DE60220887T2 - Agonisten von beta-adrenorezeptoren - Google Patents

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    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenethanolaminderivate, Verfahren für ihre Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere in der Prophylaxe und Behandlung respiratorischer Erkrankungen.
  • Es ist auf dem Gebiet bekannt, dass bestimmte Phenethanolamin-Verbindungen eine selektive stimulierende Wirkung auf die β2-Adrenorezeptoren aufweisen und dass sie daher bei der Behandlung von Bronchialasthma und verwandten Störungen nützlich sind. So beschreibt die GB 2 140 800 Phenethanolamin-Verbindungen, beinhaltend 4-Hydroxy-a'-[[[6-(4-phenyl-butoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol-1-hydroxy-2-naphthalin-carboxylat (Salmeterolxinafoate), das nun klinisch bei der Behandlung solcher medizinischer Bedingungen verwendet wird.
  • Obwohl Salmeterol und die anderen kommerziell erhältlichen β2-Adrenorezeptoraganisten effektive Bronchodilatoren sind, ist ihre maximale Wirkungsdauer 12 Stunden, d.h. häufig ist eine zweimal tägliche Dosierung nötig. Es besteht daher ein klinischer Bedarf an Verbindungen mit potenter und selektiver stimulierender Wirkung auf β2-Adrenorezeptoren mit einem vorteilhaften Wirkungsprofil.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt
    Figure 00010001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin:
    m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist;
    n eine ganze Zahl von 3 bis 11 ist, vorzugsweise von 3-7;
    mit der Maßgabe, daß m + n 5 bis 19 ist, vorzugsweise 5-12;
    R1 ist -X-R6, worin
    X ausgewählt ist aus -(CH2)p- und C2-6-Alkenylen;
    R6 ausgewählt ist aus
    Figure 00020001
    R7 und R7a sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C(O)R7b, C(O)NHR7b, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl und Phenyl(C1-4-alkyl)-, und R7 und R7a sind optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkyl, -NHC(O)(C1-6-Alkyl), -SO2(C1-6-Alkyl), -SO2(Phenyl), -CO2H und -CO2(C1-4-Alkyl);
    R7b ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl und Phenyl(C1-4-alkyl), und R7b ist optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkyl, -NHC(O)(C1-6-Alkyl), -SO2(C1-6-Alkyl), -SO2(Phenyl), -CO2H und -CO2(C1-4-Alkyl);
    R8, R8a, R9 und R9a sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl, Phenyl(C1-4-alkyl)-, NR10aSO2R10, NR10aC(O)NR10R11, -SO2NR10R11 und C1-6-Alkyl substituiert durch -CO2R10 oder -C(O)NR10R11;
    R10, R10a und R11 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C1-4-alkyl)-;
    p ist eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise von 0-4;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Phenyl, Halogen und C1-6-Halogenalkyl;
    R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -NR7CONR7R7a und -SO2NRaRb;
    worin Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C1-4-alkyl), oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring;
    und Ra und Rb sind jeweils optional substituiert durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Halogenalkyl; und
    R4 und R5 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt.
  • Bei der Definition von X beinhaltet die Bezeichnung Alkenylen sowohl die cis- als auch die trans-Strukturen.
  • Beispiele für geeignete Alkenylengruppen beinhalten -CH=CH-.
  • In der Definition von R3 bedeutet, wenn Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring bilden, die Bezeichnung "5-, 6- oder 7-gliedriger stickstoffhaltiger Ring" einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der das Sulfonamid-Stickstoffatom und optional 1 oder 2 andere Heteroatome beinhaltet, unabhängig gewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Geeignete Beispiele für einen solchen Ring beinhalten Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl.
  • In der Definition von R7 bedeutet die Bezeichnung "Hetaryl" einen 5- oder 6-gliedrigen heteroatomatischen Ring wie z.B. Thienyl, Pyridyl oder Imidazolyl.
  • In den Verbindungen der Formel (I) repräsentieren R2 und R3 vorzugsweise jeweils Wasserstoff.
  • In den Verbindungen der Formel (I) werden R4 und R5 unabhängig vorzugsweise gewählt aus Wasserstoff und Methyl, noch bevorzugter sind R4 und R5 beide Wasserstoff.
  • In den Verbindungen der Formel (I) ist m geeigneterweise 3, 4, 5 oder 6 und n ist geeigneterweise 3, 4, 5 oder 6.
  • Vorzugsweise ist m 5 und vorzugsweise ist n 4 oder 5, so dass m + n 8, 9 oder 10, vorzugsweise 9 ist.
  • Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ia) bereitgestellt
    Figure 00040001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1 wie oben für Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einem weiter bevorzugten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ib) bereitgestellt
    Figure 00040002
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1 wie oben für Formel (I) definiert ist,
  • Gemäß noch einem weiter bevorzugten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der (Ic) bereitgestellt:
    Figure 00040003
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1 wie oben für Formel (I) definiert ist.
  • Die Verbindungen oder Formeln (Ia) und (Ic) werden besonders bevorzugt.
  • In den Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) ist die R1-Gruppe vorzugsweise in meta-Position, relativ zu der -O-(CH2)n-, -O-(CH2)4-, -O-(CH2)3- bzw. -O-(CH2)5-Bindung angebunden.
  • In den Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) ist die R6-Gruppe vorzugsweise an den Bestandteil X angebunden oder direkt an den Phenylring über eines der Ring-Stickstoffatome der Gruppe R6. Vorteil hafterweise ist die Gruppe R6 gewählt aus den Gruppen (a), (b), (d) und (f).
  • In den Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) sind R7, R7a, R8, R8a, R9 und R9a vorzugsweise alle Wasserstoff.
  • Besonders werden Verbindungen bevorzugt, worin R6 gewählt ist aus den Gruppen (a), (b), (d) und (f) und R7, R7a, R8 und R9 alle Wasserstoff sind.
  • Ebenfalls werden Verbindungen bevorzugt, worin R6 eine Gruppe (a) ist und R8 NHCONH2 repräsentiert und Verbindungen, worin R6 eine Gruppe (b) ist und R7 -CH2CONH2 repräsentiert.
  • Es sollte verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen bestimmter und bevorzugter Gruppen, wie oben beschrieben, abdeckt.
  • Die Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) beinhalten ein asymmetrisches Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom der
    Figure 00050001
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet beide (S)- und (R)-Enantiomere, entweder in im wesentlichen reiner Form oder in jeglichen Anteilen vermischt. Vorzugsweise befinden sich die Verbindungen der Erfindung in Form der (R)-Enantiomere.
  • Wenn R4 und R5 unterschiedliche Gruppen sind, definiert sich auf ähnliche Weise das Kohlenstoffatom, an das sie angebunden sind, als asymmetrisches Zentrum und die vorliegende Erfindung beinhaltet sowohl die (S)-als auch die (R)-Enantiomere an diesem Zentrum entweder in substanziell reiner Form oder vermischt in jeglichen Anteilen.
  • So beinhalten die Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) alle Enantiomere und Diastereoisomere wie auch Mischungen davon in allen denkbaren Anteilen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung beinhalten:
    3-[3-(4-{[6-([2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(3-{[7-({2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    1-[3-(4-{[6-({2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2-on;
    1-[3-(4-{[6-({2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl))pheny)]ethy)}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(4-{[6-({(2S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[4-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[2-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(5-{[5-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)pentyl]oxy}pentyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(6-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    (5R)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion;
    (5S)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion;
    2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl}acetamid;
    5-[4-(4-{[6-(((2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion;
    1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on;
    3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)phenyl]-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion;
    1-[3-(3-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}propyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}harnstoff;
    3-Benzyl-1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion;
    {3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl);
    2-(3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl}acetamid;
    1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion;
    1-Benzyl-3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion und 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1,2,4-triazolidin-3,5-dion und Salze und Solvate davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung beinhalten:
    3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-{4-{[6-([(2S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    3-[3-(4-{[6-([(2R/S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-{hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl}acetamid-acetat;
    N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}harnstoffacetat; 3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat und Salze und Solvate davon.
  • Insbesondere wird 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}-amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion und Salze und Solvate davon bevorzugt.
  • Salze und Solvate der Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic), die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind diejenigen, worin das Gegenion oder das assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch annehmbar ist. Salze und Solvate mit nicht-pharmazeutisch annehmbaren Gegenionen oder assoziiertem Lösungsmittel liegen jedoch im Umfang der vorliegenden Erfindung, beispielsweise zur Verwendung als Intermediate bei der Herstellung anderer Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Geeignete Salze gemäß der Erfindung beinhalten diejenigen, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden können. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze beinhalten diejenigen, die aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Triphenylessigsäure, Sulfaminsäure, Sulfanilsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure), Salicylsäure, Glutarsäure, Gluconsäure, Tricarballylsäure, Zimtsäure, substituierter Zimtsäure (beispielsweise Phenyl-, Methyl-, Methoxy- oder Halogen-substituierter Zimtsäure, einschließlich 4-Methyl- und 4-Methoxyzimtsäure), Ascorbinsäure, Ölsäure, Naphthoesäure, Hydroxynaphthoesäure (beispielsweise 1- oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure), Naphthalinacrylsäure (beispielsweise Naphthalin-2-acrylsäure), Benzoesäure, 4-Methoxybenzoesäure, 2- oder 4-Hydroxybenzoesäure, 4-Chlorbenzoesäure, 4-Phenylbenzoesäure, Benzolacrylsäure (beispielsweise 1,4-Benzoldiacrylsäure) und 2-Hydroxyethansulfonsäure gebildet werden. Pharmazeutisch annehmbare Basensalze beinhalten Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z.B. diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise die von Calcium und Magnesium und Salze mit organischen Basen wie beispielsweise Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin.
  • Pharmazeutisch annehmbare Ester der Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) und (Ic) können eine Hydroxylgruppe aufweisen, umgewandelt in ein C1-C6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aminosäureester.
  • Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) selektive β2-Adrenorezeptor-Agonisten, wie demonstriert unter Verwendung von funktionalen oder Reportergenreadouts von Zelllinien, die mit menschlichen β-Adrenorezeptoren transfiziert wurden, wie unten beschrieben. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben auch das Potenzial, eine lange Wirkungsdauer mit einem schnellen Wirkungseinsatz zu kombinieren. Weiterhin zeigen bestimmte Verbindungen einen verbesserten therapeutischen Index in Tiermodellen, relativ zu existierenden lang wirkenden β2-agonistischen Bronchodilatatoren. Als solche können die Verbindungen der Erfindung für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet sein.
  • Daher zeigen die Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Ic) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate eine Verwendbarkeit in der Prophylaxe und Behandlung klinischer Zustände, für die selektive β2-Adrenorezeptor-Agonisten indiziert sind. Solche Bedingungen beinhalten Erkrankungen, die mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion assoziiert sind, wie z.B. Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD) (z.B. chronische und obstruktive Bronchitis, Emphysem), Respirationstraktinfektionen und obere Respirationstrakterkrankungen.
  • Andere Zustände, die behandelt werden können, beinhalten frühzeitige Wehen, Depressionen, kongestives Herzversagen, Hauterkrankungen (z.B. entzündliche, allergische, Psoriasis- und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, wo eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z.B. peptische und Magengeschwüre) und Muskelabbauerkrankungen.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, insbesondere zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bei einem Säuger, wie z.B. einem Menschen, wofür ein selektiver β2-Adrenorezeptor-Agonist indiziert ist. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon für die Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung bereitgestellt, die mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion assoziiert ist, wie beispielsweise Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Respirationstraktinfektion oder obere Restriktionstrakterkrankung. In einem weiteren Aspekt wurde eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereitgestellt, ausgewählt aus frühzeitigen Wehen, Depressionen, kongestivem Herzversagen, Hauterkrankungen (z.B. entzündliche, allergische, Psoriasis- und proliferative Hauterkrankungen), Zuständen, wo eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z.B. peptische und Magengeschwüre) und Muskelabbauerkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, insbesondere zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, beispielsweise eine Erkrankung, die mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion assoziiert ist, wie beispielsweise Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Respirationstraktinfektion oder obere Restriktionstrakterkrankung. In einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon für die Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereitgestellt, gewählt aus frühzeitigen Wehen, Depressionen, kongestivem Herzversagen, Hauterkrankungen (z.B. entzündliche, allergische, Psoriasis- und proliferativen Hauterkrankungen), Zuständen, wo eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z.B. peptische und Magengeschwüre) und Muskelabbauerkrankungen.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon, die benötigt wird, um eine therapeutische Wirkung zu erreichen, wird natürlich je nach bestimmter Verbindung, Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Subjekt und der zu behandelnden bestimmten Störung oder Erkrankung variieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Inhalation mit einer Dosis von 0,0005 mg bis 10 mg, vorzugsweise 0,005 mg bis 0,5 mg verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt allgemein bei 0,0005 mg bis 100 mg pro Tag und vorzugsweise 0,01 mg bis 1 mg pro Tag.
  • Während es möglich ist, dass die Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon allein verabreicht wird, wird es bevorzugt, sie als pharmazeutische Formulierung zu präsentieren.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Formulierung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Exzipienz und optional ein oder mehr andere Wirkstoffe bereit.
  • Hiernach bedeutet die Bezeichnung "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Die Formulierungen beinhalten diejenigen, die für die orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse und intraartikuläre), inhalatorische (einschließlich Feinteilchenstaub oder Nebel, erzeugt durch verschiedene Arten von Messdosisvorrichtungen mit unter Druck stehen Aerosolen, Zerstäubern oder Inhalatoren), rektale und topische (einschließlich dermale, bukkale, sublinguale und intraokuläre) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg von beispielsweise dem Zustand und der Störung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können geeigneterweise in Einheitsdosisform präsentiert werden und können durch jegliches Verfahren hergestellt werden, das auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt ist. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, den Wirkstoff in Assoziation mit dem Träger zu bringen, der ein oder mehr Hilfsbestandteile bildet. Allgemein werden die Formulierungen durch einheitliches und direktes Kontaktieren des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem und dann, falls nötig, Formen des Produkts in die gewünschte Formulierung hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Beutel oder Tabletten präsentiert werden, die jeweils eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Körner; als Lösung oder Suspension in wässriger Flüssigkeit oder nicht-wässriger Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Latwerge oder Paste präsentiert werden.
  • Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Formen hergestellt werden, optional mit ein oder mehr Hilfsbestandteilen. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des Wirkstoffs in einer geeigneten Maschine in frei fließender Form, wie beispielsweise als Pulver oder Körner hergestellt werden, optinal vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, gleitfähig machendem Mittel, Tensid oder Dispersionsmittel. Geformte Tabletten können durch Formen in einer geeigneten Maschine einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Die Tabletten können optional beschichtet oder gekerbt werden und können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitstellen.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung beinhalten wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten isotonisch machen und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel beinhalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Multidosisbehältern präsentiert werden, beispielsweise in versiegelten Ampullen und Vials, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur der Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers bedarf, beispielsweise Salzlösung oder Wasser für die Injektion, und zwar direkt vor der Verwendung. Die extemporanären Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnern und Tabletten der vorher beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Trockenpulver-Zusammensetzungen für die topische Zufuhr an die Lunge durch Inhalation können beispielsweise in Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine oder Blasenverpackungen aus beispielsweise laminierter Aluminiumfolie zur Verwendung in einem Inhalator oder einem Insufflator präsentiert werden. Formulierungen enthalten allgemein eine Pulvermischung für die Inhalation der erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulverbasis (Trägersubstanz), wie beispielsweise Laktose oder Stärke. Die Verwendung von Laktose wird bevorzugt. Jede Kapsel oder Patrone kann allgemein zwischen 20 μg und 10 mg der Verbindung der Formel (I) optional in Kombination mit einem anderen therapeutischen Wirkstoff enthalten. Alternativ kann die Verbindung der Erfindung ohne Exzipienzien präsentiert werden. Die Verpackung der Formulierung kann für eine Einheitsdosis oder eine Multidosiszufuhr geeignet sein. Im Fall der Multidosiszufuhr kann die Formulierung zuvor abgemessen sein (beispielsweise wie bei Diskus, siehe GB 2242134 oder Diskhaler, siehe GB 2178965 , 2129691 und 2169265 ) oder bei der Verwendung abgemessen werden (wie beispielsweise bei Turbuhaler, siehe EP 69715 ). Als Beispiel für eine Einheitsdosisvorrichtung ist die von Rotahaler (siehe GB 2064336 ) zu nennen. Die Diskus-Inhalationsvorrichtung umfasst einen länglichen Streifen, gebildet aus einem Grundblatt mit einer Vielzahl von Aussparungen, die entlang der Länge beabstandet sind und einem Abdeckblatt, das hermetisch aber ablösbar damit versiegelt ist, um eine Vielzahl von Behältern zu definieren, wobei jeder Behälter darin eine inhalierbare Formulierung enthält, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise mit Laktose kombiniert. Vorzugsweise ist der Streifen ausreichend flexibel, um in eine Rolle gewunden zu werden. Das Abdeckblatt und das Basisblatt werden vorzugsweise Führungsendportionen aufweisen, die nicht miteinander versiegelt sind und mindestens eine dieser Führungsendbereiche ist so ausgebildet, dass er auf ein Aufwindemittel angehaftet ist. Außerdem erstreckt sich vorzugsweise das hermetische Siegel zwischen Basis- und Abdeckblättern über die gesamte Breite. Das Abdeckblatt kann vorzugsweise von dem Basisblatt in Längsrichtung von einem ersten Ende des Basisblatts her abgelöst werden.
  • Sprühzusammensetzungen für die topische Zufuhr an die Lunge durch Inhalation können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosols formuliert werden, zugeführt aus unter Druck stehenden Packungen, wie z.B. einem Abmessdosisinhalator unter Verwendung eines geeigneten verflüssigten Treibmittels. Aerosolzusammensetzungen, die für die Inhalation geeignet sind, können entweder eine Suspension oder eine Lösung sein und enthalten allgemein die Verbindung der Formel (I), optional in Kombination mit einem anderen therapeutischen Wirkstoff und ein geeignetes Treibmittel, wie beispielsweise Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltigen Chlor-Fluor-Kohlenstoffe oder Mischungen daraus, insbesondere Hydrofluoralkane, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung davon. Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas kann ebenfalls als Treibmittel verwendet werden. Die Aerosolzusammensetzung kann frei von Exzipientien sein oder kann optional zusätzliche Formulierungsexzipientien enthalten, die auf dem Gebiet wohlbekannt sind, wie beispielsweise Tenside, z.B. Ölsäure oder Lecithin und Co-Lösungsmittel, z.B. Ethanol. Unter Druck stehende Formulierungen werden allgemein in einem Behälter gehalten (z.B. einem Aluminiumbehälter), der mit einem Ventil (beispielsweise einem Messventil) verschlossen ist und an ein Betätigungsglied angeschlossen ist, das mit einem Mundstück versehen ist.
  • Medikamente zur Verabreichung durch eine Inhalation haben wünschenswerter eine kontrollierte Teilchengröße. Die optimale Teilchengröße für die Inhalation in das Bronchialsystem liegt in der Regel bei 1 bis 10 μm, vorzugsweise 2 bis 5 μm. Teilchen mit einer Größe von mehr als 20 μm sind allgemein zu groß, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Luftwege zu erreichen. Um diese Teilchengrößen zu erreichen, können die Teilchen des Wirkstoffs, wie hergestellt, in ihrer Größe durch konventionelle Mittel reduziert werden, beispielsweise durch Mikronisieren. Die gewünschte Fraktion kann durch Luftklassieren oder Sieben abgetrennt werden. Vorzugsweise werden die Teilchen kristallin sein. Wenn ein Exzipienz wie Laktose verwendet wird, wird allgemein die Teilchengröße des Exzipienz sehr viel größer sein als die des inhalierten Medikaments der vorliegenden Erfindung. Wenn das Exzipienz Laktose ist, wird dies typischerweise als gemahlene Laktose bereitgestellt, worin nicht mehr als 85 % der Laktoseteilchen eine MMD von 60 bis 90 μm und nicht weniger als 15 % eine MMD von weniger als 15 μm aufweisen werden.
  • Intranasale Sprays können mit wässrigen oder nicht-wässrigen Vehikeln formuliert werden, unter Zugabe von Mitteln wie Verdickungsmitteln, Puffersalzen oder Säuren oder Alkalis, um den pH einzustellen, die Isotozinität einstellenden Mitteln oder Antioxidantien.
  • Lösungen für die Inhalation durch Vernebelung können mit einem wässrigen Vehikel unter Zugabe von Mitteln wie Säuren oder Alkalis, Puffersalzen, die Isotonizität einstellenden Mitteln oder antimikrobiellen Mitteln formuliert werden. Sie können durch Filtration oder Erwärmen in einem Autoklaven sterilisiert werden oder als nicht-steriles Produkt präsentiert werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorium mit den üblichen Trägern präsentiert werden wie beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglycol.
  • Formulierungen für die topische Verabreichung in den Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, beinhalten Lutschtabletten, umfassend den Wirkstoff auf einer Basis, die mit Geschmack versehen ist, wie beispielsweise Saccharose und Akazin oder Tragacanth und Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer Basis, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazin.
  • Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine effektive Dosis, wie vorher genannt, oder einen geeigneten Teil davon des Wirkstoffs beinhalten.
  • Es sollte verstanden werden, dass zusätzlich zu den besonders oben erwähnten Bestandteilen die Formulierungen dieser Erfindung auch andere Mittel enthalten können, die auf dem Gebiet konventionell sind, im Hinblick auf den fraglichen Formulierungstyp, beispielsweise können diejenigen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel beinhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Formulierungen können in Kombination mit ein oder mehr anderen Therapeutika verwendet werden oder diese beinhalten, beispielsweise gewählt aus anti-entzündlichen Mitteln, anticholinergen Mitteln (insbesondere einem M1-, M2-, M1/M2- oder M3-Rezeptorantagonisten), anderen β2-Adrenorezeptor-Agonisten, anti-infek tiösen Mitteln (beispielsweise Antibiotika, antivirale Mittel) oder Antihistaminika. Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit ein oder mehr anderen therapeutisch wirksamen Mitteln, beispielsweise gewählt aus antientzündlichen Mitteln (beispielsweise einem Corticosteroid oder einem NSAID), einem anticholinergen Mittel, einem anderen β2-Adrenorezeptor-Agonisten, einem anti-infektiv wirkenden Mittel (z.B. einem Antibiotikum oder einem antiviralen Mittel) oder einem Antihistaminikum. Bevorzugt werden Kombinationen, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Corticosteroid und/oder einem anticholinergen Mittel und/oder einem PDE-4-Inhibitor. Bevorzugte Kombinationen sind diejenigen, umfassend ein oder zwei andere Therapeutika.
  • Es wird dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein, dass die anderen therapeutischen Wirkstoffe (der andere Wirkstoff) je nach Eignung in Form von Salzen verwendet werden können (z.B. als Alkalimetall oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Prodrugs oder Ester (z.B. Niederalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate), um die Aktivität und/oder Stabilität und/oder physikalische Eigenschaften (z.B. Löslichkeit) des Wirkstoffs zu optimieren. Es wird auch klar sein, dass, wenn geeignet, die Wirkstoffe in optisch reiner Form verwendet werden können.
  • Geeignete anti-entzündliche Mittel beinhalten Corticosteroide und NSAIDs. Geeignete Corticosteroide, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind diejenigen oralen und inhalierten Corticosteroide und ihre Prodrugs, die eine anti-entzündliche Aktivität aufweisen. Beispiele beinhalten Methylprednisolon, Prednisolon, Dexamethason, Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy)-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, Beclomethasonester (z.B. 17-Propionatester oder 17,21-Dipropionatester), Budesonid, Flunisolid, Mometasonester (z.B. Furoatester), Triamcinolonacetonid, Rofleponid, Ciclesonid, Butixocortpropionat, RPR-106541 und ST-126. Bevorzugte Corticosteroide beinhalten Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester und 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α- methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, bevorzugter 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester.
  • Geeignete NSAIDs beinhalten Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, Phosphodiesterase-(PDE)-Inhibitoren (beispielsweise Theophyllin, PDE4-Inhibitoren oder gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren), Leukotrienantagonisten, Inhibitoren der Leukotriensynthese, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastase-Inhibitoren, β2-Integrin-Antagonisten und Adenosinrezeptor-Agonisten oder Antagonisten (beispielsweise Adenosin-2α-Agonisten), Cytokin-Antagonisten (z.B. Chemokin-Antagonisten) oder Inhibitoren der Cytokinsynthese. Geeignete andere β2-Adrenorezeptor-Agonisten beinhalten Salmeterol (z.B. als das Xinafoat), Salbutamol (z.B. als Sulfat oder freie Base), Formoterol (z.B. als Fumarat), Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon.
  • Von besonderem Interesse ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem Phosphodiesterase-4-(PDE4)-Inhibitor oder einem gemischten PDE3/PDE4-Inhibitor. Der PDE4-spezifische Inhibitor, der in diesem Aspekt der Erfindung nützlich ist, kann jede Verbindung sein, von der bekannt ist, dass sie das PDE4-Enzym inhibiert oder von der entdeckt wurde, dass sie als PDE4-Inhibitor wirkt und die nur PDE4-Inhibitoren sind, nicht Verbindungen, die andere Mitglieder der PDE-Familie so gut wie PDE4 inhibieren. Allgemein wird es bevorzugt, einen PDE4-Inhibitor zu verwenden, der ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder mehr, betreffend die IC50 für die PDE4-katalytische Form aufweist, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch die IC50 für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet. Für die Zwecke dieser Offenbarung wird die cAMP-katalytische Stelle, die R- und S-Rolipram mit niedriger Affinität bindet, als "niedrig-affine" Bindungsstelle (LPDE 4) bezeichnet und die andere Form dieser katalytischen Stelle, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, wird als "hoch-affine" Bindungsstelle (HPDE 4) bezeichnet. Diese Bezeichnung "HPDE4" sollte nicht mit der Bezeichnung "hPDE4" verwechselt werden, die verwendet wird, um menschliches PDE4 zu bezeichnen.
  • Anfängliche Experimente können durchgeführt werden, um einen [3H]-Rolipram-Bindungsassay zu etablieren und zu validieren. Details dieser Arbeit werden in den im Detail unten beschriebenen Bindungsassays angegeben.
  • Phosphodiesterase und Rolipram-Bindungsassays
  • Assay-Verfahren 1A
  • Isoliertes menschliches Monozyten-PDE4 und hrPDE (menschliches rekombinantes PDE4) wurde bestimmt als im wesentlichen in niedrig-affiner Form existierend. Daher kann die Aktivität von Testverbindungen gegen die niedrig-affine Form von PDE4 unter Verwendung von Standard-Assays für eine PDE4-katalytische Aktivität unter Verwendung von 1 μM [3H]-CAMP als Substrat bestimmt werden (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Band 267, Nr. 3, Seiten 1798-1804, 1992).
  • Rattenhirn-Hochgeschwindigkeitsüberstände wurden als Quelle des Proteins verwendet und beide Enantiomere von [3H]-Rolipram wurden auf eine spezifische Aktivität von 25,6 Ci/mmol hergestellt. Die Standard-Assay-Bedingungen wurden von dem veröffentlichten Verfahren so modifiziert, dass sie zu den PDE-Assay-Bedingungen identisch waren, mit der Ausnahme des letzten von cAMP: 50 mM Tris HCl (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 50 μM 5'-AMP und 1 nM [3H]-Rolipram (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Band 267, Nr. 3, Seiten 1798-1804, 1992). Den Assay ließ man 1 Stunde bei 30°C laufen. Die Reaktion wurde beendet und gebundener Ligand wurde von freiem Ligand unter Verwendung eines Brandel-Zellernters abgetrennt. Die Kompetition um die hoch-affine Bindungsstelle wurde unter Bedingungen bewertet, die zu denjenigen identisch waren, die zur Messung der niedrig-affinen PDE-Aktivität verwendet wurden, außer dass kein [3H]-cAMP vorlag.
  • Assay-Verfahren 1B
  • Messung der Phosphodiesteraseaktivität
  • Die PDE-Aktivität wurde unter Verwendung eines [3H]-cAMP SPA oder [3H]-cGMP SPA Enzymassays, wie vom Verkäufer (Amersham Life Sciences) beschrieben, untersucht. Die Reaktionen wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen bei Raumtemperatur, in 0,1 ml Reaktionspuffer, enthaltend (als Endkonzentrationen): 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 8,3 mM MgCl2, 1,7 mM EGTA, [3H]-cAMP oder [3H]-cGMP (ungefähr 2.000 dpm/pmol), Enzym und verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors durchgeführt. Man ließ den Assay 1 Stunde arbeiten und er wurde durch Zugabe von 50 μl SPA-Yttrium-Silikat-Kügelchen in Gegenwart von Zinksulfat beendet. Die Platten wurden geschüttelt und man ließ sie bei Raumtemperatur 20 min stehen. Die Bildung von radioaktiv markiertem Produkt wurde durch Szintillationsspektrometrie bewertet.
  • [3H]R-Rolipram-Bindungsassay
  • Der [3H]R-Rolipram-Bindungsassay wurde durch Modifikation des Verfahrens von Schneider und Co-Mitarbeiter, siehe Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Band 12, Seiten 19-27 (1991) und McHale et al., Mol. Pharmacol., Band 39, 109-113 (1991) durchgeführt. R-Rolipram bindet an die katalytische Stelle von PDE4, siehe Torphy et al., Mol. Pharmacol., Band 39, Seiten 376-384 (1991). Dementsprechend stellt die Kompetition um die [3H]R-Rolipram-Bindung eine unabhängige Bestätigung der PDE4-Inhibitor-Potenzen nicht markierter Kompetitoren bereit. Der Assay wurde bei 30°C für 1 Stunde in 0,5 μl Puffer, enthaltend (Endkonzentrationen): 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM MgCl2, 0,05 % Rinderserumalbumin, 2 nM [3H]R-Rolipram (5,7 × 104 dpm/pmol) und verschiedenen Konzentrationen nicht-radioaktiv markierter Inhibitoren durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2,5 ml eiskaltem Reaktionspuffer (ohne [3H]-R-Rolipram) beendet und eine schnelle Vakuumfiltration (Brandel Cell Harvester) durch Whatman GF/B-Filter, die in 0,3 % Polyethylenimin eingeweicht worden waren. Die Filter wurden mit zusätzlichen 7,5 ml kaltem Puffer gewaschen, getrocknet und durch Flüssigszintillationsspektrometrie gezählt.
  • Die bevorzugten PDE4-Inhibitoren der Verwendung in dieser Erfindung werden diejenigen Verbindungen sein, die ein heilsames therapeutisches Verhältnis aufweisen, d.h. Verbindungen, die vorzugsweise die cAMP-katalytische Aktivität inhibieren, wo sich das Enzym in der Form befindet, die Rolipram mit niederer Affinität bindet, wodurch die Nebenwirkungen reduziert werden, die offensichtlich mit einer Inhibition der Form verbunden sind, die Rolipram mit hoher Affinität bindet. Ein anderer Weg um dies festzuhalten ist derjenige, dass die bevorzugten Verbindungen ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder mehr im Betreff auf den IC50 für die PDE4-katalytische Form aufweisen werden, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch den IC50 für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet.
  • Eine weitere Verfeinerung dieses Standards ist diejenige, dass der PDE4-Inhibitor ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder mehr aufweist, wobei das Verhältnis das Verhältnis des IC50-Werts zur Kompetition der Bindung von 1 nM [3H]R-Rolipram zu einer Form von PDE4 ist, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, über den IC50-Wert zur Inhibition der PDE4-katalytischen Aktivität einer Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet, unter Verwendung von 1 μM [3H]-cAMP als Substrat.
  • Beispiele für nützliche PDE4-Inhibitoren sind:
    (R)-(+)-1-{4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
    (R)-(+)-1-{4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
    3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon;
    cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol];
    (R)-(+)-Ethyl-[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat und
    (S)-(–)-Ethyl-[4-{3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat.
  • Besonders bevorzugt werden diejenigen PDE4-Inhibitoren, die ein IC50-Verhältnis von mehr als 0,5 aufweisen und insbesondere diejenigen, die ein Verhältnis von mehr als 1,0 aufweisen. Bevorzugte Verbindungen sind cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on und cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; diese sind Beispiele für Verbindungen, die vorzugsweise an die niedrig affine Bindungsstelle binden und die ein IC50-Verhältnis von 0,1 oder mehr aufweisen.
  • Andere Verbindungen von Interesse beinhalten:
    Die im US-Patent 5,552,438 , erteilt am 03. September 1996 dargestellten Verbindungen. Die besonders interessierende Verbindung, die im US-Patent 5,552,438 offenbart ist, ist cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure (auch als Cilomalast bekannt) und ihre Salze, Ester, Prodrugs oder physikalischen Formen;
    AWD-12-281 von Asta Medica (Hofgen, N. et al., 15. EFMC Int Symp Med Chem (6.-10. September, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS Referenz Nr. 247584020-9); ein 9-Benzyladeninderivat, bezeichnet als NCS-613 (INSERM); D-4418 von Chiroscience und Schering-Plough; ein Benzodiazepin PDE4-Inhibitor, identifiziert als CI-1018 (PD-168787) und Pfizer zugeordnet; ein Benzodioxolderivat, offenbart von Kyowa Hakko in WO99/16766 ; K-34 von Kyowa Hakko; V-11294A von Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19.-23. September, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); Roflumilast (CAS Referenz Nr. 162401-32-3) und ein Pthalazinon ( WO99/47505 ) von Byk-Gulden; Pumafentrin, (–)-p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin-6- yl]-N,N-diisopropylbenzamid, wo es sich um einen gemischten PDE3/PDE4-Inhibitor handelt, der von Byk-Gulden, jetzt Altana, hergestellt und veröffentlicht wurde; Arofyllin, in Entwicklung von Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 von Vemalis; oder T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162) und T2585.
  • Andere mögliche PDE-4- und gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren beinhalten diejenigen, die in der WO01/13953 aufgeführt sind.
  • Geeignete anticholinerge Mittel sind diejenigen Verbindungen, die als Antagonisten auf den Muscarinsäure (muscarinic acid)-Rezeptor wirken, insbesondere diejenigen Verbindungen, die Antagonisten der M1- und M2-Rezeptoren sind. Beispielhafte Verbindungen beinhalten die Alkaloide der Belladonnapflanzen, wie illustriert durch solche wie Atropin, Scopolamin, Homatropin, Hyoscyamin; diese Verbindungen werden üblicherweise als Salz verabreicht, da es sich um tertiäre Amine handelt. Diese Arzneimittel, insbesondere die Salzformen, stehen einfach von einer Anzahl kommerzieller Quellen zur Verfügung oder können durch Literaturdaten hergestellt oder gemacht werden, nämlich:
    Atropin – CAS-51-55-8 oder CAS-51-48-1 (wasserfreie Form), Atropinsulfat – CAS-5908-99-6; Atropinoxid – CAS-4438-22-6 oder sein HCl-Salz – CAS-4574-60-1 und Methylatropinnitrat – CAS-52-88-0.
    Homatropin – CAS-87-00-3, Hydrobromidsalz – CAS-51-56-9, Methylbromidsalz – CAS-80-49-9.
    Hyoscyamin (d, I) – CAS-101-31-5, Hydrobromidsalz – CAS-306-03-6 und Sulfatsalz – CAS-6835-16-1.
    Scopolamin – CAS-51-34-3, Hydrobromidsalz – CAS-6533-68-2, Methylbromidsalz – CAS-155-41-9.
  • Bevorzugte anticholinerge Mittel beinhalten Ipratropium (z.B. als Bromid), verkauft unter dem Namen Atrovent, Oxitropium (z.B. als Bromid) und Tiotropium (z.B. als Bromid) (CAS-139404-48-1). Von Interesse sind auch: Methanthelin (CAS-53-46-3), Propanthelinbromid (CAS-50-34-9), Anisotropinmethylbromid oder Valpin 50 (CAS-80-50-2), Clidiniumbromid (Quarzan, CAS-3485-62-9), Copyrrolat (Robinul), Isopropamidiodid (CAS-71-81-8), Mepenzolatbromid ( US-Patent 2,918,408 ), Tridihexethylchlorid (Pathilon, CAS-4310-35-4) und Hexocycliummethylsulfat (Tral, CAS-115-63-9). Siehe auch Cyclopentolathydrochlorid (CAS-5870-29-1), Tropicamid (CAS-1508-75-4), Trihexyphenidylhydrochlorid (CAS-144-11-6), Pirenzepin (CAS-29868-97-1), Telenzepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 oder Methoctramin und die Verbindungen, die in WO01/04118 offenbart sind.
  • Geeignete Antihistaminika (auch bezeichnet als H1-Rezeptor-Antagonisten), beinhalten irgendeinen oder mehrere der vielen Antagonisten, von denen bekannt ist, dass sie H1-Rezeptoren inhibieren und für die menschliche Verwendung sicher sind. Alle sind reversible, kompetitive Inhibitoren der Wechselwirkung von Histamin mit H1-Rezeptoren. Die Hauptzahl dieser Inhibitoren, im wesentlichen Antagonisten der ersten Generation, haben eine Kernstruktur, die durch die folgende Formel dargestellt werden kann:
    Figure 00210001
  • Diese verallgemeinerte Struktur repräsentiert drei Arten von Antihistaminika, die allgemein zur Verfügung stehen: Ethanolamine, Ethylendiamine und Alkylamine. Zusätzlich beinhalten andere Antihistaminika der ersten Generation diejenigen, die dadurch gekennzeichnet werden können, dass sie auf Piperizin und Phenothiazinen basieren. Antagonisten der zweiten Generation, die nicht-sedierend wirken, haben eine ähnliche Struktur-Aktivitätsbeziehung darin, dass sie die Kern-Ethylengruppe beibehalten (die Alkylamine) oder die tertiäre Amingruppe mit Piperizin oder Piperidin nachahmen. Beispielhafte Antagonisten sind die folgenden:
    Ethanolamine: Carbinoxaminmaleat, Clemastinfumarat, Diphenylhydraminhydrochlorid und Dimenhydrinat.
    Ethylendiamine: Pyrilaminamleat, Tripelennamin HCl und Tripelennamincitrat.
    Alkylamine: Chiropheniramin und seine Salze, wie das Maleatsalz und Acrivastin.
    Piperazine: Hydroxyzin HCl, Hydroxyzinpamoat, Cyclizin HCl, Cyclizinlactat, Meclizin HCl und Cetirizin HCl.
    Piperidine: Astemizol, Levocabastin HCl, Loratadin oder seine Descarboethoxyanaloga und Terfenadin und Fexofenadinhydrochlorid oder andere pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Azelastinhydrochlorid ist noch ein weiterer H1-Rezeptor-Antagonist, der in Kombination mit einem PDE4-Inhibitor verwendet werden kann.
  • Beispiele für bevorzugte Anti-Histaminika beinhalten Methapyrilen und Loratadin.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon mit einem PDE4-Inhibitor.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung von Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Corticosteroid.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung von Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem anticholinergen Mittel.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung von Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Antihistamin.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung von Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem PDE4-Inhibitor und einem Corticosteroid.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung von Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem anticholinergen Mittel und einem PDE-4 Inhibitor.
  • Die oben genannten Kombinationen können auf geeignete Weise zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung präsentiert werden und so repräsentieren pharmazeutische Formulierungen, umfassend eine Kombination, wie oben definiert, zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Die individuellen Verbindungen solcher Kombinationen können entweder sequenziell oder simultan in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Geeignete Dosen bekannter Therapeutika werden von dem Fachmann auf dem Gebiet einfach erkannt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder eines Salzes oder Solvats davon bereitgestellt, das ein Verfahren (a), (b), (c), (d) oder (e), wie unten definiert umfasst, gefolgt von den folgenden Schritten in jeder möglichen Reihenfolge:
    • (i) optionale Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen;
    • (ii) optionale Abtrennung eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren;
    • (iii) optionale Umwandlung des Produkts in das korrespondierende Salz oder Solvat.
  • In einem allgemeinen Verfahren (a) kann eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) durch Entfernung der Schutzgruppen eines geschützten Intermediats, beispielsweise der Formel (II) erhalten werden:
    Figure 00230001
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) definiert sind und R12, R13 und R14 sind jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R12, R13 und R14 eine Schutzgruppe ist und R18 ist entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe.
  • Geeignete Schutzgruppen können jede konventionelle Schutzgruppe sein, wie z.B. die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W Greene und Peter G M Wuts, 3. Ausgabe (John Wiley & Sons, 1999) beschriebenen. Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen, repräsentiert durch R12 und R13 sind Ester, wie beispielsweise Acetatester, Aralkylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl und Tetrahydropyranyl. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen, repräsentiert durch R14, beinhalten Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Acylgruppen, wie beispielsweise Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
  • Wie der Fachmann auf dem Gebiet anerkennen wird, kann die Verwendung solcher Schutzgruppen einen orthogonalen Schutz von Gruppen in den Verbindungen der Formel (II) beinhalten, um eine selektive Entfernung von einer Gruppe in Gegenwart einer anderen zu erleichtern und so eine selektive Funktionalisierung einer einzelnen Amino- oder Hydroxylfunktion zu ermöglichen. Beispielsweise kann die -CH(OH)-Gruppe orthogonal als -CH(OR18) geschützt sein, wobei beispielsweise eine Trialkylsilylgruppe wie Triethylsilyl verwendet wird. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird auch andere orthogonale Schutzstrategien anerkennen, die durch konventionelle Mittel, wie beispielsweise in Theodora W Greene und Peter G M Wuts (siehe oben) beschrieben, zur Verfügung stehen.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) kann unter Verwendung konventioneller Techniken bewirkt werden. Wenn beispielsweise R12, R13 und/oder R14 eine Aralkylgruppe ist, kann diese durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators (z.B. Palladium auf Kohle) abgespalten werden.
  • Wenn R12 und/oder R13 Tetrahydropyranyl ist, kann dies durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Durch R14 repräsentierte Acylgruppen können durch Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise mit einer Base wie Natriumhydroxid oder eine Gruppe wie Trichlorethoxycarbonyl kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden. Andere Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen können in Theodora W Greene und Peter G M Wuts (siehe oben) gefunden werden. In einer besonderen Ausführungsform von Verfahren (a) können R12 und R13 zusammen eine Schutzgruppe, wie in der Verbindung der Formel (III), repräsentieren:
    Figure 00240001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R14, R18, m und n wie in der Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) definiert sind, R15 und R16 werden unabhängig aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl gewählt. In einem bevorzugten Aspekt sind sowohl R15 als auch R16 Methyl.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann in eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) durch Hydrolyse mit verdünnter wässriger Säure umgewandelt werden, beispielsweise Essigsäure oder Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Transketalisierung in einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. einer Säure (z.B. Toluolsulfonsäure) oder eines Salzes (wie beispielsweise Pyridiniumtosylat) bei normaler oder erhöhter Temperatur.
  • Es wird anerkannt werden, dass die Schutzgruppen R12, R13, R14 und R18 (einschließlich der cyclisierten Schutzgruppe, gebildet durch R15 und R16, wie dargestellt in Formel (III)) in einem Einzelschritt oder sequenziell entfernt werden können. Die präzise Reihenfolge, in der die Schutzgruppen entfernt werden, wird teilweise von der Natur der Gruppen abhängen und wird für den Fachmann einfach erkennbar sein. Vorzugsweise wird, wenn R15 und R16 eine Schutzgruppe, wie in Formel (III) bilden, diese Schutzgruppe zusammen mit irgendeiner anderen Schutzgruppe an dem CH(OH)-Bestandteil, gefolgt von einer Entfernung von R14, entfernt.
  • Abhängig von der Natur der Gruppe R6 können einige Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin R14 Wasserstoff ist, aus der korrespondierenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden:
    Figure 00250001
    oder einem Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R12, R13, m und n wie für die Verbindung der Formel (II) oder (III) definiert sind.
  • In diesem Prozess sollte die Gruppe R6 so gewählt werden, dass sie ausreichend stabil ist, um einer Hydrolyse unter den Bedingungen zu widerstehen, die benötigt werden, um den Oxazolidinring in der Verbindung der Formel (IV) zu öffnen, um eine Verbindung der Formel (II) oder (III) zu ergeben.
  • Die Konversion einer Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (II) oder (III) kann durch eine Behandlung mit einer Base, beispielsweise einer nicht-wässrigen Base wie Kaliumtrimethylsilanolat oder einer wässrigen Base, wie beispielsweise wässrigem Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können aus der korrespondierenden Verbindung der Formel (V) hergestellt werden:
    Figure 00250002
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R4, R5, R12, R13, m und n wie für die Verbindung der Formel (II) definiert sind;
    durch Kupplung mit einer Verbindung der Formel (VI) oder einem Vorläufer davon:
    Figure 00260001
    worin R1, R2 und R3 wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind oder sie können jeweils unabhängig einen Vorläufer für diese Gruppen repräsentieren und L ist eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise eine Halogengruppe (typischerweise Brom oder Iod) oder ein Halogenalkylsulfonat (typischerweise Trifluormethansulfonat), gefolgt von einer Reduktion.
  • Die Kupplung der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) oder einem Vorläufer davon wird auf geeignete Weise in Gegenwart eines Katalysatorsystems, wie beispielsweise Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid mit einer organischen Base, wie beispielsweise Trialkylamin, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt. Das resultierende Alkin kann dann entweder mit oder ohne Isolation zur Bildung der Verbindung der Formel (IV) reduziert werden. Die Reduktion kann durch jedes geeignete Verfahren, wie beispielsweise Hydrierung, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium/Kohle oder Platinoxid, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet wohl bekannt sind.
  • Ein geeigneter Vorläufer der Verbindung der Formel (VI) würde eine Verbindung der Formel (VI) sein, worin einer oder mehr der Substituenten R1, R2 und R3 eine Gruppe ist/sind, die in die gewünschte Gruppe R1, R2 und/oder R3 umwandelbar ist/sind. Wenn beispielsweise R1 -XR6 sein soll und R6 die Gruppe (a) sein soll, kann ein geeigneter Vorläufer der Verbindung der Formel (VI) das primäre Amin anstelle des Substituenten R6 aufweisen, so dass der gewünschte Substituent R1 durch Reaktion mit einem geeigneten Isocyanat zum Erhalt einer Harnstoffgruppe -XNHC(O)NHCH2C(O)O(C1-6-Alkyl) gebildet werden kann. Die Umwandlung der gewünschten Gruppe R1 kann dann durch Stehenlassen des Harnstoffs in einem inerten Lösungsmittel, optional in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, oder einer organischen Base, z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, entweder vor oder nach der Kupplung mit der Verbindung der Formel (V) bewirkt werden. Alternativ kann die Harnstoffestergruppe, die oben angegeben ist, in die korrespondierende Harnstoffcarbonsäure hydrolysiert werden, gefolgt von einer Behandlung mit einer Mineralsäure wie Salzsäure oder einer starken organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure, um die gewünschte Hydantoingruppe zu ergeben. Das primäre Amin kann durch Reduktion einer korrespondierenden Nitrogruppe gebildet werden.
  • Wenn weiterhin beispielsweise die Gruppe R1 -XR6 sein soll und R6 die Gruppe (b) sein soll, kann ein geeigneter Vorläufer einen primären Harnstoff an Stelle der Gruppe R6 aufweisen, so dass der gewünschte Substituent R1 durch Reaktion mit einer geeigneten Verbindung der Formel (C1-6-Alkyl)O2CCR8R9L gebildet werden kann, worin L eine Abgangsgruppe ist, wie in der Verbindung der Formel (VI), typischerweise Chlor.
  • Wenn als noch weiteres Beispiel die Gruppe R1 -XR6 sein soll und R6 die Gruppe (c) sein soll, kann ein geeigneter Vorläufer eine Formylgruppe oder eine Gruppe -C(O)R8 anstelle der Gruppe R6 aufweisen, so dass der gewünschte Substituent R1 durch Reaktion mit NaCN und (NH4)2CO3 gebildet werden kann, wie in G. Wagner, B. Voigt und I. Lischke, Pharmazie, 1981, 36, 467 beschrieben.
  • Wenn als noch weiteres Beispiel die Gruppe R1 -XR6 sein soll und R6 die Gruppe (d) sein soll, kann ein geeigneter Vorläufer ein primäres Amin anstelle der Gruppe R6 aufweisen, so dass der gewünschte Substituent R1 durch Reaktion mit einem geeigneten Isocyanat zum Erhalt einer Harnstoffgruppe -NHC(O)NHCH2CH2L gebildet werden kann, worin L eine Abgangsgruppe ist, wie in der Verbindung der Formel (VI), typischerweise Chlor. Die Umwandlung der gewünschten Gruppe R1 kann dann durch Stehenlassen des Harnstoffs in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einer anorganischen Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid oder einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, entweder vor oder nach der Kupplung mit der Verbindung der Formel (V) bewirkt werden.
  • Wenn als weiteres Beispiel die Gruppe R1 -XR6 sein soll und R6 die Gruppe (f) sein soll, könnte ein geeigneter Vorläufer ein Isocyanat anstelle der Gruppe R6 aufweisen. Die Umwandlung der gewünschten Gruppe R6 könnte dann durch Reaktion mit einem maskierten Aminoaldehyd der Formel H2NCH2CH(OC1-6-Alkyl)2 in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan bewirkt werden. Die Cyclisierung zur gewünschten R6-Gruppe könnte dann durch Entfernung der Maskierung des Aldehyds bewirkt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, wie wässriger Trifluoressigsäure, wie in E. R. Parmee et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 749-754 beschrieben.
  • Wenn als weiteres Beispiel die Gruppe R1 XR6 sein soll und R6 die Gruppe (g) sein soll, könnte ein geeigneter Vorläufer eine Gruppe -COCH2NH2 anstelle von R6 aufweisen. Die Umwandlung in die gewünschte Gruppe R6 kann dann durch Behandlung mit Cyansäure bewirkt werden, gemäß dem von Rupe, Chem. Ber 1894, 27, 582 beschriebenen Verfahren.
  • Als weiteres Beispiel kann, wenn die Gruppe R1 -CH2R6 sein soll und R6 die Gruppe (h) sein soll, ein geeigneter Vorläufer eine Gruppe Br anstelle der Gruppe R6 aufweisen, so dass der gewünschte Substituent R1 durch Kupplung mit dem Anion gebildet werden kann, das von der Deprotonierung von Parabansäure (parabanic acid) oder einem geeigneten Derivat davon abstammt, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumhydrid. Wenn alternativ die Gruppe R1 R6 sein soll und R6 die Gruppe (h) sein soll, kann ein geeigneter Vorläufer eine Iodgruppe anstelle der Gruppe R6 aufweisen, so dass der gewünschte Substituent R1 durch eine Palladium-katalysierte Kondensation mit Parabansäure oder einem geeigneten Derivat davon gebildet werden kann.
  • Ein alternativer Vorläufer für den Fall, in dem R1 -XR6 sein soll und R6 die Gruppe (h), würde einen primären Harnstoff anstelle der Gruppe R6 aufweisen. Die Umwandlung in die gewünschte Gruppe R6 könnte dann durch Reaktion mit (C1-6-Alkyl)O2CCOCl bewirkt werden.
  • Wenn in einem weiteren Beispiel die Gruppe R1 XR6 sein soll und R6 die Gruppe (i) könnte ein geeigneter Vorläufer eine Gruppe -NHOH anstelle der Gruppe R6 aufweisen. Die Umwandlung in die gewünschte Gruppe R6 könnte dann durch Reaktion mit Chlorcarbonylisocyanat, wie bei M. S. Malamas et al., Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 31-42, bewirkt werden.
  • Wenn in einem anderen Beispiel die Gruppe R1 XR6 und R6 die Gruppe (j) sein soll, könnte ein geeigneter Vorläufer eine Gruppe -NHNH2 anstelle der Gruppe R6 aufweisen. Die Umwandlung in die gewünschte R6-Gruppe könnte dann durch Reaktion mit Harnstoff in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, wie bei J. A. Lenoir und B. L. Johnson, Tetrahedron Letters, 1973, 5123-5126, bewirkt werden.
  • Wenn R1 in einem noch weiteren Beispiel die Gruppe XR6 und R6 die Gruppe (k) sein soll, könnte ein geeigneter Vorläufer ein Isocyanat anstelle der R6-Gruppe aufweisen, so dass der gewünschte Substituent R1 durch Behandlung des Isocyanats mit Hydroxylamin und einem Chlorformat, beispielweise einem Akylchlorformat, wie Ethylchlorformat, gebildet werden kann und durch Behandlung der resultierenden Verbindung mit einer Base, beispielsweise NaOH, zur Bildung des gewünschten heterocyclischen Rings (G. Zinner und R. Weber, Arch. Pharm. Ber. 1965, 298, 580-587).
  • Wenn in einem weiteren Beispiel die Gruppe R1 XR6 und R6 die Gruppe (1) sein soll, könnte ein geeigneter Vorläufer ein Isocyanat anstelle der R6-Gruppe sein. Dies kann mit einem Alkylcarbazat, beispielsweise Ethylcarbazat, behandelt werden und das resultierende Produkt mit einer Base, z.B. Kaliumchlorid, behandelt werden, um den gewünschten Heterozyklus zu bilden (W Adam und N Carballeira J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 2874).
  • Die Verbindungen der Formel (V) können durch Kupplung einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00290001
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R12 und R13 wie für die Verbindung der Formel (V) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00290002
    hergestellt werden,
    worin R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (V) definiert sind und L1 ist eine Abgangsgruppe, beispielsweise eine Halogengruppe (typischerweise Brom oder Iod) oder ein Sulfonat wie ein Alkylsulfonat (typischerweise Methansulfonat), ein Arylsulfonat (typischerweise Toluolsulfonat) oder ein Halogenalkylalkylsulfonat (typischerweise Trifluormethansulfonat).
  • Die Kupplung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) kann in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem Metallhydrid, z.B. Natriumhydrid, oder einer anorganischen Base, wie beispielsweise Cäsiumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können aus dem korrespondierenden Dihalogenalkan und Hydroxyalkin durch konventionelle chemische Verfahren hergestellt werden, typischerweise in Gegenwart einer anorganischen Base, wie beispielsweise wässrigem Natriumhydroxid unter Phasentransferbedingungen in Gegenwart eines Salzes wie Tetraalkylammoniumbromid.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) können durch Ringschluss einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00300001
    worin R12 und R13 wie für die Verbindung der Formel (VII) definiert sind und R17 ist C1-6-Alkyl, beispielsweise tert-Butyl oder Aryl, beispielsweise Phenyl hergestellt werden. Der Ringschluss kann durch Behandlung mit einer Base wie Metallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, z.B. N,N-Dimethylformamid, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können aus dem korrespondierenden Keton der Formel (X) hergestellt werden:
    Figure 00300002
    worin R12 und R13 und R17 wie für die Verbindung der Formel (IX) definiert sind, durch Reduktion durch jedes geeignete Verfahren, z.B. durch Behandlung mit Boran in Gegenwart eines chiralen Katalysators wie beispielsweise CBS-Oxazaborolidin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindung der Formel (X) kann aus dem korrespondierenden Halogenid der Formel (XI) hergestellt werden:
    Figure 00300003
    worin R12 und R13 wie für die Verbindung der Formel (IV) definiert sind und Y ist Halogen, geeigneterweise Brom.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XI) in eine Verbindung der Formel (X) kann durch Reaktion mit dem geschützten Amin HN(COOR17)2 bewirkt werden, worin R17 wie für die Verbindung der Formel (X) definiert ist, in Gegenwart einer anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat, gefolgt von einer selektiven Entfernung von einer der COOR17-Gruppen, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) können aus der korrespondierenden Verbindung mit freien Hydroxymethyl- und Hydroxy-Substituenten hergestellt werden (die selbst aus 2-Brom-1-(4-hydroxy)-3-hydroxymethyl-phenethyl)ethanon hergestellt werden können, wobei dessen Herstellung in GB2140800 beschrieben ist, durch Behandlung mit 2-Methoxypropan in Aceton in Gegenwart einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure in einer Stickstoffatmosphäre oder durch irgendein anderes Standardverfahren) durch Bildung der geschützten Gruppen R13OCH2- und R12O-, worin R13 und R12 wie für die Verbindung der Formel (XI) definiert sind. Solche Verfahren werden in DE 35 13 885 (Glaxo) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) oder (III), worin R14 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, können gemäß den unten beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • In einem weiteren Verfahren (b) kann eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) durch Alkylierung eines Amins der Formel (XII) erhalten werden:
    Figure 00310001
    worin R12, R13, R14 und R18 jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind. Geeignete Schutzgruppen werden bei der Definition der Verbindungen der Formeln (II) und (III) diskutiert;
    mit einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00310002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) definiert sind und L1 ist eine Abgangsgruppe, wie vorher definiert für die Verbindung der Formel (VIII); gefolgt von einer Entfernung von allen vorhandenen Schutzgruppen durch konventionelle Verfahren, wie oben beschrieben, für die Entfernung von Schutzgruppen von Verbindungen der Formeln (II) und (III). Für eine schnelle Reaktion ist L1 vorzugsweise Brom oder wird in situ aus der korrespondierenden Verbindung in Brom umgewandelt, worin L1 Methansulfonat ist, beispielsweise durch Addition von Tetrabutylammoniumbromid zu der Reaktionsmischung.
  • Die Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) kann direkt gebildet werden (wenn in der Verbindung der Formel (XII) R12, R13, R14 und R18 jeweils Wasserstoff sind) oder über eine Verbindung der Formel (II) oder (III), die isoliert oder nicht isoliert sein kann (wenn mindestens einer von R12, R13, R14 und R18 in der Verbindung der Formel (XII) eine Schutzgruppe ist).
  • Die Reaktion von Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII) wird optional in Gegenwart einer organischen Base wie Trialkylamin, beispielsweise Diisopropylethylamin und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bewirkt.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) sind auf dem Gebiet bekannt (beispielsweise EP-A 0947498 ) oder können durch einen Fachmann auf dem Gebiet einfach hergestellt werden, beispielsweise aus dem korrespondierenden Halogenid der Formel (XI), wie oben definiert. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XI) in eine Verbindung der Formel (XII) kann durch Reaktion mit Natriumazid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, zum Erhalt der korrespondierenden Verbindung, worin Y N3 bedeutet, bewirkt werden. Die Carbonylgruppe kann dann in den korrespondierenden Alkohol durch jedes geeignete Verfahren reduziert werden, z.B. durch Behandlung mit Boran in Gegenwart eines chiralen Katalysators wie (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die Azidgruppe kann in die korrespondierende Amingruppe durch jedes geeignete Verfahren reduziert werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platinoxid.
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) können durch Kupplung einer Verbindung der Formel (VI) oder eines Vorläufers davon (worin einer oder mehr der Substituenten R1, R2 oder R3 eine Gruppe ist (sind), die in R1, R2 oder R3 umwandelbar ist) mit einer Verbindung der Formel (VIII), wie oben dargestellt, gefolgt von einer Reduktion, hergestellt werden.
  • Die Kupplung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung (VI) kann in Gegenwart eines Katalysatorsystems wie Bis(triphenylphosphin) palladiumdichlorid mit einer organischen Base wie Trialkylamin, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid bewirkt werden. Das resultierende Alkin kann dann entweder mit oder ohne Isolation zur Bildung einer Verbindung der Formel (XIII) reduziert werden. Die Reduktion kann durch jedes geeignete Verfahren, wie z.B. Hydrieren, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium/Kohle oder Platinoxid bewirkt werden. Wenn nötig, können die Substituenten R1, R2 und/oder R3 durch konventionelle Umwandlungen gebildet werden, bei denen ein Vorläufer vorliegt.
  • In noch einem weiteren Verfahren (c) kann eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XIV) erhalten werden:
    Figure 00330001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie in Formel (I) definiert sind und R12, R13, R14 und R18 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie oben definiert, repräsentieren.
  • Die Reduktion kann durch jedes geeignete Verfahren, wie z.B. Hydrieren, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium/Kohle oder Platinoxid bewirkt werden.
  • Es wird anerkannt werden, dass, wenn R12, R13, R14 und R18 jeweils Wasserstoff bedeuten, die Reduktion eine Verbindung der Formel (I) ergeben wird, wenn jedoch ein oder mehr R12, R13, R14 und R18 eine Schutzgruppe repräsentieren, wird die Reduktion eine Verbindung der Formel (II) oder (III) ergeben, die dann zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) von Schutzgruppen befreit werden kann.
  • Eine Verbindung der Formel (XIV) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII), wie vorher definiert, mit einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden:
    Figure 00340001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) definiert sind und L1 wie für die Verbindung der Formel (XIII) definiert ist.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formeln (XIV) und (XV) wird optional in Gegenwart einer organischen Base, wie Trialkylamin, beispielsweise Diisopropylethylamin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid bewirkt.
  • Die Verbindung der Formel (XV) kann durch Kupplung einer Verbindung der Formel (VI), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (VIII), wie oben definiert, wie für die erste Stufe der Herstellung der Verbindungen (XIII) ohne Reduktionsschritt hergestellt werden.
  • Ein Alkin der Formel (XV) kann auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI): L2CR4R5(CH2)mL3 (XVI)worin R4, R5 und n wie oben definiert sind und L2 und L3 jeweils eine Abgangsgruppe repräsentieren, wobei die Gruppen unabhängig beispielsweise aus den oben für L und L1 definierten gewählt werden können, mit einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00340002
    unter Verwendung konventioneller Verfahren, wie beispielsweise für die Herstellung der Verbindungen (VIII) beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) können durch Umsetzen eines Hydroxyalkins
    Figure 00340003
    mit einer Verbindung der Formel (VI) unter Verwendung von Verfahren, die zu den oben für eine Kupplung einer Verbindung (V) mit einer Verbindung (VI) beschriebenen analog sind, hergestellt werden.
  • In einem weiteren Verfahren (d) kann eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00350001
    hergestellt werden, worin R12, R13 und R18 wie vorher definiert sind und L4 ist eine Abgangsgruppe, mit einem Amin der Formel (XIX):
    Figure 00350002
    gefolgt von einer Entfernung von allen vorliegenden Schutzgruppen durch konventionelle Verfahren, wie oben beschrieben, für die Entfernung der Schutzgruppen von Verbindungen der Formel (II).
  • Die Reaktion kann unter Verwendung konventioneller Bedingungen, wie z.B. Versetzreaktionen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII) können durch auf dem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIX) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einem Amin R14NH2 hergestellt werden.
  • In einem weiteren Verfahren (e) kann eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) durch Entfernung eines chiralen Hilfsstoffs von einer Verbindung der Formel (IIa):
    Figure 00350003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für Formel (I) definiert sind, R12, R13, R14 und R18 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie oben definiert, repräsentieren und R19 einen chiralen Hilfsstoff repräsentiert, hergstellt werden.
  • Ein "chiraler Hilfsstoff" ist ein Bestandteil, der in ein Molekül eingeführt wird, um die Stereochemie des gebildeten Produkts zu beeinflussen und insgesamt oder teilweise zu einem späteren Zeitpunkt entfernt wird. Ein chiraler Hilfsstoff kann simultan als Schutzgruppe wirken.
  • Viele chirale Hilfsstoffe sind kommerziell erhältlich und der Fachmann auf dem Gebiet würde einen, je nach den gewünschten Eigenschaften, d.h. der gewünschten absoluten Stereochemie, und der Kompatibilität mit den verwendeten Prozessen, wählen. Chirale Hilfsstoffe, die zur Verwendung in diesem Verfahren geeignet sind, beinhalten das S-Isomer und/oder das R-Isoer von Phenylglycinol und substituierte Derivate davon, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Der chirale Hilfsstoff ist vorzugsweise ein Bestandteil der Formel:
    Figure 00360001
    oder ein einzelnes Enantiomer davon, worin R20 C1-6-Alkyl repräsentiert oder optional substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei die optionale Substitution ein oder mehr sind, unabhängig gewählt aus C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Nitro, beispielsweise para-Hydroxyphenyl.
  • Noch bevorzugter ist der chirale Hilfsstoff der folgende Bestandteil:
    Figure 00360002
    worin R wie oben definiert ist. Alternativ kann er ein Bestandteil der folgenden Formel sein:
    Figure 00360003
    worin R20 wie oben definiert ist.
  • Vorzugsweise repräsentiert R20 Phenyl, optional substituiert, wie oben beschrieben. Noch bevorzugter repräsentiert R20 nicht-substituiertes Phenyl.
  • Der chirale Hilfsstoff in diesem Verfahren kann typischerweise durch Hydrogenolyse unter Verwendung von beispielsweise eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder vorzugsweise unter Verwendung von Palladiumhydroxid (Pearlman's-Katalysator) entfernt werden. Vorteilhafterweise ist die Entfernung des chiralen Hilfsstoffs besonders effizient, wenn der Pearlman's-Katalysator verwendet wird. Das Verfahren zur Entfernung ist insbesondere dann geeignet, wenn R20 Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Alternativ kann der Stickstoff, an den der Hilfsstoff angebunden ist, unter oxidierenden Bedingungen derivatisiert werden, um vor einem Eliminieren durch Erwärmen, um ein sekundäres Amin zu ergeben, das N-Oxid zu bilden.
  • Eine Verbindung der Formel (IIa) kann durch Reduktion des korrespondierenden Alkins der Formel (XIVa)
    Figure 00370001
    hergestellt werden, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für Formel (I) definiert sind und R12, R13, R14 und R18 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie oben definiert, repräsentieren. Vorzugsweise bilden in den Verbindungen der Formeln (IIa) und (XIVa) die Schutzgruppen R12 und R13 zusammen eine Gruppe -CR15R16- wie in den Verbindungen der Formel (III).
  • Die Reduktion eines Alkins der Formel (XIVa) kann durch auf dem Gebiet wohlbekannte Verfahren bewirkt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle oder noch bevorzugter Palladiumhydroxid (Pearlman's-Katalysator). Der chirale Hilfsstoff kann auch unter reduktiven Bedingungen entfernt werden. Vorteilhafterweise kann daher die Reduktion des Alkins und Entfernung des chiralen Hilfsstoffs gleichzeitig in einer "one-pot"-Reaktion bewirkt werden.
  • Ein Alkin der Formel (XIVa) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XX)
    Figure 00370002
    mit einer Verbindung der Formel (VI) unter den oben zur Kupplung der Verbindungen (V) und (VI) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XX) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIIa)
    Figure 00380001
    mit einem Aldehyd der Formel (XXI)
    Figure 00380002
    unter Verwendung von bekannten Verfahren zur Bewirkung einer reduktiven Aminierung, z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid in einem Lösungsmittel wie Chloroform, hergestellt werden.
  • Ein Aldehyd der Formel (XXI) kann aus einem korrespondierenden Halogenid der Formel (VIII) unter Verwendung von Standardverfahren, wie einer Behandlung mit Natriumbicarbonat in einem Lösungsmittel wie DMSO bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 130 bis 160°C, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XIIa) kann aus einer Verbindung der Formel (Xa) hergestellt werden
    Figure 00380003
    worin R12, R13 und R19 wie vorher beschrieben sind, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. einer Hydridquelle, z.B. Natriumborhydrid. Vorzugsweise findet dieses Verfahren in Gegenwart eines inerten Metallsalzes, wie z.B. Calciumchlorid, geeigneterweise bei einer nicht extremen Temperatur, z.B. unterhalb der Umgebungstemperatur, wie beispielsweise 0°C, statt. Dies ermöglicht es, dass die gewünschte Stereochemie effizient mit gutem enantiomeren Überschuss auf einer frühen Stufe der Synthese eingeführt wird, wobei preisgünstige und relativ harmlose Reagenzien verwendet werden. Weiterhin kann der enantiomere Überschuss durch Umkristallisieren des Produkts dieses Prozesses erhöht werden.
  • Eine Verbindung der Formel (Xa) kann aus einer Verbindung der Formel (XI), wie vorher definiert, durch Reaktion mit einem geeigneten chiralen Amin, z.B. (S)-Phenylglycinol, in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base in einem inerten Lösungsmittel bei nicht extremen Temperaturen hergestellt werden.
  • Eine detaillierte Beschreibung eines analogen Verfahrens zum Weg (e) kann in der veröffentlichten internationalen Anmeldung Nr. WO/0196278 gefunden werden.
  • In dem obigen Verfahren (e) wird es bevorzugt, dass die Schutzgruppen R12 und R13 zusammen eine Schutzgruppe, wie in Formel (III) gezeigt, bilden.
  • Es wird anerkannt werden, dass in jedem der Wege (a) bis (e), wie oben beschrieben, die genaue Reihenfolge der Syntheseschritte, durch die die verschiedenen Gruppen und Bestandteile in das Molekül eingefügt werden, variiert werden kann. Es wird im Wissen des Praktikers auf dem Gebiet liegen, dass sichergestellt wird, dass die Gruppen und Bestandteile auf einer Stufe des Verfahrens eingefügt werden, so dass sie nicht durch darauffolgende Transformationen und Reaktionen beeinflusst werden, und die Reihenfolge der Syntheseschritte entsprechend zu wählen.
  • Die enantiomeren Verbindungen der Erfindung können durch (i) Abtrennung der Komponenten der korrespondierenden razemischen Mischung beispielsweise durch chirale Chromatographiesäulen, enzymatische Auflösungsverfahren oder Herstellung und Abtrennen geeigneter Diasteromere oder (ii) durch direkte Synthese aus den geeigneten chiralen Intermediaten durch die oben beschriebenen Verfahren, erhalten werden.
  • Optionale Umwandlungen der Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) in ein korrespondierendes Salz können auf geeignete Weise durch Reaktion mit einer geeigneten Saure oder Base bewirkt werden. Eine optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) in ein korrespondierendes Solvat kann durch dem Fachmann auf dem Gebiet bekannte Verfahren bewirkt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Intermediate für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), (Ia) oder (Ib) bereit, beispielsweise: Verbindungen der Formel (II), (III) und (XIV), wie oben definiert, oder ein optisches Isomer, ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon; insbesondere eine Verbindung, gewählt aus:
    3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2-on; und
    1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-{2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-{2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}pentyl)oxy]pentyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{5-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]pentyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-{3-{6-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]hexyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{6-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]hexyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    (5S)-5-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion;
    2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-{2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid;
    5-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzyl}imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-{2,2-Dimethyl-4H-1,3-benodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-{2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}phenyl)-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion;
    1-(3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]propyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    N-[1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]harnstoff;
    3-Benzyl-1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl]imidazolidin-2,4-dion;
    1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-3-methylimidazolidin-2,4-dion;
    Ethyl-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetat;
    2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid;
    1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-Benzyl-1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion; und
    4-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-1,2,4-triazolidin-3,5-dion.
  • Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele als Illustration angegeben:
  • Synthesebeispiele
  • In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • LCMS:
    Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie
    MS:
    Massenspektrometrie
    TSP+ve:
    Thermospray-Massenspektrum, positiver Modus
    HPLC:
    Hochdruckflüssigchromatographie
    RT:
    Retentionszeit
    THF:
    Tetrahydofuran
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    EtOAc:
    Ethylacetat
    Et2O:
    Diethylether
    EtOH:
    Ethanol
    MeOH:
    Methanol
    bp:
    Siedepunkt
    ca:
    Zirka
    h:
    Stunde(en)
    min:
    Minute(n)
  • Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Silikagel bezieht sich auf Merck Silikagel 60, Artikelnummer 7734. Flash-Silikagel bezieht sich auf Merck Silikagel 60, Artikelnummer 9385.
  • Biotage bezieht sich auf vorher gepackte Silikagelpatronen, enthaltend KP-Sil, auf einem flash 12i Chromatographiemodul.
  • Bond Elut sind vorher gepackte Patronen, die in parallelen Reinigungen, üblicherweise unter Vakuum, verwendet werden. Diese sind kommerziell von Varian erhältlich.
  • Die LCMS wurde auf einer Supelcosil LCABZ+PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, eluierend mit 0,1 % HCO2H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05 % HCO2H 5 % Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten 0-0,7 min 0 % B, 0,7-4,2 min 100 % B, 4,2-5,3 min 0 % B, 5,3-5,5 min 0 % B bei einer Flussrate von 3 ml/min. Die Massenspektren wurden auf einem Fisons VG Platform-Spektrometer unter Verwendung eines Elektrospray-Positiv- und Negativmodus (ES+ve und ES-ve) aufgezeichnet.
  • Die HPLC wurde auf einer LCABZ+PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, Eluieren mit 0,1 % Ameisensäure und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05 % Ameisensäure 5 % Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten 0-1 min 0 % B, 1-10 min 100 % B, 10-13 min 100 % B, 13-15 min 0 % B bei einer Flussrate von 1 ml/min, wobei bei 215 bis 330 nm nachgewiesen wurde. Beispiel 1: 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat)
  • i)6-Bromhexyl-but-3-ynylether
  • 3-Butyn-1-ol (42,4 ml) wurde kräftig mit 1,6-Dibromhexan (260 ml) und Tetrabutylammoniumbisulfat (2,4 g) in 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (200 ml) unter Stickstoff für 3 Tage gerührt. Wasser (ca. 700 ml) wurde zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rest in Petroleumether (bp 40-60°C) wurde auf eine Säule aus Silikagel (1,5 kg) geladen und die Säule wurde mit Petroleumether (bp 40-60°C) eluiert, dann mit 10 % Diethylether in Petroleumether (bp 40-60°C) um die Titelverbindung (103,3 g) zu ergeben.
  • ii) 1-{4-[4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}-3-nitrobenzol
  • Eine Mischung aus 1-Iod-3-nitrobenzol (3 g), 6-Bromhexyl-but-3-ynylether (3 g), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,421 g), Kupfer(I)-Iodid (0,114 g) in DMF (10 ml) und Diisopropylethylamin (4 ml) wurde unter Stickstoff für 5 Stunden bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der Rest in EtOAc verdünnt und mit 2 M HCl, NaHCO3, Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde durch Evaporation entfernt und der Rest auf einer Biotage-Säule chromatographiert, wobei mit Ether:Petroleumether (40-60°C) (1:9) eluiert wurde, um die Titelverbindung (4,12 g) zu ergeben. LCMS RT = 4,14 min.
  • iii) 6-{[4-(3-Nitrophenyl)but-3-ynyl]oxy]hexylacetat
  • Eine Mischung aus 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}-3-nitrobenzol (4,18 g), Natriumacetat (9,68 g), Tetrabutylammoniumbromid (384 mg) in DMF (15 ml) und Wasser (10 ml) wurde 6 Stunden auf 75°C erwärmt. Man ließ die Mischung dann auf 20°C abkühlen und es wurde mit Et2O extrahiert. Die organische Lösung wurde konzentriert und durch Chromatographie auf einer Biotage (40 g) gereinigt, wobei mit Et2O-Petroleumether eluiert wurde (1:19 ansteigend auf 1:1), um die Titelverbindung zu ergeben (2,973 g). LCMS RT = 3,84 min.
  • iv) 6-[4-(3-Aminophenyl)butoxy]hexylacetat
  • 6-{[4-(3-Nitrophenyl)but-3-ynyl]oxy}hexylacetat (2,973 g) wurde über PtO2 (300 mg) in EtOH über 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und es wurde mit EtOH gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Waschungen wurden bei reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (2,844 g) LCMS RT = 3,30 min.
  • v) Ethyl-N-({[3-(4-({[6-(acetyloxy)hexyl]oxy}butyl)phenyl]amino}carbonyl)glycinat
  • 6-[4-(3-Aminophenyl)butoxy]hexylacetat (2,84 g) in CH2Cl2 (30 ml) wurde mit Ethylisocyanatoacetat (1,2 ml) behandelt. Nach 0,75 Stunden wurde die Mischung mit MeOH (2 ml) behandelt und 0,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, auf einer 10 g Silika-Bond-Flut-Patrone gereinigt, wobei mit Et2O-Petroleumether (1:1) und dann mit Et2O eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (3,33 g) ES+ve 437 (MH)+.
  • vi) 3-(3-{4-[(6-Hydroxyhexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus Ethyl-N-({[3-(4-{[6-(acetyloxy)hexyl]oxy}butyl)phenyl]amino}-carbonyl)glycinat (2,967 g) in Ethanol (30 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion; 280 mg) behandelt und die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der Rest in Essigsäure (10 ml) und konzentriertem HBr (1 ml) gelöst und die Mischung für 1 Stunde auf 75°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der Rest zwischen EtOAc und Sole getrennt. Die organische Lösung wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rest wurde in MeOH (30 ml) gelöst, SOCl2 (0,5 ml) wurde zugefügt und die Lösung 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung entfernt (2,67 g) ES+ve 349 (MH)+.
  • vii) 6-{4-[3-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)phenyl]butoxy}hexylmethansulfonat
  • 3-(3-{4-[(6-Hydroxyhexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion (2,67 g) in CH2Cl2 (50 ml) und Triethylamin (1,2 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (1,22 ml) behandelt und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 2 M HCl, NaHCO3 gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie auf Biotage (40 g) gereinigt, wobei mit EtOAc-Petroleumether (1:1) und dann mit 2 % MeOH-CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (1,186 g) ES+ve 427(MH)+.
  • viii) 2-Azido-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanon
  • 2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanon (Glaxo DE 35 13 885 , 1985) (52 g) in DMF (300 ml) wurde mit Natriumazid (12,24 g) behandelt und die Mischung wurde 2 Stunden bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben (39,11 g). TSP+ve 248(MH)+.
  • ix) (1R)-2-Azido-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol-Lösung in Toluol (1 M, 7,5 ml) wurde zu THF (75 ml) zugefügt und die Lösung wurde auf 0°C verdünnt. Ein Boran-THF-Komplex (1 M Lösung in THF, 125 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff 15 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 2-Azido-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanon (24,7 g) in THF (250 ml) wurde tröpfchenweise über 1,5 Stunden bei 5°C zugefügt. Die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt und dann vorsichtig mit 2M HCl (100 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert und die organische Schicht mit 2M HCl, NaHCO3, Sole, gewaschen, getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde durch Evaporation entfernt und der Rest auf einer Biotage-Säule chromatographiert, wobei mit Ether-Petroleumether (40-60°C) (1:9; 1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (16,99 g). ES+ve 250 (MH)+.
  • x) (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • (1R)-2-Azido-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (16,99 g) wurde über 10 % Pd-C (1 g) in EtOH (300 ml) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration gesammelt und mit EtOH gewaschen. Die kombinierten Waschungen wurden bei reduziertem Druck verdampft und der Rest in Ether zerkleinert, um die Titelverbindung (5,86 g) zu ergeben. Die Mutter-Liquors wurden auf einer Biotage-Säule chromatographiert, wobei mit Toluol:EtOH:wässrigem Ammoniak (85:14:1) eluiert wurde, um eine weitere Charge der Titelverbindung zu ergeben (5,99 g). LCMS RT = 1,68 min, ES+ve 206 (MH-H2O)+.
  • xi) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 6-{4-[3-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)phenyl]butoxy}hexyl-methansulfonat (766 mg) in DMF (8 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumbromid (578 mg) und (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (544 mg) behandelt und die Mischung wurde 3 Tage bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der Rest in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie auf Biotage (40 g) gereinigt, wobei mit 3 % 2M NH3 in MeOH:CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (417 mg). ES+ve 554 (MH)+.
  • xii) 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • Eine Lösung aus 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion (414 mg) in Essigsäure (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde für 30 Minuten auf 75°C erwärmt, bevor zur Trockne verdampft wurde. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Biotage (40 g) gereinigt, wobei mit CH2Cl2:MeOH:2M NH3 in MeOH (85:10:5) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden kombiniert und zur Trockne verdampft. Aceton (10 ml) wurde zugefügt und die Mischung wiederum bei reduziertem Druck evaporiert, um die Titelverbindung zu ergeben (290 mg). LCMS RT = 2,44 min, ES+ve 514 (MH)+.
    1H NMR (DMSO+D2O) 7,36 (1H, t, J 8 Hz), 7,28 (1H, br s), 7,20 (1H, d, J 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8 Hz), 7,04 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 6,73 (1H, d, J 8 Hz), 4,73 (1H, dd, J 5,8 Hz), 4,45 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,33 und 3,30 (2H jeweils, t, J 7 Hz), 2,98-2,90 (2H, m), 2,86 (2H, t, J 7 Hz), 2,59 (2H, t, J 7 Hz), 1,85 (3H, s), 1,62-1,4 (8H, m), 1,3-1,2 (4H, m)
  • Beispiel 2: 3-[3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 1-{3-[(7-Bromheptyl)prop-1-ynyl}-3-nitrobenzol
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1ii) beschriebenen hergestellt. tlc Rf 0,21 (5 % Et2O/Petrol)
  • ii) 7-{[3-(3-Nitrophenyl)prop-2-ynyl]oxy}heptylacetat
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1iii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,78 min
  • iii) 7-[3-(3-Aminophenyl)propoxy]heptylacetat
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1iv) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,38 min
  • iv) Ethyl-N-({[3-(3-{[7-
  • (Acetyloxy)heptyl]oxy}propyl)phenyl]amino}carbonyl)glycinat
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1v) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,52 min
  • v) 3-(3-{3-[(7-Hydroxyheptyl)oxy]propyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1vi) beschriebenen hergestellt. ES+ve 349 (MH)+.
  • vi) 7-{3-[3-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)phenyl]propoxy}heptyl-methansulfonat
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1vii) beschriebenen hergestellt. ES+ve 427 (MH)+.
  • vii) 3-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion-formet
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1xi) beschriebenen hergestellt. ES+ve 554 (MH)+.
  • viii) 3-[3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,39min, ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 3: 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2-on-acetat
  • i) Di(tert-Butyl)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodicarbonat
  • Cäsiumcarbonat (70,4 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus 2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanon, (Glaxo, DE 35 13 885 , 1985) (61,8 g) und Di-t-butyl-iminodicarboxylat (47,15 g) in Acetonitril (600 ml) unter Stickstoff zugefügt. Nach kräftigem Rühren bei 21°C für 24 Stunden wurde die Mischung mit Wasser (ca. 800 ml) verdünnt und das Produkt wurde mit Diethylether (1 l, dann 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf ca. 400 ml konzentriert. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. (24,4 g) δ (CDCl3) 7,78 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) und 1,48 (18H, s). Eine weitere Konzentration der Mutterliquors ergab ein zusätzliches Produkt (13,8 g). Eine dritte Ernte (7,1 g) wurde durch Chromatographieren der Mutterliquors auf Silikagel erhalten, wobei mit dem geeigneten Eluat verdampft und mit Diethylether zerkleinert wurde.
  • ii) tert-Butyl-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylcarbamat
  • Trifluoressigsäure (92 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Di(tert-butyl)2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-ethylimidodicarbonat, (352,55 g) in Dichlormethan (3,6 l) bei 21° zugefügt und die Reaktion wurde 1,5 Stunden gerührt. Eine wässrige NaOH-Lösung (1,75 l) wurde zugefügt und nach 10 Minuten wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl verdampft. Dies wurde unter Hochvakuum über Nacht gelagert und dann mit Hexan:Ether (3:1) zerkleinert, um das Rohprodukt (226,61 g) zu ergeben. Dies wurde durch Umkristallisieren aus Diethylether gereinigt, um die Titelverbindung (122,78 g) zu ergeben. Ein weiteres Produkt (61,5 g) wurde aus den Mutterliquors durch Verdampfung und Chromatographie auf einer Biotage unter Verwendung von 15 % Ethylacetat in Hexan erhalten.
    LCMS RT = 3,37 min.
  • iii) tert-Butyl-(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethylcarbamat
  • Eine 2 M Lösung aus Boran-Dimethylsulfid in THF (28 ml) wurde langsam zu einer 1 M Lösung aus (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol in Toluol (56 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugefügt. Eine Lösung aus tert-Butyl-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylcarbamat, (108,2 g) in THF (1,3 l) wurde langsam zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde, gefolgt von einer 2 M Lösung Boran-Dimethylsulfid in THF (252 ml) über 50 Minuten. Nach 1 Stunde wurde 2 M HCl (170 ml) unter Kühlen zugefügt und die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde konzentriert und das Produkt durch Chromatographie auf Flash- Silikagel (800 g) gereinigt, wobei sukzessiv mit Hexan:Ethylacetat (4:1, dann 3:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (93,3 g), LCMS RT = 3,31 min.
  • iv) (5R)-5-(2 2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • tert-Butyl-(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethylcarbamat, (86,37 g) in DMF (600 ml) wurde tröpfchenweise zu einer gerührten Suspension Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 11,9 g) in DMF (160 ml) unter Kühlen zugefügt, so dass die innere Temperatur bei 0°C unter Stickstoff blieb. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 21°C gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt und 2 M HCl (134 ml) wurde zugefügt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die Lösung wurde zweimal mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (63,55 g) LCMS RT = 2,66 min.
  • v) 6-Bromhexyl-but-3-ynyl-ether
    • wurde wie in Beispiel 1(i) beschrieben, hergestellt.
  • vi) (5R)-3-[6-(But-3-ynyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (10 g) in DMF (100 ml) wurde tröpfchenweise zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 2,33 g) in DMF (50 ml) unter Rühren unter Stickstoff zugefügt, wobei die innere Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Das Rühren wurde für 1 Stunde bei 0 bis 5°C fortgesetzt. Die Mischung wurde wieder auf 0° abgekühlt und eine Lösung aus 6-Bromhexyl-but-3-ynyl-ether (14,7 g) in DMF (50 ml) wurde über 1 Minute zugefügt. Die Mischung wurde dann bei 20 bis 30° 2 Stunden gerührt. 2 M HCl (9 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde zwischen Wasser und Diethylether geteilt. Die wässrige Schicht wurde mit mehr Diethylether extrahiert und die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Sole gewaschen. Nach einem Trocknen (MgSO4) wurde die Lösung konzentriert und auf eine Säule aus Silikagel (600 g) geladen, die in Diethylether:Petroleumether (bp 40-60°) (1:2) aufgestellt war. Die Säule wurde sukzessiv mit dieser Mischung eluiert, dann (1:1) und dann Diethylether, um die Titelverbindung zu ergeben (13,88 g) LCMS RT = 3,45 min.
  • vii) 1-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus 3-Iodanilin (1 g) in CH2Cl2 (5 ml) und Diisopropylethylamin (2 ml) wurde mit 2-Chlorethylisocyanat (0,4 ml) behandelt und die Mischung wurde 3 Tage bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 2 M HCl gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rest wurde in DMF (5 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 182 mg) behandelt und die Mischung wurde 20 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit 2 M HCl gewaschen, mit Sole, getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde aus heißem EtOAc/MeOH kristallisiert. Eine Zerkleinerung in Et2O des Rests, der durch Verdampfung des Mutterliquors erhalten wurde, ergab die Titelverbindung (240 mg). LCMS RT = 3,03 min.
  • viii) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)3-[6-({4-(3-(2-oxo- imidazolidin-yl)phenyl]but-3-ynyl}oxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • (5R)-3-[6-(But-3-ynyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (376 mg) wurde mit 1-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2-on (250 mg) in DMF (10 ml) und Diisopropylethylamin (3 ml) unter Stickstoff 10 Minuten gerührt. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (30 mg) und Kupfer(I)iodid (8 mg) wurden zugefügt und die Mischung wurde 17 Stunden unter Stickstoff bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und der Rest auf Biotage (40 g) chromatographiert, wobei mit EtOAc-Petroleumether (bp 40-60°C) (1:1) eluiert wurde und dann auf zwei präparativen Platten (20 × 20 cm), wobei mit MeOH-CH2Cl2 (1:19) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (120 mg). LCMS RT = 3,49 min.
  • ix) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-(6-{4-[3-(2-oxoimidazolidin-1-yl)phenyl]butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[6-({4-[3-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)phenyl]but-3-ynyl}oxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on (120 mg) wurde über Platinoxid (54 mg) in EtOH (100 ml) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Rest mit EtOH ausgelaugt. Die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (113 mg). LCMS RT = 3,55 min.
  • x) 1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-hydroxyethyllamino}hexyl)oxy]butyllphenyl)imidazolidin-2-on
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-(6-{4-[3-(2-oxoimidazolidin-yl)phenyl]butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidin-2-on (113 mg) wurde in THF (8 ml) gerührt, während mit einem kräftigen Stickstoffstrom 3 Minuten gereinigt wurde. Kaliumtrimethylsilanolat (285 mg) wurde zugefügt und die Mischung bei 80°C unter Stickstoff 0,75 Stunden gerührt. MeOH (10 ml) wurde zugefügt und dann wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in MeOH gelöst und auf eine Silika-Bond-Flut-Patrone (10 g) aufgebracht, die in CH2Cl2 präkonditioniert war, wobei mit CH2Cl2, 5 % MeOH-CH2Cl2, 2 % eluiert wurde, ansteigend auf 10 % 2 M NH3 in MeOH-CH2Cl2, um die Titelverbindung zu ergeben (39 mg). LCMS RT = 2,94 min.
  • xi) 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2-on-acetat
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1 xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,47 min, ES+ve 500 (MH)+
  • Beispiel 4: 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-format
  • i) 1-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus 3-Iodphenylharnstoff (2,1 g) in DMF (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion; 640 mg), gefolgt von Ethylchloracetat (0,93 ml) behandelt und die Mischung wurde 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und 2 M HCl geteilt und die organische Lösung mit NaHCO3, Sole, gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (2,08 g)
    ES+ve 303 (MH)+.
  • ii) 1-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]hexyl}oxy)but-1-ynyl]phenyl}imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 3vi) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,63 min
  • iii) 1-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]hexyl}oxy)butyl]phenyl}imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 3vii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,53 min
  • iv) 1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 3viii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,98 min
  • v) 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-formst
    • wurde unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf HPLC gereinigt, wobei mit einem Gradienten von MeCN-H2O-HCO2H eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 2,53 min, ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 5: 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) Ethyl-N-{[(3-iodphenyl)amino]carbonyl}glycinat
  • Eine Lösung aus 3-Iodanilin (9,39 g) in Dichlormethan (75 ml) wurde mit Ethylisocyanatoacetat (7,21 ml) bei 0°C behandelt und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und man ließ sie sich auf 20°C erwärmen. EtOH (10 ml) wurde zugefügt und die Mischung 15 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft und der Rest in Et2O zerkleinert, um die Titelverbindung zu ergeben (12,9 g) LCMS RT = 3,08 min.
  • ii) 3-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus Ethyl-N-{[(3-iodphenyl)amino]carbonyl}glycinat (9,42 g) in DMF (60 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 1,2 g) bei 20°C behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit wässrigem 2 M HCl (200 ml) behandelt und über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. (6,9 g) LCMS RT = 2,45 min.
  • iii) 3-(3-(4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Mischung aus 3-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (0,75 g), 6-Bromhexyl-but-3-ynyl-ether (1,3 g), Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (87 mg) in DMF (10 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (3 ml) und Kupfer(I)iodid (23 mg) behandelt und die Mischung wurde 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt, der Rest mit EtOAc verdünnt und mit wässriger 2 M HCl gewaschen, mit wässrigem verdünntem Ammoniak, Sole und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest auf zwei Bond-Flut 10 g SilikaPatronen gereinigt, wobei mit Dichlormethan, Et2O und EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (760 mg) zusammen mit 3-(3-{4-[(6-Iodhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion (760 mg, 22:3).
  • iv) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Mischung aus 3-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion und 3-(3-{4-[(6-Iodhexyl)oxy}but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion (760 mg, 22:3), (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (800 mg) in DMF (5 ml) wurde 22 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest mit EtOAc verdünnt und mit Wasser, Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde konzentriert und gereinigt durch Chromatographie auf Biotage (40 g), wobei mit Dichlormethan:MeOH:1 M Ammoniak in Methanol (98:1:1 bis 95:4:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (368 mg) LCMS RT = 2,59 min.
  • v) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl)phenyl)-imidazolidin-2,4-dion (368 mg) wurde über Platinoxid (100 mg) in EtOAc (100 ml) über 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc und EtOH gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Waschungen wurden bei reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (LCMS RT = 2,55 min) zu ergeben.
  • vi) 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen, hergestellt, LCMS RT = 2,38 min, ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 6: 3-[3-(4-{[6-{[(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • (i) (1R)-2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Eine Lösung aus R-Diphenylprolinol (75 mg) in THF (2 ml) wurde mit Boran-THF (1 M, 20,5 ml) über 20 Minuten bei 20°C unter Stickstoff behandelt. Nachdem die Zugabe vollständig war, ließ man die Lösung zwischen 30 und 35°C 1 Stunde stehen und dann wurde auf Eis gekühlt und 2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanon ( DE 35 13 885 ) (3,9 g) in THF (10 ml) wurde über 1,5 Stunden zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde für weitere 0,5 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann wurde Methanol (4 ml) bei 0°C zugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Chromatographie auf Flash-Silikagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Cyclohexan (1:4) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (3,31 g) δ (CDCl3) 7,15 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,03 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J 8 Hz), 4,85 (3H, s und m), 3,61 (1H, dd, J 10,4 Hz), 3,50 (1H, dd, J 10,9 Hz), 1,54 (6H, s).
  • (ii) {[(1R)-2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethyl]oxy}(triethyl)silan
  • Triethylsilylchlorid (205 g) wurde tröpfchenweise zu einer gerührten Mischung aus (1R)-2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (350 g) und Imidazol (108,5 g) in DMF (875 ml) bei 5°C zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung auf 15°C erwärmt und gerührt und zwar bei dieser Temperatur für 1 Stunde. n-Hexan (3.500 ml) wurde der Mischung dann zugefügt, die mit Wasser gewaschen wurde (3 × 1.750 ml). Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, bevor gefiltert und bei reduziertem Druck konzentriert wurde, um die Titelverbindung (488,6 g) als Öl zu ergeben, δ (DMSO-d6) 7,18 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,10 (1H, s), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,83 (1H, m), 4,78 (2H, d, J 6,9 Hz), 3,55 (2H, m), 1,45 (6H, s), 0,84 (9H, t, J 8,1 Hz), 0,51 (6H, m).
  • iii) N-Benzyl-N-{(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[(triethylsilyl)oxy]ethyl}amin
  • Eine Mischung aus {[(1R)-2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-ethyl]oxy}(triethyl)silan (130 g) und Benzylamin (177 ml) in 1,4-Dioxan (650 ml) wurde bei 105°C unter Rühren über Nacht erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (150 mol) und Diethylether (1.200 ml) zugefügt. Die Schichten wurden getrennt und die Etherschicht wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (3 × 600 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und dann Sole (200 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Na2SO4 vor einem Filtern und Konzentrieren bei reduzierendem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (129,9 g) als Öl zu ergeben, δ (CDCl3) 7,22 (5H, m), 7,02 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,86 (1H, s), 6,68 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,75 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,73 (2H, s), 2,70 (2H, m), 1,46 (6H, s), 0,79 (9H, m), 0,44 (6H, m).
  • iv) (1R)-2-(Benzylamino)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Tetrabutylammoniumfluorid (395 ml, 1 M in THF) wurde tröpfchenweise zu einer gerührten Lösung aus N-Benzyl-N-{(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[(triethylsilyl)oxy]ethyl}amin (129,9 g) in THF (900 ml) bei 5°C zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 15 Minuten gehalten, bevor Wasser (600 ml) zugefügt wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Diethylether (500 ml) verdünnt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 500 ml) und Sole (500 ml) vor einem Trocknen über wasserfreiem Na2SO4 gewaschen. Die resultierende Mischung wurde gefiltert und bei reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Diisopropylether zerkleinert wurde, um die Titelverbindung (70 g) als Feststoff zu ergeben. δ (CDCl3) 7,31 (5H, m), 7,09 (1H, d, J 8 Hz), 6,98 (1H, s), 6,77 (1H, d J 8 Hz), 4,82 (2H, s), 4,63 (1H, m), 3,83 (2H, d, J 4 Hz), 2,80 (2H, m), 1,52 (6H, s).
  • v) 3-(3-{4-[(6-{Benzyl[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl]phenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus 3-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion und 3-(3-{4-[(6-Iodhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion (3:1, 23,98 g) in Acetonitril (240 ml) und Diisopropylethylamin (20 ml) wurde mit (1R)-(Benzylamino)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (18,22 g) behandelt und die Mischung wurde 5 Tage auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der Rest mit EtOAc (250 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde wieder mit EtOAc (75 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Flash-Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan-EtOAc (1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (17,25 g) LCMS RT = 2,80 min
  • vi) 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus 3-(3-{4-[(6-{Benzyl[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion (9,05 g) in einer Mischung aus Isopropanol-EtOAc (9:1, 200 ml) wurde über Pearlman's-Katalysator (1,8 g) hydriert. Nach 2 Tagen wurde wässriges 2 M HCl (10 ml) zugefügt und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Biotage gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Isopropanol-880 Ammoniak (34:7:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (2,8 g)
    LCMS RT = 2,34 min ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 7: 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)pheny]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 6-(But-3-ynyloxy)hexanal
  • 6-Bromhexylbut-3-ynyl-ether (525 mg) in DMSO (2 ml) wurde zu einer Mischung aus Natriumbicarbonat (1 g) in DMSO (8 ml) bei 150°C unter kräftigem Rühren und wobei Stickstoff durch die Lösung geblasen wurde, zugefügt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 150°C gerührt und dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde mit Et2O verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Et2O extrahiert und die kombinierten Etherschichten mit verdünnter Salzsäure, Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben
    (325 mg):IR 1726 cm-1 MS (TSP+ve) m/z 186 (M+MH4)+
  • ii) (1R)-2-{[6-(But-3-ynyloxy)hexyl](1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl-ethanol
  • Eine Mischung aus 6-(But-3-ynyloxy)hexanal (434 mg) und (1R)-1-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino)ethanol ( WO0196278 A2 ) (710 mg) in Chloroform (10 ml) wurde bei 20°C mit Natriumtriacetoxyborhydrid (866 mg) behandelt und 2 Tage unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc und wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumbicarbonatlösung, Sole gewaschen, getrocknet und auf einer Silika-Bond-Flut-Patrone (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan, Et2O und schließlich EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (810 mg): LCMS RT = 2,69 min, ES+ve m/z 496 (M+H)+.
  • iii) (3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl][(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1ii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,82 min, ES+ve 670 (MH)+.
  • iv) 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 6(vi) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,39 min, ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 8: 3-[3-(4-{[6-({(2S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino]hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 3-(3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt aus (1S)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2005).
  • ii) 3-(3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}penyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt.
  • iii) 3-[3-(4-([6-({((2S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt.
  • Beispiel 9: 3-[4-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) Ethyl-N-{[(4-Iodphenyl)amino]carbonyl}glycinat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5i beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,1 min.
  • ii) 3-(4-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5ii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,49 min.
  • iii) 3-(4-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,46 min.
  • iv) 3-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,58 min.
  • v) 3-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethy]lamino}hexyl)oxy]butyl}lphenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,55 min.
  • vi) 3-[4-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,34 min, ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 10: 3-[2-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) Ethyl-N-{[(2-iodphenyl)amino]carbonyl}glycinat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5i beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,62 min.
  • ii) 3-(2-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus Ethyl-N-I[(2-iodphenyl)amino]carbonyl}glycinat (6 g) in MeOH wurde mit wässrigem NaOH (2 M. 17,5 ml) behandelt und unter Stickstoff für 0,5 Stunden bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zufügung von wässriger 2 M HCl (20 ml) und Wasser gelöscht. Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann in Dioxan (30 ml) gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (750 mg) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt und bei 100°C 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der Rest in EtOAc verdünnt und mit Wasser, Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Chromatographie auf Biotage (40 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan:EtOAc (95:5 bis 85:15) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (1,68 g). LCMS RT = 2,07 min.
  • iii) 3-(2-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,29 min.
  • iv) 3-(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,48 min.
  • v) 3-(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,42 min.
  • vi) 3-[2-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,08 min, ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 11: 3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) Ethyl-N-{[(3-iodbenzyl)amino]carbonyl}glycinat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5i beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,71 min.
  • ii) 3-(3-Iodbenzyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus Ethyl-N-{[(3-iodbenzyl)amino]carbonyl}glycinat (7,6 g) in MeOH (40 ml) wurde mit wässrigem 2 M NaOH (21,2 ml) behandelt und unter Stickstoff bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde sofort zerkleinert und durch Zugabe von wässrigem 2 M HCl (22 mol) gelöscht. Der Rückstand wurde filtriert, um die Titelverbindung zu ergeben (4,4 g)
    LCMS = 2,73 min.
  • iii) (3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,35 min.
  • iv) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,52 min.
  • v) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino{hexyl)oxy]butyl}imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,70 min.
  • vi) 3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,44 min, ES+ve 528 (MH)+.
  • Beispiel 12: 3-[3-(5-{[5-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)pentyl]oxy}pentyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 5-[(5-Brompentyl)oxy]pent-1-yl
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1i beschriebenen hergestellt. LCMSRT = 3,62 min.
  • ii) 5-Brompentyl-5-(3-nitrophenyl)pent-4-ynyl-ether
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1ii beschriebenen hergestellt. TLC Rf = 0,18 (Et2O-Petroleumether 1:19)
  • iii) 5-{[5-(3-Nitrophenyl)pent-4-ynyl]oxy}pentyl-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,69 min
  • iv) 5-{[5-(3-Aminophenyl)pentyl]oxy}pentyl-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,12 min
  • v) Ethyl-N-({[3-(5-{[5-(acetyloxy)pentyl]oxy}pentyl)phenyl]amino}-carbonyl)glycinat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,45 min
  • vi) 3-(3-{5-[(5-Hydroxypentyl)oxy]pentyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1vi beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,77 min
  • vii) 5-[(5-{3-[3-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)]phenyl}pentyl)oxy]pentylmethansulfonat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1vii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,05 min
  • viii) 3-(3-{5-[(5-Brompentyl)oxy]pentyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus 5-[(5-{3-[3-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)]phenyl}pentyl)-oxy]pentylmethansulfonat (1,72 g) in Acetonitril (30 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumbromid (2,6 g) bei 20°C behandelt. Nach 2 Tagen wurde weiteres Tetrabutylammoniumbromid (1 g) zugefügt und die Mischung für einen weiteren Tag gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Chromatographie auf einer Biotage-Patrone (40 g) gereinigt, wobei mit EtOAc-Petroleumether (1:2, 1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (754 mg) LCMS RT = 3,36 min
  • ix) 3-(3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}pentyl)oxy]pentyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xi beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,48 min
  • x) 3-[3-(5-([5-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)pentyl]oxy}pentyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,22 min, ES+ve 514 (MH)+.
  • Beispiel 13: 3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 5-[(6-Bromhexyl)oxy]pent-1-yn
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1i beschriebenen hergestellt. GCMS RT = 5,6 min
  • ii) 3-(3-{5-[(6-Bromhexyl)oxy]pent-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,57 min
  • iii) 3-(3-{5-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxethyl]amino}hexyl)oxy]pent-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,54 min
  • iv) 3-(3-{5-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-hydroxyethyl]amino}oxy]pentyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,71 min
  • v) 3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethylamino)hexyl)oxy}pentyl)phenyl)imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,47 min, ES+ve 528 (MH)+.
  • Beispiel 14: 3-[3-(6-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) [(6-Bromhexyl)oxy]hex-1-yl
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1i beschriebenen hergestellt. GCMS RT = 5,99 min.
  • ii) 3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 511 beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,54 min.
  • iii) 3-(3-{6-[(6-Bromhexyl)oxy]hex-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,55 min.
  • iv) 3-(3-{6-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]hex-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,68 min.
  • v) 3-(3-{6-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]hexyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,73 min.
  • vi) 3-[3-(6-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,81 min, ES+ve 582 (MH)+.
  • Beispiel 15: (5R)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-5-methylimidazolidin-2,4 dion-acetat
  • i) Benzyl-(2S,4R)-4-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazolidincarboxylat
  • Eine Lösung aus Benzyl-(2S,4S)-4-methyl-5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazolidin-3-carboxylat (J. Org. Chem. 2001, 66, 1903) (1,2 g) und 3-Iodbenzylbromid (1,15 g) in THF (8 ml) wurde tröpfchenweise zu einer Lösung aus Lithiumhexamethyldisilazid in THF (1 M, 4,1 ml), verdünnt in THF (32 ml) bei –30°C zugefügt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur gerührt und man ließ sie sich über 4 Stunden auf 20°C erwärmen. Eine wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde dann zugefügt und die Mischung mit Et2O extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4), gefiltert und verdampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Patrone (40 g) gereinigt, wobei mit EtOAc-Petroleumether (1:9, 1:4) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (1,48 g) HPLC RT = 9,33 min.
  • ii) 3-Iod-α-methyl-D-phenylalanin
  • Eine Mischung aus Benzyl-(2S,4R)-4-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazolidin-3-carboxylat (1,47 g) und Kaliumtrimethylsilanolat (1,2 g) wurde in THF (50 ml) suspendiert und für 2,5 Stunden auf 75°C erwärmt. MeOH (10 ml) wurde zugefügt und die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in MeOH gelöst und auf zwei 10 g SCX-2-Patronen aufgebracht, wobei mit MeOH und dann mit 0,2 M Ammoniak in MeOH eluiert wurde. Die Ammoniaklösungen wurden zur Trockne verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (910 mg) LCMS RT = 1,93 min.
  • iii) Methyl-3-iod-α-methyl-D-phenylalaninat
  • Eine Lösung aus 3-Iod-α-methyl-D-phenylalanin (0,9 g) in MeOH (50 ml) wurde mit Thionylchlorid (3,5 ml) behandelt und die Mischung wurde für 3 Tage im Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in EtOAc gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat, Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (0,73 g) LCMS RT = 2,12 min.
  • iv) Methyl-N-(aminocarbonyl)-3-iod-α-methyl-D-phenylalaninat
  • Eine Mischung aus Methyl-3-iod-α-methyl-D-phenylalaninat (0,73 g) in Essigsäure (3 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit Natriumcyanat (0,4 g) behandelt und 2 Tage bei 20°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest mit EtOAc verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser, Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (0,82 g) LCMS RT = 2,74 min.
  • v) (5R)-5-(3-Iodbenzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
  • Eine Mischung aus Methyl-N-(aminocarbonyl)-3-iod-α-methyl-D-phenylalaninat (0,82 g) und Kaliumcarbonat (624 mg) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde 3 Stunden auf 110°C erwärmt und man ließ sie dann über Nacht auf 20°C abkühlen. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 2 M HCl, Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (521 mg) LCMS RT = 2,61 min
  • vi) (5R)-5-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,36 min
  • vii) (5R)-5-[3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,58 min
  • viii) (5R)-5-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxymethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,69 min
  • ix) (5R)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionacetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,41 min, ES+ve 542 (MH)+.
  • Beispiel 16: (5S)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) Benzyl-(2R,4S)-4-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazolidin-3-carboxylat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 15i beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,98 min
  • ii) 3-Iod-α-methyl-L-phenylalanin
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 15ii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,03 min
  • iii) Methyl-3-iod-α-methyl-L-phenylalaninat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 15iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,21 min
  • iv) Methyl-N-(aminocarbonyl)-3-iod-α-methyl-L-phenylalaninat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 15iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,78 min
  • v) (5S)-5-(3-Iodbenzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 15v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,69 min
  • vi) (5S)-5-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,39 min
  • vii) (5S)-5-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,63 min
  • viii) (5S)-5-(3-{4-([6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,65 min
  • ix) (5S)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionacetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,37 min, ES+ve 542 (MH)+.
  • Beispiel 17: 2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl}acetamid-acetat
  • i) 2-[3-(3-Iodphenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid
  • Eine Lösung aus 3-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (1 g) in DMF (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 158 mg) und 2-Bromacetamid (1,36 g) bei 20°C behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit wässriger 2 M HCl behandelt, mit EtOAc extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Chromatographie auf Biotage (40 g) gereinigt, wobei mit EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (638 mg). LCMS RT = 2,32 min.
  • ii) 2-[3-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl-1-ynyl}phenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,17 min.
  • iii) 2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,50 min.
  • iv) 2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,59 min.
  • v) 2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,4-dioxoimidazolidin-yl}acetamidacetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,23 min, ES+ve 571 (MH)+.
  • Beispiel 18: 5-[4-(4-{[6-{{(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion-Verbindung mit Ameisensäure (1:1)
  • i) Methyl-N-(aminocarbonyl)-4-iod-L-phenylalaninat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 15iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,78 min.
  • ii) 5-(4-Iodbenzyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 15v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,54 min
  • iii) 5-{4-[4-([6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-1-ynyl]benzyl}imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3viii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,22 min
  • iv) 5-{4-[4-([6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3ix beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,41 min
  • v) 5-[4-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethvl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion-Verbindung mit Ameisensäure (1:1)
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3x beschriebenen hergestellt.
  • Beispiel 19: 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on
  • i) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'-(3-iodphenyl)-harnstoff
  • Eine Suspension aus 3-Iodphenylisocyanat (1,1 g) in DCM (10 ml) wurde mit Aminoacetaldehyddimethylacetal (0,49 ml) behandelt und unter Stickstoff 24 Stunden bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von MeOH gelöscht. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (1,35 g) zu ergeben. LCMS RT = 2,92 min.
  • ii) 3-Iodphenyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on
  • N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'-(3-iodphenyl)-harnstoff (618 mg) wurde in Essigsäure (10 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und die Mischung wurde 17 Stunden bei 20°C gerührt und dann für 0,5 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie auf einer 10 g Silika-Bond-Flut-Patrone gereinigt, wobei mit EtOAc-Petroleumether (1:7 bis 1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (1,30 mg)
    LCMS RT = 2,66 min.
  • iii) 1-[3-(4-{[6-(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5ii bis 5vi beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,28 min, ES+ve 498 (MH)+.
  • Beispiel 20: 3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)pheny]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 3-(3-Iodphenyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion
  • BOC-α-methylalanin (1,01 g) und Diisopropylethylamin (1,74 ml) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Tetramethylfluorformamidiniumhexafluorphosphat (1,32 g) behandelt und die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. 3-Iodanilin (1,09 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde zugefügt, gefolgt von Diisopropylethylamin (1 ml). Die Mischung wurde 84 Stunden gerührt, woraufhin die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt wurden. Der Rest wurde zwischen EtOAc und 2 M HCl geteilt. Die organische Lösung wurde mit 2 M HCl, Natriumbicarbonatlösung, Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Filtrat wurde konzentriert und dann in Dichlormethan-Cyclohexan (1:1, 20 ml) zerkleinert, um einen Feststoff zu ergeben (740 mg). Die Lösung wurde durch Chromatographie auf zwei 10 g Silika-Bond-Flut-Patronen gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um einen zusätzlichen Feststoff zu ergeben (633 mg). LCMS RT = 3,41 min. Der Feststoff (735 mg) wurde in DMF (3 ml) gelöst und dann mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 109 mg) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann für 3 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und mit 4 M HCl in Dioxan behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 2 Stunden auf 75°C erwärmt, konzentriert, und der Rest in Et2O zerkleinert, um die Titelverbindung (487 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,79 min
  • ii) 3-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie die in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,51 min
  • iii) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hyroxyethyl]amino}hexyl)oxy}but-1-ynyl}phenyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,72 min
  • iv) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,60 min
  • v) 3-[(3-(4-{(6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}-amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,47 min, ES+ve 542 (MH)+.
  • Beispiel 21: 3-[3-(3-{[7-({[(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)phenyl-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 7-[(3-{3-[3-(Methylsulfonyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]phenyl}propyl)oxy]heptylmethansulfonat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1vii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,80 min
  • ii) 3-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}phenyl)-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xi beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,85 min
  • iii) 3-[3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)phenyl]-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,54 min, ES+ve 592 (MH)+.
  • Beispiel 22: 1-[3-(3-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}propyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 1-{3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)prop-1-ynyl]phenyl}imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 4ii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,43 min
  • ii) 1-{3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)propyl]imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3ix beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,42 min
  • iii) 1-(3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]propyl}lphenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3x beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,60 min
  • iv) 1-[3-(3-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}propyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,34 min, ES+ve 500 (MH)+.
  • Beispiel 23: N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}harnstoff-acetat
  • i) N-[1-(3-Iodbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]harnstoff
  • Allantoin (1,58 g) wurde mit meta-Iodbenzylbromid (2,97 g) in DMF (25 ml) bei 21° unter Stickstoff gerührt und Natriumhydrid (60 % Öldispersion; 0,40 g) wurde über 5 Minuten zugefügt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung zwischen EtOAc und Wasser geteilt und Salzsäure wurde zugefügt, um einen pH von 3 zu ergeben. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit mehr EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Sole zweimal gewaschen. Nach einem Trocknen (MgSO4) wurde die Lösung auf 20 ml konzentriert. Nach 1 Stunde wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen. Der Rest wurde mit EtOAc (50 ml) gekocht und die Aufschlämmung ließ man abkühlen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (0,507 g). LCMS RT = 2,44 min
  • ii) N-[1-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]harnstoff
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,29 min
  • iii) N-[1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]harnstoff
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,57 min
  • iv) N-[1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]harnstoff
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,61 min
  • v) N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}harnstoff-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,36 min, ES+ve 586 (MH)+.
  • Beispiel 24: 3-Benzyl-1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 3-Benzyl-1-(3-iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • 1-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (0,5 g) wurde in trockenem DMF (10 ml) aufgenommen und mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 73 mg) behandelt und 20 Minuten unter Stickstoff gerührt. Benzylbromid (0,295 ml) wurde zugefügt und das Rühren für 3 Stunden fortgesetzt. 2 M HCl (100 ml) wurde zugefügt und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml), Sole (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Dieses wurde aus MeOH umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,255 g).
    LCMS RT 3,53 min.
  • ii) 3-Benzyl-1-(3-[4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,99 min.
  • iii) 3-Benzyl-1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,02 min
  • iv) 3-Benzyl-1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl]imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,08 min
  • v) 3-Benzyl-1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,81 min, ES+ve 604 (MH)+.
  • Beispiel 25: 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) 1-(3-Iodphenyl)-3-methylimidazolidin-2,4-dion
  • 1-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (0,588 g) wurde in Wasser (13 ml) suspendiert und mit Kaliumhydroxid (0,37 g) behandelt. Die Reaktion wurde in ein Wärmebad (45°C) platziert und Dimethylsulfat (0,784 ml) behandelt. Nach 4stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und gefiltert. Der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,381 g) zu ergeben. LCMS RT = 2,94 min.
  • ii) 1-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-3-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,64 min.
  • iii) 1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-3-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,79 min.
  • iv) 1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-3-methylimidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,76 min.
  • v) 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethvl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,48 min, ES+ve 527 (MH)+.
  • Beispiel 26: Ethyl-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,5-dioximidazolidin-1-yl}acetat-acetat
  • i) Ethyl-[3-(3-iodphenyl)-2,5-dioximidazolidin-1-yl]acetat
  • 1-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (0,5 g) wurde in trockenem DMF (10 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 73 mg) behandelt und unter Stickstoff gerührt. Nach 20 Minuten wurde Ethylchloracetat (0,255 ml) zugefügt. Nach 3 Stunden wurde 2 M HCl (100 ml) zugefügt und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und bei reduziertem Druck verdampft. Eine Zerkleinerung mit Ditert-butylether (2 × 10 ml) ergab die Titelverbindung (0,571 g). LCMS RT = 3,21 min.
  • ii) Ethyl-[3-(3-{4-[(6-bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,79 min.
  • iii) Ethyl-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,85 min.
  • iv) Ethyl-[3-(3-{4-[(6-[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,93 min.
  • v) Ethyl-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,5-dioxoimidazolidin-yl}acetat-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,65 min, ES+ve 600 (MH)+.
  • Beispiel 27: 2-{3-[3-(4-([6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl}acetamid-acetat
  • i) 2-[3-(3-Iodphenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]lacetamid
  • 1-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (0,302 g) wurde in trockenem DMF (15 ml) aufgenommen und mit Bromacetamid (0,399 g) behandelt und daraufhin mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 48 mg). Nach 3 Stunden wurde pH 6,4 Phosphatpuffer (50 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Merck 9385, EtOAc dann 9:1 EtOAc:MeOH) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,279 g). LCMS RT = 2,62 min.
  • ii) 2-[3-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,27 min.
  • iii) 2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolin-1-yl]acetamid
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,47 min.
  • iv) 2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl]oxy]butyl}phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetamid
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,56 min.
  • v) 2-{3-[3-(4-{(6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl}acetamid-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,31 min, ES+ve 571 (MH)+.
  • Beispiel 28: 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
  • i) Ethyl-N-(3-iodbenzyl)glycinat
  • 3-Iodbenzylaminhydrochlorid (1,0 g) und Diisopropylethylamin (1,29 ml) wurden in trockenem Dimethylsulfoxid (60 ml) aufgenommen und mit Ethylbromacetat behandelt und unter Stickstoff 2 Stunden gerührt. 2 M HCl (1,85 ml) und Wasser (250 ml) wurden zugefügt. Dies wurde mit EtOAc extrahiert, die wässrige Phase wurde auf pH 8 gebracht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 40 g) gereinigt, wobei EtOAc-Cyclohexan-Diisopropylethylamin (10:89:1 dann 20:79:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung (0,571 g) zu ergeben.
    LCMS RT 2,02 min.
  • ii) 1-(3-Iodbenzyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Ethyl-N-(3-iodbenzyl)glycinat (0,567 g) wurde mit 1 M HCl (3,9 ml) und Natriumcyanat (0,345 g) behandelt und dann 30 Minuten im Rückfluss gekocht. Konzentrierte HCl (4,5 ml) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung wiederum 30 Minuten im Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck verdampft und dann mit EtOAc (3 × 20 ml) zerkleinert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und bei reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (0,543 g).
    LCMS RT 2,63 min.
  • iii) 1-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]hexyl}oxy)but-1-ynyl]benzyl}imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3viii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,42 min.
  • iv) 1-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-yl]hexyl}oxy)butyl]benzyl}imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3ix) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,4 min.
  • v) 1-(3-[4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3x) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,6 min.
  • vi) 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,42 min, ES+ve 528 (MH)+.
  • Beispiel 29: 1-Benzyl-3-[3-(4-{(6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dionacetat
  • i) 1-Benzyl-3-(3-iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus 3-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (1,7 g) in DMF (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 % Öldispersion, 280 mg) und Benzylchlorid (1,93 ml) bei 20°C behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit wässriger 2 M HCl behandelt, mit EtOAc extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Chromatographie auf Biotage (40 g) gereinigt, wobei mit Petroleumether-EtOAc (9:1 bis 3:2) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (1,38 g). LCMS RT = 3,27 min.
  • ii) 3-Benzyl-1-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,90 min.
  • iii) 1-Benzyl-3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iv) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,92 min.
  • iv) 3-Benzyl-1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5v) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,72 min.
  • v) 1-Benzyl-3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,67 min, ES+ve 604 (MH)+.
  • Beispiel 30: 3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion-acetat)
  • i) 3-(3-Iodphenyl)-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung aus 3-(3-Iodphenyl)imidazolidin-2,4-dion (950 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml) in DCM (20 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (0,453 ml) bei 20°C behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit DCM verdünnt und mit wässriger 2 M HCl (3 × 20 ml) und NaHCO3 gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,15 g). LCMS RT = 2,91 min.
  • ii) 3-(3-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 5iii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,60 min.
  • iii) 3-(3-{4-[(6-{Benzyl[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]but-1-ynyl}phenyl)-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 6i) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,94 min.
  • iv) 3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 6ii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,72 min.
  • v) 3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy]butyl)phenyl]-1-(methylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,48 min, ES+ve 592 (MH)+.
  • Beispiel 31: 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1,2,4-triazolidin-3,5-dion-acetat
  • i) Ethyl-2-{[(3-iodphenyl)amino]carbonyl}hydrazincarboxylat
  • Eine Lösung aus Ethylcarbazat (1,25 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 3-Iodphenylisocyanat (1,7 g) bei 0°C behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf 20°C erwärmen und rührte 2 Stunden. Ethanol (2 ml) wurde zugefügt und die Mischung 0,5 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Diethylether zerkleinert. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung zu ergeben (2,4 g).
    LCMS RT = 2,81 min.
  • ii) Ethyl-2-[({3-(4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-1-ynyl]phenyl}amino)-carbonyl]hydrazincarboxylat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3viii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,46 min
  • iii) Ethyl-2-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]phenyl}amino)carbonyl]-hydrazincarboxylat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3ix) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 3,50 min
  • iv) 4-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}phenyl)-1,2,4-triazolidin-3,5-dion
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 3x) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2,42 min
  • v) 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl)ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]-1,2,4-triazolidin-3,5-dion-acetat
    • wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in Beispiel 1xii) beschriebenen hergestellt. LCMS RT = 2 min, ES+ve 515 (MH)+.
  • Biologische Aktivität
  • Die Potenzen der vorher erwähnten Verbindungen wurden unter Verwendung von Froschmelanophoren bestimmt, die mit dem menschlichen β-2-Adrenorezeptor transfiziert waren. Die Zellen wurden mit Melatonin inkubiert, um die Pigmentaggregation zu induzieren. Die Pigmentverteilung wurde durch die Verbindungen induziert, die auf den menschlichen β-2-Adrenorezeptor wirkten. Die β-2-agonistische Aktivität von Testverbindungen wurde durch ihre Fähigkeit bewertet, eine Veränderung in der Lichttransmission über eine Melanophoren-Monolager (eine Konsequenz der Pigmentverteilung) zu induzieren. Am menschlichen β-2-Adrenorezeptor hatten Verbindungen der Beispiele 1-31 IC50-Werte unterhalb von 1 μm.
  • Die Potenz an anderen β-Adrenorezeptor-Subtypen wurden unter Verwendung von chinesischen Hamster-Ovarzellen bestimmt, die entweder mit dem menschlichen β-1-Adrenorezeptor oder dem menschlichen β-3-Adrenorezeptor transfiziert waren. Die agonistische Aktivität wurde durch Messung von Veränderungen im intrazellulären cyclischen AMP bewertet.
  • Die Anmeldung, von der diese Beschreibung und die Ansprüche einen Teil bilden, kann als Basis für eine Priorität im Hinblick auf jede darauffolgende Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche solcher darauffolgender Anmeldungen können auf jedes Merkmal oder Kombinationen von Merkmalen gerichtet sein, die hier beschrieben werden. Sie können die Form eines Produkts, einer Zusammensetzung, eines Verfahrens oder von Verwendungsansprüchen annehmen und können beispielsweise und ohne Begrenzung die folgenden Ansprüche beinhalten:

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00790001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin: m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; n eine ganze Zahl von 3 bis 11 ist; mit der Maßgabe, daß m + n 5 bis 19 ist; R1 ist -X-R6, worin X ausgewählt ist aus -(CH2)p- und C2-6-Alkenylen; R6 ausgewählt ist aus
    Figure 00790002
    Figure 00800001
    R7 und R7a sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C(O)R7b, C(O)NHR7b, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl und Phenyl(C1-4-alkyl)-, und R7 und R7a sind optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkyl, -NHC(O)(C1-6-Alkyl), -SO2(C1-6-alkyl), -SO2(Phenyl), -CO2H und -CO2(C1-4-Alkyl); R7b ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl und Phenyl(C1-4-alkyl), und R7b ist optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkyl, -NHC(O)(C1-6-Alkyl), -SO2(C1-6-Alkyl), -SO2(Phenyl), -CO2H und -CO2(C1-4-Alkyl); R8, R8a, R9 und R9a sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl, Phenyl(C1-4-alkyl)-, NR10aSO2R10, -NR10aC(O)NR10R11, -SO2NR10R11 und C1-6-Alkyl substituiert durch -CO2R10 oder -C(O)NR10R11; R10, R10a und R11 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C1-4-alkyl)-; p ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Phenyl, Halogen und C1-6-Halogenalkyl; R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -NR7CONR7R7a und -SO2NRaRb; worin Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C1-4-alkyl), oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring; und Ra und Rb sind jeweils optional substituiert durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Halogenalkyl; und R4 und R5 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (Ia):
    Figure 00810001
    worin R1 wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert ist, oder ein Salz oder Solvat davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (Ib):
    Figure 00810002
    worin R1 wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert ist, oder ein Salz oder Solvat davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (Ic):
    Figure 00810003
    worin R1 wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert ist, oder ein Salz oder Solvat davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus: 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl)imidazolidin-2,4-dion, 3-[3-(4-{[6-([(2S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion, 3-[3-(4-{[6-([(2R/S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion, 2{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl)amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetamid und N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}harnstoff, oder ein Salz oder Solvat davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 4, ausgewählt aus: 3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion, oder ein Salz oder Solvat davon.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R6 ausgewählt ist aus einem der Bestandteile (a) bis (j), wie definiert in Anspruch 1.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R6 ausgewählt ist aus einem der Bestandteile (a), (b), (d) und (f):
    Figure 00820001
    worin R7, R8, R8a, R9 und R9a wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R7, R7a, R8, R8a, R9 und R9a alle Wasserstoff sind.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R5 die Gruppe (a) ist:
    Figure 00820002
    und R8 NHCONH2 repräsentiert.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R6 die Gruppe (b) ist:
    Figure 00830001
    und R7 -CH2CONH2 repräsentiert.
  12. Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  13. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Exzipienz und optional ein oder mehr andere therapeutische Bestandteile.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon für die Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptor-Agonist indiziert ist.
  15. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines Salzes oder Solvats davon, das folgendes umfaßt: (a) Entfernung der Schutzgruppen eines geschützten Intermediats, z.B. der Formel (II):
    Figure 00830002
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n definiert sind wie für die Formel (I) oder (Ia), und R12, R13 und R14 sind jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R12, R13 und R14 eine Schutzgruppe ist und R18 ist entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe; oder (b) Alkylierung eines Amins der Formel (XII):
    Figure 00840001
    worin R12, R13, R14 und R18 jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00840002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) oder (Ia) definiert sind, und L1 eine Abgangsgruppe ist; (c) Reduktion einer Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00840003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie in Formel (I) definiert sind und R12, R13, R14 und R18 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe wie oben definiert repräsentieren; (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00840004
    worin R12, R13 und R18 wie vorher definiert sind und L4 eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin der Formel (IX):
    Figure 00850001
    oder (e) Entfernung eines chiralen Hilfsstoffs von einer Verbindung der Formel (IIa):
    Figure 00850002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie in Formel (I) definiert sind und R12, R13, R14 und R18 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe wie oben definiert repräsentieren und R19 repräsentiert einen chiralen Hilfsstoff; gefolgt von den folgenden Schritten in irgendeiner Reihenfolge: (i) optionale Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen; (ii) optionale Abtrennung eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren; (iii) optionale Umwandlung des Produkts in das korrespondierende Salz, Solvat oder physiologisch funktionale Derivat davon.
  16. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00850003
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, R12 und R13 sind jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ausgewählt aus einer Ester-, Aralkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und R14 ist unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ausgewählt aus Benzyl-, α-Methylbenzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- und Acylgruppen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R12, R13 und R14 eine Schutzgruppe ist, und R18 ist entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, die eine Trialkylsilylgruppe ist.
  17. Verbindung der Formel (III):
    Figure 00860001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, R14 und R18 wie in Anspruch 16 definiert sind und R15 und R16 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl.
  18. Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00860002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R12, R13, R14 und R18 wie in Anspruch 16 definiert sind.
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