CN114126600B - 三苯乙酸维兰特罗的脂质体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含包裹三苯乙酸维兰特罗的脂质成分的脂质体制剂，以及通过在吸入器中雾化脂质体制剂来施用脂质体制剂的方法。脂质体制剂包含维兰特罗或其盐，以及包含药物脂质和/或甾醇的脂质成分。药物与脂质的质量比在约1:20至约1:100的范围内。此外，本发明涉及脂质体制剂用于预防或治疗呼吸***疾病如慢性阻塞性肺病和/或哮喘的用途。
Description
优先权声明
本申请要求于2020年1月20日提交的申请号为62/963,531号的美国临时专利申请的优先权，该申请再次以全文引用的方式援引。
技术领域
本发明涉及一种脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
三苯乙酸维兰特罗，化学名为4-{(1R)-2-[(6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚单(2,2,2-三苯基乙酸酯)，已在WO03/024439中公开，具有以下化学结构：
三苯乙酸维兰特罗是一种长效毒蕈碱拮抗剂，激活气道平滑肌上的β-2肾上腺素能受体，导致支气管扩张。β-2受体是支气管平滑肌中的肾上腺素能受体。三苯乙酸维兰特罗可在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎和肺气肿方面提供治疗益处。
三苯乙酸维兰特罗已经可以通过干粉吸入给药。然而，对于一些患者，尤其是儿童和老人，通过干粉吸入给药是困难的或不愉快的。作为本发明的一个方面，为了增加三苯乙酸维兰特罗的靶向递送并降低与之相关的副作用的发生率，将三苯乙酸维兰特罗封装在脂质双层中以使其仅在作用部位可用，同时最大限度地减少对其他组织的影响。
脂质体是微观封闭囊泡，具有由一个或多个脂质双层包围的内相。脂质体可以包裹活性剂，三苯乙酸维兰特罗可以高效包裹在脂质体中，其中，三苯乙酸维兰特罗保留在脂质体成分中，从而可以将三苯乙酸维兰特罗递送至靶组织。脂质体可以提高对包封药物的保护作用，增加药物稳定性，改变药物在体内的分布行为，通过被动或主动靶向将药物运送到病变区域，提高药效，降低药物毒性。
本发明涉及脂质体制剂，通过雾化吸入给予三苯乙酸维兰特罗，并且特别适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明涉及具有粒度均匀性、高载药量以及高包封效率的脂质体制剂。本发明公开的脂质体制剂适合通过雾化吸入给药。
与通过常规干粉吸入给药相比，通过吸入给药脂质体制剂是有利的。例如，通过干粉吸入给药更困难，特别是对于儿童和老年患者。此外，吸入干粉可能会对肺部产生副作用。本发明的脂质体制剂特别适用于通过雾化吸入给予三苯乙酸维兰特罗，尤其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。
我们惊奇地发现可以制备三苯乙酸维兰特罗的新型脂质体制剂并且该脂质体制剂非常稳定并且适合雾化吸入。
发明内容
本发明的各个方面和优点将在以下描述中部分阐述，或者可以从该描述中显而易见，或者可以通过本发明的实践而获知。
本发明涉及包含封装在脂质体中的三苯乙酸维兰特罗的制剂及其制备方法。本发明的一个方面提供了具有高均一性的脂质体，具有最小化副作用、高载药量、高包封率和良好的稳定性等效果，其适合通过雾化吸入给药。
脂质体制剂的特征在于脂质体具有所需的组成和物理特性。本发明的脂质体制剂包含一种或多种包裹三苯乙酸维兰特罗的脂质成分。
本发明的脂质体制剂包含含有一种或多种脂质成分和三苯乙酸维兰特罗的脂质体，其中三苯乙酸维兰特罗与脂质成分的质量比，称为药物与脂质比，按重量计约1:10至约1:150，例如按重量计约1:10至约1:50的范围。这种药物与脂质的比例提高了脂质体的稳定性和有效性，并且对药物释放和脂质体完整性也有影响，这使得本发明的制剂具有意料不到的效果。
本发明的脂质体的大小在约50至约500nm的范围内，更优选在约100至约400nm的大小范围内，这取决于所使用的三苯乙酸维兰特罗和/或直接载体的类型。在一个实施方案中，脂质体的尺寸范围为约150至约170nm。
本发明的另一方面是提供两种制备方法，制备方法1和制备方法2，用于制备脂质体制剂。通过这些方法配制的脂质体具有理想的特性。制备脂质体的制备方法1包括：(1)三苯乙酸维兰特罗溶液的制备，(2)将制备的三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质和甾醇混合得到混合物，(3)将混合物挤出。制备脂质体的制备方法2包括：(1)制备药物溶液，(2)将含有脂质成分的溶液注入药物溶液中，得到混合物，(3)调节所得混合物的pH值。上述每种方法都产生含有脂质体囊泡的溶液，所述脂质体囊泡包含药物，例如三苯乙酸维兰特罗。
如果需要，在制备过程中可以包括进一步的超滤和所得含脂质体囊泡溶液的浓缩步骤。
本发明的制备方法适用于通过扩大三苯乙酸维兰特罗脂质体制剂的制备而进行的商业生产。
在一个实施例中，通过(1)制备药物溶液来制备制剂；(2)向药物溶液中注射由脂质成分制成的脂质溶液，所述脂质成分包含摩尔比为约1:5:1至约1:10:6，更特别地为约1:9:5的DPPC、DSPG和胆固醇，并且其中三苯乙酸维兰特罗与脂质的质量比在约1:10至1:150的范围内；(3)加水至所需体积；(4)调节所得溶液的pH值。
本发明的另一方面是根据上述方法制备的脂质体制剂。该制剂包含多个脂质体，由一定量的一种或多种脂质成分包封三苯乙酸维兰特罗组成。在一个实施例中，脂质成分包含DPPC、DSPG和胆固醇中的一种或多种，并且三苯乙酸维兰特罗与脂质成分的质量比在约1:10至约1:150的范围内。该制剂通过以下步骤制备：(1)制备三苯乙酸维兰特罗溶液，(2)制备脂质和胆固醇溶液，(3)将三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质和胆固醇溶液混合以提供混合物，以及(4)挤出混合物。
上述方法可以产生具有有用特征的脂质体制剂，例如通过改变脂质成分的比例、药物与脂质的比例和pH值，以适合用于雾化吸入或软雾吸入给药。
参照下列说明和所附权利要求书，将更好地理解本发明这些和其他的特征、方面和优势。所附的附图和本发明示例性的实例，作为说明书的一部分，和说明书一起用于解释说明本发明的原理。
附图说明
图l显示了实施例2样品1的三苯乙酸维兰特罗脂质体的尺寸分布图。
图2显示了实施例2样品2的三苯乙酸维兰特罗脂质体的尺寸分布图。
图3显示了实施例2样品3的三苯乙酸维兰特罗脂质体的粒径分布图。
图4显示了实施例2样品4的三苯乙酸维兰特罗脂质体的粒径分布图。
图5显示了实施例6样品5的三苯乙酸维兰特罗脂质体的尺寸分布图。
图6显示了实施例6样品6的三苯乙酸维兰特罗脂质体的尺寸分布图。
图7显示了实施例6样品7的三苯乙酸维兰特罗脂质体的尺寸分布图。
图8显示了样品1通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图9显示了样品2通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图10显示了样品3通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图11显示了样品1通过超声振动筛网雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图12显示了样品2通过超声振动筛网雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图13显示了样品3通过超声振动筛网雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图14显示了样品5通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒度分布图。
图15显示了样品6通过超声振动筛网雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图16显示了样品7通过超声振动筛网雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图17显示了样品5通过超声波振动筛网雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
图18显示了样品7通过超声波振动筛网雾化器雾化后液滴的粒径分布图。
具体实施例
为了描述本发明，本发明的实施例和/或方法的参考资料将被详细地列出，一个或多个示例与附图一起用于阐明本发明。每一个示例都是以解释本发明的方式提供，不用于限定本发明。事实上，对本领域技术人员而言，在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明可以作出各种修改和变化。例如，作为一实施例的一部分所示或描述的特征或步骤可以与另一个实施例或步骤一起使用以产生更进一步的实施例或方法。因此，本发明的保护范围旨在涵盖所附权利要求书及其等效物范围内的此类修改和变更。
本发明涉及脂质体制剂和制备该脂质体制剂的两种方法。该制剂包含多个包裹三苯乙酸维兰特罗的脂质体。每个脂质体的物理特性有利于脂质体制剂的稳定性和有效性。该制剂具有大小和形状分布基本均匀的脂质体。
本发明提供了一种有效的脂质体制剂的制备方法，可以满足大规模制备的需要。
如本文所用，术语“脂质体”是指具有被脂质双层包围的内相的微观闭合囊泡。在本发明中，脂质体包括但不限于小的单膜脂质体、大的单膜脂质体、更大的单膜脂质体、具有多个同心膜的多层脂质体、具有多个非同心但不规则的膜的脂质体。
术语“脂质体内相”是指包围在脂质体的脂双层中的含水区域，与“内水相”和“脂质体内水相”含义相同。
本发明涉及脂质体制剂。不同的脂质体成分可用于形成本发明的脂质体。在一个实施方案中，脂质成分包含一种或多种无毒生物相容性脂质，例如由磷脂酰胆碱、磷酸甘油和/或胆固醇制备的脂质。在一个实施例中，脂质成分包含二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和胆固醇，或它们的组合。在另一个实施例中，脂质成分包含DPPC、DSPG和胆固醇，它们可以以摩尔比约为9:1:5(DPPC：DSPG：胆固醇)存在。
如本文所用，术语“脂质成分”是指一种或多种甾醇和/或一种或多种脂质。示例性脂质成分包括例如但不限于胆固醇和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、胆固醇和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
脂质体的形式没有特别限制，只要它是能够包封药物的脂质体。
术语“包封”是指采取其中药物包含在由脂质体膜包围的内部水相中的形式。例如，脂质体可以是药物被封装在由膜形成的封闭空间内的形式、药物包含在膜本身中的形式、或其组合。
如本文所用，术语“平均粒径”是指通过光散射法测量的脂质体直径的平均值。
脂质体优选为球形或接近球形。
如本文所用，术语“步骤”不仅包括独立的步骤，还包括不能与另一步骤明确分开的步骤，只要该步骤能够达到预期的结果即可。
脂质体制剂的特征在于脂质体具有理想的组成和物理特性。本发明的脂质体包含包裹三苯乙酸维兰特罗的脂质成分。在一个实施方案中，脂质选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、二肉豆蔻酰磷脂(DMPCyl),二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC),二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC),二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG),二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG),二油酰磷脂酰甘油(DOPG),二棕榈酰磷脂酰磷酸(DPPC),DSPS)、二油酰磷脂酰丝氨酸(DOPS)。
在一个实施例中，甾醇选自胆固醇、麦角甾醇和羊毛甾醇，以及它们的组合。
本文使用的短语“药物与脂质的比率”是指药物与脂质成分的质量相对量。在一个实施方案中，脂质体具有按重量计在约1:10至约1:150范围内的药物与脂质比率。在另一个实施方案中，脂质体的药物与脂质的重量比在约1:20至1:100的范围内。
pH影响脂质体制剂的性质，其影响稳定性、脂质体的药物渗漏率和脂质体制剂的药物包封能力。
在一个实施方案中，脂质体制剂包含多个脂质体，这些脂质体具有上述特征并且在尺寸和形状上基本一致。脂质体可以在约50至约500nm的尺寸范围内。在一个实施例中，尺寸范围为约100至约400nm。
在另一个实施例中，尺寸范围为约100至约300nm。在一个具体实施方案中，脂质体的大小为约110至约140nm。
在另一个特定的实施方案中，脂质体的大小为约150至约170nm。
在一个实施方案中，脂质体制剂使用一种或多种生理上可接受的载体配制，所述载体包括本领域已知的赋形剂和助剂。
脂质体制剂可以通过任何有效地将脂质体转运到适当作用位点的途径给药。一种有效的给药途径是吸入。其他合适的给药途径包括但不限于注射，例如肌内、皮下或腹膜内注射。
在一个实施方案中，脂质体制剂还包含选自水溶性抗氧化剂和油溶性抗氧化剂的抗氧化剂。油溶性抗氧化剂的例子包括但不限于α-生育酚、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚乙酸酯、以及它们的混合物。水溶性抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸及其混合物。添加的抗氧化剂的量为制剂的约0至约1.0％(w/v)。在一个实施例中，完全省略抗氧化剂。
制备脂质体和脂质体制剂的方法允许操纵上述物理特性，以及允许控制某些工艺参数，例如溶剂组成、溶剂比例和囊泡制备温度。脂质体制剂的制备方法1包括：(1)制备三苯乙酸维兰特罗溶液，(2)制备脂质溶液，(3)将三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质溶液混合得到混合物，(4)将混合物挤出.脂质体制剂的制备方法2包括：(1)制备药物溶液，(2)将脂质溶液注入药物溶液中得到混合物，(3)调节混合物的pH值。如果需要，可以使用进一步的超滤和浓缩所得含有脂质体囊泡的溶液的步骤。脂质体制剂的制备方法1包括：(1)制备三苯乙酸维兰特罗溶液，(2)制备脂质溶液，(3)将三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质溶液混合得到混合物，(4)将混合物挤出.脂质体制剂的制备方法2包括：(1)制备药物溶液，(2)将脂质溶液注入药物溶液中得到混合物，(3)调节混合物的pH值。
如果需要，可以使用进一步的超滤和浓缩所得含有脂质体囊泡的溶液的步骤。
制备方法可以控制和监测脂质体的生理和化学特征。例如，药物与脂质的比例可以通过选择用于形成脂质体的脂质成分或添加到溶解的活性剂中的脂质的量来管理。增加脂质成分的量会降低药物与脂质的比例，反之亦然。
方法1的前两个步骤包括分别制备三苯乙酸维兰特罗溶液和脂质溶液。在一个实施方案中，三苯乙酸维兰特罗与溶剂的比率在约1:5至约1:10(w/v)之间。在一个实施方案中，DPPC和DSPG以约5:1至约10:1(v/v)的比例溶解在氯仿和甲醇中。
方法1的第三步包括将三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质溶液混合。
方法1的第四步包括挤出混合物。在一个实施例中，挤出机是在约60℃至约70℃范围内的温度下加热的不锈钢挤出机。在一个实施方案中，挤出过程需要约5至约15次通过以达到所需的脂质体粒度，例如，约80nm至约500nm范围内的囊泡尺寸。
挤出过程减小了多层囊泡的尺寸。该方法使用单个挤出步骤和低压来生产尺寸和形状高度均匀的脂质体。
使用聚碳酸酯膜挤出脂质体是将脂质体的尺寸减小到相对明确的尺寸分布的有效方法。在一种实施方式中，挤出机温度高于脂质瞬态温度，以便能够减小尺寸。例如，在DPPC、DSPG和胆固醇的情况下，约60℃至约70℃范围内的温度可能是合适的。可以使用其他脂质，它们已知的瞬态温度决定了挤出步骤所需的温度。可能需要多次通过才能达到所需的囊泡大小和均匀性。
在一个实施方案中，需要通过约9至约11次的挤出过程以获得尺寸范围为约120nm至约270nm的脂质体囊泡。
方法2的第一步包括制备药物溶液。在一个实施方案中，将三苯乙酸维兰特罗溶解在NaCl溶液中。
在一个实施方案中，通过在约40℃至约80℃范围内的温度下溶解脂质成分来制备脂质溶液。第二步是将脂质溶液注入药物溶液中，第三步是调整最终体积和pH值整。
如果需要，可以进行超滤和浓缩步骤。在超滤过程中可以使用不同类型的过滤膜。在一个实施方案中，超滤步骤使用中空纤维膜，其中将制剂推过纤维的开放中空芯，而相对较大的脂质体保留在纤维内。
在一个实施例中，当使用中空纤维滤筒进行超滤时，滤筒充满100％的酒精约40分钟至约80分钟。在一个实施例中，筒被浸泡超过一小时。在一个实施例中，酒精以约3至约8psi的速度泵入筒。在一个实施例中，去除酒精，并用清水冲洗筒。
在一个实施例中，使用重复使用的中空纤维筒。在这样的实施例中，在超滤之前，可以用纯水洗涤纤维筒，然后可以将样品泵送筒进行超滤，直到脂质体样品浓缩至所需浓度。超滤完成后，可用纯水清洗滤芯，然后用约3％至约10％的NaOH溶液浸泡滤芯。
在一个实施例中，可以使用与中空纤维筒连接的蠕动泵来完成超滤和浓缩。在这样的实施例中，在超滤之前，可以用纯水洗涤纤维筒，然后可以将脂质体制剂样品泵送通过筒进行超滤，直到样品被浓缩。
在一个实施方案中，脂质体制剂可以通过中空纤维筒过滤以浓缩至例如约10mL的体积并去除乙醇和游离的三苯乙酸维兰特罗。
在一个实施例中，中空纤维滤筒在超滤后可以用纯水清洗，然后用5％NaOH浸泡。
在超滤之后，该方法可以进一步包括透析步骤，其中针对一定体积的缓冲溶液对制剂进行透析。在一个实施例中，缓冲溶液是生理盐水。其他缓冲添加剂是本领域已知的，包括但不限于蔗糖、甘氨酸、钠和/或琥珀酸盐。在一个实施方案中，缓冲溶液反映脂质体外部的最终制剂的环境。在一个实施例中，缓冲溶液是等渗的并且对细胞无毒。缓冲溶液可以通过过滤进一步减少污染物并且可以在制备过程之前制备。
脂质成分可以是在一种或多种脂质溶剂的体积中含有所需起始量的脂质成分的溶液形式。可以使用任何合适的脂质成分和脂质溶剂。例如，脂质成分在脂质体形成之前可包含摩尔比范围为约1:3至约1:8的DPPC和胆固醇。根据脂质的这种组合形成的所得脂质体还可具有约1:5摩尔比的DPPC和胆固醇。
脂溶剂的实例包括但不限于乙醇、叔丁醇、水及其混合物。在一个实施例中，脂质成分溶解在脂质溶剂中。可将脂质溶剂加热至促进脂质成分溶解的温度，例如约40℃至约80℃，以产生脂质溶液。
在一个实施例中，溶解在乙醇中的脂质成分的初始浓度在约0.20g/L至约1.3g/L的范围内。脂质溶液可以与本文讨论的制造过程分开制备。
本发明的脂质体制剂可包含pH调节剂，例如药理学可接受的碱或药理学可接受的酸。药理学上可接受的碱包括但不限于碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。在一个实施例中，碱金属离子是钠。如果使用这种碱，则应确保所产生的盐(然后存在于成品药物制剂中)在药理学上与上述酸相容。在一种实施方式中，pH调节剂是氢氧化钠。
在一个实施方案中，根据制备方法1制备的脂质体制剂的pH在约4.0和约7.5之间，例如在约5.0和约7.5之间。
在一个实施方案中，用pH调节剂将制剂的pH调节至约6.5和约7.0之间的pH。
在另一个实施方案中，pH调节剂是药学上可接受的酸，例如盐酸、柠檬酸、抗坏血酸或其组合。
在一个实施例中，pH调节剂是盐酸。
在一个实施方案中，根据制备方法2制备的脂质体制剂的pH在约1.0和约4.0之间，例如在约1.0和约3.0之间，或更具体地约2.0。
在一个实施方案中，脂质体制剂中的药物与脂质的比例可以通过改变脂质成分和三苯乙酸维兰特罗的量来控制。任选地，温和地加热脂质溶液或由将药物溶液与脂质溶液混合产生的混合物可以有助于将脂质成分和三苯乙酸维兰特罗混合在一起。这种混合过程可以有效地将三苯乙酸维兰特罗封装到多层囊泡中。
将采用以下实施例更详细地描述本发明。以下实施例旨在说明和举例说明实施本发明的各个方面，而无意以任何方式限制本发明的范围。
实施例
材料和试剂：
三苯乙酸维兰特罗市售可得，可购自盛德药业有限公司。二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和胆固醇均购自AVT Pharmaceutical TechnologyCo.。
实施例1
制备方法1:
三苯乙酸维兰特罗溶液的制备：将NaCl(0.9g)加入含有100ml纯净水的烧杯中。向该NaCl溶液中加入117μL盐酸。将三苯乙酸维兰特罗(7.03mg)加入到70ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。然后，使用0 22μm滤膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。
将三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质溶液混合：将DPPC(44.57mg)、DSPG(5.49mg)和胆固醇(13.20mg)在50ml圆底烧瓶中混合，然后加入18ml氯仿和2ml甲醇，轻轻摇动以溶解DPPC和DSPG。在65℃下使用旋转蒸发器去除溶剂，直到干燥脂质薄膜沉积在烧瓶壁上。最后，将20ml制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入到含有干燥脂质薄层的圆底烧瓶中。在65℃温度下保持大约30分钟。
挤出：使用装配有一个聚碳酸酯膜的加热不锈钢挤出机在65℃下对制剂进行挤出，以减小脂质体的尺寸并提高均匀性。挤出过程重复9-11次以获得80-200nm的脂质体。挤出后，向脂质体溶液中加入NaOH调节pH至6.5-7.0。最后，使用lμm GF膜过滤脂质体溶液以获得封装三苯乙酸维兰特罗的脂质体。
实施例2
根据上述制备方法，制备了具有高包封效率和不同药物与脂质比的四种不同样品。四个样品的包封率均在97％以上，样品2和样品4的包封率均达到100％。脂质体的平均粒径在约120nm至约320nm的范围内。
样品1：将NaCl(0.9g)加入到含有100ml纯化水的烧杯中。向该NaCl溶液中加入117μL盐酸。将三苯乙酸维兰特罗(7.03mg)加入到70ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。然后，使用0.22微米滤膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。然后将DPPC(178.95mg)、DSPG(21.78mg)和胆固醇(52.90mg)混合在50ml圆底烧瓶中，然后加入18ml氯仿和2ml甲醇，轻轻摇动以溶解DPPC和DSPG。在65℃下使用旋转蒸发器去除溶剂，直到干燥脂质薄膜沉积在烧瓶壁上。将20ml制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入到含有干燥脂质薄层的圆底烧瓶中。在65℃温度下保持大约30分钟。然后使用装有一层聚碳酸酯膜的加热不锈钢挤出机在65℃下对制剂进行挤出，以减小脂质体的尺寸并提高均匀性。挤出过程重复9-11次以获得80-200nm的脂质体。挤出后，将NaOH添加到脂质体溶液中以将pH调节至6.5-7.0。最后，使用lμmGF膜过滤脂质体溶液以获得封装三苯乙酸维兰特罗的脂质体。挤出过程重复9-11次以获得80-200nm的脂质体。挤出后，将NaOH添加到脂质体溶液中以将pH调节至6.5-7.0。最后，使用lμm GF膜过滤脂质体溶液以获得封装三苯乙酸维兰特罗的脂质体。挤出过程重复9-11次以获得80-200nm的脂质体。挤出后，将NaOH添加到脂质体溶液中以将pH调节至6.5-7.0。最后，使用lμm GF膜过滤脂质体溶液以获得封装三苯乙酸维兰特罗的脂质体。
样品2：将NaCl(0.9g)加入到含有100ml纯化水的烧杯中。向该NaCl溶液中加入117μL盐酸。将三苯乙酸维兰特罗(7.03mg)加入到70ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。然后，使用0.22微米滤膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。然后将DPPC(44.57mg)、DSPG(5.49mg)和胆固醇(13.20mg)混合在50ml圆底烧瓶中，然后加入18ml氯仿和2ml甲醇，轻轻摇动以溶解DPPC和DSPG。在65℃下使用旋转蒸发器去除溶剂，直到干燥脂质薄膜沉积在烧瓶壁上。将20ml制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入到含有干燥脂质薄层的圆底烧瓶中。在65℃温度下保持大约30分钟。然后使用装有一层聚碳酸酯膜的加热不锈钢挤出机在65℃下对制剂进行挤出，以减小脂质体的尺寸并提高均匀性。挤出过程重复9-11次以获得80-200nm的脂质体。挤出后，向脂质体溶液中加入NaOH调节pH至6.5-7.0。最后，使用1μm GF膜过滤脂质体溶液以获得封装三苯乙酸维兰特罗的脂质体。
样品3：将NaCl(0.9g)加入到含有100ml纯化水的烧杯中。向该NaCl溶液中加入117μL盐酸。将三苯乙酸维兰特罗(7.03mg)加入到70ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。然后，使用0.22微米滤膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。然后将DPPC(27.05mg)、DSPG(3.25mg)和胆固醇(7.84mg)混合在50ml圆底烧瓶中，然后加入18ml氯仿和2ml甲醇，轻轻摇动以溶解DPPC和DSPG.在65℃下使用旋转蒸发器去除溶剂，直到干燥脂质薄膜沉积在烧瓶壁上。将20ml制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入到含有干燥脂质薄层的圆底烧瓶中。在65℃温度下保持大约30分钟。然后使用装有一层聚碳酸酯膜的加热不锈钢挤出机在65℃下对制剂进行挤出，以减小脂质体的尺寸并提高均匀性。挤出过程重复9-11次以获得80-200nm的脂质体。挤出后，向脂质体溶液中加入NaOH调节pH至6.5-7.0。最后，使用1μm GF膜过滤脂质体溶液以获得封装三苯乙酸维兰特罗的脂质体。
样品4：将NaCl(0.9g)加入到含有100ml纯净水的烧杯中。向该NaCl溶液中加入117μL盐酸。将三苯乙酸维兰特罗(10.4mg)加入到70ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。然后，使用0.22微米滤膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。然后将DPPC(44.68mg)、DSPG(5.44mg)和胆固醇(13.11mg)混合在50ml圆底烧瓶中，然后加入18ml氯仿和2ml甲醇，轻轻摇动以溶解DPPC和DSPG.在65℃下使用旋转蒸发器去除溶剂，直到干燥脂质薄膜沉积在烧瓶壁上。将20ml制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入到含有干燥脂质薄层的圆底烧瓶中。在65℃温度下保持大约30分钟。然后使用装有一层聚碳酸酯膜的加热不锈钢挤出机在65℃下对制剂进行挤出，以减小脂质体的尺寸并提高均匀性。挤出过程重复9-11次以获得80-200nm的脂质体。挤出后，向脂质体溶液中加入NaOH调节pH至6.5-7.0。最后，使用1μm GF膜过滤脂质体溶液以获得封装三苯乙酸维兰特罗的脂质体。
使用Malvern Nano ZS90粒度分析仪分析上述四个脂质体制剂样品中的粒度。
实施例3
上述实施例2中制备的所有四个样品均使用HPLC评估载药量，并使用MalvernNano ZS90粒度分析仪测量粒度。如表1所示，四种样品的包封率均在95％以上。此外，记录的平均粒度在约120nm至约320nm的范围内。
表1样品参数表。
| 参数 | 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 |
| 药脂比 | 1:100 | 1:50 | 1:30 | 1:50 |
| 载药(μg/ml) | 100.18 | 86.58 | 105.72 | 110.28 |
| 平均粒径(nm) | 261.6 | 286.07 | 311.23 | 125.27 |
| 包封率(％) | 97.67 | 100 | 98.21 | 100 |
实施例4
如实施例2所述，通过取10ml脂质体制剂并将其装入透析袋来研究样品2的药物释放曲线。含有脂质体制剂的透析袋保持在400ml PBS溶液中并搅拌。每半小时取一次透析液(PBS溶液)以测量三苯乙酸维兰特罗的含量。结果列于表2中。
表2载药脂质体的药物释放曲线。
| 时间(h) | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 24 |
| 累计释放百分比(％) | 19.54 | 35.16 | 50.59 | 62.74 | 74.62 | 82.98 | 97.90 |
实施例5
制备方法2:
药物溶液的制备：将NaCl(0.9g)和100ml纯净水混合在烧杯中。使用117μL盐酸溶液调节pH。将三苯乙酸维兰特罗(10.04mg)加入到80ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。使用0.22-μm MCE膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。
将脂质溶液注入药物溶液中：将29.91mg DPPC和15.61mg胆固醇混合在装有15ml乙醇的烧杯中，然后将烧杯置于50℃水浴中充分溶解。将上述制备的三芬那酯维兰特罗溶液30mL加入烧杯中并连续搅拌。将制备的脂质溶液注入烧杯中的三苯乙酸维兰特罗溶液中。添加脂质溶液后，将所得溶液搅拌至少20分钟。
pH调节：搅拌后，将所得溶液转移至50-ml容量瓶中，并将pH调节至2.0。最后，使用纯净水将体积调节至50ml。
实施例6
按照实施例5所述的制备方法，制备了三种不同的样品，具有高包封率和不同的药物脂质比。三个样品的包封率均在95％以上，样品5和样品7的包封率均达到100％。脂质体的平均粒径在约120nm至约260nm的范围内。
样品5：将NaCl(0.9g)和100ml纯化水在烧杯中混合。使用117μL盐酸溶液调节pH。将三苯乙酸维兰特罗(10.04mg)加入到80ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。使用0.22-μmMCE膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。然后将29.91mg DPPC和15.61mg胆固醇溶于15ml乙醇中，在烧杯中加热至50℃，混合至完全溶解，得到脂质溶液。将30mL如上制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入单独的烧杯中并连续搅拌。将制备的脂质溶液逐滴加入含有三苯乙酸维兰特罗溶液的烧杯中。加入脂质溶液后，将所得溶液搅拌至少20分钟。搅拌后，将所得溶液转移至50毫升容量瓶中，将pH值调至2.0。用生理盐水将体积调至50ml。
样品6：将NaCl(0.9g)和100ml纯化水在烧杯中混合。使用117pL盐酸溶液调节pH。将三苯乙酸维兰特罗(7.03mg)加入到80ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。使用0.22-μmMCE膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。然后将32.6mg DPPC和17.62mg胆固醇溶于15ml乙醇中，在烧杯中加热至50℃，混合至完全溶解，得到脂质溶液。将30mL如上制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入单独的烧杯中并连续搅拌。将制备的脂质溶液逐滴加入含有三苯乙酸维兰特罗溶液的烧杯中。加入脂质溶液后，将所得溶液搅拌至少20分钟。搅拌后，将所得溶液转移至50毫升容量瓶中，将pH值调至2.0。用生理盐水将体积调至50ml。
样品7：将NaCl(0.9g)和100ml纯化水在烧杯中混合。使用117μL盐酸溶液调节pH。将三苯乙酸维兰特罗(10.40)加入到80ml的溶液中，然后超声溶解10分钟。使用0.22-μmMCE膜过滤含有三苯乙酸维兰特罗的溶液。然后将74.94mg DPPC和39.67mg胆固醇溶于15ml乙醇中，在烧杯中加热至50℃，混合至完全溶解，得到脂质溶液。将30mL如上制备的三苯乙酸维兰特罗溶液加入单独的烧杯中并连续搅拌。将制备的脂质溶液逐滴加入含有三苯乙酸维兰特罗溶液的烧杯中。加入脂质溶液后，将所得溶液搅拌至少20分钟。搅拌后，将所得溶液转移至50毫升容量瓶中，将pH值调至2.0。用生理盐水将体积调至50ml。
使用HPLC评估载药量，使用Malvern Nano ZS90粒度分析仪测量粒度。如表2所示，三个样品的包封率均在95％以上。此外，记录的平均粒度在120nm-250nm的范围内。如表2所示，三个样品的包封率均在95％以上。此外，记录的平均粒度在120nm-250nm的范围内。如表2所示，三个样品的包封率均在95％以上。此外，记录的平均粒度在120nm-250nm的范围内。
表2样品参数表。
| 参数 | 样品5 | 样品6 | 样品7 |
| 药脂比 | 1:20 | 1:30 | 1:50 |
| 载药(μg/ml) | 24.84 | 29.32 | 20.57 |
| 平均粒径(nm) | 132.3 | 247.1 | 160.43 |
| 包封率(％) | 100 | 96 | 100 |
实施例7
样品1、样品2和样品3使用超声振动网状雾化器和压缩空气雾化器中的进行喷雾。Malvern Spraytec(STP5311)粒度分析仪用于测量所得液滴的粒度分布。液滴的粒度分布以D10、D50和D90表示。结果如表3和表4所示。使用压缩空气雾化器和超声振动网雾化器形成的液滴的D50值均小于10μm，使用每种压缩空气形成的液滴的D90值类似雾化器和超声波振动网雾化器小于15μm。
表3.使用压缩空气雾化器的粒度分布。
| 样品编号 | 样品1 | 样品2 | 样品3 |
| 药脂比 | 1:100 | 1:50 | 1:30 |
| D10 | 1.93 | 1.45 | 1.78 |
| D50 | 4.85 | 4.34 | 4.71 |
| D90 | 10.8 | 10.3 | 10.4 |
表4.使用超声振动筛网雾化器的粒度分布。
| 样品编号 | 样品1 | 样品2 | 样品3 |
| 药脂比 | 1:100 | 1:50 | 1:30 |
| D10 | 2.49 | 2.60 | 2.59 |
| D50 | 4.68 | 4.86 | 4.91 |
| D90 | 8.20 | 9.06 | 9.74 |
实施例8
样品5、样品6和样品7也使用超声振动网状雾化器和压缩空气雾化器中的进行喷雾。Malvern Spraytec(STP5311)粒度分析仪用于测量所得液滴的粒度分布。液滴的粒度分布以D10、D50和D90表示。如表5和表6所示，使用压缩空气雾化器和超声振动网雾化器形成的液滴的D50值均小于10μm，使用压缩空气雾化器和超声振动网状雾化器形成的液滴的D90值均小于10μm。超声波振动网雾化器均小于15μm。
表5.使用压缩空气雾化器的粒度分布。
| 样品编号 | 样品5 | 样品6 | 样品7 |
| 药脂比 | 1:20 | 1:30 | 1:50 |
| D10 | 1.55 | 1.77 | 1.26 |
| D50 | 4.33 | 4.58 | 4.26 |
| D90 | 10.2 | 10.6 | 10.5 |
表6.使用超声波振动筛网雾化器的粒度分布。
| 样品编号 | 样品5 | 样品6 | 样品7 |
| 药脂比 | 1:20 | 1:30 | 1:50 |
| D10 | 2.43 | 2.43 | 2.54 |
| D50 | 4.64 | 4.77 | 4.97 |
| D90 | 8.51 | 9.52 | 9.97 |
Claims (5)
1.一种包含多个脂质体的制剂，其中脂质体包含包裹三苯乙酸维兰特罗的脂质成分，所述脂质成分为脂质和甾醇，其中，所述三苯乙酸维兰特罗和脂质成分以1：10至1：150的质量比存在；
其中所述脂质成分的摩尔比为9：1：5的DPPC、DSPG和胆固醇；
所述脂质体制剂的制备方法包括：(1)制备三苯乙酸维兰特罗溶液；(2)制备脂质溶液；(3)将三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质溶液混合以提供混合物；以及(4)挤出混合物；
所述脂质体制剂具有4.0至7.5的pH。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中脂质体具有50nm至500nm的平均尺寸。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中脂质体的D50值小于10μm。
4.一种权利要求1-3任一项所述脂质体制剂的制备方法，包括：(1)制备三苯乙酸维兰特罗溶液；(2)制备脂质溶液；(3)将三苯乙酸维兰特罗溶液与脂质溶液混合以提供混合物；以及(4)挤出混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中挤出在60℃和70℃之间的温度下进行。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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