparición de la acción. Entonces cesó la perfusión del agonista y se determinó la duración mediante el tiempo que
35 tardó en restablecerse la respuesta contráctil. Para los compuestos particularmente preferidos de la invención, la aparición se produjo, de forma típica, en menos de 30 min. La duración fue, de forma típica, > 3 h.
Los compuestos particularmente preferidos de las formulaciones de inhalación son inhibidores potentes y de actuación larga del broncoespasmo inducido por histamina en cobayas conscientes. También muestran un índice terapéutico mejorado en cobayas conscientes (efectos broncoprotectores frente a efectos de disminución de la
40 presión sanguínea) con relación a los broncodilatadores de agonistas de beta-2 de actuación larga establecidos.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención muestran biodisponibilidad oral baja en ratas y perros. En cultivos de hepatocitos humanos se metabolizan a productos que son significativamente menos potentes en el adrenorreceptor beta-2 que el compuesto de origen.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Una composición de inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I)
    o una sal o solvato del mismo, en la que:
    5 m es un número entero de 2 a 8;
    n es un número entero de 2 a 5;
    con la condición de que m + n sea de 4 a 10;
    R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-6, -XC(O)NR9R10, -XNR8C(O)R9, -XNR8C(O)NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, XNR8SO2R9R10, -XNR9R10, XN+R8R9R10, -XNR8C(O)OR9,
    10 XCO2R9, -XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10, -XSR9, XSOR9 y -XSO2R9;
    o R1 está seleccionado de -X-arilo, -X-hetarilo y -X-(ariloxi), cado uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(arilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH(cicloalquilo C3-7), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -SO2NH(cicloalquil C3-7-alquilo C1-6), -NH2, -NH(alquilo C1-6), o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2
    15 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
    X es -(CH2)p-o alquenileno C2-6;
    p es un número entero de 0 a 6;
    R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, heteril(alquilo C1-6)-y aril(alquilo C1-6)-y R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos
    20 seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(arilo), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-6), aril(alquilo C1-6)-, aril(alquenilo C2-6)-, aril(alquinilo C2-6)-, hetaril(alquilo C1-6)-, -NHSO2arilo, -NH(hetaril-alquilo C1-6), -NHSO2hetarilo, -NHSO2(alquilo C16), -NHC(O)arilo o -NHC(O)hetarilo;
    R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
    R11
    25 y R12 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, hetaril(alquilo C1-6)-y aril(alquilo C1-6)-, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros;
    y R11 y R12 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
    30 cuando R1 es -XNR8C(O)NR9R10, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC(O)N-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros;
    cuando R1 es -XNR8C(O)OR9, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC(O)O-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros;
    cuando R1 es -XC(O)NR9R10 o -XNR8C(O)NR9R10, R9 y R10 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están 35 unidos, un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros;
    R2 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril(alquilo C1-6)-, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;
    R3 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril(alquilo C1-6)-, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;
    R4 y R5 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no sea mayor que 4; y
    R6 y R7 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R6 y R7 no sea mayor que 4.
  2. 2.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 que es una composición en polvo seco que comprende un compuesto de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 y lactosa.
  3. 3.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 envasada para administración de dosis unitaria.
  4. 4.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 envasada para administración multidosis.
  5. 5.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 4 en la que la formulación está previamente medida.
  6. 6.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 5 en la que la formulación se mide previamente en un dispositivo de inhalación que comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada a ella de forma hermética pero que se puede desprender de la misma para definir una pluralidad de depósitos, teniendo cada depósito en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (1).
  7. 7.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 que es una composición de aerosol que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y un propelente.
  8. 8.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el propelente es un hidrofluoroalcano.
  9. 9.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8 que es una formulación presurizada retenida en un bote cerrado con una válvula y ajustada dentro de un actuador provisto de una boquilla.
  10. 10.-Una formulación de inhalación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 que contiene otro u otros ingredientes terapéuticos.
  11. 11.-Una formulación de inhalación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que el compuesto de fórmula (I) es 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2(hidroximetil)fenol;
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
  13. 13.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal α-fenilcinamato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
  14. 14.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal naftoato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
  15. 15.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal (R)-mandelato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
  16. 16.-Una formulación de inhalación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-15 que contiene otro u otros ingredientes terapéuticos seleccionados de entre un inhibidor de PDE4, un corticosteroide y un agente anticolinérgico.
  17. 17.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 16 en la que el otro ingrediente terapéutico es el corticosteroide éster S-fluorometílico del ácido 6∀,9∀-difluoro-17∀-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11!-hidroxi-16∀-metil3-oxoandrosta-1,4-dien-17!-carbotioico.
  18. 18.-Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 17 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol y el otro ingrediente terapéutico es el corticosteroide éster S-fluorometílico del ácido 6∀,9∀-difluoro-17∀-[(2furanilcarbonil)oxi]-11!-hidroxi-16∀-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17!-carbotioico.
  19. 19.-El uso de una formulación de inhalación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica para la cual está indicado un agonista de β2-adrenorreceptor selectivo.
    Figura 1
    Figura 2 Figura 3
    Figura 4
ES08170993.3T 2001-09-14 2002-09-11 Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias Expired - Lifetime ES2438985T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0122201A GB0122201D0 (en) 2001-09-14 2001-09-14 Medicinal compounds
GB0122201 2001-09-14
GB0126997 2001-11-09
GB0126997A GB0126997D0 (en) 2001-11-09 2001-11-09 Medicinal Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2438985T3 true ES2438985T3 (es) 2014-01-21

Family

ID=26246542

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02760407T Expired - Lifetime ES2316599T3 (es) 2001-09-14 2002-09-11 Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES08170993.3T Expired - Lifetime ES2438985T3 (es) 2001-09-14 2002-09-11 Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02760407T Expired - Lifetime ES2316599T3 (es) 2001-09-14 2002-09-11 Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7361787B2 (es)
EP (2) EP1425001B1 (es)
JP (1) JP4191034B2 (es)
KR (2) KR100912324B1 (es)
CN (3) CN103288793B (es)
AR (2) AR036874A1 (es)
AT (1) ATE417606T1 (es)
AU (1) AU2002326026B2 (es)
BE (1) BE2014C026I2 (es)
BR (1) BRPI0212455B8 (es)
CA (1) CA2458534C (es)
CO (1) CO5560552A2 (es)
CY (3) CY1109422T1 (es)
DE (1) DE60230425D1 (es)
DK (2) DK2042168T3 (es)
ES (2) ES2316599T3 (es)
FR (1) FR14C0028I2 (es)
HK (1) HK1066479A1 (es)
HU (2) HU228508B1 (es)
IL (2) IL160595A0 (es)
LU (1) LU92439I2 (es)
MX (1) MXPA04002405A (es)
MY (1) MY129422A (es)
NO (2) NO333813B1 (es)
NZ (1) NZ531651A (es)
PL (2) PL393155A1 (es)
PT (2) PT1425001E (es)
RU (2) RU2312854C2 (es)
SI (2) SI2042168T1 (es)
TW (1) TWI299661B (es)
WO (1) WO2003024439A1 (es)

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
CA2458534C (en) * 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2003024396A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PT1556342E (pt) * 2002-10-28 2008-04-28 Glaxo Group Ltd Derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2004101525A1 (en) 2003-05-08 2004-11-25 Theravance, Inc. Crystalline form of aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonist
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
US7067541B2 (en) 2003-06-04 2006-06-27 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
DE602004011513T2 (de) * 2003-06-04 2009-01-29 Pfizer Inc. 2-amino-pyridin-derivate als beta-2 adrenoreceptor agonisten
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
CN1984876A (zh) 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1924553A1 (en) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0520794D0 (en) * 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2007001829A1 (es) 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
WO2009154557A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PT2379507E (pt) 2008-12-30 2014-01-21 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compostos de sulfonamida para o tratamento de desordens respiratórias
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
DK2400950T3 (da) 2009-02-26 2019-07-29 Glaxo Group Ltd Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
CN102470130B (zh) 2009-07-15 2013-09-04 施万制药 联苯化合物的结晶游离碱形式
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101004750B1 (ko) * 2010-08-16 2011-01-04 주식회사 행림종합 건축사사무소 피막보호형 보강 단열패널 및 이를 이용한 노출형 외단열방수공법
AU2014268195B2 (en) * 2010-08-31 2015-11-12 Glaxo Group Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
ES2546422T5 (es) 2010-08-31 2023-01-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Productos medicinales de inhalación de polvo seco que presentan propiedades de control de la humedad y procedimientos de administración de los mismos
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2749284A3 (en) 2011-02-17 2014-08-20 Cipla Limited Combination of glycopyrronium and carmoterol
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014518894A (ja) 2011-06-08 2014-08-07 グラクソ グループ リミテッド ウメクリジニウムを含む乾燥粉末インヘラー組成物
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
CA2871534A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GEP201706672B (en) 2012-07-05 2017-05-25 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists
WO2014041565A2 (en) * 2012-09-13 2014-03-20 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of vilanterol and intermediates thereof
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
PL2968312T3 (pl) 2013-03-15 2018-08-31 Verona Pharma Plc Kombinacja leków
RU2016112268A (ru) 2013-10-17 2017-11-22 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания
AU2014336251A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
CN104744270A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 成都伊诺达博医药科技有限公司 长效β2受体激动剂维兰特罗的合成新方法
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
EP3148521B1 (en) 2014-05-28 2019-12-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Fluticasone furoate in the treatment of copd
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
EP2957550A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations comprising vilanterol
EP2957553A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of vilanterol
WO2016005447A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A process for preparing the inhalation formulations
TR201818680T4 (tr) 2014-07-09 2019-01-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İnhalasyona yönelik formülasyonların hazırlanması için bir proses.
MA40444A (fr) 2014-07-09 2017-05-17 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Procédé de préparation de formulations de poudre sèche
WO2017001907A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Biocatalytic processes for the preparation of vilanterol
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CN107188813B (zh) * 2016-03-14 2019-04-26 益方生物科技（上海）有限公司 苯乙醇胺衍生物及其制备方法和用途
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
PT110209B (pt) 2017-07-19 2021-05-17 Hovione Farm Sa Formas polimórficas de trifenatato de vilanterol e processos para a preparação das mesmas.
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CN111511716B (zh) 2018-03-14 2023-01-13 旭化成株式会社 含磺酸基单体的制造方法
IT201800004492A1 (it) * 2018-04-13 2019-10-13 Procedimento per la sintesi di beta-amminoalcoli otticamente attivi
WO2020047225A1 (en) 2018-08-30 2020-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
CN109574861A (zh) * 2019-01-22 2019-04-05 安徽德信佳生物医药有限公司 一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法
CN111807973B (zh) * 2019-04-10 2021-04-30 上海谷森医药有限公司 维兰特罗及其盐的制备方法
CN112752572B (zh) 2019-05-23 2022-02-22 广州谷森制药有限公司 含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的可吸入溶液组合物
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
CN114126600B (zh) 2020-01-20 2024-03-08 广州谷森制药有限公司 三苯乙酸维兰特罗的脂质体制剂
WO2022023291A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Inke, S.A. Method for the purification of vilanterol trifenatate
WO2023118833A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Hovione Scientia Limited Process to prepare vilanterol trifenatate
CN115286491B (zh) * 2022-08-31 2023-09-15 山东省药学科学院 一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法
CN115745945A (zh) * 2022-11-15 2023-03-07 奥锐特药业股份有限公司 一锅法制备维兰特罗中间体的方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140800A (en) * 1937-04-26 1938-12-20 Metallurg De Hoboken Soc Gen Treatment of substances containing tantalum and/or niobium
US2918408A (en) 1957-04-08 1959-12-22 Lakeside Lab Inc Anti-spasmodic compositions specific for treating spasm of the colon
DE2140800C3 (de) 1971-08-14 1980-10-16 Industriewerk Schaeffler Ohg, 8522 Herzogenaurach Loswalze für Streckwerke von Spinnmaschinen
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
AU570013B2 (en) 1982-10-08 1988-03-03 Glaxo Group Limited Medicament inhaler
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3571808D1 (en) 1984-04-17 1989-08-31 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
NL8501124A (nl) 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
BE902876A (fr) 1984-07-13 1986-01-13 Glaxo Group Ltd Derives d'aminophenol
GB8426200D0 (en) 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
CA1272917A (en) 1985-07-30 1990-08-21 Paul Kenneth Rand Devices for administering medicaments to patients
EP0223410A3 (en) 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
FR2588474B1 (fr) 1985-10-16 1987-11-27 Cird Compositions synergetiques anti-inflammatoires a base d'un corticosteroide et d'un beta agoniste
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8821179D0 (en) * 1988-09-09 1988-10-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK633588A (da) * 1987-11-13 1989-05-14 Glaxo Group Ltd Aminderivater
GB2230523A (en) 1989-04-14 1990-10-24 Glaxo Group Ltd 1-(3-Bromoisoxazol-5-yl)-2-aminoethanol derivatives
GB8909273D0 (en) 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DE4028398A1 (de) 1990-09-07 1992-03-12 Thomae Gmbh Dr K Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU677776B2 (en) 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
GB9222700D0 (en) 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9323429D0 (en) 1993-11-12 1994-01-05 Wellcome Found Therapy
WO1995019336A1 (de) 1994-01-12 1995-07-20 Iovis Biomedical And Pharmaceutical Consultants Phenylethanolaminether und ihre verwendung als beta-adrenorezeptor-agonisten
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
EP0947498B1 (en) 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
DE69918422T2 (de) 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60220887T2 (de) 2001-03-08 2008-02-28 Glaxo Group Ltd., Greenford Agonisten von beta-adrenorezeptoren
CA2458534C (en) 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109422T1 (el) 2014-08-13
JP2005511508A (ja) 2005-04-28
US7982067B2 (en) 2011-07-19
NO2014007I1 (no) 2014-06-02
AR091595A2 (es) 2015-02-18
IL160595A (en) 2010-05-17
BE2014C026I2 (es) 2021-11-22
US20110009631A1 (en) 2011-01-13
CN1585633A (zh) 2005-02-23
CN101701006A (zh) 2010-05-05
HUS1400025I1 (hu) 2016-08-29
NO2014007I2 (no) 2014-04-03
AU2002326026B2 (en) 2005-04-28
CA2458534C (en) 2011-11-01
CA2458534A1 (en) 2003-03-27
NZ531651A (en) 2006-02-24
RU2007124187A (ru) 2009-01-10
PL393155A1 (pl) 2011-03-28
HUP0401619A2 (hu) 2004-11-29
BR0212455A (pt) 2004-10-19
DK1425001T3 (da) 2009-04-14
EP1425001A1 (en) 2004-06-09
SI2042168T1 (sl) 2014-01-31
BRPI0212455B1 (pt) 2016-05-03
AR036874A1 (es) 2004-10-13
CY2014019I2 (el) 2015-12-09
KR100912324B1 (ko) 2009-08-14
US20090068273A1 (en) 2009-03-12
CY2014019I1 (el) 2015-12-09
KR20040035788A (ko) 2004-04-29
PT2042168E (pt) 2014-01-03
US20080003290A1 (en) 2008-01-03
ES2316599T3 (es) 2009-04-16
MY129422A (en) 2007-03-30
WO2003024439A1 (en) 2003-03-27
USRE44874E1 (en) 2014-04-29
TWI299661B (en) 2008-08-11
CY1114728T1 (el) 2016-10-05
US20110269970A1 (en) 2011-11-03
PL211953B1 (pl) 2012-07-31
CN103288793A (zh) 2013-09-11
SI1425001T1 (sl) 2009-04-30
NO333813B1 (no) 2013-09-23
PL370276A1 (en) 2005-05-16
LU92439I2 (fr) 2014-06-30
EP1425001B1 (en) 2008-12-17
RU2004106555A (ru) 2005-07-10
CN101701006B (zh) 2014-03-05
DK2042168T3 (da) 2014-01-06
HU228508B1 (en) 2013-03-28
JP4191034B2 (ja) 2008-12-03
MXPA04002405A (es) 2004-05-31
US7776895B2 (en) 2010-08-17
US8198483B2 (en) 2012-06-12
CN103288793B (zh) 2015-09-23
IL160595A0 (en) 2004-07-25
RU2312854C2 (ru) 2007-12-20
US7361787B2 (en) 2008-04-22
CO5560552A2 (es) 2005-09-30
CN1585633B (zh) 2010-10-27
PT1425001E (pt) 2009-02-18
HK1066479A1 (en) 2005-03-24
FR14C0028I2 (fr) 2015-02-20
FR14C0028I1 (es) 2014-05-16
US7439393B2 (en) 2008-10-21
ATE417606T1 (de) 2009-01-15
KR20090057477A (ko) 2009-06-05
NO20041041L (no) 2004-04-21
US20050075394A1 (en) 2005-04-07
BRPI0212455B8 (pt) 2021-05-25
EP2042168B1 (en) 2013-10-23
HUP0401619A3 (en) 2008-03-28
EP2042168A1 (en) 2009-04-01
DE60230425D1 (de) 2009-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2438985T3 (es) Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
ES2302956T3 (es) Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES2298511T3 (es) Derivados de fenetanolamina.
ES2291733T3 (es) Compuestos de ariletanolamina medicinales.
ES2288543T3 (es) Agonistas de beta-adrenorreceptores.
US7538127B2 (en) Medicinal compounds
AU2002326026A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
EP1370521A1 (en) Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
SK10212003A3 (sk) Fenetanolamínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt
BRPI0216127B1 (pt) Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate
ZA200401990B (en) Phenethanolamine derivatives for treatment or respiratory diseases.