ES2302956T3 - Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

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Stephen Barry Glaxosmithkline Guntrip
Brian Edgar GlaxoSmithKline LOOKER
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) o su sal o solvato, en la que: m es un número entero de 2 a 8; y n es un número entero de 3 a 11; con la condición de que m + n es de 5 a 19; R1 es SOR6, o SO2R6, en las que R6 es un grupo cicloalquilo C3-7 o cicloalquenilo C3-7; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, fenilo, y haloalquilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no es mayor que 4; Ar es un grupo seleccionado de (Ver fórmula) y (Ver fórmula) en las que R8 representa hidrógeno, halógeno, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12, -NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -NR11R12, -OC(O)R13 u OC(O)NR11R12; y R7 representa hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-4; o R8 representa -NHR14, y R7 y -NHR14 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en la que -NHR14-R7 se selecciona de los siguientes grupos: - NH-CO-R15-, en el que R15 es un resto alquilo, alquenilo o alquiloxi; - NH-SO2R16-, en el que R16 es un resto alquiloxi; - NH-R17-, en el que R17 es un resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con COOR18, en la que R18 es alquilo C1-4; y - NH-CO-S-; en las que dichos restos y grupos alquilo y alquenilo contienen 1 ó 2 átomos de carbono; R9 representa hidrógeno, halógeno, -OR11 o -NR11R12; R10 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-4, -OR11, -NR11R12, -OC(O)R13 u OC(O)NR11R12; R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o en los grupos -NR11R12, -SO2NR11R12 y -OC(O)NR11R12, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros; R13 representa un grupo arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, o haloalquilo C1-4; y q es cero o un número entero de 1 a 4.

Description

Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
La presente invención se refiere a derivados de fenetanolamina, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina, en particular en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades respiratorias.
En la técnica se conocen ciertos compuestos de fenetanolamina porque tienen una acción estimulante selectiva en los adrenorreceptores \beta_{2} y, por tanto, tienen utilidad en el tratamiento del asma bronquial y de trastornos relacionados. Así, el documento GB 2.140.800 describe compuestos de fenetanolamina, que incluyen el 1-hidroxi-2-naftalencarboxilato de 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencendimetanol (xinafoato de salmeterol), que ahora se emplea clínicamente en el tratamiento de estos trastornos médicos.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas del adrenorreceptor \beta_{2} disponibles en el mercado son broncodilatadores eficaces, la duración de la acción es de aproximadamente 12 horas, por tanto a menudo se requieren dos dosificaciones diarias. Por tanto, existe una necesidad clínica de compuestos que tengan una acción potente y selectiva en los adrenorreceptores \beta_{2} y que tengan un perfil de acción ventajoso.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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1 
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o una sal o solvato, en la que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11, preferiblemente de 3 a 7;
con la condición de que m + n es de 5 a 19, preferiblemente de 5 a 12;
R^{1} es SOR^{6}, o SO_{2}R^{6}, en las que R^{6} es un grupo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{3-7};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, fenilo, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no es mayor que 4;
Ar es un grupo seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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y
3
en las que
R^{8} representa hidrógeno, halógeno, -(CH_{2})_{q}OR^{11}, -NR^{11}C(O)R_{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{11}R^{12}, -NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{13} u OC(O)NR^{11}R^{12}; y
R^{7} representa hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-4}; o
R^{8} representa -NHR^{14}, y R^{7} y -NHR^{14} juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{9} representa hidrógeno, halógeno, -OR^{11} o -NR^{11}R^{12};
R^{10} representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1-4}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{13} u OC(O)NR^{11}R^{12};
R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o en los grupos-NR^{11}R^{12},
-SO_{2}NR^{11}R^{12} y -OC(O)NR^{11}R^{12}, R^{11} y R^{12} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros;
R^{13} representa un grupo arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, o haloalquilo C_{1-4};
y q es cero o un número entero de 1 a 4.
En una realización particular, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y las sales o solvatos, en los que la fórmula (I) es como se definió anteriormente en la presente, excepto que R^{8} no representa hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), el grupo R^{1} está unido preferiblemente en posición meta con respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-.
R^{1} representa preferiblemente SOR^{8} o SO_{2}R^{8}, lo más preferible SO_{2}R^{8}.
R^{8} representa preferiblemente cicloalquilo C_{3-7}, lo más preferible ciclopentilo.
R^{4} y R^{5} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
De forma adecuada, m es 4, 5, ó 6 y, de forma adecuada, n es 3, 4, 5 ó 6. Preferiblemente, m es 5 ó 6, y n es 3 ó 4, de forma que m + n es 8, 9 ó 10, preferiblemente 9.
En los compuestos de fórmula (I), el grupo Ar se selecciona preferiblemente de los grupos (a) y (b) anteriores. En dichos grupos (a) y (b),cuando R^{6} representa halógeno, éste es preferiblemente cloro o flúor. R^{11} y R^{12} preferiblemente representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. R^{13} representa preferiblemente fenilo sustituido. El número entero q representa preferiblemente cero o 1. Así, por ejemplo, -(CH_{2})_{q}OR^{11} representa preferiblemente OH o -CH_{2}OH; NR^{11}C(O)R^{12} representa preferiblemente-NHC(O)H; -SO_{2}NR^{11}R^{12} representa preferiblemente -SO_{2}NH_{2} o SO_{2}NHCH_{3}; NR^{11}R^{12} representa preferiblemente -NH_{2}; -OC(O)R^{13} representa preferiblemente benciloxi sustituido, por ejemplo, OC(O)-C_{6}H_{4}-(p-CH_{3}); y -OC(O)NR^{11}R^{12} representa preferiblemente OC(O)N(CH_{3})_{2}.
Cuando R^{8} representa NHR^{14} y junto con R^{7} forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, -NHR^{14}-R^{7}- preferiblemente representa un grupo:
-
NH-CO-R^{15}-, en el que R^{15} es un resto alquilo, alquenilo o alquiloxi;
-
NH-SO_{2}R^{16}-, en el que R^{16} es un resto alquiloxi;
-
NH-R^{17}-, en el que R^{17} es un resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con COOR^{18}, en la que R^{18} es alquilo C_{1-4}; o
-
NH-CO-S-;
en los que dichos restos y grupos alquilo y alquenilo contienen 1 ó 2 átomos de carbono.
Los grupos (a) y (b) particularmente preferidos pueden seleccionarse de los siguientes grupos (i) a (xxi):
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7
8
9
en los que la línea discontinua en (xvi) y (xix) representa un doble enlace opcional.
Lo más preferible, Ar representa un grupo (i).
En una realización particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
10
o una sal o solvato, en la que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11, preferiblemente de 3 a 7;
con la condición de que m + n es de 5 a 19, preferiblemente de 5 a 12;
R^{1} es SR^{6}, SOR^{6}, o SO_{2}R^{6}, en las que R^{6} es un grupo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{3-7};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, fenilo, y haloalquilo C_{1-6}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no es mayor que 4.
En los compuestos de fórmula (Ia), el grupo R^{1} está unido preferiblemente en posición meta con respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-.
R^{1} representa preferiblemente SOR^{6} o SO_{2}R^{6}, lo más preferible SO_{2}R^{6}.
R^{6} representa preferiblemente cicloalquilo C_{3-7}, lo más preferible ciclopentilo.
R^{4} y R^{5} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
De forma adecuada, m es 4, 5, ó 6 y, de forma adecuada, n es 2, 3, 4, 5 ó 6. Preferiblemente, m es 5 ó 6, y n es 3 ó 4, de forma que m + n es 8, 9 ó 10, preferiblemente 9.
Los compuestos preferidos de fórmulas (I) y (Ia) incluyen:
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 1);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 2);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclohexilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]propil}oxi)heptil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]metansulfonamida;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-fluorofenol;
6-{2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilformamida;
y las sales o solvatos.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula (I) es:
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
y las sales o solvatos.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) y (Ia) incluyen dos centros asimétricos, es decir, el átomo de carbono del grupo
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y, cuando R^{1} representa SOR^{6}, en el átomo de azufre del grupo sulfóxido. Por tanto, los compuestos pueden existir en cuatro formas isómeras diferentes. La presente invención incluye los enantiómeros (S) y (R) en ambos centros quirales, en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
De forma similar, cuando R^{4} y R^{5} son grupos diferentes, el átomo de carbono al cual están unidos es un centro asimétrico, y la presente invención incluyen los enantiómeros (S) y (R) en este centro, en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) y (Ia) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas en diferentes proporciones.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y (Ia) que son adecuados para su uso en medicina son aquéllos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tengan contraiones o disolventes asociados que no sean farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y (Ia), y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas según la invención incluyen las que se forman con bases o ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metansulfónico, etansulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico, m-toluensulfónico, bencensulfónico, 4-clorobencensulfónico, 4-bromobencensulfónico, 4-fenilbencensulfónico, naftalensulfónico, o naftalendisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, ciano, metoxi o halógeno, incluyendo el ácido 4-metil- y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílico (por ejemplo, naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenacrílico (por ejemplo, 1,4-bencendiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio y potasio, las sales de metales alcalino-térreos, tales como las sales de calcio y magnesio, y las sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
De forma ventajosa, los compuestos preferidos de la invención, tales como 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentil-
sulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, se proporcionan en forma de una sal cristalina, por ejemplo seleccionada a partir de los ejemplos en la sección experimental a continuación. Las sales particularmente preferidas incluyen los derivados de bencensulfonato, tales como las sales de p-toluensulfonato, m-toluensulfonato, 4-clorobencensulfonato, 4-bromobencensulfonato, 4-fenilbencensulfonato, y naftalen-2-sulfonato.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y (Ia) pueden tener un grupo hidroxilo convertido en un éster de alquilo C_{1-6}, arilo, aril(alquilo C_{1-6}) o aminoácido.
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y (Ia) son agonistas del adrenorreceptor \beta_{2} selectivos, como se demuestra utilizando una lectura de genes funcionales o indicadores procedentes de líneas celulares transfectadas con beta-adrenorreceptores humanos, o de membranas derivadas de estas células, como se describe a continuación. Los compuestos según la presente invención también tienen el potencial de combinar una larga duración del efecto con una rápida aparición de la acción. Además, ciertos compuestos han demostrado un mejor índice terapéutico en modelos de animales en relación con los broncodilatadores de agonistas de \beta_{2} de larga duración existentes. Como tales, los compuestos de la presente invención pueden resultar adecuados para una única administración diaria. Los compuestos preferidos de la invención también muestran una absorción relativamente baja en ratas después de la administración oral. Aunque se pretende que los compuestos de la invención se administren principalmente mediante inhalación, una cierta proporción de la dosis, que puede ser tanto como 80%, puede ser ingerida por el paciente, con un potencial de efectos sistémicos no deseados. Por tanto, la baja absorción oral es una propiedad deseable de los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) y (Ia) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en la profilaxis y el tratamiento de trastornos crónicos para los cuales está indicado un agonista de adrenorreceptor \beta_{2} selectivo. Estos trastornos incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y jadeante, enfisema), infección del tracto respiratorio, y enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, incluyendo rinitis estacional y alérgica).
Otros trastornos que pueden tratarse incluyen parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), trastornos en los que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica), y enfermedad de desgaste muscular.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención puede utilizarse para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico en un mamífero, tal como un ser humano, para el cual está indicado un agonista del adrenorreceptor \beta_{2} selectivo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional que sea farmacéuticamente aceptable. En particular, los presentes compuestos pueden utilizarse para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), infección del tracto respiratorio, o enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico seleccionado del parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), trastornos en los que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica), o enfermedad de desgaste muscular.
En una alternativa se proporciona también un compuesto de fórmula (I) y (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para su uso en la terapia médica, en particular para su uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico en un mamífero, tal como un ser humano, para el cual está indicado un agonista del adrenorreceptor \beta_{2} selectivo. En particular, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional que sea farmacéuticamente aceptable, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del tracto respiratorio, o enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, se proporcona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional que sea farmacéuticamente aceptable, para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico seleccionado de parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), trastornos en los que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica), o enfermedad de desgaste muscular.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional que sea farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico para el cual está indicado un agonista de adrenorreceptor \beta_{2} selectivo, por ejemplo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), infección del tracto respiratorio, o enfermedad del tracto respiratorio superior.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico seleccionado del parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), trastornos en los que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica), o enfermedad de desgaste muscular.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, según el compuesto concreto, la vía de administración, el sujeto que se está sometiendo al tratamiento, y el trastorno o enfermedad concreto que se está tratando. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante inhalación a una dosis de 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,005 mg a 0,5 mg, por ejemplo, de 0,05 mg a 0,5 mg. El intervalo de dosis para los seres humanos adultos es, en general, de 0,0005 mg a 10 mg diarios, preferiblemente de 0,01 mg a 1 mg diarios, y lo más preferible de 0,05 mg a 0,5 mg.
Aunque es posible administrar por sí solo el compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, se prefiere presentarlo como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos.
En lo sucesivo, la expresión "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), por inhalación (incluyendo nebulizaciones o polvos de partículas finas que pueden generarse mediante diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis dosificada), rectal y tópica (incluyendo la administración dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada dependerá, por ejemplo, de la condición y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse, de modo conveniente, en una forma de dosificación unitaria, y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo constituido por uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, que contengan cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como una píldora grande, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma fluida, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un ligante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden formarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o llevar marcas, y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en su interior.
Las formulaciones para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis única o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en forma liofilizada que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, disolución salina o agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección improvisadas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo previamente descrito.
Las composiciones de polvo seco para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina, o blísteres, por ejemplo, de lámina de aluminio, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla de polvo contienen, en general, una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención, y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo/diluyente/excipiente), tal como mono-, di- o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Se prefiere el uso de lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener, en general, entre 20 \mug-10 mg del compuesto de fórmula (I) o (Ia), opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para la administración de una dosis unitaria o de múltiples dosis. En el caso de la administración de múltiples dosis, la formulación puede predosificarse (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134, las patentes de EEUU nº 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645, o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, la patente de EEUU nº 4.778.054, 4.811.731, y 5.035.337) o puede dosificarse en el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715, o en los dispositivos descritos en la patente de EEUU nº 6.321.747). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336 y la patente de EEUU nº 4.353.656). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos a lo largo de su longitud y, sobre ella, una lámina de tapa sellada herméticamente, pero que puede desprenderse, para definir una pluralidad de recipientes, conteniendo cada recipiente en un su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) o (Ia), preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es lo suficientemente flexible como para enrollarse. La lámina de tapa y la lámina de base tienen, preferiblemente, porciones finales de guía que no están selladas entre sí, y al menos una de dichas porciones finales de guía se contruye para ser fijada a un medio de enrollado. Además, el sello hermético entre las láminas de base y de tapa preferiblemente se extiende a lo largo de la anchura completa. La lámina de tapa puede desprenderse preferiblemente de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina de
base.
Las composiciones pulverizadas para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden formularse, por ejemplo, como disoluciones o suspensiones acuosas, o como aerosoles administrados desde recipientes presurizados, tales como un inhalador de dosis dosificada, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser una suspensión o una disolución y contienen, en general, el compuesto (I) o (Ia) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo, y un propelente adecuado, tal como un fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, o sus mezclas, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, en especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o sus mezclas. También puede utilizarse dióxido de carbono u otro gas adecuado como propelente. La composición en aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente otros excipientes de formulación conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina, y codisolventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas se introducen, en general, en una lata (por ejemplo, una lata de aluminio) cerrada con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y ajustada en un accionador con una boquilla.
Los medicamentos para la administración mediante inhalación tienen, de forma deseable, un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación hacia el sistema bronquial es habitualmente 1-10 \mum, preferiblemente 2-5 \mum. Las partículas que tienen un tamaño mayor que 20 \mum pueden ser demasiado grandes, en general, para alcanzar las vías respiratorias pequeñas cuando se inhalan. Para lograr estos tamaños de partícula, a medida que se producen las partículas del ingrediente activo se reduce su tamaño mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización. La fracción deseada puede separarse mediante clasificación con aire o tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea un excipiente, tal como lactosa, en general el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamente inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa estará presente, de forma típica, como lactosa triturada, en la que no más de 85% de las partículas de lactosa tienen un MMD de 60-90 \mum, y no menos de 15% tienen un MMD menor que 15 \mum.
Los pulverizados intranasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes, tales como agentes espesantes, sales tamponantes, o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes para ajustar la tonicidad o antioxidantes.
Las disoluciones para la inhalación mediante nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes, tales como ácidos o álcalis, sales tamponantes, agentes para ajustar la isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse mediante filtración o calentando en un autoclave, o presentarse como un producto no estéril.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos habituales, tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen comprimidos para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se indicó anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de ésta, del ingrediente activo.
Debe entenderse que en la adición de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas según la invención pueden emplearse en combinación con uno o más agentes terapéuticos, o pueden incluir uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, seleccionados de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (en particular, un antagonista del receptor M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{2} o M_{3}), otros agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivíricos), o antihistaminas. Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos, por ejemplo, seleccionados de un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, otro agonista del adrenorreceptor \beta_{2}, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antivírico), o una antihistamina. Se prefieren las combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un corticosteroide y/o un anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son las que comprenden uno o dos agentes terapéuticos distintos.
Un experto en la técnica entenderá que, cuando sea apropiado, el(los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) utilizarse en forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o de amina, o como sales de adición de ácidos), o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o como solvatos (por ejemplo, hidratos), para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También entenderá que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden utilizarse en forma ópticamente pura.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides y NSAID. Los corticosteroides adecuados que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la invención son los corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos, que tengan actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster de furoato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida, propionato de butoxicort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, y éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, más preferiblemente el éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
Los NSAID adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil sodio, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2, y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquinas (por ejemplo, antagonistas de quimioquinas), o inhibidores de la síntesis de citoquinas. Otros agonistas del adrenorreceptor \beta adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por ejemplo, como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, como el fumarato), fenoterol o terbutalina, y sus sales.
De particular interés es el uso del compuesto de fórmula (I) o (Ia) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sabe que inhibe la enzima PDE4, o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y que sólo son inhibidores de PDE4, no son compuestos que inhiban otros miembros de la familia de la PDE, además de PDE4. En general, se prefiere utilizar un inhibidor de PDE4 que tenga una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad dividida entre la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con una baja afinidad. Para los fines de esta memoria, el sitio catalítico CAMP que se une al R- y S-rolipram con baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE4), y la otra forma de este sitio catalítico que se une al rolipram con una alta afinidad se denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE4). El término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4", que se emplea para denominar la PDE4 humana.
Un procedimiento para determinar las proporciones CI_{50} se indica en la patente de EEUU 5.998.428, que se incorpora en la presente en su totalidad como referencia como si se presentase en la presente. Véase también la solicitud PCT WO 00/51599 para otra descripción de dicho ensayo.
Los inhibidores de PDE4 preferidos para su uso en esta invención serán los compuestos que tengan una proporción terapéutica saludable, es decir, los compuestos que inhiben de manera preferente la actividad catalítica de AMPc cuando la enzima está en la forma que se une al rolipram con baja afinidad, reduciendo, con ello, los efectos secundarios que aparentemente están relacionados con la inhibición de la forma que se une al rolipram con alta afinidad. Otra forma de exponer esto es que los compuestos preferidos tendrán una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad dividida entre la CI_{50} para la forma que se une al rolipram con una baja afinidad.
Un refinamiento aún mayor de este estándar es cuando el inhibidor de PDE4 tiene una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor; dicha proporción es la proporción del valor de CI_{50} que compite por la unión de 1 nM de [^{3}H]R-rolipram con una forma de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad frente al valor de CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de una forma que se une al rolipram con una baja afinidad utilizando [^{3}H]-AMPc 1 \muM como sustrato.
Los inhibidores de PDE4 más preferidos son los que tienen una proporción de CI_{50} mayor que 0,5, y en particular los compuestos que tienen una proporción mayor que 1,0. Los compuestos preferidos son el ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, la 2-carboximetoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, y el cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; éstos son ejemplos de compuestos que se unen de modo preferente al sitio de baja afinidad y que tienen una proporción de CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen los compuestos indicados en la patente de EEUU 5.552.438, otorgada el 3 de septiembre, 1996. Un compuesto de particular interés, que se describe en la patente de EEUU 5.552.438, es el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico (también denominado cilomalast), y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6-10 de septiembre, Edimburgo), 1998, Abst P., 98; nº de referencia CAS 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer, un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19-23 de septiembre, Ginebra), 1998], 1998, 12 (supl. 28): resumen P2393); roflumilast (nº de referencia CAS 162401-32-3), y una ftalazinona (documento WO99/47505, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia) de Byk-Gulden; pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina, que se está desarrollando en Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vemalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1):162), y T2585.
Otros posibles inhibidores de PDE-4 e inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 incluyen los listados en el documento WO01/13953.
Los agentes anticolinérgicos adecuados son los compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores M_{1} y M_{2}. Los ejemplos de compuestos incluyen los alcaloides de las plantas de belladona, como por ejemplo, atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos se administran normalmente como una sal, puesto que son amina terciarias. Estos fármacos, en particular las formas salinas, pueden adquirirse con facilidad en el mercado a partir de una serie de fuentes comerciales, o pueden fabricarse o prepararse a partir de la bibliografía a partir de los siguientes datos:
Atropina - CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; óxido de atropina - CAS-4438-22-6, o su sal HCl - CAS-4574-60-1, y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0.
Homatropina - CAS-87-00-3, la sal bromhidrato - CAS-51-56-9, y la sal de metilbromuro - CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d, l) - CAS-101-31-5, la sal bromhidrato - CAS-306-03-6, y la sal sulfato - CAS-6835-16-1.
Escopolamina - CAS-51-34-3, la sal bromhidrato - CAS-6533-68-2, y la sal de metilbromuro - CAS-155-41-9.
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Los anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio (por ejemplo, en forma del bromuro), comercializado con el nombre Atrovent, oxitropio (por ejemplo, en forma del bromuro), y tiotropio (por ejemplo, en forma del bromuro) (CAS-139404-48-1). También son interesantes la metantelina (CAS-53-46-3), el bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), el metilbromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), el bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), el copirrolato (Robinul), el yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), el bromuro de mepenzolato (patente de EEUU 2.918.408), el cloruro de tridihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4), y el metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también el clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), la tropicamida (CAS-1508-75-4), el clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), la pirenzepina (CAS-29868-97-1), la telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, o metoctramina, y los compuestos descritos en el documento WO01/04118.
Las antihistaminas adecuadas (también denominadas antagonistas del receptor H_{1}) incluyen cualquiera de numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores H_{1} y son seguros para su uso en seres humanos. Todos son inhibidores reversibles y competitivos de la interacción de la histamina con los receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores, principalmente antagonistas de primera generación, tienen una estructura central que puede representarse mediante la siguiente fórmula:
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Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistaminas disponibles en general: etanolaminas, etilendiaminas, y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de primera generación incluyen las que pueden caracterizarse porque se basan en piperazina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que no son sedantes, tienen una relación estructura-actividad similar, porque mantienen el grupo central de etileno (las alquilaminas) o imitan el grupo de amina terciaria con piperazina o piperidina. Los ejemplo de antagonistas son los siguientes:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina, y dimenhidrinato.
Etilendiaminas: amleato de pirilamina, HCl de tripelenamina, y citrato de tripelenamina.
Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales, tales como la sal maleato, y acrivastina.
Piperazinas: HCl de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HCl de ciclizina, lactato de ciclizina, HCl de meclizina, y HCl de cetirizina.
Piperidinas: astemizol, HCl de levocabastina, loratadina o su análogo de descarboetoxi, y clorhidrato de fexofenadina y terfenadina u otras sales farmacéuticamente aceptables.
El clorhidrato de azelastina es otro antagonista del receptor H_{1} que puede utilizarse junto con un inhibidor de PDE4. Los ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen metapirileno y loratadina.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un inhibidor de PDE4. Preferiblemente, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un inhibidor de PDE4 preferido como se describió anteriormente en la presente, por ejemplo, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un corticosteroide. Preferiblemente, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un corticosteroide preferido como se describió anteriormente en la presente, por ejemplo, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, y éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\beta-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un anticolinérgico. Preferiblemente, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un anticolinérgico preferido como se describió anteriormente en la presente, por ejemplo, ipratropio, oxitropio o tiotropio.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con una antihistamina. Preferiblemente, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con una antihistamina preferida como se describió anteriormente en la presente.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un inhibidor de PDE4 y un corticosteroide. Preferiblemente, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con una antihistamina preferida y un corticosteroide preferido como se describió anteriormente en la presente.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4. Preferiblemente, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un inhibidor de PDE4 preferido y un anticolinérgico preferido como se describió anteriormente en la presente.
Las combinaciones indicadas anteriormente pueden presentarse de manera conveniente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente, junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable, representan otro aspecto de la invención.
Los compuestos individuales de estas combinaciones pueden administrarse de forma secuencial o simultánea, en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los expertos en la técnica sabrán las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato, que comprende un proceso como se define a continuación, cuyas etapas se realizan en cualquier orden:
(i) la eliminación opcional de cualquier grupo protector;
(ii) la separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii) la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, la conversión de un compuesto en el que R^{1} es SR^{6}, en un compuesto en el que R^{1} es SOR^{6} o SO_{2}R^{6}, o la conversión de un compuesto en el que R^{1} es SOR^{6}, en un compuesto en el que R^{1} es SO_{2}R^{6};
(iv) la conversión opcional de un compuesto en el que R^{6} representa cicloalquenilo, en un compuesto en el que R^{6} representa cicloalquilo, por ejemplo, mediante hidrogenación;
(v) la conversión opcional del producto en su correspondiente sal o solvato.
En un proceso general (a), un compuesto de fórmula (I) o (Ia) puede obtenerse mediante la desprotección de un intermedio protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
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o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, y R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que el compuesto de fórmula (II) contenga al menos un grupo protector.
Las formas opcionalmente protegidas de los grupos Ar preferidos pueden seleccionarse de:
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en las que R^{22} y R^{23} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que al menos uno de R^{22} y R^{23} es un grupo protector, y la línea discontinua en (xvia) y (xixa) indica un doble enlace opcional.
Se apreciará que para obtener un compuesto de fórmula (Ia) en éste y otros procesos descritos en la presente, R^{19} representa la estructura (ia) anterior.
Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic síntesis" de Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados representados por R^{22} y R^{23} son ésteres, tales como éster de acetato, grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados representados por R^{20} incluyen bencilo, \alpha-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, y grupos acilo, tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Tal como apreciarán los expertos en la técnica, el uso de estos grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de los grupos en los compuestos de fórmula (II), para facilitar la eliminación selectiva de un grupo en presencia de otro, permitiendo, con ello, la funcionalización selectiva de una sola función amino o hidroxilo. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) puede estar ortogonalmente protegido como -CHOR^{21} empleando, por ejemplo, un grupo trialquilsililo, tal como trietilsililo. Los expertos en la técnica también conocerán otras estrategias de protección ortogonal, disponibles en medio convencionales, como se describe en Teodora W. Greene (véase anteriormente).
La desprotección para producir un compuesto de fórmula (I) o (Ia) puede realizarse utilizando técnicas convencionales. Así, por ejemplo, cuando R^{22}, R^{23} y/o R^{20} es un grupo aralquilo, éste puede romperse mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio sobre carbón).
Cuando R^{23} y/o R^{24} es tetrahidropiranilo, éste puede romperse mediante hidrólisis bajo condiciones ácidas. Los grupos acilo representados por R^{20} puede retirarse mediante hidrólisis, por ejemplo, con una base, tal como hidróxido de sodio, o un grupo, tal como tricloroetoxicarbonilo, puede retirarse mediante reducción, por ejemplo, con cinc y ácido acético. Pueden encontrarse otros procedimientos de desprotección en Teodora W. Greene (véase anteriormente).
En una realización particular del proceso (a), en el que Ar representa un grupo de estructura (i), por ejemplo, como en la fórmula (Ia), R^{22} y R^{23} juntos pueden representar un grupo protector, como en el compuesto de fórmula (III):
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o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{20}, R^{21}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I), R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o arilo, o R^{24} y R^{25} juntos forman un grupo alquilo C_{3-7}. En un aspecto preferido, ambos R^{24} y R^{25} son metilo.
Un compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante hidrólisis con un ácido acuoso diluido, por ejemplo, ácido acético o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, o mediante transcetalización en un alcohol, por ejemplo, etanol, en presencia de un catalizador, tal como un ácido (por ejemplo, ácido toluensulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinio) a temperatura normal o elevada.
Se apreciará que los grupos protectores R^{22}, R^{23}, R^{20} y R^{21} (incluyendo el grupo protector ciclado formado por R^{22} y R^{23} como se representó en la fórmula (III)) pueden retirarse en una sola etapa o de forma secuencial. El orden concreto en el que se retiran los grupos protectores dependerá, en parte, de la naturaleza de dichos grupos, y será evidente para los expertos en la técnica. Preferiblemente, cuando R^{22} y R^{23} juntos formen un grupo protector, como en la fórmula (III), este grupo protector se retira junto con cualquier grupo protector sobre el resto CH(OH), seguido de la eliminación de R^{20}.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III), en las que R^{20} y R^{21} representan hidrógeno, pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (IV):
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o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{19}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I) o (III).
La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (II) o (III) puede realizarse mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, una base no acuosa, tal como trimetilsilanolato de potasio, o una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1} representa un grupo SR^{6}, pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (V):
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{10}, m y n son como se definió para la fórmula (II), y L es un grupo saliente, por ejemplo, un grupo halógeno (preferiblemente yodo); mediante una reacción con un compuesto R^{6}SH en presencia de 1,1-bis-(difenilfosfina)ferroceno, tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, N-metilpirrolidinina y una base orgánica, tal como trietilamina. El producto de sulfuro inicialmente obtenido de esta reacción puede oxidarse, si se desea, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IV), en la que R^{1} representa un grupo SOR^{6}. La oxidación puede realizarse utilizando agentes oxidantes convencionales, por ejemplo, peryodato de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcohol, tal como etanol, o un perácido, por ejemplo, ácido metacloroperbenzoico, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o peróxido de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como ácido acético.
Cuando R^{1} representa SOR^{6}, el producto puede obtenerse inicialmente como una mezcla de diastereoisómeros. Éstos pueden separarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, empleando cromatografía quiral, tal como HPLC quiral. Como alternativa, los sulfóxidos pueden prepararse de forma selectiva en una de las formas diastereisómeras mediante el uso de un agente oxidante quiral.
Un compuesto de fórmula (IV), en la que R^{1} representa SO_{2}R^{6}, puede prepararse mediante la oxidación del correspondiente compuesto de fórmula (IV), en la que R^{1} representa SOR^{6} o SR^{6}, mediante una reacción con un perácido, por ejemplo, ácido metacloroperbenzoico. Cuando se emplea un sulfuro (es decir, R^{1} representa SR^{6}) como material de partida, el perácido debe utilizarse en exceso, para asegurar la oxidación completa. Un material de partida de sulfóxido puede emplearse, de forma conveniente, como una mezcla de diastereoisómeros.
Los expertos en la técnica apreciarán que aunque es posible hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto R^{6}SH, en la que R^{6} representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, cualquier etapa de oxidación posterior realizada en un compuesto (IV), en el que R^{6} representa un grupo cicloalquenilo, también dará como resultado la oxidación de dicho grupo cicloalquenilo. Sin embargo, pueden prepararse compuestos (IV), en los que R^{1} representa SOR^{6} o SO_{2}R^{6}, en las que R^{6} es un grupo cicloalquenilo, mediante la metodología descrita en el proceso (b) a continuación.
Los compuestos de fórmula (IV) también pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los procesos (c) y (d) a continuación, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (XVII), como se define a continuación.
Un compuesto de fórmula (V) puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (VI):
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o su sal o solvato, en la que R^{19} es como se definió para el compuesto de fórmula (V), con un compuesto de fórmula (VII):
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en la que R^{4}, R^{5}, L, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (V), y L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo, un grupo halógeno (preferiblemente bromo o yodo), o un sulfonato, tal como un sulfonato de alquilo (de forma típica, metansulfonato), un arilsulfonato (de forma típica, toluensulfonato), o un sulfonato de haloalquilo (de forma típica, trifluorometansulfonato).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) puede realizarse en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo, hidruro de sodio, o una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en el documento WO 02/066422.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir del correspondiente dihaloalcano de fórmula (VIII):
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en la que R^{4}, R^{5} y m son como se definió para los compuestos de fórmula (I), y L^{1} representa un halógeno, de forma típica bromo; mediante una reacción con un alcohol de fórmula (IX):
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en la que R^{2}, R^{2}, L y n son como se definió para el compuesto de fórmula (VII).
Se apreciará que cuando el grupo L en los compuestos de fórmula (VII) representa bromo, éste puede intercambiarse, si se desea, por un sustituyente yodo mediante una reacción con yodo en presencia de un alquil-litio, tal como n-butil-litio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano.
El acoplamiento de los compuestos (VIII) y (IX) puede realizarse en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio acuoso, bajo condiciones de transferencia de fase, en presencia de una sal de amonio, tal como bromuro de tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) también pueden prepararse como se describe en los procesos (b)-(e) a continuación.
Por tanto, en otro proceso (b), puede prepararse un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), en la que R^{1} representa un grupo SO_{2}R^{6}, y R^{6} representa un grupo cicloalquenilo, a partir de un compuesto de fórmula (X):
28
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para la fórmula (I), R^{19} es una forma opcionalmente protegida de Ar, R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, representando cada R^{20} independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y x e y representan cada uno 0, 1 ó 2; realizando un cierre del anillo para formar un grupo cicloalquenilo.
El cierre del anillo puede realizarse mediante la química de metatesis de olefinas. En este procedimiento, un compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con un catalizador de rutenio (catalizador de Grubbs), tal como benciliden-bis(triciclohexilfosfina)-diclororutenio, o un catalizador de molibdeno (Schrock) para realizar la formación del resto cicloalqueno deseado, con la generación concomitante de etileno o un etileno sustituido, preferiblemente como un gas. R^{26} es preferiblemente un resto pequeño, por ejemplo, hidrógeno o metilo, lo más preferible hidrógeno. Preferiblemente se emplea un catalizador de rutenio. El catalizador puede tener un soporte de polímero si se desea. Puede obtenerse un informe acerca de los catalizadores y la química de metatesis en S.J. Connon y S. Blechert, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 1900.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (X) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
29
en la que R^{4}, R^{5}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, m y n son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (X), con un compuesto de fórmula (XII):
30
en la que R^{2}, R^{3}, R^{26}, x e y son como se definió para la fórmula (X), y L^{2} es un halógeno, por ejemplo, bromo.
En este procedimiento, un compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar inicialmente con un compuesto de borano estéricamente impedido, por ejemplo, un derivado de borano cíclico, tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, texilborano, catecolborano o disiamilborano, y después se realiza un acoplamiento con el compuesto (XII) en presencia de un catalizador, tal como acetato de paladio, PdCl_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, o Pd_{2}(dba)_{3}; y una fosfina, tal como trifenilfosfina, (di-terc-butilfosfina)bifenilo, triciclohexilfosfina, triisopropilfosfina, triciclopentilfosfina, o tri-terc-butilfosfina; y una base, tal como fosfato de potasio o sodio acuoso, carbonato de potasio o sodio, o acetato de sodio.
Un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
31
en la que R^{19}, R^{20} y R^{21} son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XIV):
32
en la que L^{1}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para la fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula (XIII) son conocidos en la técnica (por ejemplo, los documentos EP-A-0947498 o WO 02/070490), o un experto en la técnica puede prepararlos con facilidad.
Otros detalles acerca de la preparación de los compuestos (XIII), en los que R^{19} es un grupo (v), pueden encontrarse en el documento DE3524990; acerca de la preparación de los compuestos (XIII), en los que R^{19} es un grupo (ii), (viii) y (xvi), en el documento EP-A-162576; acerca de la preparación de los compuestos (XIII), en los que R^{19} es un grupo (iv), en el documento EP-A-220054; acerca de la preparación de los compuestos (XIII), en los que R^{19} es un grupo (xi), en el documento GB2165542; y acerca de las preparación de los compuestos (XIII), en los que R^{18} es un grupo (c), en el documento GB2230523.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XIV) mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, a partir del correspondiente dihaloalcano e hidroxialqueno mediante la química convencional, de forma típica en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio acuoso, bajo condiciones de transferencia de fase, en presencia de una sal de amonio, tal como bromuro de tetraalquilamonio.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV):
33
con una base, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, seguido de una rección con un haluro de alquenilo de fórmula:
34
o, cuando x e y en la fórmula (XII) tienen cada uno diferentes valores, mediante una reacción discontinua de
L^{2}(CH_{2})_{x}CH=CHR^{28} y L^{2}(CH_{2})_{y}CH=CHR^{28}.
Como alternativa, cuando x e/o y representan cero, el resto -SO_{2}CH(CH=CHR^{28})_{2} o -SO_{2}CH_{2}CH=CHR^{26} puede acoplarse directamente con el anillo aromático mediante procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, como se describe en Tet. Letts., 1994, 35, 9063.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (V), en la que R^{1} representa -SO_{2}R^{6}, y R^{8} representa cicloalquenilo, también puede prepararse mediante el procedimiento del proceso (b), utilizando un compuesto de fórmula (XVI):
35
en la que R^{4}, R^{5}, R^{19}, m y n son como se definió para los compuestos de fórmula (II), que, a su vez, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (XIV) de una manera análoga a la reacción de un compuesto (XIII) con un compuesto (XIV).
También se apreciará que la etapa de formar el grupo cicloalquenilo R^{6} puede realizarse en cualquier etapa conveniente de la reacción. Sin embargo, para mantener el resto cicloalquenilo, esta etapa debe realizarse después de cualquier etapa que implique reacciones de hidrogenación, hidroboración u oxidación.
En otro proceso (c), un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) puede obtenerse mediante la alquilación de una amina de fórmula (XIII):
36
en la que R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, y R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo, como se definió anteriormente para la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (XVII):
37
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I), y L^{1} es un grupo saliente, tal como un halógeno (de forma típica bromo), o un sulfonato, por ejemplo, un sulfonato de haloalquilo (de forma típica, trifluorometansulfonato), seguido de la eliminación de cualquier grupo protector presente mediante procedimientos convencionales, como se describió anteriormente para la desprotección de los compuestos de fórmula (II).
La reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XVII) se realiza opcionalmente en presencia de una base orgánica, tal como una trialquilamina, por ejemplo, diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XVII) haciendo reaccionar una olefina de fórmula (XIV):
38
en la que L^{1}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para la fórmula (XI), con un compuesto de fórmula (XVIII):
39
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente para la fórmula (I), y L^{2} es un halógeno, por ejemplo, bromo, de una manera análoga a la reacción de un compuesto (XI) con un compuesto (XII), como se describió anteriormente en el proceso (b); o haciendo reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto de fórmula (XII), seguido de una reacción de metatesis, como se describió en el proceso (b) anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XVIII), en la que R^{1} es SR^{6}, SOR^{6}, o SO_{2}R^{6}, y R^{6} representa un grupo cicloalquilo, están disponibles en el mercado, o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Un compuesto de fórmula (XVII) también puede prepararse mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XX) como se definió anteriormente.
En otro proceso (d), un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) puede obtenerse mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XIX):
40
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para la fórmula (I), R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, y R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, como se definió anteriormente.
La reducción puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como hidrogenación, en presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio/carbón u óxido de platino.
Los expertos en la técnica entenderán que si R^{1} contiene un resto cicloalquenilo, éste también se hidrogenará para producir el correspondiente resto cicloalquilo. Por tanto, este procedimiento no resulta apropiado cuando se desea obtener un producto en el que R^{1} contiene un grupo cicloalquenilo.
Se apreciará que cuando R^{19} representa Ar, y R^{20} y R^{21} representan cada uno hidrógeno, la reducción producirá un compuesto de fórmula (I), pero cuando uno o más de R^{19}, R^{20} y R^{21} contiene o representa un grupo protector, entonces la reducción producirá un compuesto de fórmula (II) o (III), que entonces puede desprotegerse para producir un compuesto de fórmula (I).
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
41 
\vskip1.000000\baselineskip
como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX):
42
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I), y L^{1} es como se definió para el compuesto de fórmula (VII) anteriormente.
La reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XX) se realiza opcionalmente en presencia de una base orgánica, tal como una trialquilamina, por ejemplo, diisopropilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (XVIII):
43 
\vskip1.000000\baselineskip
como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXI):
44
en la que L^{1}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (XV).
Como alternativa, un compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXII):
45
o su sal o solvato, en la que R^{4}, R^{5}, m, n y R^{18} son como se definió para el compuesto de fórmula (XIX), seguido de la apertura del anillo de oxazolidinona, como se describió en el proceso (a).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XXI) o (XXII) se realiza, de forma conveniente, en presencia de un sistema catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, y en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo, yoduro cuproso, con una base orgánica, tal como una trialquilamina, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo o dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (VI), como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXI), como se definió anteriormente.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (XXI) puede realizarse en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, hidruro de sodio, o una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (XXI) pueden prepararse a partir del correspondiente dihaloalcano e hidroxialcano mediante la química convencional, de forma típica en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio acuoso, bajo condiciones de transferencia de fase, en presencia de una sal de amonio, tal como bromuro de tetraalquilamonio.
En otro proceso (e), un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII):
46
en la que R^{19} es como se definió anteriormente, y L^{3} es un grupo saliente como se definió anteriormente para L^{1} o L^{2}; o un compuesto de fórmula (XXIV):
47
en la que R^{19} es como se definió anteriormente, con una amina de fórmula (XXV):
48
seguido de la eliminación de cualquier grupo protector presente mediante procedimientos convencionales, como se describió anteriormente para la desprotección de compuestos de fórmula (II).
La reacción puede realizarse utilizando condiciones convencionales para estas reacciones de desplazamiento.
Los compuestos de fórmula (XXIII) y (XXIV) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Un compuesto de fórmula (XXV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con una amina R^{20}NH_{2}.
En otro proceso (f), un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) puede prepararse eliminando un auxiliar quiral de un compuesto de fórmula (IIa):
49
en la que R^{1}-R^{5}, m y n son como se definió para la fórmula (I), R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, R^{21} representa hidrógeno o un grupo protector, y R^{27} representa un auxiliar quiral.
Un "auxiliar quiral" es un resto que se introduce en la molécula para influir en la esteroquímica del producto formado, y se retira total o parcialmente en un momento posterior. Un auxiliar quiral puede actuar simultáneamente como un grupo protector.
Muchos auxiliares quirales están disponibles en el mercado, y los expertos en la técnica pueden elegir uno basándose en las propiedades deseadas, es decir, la estereoquímica absoluta deseada y la compatibilidad con los procesos que se están utilizando. Los auxiliares quirales adecuados para su uso en este proceso incluyen, pero no se limitan al isómero S y/o isómero R de fenilglicinol y sus derivados sustituidos.
El auxiliar quiral es preferiblemente un resto de fórmula:
50
o un enantiómero individual de éste, en la que R^{28} representa alquilo C_{1-6} o fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos, en la que la sustitución opcional se realiza con uno o más de los siguientes, seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o nitro, por ejemplo, para-hidroxifenilo.
Más preferiblemente, el auxiliar quiral es un resto:
51
en la que R^{28} es como se definió anteriormente. Como alternativa, puede ser un resto de fórmula:
52
en la que R^{28} es como se definió anteriormente.
Preferiblemente, R^{28} representa fenilo opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. Lo más preferible, R^{28} representa fenilo no sustituido.
El auxiliar quiral en este proceso puede retirarse, de forma típica, mediante hidrogenolisis utilizando, por ejemplo, un catalizador de paladio sobre carbono, o preferiblemente utilizando hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman). De forma ventajosa, cuando se utiliza el catalizador de Pearlman, la eliminación del auxiliar quiral es más eficaz. Este procedimiento de eliminación es especialmente adecuado cuando R^{18} es fenilo o fenilo sustituido. Como alternativa, el nitrógeno, al cual está unido el auxiliar, puede derivatizarse bajo condiciones oxidantes para formar el N-óxido antes de la eliminación mediante calor para producir una amina secundaria.
Un compuesto de fórmula (IIa) puede prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente, por ejemplo, el proceso (c).
Una descripción detallada de un proceso análogo a la vía (e) puede encontrarse en la solicitud internacional publicada nº WO/0196278.
Se apreciará que en cualquiera de las vías descritas anteriormente, el orden concreto de las etapa sintéticas mediante las cuales se introducen los diversos grupos y restos en la molécula puede variar. El experto en la técnica puede asegurarse de que los grupos o restos introducidos en una etapa del proceso no se verán afectados por posteriores transformaciones y reacción, y puede seleccionar el orden de las etapas sintéticas en consecuencia. Así, por ejemplo, como se indicó previamente, cuando se desee que R^{6} en el producto final represente un resto cicloalquenilo, éste debe introducirse después de cualquier reacción de hidrogenación, hidroboración u oxidación.
Los compuestos enantiómeros de la invención pueden obtenerse (i) mediante separación de los componentes de la correspondiente mezcla racémica, por ejemplo, mediante una columna de cromatografía quiral, procedimientos de separación enzimática, o preparación y separación de los diastereoisómeros adecuados, (ii) mediante síntesis directa a partir de los intermedios quirales apropiados a través de los procedimientos descritos anteriormente, o (iii) mediante oxidación enantioselectiva del átomo de azufre.
Las conversiones opcionales de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) para producir la correspondiente sal pueden realizarse, de forma conveniente, mediante una reacción con el ácido o base apropiado. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) para producir el correspondiente solvato puede realizarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
En una realización preferida, en cualquiera de los procesos descritos anteriormente, R^{19} representa un grupo (ia):
53
de forma que el producto final es un compuesto de fórmula (Ia).
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un nuevo intermedio para la preparación de compuestos de fórmula (I) y/o (Ia), por ejemplo, un compuesto de fórmula (II), (III), (IV), (X) o (XIX) como se definió anteriormente, o como se menciona en los ejemplos específicos a continuación, o su isómero óptico, sal o derivado protegido.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X del 4-clorobencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
La figura 2 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X del 4-bifenilsulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
La figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal naftalen-2-sulfonato del 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
La figura 4 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X del 4-bromobencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
La figura 5 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X del 3-toluensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
Para comprender mejor la invención se ofrecen los siguientes ejemplos como ilustración.
Ejemplos sintéticos
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
LC:
cromatografía líquida
LCMS:
cromatografía líquida-espectrometría de masas
TR:
tiempo de retención
THF:
tetrahidrofurano
DMF:
N,N-dimetilformamida
MeCN:
acetonitrilo
PPh_{3}:
trifenilfosfina
AcOH:
ácido acético glacial
EtOAc:
acetato de etilo
PE:
éter de petróleo
EtOH:
etanol
p.e.:
punto de ebullición
ca.:
aproximadamente
h:
hora(s)
min:
minuto(s)
Todas las temperatures se indican en grados centígrados.
Gel de sílice se refiere a gel de sílice 60 de Merck, nº de artículo 7734.
Gel de sílice de resolución rápida se refiere a gel de sílice 60 de Merck, nº de artículo 9385.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice precargados que contienen KP-Sil que se emplea en el módulo de cromatografía de resolución rápida 12i.
SPE Bond Elut son cartuchos precargados que se emplean en purificaciones en paralelo, normalmente al vacío. Puede adquirirse en el mercado en Varian.
Los experimentos de RMN se realizan a 400 MHz (a menos que se indique lo contrario).
La LCMS se realizó en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (DI 3,3 cm x 4,6 mm), eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), empleando el siguiente gradiente de elución: 0-0,7 min B al 0%, 0,7-4,2 min B al 100%, 4,2-5,3 min B al 100%, 5,3-5,5 min B al 0%, con un cuadal de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform utilizando el modo positivo y negativo de electronebulización (ES+ve and ES-ve).
El análisis de XRPD que aparece en las figuras se realizó en un difractómetro de polvo Phillips X'pert Pro, modelo PW3040/60, nº de serie DY1379, empleando un detector X'Celerator. El procedimiento se realiza de 2 a 40 grados 2-teta con un tamaño de etapa de 0,0167 grados 2-teta, y un tiempo de recogida de 31,75 segundos en cada etapa.
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Ejemplo 1
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) 6-bromohexil 4-(3-bromofenil)butil éter
Una mezcla agitada de 4-(3-bromofenil)butan-1-ol (18 g) (documento EP 0995752 A1), 1,6-dibromohexano (48 ml), bromuro de tetrabutilamonio (1,5 g) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (500 ml) se agitó durante 2 días a temperaruta ambiente. La mezcla se vertió en agua (1000 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se purificó en un Biotage, eluyendo con petróleo ligero (40-60ºC), y después con petróleo ligero (40-60ºC)-éter (9:1). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (18 g). LCMS, TR = 4,34 min.
ii) 6-bromohexil 4-(3-yodofenil)butil éter
Una disolución de n-butil-litio en hexano (1,6 M; 50 ml) se añadió a una disolución agitada de 6-bromofenil 4-(3-bromofenil)butil éter (21 g) en THF seco (150 ml) a -85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min se añadió una disolución de yodo (19,8 g) en THF (100 ml) gota a gota a lo largo de 20 min. Entonces se dejó que la disolución se calentase hasta 0ºC y se añadió bisulfito de sodio acuoso. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en éter. Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice de resolución rápida (1 kg), eluyendo con ciclohexano-éter (9:1). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (17 g). LCMS, TR = 4,41 min.
iii) 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di(terc-butilo)
Se añadió carbonato de cesio (70,4 g) a una suspension agitada de 2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona, (Glaxo, documento DE 3513885, 1985) (61,8 g) e iminodicarboxilato de di-t-butilo (47,15 g) en acetonitrilo (600 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación vigorosa a 21ºC durante 24 h, la mezcla se diluyó con agua (aproximadamente 800 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (1 litro, después 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta aproximadamente 400 ml. Los cristales blancos se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron para producir el compuesto del título (24,4 g). \delta (CDCl_{3}) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1H, sa), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s). Una posterior concentración de los licores madre produjo más producto (13,8 g). Una tercera cosecha (7,1 g) se obtuvo mediante la cromatografía de los licores madre en gel de sílice, evaporando el eluido apropiado y triturando con éter dietílco.
iv) 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
Se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a una disolución en agitación de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (352,55 g) en diclorometano (3,6 litros) a 21ºC, y la reacción se agitó durante 1,5 h. Se añadió una disolución acuosa de NaOH (1,75 litros) y después de 10 min se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir un aceite. Éste se conservó a un vacío elevado durante la noche y después se trituró con hexano:éter (3:1) para producir el producto bruto (226,61 g). Éste se purificó mediante recristalización en éter dietílico para producir el compuesto del título (122,78 g). Se obtuvo más producto (61,5 g) a partir de los licores madre mediante evaporación y cromatografía en un Biotage utilizando acetato de etilo al 15% en hexano. LCMS, TR = 3,37 min.
v) (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo
Una disolución 2 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (28 ml) se añadió lentamente a una disolución 1 M de (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol en tolueno (56 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una disolución de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (108,2 g) en THF (1,3 litros), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC, seguido de una disolución 2 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (252 ml) a lo largo de 50 min. Después de 1 h, se añadió HCl 2 M (170 ml) con enfriamiento, y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La disolución se concentró y el producto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice de resolución rápida (800 g), eluyendo sucesivamente con hexano:acetato de etilo (4:1, después 3:1) para producir el compuesto del titulo (93,3 g). LCMS, TR = 3,31 min.
vi) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió gota a gota (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (86,37 g) en DMF (600 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 11,9 g) en DMF (160 ml) con enfriamiento, de forma que la temperatura interna se mantuvo a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 21ºC durante 2 h. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0ºC y se añadió HCl 2 M (134 ml). La mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo dos veces. La disolución se lavó con salmuera dos veces, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (63,55 g). LCMS, TR = 2,66 min.
vii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[4-(3-yodofenil)butoxi]-hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió hidruro de sodio (dispersion en aceite al 60%, 1,26 g) a una disolución en agitación enfriada (baño de hielo) de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (5,47 g) en DMF seca (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 15 mina 5ºC. Entonces se añadió una disolución de 6-bromohexil 4-(3-yodofenil)butil éter (10,7 g) en DMF (30 ml) gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se vertió en una disolución acusoa de cloruro de amonio y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó en un Biotage (cartucho de 90 g), eluyendo con éter-hexano (3:2) para producir el compuesto del título (9,8 g). LCMS, TR = 4,20 min.
viii) (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentiltio)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[4-(3-yodofenil)butoxi]-hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (1,8 g), 1,1-bis(difenil-fosfina)ferroceno (86 mg) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (180 mg) se agitó a temperatura ambiente en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) y trietilamina (2 ml) durante 10 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ciclopentilmercaptano (0,63 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se vertió sobre agua y se extrajo en diclorometano. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se purificó en un cartucho Biotage (90 g) utilizando éter-hexano (3:2) como eluyente, cambiando a éter. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título (1,07 g). LCMS, TR = 4,31 min.
ix) (5R-3-(6-{4-[3-ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió peryodato de sodio (1,5 g) a una disolución en agitación de (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentiltio)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,0 g) en etanol (20 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h la disolución se concentró al vacío (aproximadamente 50% en vol.), se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad. El aceite residual se purificó en un cartucho Biotage (40 g), utilizando acetato de etilo como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título (0,68 g). LCMS, TR = 3,66 min
x) (1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H,3-benzodioxin-6-il)etanol
Una mezcla agitada de (5R)-3-(6-{4-[3-ciclopentilsulfinil)fenil]-butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,14 g) y trimetilsilanoato de potasio (0,45 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se vertió sobre una disolución de tampón fosfato (pH 5, 50 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se purificó en un cartucho Biotage cartridge (8 g), utilizando como eluyente diclorometano-etanol-amoniaco 0,88 (100:8:1). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (0,11 g). LCMS, TR = 2,89 min.
xi) Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Una disolución en agitación de (1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)-fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (0,1 g) en ácido acético glacial (5 ml) y agua (0,2 ml) se calentó a 82ºC durante 40 min. La disolución se evaporó hasta la sequedad para producir el compuesto del título como un aceite transparente (0,075 g).
LCMS = 2,61 min, ES+ve 532 (MH^{+}).
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Ejemplo 2
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 1) i) (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (isómero 1)
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 ix).
La separación de los diastereoisómeros se logró utilizando una columna Chiracel OD (5 cm x 20 cm) utilizando como eluyente heptano-etanol (4:1). El compuesto del título se obtuvo como un aceite transparente (0,198 g). LCMS, TR = 3,69 min.
ii) (1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (isómero 2)
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 x).
LCMS, TR = 2,90 min.
iii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 1)
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi).
LCMS, TR = 2,60 min, ES+ve 532 (MH^{+}).
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Ejemplo 3
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 2) i) (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (isómero 2)
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 ix).
LCMS, TR = 3,68 min.
ii) (1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (isómero 2)
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 x).
LCMS, TR = 2,89 min.
iii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 2)
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi).
LCMS, TR = 2,60 min, ES+ve 532 (MH^{+}).
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Ejemplo 4
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,088 g) a una disolución en agitación enfriada (baño de hielo) de (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)-fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazotidin-2-ona (0,097 g) en DCM (10 ml). La disolución se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con DCM y se lavó con una disolución de NaOH 2 N, agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (0,085 g). LCMS, TR = 3,78 min.
ii) (1¡R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Una mezcla en agitación de (5R)-3-(6-{4-{3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona y trimetilsilanoato de potasio (240 mg) en THF (6 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezla se vertió en una disolución de tampón fosfato (pH 5) y se extrajo en DCM. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para producir el compuesto del título (120 mg). LCMS, TR = 2,93 min.
iii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-hidroxietil-2-(hidroximetil)fenol
Una disolucion en agitación de (1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (110 mg) en AcOH glacial (5 ml) y agua (0,3 ml) se calentó a 85ºC durante 40 min. La disolución se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna Biotage^{TM} sobre gel de sílice, utilizando como eluyente DCM-EtOH-amoniaco (50:8:1). El residuo se disolvió en MeOH, se trató con AcOH glacial y el disolvente se eliminó para producir el compuesto del título (76 mg). LCMS, TR = 2,6 min, ES+ve 548.
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Ejemplo 5
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]but-1-inil}-(ciclopentilsulfonil)benceno
Una disolución en agitación de 4-bromofenil ciclopentil sulfona (documento EP 683172 A1) (0,5 g) y N,N-diisopropiletilamina (3,33 ml) en DMF (15 m) se trató con dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (50 mg) y yoduro de cobre (13,68 mg). La disolución se calentó hasta 70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una disolución de 4-[(6-bromohexil)oxi]but-1-ino (documento DE 3513885 A1) y N,N-diisopropiletilamina (1,66 ml) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El aceite residual se purificó con un cartucho de sílice SPE Bond Elut (100 g), utilizando un gradiente de éter dietílico del 0% al 30% en ciclohexano (Gradmaster^{TM}). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (280 mg). LCMS, TR = 3,93 min.
ii) (1R)-2-{[6-({4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]but-3-inil}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
A una disolucion en agitación de 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]but-1-inil}-(ciclopentilsulfonil)benceno (280 mg) en DMF (10 ml) se le añadió (1R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (documento WO 0266422 A1) (170 mg) y diisopropiletilamina (165 \mul). La mezcla se calentó a 50ºC druante 22 h antes de dejarla enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en EtOAC, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. El aceite residual se purificó mediante un cartucho de sílice SPE Bond Elut (10 g), con un gradiente del 0% al 30% de [MeOH-amoniaco acuoso (10:1)] en DCM (Gradmaster^{TM}). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (127 mg). LCMS, TR = 2,87 min.
iii) (1R)-2-[(6-{4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Una disolución de (1R)-2-{[6-({4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]but-3-inil}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (127 mg) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó sobre un catalizador de paladio sobre carbono (agua al 50% en peso, 6,35 mg) durante 19 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El aceite residual se purificó mediante un cartucho de sílice SPE Bond Elut (5 g), con un gradiente del 0% al 20% de [MeOH-amoniaco acuoso (10:1)] en DCM (Gradmaster^{TM}). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (65 mg). LCMS, TR = 2,85 min.
iv) Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 xi).
LCMS, TR = 2,60 min, ES+ve 548 (MH)^{+}.
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Ejemplo 6
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclohexilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) Sulfuro de 3-bromofenilciclohexilo
A una disolución en agitación de 3-bromobencentiol (5,00 g) en DMF (100 ml) se le añadió bromuro de ciclohexilo (4,31 g) y carbonato de potasio (7,31 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 2 N y EtOAC. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración y eliminación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título (3,89 g). TLC (sílice) (ciclohexano-éter dietílico 4:1), Rf = 0,90.
ii) 3-bromofenil ciclohexil sulfona
Una disolución en agitación de sulfuro de 3-bromofenilciclohexilo (3,89 g) en DCM (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ácido meta-cloroperbenzoico (57% puro, 8,69 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se lavó con sulfito de sodio acuoso hasta que no hubo más perácido. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración y eliminación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título (3,63 g). LCMS, TR = 3,33 min.
iii) 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]-1-butil)-1-il}-3-(ciclohexilsulfonil)benceno
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 5 i).
LCMS, TR = 3,98 min.
iv) (1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclohexilsulfonil)fenil]-3-butin-1-il}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 5 ii).
LCMS, TR = 2,92 min.
v) (1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclohexilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 5 iii).
LCMS, TR = 2,94 min.
vi) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclohexilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 xi).
LCMS, TR = 2,69 min, ES+ve 561 (MH)^{+}.
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Ejemplo 7
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]-amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxi- metil)fenol i) 1-[(1-alilbut-3-enil)sulfonil]-3-bromobenceno
A una disolución en agitación de 3-bromofenil metil sulfona (Tet. Lett., 1994, 35, 9063; 4,74 g) en THF (200 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió una disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio (19 ml, 1,06 M en THF) gota a gota. La mezcla se agitó durante 25 min antes de añadir una disolución de bromuro de alilo (2,44 g) en THF (10 ml). La mezcla se dejó en agitación a -78ºC durante 1,5 h y después se extinguió con una disolución acuosa de cloruro de amonio. El producto se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. El aceite residual se purificó mediante un cartucho de sílice SPE Bond Elut (100 g), utilizando un gradiente de éter dietílico al 5%-40% en ciclohexano (Gradmaster^{TM}). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (1,66 g). LCMS, TR = 3,40 min.
ii) 4-[(6-bromohexil)oxi]-1-buteno
Una mezcla de 1,6-dibromohexano (18,30 g), 3-buten-1-ol (2,15 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (0,81 g) se agitó vigorosamente con NaOH 10 N (25 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. El aceite residual se purificó con un cartucho de sílice SPE Bond Elut (100 g). El exceso de 1,6-dibromohexano se eluyó con ciclohexano. Una elución con éter dietílico al 5% en ciclohexano y la eliminación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título (4,52 g). TLC-sílice (éter dietílico al 5% en ciclohexano), Rf = 0,44.
iii) (5R)-3-[6-(3-buten-1-iloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
A una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (documento WO 0266422) (2,00 g) en DMF (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 0,38 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió gota a gota una disolución de 4-[(6-bromohexil)oxi]-1-buteno (2,07 g) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. La reacción se extinguió con agua y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. El aceite residual se purificó con un cartucho de sílice SPE Bond Elut (50 g), utilizando un gradiente de EtOAc al 10%-30% en ciclohexano (Gradmaster^{TM}). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (2,66 g). LCMS, TR = 3,47 min.
iv) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{[4-(3-{[1-(2-propen-1-il)-3-buten-1-il]sulfonil}fenil)butil]oxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona
A una disolución de (5R)-3-[6-(3-buten-1-iloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,00 g) en THF (2 ml) se le añadió una disolución 0,5 M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) en THF (6 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadió fosfato de tripotasio (1,05 g) en agua (1,5 ml), seguido de 1-[(1-alilbut-3-enil)sulfonil]-3-bromobenceno (0,78 g), acetato de paladio (6 mg) y PPh_{3} (13 mg). La mezcla se agitó a 60ºC con agitación vigorosa durante 22 h. Se dejó que la mezcla volviese a la temperatura ambiente y después se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. El aceite residual se purificó con un cartucho de sílice SPE Bond Elut (50 g), utilizando un gradiente de EtOAc al 30%-50% en ciclohexano (Gradmaster^{TM}). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (1,20 g). LCMS, TR = 3,91 min.
v) (5R)-3-[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{[4-(3-{[1-(2-propen-1-il)-3-buten-1-il]sulfonil}fenil)butil]oxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,5 g) en DCM (25 ml) se desoxigenó durante 5 min. Se añadió benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (32 mg) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 55 min. La reacción se dejó enfriar y el residuo se aplicó a un cartucho de sílice SPE Bond Elut (10 g). Una elución utilizando EtOAc-ciclohexano (2:3) produjo el compuesto del título (0,38 g). LCMS, TR = 3,70 min.
vi) (1R)-2-{[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
A una disolución agitada de (5R)-3-[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (360 mg) en THF (12 ml) se le añadió trimetilsilanolato de potasio (0,11 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h. Se añadió más trimetilsilanolato de potasio (0,05 g), y de nuevo durante 4 h. Después de 6 h se dejó que la mezcla se enfriase y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. El aceite residual se purificó con un cartucho de sílice SPE Bond Elut (10 g), utilizando un gradiente de MeOH en DCM (del 0-7%) (Gradmaster^{TM}). Las fracciones apropiadas se evaporaron para producir el compuesto del título (120 mg). LCMS, TR = 2,79 min.
vii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)-hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 xi) (PG 4979l). LCMS, TR = 2,53 min, ES+ve 545 (MH).
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Ejemplo 8
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) 1-bromo-3-(ciclopentiltio)benceno
Se añadió yodociclopentano (3,93 ml) a una mezcla de 3-bromobencentiol y carbonato de potasio (5,4 g) en acetona (50 ml), y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. Se añadió otra porción más de yodociclopentano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH (2 N), salmuera, y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El aceite resultante se purificó utilizando una cromatografía sobre sílice Biotage^{TM}, empleando ciclohexano como eluyente para producir el compuesto del título (3,6 g). LCMS, TR = 4,1 min.
ii) 1-(ciclopentiltio)-3-yodobenceno
A una disolución de 1-(ciclopentiltio)-3-bromobenceno (3,6 g) en THF seco (40 ml) a -60ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió n-butil-litio (10 ml, 1,6 M en hexanos). Después de agitar durante 15 min se añadió una disolución de yodo (4,3 g) en THF seco (30 ml) gota a gota, y se dejó que la disolución se calentase hasta 0ºC. Se añadió THF húmedo a la disolución marrón, seguido de sulfito de sodio acuoso. La disolución incolora resultante se extrajo con éter dietílico, y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, salmuera, y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía en sílice empleando ciclohexano como eluyente. Esto produjo el compuesto del título (1,8 g). LCMS,TR = 4,1 min.
iii) 1-(ciclopentilsulfonil)-3-yodobenceno
A una disolución de 1-(ciclopentiltio)-3-yodobenceno (1,8 g) en DCM (40 ml) a 0ºC se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (4,3 g) de forma discontinua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la disolución se lavó con una disolución acuosa de sulfito de sodio. La fase orgánica se aplicó a un lecho corto de alúmina y se eluyó utilizando ciclohexano-EtOAc (1:1). Esto produjo el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido (1,7 g). LCMS, TR = 3,3 min.
iv) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(4-pentin-1-iloxi)oxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazotidin-2-ona (ejemplo 1 vi) (500 mg) en DMF (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se trató con hidruro de sodio (dispersion en aceite mineral al 60%, 96 mg), y la mezcla se agitó a 20ºC durante 10 min. Se añadió una disolución de 6-bromohexil 4-pentin-1-il éter (documento WO 02/066422) (545 mg) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 18 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5) y agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo, que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (2:3) produjo el compuesto del título (700 mg). LCMS, TR = 3,48 min.
v) (5R)-3-[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentin-1-il}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(4-pentin-1-iloxi)oxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona (207 mg) y 1-(ciclopentilsulfonil)-3-yodobenceno (ejemplo 8 iii) (202 mg) en MeCN (8 ml) y trietilamina (4 ml) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se añadió yoduro de cobre(I) (10 mg) y dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (18 mg) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 4 h. El disolvente se evaporó al vacío y los residuos se purificaron utilizando un cartucho de sílice SPE Bond Elut (10 g, sílice). Una elución con DCM (1 vol.), EtOAc-ciclohexano (1:4) (3 vols.), (1:3) (1 vol.), y después (1:1) (3 vols.) produjo el compuesto del título (243 mg). LCMS, TR = 3,79 min.
vi) (5R)-3-[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-3-[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentin-1-il}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (215 mg) en EtOAc (10 ml) y EtOH (10 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (30 mg). Cuando hubo cesado la captación de hidrógeno, la mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (200 mg). LCMS, TR = 3,83 min.
vii) (1R)-2-{[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 x. LCMS, TR = 2,93 min.
vii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}oxi)hexil]-amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxi- metil)fenol
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi. LCMS, TR = 2,67 min, ES +ve 562 (MH)^{+}.
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Ejemplo 9 Acetato de 4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]propil}oxi)heptil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[7-(2-propin-1-iloxi)heptil)-1-oxazolidin-2-ona
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 8 iv. LCMS, TR = 3,44 min.
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ii) (5R)-3-[7-({3-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-2-propin-1-il}oxi)heptil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 8 v. LCMS, TR = 3,75 min.
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iii) (5R)-3-[7-({3-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]propil}oxi)heptil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazotidin-2-ona
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 8 vi. LCMS, TR = 3,76 min.
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iv) (1R)-2-{[7-({3-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]propil}oxi)heptil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 x. LCMS, TR = 2,86 min.
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v) Acetato de 4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]propil}oxi)heptil]-amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxi- metil)fenol
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi. LCMS, TR = 2,59 min, ES +ve 548 (MH)^{+}.
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Ejemplo 10
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]butil}oxi)hexil]-amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxi- metil)fenol i) 1-(ciclopentiltio)-3-yodo-5-metilbenceno
Una mezcla de 1,3-diyodo-5-metilbenceno (2,00 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (20 mg), bis(difenilfosfino)ferroceno (22 mg), trietilamina (1,5 ml) y 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) se agitó hasta 20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió ciclopentantiol (0,15 ml) y la mezcla se calentó hasta 60ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta 20ºC y se trató con una disolución de tampón fosfato (pH 6,5) y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y el extracto se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante cromatografía Flashmaster^{TM} (sílice, 70 g). Una elución con ciclohexano produjo el compuesto del título (444 mg). LCMS, TR = 4,21 min.
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ii) 1-(ciclopentilsulfonil)-3-yodo-5-metilbenceno
Una disolución de 1-(ciclopentiltio)-3-yodo-5-metilbenceno (440 mg) en DCM (20 ml) a 20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,046 g, 57-86% puro) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h. Se añadió una disolución acuosa de metabisulfito de sodio 0,5 M y la mezcla se agitó vigorosamente a 20ºC durante 18 h. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de metabisulfito de sodio 0,5 M. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó utilizando un cartucho SPE Bond Elut (2 x 10 g, sílice). Una elución con DCM (5 vols.) produjo el compuesto del título (425 mg). LCMS, TR = 3,36 min.
iii) (5R)-3-[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]-3-butin-1-il}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 8 v, empleando (5R)-3-[6-(but-3-iniloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (documento WO0266422). LCMS, TR = 3,81 min.
iv) (5R)-3-[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]butil}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 8 vi. LCMS, TR = 3,86 min.
v) (1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 x. LCMS, TR = 2,91 min.
vi) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]butil}oxi)hexil-amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol (sal)
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi. LCMS, TR = 2,66 min, ES +ve 562 (MH)^{+}.
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Ejemplo 11
N-[5-((1H)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]metansulfonamida i) 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]-1-butin-1-il}-3-(ciclopentilsulfonil)benceno
Una disolución de 4-[(6-bromohexil)oxi]-1-butino (documento DE 3513885 A1) (288,9 mg) y 1-(ciclopentilsulfonil)-3-yodobenceno (500 mg) en MeCN (20 ml) y trietilamina (345 \mul) se trató con yoduro de cobre (11,78 mg) y dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (43,4 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La mezcla se purificó mediante una cromatografía en columna (SPE Bond Elut, gradiente de éter dietílico del 0% al 40% en ciclohexano) para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 3,83 min, 441 (M+NH_{4})^{+}.
ii) 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]butil}-3-(ciclopentilsulfonil)benceno
A un matraz al vacío, que contiene paladio sobre carbono [agua al 50% en peso] (43 mg) se le añadió una disolución de 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]-1-butin-1-il}-3-(ciclopentilsulfonil)benceno (304 mg) en EtOAc (10 ml). La mezcla se hidrogenó durante 19 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 3,92 min.
iii)N-{5-(bromoacetil)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}-N-(fenilmetil)metansulfonamida
Una disolución de N-{5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}-N-(fenilmetil)-metansulfonamida (J. Med. Chem., 1977, 20, 687-692) (1,18 g) en THF (50 ml) se trató con tribromuro de feniltrimetilamonio (1,08 g) a <10ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua enfriada y después se filtró. El filtrado se repartió entre éter dietílico y agua, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. La mezcla se purificó mediante una cromatografía en columna sobre sílice (SPE Bond Elut, gradiente de EtOAc del 0% al 45%-ciclohexano) para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 3,48 min.
iv)N-{5-((1R)-1-hidroxi-2-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}etil)-2-[(fenilmetil)-oxi]fenil}-N-fenilmetil)metansulfonamida
Una disolución de N-{5-(bromoacetil)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}-N-(fenilmetil)metansulfonamida (570 mg) en THF (15 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,41 ml) y (S)-(+)-2-fenilglicinol (191,8 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido resultante se suspendió en MeOH seco (15 ml). La suspension resultante se enfrió hasta 0ºC, se trató con carbonato de calico (359 mg) y se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se trató con NaBH_{4} (88,8 mg) de forma discontinua a 0ºC, y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 64 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La mezcla se purificó mediante una cromatografía en columna (SPE, gradiente del 0% al 15% [MeOH-amoniaco (10:1)] en DCM) para producir el compuesto del título (360 mg). LCMS, TR = 2,75 min.
v)N-{5-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]dimetansulfonamida
A un matraz al vacío que contiene hidróxido de paladio (70,8 mg) y paladio sobre carbono [agua al 50% en peso] (70,8 mg) se le añadió una disolución de N-{5-((1R)-1-hidroxi-2-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}etil)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}-N-fenilmetil)metansulfonamida (354 mg) en EtOH (15 ml) y AcOH (3 ml). La mezcla se hidrogenó durante 19 h. Los catalizadores se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla se purificó mediante una cromatografía en columna (cartucho Oasis, MeOH del 0% al 50% en agua) para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 0,35 min.
vi)N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]metansulfonamida
Se añadió N-{5-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-dimetansulfonamida (33,2 mg) a una disolución de 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]butil}-3-(ciclopentilsulfonil)benceno (ejemplo 1 v) (50 mg) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se trató con N,N-diisopropiletilamina (29,3 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 113 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, y los extractos orgánicos se lavaron con cloruro de amonio, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna (DCM) para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 2,73 min, 610 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-fluorofenol i) 2-azido-1-[4-(benciloxi-3-fluorofenil]etanona
Una disolución de 2-bromo-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona (J. Med. Chem., 1980, 23, 738-744) (1 g) en DMF seca (2,5 ml) se enfrió hasta 15ºC y se trató de forma discontinua con azida de sodio (220 mg). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y la fase acuosa reunida se retroextrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO_{3} saturado acuoso tres veces, y los lavados reunidos se retroextrajeron con EtOAc. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con hexano-EtOAc (4:1 y 2:1) para producir el compuesto del título (810 mg). LCMS, TR = 3,61 min.
ii) (1R)-2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol
Se añadió una disolución de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 0,03 ml) a una disolución de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en tolueno (1 M, 0,06 ml) a 0ºC con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min antes de la adición gota a gota de una disolución de 2-azido-1-[4-(benciloxi-3-fluorofenil]etanona (100 mg) en THF. Se añadió mas borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 0,03 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió HCl 2 M (acuoso) (2 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de repartir la mezcla de reacción entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con HCl 2 M (acuoso), tres veces con NaHCO_{3} saturado acuoso, agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con DCM para producir el compuesto del título (470 mg). LCMS, TR = 3,36 min.
iii) (1R)-2-amino-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol
Una disolución de (1R)-2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol (410 mg) en THF (8 ml) y agua (2 ml) se trató con PPh_{3} (410 mg) y se agitó durante 1 h antes de la adición de otra porción de PPh_{3} (220 mg). Después de agitar durante 4 h más, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó tres veces con NaHCO_{3} al 5% (acuoso), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM, MeOH al 1% en DCM, MeOH al 2% en DCM, MeOH al 5% que contenía Et_{3}N al 0,5% en DCM y, por último, MeOH al 20% que contenía Et_{3}N al 1% en DCM, para producir el compuesto del título (260 mg). LCMS, TR = 2,16 min.
iv) (1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-{3-fluoro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}etanol
Se preparó de una manera similar al ejemplo 11 (vi) a partir de (1R)-2-amino-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol, para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 3,15 min.
v) 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
A un matraz al vacío que contenía paladio sobre carbono [agua al 50% en peso] se le añadió una disolución de (1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-{3-fluoro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-etanol (37 mg) en EtOAc (8 ml) y AcOH (2 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 4 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS, TR 
\hbox{= 2,60 min, 535
(M+H) ^{+} .}
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Ejemplo 13
Acetato de 6-{2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol i) 2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2-fenil-4H-[1,3]-dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol
Se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 11 vi), utilizando 2-amino-1-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol (documento EP 220054 A2) para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 2,95 min.
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ii) 6-{2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol
Una disolución de 2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol (61 mg) en agua (5 ml) y ácido acético glacial (5 ml) se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS, TR = 2,63 min, 548 (M+Hr).
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Ejemplo 14
Acetato de 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona i) 5-[(1R)-2-(bencilamino)-1-hidroxietil]-8-(bencilox)quinolin-2(1H)-ona
Se disolvió 8-(benciloxi)-5-[(2R)-oxiran-2-il]quinolin-2(1H)-ona (0,102 g) (documento WO 9525104) en bencilamina (0,5 ml) y se calentó en un horno de microondas durante 15 min a 150ºC. Se eliminó el exceso de bencilamina mediante evaporación en un evaporador rotatorio, y el residuo se purificó sobre un cartucho de sílice SPE Bond Elut utilizando mezclas de MeOH/DCM-amoniaco 0,880, para producir el compuesto del título (106 mg). LCMS, TR = 2,30 min.
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ii) 5-{(1R)-2-[[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-8-[(fenilmetil)oxi]-2(1R)-quinolinona
Se disolvió 5-[(1R)-2-(bencilamino)-1-hidroxietil]-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (40 mg) en MeCN (2 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml) y 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]butil}-3-(ciclopentilsulfonil)benceno (ejemplo 1 v) (30 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. Entonces la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre un cartucho de sílice SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano, para producir el compuesto del título (13 mg). LCMS, TR = 3,1 min.
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iii) Acetato de 5-{(1R}-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Se disolvió 5-{(1R)-2-[[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil-(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-8-[(fenilmetil)oxi]-2(1H)-quinolinona (13 mg) en EtOH (10 ml) y se añadió ácido acético glacial (0,5 ml). La disolucíón se hidrogenó utilizando paladio al 10% sobre carbono (agua al 50% en peso, 4 mg) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (4 mg) durante 20 h. El catalizador se retiró mediante filtración, y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de aminopropilo Isolute (2 g), eluyendo con mezclas de MeOH-DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas con AcOH produjo una mezcla del compuesto del título (4 mg). LCMS, TR = 2,52 min, ES+ve 585 (MH)^{+}, y acetato de 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona. LCMS, TR = 2,52 min, ES+ve 587 (MH)^{+}.
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Ejemplo 15
Acetato de 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilformamida i)N-bencil-6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi)hexan-1-amina
Se disolvió 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]butil}-3-(ciclopentilsulfonil)benceno (ejemplo 11 ii) (50 mg) en bencilamina (0,5 ml), y se calentó en un horno de microondas a 150ºC durante 10 min. Se eliminó el exceso de bencilamina al vacío, y el residuo se purificó sobre una cartucho de sílice SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano, para producir el compuesto del título (40 mg). LCMS, TR = 2,74 min.
ii) 5-{(1R)-2-[bencil-(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(benciloxi)fenilformamida
Se disolvió N-bencil-6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi)hexan-1-amina (40 mg) en THF seco (0,25 ml) y se añadió {5-[(2R)-2-oxiranil]-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}formamida (23 mg) (Organic Process Research & Development, 1998, 2, 96-99). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas durante 3 h a 150ºC. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó en un cartuco de sílice SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano, para producir el compuesto del título (17 mg). LCMS, TR = 3,1 min.
iii) Acetato de 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilformamida
Se disolvió 5-{(1R)-2-[bencil-(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(bencil-
oxi)fenilformamida (17 mg) en EtOH (10 ml) y se añadió ácido acético glacial (1 ml). La disolución se hidrogenó utilizando paladio al 10% sobre carbono (agua al 50% en peso, 7 mg) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (7 mg) durante 20 h. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado se evaporó al vació. El residuo se purificó sobre un cartucho de aminopropilo Isolute (2 g), eluyendo con mezclas de MeOH-DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas con AcOH produjo el compuesto del título (5 mg). LCMS, TR = 2,53 min, ES+ve 561
(MH)^{+}.
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Ejemplo 16
i) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Se purificó el acetato de 4-{(1R)-2-[(6-(4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (3,19 g) (ejemplo 4 iii) mediante una cromatografía en una columna de sílice Biotage^{TM}, utilizando DCM-MeOH-amoniaco 0,880 (100:8:1, seguido de 90:10:1) para producir el compuesto del título (1,6 g). LCMS, TR = 2,6 min.
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Ejemplo 17
Se prepararon las siguientes sales del compuesto del ejemplo 16 como se describe a continuación:
Sal L-aspartato: Una disolución caliente de ácido L-aspártico (2,55 g) en agua (250ml) se añadió a una disolución de la base libre (10 g) en etanol (100 ml). La disolución resultante se evaporó para producir un aceite, que se reevaporó dos veces con agua para asegurar la eliminación del etanol, produciendo la sal del título como una goma.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta ppm 1,27 (m, 4H), 1,42-1,66 (m, 12H), 1,71-1,88 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 6,7, 16,0 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 7,5, 16,0 Hz, 1H), 2,76 (m, 6H), 3,31 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,68 (dd, J = 3,4, 9,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
Sal sulfamato: Una disolución de ácido sulfámico (1,86 g) en agua (50 ml) se añadió a una disolución de la base libre (10 g) en etanol (100 ml). La disolución resultante se evaporó para producir un aceite, que se reevaporó dos veces con agua para asegurar la eliminación del etanol, produciendo la sal del título como una goma.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta ppm 1,28 (m, 4H), 1,43-1,67 (m, 12H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 2,7, 12,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,56 (s, a, 2H), 4,79 (d, a, J = 10,1 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,97 (s, a, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H). 7,69 (m, 2H), 8,44 (s, a, 2H), 9,43 (s, 1H).
Sal naftalen-2-sulfonato: Una disolución de la base libre (55 mg) en propan-2-ol (0,5 ml) se añadió al ácido naftalen-2-sulfónico hidrato (27 mg) prepesado en un vial. La mezcla se calentó para producir una disolución, que después se enfrió y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con un poco de propan-2-ol y se secó a 50ºC al vacío, para producir cristales del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta ppm 1,27 (m, 4H), 1,43-1,66 (m, 12H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (m, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,76 (dd, J = 2,5, 10,5 Hz, 1H), 5,98 (s, a, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, a, 2H), 9,42 (s, 1H).
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 3.
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Ejemplo 18
Se prepararon las siguientes sales del compuesto del ejemplo 16 como se describe a continuación.
i) 4-metilbencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Una disolución de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroxi-
metil)fenol (aproximadamente 25 mg) rn MeOH (0,45 ml) se añadió a ácido p-toluensulfónico (9,5 mg) y se eliminó el disolvente resultante. Se añadió EtOAc (0,45 ml) y la mezcla resultante se agitó en un bloque de agitador y minirreactor mientras se alterna entre calentar y enfriar durante 4 días. El precipitado se recogió para producir cristales del compuesto del título. \delta (CD_{3}OD) 7,74-7,67 (4H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,22 (2H, 0,5 AA'BB'), 7,15 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 4,85 (1H, dd), 4,63 (2H, s), 3,66 (1H, m), 3,47-3,37 (4H, 2 x t), 3,14-2,97 (4H, 2 x m), 2,75 (2H, t), 2,35 (3H, s) 2,03-1,35 (20H, 5 x m).
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(ii) 4-clorobencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se añadió ácido 4-clorobencensulfónico (19 mg) a una disolución de 4-{(1R)-2-[(6-(4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (55 mg) (disuelto mediante un calentamiento suave) en propan-2-ol (0,5 ml) a 21ºC. Después de unos cuantos minutos se separaron los cristales. Éstos se recogieron y se enjuagaron con propan-2-ol para producir cristales del compuesto del titulo. \delta (DMSO-d_{8}) 9,40 (1H, s), 8,42 (2H, s a), 7,72-7,67 (2H, m), 7,62-7,55 (4H, m), 7,38 (2H, m), 7,32 (1H, d, J 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J 2,8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 5,97 (1H, s a), 5,00 (1H, s muy a), 4,76 (1H, d a, J 9 Hz), 4,49 (2H, s), 3,75 (1H m), 3,32 (4H, t parcialmente oscurecido), 3,10-2,87 (4H, 2m), 2,71 (2H, t, J 7 Hz), 1,90-1,25 (20H, m).
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 1.
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(iii) 4-bromobencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-hidroxi- etil}-2-(hidroximetil)fenol
Éste se preparó de forma similar al ejemplo 18 (ii) anterior, para producir cristales del compuesto del título. \delta (DMSO-d_{6}) 9,40 (1H, s a), 8,35 (2H, s muy a), 7,72-7,68 (2H, m), 7,59-7,55 (2H, m), 7,52 (4H, m), 7,33 (1H, d, J 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J 2,8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 5,95 (1H, s a), 5,01 (1H, t, J 5 Hz), 4,75 (1H, d a, J 10 Hz), 4,48 (2H, d, J 5 Hz), 3,75 (1H, m), 3,38-3,28 (4H, 2t parcialmente oscurecido), 3,05-2,87 (4H, 2m), 2,71 (2H, t, J 7 Hz), 1,90-1,25 (20H, m).
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 4.
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(iv) 3-toluensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Éste se preparó de forma similar al ejemplo 18 (ii) anterior, para producir cristales del compuesto del título. \delta (DMSO-d_{6}) 9,40 (1H, s a), 8,35 (2H, s muy a), 7,72-7,67 (2H, m), 7,58-7,55 (2H, m), 7,42 (1H, s a), 7,38 (1H, d a, J 7 Hz), 7,33 (1H, d, J 2 Hz), 7,18 (1H, t, J 7 Hz), 7,10 (1H, d a, J 7 Hz), 7,04 (1H, dd, J 2,8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 5,95 (1H, s a), 5,02 (1H, t, J 5 Hz), 4,76 (1H, d a, J 10 Hz), 4,48 (2H, d, J 5 Hz), 3,75 (1H, m), 3,38-3,28 (4H, 2t parcialmente oscurecido), 3,06-2,88 (4H, 2m), 2,70 (2H, t, J 7 Hz), 2,29 (3H, s) 1,90-1,27 (20H, m).
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 5.
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(v) 4-bifenilsulfonato de 4-{(R)-[(6-{4-[3-(ciclopentlsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-amino]-1-hidroxetil)-2-(hidroxi- metil)fenol
Éste se preparó de forma similar al ejemplo 18 (ii) anterior, para producir cristales del compuesto del título. \delta (DMSO-d_{6}) 9,31 (1H, s a), 7,72-7,64 (6H, m), 7,61 (2H, m), 7,58-7,54 (2H, m), 7,46 (2H, t a, J 7 Hz), 7,36 (1H, tt, J 1,7 Hz), 7,30 (1H, d, J 1 Hz), 7,03 (1H, dd, J 1,8 Hz), 6,73 (1H, d, J 8 Hz), 5,70 (1H, s a), 4,97 (1H, t, J 5 Hz), 4,75 (1H, m), 4,48 (2H, d, J 5 Hz), 3,78 (1H m), 3,40-3,20 (4H, 2t parcialmente oscurecido), 2,98-2,80 (4H, 2m), 2,70 (2H, t, J 7 Hz), 1,90-1,22 (20H, m).
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 2.
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Actividad biológica Medidas in vitro de la potencia y actividad intrínseca del compuesto en el receptor beta-1, 2, y 3 humano
Procedimiento 1
Se determinaron las potencias de los compuestos de los ejemplos 1-4 utilizando melanóforos de rana transfectados con el adrenorreceptor beta-2 humano. Las células se incubaron con melatonina para inducir la agregación del pigmento. La dispersión del pigmento fue inducida por los compuestos, que actúan sobre el adrenorrecetor beta-2 humano. Se evaluó la actividad beta-2-agonista de los compuestos de ensayo por su capacidad para inducir un cambio en la transmitancia de la luz a través de una monocapa de melanóforos (una consecuencia de la dispersión del pigmento). En el adrenorreceptor beta-2 humano, los compuestos de dichos ejemplos tenían unos valores de CI_{50} por debajo de 1 \muM.
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Procedimiento 2
También se determinó la potencia de los compuestos de la invención en los receptores beta-2, 1 y 3 humanos utilizando células de ovario de hámster chino que coexpresan el receptor humano con un gen indicador. Los estudios se realizaron utilizando células completas o membranas derivadas de estas células.
Los tres beta-receptores se acoplaron a través de la proteína G Gs para provocar la estimulación de la adenilato ciclasa que produce un aumento en los niveles de AMPc en la célula. Para las medidas de AMPc directas se emplearon membranas o células congeladas con el kit de complementación de fragmentos de enzimas HitHunter (DiscoveRx) o el kit de polarización de fluorescencia FP^{2} (Perkin Elmer) para cuantificar los niveles de AMPc presentes. Estos ensayos proporcionan una medida de la potencia del agonista y de la actividad intrínseca de los compuestos en diversos receptores.
El gen indicador en las células también se empleó para cuantificar la potencia en los receptores beta-1 y 3. Éste es un indicador de los niveles de AMPc que emplea el elemento de respuesta de AMPc cadena arriba de un gen de luciferasa de luciérnaga. Después de la estimulación del receptor con un agonista, se mide el aumento en el nivel de luciferasa como una cuantificación del nivel de AMPc en la célula.
En este ensayo, la potencia de los compuestos en el receptor beta-2 humano se expresa como un valor de pCE_{50}. Los compuestos de los ejemplos 2-9 y 11-15 tenían un pCE_{50} de >6.
La solicitud de la cual forman parte esta descripción y reivindicaciones puede usarse como base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de estas solicitudes posteriores pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente. Pueden tomar la forma de un producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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o su sal o solvato, en la que:
m es un número entero de 2 a 8; y
n es un número entero de 3 a 11;
con la condición de que m + n es de 5 a 19;
R^{1} es SOR^{6}, o SO_{2}R^{6}, en las que R^{6} es un grupo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{3-7};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, fenilo, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no es mayor que 4;
Ar es un grupo seleccionado de
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y
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en las que
R^{8} representa hidrógeno, halógeno, -(CH_{2})_{q}OR^{11}, -NR^{11}C(O)R_{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{11}R^{12}, -NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{13} u OC(O)NR^{11}R^{12}; y
R^{7} representa hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-4}; o
R^{8} representa -NHR^{14}, y R^{7} y -NHR^{14} juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en la que -NHR^{14}-R^{7} se selecciona de los siguientes grupos:
-
NH-CO-R^{15}-, en el que R^{15} es un resto alquilo, alquenilo o alquiloxi;
-
NH-SO_{2}R^{16}-, en el que R^{16} es un resto alquiloxi;
-
NH-R^{17}-, en el que R^{17} es un resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con COOR^{18}, en la que R^{18} es alquilo C_{1-4}; y
-
NH-CO-S-;
en las que dichos restos y grupos alquilo y alquenilo contienen 1 ó 2 átomos de carbono;
R^{9} representa hidrógeno, halógeno, -OR^{11} o -NR^{11}R^{12};
R^{10} representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1-4}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{13} u OC(O)NR^{11}R^{12};
R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o en los grupos-NR^{11}R^{12}, -SO_{2}NR^{11}R^{12} y -OC(O)NR^{11}R^{12}, R^{11} y R^{12} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros;
R^{13} representa un grupo arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, o haloalquilo C_{1-4};
y q es cero o un número entero de 1 a 4.
2. Un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato, en el que la fórmula (I) es como se definió en la reivindicación 1, excepto que R^{8} no representa hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} representa -SO_{2}R^{6}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{6} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} y R^{3} representan cada uno hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Ar se selecciona de un grupo (a) o (b):
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8. Un compuesto de fórmula (Ia):
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o su sal o solvato, en la que:
m es un número entero de 2 a 8; y
n es un número entero de 3 a 11;
con la condición de que m + n es de 5 a 19;
R^{1} es SR^{6}, SOR^{6}, o SO_{2}R^{6}, en las que R^{6} es un grupo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{3-7};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, fenilo, y haloalquilo C_{1-6}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no es mayor que 4.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que m es 5 ó 6, y n es 3 ó 4.
10. Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) seleccionado de:
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 1);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (isómero 2);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclohexilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]propil}oxi)heptil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]metansulfonamida;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-fluorofenol;
6-{2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilformamida;
y sus sales y solvatos.
11. Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) que es:
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
o su sal o solvato.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en forma de una sal formada con un ácido arilsulfónico.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 ó 12, que se selecciona de:
4-metilbencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-bromobencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-clorobencensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-toluensulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hi-
droximetil)fenol;
4-bifenilsulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hi-
droximetil)fenol; y
naftalen-2-sulfonato de 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hi-
droximetil)fenol.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que la sal está en forma cristalina.
15. Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para su uso en la terapia médica.
16. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos diferentes.
17. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y uno o más ingredientes terapéuticos diferentes.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obstrucción reversible de las vías respiratorias, parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de la piel, un trastorno en el que resulta deseable disminuir la acidez péptica, o enfermedad de desgaste muscular.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 18, para el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección del tracto respiratorio, o enfermedad del tracto respiratorio superior.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 19, para el tratamiento de la rinitis.
21. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, que comprende:
(a) la desprotección de un intermedio protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I), R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, y R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que el compuesto de fórmula (II) contenga al menos un grupo protector;
\newpage
(b) la reacción de un compuesto de fórmula (X):
60
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, m y n son como se definió para la fórmula (II), cada R^{20} representa independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y x e y representan cada uno 0, 1 ó 2, para llevar a cabo el cierre del anillo;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) la alquilación de un amina de fórmula (XIII):
61 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{22}, R^{23}, R^{20} y R^{21'} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con un compuesto de fórmula (XVII):
62
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I), y L^{1} es un grupo saliente;
\vskip1.000000\baselineskip
(d) la reducción de un compuesto de fórmula (XIX):
63
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para la fórmula (I), R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, y R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, como se definió anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII):
64
en la que R^{19} es como se definió anteriormente, y L^{3} es un grupo saliente como se definió anteriormente para L^{1} o L^{2}; o un compuesto de fórmula (XXIV):
65
en la que R^{19} es como se definió anteriormente, con una amina de fórmula (XXV):
66
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{20}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (II); o
(f) la eliminación de un auxiliar quiral de un compuesto de fórmula (IIa):
67
en la que R^{1}-R^{5}, m y n son como se definió para la fórmula (I), R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, R^{21} representa hidrógeno o un grupo protector, y R^{27} representa un auxiliar quiral, seguido de las siguientes etapa en cualquier orden:
(i) la eliminación opcional de cualquier grupo protector;
(ii) la separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii) la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, la conversión de un compuesto en el que R^{1} es SR^{6}, en un compuesto en el que R^{1} es SOR^{6} o SO_{2}R^{6}, o la conversión de un compuesto en el que R^{1} es SOR^{6}, en un compuesto en el que R^{1} es SO_{2}R^{6};
(iv) la conversión opcional de un compuesto en el que R^{6} representa cicloalquenilo, en un compuesto en el que R^{6} representa cicloalquilo, por ejemplo, mediante hidrogenación;
(v) la conversión opcional del producto en su correspondiente sal o solvato.
22. Un intermedio de fórmula (II):
68
o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, y R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que el compuesto de fórmula (II) contenga al menos un grupo protector.
23. Un intermedio de fórmula (III):
69
o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{20}, R^{21}, m y n son como se definió para los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o arilo, o R^{24} y R^{25} juntos forman un grupo alquilo C_{3-7}.
24. Un intermedio de fórmula (IV):
70
o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{19}, m y n son como se definió para los compuestos de fórmula (II) o (III) según las reivindicaciones 22 ó 23.
25. Un intermedio de fórmula (X):
71
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, R^{19} es una forma opcionalmente protegida de Ar, R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, representando cada R^{26} independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y x e y representan cada uno 0, 1 ó 2.
26. Un intermedio de fórmula (XIX):
72
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definió para los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, R^{19} representa una forma opcionalmente protegida de Ar, y R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector.
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