JP2005511508A - 呼吸器疾患の治療のためのフェネタノールアミン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)の新規化合物、その化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、ならびに治療法におけるそれらの使用、特には呼吸器疾患の予防および治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明はフェネタノールアミン(phenethanolamine)誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、および医学、特には呼吸器疾患の予防または治療でのそれらの使用に関する。
あるフェネタノールアミン化合物は、当技術分野において、β2-アドレナリン受容体での選択的な刺激作用を有し、それゆえに気管支喘息およびその関連疾患の治療に有用性を有することが知られている。このように、GB2140800号は、そのような医学的状態の治療において今日臨床的に用いられている4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート(キシナホ酸サルメテロール)を含むフェネタノールアミン化合物を記載している。
サルメテロールおよび他の市販のβ2-アドレナリン受容体作動薬は有効な気管支拡張薬であるけれども、作用の最大持続時間は12時間であり、それゆえにしばしば1日に2回の投与を必要とする。したがって、β2-アドレナリン受容体に潜在的且つ選択的刺激作用を有し、有利な作用特性を有する化合物の臨床的な必要性がある。
本発明によれば、下記式(I)の化合物またはその化合物の塩、溶媒和物または生理機能性誘導体が提供される。
Figure 2005511508
［式中、
mは、2〜8の整数であり;
nは、2〜5の整数であり;
但し、m+nは4〜10であり;
R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、XNR8SO2R9R10、-XNR9R10、XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9および-XSO2R9から選択され；
あるいはR1は、それぞれが独立に、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)から独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い-X-アリール、-X-ヘタリールおよび-X-(アリールオキシ)、あるいはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良いヘタリールから選択され；
Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
pは、0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり；
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され；R8およびR9はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールまたは-NHC(O)ヘタリールから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
R10は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
R11およびR12は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、あるいはR11とR12がそれらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成しており； R11およびR12はそれぞれ、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)N-部分とともに、飽和もしくは不飽和環、好ましくは５員、６員もしくは７員環、例えばイミダゾリジン-2,4-ジオンもしくはピリミジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環もしくはピリミジン環を形成していても良く；
R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)O-部分とともに、飽和もしくは不飽和環、好ましくは５員、６員もしくは７員環、例えばオキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成していても良く；
R1が-XC(O)NR9R10または-XNR8C(O)NR9R10である場合、R9とR10は、それらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成していても良く；
R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
R4およびR5は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下であり；
R6およびR7は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下である。
式(I)および(Ia)の化合物において、R6およびR7好ましくは、独立に水素およびメチルから選択され、より好ましくはR6およびR7はいずれも水素である。
式(I)の化合物において、mは好適には4、5または6、より好適には4または5、好ましくは5であり；nは好適には2または3であり、好ましくはnは2である。
本発明の好ましい態様によれば、下記式(Ia)の化合物またはその化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体が提供される。
Figure 2005511508
式中、
R1、R2、R3、R6およびR7は式(I)について前記で定義の通りであり、mは4または5である。
式(I)および(Ia)の化合物において、基R1は好ましくは、-OCR6R7-連結に関してパラ位もしくはメタ位、より好ましくはメタ位に結合している。基R2およびR3はそれぞれ独立に、好ましくは-OCR6R7-連結に関してオルト位もしくはメタ位、より好ましくはオルト位に結合している。
好ましい実施形態において、R1は水素以外の上記で定義の置換基を表し、最も好ましくは-OCR6R7-連結に関してメタ位に結合しており；R2およびR3はそれぞれ水素を表す。
別の好ましい実施形態において、R1は水素を表し；R2およびR3はそれぞれ上記で定義の置換基を表し、そのうちの少なくとも一方は水素以外であり；R2およびR3はそれぞれ独立に、-OCR6R7-連結に関してオルト位またはメタ位に結合している。ある特定の実施形態においては、R2およびR3がそれぞれハロゲンを表す場合はそれらは好ましくはオルト位で結合しており、R2およびR3がそれぞれメチルを表す場合はそれらは好ましくはメタ位で結合している。.
式(I)および(Ia)の化合物において、R1は好適には、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XNR8(C)OR9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9、XSR9、XSOR9、XSO2R9から、あるいは上記で定義のように置換されていても良いX-アリール、X-ヘタリールもしくはX-アリールオキシから選択される。
Xは好適には、(CH2)pであり、pは好ましくはゼロである。
R8およびR10は好適には、水素を表す。
R9は好適には、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはヘタリール(C1-6アルキル)-を表し、それらはいずれもC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-SO2(C1-6アルキル,)、NH2、アリール(C1-6アルキル)、アリール(C2-6アルキニル)、NHSO2アリール、-NH(ヘタリール(C1-6アルキル)、NHC(O)アリールまたはNHC(O)ヘタリールによって置換されていても良い。
R11およびR12は好適には、それぞれ独立に水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択される。
R1の定義において、「５員、６員もしくは７員の含窒素環」という用語は、窒素原子を含み、独立に窒素、硫黄および酸素から選択される１個もしくは２個の他のヘテロ原子を含んでいても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を意味する。そのような環の好適な例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、2,4-ジヒドロキシピリミジニルおよびピペラジニルなどがある。
R1の定義において、「ヘタリール」という用語は、独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロ芳香族の環もしくは二環系を意味し、それにはチエニル、ピリジル、2,4-ジヒドロキシピリミジニル、2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルまたはビピリジルなどがあり、好ましくは５員もしくは６員のヘテロ芳香環である。
本明細書で使用される場合、単独または「アリールオキシ」という用語での「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルもしくはビフェニルなどの単環式もしくは二環式芳香環系を意味する。好ましくは「アリール」という用語はフェニルを意味する。
式(I)および(Ia)の化合物において、基R1は好ましくは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、-NR8C(O)NR9R10および-NR8SO2R9から選択され；R8およびR9は上記で定義の通りであるか、あるいはより好適にはR8が水素であり、R9が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびアリールから選択され、上記のように置換されていても良い。
基R1がR8および／またはR10によって置換されている式(I)および(Ia)の化合物では、R8および／またはR10は好適には水素である。
式(I)および(Ia)の化合物において、R2およびR3は好ましくは、独立に水素、ハロゲン(例：フッ素またはより好ましくは塩素)、ハロC1-6アルキル(例：CF3)、C1-6アルキル(例：メチル)およびフェニルもしくは置換フェニル(例：p-メトキシフェニル).から選択される。
式(I)の化合物において、R4およびR5は好ましくは、独立に水素およびメチルから選択され、より好ましくはR4およびR5はいずれも水素である。
理解しておきべき点として、本発明は上記で記載の特定の基および好ましい基のあらゆる組み合わせを包含するものである。
本発明の好ましい化合物には、
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
N-シクロヘキシル-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
4-[(1R)-2-({6-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド；
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド；
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[(1R)-1-フェニルエチル]オキシ}エトキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール；
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[(1S)-1-フェニルエチル]オキシ}エトキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-メチルベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,4-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール；
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド；
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド；
N-(3-エチルフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-(3-メチルフェニル)尿素；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
N-(3,5-ジクロロフェニル)-N'-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
N-(3-クロロフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-(3-ヨードフェニル)尿素；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}チオフェン-2-カルボキサミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンズアミド；
3-(ベンゾイルアミノ)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンズアミド；
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}チオフェン-2-カルボキサミド；
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ニコチンアミド；
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-ベンゼンスルホンアミド；
4-[(1R)-2-({6-[2-(1,1'-ビフェニル-2-イルメトキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-ブロモベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール；
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジオール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,5-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール；
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール；
3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)-メチル]フェニル}ベンズアミド；
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ベンズアミド；
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-(1,1'-ビフェニル-3-イル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
N-(3-アミノフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素；
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(チエン-2-イルスルホニル)アミノ]ベンズアミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(2-フェニルエチル)-フェニル]尿素；
シクロペンチル3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニルカーバメート；
5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-イル}ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン；
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-オール；
N-シクロヘキシル-3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアミド；
4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-ベンジル}オキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-シクロプロピル-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシ-メチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-2-スルホンアミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素；
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミド；
N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミド；
N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミド；
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド；
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロプ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド；
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド；
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド；
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウム；
N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
ならびにこれらの塩、溶媒和物および生理機能性誘導体などがある。
本発明の特に好ましい化合物には、
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド；
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
ならびにこれらの塩、溶媒和物および生理機能性誘導体などがある。
本発明の特に好ましい化合物にはさらに、
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
ならびにそれの塩および溶媒和物などがある。
式(I)および(Ia)の化合物は不斉中心、即ち基：
Figure 2005511508
の炭素原子を含む。本発明は、実質的に純粋形態かまたは任意の比率の混合物かのいずれかの(S)および(R)のエナンチオマーの両方を包含する。
同様に、R4およびR5が異なる基の場合またはR6およびR7が異なる基の場合それらが結合している炭素原子は不斉中心であり、本発明は、実質的に純粋形態かまたは任意の比率の混合物かのいずれかで、この不斉中心に関して(S)および(R)の異性体の両方を包含する。
このように、式(I)および(Ia)の化合物は、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーと同様にその任意の比率の混合物も包含する。
医薬に有用な式(I)および(Ia)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンや会合する溶媒が薬学的に許容されるようなものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンや会合溶媒を有する塩や溶媒和物は、例えば、式(I)および(Ia)の化合物並びにその塩、溶媒和物、および生理機能性誘導体の製造における中間体として使用するための本発明の範囲内である。
「生理機能性誘導体」という用語は、例えば、体内で式(I)または(Ia)の遊離化合物と同一の生理機能を有する式(I)または(Ia)の化合物の化学的誘導体を意味する。本発明によれば、生理機能性誘導体の例としてはエステルが挙げられる。
式(I)および(Ia)の薬学的に許容されるエステルでは、水酸基がC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキルまたはアミノ酸エステルに変換されているものであり得る。
本発明の好適な塩としては、有機および無機の酸または塩基とで形成されるものが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、フェニル酢酸、メトキシフェニル酢酸などの置換フェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、マンデル酸、桂皮酸、置換桂皮酸 (例えば、メチル、メトキ、ハロまたはフェニル置換桂皮酸、4-メチルおよび4-メトキシ桂皮酸およびα-フェニル桂皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム等のもの）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム等のもの）並びにジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
有利には、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール等の本発明の好ましい化合物は、例えば下記の実施例の章で例示されるものから選択される結晶塩の形態で提供される。その結晶塩は、低吸湿性および／または改善された安定性等の好ましい物性を有する。
上述のように、式(I)および(Ia)の化合物は下記に示したようなヒトベータ-アドレナリン受容体で形質導入された細胞系から読み取られた機能またはレポーター遺伝子を用いて示されたように選択的β2-アドレナリン受容体作動薬である。また、本発明の化合物は長期の効果持続時間と素早い作用開始とを併せ持つ可能性も有している。さらには、ある化合物は、動物モデルにおいて、既存の長期作用β2-作動薬気管支拡張薬と比較して向上した治療指標を示す。さらに本発明の化合物は、既存の長期作用性β2-作動薬気管支拡張薬と比較して全身曝露を低減する薬物動態特性を示す。従って、本発明の化合物は1日1回の投与に好適である。
従って式(I)および(Ia)の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および生理機能性誘導体は、選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされる臨床的症状の予防および治療で使用される。そのような症状としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性および呻軋音を発する気管支炎、肺気腫)、気道感染および上気道疾患(例えば、鼻炎、季節性およびアレルギー性鼻炎を含む)等の可逆性気道閉塞に関連した疾患が挙げられる。
治療可能な他の症状としては、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性および胃潰瘍)および筋肉萎縮病が挙げられる。
したがって、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされるヒト等の哺乳類における臨床的症状の予防または治療方法であって、式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体の治療上有効な量を投与することを含む前記方法を提供する。特には、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染および上気道疾患等の可逆的な気道閉塞に関連する疾患・症状の予防または治療方法を提供する。本発明のさらなる態様では、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性および胃潰瘍)および筋肉萎縮病から選択される臨床的症状の予防または治療方法が提供される。
あるいは、医学治療での使用のための、特には、選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされるヒト等の哺乳類における臨床的症状の予防または治療に使用するための式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体も提供される。特には、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染および上気道疾患等の可逆的な気道閉塞に関連する疾患・症状の予防または治療のための式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体が提供される。さらなる態様においては、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性および胃潰瘍)および筋肉萎縮病から選択される臨床的症状の予防または治療のための式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体が提供される。
また、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされる臨床的症状（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染および上気道疾患等の可逆的な気道閉塞に関連する疾患・症状）の予防または治療のための医薬の製造における式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体の使用も提供する。さらなる態様では、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性および胃潰瘍)および筋肉萎縮病から選択される臨床的症状の予防または治療のための医薬の製造における式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体使用を提供する。
治療効果を達成するのに必要な式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体の量は、当然のことながら、特定の化合物、投与経路、治療する患者、および治療する特定の障害または疾患によって変化する。本発明の化合物は、0.0005mg〜10mg、好ましくは0.005mg〜0.5mgの投与量で吸入により投与することができる。成人のための投与量範囲は、一般的には1日あたり0.0005mg〜100mg、好ましくは1日あたり0.01mg〜1mgである。
式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤とすることが好ましい。
したがって、本発明はさらに式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体と、製薬上許容される担体または賦形剤と、場合により1つ以上の他の治療成分とを含む医薬製剤を提供する。
本発明の化合物および医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン薬(特に、M1、M2、M1/M2またはM3受容体拮抗薬)、他のβ2-アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または、抗ヒスタミン薬などの1以上の他の治療剤と組合せて使用してもよいし、或いは含んでいてもよい。したがって、本発明はさらなる態様では、例えば、抗炎症剤(例えば、副腎皮質ステロイドまたはNSAID)、抗コリン薬、別のβ2-アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または、抗ヒスタミン薬などの1以上の他の治療活性剤とともに式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を含む組合せが提供される。好ましくは、副腎皮質ステロイド、および／または抗コリン薬、および／または、PDE-4阻害剤とともに式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を含む組合せである。好ましい組合せは、1つまたは2つの他の治療剤を含むものである。
当業者には、適当な場合には、他の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性(例えば、溶解性)を最適化するために、塩(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)の形態で、またはプロドラッグで、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として使用できることが明らかであろう。また、適当な場合には、該治療成分は光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明らかであろう。
好適な抗炎症剤としては、副腎皮質ステロイドおよびNSAIDsが挙げられる。本発明の化合物と組み合せて使用できる好適な副腎皮質ステロイドは、経口および吸入副腎皮質ステロイドのものおよび抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例示としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(carbothioic acid)S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、その17-プロピオン酸エステルまたはその17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フランカルボン酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド(rofleponide)、シクレソニド(ciclesonide)、プロピオン酸ブチキソコート(butixocort propionate)、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましい副腎皮質ステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾンおよび6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルおよび6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、より好ましくは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが挙げられる。
好適なNSAIDsとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β2-インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬または拮抗薬(例えば、アデノシン2a作動薬)、サイトカイン拮抗薬(例えば、ケモカイン拮抗薬)またはケモカイン合成の阻害剤が挙げられる。他の好適なβ2-アドレナリン受容体作動薬としては、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、サルブタモール(例えば、硫酸塩または遊離塩基として)、フォルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩が挙げられる。
特に注目すべきことは、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤と組合せた式(I)の化合物の使用である。本発明のこの態様で有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているかまたはPDE4阻害剤として作用することが見出され、且つ単にPDE4阻害剤であるが、PDE4と同様にPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない任意の化合物である。一般には、好ましくは、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の触媒型についてのIC50を低い親和性でロリプラムに結合する型についてのIC50で割ったものに関して、約0.1以上のIC50比を有するPDE4阻害剤を使用する。この開示の目的のために、低い親和性でRおよびSロリプラムに結合するcAMP触媒部位は「低親和性」結合部位(LPDE4)と命名され、そしてもう一方の型の高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位は、「高親和性」結合部位(HPDE4)と命名される。この用語「HPDE4」はヒトPDE4を示すのに使用される「hPDE4」と混同するべきではない。最初の実験は、[3H]-ロリプラム結合アッセイを確立し確認するために実施した。この研究の詳細は以下に示す。
本発明の使用で好ましいPDE4阻害剤は、有益な治療上の比を有する化合物、即ち、優先的にcAMP触媒活性を阻害する化合物である（該酵素は低親和性でロリプラムに結合する型で存在し、それにより高親和性でロリプラムに結合する型の阻害に関係する副作用を減少させる）。このことを述べる別の説明は、好ましい化合物は、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の触媒型についてのIC50を低い親和性でロリプラムに結合する型についてのIC50で割ったものに関して、約0.1以上のIC50比を有するということである。
この基準をさらに洗練すると、PDE4阻害剤が約0.1以上のIC50比を有し；その比は、高親和性でロリプラムに結合するPDE4の型への1nMの[3H]R-ロリプラムの結合との競争についてのIC50値の、基質として1μM[3H]-cAMPを用い、低親和性でロリプラムに結合する型のPDE4触媒活性の阻害阻害についてのIC50値に対する比である、ということになる。
有用なPDE4阻害剤の例は、
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン；
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン；
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン；
シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]；
シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]；
(R)-(+)-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸エチル；および
(S)-(-)-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸エチルである。
最も好ましいものは、0.5以上のIC50比を有するPDE4阻害剤、特には1.0以上の比を有する化合物である。好ましい化合物は、シス 4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]であり；これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
他の興味のある化合物としては以下のものが挙げられる：
1996年9月3日発行の米国特許第5552438号に記載された化合物（この特許およびそれが開示する化合物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。米国特許第5552438号に開示された中で特に興味のある化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸 (シロミラスト（cilomalast）としても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態; アスタメディカ社(Asta Medica)からのAWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, エジンバラ) 1998, Abst P.98; CAS参照番号 No. 247584020-9); NCS-613 (INSERM)と命名された9-ベンジルアデニン誘導体; カイロサイエンス(Chiroscience)およびシェリングプラウ社からのD-4418; CI-1018 (PD-168787)と名付けられたベンゾジアゼピンPDE4阻害剤（ファイザーに帰属する）；協和発酵によりWO99/16766に開示されたベンゾジオキソール誘導体；協和発酵からのK-34；NappからのV-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); ロフルミラスト(roflumilast)(CAS参照番号No 162401-32-3)およびビック・グルデン社(Byk-Gulden)からのフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み込まれる)；ビック・グルデン社（現アルタナ社）で製造され発表されている混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン(Pumafentrine)、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；アルミラル・プロデスファーマ(Almirall-Prodesfarma)で開発中のアロフィリン(arofylline); ヴェマリス(Vemalis)からのVM554/UM565；またはT-440(田辺製薬; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585。
他の可能なPDE-4および混合PDE3/PDE4阻害剤としては、国際公開01/13953号（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に一覧されたものが挙げられる。
ホスホジエステラーゼおよびロリプラム結合アッセイ
アッセイ法1A
単離したヒト単球PDE4およびhrPDE(ヒトリコンビナントPDE4)について、まず低親和性型での存在を測定した。それゆえに、PDE4の低親和性型に対する試験化合物の活性は、1μM[3H]cAMPを基質として用いるPDE4触媒活性についての標準アッセイを用いて評価した(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992)。
ラットの脳の高速上清をタンパク質源として使用し、[3H]-ロリプラムの両方のエナンチオマーを25.6 Ci/mmolの比活性に調製した。標準アッセイ条件は、公表された手順を改変してPDEアッセイ条件と同一（最後のcAMPを除いて：50mMトリスHCl(pH7.5)、5mM MgCl2、50μM 5'-AMPおよび1nMの[3H]-ロリプラム）とした(Torphy et al, J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992)。アッセイは30℃で1時間実施した。反応を終了させ、結合したリガンドを、ブランデルセルハーベスター(Brandel cell harvester)を用いて遊離のリガンドと分離した。高親和性結合部位についての競争を、[3H]-cAMPが存在しない以外は低親和性PDE活性の測定に用いたものと同一の条件下で評価した。
アッセイ法1B
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性を、供給業者(Amersham Life Sciences)により記述されたようにして、[3H]cAMP SPAまたは[3H]cGMP SPA酵素アッセイを用いてアッセイした。反応を室温で96-ウェルプレートで、最終濃度：50mMトリス-HCl、pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、[3H]cAMPまたは[3H]cGMP(約2000dpm/pmol)、酵素および種々の濃度の阻害剤を含む0.1mlの反応バッファー中で実施した。アッセイを1時間続行し、硫酸亜鉛の存在下で50μlのSPAケイ酸イットリウムビーズを添加して終了させた。そのプレートを振盪し20分間室温で置いておいた。放射標識生成物の形成をシンチレーションスペクトロメーターでアッセイした。
[ 3 H]R-ロリプラム結合アッセイ
[3H]R-ロリプラム結合アッセイは、シュナイダー（Schneider）らの方法(Nicholson et al,Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp19-27(1991)およびMcHale et al, Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp109-113 (1991)を参照)の方法を改変することにより実施した。R-ロリプラムはPDE4の触媒部位に結合する（Torphy et al, Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp376-384 (1991)を参照）。その結果、[3H]R-ロリプラム結合の競争により、非標識競争相手のPDE4阻害剤の効力が独立して確認される。このアッセイを、最終濃度：50mMトリス-HCl、pH7.5、5mM MgCl2、0.05％のウシ血清アルブミン、2nM [3H]R-ロリプラム(5.7×104dpm/pmol)および種々の濃度の非放射標識阻害剤を含む0.5μlのバッファー中、30℃で1時間行った。その反応を2.5mlの氷冷反応バッファー([3H]-R-ロリプラムなし)の添加、および0.3％ポリエチレンイミンに浸漬したワットマン（Whatman）GF/Bフィルターを通して急速吸引ろ過(ブランデルセルハーベスター)して反応を停止させた。フィルターを追加の7.5mlの冷バッファーで洗浄し、乾燥し、そして液体シンチレーションスペクトロメーターで計数した。チレンイミンに浸漬したワットマンGF/Bフィルターを通して急速吸引ろ過(ブランデルセルハーベスター)して反応を停止させた。フィルターを追加の7.5mlの冷バッファーで洗浄し、乾燥し、そして液体シンチレーションスペクトロメーターで計数した。
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体で拮抗薬として作用する化合物、特にはM1およびM2受容体の拮抗薬である化合物である。例示化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンのように例証されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられ; これらの化合物は通常第三級アミンの塩として投与される。これらの薬物、特に塩の形態は数多くの市販されているものから容易に入手できるか、または文献データから製造または調製でき、即ち：
アトロピン-CAS-51-55-8またはCAS-51-48-1(無水物体)、アトロピン硫酸塩-CAS-5908-99-6；アトロピンオキシド-CAS-4438-22-6またはそのHCl塩-CAS-4574-60-1およびメチルアトロピン硝酸塩-CAS-52-88-0；
ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素酸塩-CAS-51-56-9、メチルブロミド塩-CAS-80-49-9；
ヒヨスチアミン(Hyoscyamine) (d, l)-CAS-101-31-5、臭化水素酸塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1；
スコポラミン-CAS-51-34-3、臭化水素酸塩-CAS-6533-68-2、メチルブロミド塩-CAS-155-41-9。
好ましい抗コリン薬としては、アトロベントの名前で販売されているイプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば臭化物として)(CAS-139404-48-1)が挙げられる。またメタンテリン(methantheline)(CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(CAS-50-34-9)、アニソトロピンメチルブロミドまたはバルピン50(CAS-80-50-2)、臭化クリジニウム(clidinium)(Quarzan、CAS-3485-62-9)、コピロレート(copyrrolate)(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド(isopropamide)(CAS-71-81-8)、臭化メペンゾラート(米国特許第2918408号)、塩化トリジヘキセチル(tridihexethyl)(Pathilone、CAS-4310-35-4)、およびへキソシクリウムメチルサルフェート(hexocyclium methylsulfate)(Tral, CAS-115-63-9)も興味深い。また、シクロペントレート塩酸塩(CAS-5870-29-1)、トロピカミド(CAS-1508-75-4)、トリヘキシフェニジル塩酸塩(CAS-144-11-6)、ピレンゼピン(CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(telenzepine)(CAS-80880-90-9)、AF-DX116、またはメトクトラミン(methoctramine)、および国際公開第01/04118号(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に開示された化合物も参照のこと。
好適な抗ヒスタミン薬(H1-受容体拮抗薬とも呼ばれる)としては、H1-受容体を阻害し、ヒトの使用に安全である公知の数多くの拮抗薬の任意の1つ以上が挙げられる。全てのものは、ヒスタミンとH1-受容体との相互作用の可逆的、競争的阻害剤である。これらの阻害剤の大多数、第一世代の拮抗薬の大部分は核となる構造を有し、以下の式：
Figure 2005511508
で表すことができる。
この一般構造は一般に入手可能な三つのタイプの抗ヒスタミン薬、即ち:エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンを表す。さらに、他の第一世代抗ヒスタミン薬としてはピペリジンおよびフェノチアジンを基礎とする点で特徴付けることができるものが挙げられる。非鎮静性の第二世代の拮抗薬は、それらが核となるエチレン基 (アルキルアミン)を保持する点で、またはピペリジンを有する三級アミン基またはピペリジンをによく似ている点で、類似の構造活性相関を有する。拮抗薬の例示としては以下のものが挙げられる：
エタノールアミン類：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、ジフェンヒドラミン塩酸塩(diphenylhydramine hydrochloride)およびジメンヒドリナート；
エチレンジアミン類：マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン(tripelennamine)、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン類：クロロフェニラミン(chlropheniramine)およびマレイン酸塩等のその塩、並びにアクリバスチン(acrivastine)；
ピペラジン類：塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジン、および塩酸セチリジン；
ピペリジン類：アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類縁体、並びにテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンもしくは他の薬学的に許容される塩。
塩酸アゼラスチンもPDE4阻害剤と組合せて用いることのできる別のH1受容体拮抗薬である。
好ましい抗ヒスタミン薬の例としてはメタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
したがって本発明は、さらなる態様において、PDE4阻害剤とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、副腎皮質ステロイドとともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、抗コリン薬とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン薬とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、PDE4阻害剤および副腎皮質ステロイドとともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、抗コリン薬およびPDE-4阻害剤とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を含む組合せを提供する。
上記で言及した組合せは、好都合には、使用のために医薬製剤の形態で存在していてもよく、したがって、生理的に許容される希釈剤または担体とともに上記定義のような組合せを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を表す。
そのような組合せの個々の化合物は、分離されたまたは組み合わされた医薬製剤で、連続的にかまたは同時にかのいずれかで投与することができる。公知の治療剤の適切な投与量は当業者には容易に理解できるであろう。
以下、「有効成分」という用語は式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を意味する。
製剤としては、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および間接内を含む)、吸入(種々のタイプの計量投与用加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器により生成される微細粒子ダストまたはミストを含む)、直腸および局所的(経皮、頬側、舌下および眼内を含む)投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの症状および疾患に依存する。該製剤は、好都合には、単位投与形態で存在し、薬学の技術分野で任意の周知の方法により製造することができる。全ての方法は、有効成分を1つ以上の補助成分を構成する担体と組合わせる工程を含む。一般には、該製剤は、均一且つ完全に該有効成分と液体担体または微細に分割した固体担体もしくは両方とを混合し、次いで、必要であれば、製品を所望の製剤に成形することにより製造される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤または錠剤等の分離単位（それぞれ予め決めた量の有効成分を含む）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；或いは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして存在してもよい。有効成分はボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形により製造できる。圧縮錠剤は、有効成分を含む粉末または顆粒等の自由流動体を好適な機械で圧縮することにより製造でき、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑、界面活性または分散剤と混合する。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造できる。該錠剤は、場合により、被覆されたり印をつけてもよく、そしてそれに含まれる有効成分の遅延放出または徐放ができるように製剤化してもよい。
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌薬および該製剤を対象とするレシピエントの血液と等浸透圧性にする溶質;並びに懸濁剤および濃厚剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌注射液；並びに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。該製剤は単位用量のまたは複数用量の容器(例えば、シールしたアンプルおよびバイアル)で提供されてもよく、そして使用直前に滅菌液体担体(例えば、注射用水または注射用の水)の添加だけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は先に述べた種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末製剤は、吸入器またはインサフレーターでの使用のために、例えばゼラチンまたは例えば積層アルミホイルブリスターの例えばカプセルおよびカートリッジで提供されてもよい。製剤は、一般には、本発明の化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基体(担体物質)との吸入のための粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般には、20μg〜10mgの式(I)の化合物（場合により、別の治療有効成分と組合せて）を含む。あるいは、本発明の化合物は賦形剤無しで提供してもよい。製剤の包装は単位投与または複数投与送達に好適であってもよく、該製剤は予め計量されているか(例えば、Diskus、GB 2242134号またはDiskhaler、GB 2178965号、2129691号および2169265号を参照のこと)または使用の際に計量する(例えば、Turbuhaler、EP 69715を参照のこと)。単位投与装置の例はRotahaler(GB 2064336を参照のこと)である。ディスカス（Diskus）の吸入装置は、長さ方向に沿って複数の凹んだ空間を有するベースシートから形成される細長い帯片と、複数の容器（各容器はその中に、好ましくはラクトースと組合せて、式(I)の化合物を含有する吸入製剤を有する）を区画するためのそれを密封するが剥がすことが可能な蓋シートとを含む。好ましくは、該条片は巻いてロールにするのに十分柔軟である。該蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密閉されない先端部分を有し、前記リーディングエンド部分の少なくとも1つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースと蓋シート間の密封シールはその全幅にわたって広がっている。該蓋シートは、好ましくは前記ベースシートの先頭の末端から長軸方向でベースシートから剥がされる。
吸入により肺へ局所送達するためのスプレー組成物は、好適な液化性プロペラントを使用して計量投与吸入器等の加圧パックから送達される、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、またはエアロゾルとして製剤化されてもよい。吸入に好適なエアロゾル組成物は溶液または懸濁液のいずれかであってもよく、そして一般的には式(I)の化合物（場合により別の治療有効成分と組合せて）と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンもしくはそれらの混合物等の好適なプロペラント、特にはハイドロフルオロアルカン(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ-フルオロエタン、特には、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはそれらの混合物)とを含む。二酸化炭素または他の好適な気体もプロペラントとして使用できる。エアロゾル組成物は賦形剤無しであってもよいし、または場合により界面活性剤（例えば、オレイン酸またはレクチン）および共溶媒(例えば、エタノール)等の当技術分野で周知の製剤賦形剤を含んでいてもよい。加圧製剤は一般にはバルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられ、マウスピースを備えたアクチュエーターを装着したキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)に保持される。
吸入により投与するための薬物は、望ましくは、制御された粒子径を有する。気管支系への投与のための最適な粒子径は、通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える径を有する粒子は、一般に、吸入されて小さな気道に到達するには大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造される有効成分粒子は慣用の方法（例えば微粒子化）で小さくした径であってもよい。望ましい画分は空気分級またはふるい分けによって分離してもよい。好ましくは、該粒子は結晶である。ラクトース等の賦形剤を用いた場合は、一般には、賦形剤の粒子径は本発明の範囲内の吸入医薬よりもずっと大きいであろう。賦形剤がラクトースの場合は、典型的には粉砕ラクトースであり、ラクトース粒子の85％以下は60〜90μmのMMDを有し、且つ15％以上のものが15μm未満のMMDを有する。
鼻腔内スプレーは、増粘剤、pHを調整するためのバッファー塩、酸またはアルカリ、等張性調整剤または抗酸化剤等の添加剤とともに水性または非水性ビヒクルで製剤化できる。
噴霧化による吸入のための溶液は、酸またはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗菌剤等の添加剤とともに水性ビヒクルで製剤化できる。それらはろ過またはオートクレーブでの加熱により滅菌するか、または非無菌製品として提供されてもよい。
直腸投与用の製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコール等の通常の担体との坐剤として提供できる。
口内(例えば、頬または舌下)の局所投与のための製剤は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の香料基材に有効成分を含むロゼンジ剤、およびゼラチン、およびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基材に有効成分を含むパステル剤が挙げられる。
好ましい単位投与製剤は、有効成分の前述した有効投与量またはその適当な分画を含むものである。
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は議論している製剤のタイプに応じて当技術分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよい(例えば、経口投与に好適なものは香料を含んでいてもよい)ことが理解されるべきである。
本発明のさらに別の態様によれば、式(I)または(Ia)の化合物あるいはそれの塩、溶媒和物または生理機能性誘導体の製造方法であって、下記に記載の方法とそれに続いて必要もしくは所望に応じていずれかの順序で下記の工程：
(i)適宜に保護基を脱離させる工程；
(ii)適宜にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物からエナンチオマーもしくはジアステレオマーを分離する工程；
(iii)適宜に生成物をその対応する塩、溶媒和物または生理機能性誘導体に変換する工程；
(iv)適宜に基R1a、R2aおよび／またはR3aをそれぞれ基R1、R2および／またはR3に変換する工程
の１以上を有する方法が提供される。
一般法(A)では、式(I)または(Ia)の化合物は、例えば下記式(II)の保護中間体あるいはそれの塩もしくは溶媒和物の脱保護によって得ることができる。
Figure 2005511508
式中、R4、R5、R6、R7、mおよびnは式(I)または(Ia)の化合物について定義の通りであり；R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義の通りのそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいはその基R1、R2もしくはR3の前駆体であり；R13、R14およびR15はそれぞれ独立に、水素であるか保護基であり；ただしR13、R14およびR15のうちの少なくとも一つは保護基であり；R19は水素であるか保護基である。
好適な保護基は、グリーンらの著作（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene and Peter G M Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999）に記載されたような任意の慣用の保護基である。R13およびR14により表される好適なヒドロキシル保護基の例は、酢酸エステル等のエステル、ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチル等のアラルキル基、およびテトラヒドロピラニル基である。R15により表される好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびトリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル等のアシル基が挙げられる。
当業者には理解されるであろうが、そのような保護基の使用には、式(II)の化合物において基の直交的保護(orthogonal protection)が含まれ、１つの基が存在するなかでもう１つの基の選択的除去を容易にすることができ、従って、１個のアミノまたはヒドロキシル基の選択的官能化を可能にする。例えば、-CH(OH)基はトリエチルシリル等のトリアルキルシリル基を用いてCHOR19のように直交的に保護することができる。当業者であれば、グリーンの著作（Theodora W Greene, 上記参照のこと)に記載されたような慣用の方法により利用可能な、他の直交的（orthogonal）保護戦略も理解できるであろう。
式(I)または(Ia)の化合物を得るための脱保護は慣用の技術を用いることにより行うことができる。用いられる脱保護法は、-OCR6R7部分の開裂を行うものであってはならないことは、当業者には明らかであろう。
R13および／またはR14がテトラヒドロピラニルの場合には、これは酸性条件下で、例えば酢酸水溶液を用いて加水分解により開裂することができる。R15により表されるアシル基は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解により除去することができ、或いはトリクロロエトキシカルボニル等の基は、例えば亜鉛および酢酸を用いて還元により除去することができる。他の脱保護法はグリーンの著作（Theodora W Greene, 上記参照のこと)に見ることができる。この方法の特定の実施形態では、R13およびR14は一緒になって式(III)：
Figure 2005511508
［式中、R4、R5、R6、R7、mおよびnは式(I)または(Ia)の化合物について定義したとおりであり、R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(I)または(Ia)の化合物について定義のそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいは前記基R1、R2またはR3の前駆体であり；R16およびR17は独立に、水素、C1-6アルキルまたはアリールから選択される。］の化合物またはその塩もしくは溶媒和物でのような保護基を表すことができる。好ましい態様では、R16およびR17はいずれもメチルである。
式(II)および(III)の化合物における好適な前駆体基R1a、R2aおよび／またはR3aは、保護基R13、R14および／またはR15の脱離の前、後またはそれと同時に所望の基R1、R2および／またはR3に変換することができる基であると考えられる。例えば、R1a、R2aおよび／またはR3aは好適には、それぞれ基R1、R2およびR3の保護型であって、その保護基の脱離によって所望の基R1、R2またはR3が得られるようなものであることができる。R1a、R2aおよび／またはR3aにおける好ましい保護基は、保護基R13、R14および／またはR15の脱離に用いられる条件下で脱離可能なものである。
式(III)の化合物は、希釈酸水溶液、例えば好適な溶媒中で酢酸もしくは塩酸による加水分解によって、または酸(例えば、トルエンスルホン酸)もしくは塩(トシル酸ピリジニウム等)等の触媒の存在下、室温または高温下で、アルコール（例えばエタノール）中でのケタール交換(transketalisation)により式(I)または(Ia)の化合物に変換することができる。
R15が水素である式(II)および(III)の化合物は、下記式(IV)で表される対応する化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物：
Figure 2005511508
［式中、R4、R5、R6、R7、R13、R14、mおよびnは、式(II)または(III)の化合物について定義の通りであり；R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(II)もしくは(III)の化合物について定義のそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいは前記R1、R2またはR3の前駆体である。］から製造することができる。
式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1a、R2aおよび／またはR3aは、所望の基R1、R2および／またはR3に変換可能な基であると考えられる。好適にはそのような変換は、当業界で公知の従来法を用いて行う。例えば、R1を-NR8SO2R9とする場合、式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1aは、置換基R1に代えてアミン-NHR8を有することで、適切なスルホニルクロライド(すなわち、R9SO2Cl)と反応させ、その後に脱保護を行って所望の置換基R1を形成することにより式(I)の化合物を形成できる。
第２の例として、R1を-NR8C(O)NHR9とする場合、式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1aは、置換基R1に代えてアミン-NHR8を有することで、適切なイソシアネート(すなわち、R9NCO)との反応を行い、その後脱保護を行うことで所望の置換基R1を得ることにより式(I)の化合物が形成できる。別の形態として、R1を-NHC(O)NHR9とする場合、式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1aは、置換基R1に代えて-NO2を有しており、それを還元することで対応する１級アミンを形成し、その後上記の方法に従ってイソシアネートR9NCOと反応させて所望の尿素置換基R1を形成することができる。-NO2基の還元は、例えばパラジウム／活性炭もしくは酸化白金などの触媒存在下での水素化などの好適な方法によって、あるいはテトラヒドロフラン中のアルミニウムアマルガムとまたは塩化アンモニウム溶液中の亜鉛との反応によって行うことができる。
さらに別の例として、R1を-NR8C(O)R9とする場合、式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1aは、置換基R1に代えてアミン-NHR8を有することで、適切な塩化アシル（すなわち、R9C(O)Cl）との反応を行い、その後脱保護を行って所望の置換基R1を形成することにより、式(I)の化合物を形成できる。
さらに別の例として、R1を-NR8C(O)OR9とする場合、式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1aは、置換基R1に代えてアミン-NHR8を有することで、適切なクロルギ酸エステル（すなわち、R9OC(O)Cl）との反応を行い、その後脱保護して所望の置換基R1を形成することにより、式(I)の化合物を形成することができる。
別の形態では、R1を置換されていても良いアリール基とする場合、式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1aは、置換基R1に代えて例えばヨウ素などのハロ置換基を有することで、ビス(ピナコラト)ジボロンとの反応を行い、その後適切に置換されていても良いハロアリール基との反応を行い、次に脱保護を行って所望の置換基R1を形成することにより、式(I)の化合物を形成することができる。別の形態では、R1を置換されていても良いアリール基とする場合、式(IV)の化合物における好適な前駆体基R1aは、置換基R1に代えて例えばヨウ素などのハロ置換基を有することで、例えば置換されていても良いフェニルボロン酸などの適切な置換されていても良いアリールボロン酸と反応させ、次に脱保護を行うことで所望の置換基R1を形成することにより、式(I)の化合物を形成できる。
別の形態では、R1a、R2aおよび／またはR3aは好適には、それぞれ基R1、R2およびR3の保護型であることで、保護基の脱離によって所望の基R1、R2またはR3が得られる。R1a、R2aおよび／またはR3aにおける好ましい保護基は、保護基R13およびR14の脱離に用いられる条件下で、あるいは式(IV)の化合物の式(II)または(III)の化合物への変換に用いられる条件下で脱離させることができるものである。例えば所望の基R1、R2またはR3における-NH-基は、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル基またはtert-ブトキシカルボニル基によって保護することができる。
式(IV)の化合物の式(II)または(III)の化合物への変換は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばカリウムトリメチルシラノレートなどの非水系塩基または水酸化ナトリウム水溶液などの水系塩基などの塩基で処理することで行うことができる。
式(IV)の化合物は、第一の方法(a)に従って、その対応する下記式(V):
Figure 2005511508
［式中、R13およびR14は式(IV)の化合物について定義したとおりである。］の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式(VI):
Figure 2005511508
［式中、R1a、R2a、R3a、R4、R5、R6、R7、mおよびnは式(IV)の化合物について定義したとおりであり、L1は、例えばハロ基(代表的には臭素またはヨウ素)またはアルキルスルホン酸エステル(代表的には、メタンスルホン酸エステル)、アリールスルホン酸エステル（代表的には、トルエンスルホン酸エステル）またはハロアルキルスルホン酸エステル（代表的には、トリフルオロメタンスルホン酸エステル）等のスルホン酸エステル等の脱離基である。］の化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
式(V)の化合物と式(VI)の化合物とのカップリングは、例えば水素化ナトリウムなどの金属水素化物、カリウムt-ブトキシドなどのアナトライド（anathoride）または炭酸セシウムなどの無機塩基のような塩基存在下に、例えばジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。
式(V)の化合物は、下記式(VII)の化合物：
Figure 2005511508
［式中、R13およびR14は式(V)の化合物について定義の通りであり；R18は例えばtert-ブチルなどのC1-6アルキルまたはフェニルなどのアリールである。］の閉環によって製造することができる。この閉環は、例えばジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下に、例えば水素化ナトリウムなどの金属水素化物のような塩基で処理することで行うことができる。
式(VII)の化合物は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、CBS-オキシアザボロリジンなどのキラル触媒存在下に、例えばボランによる処理などの好適な方法による還元によって、下記式(VIII)で表される対応するケトン:
Figure 2005511508
［式中、R13、R14およびR18は式(VII)の化合物について定義の通りである。］から製造することができる。
式(VIII)の化合物は、下記式(IX)で表される対応するハライド：
Figure 2005511508
［式中、R13およびR14は、式(VIII)の化合物について定義の通りであり；Yはハロ基、好適には臭素である。］から製造することができる。
式(IX)の化合物の式(VIII)の化合物への変換は、炭酸セシウムなどの無機塩基存在下での保護アミンHN(COOR18)2（R18は式(VIII)の化合物について定義の通りである）との反応と、それに続いて例えばトリフルオロ酢酸などの酸による処理などによるCOOR18基のうちの１個の選択的脱離によって行うことができる。
式(IX)の化合物は、保護された基R13OCH2-およびR14O-［R13およびR14は式(IX)の化合物について定義の通りである。］を形成することで、遊離ヒドロキシメチルおよびヒドロキシ置換基を有する対応する化合物から製造することができる。そのような方法は、DE3513885（グラクソ(Glaxo)）に記載されている。
式(VI)の化合物は、下記式(X)の化合物：
Figure 2005511508
［式中、R1a、R2a、R3a、R6、R7およびnは式(VI)の化合物について定義の通りである。］を、下記式(XI)の化合物：
Figure 2005511508
［式中、R4、R5およびmは式(VI)の化合物について定義の通りであり；L2はハロゲン（代表的には臭素）などの脱離基である。］とカップリングさせることで製造することができる。
化合物(X)および(XI)のカップリングは、水素化ナトリウムなどの金属水素化物または炭酸セシウムなどの無機塩基などの塩基存在下に、例えばジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。別法として、化合物(X)および(XI)のカップリングは、好適には50％水酸化ナトリウム水溶液などの過剰のアルカリ水溶液中、場合によって例えばテトラブチルアンモニウムブロミドなどのテトラブチルアンモニウム塩のような相間移動触媒の存在下に、相間移動条件下で行うことができる。
式(XI)の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法によって製造することができる。
式(X)の化合物は、下記式(XII)で表される対応する化合物：
Figure 2005511508
［式中、R1a、R2a、R3a、R6およびR7は式(X)の所望の化合物について定義の通りであり；L3はハロゲン（代表的には臭素）などの脱離基である。］を、式HO(CH2)nOHのジヒドロキシ化合物（nは式(X)の化合物について定義の通りである。）とカップリングさせることで製造することができる。式(XII)の化合物とジヒドロキシ化合物とのカップリングは、化合物(X)および(XI)のカップリングについて記載の方法と同様の方法で行うことができる。
式(XII)の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法によって製造することができる。
別法(b)によれば、上記で定義の式(IV)の化合物は、下記式(XIII)で表される対応する化合物：
Figure 2005511508
［式中、R4、R5、R13、R14、mおよびnは式(IV)の所望の化合物について定義の通りである。］を、上記で定義の式(XII)で表される対応する化合物［R1a、R2a、R3a、R6およびR7は式(IV)の所望の化合物について定義の通りであり；L3はハロゲン（代表的には臭素）などの脱離基である。］とカップリングさせることで製造することができる。このカップリングは、化合物(X)および(XI)のカップリングについて記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
式(XIII)の化合物は、上記で定義の式(V)で表される対応する化合物［R13およびR14は式(XIII)の所望の化合物について定義の通りである。］と、下記式(XIV)で表される対応する化合物またはそれの保護誘導体：
Figure 2005511508
［式中、R4、R5、mおよびnは、式(XIII)の所望の化合物について定義の通りであり；L4はハロゲン（代表的には臭素）などの脱離基である。］とをカップリングさせることで製造することができる。式(V)と(XIV)の化合物のカップリングは、式(X)と(XI)の化合物のカップリングについて記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
式(XIV)の化合物は、式(X)および(XI)の化合物のカップリングについて記載の方法と同様にして、上記で定義の式(XI)で表される対応する化合物と式HO(CH2)nOHのジヒドロキシ化合物（nは、式(XIV)の所望の化合物について定義の通りである。）から製造することができる。
別法の形態では、式(XIII)の化合物は、式(X)および(XI)の化合物のカップリングについて記載の方法と同様にして、下記式(XV)で表される対応する化合物：
Figure 2005511508
［式中、R13、R14、R4、R5およびmは式(XIII)の所望の化合物について定義の通りであり；L2はハロゲン（代表的には臭素）などの脱離基である。］をカップリングさせ、次に式(XV)の化合物を式HO(CH2)nOHのジヒドロキシ化合物［nは式(XIII)の所望の化合物について定義の通りである。］とカップリングさせることで製造することができる。
式(XV)の化合物は、前記で定義の式(V)で表される対応する化合物［R13およびR14は、式(XIII)の所望の化合物について定義の通りである。］、前記で定義の式(XI)で表される対応する化合物［R4、R5およびmは式(XIII)の所望の化合物について定義の通りであり；L2はハロゲン(代表的には臭素)などの脱離基である。］とカップリングさせることで製造することができる。
式(V)および(XI)の化合物のカップリングは、式(V)および(VI)の化合物のカップリングについて記載の方法と同様にして行うことができる。
さらに別の方法(c)では、上記で定義の式(IV)の化合物は、下記式(XVI)で表される対応する化合物：
Figure 2005511508
［式中、R13、R14、R4、R5、mおよびnは式(IV)の化合物について定義の通りであり；L5はアルキルスルホン酸エステル（代表的にはメタンスルホン酸エステル）、アリールスルホン酸エステル（代表的には、トルエンスルホン酸エステル）またはハロアルキルスルホン酸エステル（代表的には、トリフルオロメタンスルホン酸エステル）などのスルホン酸エステルのような脱離基である。］を、下記式(XVII)の化合物：
Figure 2005511508
［式中、R1a、R2a、R3a、R6およびR7は式(IV)の化合物について定義の通りである。］とカップリングさせることで製造することができる。
式(XVI)および(XVII)の化合物のカップリングは、式(V)および(VI)の化合物のカップリングについて記載の方法と同様にして行うことができる。
式(XVI)の化合物は、式(XIII)の化合物における水酸基を当業界で公知の方法を用いて、例えば塩化メチレンなどの好適な溶媒中、例えばNEt(iPr)2などの好適な塩基存在下に、メタンスルホニルクロライドとの反応によって、メタンスルホン酸エステル基などの脱離基L4に変換することで製造することができる。
式(XVII)の化合物は市販されているか、当業界で周知の方法を用いて製造することができる。
式(XIII)の化合物の合成の際、適切な保護化学を用いることができる。例えば、式(XIV)の化合物および式HO(CH2)nOHのジヒドロキシ化合物を保護して、所望の中間体の収率を高めることができる。好適な保護戦略は当業者にには明らかであり、グリーンの著作（Theodora W. Greene、上記参照）にも記載されている。そこで例えば、１級水酸基はtert-ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基またはベンジル基で保護することができる。
さらに別の方法(d)では、上記で定義の式(IV)の化合物は、下記式(XVIII)の化合物：
Figure 2005511508
［式中、R13、R14、R4、R5およびmは式(IV)について定義の通りであり；L2は式(XI)について定義の通りである。］を、上記で定義の式(X)の化合物とカップリングさせることで製造することができる。化合物(XVIII)と(X)の反応は、化合物(XI)と(X)のカップリングと同様にして行うことができる。
式(XVIII)の化合物は、化合物(V)と(XIV)の反応と同様にして、式(V)の化合物を式(XI)の化合物と反応させることで製造することができる。
さらに別の一般法(B)では、式(I)および(Ia)の化合物は、下記式(XIX)のアミン：
Figure 2005511508
［式中、R13、R14、R15およびR19は上記で定義の通りである。］を式(VI)の化合物［L1は、ハロゲン（代表的には臭素）などの脱離基を表す。］でアルキル化し、次に式(II)の化合物の脱保護について前述した従来法によって存在する保護基を脱離させることで得ることができる。
式(XIX)および(VI)の化合物の反応は、例えばジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンのような有機塩基の存在下に、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行っても良い。
式(XIX)の化合物は、例えば欧州特許出願公開第0947498号のように当業界において公知であるか、あるいは当業者であれば容易に製造することができる。
さらに別の一般法(C)では、式(I)または(Ia)の化合物は、還元的アミノ化を行う上で好適な条件下で、例えば水素化ホウ素化合物、代表的には水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（トリアセトキシ）などの還元剤存在下に、前記で定義の式(XIX)のアミンを、下記式(XX)の化合物：
Figure 2005511508
［式中、R4、R6、R7、R1a、R2a、R3a、mおよびnは上記で定義の通りである。］と反応させることで製造することができる。
式(XX)の化合物は、当業界で公知の方法によって、例えばコルンブルム（Kornblum）酸化により上記で定義の式(VI)の化合物から製造することができる。
上記の化合物(IV)を製造する一般法(A)、(B)または(C)ならびに(a)〜(d)の工程のいずれにおいても、種々の基および部分を分子に導入する合成工程の正確な順序は変化してもよいことが理解されるであろう。本方法のある段階で導入される基または部分がその後に続く変換および反応に影響されないことを確実にすること、そしてそれに応じて合成工程の順序を選択することは当業者の技術の範囲内である。一般法(B)および(C)において、必要および／または所望に応じて適切な保護基を用い、合成の好適な段階、例えば一般法(A)で記載のような最終段階で脱離させることが可能であることも明らかであろう。
本発明のエナンチオマー化合物は、(i)対応するラセミ混合物の成分の分離により（例えば、キラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分割法、または適切なジアステレオ異性体の製造および分離の手段により）、または(ii)上記の方法による適切なキラル中間体からの直接合成により得ることができる。
式(I)または(Ia)の化合物を対応する塩へ変換する場合は、好都合には適切な酸または塩基との反応により行うことができる。式(I)または(Ia)の化合物を対応する溶媒和物もしくは生理機能性誘導体へ変換する場合には、当業者に公知の方法により行うことができる。
さらに別の態様によれば、本発明は式(I)または(Ia)の化合物を製造する上での新規な中間体を提供するものであり、それには例えば；
上記で定義の式(II)および(III)の化合物、またはそれの光学異性体、塩もしくは保護誘導体；特には以下から選択される化合物：
N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素および
(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール、
N-シクロヘキシル-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素、
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素、
N-シクロプロピル-3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-2-スルホンアミド、
(1R)-2-{[6-(2-[{3-(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-フェニル}メトキシ]エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール、
N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアミド、
N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロヘキシル-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-N-({[2-(トリメチルシリル)エチル]-オキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-オール；、
(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール、
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素、
(1R)-2-{[6-(2-{[3'-{2,4-ビス[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-1,1'-ビフェニル-3-イル]メトキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールおよび
シクロペンチル3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニルカーバメート、
ならびに下記で例示される他の同様の中間体；
上記で定義の式(IV)の化合物あるいはそれの光学異性体、塩もしくは保護誘導体；特には下記のものから選択される化合物：
(5R)-3-(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素、
N-シクロヘキシル-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素、
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素、
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{[(3-ニトロフェニル)-メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]ベンズアミド、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-ニトロベンズアミド、
N-(3-アミノフェニル)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]尿素、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ニトロフェニル)尿素、
N-シクロヘキシル-3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-N-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-メチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド、
シクロペンチル3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニルカーバメート、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素、
1,1-ジメチルエチルシクロプロピル{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-1,1'-ビフェニル-2-イル]スルホニル}カーバメート、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-([3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メトキシ)エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-3-[6-(2-[{3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-フェニル}メトキシ]エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ヨードフェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3'-ヒドロキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび
(5R)-3-{6-[2-{(3'-{2,4-ビス[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
ならびに下記で例示される他の同様の中間体；
上記で定義の式(XIII)の化合物あるいはそれの光学異性体、塩もしくは保護誘導体；特には化合物
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
ならびに下記で例示される他の同様の中間体がある。
本発明についての理解を深めるため、下記の実施例を例示として示す。
合成例
実施例を通じて、以下の略称を用いている。
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析；
MS：質量分析スペクトル；
TSP+ve：サーモスプレー質量分析スペクトル・正イオンモード；
SPE：固相抽出；
XRPD：Ｘ線粉末回折；
RT：保持時間；
THF：テトラヒドロフラン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
MeOH：メタノール；
MIBK：メチル-イソブチルケトン；
PE：石油エーテル40°〜60°；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
TLC：薄層クロマトグラフィー；
Sat：飽和；
bp：沸点；
ca：約；
h：時間；
min：分；
d：二重線；
dd：二重の二重線；
s：一重線；
brs：広い一重線。
全ての温度は摂氏で示した。
アンモニアは、0.880アンモニア（水溶液）を指す。
シリカゲルはメルクシリカゲル(Merck silica gel)60 Art number 7734である。
フラッシュシリカゲルはメルクシリカゲル60 Art number 9385である。
バイオタージ(Biotage)はフラッシュ12iクロマトグラフィモジュールで作動するKP-Silを含むプレパックシリカゲルカートリッジである。
ボンドエルート(Bond Elut)は、通常は真空下で、並列精製(parallel purifications)に使用されるプレパックカートリッジである。これらはバリアン（Varian）より市販されている。
SCXは、ベンゼンスルホン酸イオン交換樹脂を含むプレパックSPEカートリッジを指す。
分取薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル、20×20cm、ワットマン（Whatman）PK6F、60A、厚さ1mmで行った。
LCは、0.05％v/vのトリフルオロ酢酸を含む水(溶媒A)および0.05％v/vのトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(溶媒B)で溶出するルナ(Luna)3μm C18(2)カラム(50mm×2mm ID)で実施し、0分から8.0分まで0％Bから95％B、8.0分から8.01分まで95％Bから0％B（流量1ml/min、カラム温度40℃）の溶離勾配で行った。
LCMSは、0.1％のHCO2Hと0.01Mの酢酸アンモニウムとを含む水(溶媒A)、および0.05％のHCO2Hと5％の水とを含むアセトニトリル(溶媒B)で溶出するスペルコジル(Supelcosil)LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)で実施し、0分から0.7分まで0％B、0.7分から4.2分まで100％B、4.2分から5.3分まで0％B、5.3分から5.5分まで0％B（流量3ml/min）の溶離勾配で行った。質量スペクトルは、エレクトロスプレー正負モード(ES+veおよびES-ve)を使用するファイソンス（Fisons）VGプラットフォームスペクトロメーターで記録した。
HPLCは、LCMSの場合と同じクロマトグラフィー系を用いて実施した。
図で示したXRPD分析はフィリップス社のエクスパートプロ（Xpert Pro）粉末回折計PW3040/60型（製造番号DY1379）で行った。この方法は、0.02度2θステップ間隔での2〜45度2θで実施し、各ステップでは2秒のデータ収集時間とした。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテートの合成
i)ジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドカーボネート
窒素下で、炭酸セシウム(70.4g)を、2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, DE 3513885, 1985)(61.8g)およびイミノジカルボン酸ジ-t-ブチル(47.15g)を含むアセトニトリル(600ml)の撹拌懸濁液に添加した。21℃で24時間激しく撹拌した後、該混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(1リットル、次いで200ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして約400mlに濃縮した。白色結晶をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物(24.4g)を得た。δ(CDCl3)7.78(1H、dd、J8、2Hz)、7.65(1H、brs)、6.87(1H、d、J8Hz)、4.97(2H、s)、4.88(2H、s)、1.56(6H、s)および1.48(18H、s)。母液のさらなる濃縮により追加の生成物を得た(13.8g)。母液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、適切な溶離液を蒸発させ、ジエチルエーテルで析出させて３番目の収穫物を得た(7.1g)。
ii)tert-ブチル2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート
トリフルオロ酢酸(92ml)を、21℃でジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドカーボネート(352.55g)を含む塩化メチレン(3.6リットル)の撹拌溶液に添加し、該反応を1.5時間撹拌した。NaOH水溶液(1.75リットル)を添加し、10分後に層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)蒸発させて油状物とした。これを高真空下に終夜保存して、ヘキサン：エーテル(3:1)で析出させて粗生成物(226.61g)を得た。これをジエチルエーテルから再結晶して精製して、標題の化合物(122.78g)を得た。母液から蒸発と15％EtOAc(ヘキサン中)を用いるバイオテージのクロマトグラフィーとによりさらなる生成物(61.5g)を得た。LCMS RT＝3.37分。
iii)tert-ブチル(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート 2Mのボラン-ジメチルスルフィドを含むTHF(28ml)溶液を、1Mの(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキソアザボロールを含むトルエン(56ml)溶液に0℃で窒素下ゆっくりと添加した。tert-ブチル2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)のTHF(1.3リットル)溶液を、5℃以下に温度を維持しながらゆっくりと添加し、次いで2Mのボラン-ジメチルスルフィドを含むTHF(252ml)溶液を50分かけて添加した。1時間後、2MHCl(170ml)を冷却しながら添加し、該混合物をEtOAcと水とに分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液と食塩水とで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。該溶液を濃縮して生成物をフラッシュシリカゲル(800g)のクロマトグラフィーでヘキサン：EtOAc(4:1と次に3:1)で連続的に溶出して精製し、標題の化合物(93.3g)を得た。LCMS RT＝3.31分。
iv)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
tert-ブチル(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を含むDMF(600ml)を、水素化ナトリウム(60％油中分散物、11.9g)を含むDMF(160ml)の撹拌懸濁液に、窒素下で内部温度が0℃に維持されるように冷却しながら滴下添加した。該混合物を21℃で2時間撹拌した。該混合物を0℃に再冷却し、2MHCl(134ml)を添加した。該混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで2回抽出した。その溶液を食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて標題の化合物(63.55g)を得た。LCMS RT＝2.66分。
v)2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタノール
エチレングリコール(2.00g)の脱水THF(60ml)溶液に窒素下で、水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、1.29g)を滴下し、混合物を20℃で45分間撹拌した。tert-ブチルジメチルシリルクロライド(4.86g)を加え、混合物を20℃で45分間撹拌した。リン酸緩衝液(60ml、pH6.5)を加え、混合物を20分間撹拌してから、エーテル(60ml)で抽出した。次に有機層を水(60ml)およびブライン(60ml)で洗浄してから、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。それを、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1：4EtOAc／シクロヘキサンで溶離を行い、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(3.82g)を得た。TSP+ve194MNH4 +。
vi){2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン
2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタノール(1.82g)、1,6-ジブロモヘキサン(7.56g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.067g)を窒素下で撹拌し、50％w/v水酸化ナトリウム(4ml中2g)で処理した。混合物を20℃で5日間高撹拌した。水(100ml)を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機層を分離し、Na2SO4で脱水してから濾過した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5％エーテル/シクロヘキサンでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(2.35g)を得た。LCMS RT＝4.32分、ES+ve339(MH)+。
vii)(5R)-3-[6-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.83g)のDMF(20ml)溶液を水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、0.20g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で30分間撹拌した。{2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.47g)のDMF(4ml)溶液を加え、混合物を20℃で90分間撹拌した。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加えてから、EtOAc(50ml)と水(50ml)との間で分配を行った。層の分液を行い、水層をEtOAcで再抽出した(3×30ml)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×50ml)、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(1：1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.84g)を得た。LCMS RT＝4.11分、ES+ve507(MH)+。
viii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-3-[6-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.79g)のTHF(30ml)溶液をシリカゲル上のテトラブチルアンモニウムフルオリド(3.08g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で2.75時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去して残留物を得た。それをによってシリカでのSPE精製した。塩化メチレンと次にEtOAcでの溶離を行い、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.56g)を得た。LCMS RT＝3.05分、ES+ve394(MH)+。
ix)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.20g)のDMF(5ml)溶液を、水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、0.030g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で15分間撹拌した。3-ニトロベンジルブロミド(0.11g)を加え、混合物を20℃でさらに3時間撹拌した。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加え、混合物を5分間撹拌してから、EtOAcで抽出した(3×20ml)。有機層を水(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(7：3)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.10g)を得た。LCMS RT＝3.61分、ES+ve529(MH)+。
x)(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.10g)のEtOH(3ml)およびEtOAc(3ml)溶液を、酸化白金(0.020g)で19.5時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で留去して残留物を得た。それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(8：2)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.057g)を得た。LCMS RT＝3.43分、ES+ve499(MH)+。
xi)N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.057g)の塩化メチレン(2ml)溶液を、フェニルイソシアネート(0.020g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で2時間撹拌した。イソプロパノール(5ml)を加えて過剰のイソシアネートを分解し、混合物を30分間撹拌してから、15時間放置した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、それをSPEによって精製した。シクロヘキサンからシクロヘキサン-EtOAc(9：1)への溶離液の段階的勾配とEtOAcへの連続的勾配での溶離と、次に減圧下での溶媒留去によって標題化合物(0.062g)を得た。LCMS RT＝3.70分、ES+ve618(MH)+。
xii)N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素
カリウムトリメチルシラノレート(0.056g)を、N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)-エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素(0.061g)の脱気・脱水THF(4ml)溶液に窒素下で撹拌しながら加えた。反応混合物を65℃で4時間撹拌し、追加のカリウムトリメチルシラノレート(0.057g)を加え、さらに2.5時間加熱し、その時点で反応混合物を冷却して室温とした。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×20ml)。合わせた有機層を分液し、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって、標題化合物(0.027g)を得た。LCMS RT＝2.80分、ES+ve592(MH)+。
xiii)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素(0.025g)の酢酸(1ml)および水(0.5ml)溶液を窒素下に70℃で75分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温としてから、減圧下に濃縮し、MeOHと共沸させて(2×10ml)、標題化合物(0.028g)を得た。LCMS RT＝2.50分、ES+ve552(MH)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-ヒドロキシエトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンの別途合成
i)[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]ベンゼン
2-(ベンジルオキシ)エタノール(2.00g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(84mg)の1,6-ジブロモヘキサン(6.06ml)溶液を50％w/v水酸化ナトリウム溶液(5.0ml)で処理し、混合物を20℃で18時間高撹拌した。水(50ml)を加え、混合物を塩化メチレン(40ml)で抽出した。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(1：9)での溶離によって、標題化合物(2.87g)を得た。LCMS RT＝3.94分、ES+ve337(MNa)+、339(MNa)+。
ii)2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エタノール
[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]ベンゼン(1.5g)のEtOAc(20ml)およびEtOH(20ml)溶液を、10％パラジウム／炭素(200mg)で水素化した。2時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で留去して標題化合物(1.05g)を得た。TSP+ve242(MNH4)+、244(MNH4)+。
iii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-ヒドロキシエトキシ]-ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.067g)のDMF(10ml)溶液を窒素下に水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、222mg)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エタノール(1.157g)のDMF(1ml)溶液を加え、混合物を20℃で3.5時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、20ml)および水(30ml)を加えた。混合物をEtOAc(2×20ml)で抽出し、合わせた抽出液を水(30ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MeOH-EtOAc(1：9)での溶離によって標題化合物を得た(1.42g)。LCMS RT＝2.90分、ES+ve394(MH)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-ヒドロキシエトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンの別途合成
i)(5R)-3-(6-ブロモヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(5.00g)および1,6-ジブロモヘキサン(9.26ml)のDMF(50ml)溶液に窒素下に0℃で、水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、963mg)を３回に分けて当量ずつ加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、20℃でさらに2.5時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、50ml)および水(150ml)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した(2×150ml)。合わせた抽出液を水(2×150ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MeOH-塩化メチレン(1：4)での溶離によって、標題化合物を得た(7.10g)。LCMS RT＝3.52分、ES+ve412(MH)+、414(MH)+。
ii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-ヒドロキシエトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
エチレングリコール(5.00ml)のDMF(40ml)溶液に窒素下で0℃にて、水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、1.292g)を少量ずつ加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。(5R)-3-(6-ブロモヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(7.40g)のDMF(10ml)溶液を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に20℃で3時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、40ml)および水(160ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×100ml)。合わせた抽出液を水(2×150ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MeOH-EtOAc(1：9)での溶離によって、標題化合物を得た(4.10g)。LCMS RT＝2.90分、ES+ve394(MH)+。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテートの合成
i)(5R)-3-(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(200mg)のDMF(4ml)溶液を窒素下水素化ナトリウム(26mg、オイル中60％品)で処理し、混合物を20℃で10分間撹拌した。2,6-ジクロロベンジルブロミド(122mg)を加え、混合物を20℃で3時間撹拌した。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAc(30ml)で抽出した。抽出液を水(2×20ml)で洗浄し、脱水し(NaSO4)、溶媒を減圧下で留去して残留物を得た。その残留物を、フラッシュシリカゲル直径20mmカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(1：1)での溶離によって、標題化合物を得た(155mg)。LCMS RT＝3.97分。
ii)(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(5R)-3-(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(140mg)のTHF(7ml)溶液を窒素下に、カリウムトリメチルシラノレート(130mg)で処理し、混合物を撹拌しながら3時間加熱した(油浴温80℃)。混合物を冷却して20℃とし、リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)とEtOAc(20ml)との間で分配した。有機相を分離し、脱水し(NaSO4)、溶媒を減圧下で留去して、標題化合物を得た(130mg)。LCMS RT＝3.00分。
iii)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(130mg)の酢酸(2ml)および水(1ml)溶液を、撹拌しながら30分間加熱した(油浴温度80℃)。混合物を冷却して20℃とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物を減圧下にMeOH(2×1ml)と共沸させて、標題化合物を得た(135mg)。LCMS RT＝2.57分、ES+ve486(MH)+、488(MH)+、490(MH)+。
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素の合成
i)N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.202g)の塩化メチレン(4ml)溶液を4-ビフェニルイルイソシアネート(0.126g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で19時間撹拌した。イソプロパノール(15ml)を加えて過剰のイソシアネートを分解し、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。6：4EtOAc/シクロヘキサンでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.119g)。LCMS RT＝4.09分、ES+ve694(MH)+。
ii)N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素
カリウムトリメチルシラノレート(0.090g)を、N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素(0.119g)の脱気・脱水THF(4ml)溶液に窒素下で撹拌しながら加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱し、その時点で反応混合物を冷却して室温とした。リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×25ml)。合わせた有機層を分離し、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。150：8：1塩化メチレン：EtOH：アンモニアでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.092g)。LCMS RT＝3.16分、ES+ve668(MH)+。
iii)N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素アセテート
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素(0.089g)の酢酸(4ml)および水(2ml)溶液を、窒素下に70℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温としてから、減圧下に濃縮し、MeOHと共沸させて(2×10ml)、標題化合物を得た(0.097g)。LCMS RT＝3.08分、ES+ve628(MH)+。
N-シクロヘキシル-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素の合成
i)N-シクロヘキシル-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.209g)の塩化メチレン(4ml)溶液をシクロヘキシルイソシアネート(0.075g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で3時間撹拌した。その時点で、追加のシクロヘキシルイソシアネート(0.150g)を加え、反応混合物をさらに65時間撹拌した。イソプロパノール(15ml)を加えて過剰のイソシアネートを分解し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。6：4EtOAc/シクロヘキサンでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.212g)。LCMS RT＝3.77分、ES+ve624(MH)+。
ii)N-シクロヘキシル-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素
カリウムトリメチルシラノレート(0.177g)を、N-シクロヘキシル-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素(0.207g)の脱酸素・脱水THF(6ml)溶液に窒素下で撹拌しながら加えた。反応混合物を65℃で4.5時間加熱し、その時点で反応混合物を冷却して室温とした。リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加え、混合物を10分間撹拌してから、EtOAcで抽出した(3×25ml)。合わせた有機層を分離し、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。150：8：1塩化メチレン：EtOH：アンモニアでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.138g)。LCMS RT＝2.87分、ES+ve598(MH)+。
iii)N-シクロヘキシル-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素トリアセテート
N-シクロヘキシル-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素(0.138g)の酢酸(4ml)および水(1ml)溶液を、窒素下に70℃で45分間撹拌した。反応混合物冷却して室温としてから、減圧下に濃縮し、MeOHとの共沸を行って(3×10ml)、残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。50：8：1塩化メチレン：EtOH：アンモニアでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.126g)。LCMS RT＝2.65分、ES+ve558(MH)+。
下記の実施例7〜9および11〜20の化合物を同様に製造した。
4-[(1R)-2-({6-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.47分、ES+ve418(MH)+。
4-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
LCMS RT＝2.18分、ES+ve497(MH)+。
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.64分、ES+ve544(MH)+。
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミドアセテート
i)3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(670mg)のDMF(20ml)溶液を窒素下で、水素化ナトリウム(315mg、オイル中60％品)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。混合物を2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(1.27ml)で処理し、混合物を20℃で1時間撹拌した。リン酸緩衝液溶液(50ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。その残留物を、フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(40mm直径カラム)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(3：7)での溶離によって標題化合物を得た(985mg)。LCMS RT＝3.84分。
ii)3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(512mg)のDMF(4ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(1.295g、オイル中60％品)で処理し、混合物を20℃で30分間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(359mg)のDMF(1ml)溶液を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(30mm直径カラム)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(2：3)と次に(1：1)での溶離によって、標題化合物を得た(400mg)。LCMS RT＝4.43分。
iii)3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(200mg)のTHF(10ml)溶液を窒素下にて、カリウムトリメチルシラノレート(125mg)で処理し、混合物を70℃で5時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(400mg)。LCMS RT＝3.6分。
iv)3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミドアセテート
3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(170mg)の酢酸(8ml)および水(4ml)溶液を70℃で6時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、分取TLCによって精製した。塩化メチレン-EtOH-0.880アンモニア(25：8：1)での溶離によって、遊離塩基(35mg)を得た。それを酢酸(2ml)に溶かし、溶媒を減圧下で留去して標題化合物を得た(40mg)。LCMS RT＝2.13分、ES+ve497(MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[(1R)-1-フェニルエチル]オキシ}エトキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.55分、ES+ve432(MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[(1S)-1-フェニルエチル]オキシ}エトキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.45分、ES+ve432(MH)+。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.61分、ES+ve452(MH)+、454(MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-メチルベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノールアセテート
LCMS RT＝2.56分、ES+ve432(MH)+。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,4-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.77分、ES+ve486(MH)+、488(MH)+、490(MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.60分、ES+ve486(MH)+。
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.31分、ES+ve434(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素アセテート
LCMS RT＝2.30分、ES+ve476(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドアセテート
LCMS RT＝2.54分、ES+ve451(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
LCMS RT＝2.42分、ES+ve511(MH)+。
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
i)2-{(3-ニトロフェニル)メトキシ}エタノール
エチレングリコール(7.18g)の脱水DMF(50ml)溶液を、0℃で窒素下に水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、1.85g)によって処理し、混合物を30分間撹拌した。3-ニトロベンジルブロミド(5.00g)を加え、混合物を1時間かけて昇温させて20℃とし、さらに15時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、100ml)および水(100ml)を加え、生成物をEtOAcで抽出した(2×150ml)。合わせた有機層を水で洗浄し(2×200ml)、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。EtOAc-PE(1：1と次に2：1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(16.34g)。HPLC RT＝1.554分。TSP+ve215(MNH4)+。
ii)1-[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-3-ニトロベンゼン
2-{(3-ニトロフェニル)メトキシ}エタノール(6.50g)、1,6-ジブロモヘキサン(24.2g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.21g)を、窒素下に20℃で撹拌し、50％w/v水酸化ナトリウム(10ml)で処理した。混合物を19時間高撹拌してから、水(150ml)を加えた。生成物を塩化メチレン(3×80ml)で抽出し、合わせた有機層を脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。PE-EtOAc(1：0と次に3：1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(8.12g)。HPLC RT＝3.238分。
iii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ニトロフェニル)-メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.40g)の脱水DMF(75ml)溶液を窒素下に0℃で水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、1.04g)で処理し、混合物を40分間撹拌した。1-[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-3-ニトロベンゼン(8.12g)のDMF(10ml)溶液を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、100ml)および水(100ml)を加え、生成物をEtOAcで抽出した(4×100ml)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×100ml)、脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。EtOAc-PE(1：1から3：2)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(9.50g)。LCMS RT＝3.75分、ES+ve529(MH)+。
iv)(5R)-3-{6-[2-{(3-アミノフェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ニトロ-フェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(9.50g)のEtOAc(120ml)およびEtOH(120ml)溶液を、酸化白金(0.20g)で1.75時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(9.60g)。LCMS RT＝3.25分、ES+ve499(MH)+。
v)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ニトロフェニル)尿素
(5R)-3-{6-[2-{(3-アミノフェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.00g)の脱水塩化メチレン(15ml)溶液を、窒素下に20℃で3-ニトロフェニルイソシアネート(0.43g)で処理し、混合物を4時間撹拌した。イソプロパノール(20ml)を加え、混合物を17時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。それを、バイオテージによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(325：8：1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(1.13g)。LCMS RT＝3.85分、ES+ve663(MH)+。
vi)N-(3-アミノフェニル)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]尿素
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ニトロフェニル)尿素(0.976g)のEtOH(12ml)およびEtOAc(12ml)溶液を、酸化白金(0.020g)で2時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(0.93g)。LCMS RT＝3.48分、ES+ve633(MH)+。
vii)N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド
N-(3-アミノフェニル)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-尿素(0.20g)のピリジン(4ml)溶液を、窒素下に20℃でニコチノイルクロライド塩酸塩(0.118g)で処理し、混合物を5.5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(25ml)を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した(3×20ml)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に除去して残留物を得た。それをSPEによって精製した。塩化メチレン-EtOAc(1：0、1：1、次に0：1)と次にMeOH-EtOAc(1：50)での溶離を行い、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.209g)。LCMS RT＝3.54分、ES+ve738(MH)+。
viii)N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}-フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-アミノ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(0.209g)の脱水THF(10ml)溶液を、窒素下に20℃でカリウムトリメチルシラノレート(0.217g)で処理した。混合物を65℃で2.5時間加熱してから、冷却して室温とした。リン酸緩衝液(pH6.5、25ml)を加え、生成物をEtOAcで抽出した(3×20ml)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをSPEによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(100：8：1、次に50：8：1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.109g)。LCMS RT＝2.86分、ES+ve712(MH)+。
ix)N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-ピリジン-3-カルボキサミド
N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}-フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(0.109g)の酢酸(4ml)および水(2ml)溶液を、68℃で30分間加熱した。混合物を冷却して室温としてから、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(25：8：1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.089g)。LCMS RT＝2.02分、ES+ve672(MH)+。
N-シクロヘキシル-3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド化合物の(2E)-ブト-2-エン二酸含有品(2：1)の合成 i)3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]安息香酸
3-(クロロスルホニル)安息香酸(2.00g)および塩化メチレン(20ml)の混合物を窒素下にて0℃で、シクロヘキシルアミン(3.63ml)によって処理し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を1M硫酸水素カリウム溶液(50ml)で処理し、EtOAcで抽出した(3×50ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(2.28g)。LCMS RT＝3.16分、ES+ve284(MH)+。
ii)N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]安息香酸(2.25g)のTHF(100ml)溶液に窒素下にて0℃で、1Mボラン-THF溶液(23.82ml)を滴下した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に20℃で72時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、MeOH(20ml)を滴下した。混合物を15分間撹拌し、2N塩酸(50ml)を加え、混合物を昇温させて20℃とした。大半の有機溶媒を減圧下での留去によって除去し、残留水相をEtOAcで抽出した(2×40ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をアルミナ(10g、活性化、中性、ブロックマン(Brockmann)1)でのSPEによって精製した。MeOH-塩化メチレン(1：20)での溶離によって、標題化合物を得た(1.944g)。LCMS RT＝2.95分、ES+ve270(MH)+。
iii)N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)-N-({2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル)-ベンゼンスルホンアミド
N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.744g)のDMF(30ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、311mg)で処理し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(1.15ml)を加え、混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、50ml)および水(50ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×50ml)。合わせた抽出液を水で洗浄し(2×100ml)、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(3：7)での溶離によって、標題化合物を得た(1.917g)。LCMS RT＝3.83分、ES+ve417(MNH4)+。
iv)メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-ヒドロキシエトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(200mg)の塩化メチレン(14ml)溶液を窒素下に0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml)で処理し、次にメタンスルホニルクロライド(0.04ml)で処理した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml)を加えた。混合物を塩化メチレン(30ml)で抽出し、有機抽出液を脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(240mg)。LCMS RT＝3.22分、ES+ve472(MH)+。
v)N-シクロヘキシル-3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-N-({2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル)-ベンゼンスルホンアミド
N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)-N-({2-(トリメチルシリル)エトキシ}-メチル)ベンゼンスルホンアミド(508mg)のDMF(8ml)溶液を窒素下に20℃で、水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、58mg)で処理し、混合物を15分間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(400mg)のDMF(2ml)溶液を加え、混合物を20℃で72時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、10ml)および水(20ml)を加え、混合物をEtOAc(30ml)で抽出した。抽出液を水で洗浄し(2×30ml)、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(1：1)での溶離によって、標題化合物を得た(530mg)。LCMS RT＝4.47分、ES+ve793(MH)+。
vi)N-シクロヘキシル-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-N-({2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.58分、ES+ve749(MH)+。
vii)N-シクロヘキシル-3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド化合物の(2E)-ブト-2-エン二酸含有品(2：1)
N-シクロヘキシル-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-N-({[2-(トリメチルシリル)-エチル]オキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド(350mg)の酢酸(20ml)および水(10ml)溶液を、70℃で1時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物をMeOHと共沸させ(2×10ml)、残留物を分取TLCによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(25：8：1)での溶離によって遊離塩基(200mg)を得た。それをEtOH(5ml)に溶かし、フマル酸(20mg)のEtOH(5ml)溶液で処理した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(216mg)。LCMS RT＝2.70分、ES+ve579(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアミド化合物の(2E)-ブト-2-エン二酸含有品(2：1)の合成
i)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-ニトロベンズアミド
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.20g)のピリジン(20ml)溶液を窒素下にて、3-ニトロベンゾイルクロライド(819mg)で処理し、混合物を20℃で2.5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(2×50ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(2：1)での溶離によって、標題化合物を得た(2.11g)。LCMS RT＝3.71分、ES+ve648(MH)+。
ii)3-アミノ-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]ベンズアミド
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-ニトロベンズアミド(2.11g)のEtOAc(30ml)およびEtOH(30ml)溶液を酸化白金(100mg)で水素化した。1.25時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に留去して、標題化合物を得た(1.955g)。LCMS RT＝3.49分、ES+ve618(MH)+。
iii)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-ベンズアミド
3-アミノ-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]ベンズアミド(200mg)のピリジン(5ml)溶液を窒素下にてベンゼンスルホニルクロライド(0.045ml)で処理し、混合物を20℃で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(2×20ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-塩化メチレン(1：1)での溶離によって、標題化合物を得た(155mg)。LCMS RT＝3.72分、ES+ve758(MH)+。
iv)N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
実施例１xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.96分、ES+ve732(MH)+。
v)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-ベンズアミド化合物の(2E)-ブト-2-エン二酸含有品(2：1)
実施例22vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.71分、ES+ve692(MH)+。
4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]ベンジル}オキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート(1：2)の合成
i)(5R)-3-[6-(2-[({3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-フェニル}メチル)オキシ]エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(200mg)および2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-カルボキシアルデヒド(62mg)(WO94/10178)の塩化メチレン(10ml)溶液を、窒素下にて水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ(340mg)で処理し、20℃で1.5時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、リン酸緩衝液溶液(pH6.5、20ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×30ml)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをSPEによって精製した。塩化メチレン、塩化メチレン-EtOH-アンモニア(400：8：1)、次に(225：8：1)での溶離によって、標題化合物を得た(172mg)。LCMS RT＝3.16分、ES+ve637(MH)+。
ii)(1R)-2-{[6-(2-[{3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-フェニル}メトキシ]エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.46分、ES+ve611(MH)+。
iii)4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-ベンジル}オキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート(1：2)
実施例22vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.25分、ES+ve571(MH)+。
N-シクロプロピル-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシ-メチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-2-スルホンアミドアセテートの合成
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-([3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メトキシ)エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ヨードフェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.3g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.94g)、カリウム酢酸(0.62g)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(塩化メチレンとの1：1錯体、100mg)のDMF(25ml)中混合物を窒素下で撹拌しながら、90℃で3.5時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、水(400ml)に投入し、EtOAcで抽出した(3×50ml)。抽出液を水で洗浄し(200ml)、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。ジエチルエーテル-PE(4：1)での溶離によって、標題化合物を得た(920mg)。LCMS RT＝3.93分、ES+ve610(MH)+。
ii)1,1-ジメチルエチル(2-ブロモフェニル)スルホニル(シクロプロピル)カーバメート
2-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(2.0g)のTHF(25ml)溶液を撹拌しながら、それに窒素下でシクロプロピルアミン(1.7g)を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を冷水(20ml)で磨砕し、混合物を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥した。フィルターケーキを塩化メチレン(30ml)に溶かし、撹拌しながら窒素下にトリエチルアミン(1.53ml)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(90mg)で処理した。混合物を冷却して0℃とし、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.4g)で処理した。混合物を5℃で1時間撹拌し、1N塩酸(40ml)、水(50ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシクロヘキサン(30ml)から再結晶して、標題化合物を得た(2.00g)。LCMS RT＝3.52分、ES+ve393(MNH4)+、395(MNH4)+。
iii)1,1-ジメチルエチルシクロプロピル{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-1,1'-ビフェニル-2-イル]スルホニル}カーバメート
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-({[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル}オキシ)エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(420mg)、1,1-ジメチルエチル(2-ブロモフェニル)-スルホニル(シクロプロピル)カーバメート(341mg)および炭酸カリウム(520mg)のジメトキシエタン(10ml)中混合物を窒素下に撹拌しながら、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(塩化メチレンとの1：1錯体、100mg)で処理し、混合物を18時間加熱還流した。混合物を冷却して20℃とし、EtOAc(25ml)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。ジエチルエーテル-PE(4：1)での溶離によって、標題化合物を得た(262mg)。LCMS RT＝4.15分、ES-ve822(MHCO2)-。
iv)N-シクロプロピル-3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-2-スルホンアミド
1,1-ジメチルエチルシクロプロピル{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-1,1'-ビフェニル-2-イル]スルホニル}カーバメート(260mg)およびカリウムトリメチルシラノレート(420mg)のTHF(10ml)中混合物を、2時間加熱還流した。混合物を冷却して20℃とし、リン酸緩衝液溶液(pH6.5、50ml)に投入し、EtOAcで抽出した(3×30ml)。合わせた有機抽出液を水(50ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(100：8：1)での溶離によって、標題化合物を得た(132mg)。LCMS RT＝3.06分、ES+ve653(MH)+。
v)N-シクロプロピル-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-2-スルホンアミドアセテート
実施例１xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.75分、ES+ve613(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素の合成
i)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ヨードフェニル)尿素
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(700mg)の塩化メチレン(14ml)溶液に3-ヨードフェニルイソシアネート(500mg)を加え、混合物を20℃で窒素下に5時間撹拌した。イソプロパノール(14ml)を加え、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。EtOAc-PE(2：1)での溶離によって、標題化合物を得た(800mg)。LCMS RT＝4.02分、ES+ve744(MH)+。
ii)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ヨードフェニル)尿素(393mg)およびフェニルアセチレン(77mg)のDMF(6ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(5ml)で処理し、溶液に窒素を5分間吹き込んだ。ヨウ化銅(I)(10mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(47mg)を加え、混合物を窒素下で20℃にて21.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、EtOAc(15ml)を加えた。上清溶液を回収し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(325：8：1)での溶離によって、標題化合物を得た(328mg)。LCMS RT＝3.93分、ES+ve718(MH)+。
iii)N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素
実施例25iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.35分、ES+ve692(MH)+。
iv)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素
MeOHで予めコンディショニングしておいたSCXカートリッジ上に、重力下にN-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)-フェニル]尿素(242mg)のMeOH(8ml)溶液を流し込んだ。MeOHと次にアンモニア-MeOH(15：100)での溶離によって残留物を得て、それを上記のようにさらに２回SCXカートリッジに通した。得られた残留物をバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(50：8：1)での溶離によって、標題化合物を得た(145mg)。LCMS RT＝3.34分、ES+ve652(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(2-フェニルエチル)-フェニル]尿素化合物の(2E)-ブト-2-エン二酸含有品(3：2)の合成
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)-フェニル]尿素(70mg)のEtOH(15ml)溶液を、10％パラジウム／活性炭(70mg)で水素化した。2時間後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に部分的に留去した。フマル酸(6.2mg)を加え、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物を熱MeOH(10ml)で処理し、濾過した。濾液を減圧下に留去して、標題化合物を得た(48mg)。LCMS RT＝3.25分、ES+ve655(MH)+。
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニルカーバメート酢酸シクロペンチルの合成
i)3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニルカルバミン酸シクロペンチル
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]-ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(201mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.54ml)の塩化メチレン(10ml)溶液を窒素下で撹拌しながら、クロルギ酸シクロペンチル(0.348ml)で処理し、混合物を20℃で51時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20ml)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(3×20ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(275：8：1)での溶離によって、標題化合物を得た(100mg)。LCMS RT＝3.80分、ES+ve611(MH)+。
ii)3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニルカルバミン酸シクロペンチル
実施例25iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.05分、ES+ve585(MH)+。
iii)3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニルカーバメート酢酸シクロペンチル
実施例１xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.71分、ES+ve545(MH)+。
5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-イル}ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンアセテートの合成
i)(5R)-3-{6-[2-{[(3'-{2,4-ビス(1,1-ジメチルエチル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例25iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝4.43分、ES+ve782(MH)+。
ii)(1R)-2-{[6-(2-{[3'-{2,4-ビス[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-1,1'-ビフェニル-3-イル]メトキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.73分、ES+ve756(MH)+。
iii)5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-イル}ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンアセテート
実施例１xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.57分、ES+ve604(MH)+。
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテートの合成
i)2-{(3-ヨードフェニル)メトキシ}エタノール
実施例21i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.84分、ES+ve296(MNH4)+。
ii)1-[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-3-ヨードベンゼン
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝4.12分。
iii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ヨードフェニル)-メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.87分、ES+ve610(MH)+。
iv)(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.07分、ES+ve584(MH)+。
v)4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例１xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.73分、ES-ve542(M-H)-。
3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-オールアセテートの合成
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{[(3'-ヒドロキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{[(3-ヨードフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(300mg)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(102mg)、リン酸三カリウム(417mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(100mg)のジメトキシメタン(10ml)中混合物を、窒素下で撹拌しながら4時間加熱還流した。混合物を冷却して20℃とし、水(50ml)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し(2×25ml)、合わせた抽出液を水(50ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。ジエチルエーテルでの溶離によって、標題化合物を得た(130mg)。LCMS RT＝3.74分、ES+ve593(MNH4)+。
ii)3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-オール
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.99分、ES+ve550(MH)+。
iii)3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-オールアセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.69分、ES+ve510(MH)+。
同様にして、以下の実施例化合物を製造した。
N-(3-エチルフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素アセテート
LCMS RT＝3.00分、ES+ve580(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-(3-メチルフェニル)尿素アセテート
LCMS RT＝2.73分、ES+ve566(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素アセテート
LCMS RT＝2.91分、ES+ve620(MH)+。
N-(3,5-ジクロロフェニル)-N'-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素アセテート
LCMS RT＝3.19分、ES+ve620、622、623(MH)+。
N-(3-クロロフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素アセテート
LCMS RT＝3.01分、ES+ve586、588(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-(3-ヨードフェニル)尿素アセテート
LCMS RT＝3.12分、ES+ve677(MH)+。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝4.32分、ES+ve433(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミドアセテート
LCMS RT＝2.31分、ES+ve538(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}チオフェン-2-カルボキサミドアセテート
LCMS RT＝2.69分、ES+ve543(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンズアミドアセテート
LCMS RT＝2.72分、ES+ve537(MH)+。
3-(ベンゾイルアミノ)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンズアミドアセテート
LCMS RT＝2.70分、ES+ve656(MH)+
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}チオフェン-2-カルボキサミドアセテート
LCMS RT＝2.74分、ES+ve662(MH)+。
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ニコチンアミドアセテート(1：2)
LCMS RT＝2.51分、ES+ve657(MH)+。
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
LCMS RT＝2.80分、ES+ve707(MH)+.
4-[(1R)-2-({6-[2-(1,1'-ビフェニル-2-イルメトキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.77分、ES+ve494(MH)+。
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.79分、ES+ve524(MH)+。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-ブロモベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.68分、ES+ve498(MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]エチル}フェノールアセテート
LCMS RT＝2.85分、ES+ve510(MH)+。
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
LCMS RT＝2.40分、ES+ve434(MH)+。
5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジオールアセテート
LCMS RT＝2.19分、ES+ve528(MH)+。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,5-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.86分、ES+ve486(MH)+、488(MH)+。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.76分、ES+ve446(MH)+。
4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
LCMS RT＝2.65分、ES+ve504(MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノールアセテート
LCMS RT＝2.89分、ES+ve502(MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール
LCMS RT＝2.89分、ES+ve508(MH)+。
3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)-メチル]フェニル}ベンズアミドアセテート(1：3) LCMS RT＝2.43分、ES+ve690(MH)+。
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ベンズアミド
LCMS RT＝2.80分、ES+ve671(MH)+。
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
LCMS RT＝2.80分、ES+ve677(MH)+。
N-(1,1'-ビフェニル-3-イル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素 LCMS RT＝3.20分、ES+ve628(MH)+。
N-(3-アミノフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシ-メチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素アセテート
LCMS RT＝2.38分、ES+ve567(MH)+。
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド化合物の(2E)-ブト-2-エン二酸含有品(2：1)
LCMS RT＝2.25分、ES+ve511(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(チエン-2-イルスルホニル)アミノ]ベンズアミド化合物の(2E)-ブト-2-エン二酸含有品(2：1)
LCMS RT＝分、2.72ES+ve698(MH)+。
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
i)1-({2-[(5-ブロモペンチル)オキシ]エトキシ}メチル)-3-ニトロベンゼン
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.42分。
ii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(5-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.46分。
iii)(5R)-3-(5-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.13分。
iv)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.58分。
v)N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.79分。
vi)N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.42分、ES+ve538(MH)+。
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
i)3-[(3-ニトロベンジル)オキシ]プロパン-1-オール
実施例21i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。TSP+ve229(MH)+。
ii)1-({3-[(5-ブロモペンチル)オキシ]プロポキシ}メチル)-3-ニトロベンゼン
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.80分。
iii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(5-{3-[(3-ニトロベンジル)オキシ]プロポキシ}ペンチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.57分。
iv)(5R)-3-(5-{3-[(3-アミノベンジル)オキシ]プロポキシ}ペンチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.21分。
v)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.62分。
vi)N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]プロポキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.94分。
vii)N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.50分、ES+ve552(MH)+。
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
i)1-({2-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]エトキシ}メチル)-3-ニトロベンゼン
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.83分。
ii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(7-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘプチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.67分。
iii)(5R)-3-(7-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘプチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.40分。
iv)N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.74分。
v)N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.91分。
vii)N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.58分、ES+ve566(MH)+。
N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミドアセテート
i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-(3-ニトロフェニル)尿素
3-ニトロフェニルイソシアネートを用いて実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造し、DCM-MeOH(50：1)で溶離を行うバイオテージを用いて精製した。LCMS RT＝3.67分。
ii)N-(3-アミノフェニル)-N'-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.22分。
iii)N-[3-({[(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ニコチンアミド
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.38分。
iv)N-{3-[({[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ニコチンアミド
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。DCM-EtOH：アンモニア水S.G.0.880(100：8：1)で溶離を行う分取TLC(シリカ、厚さ1mm、20×20cm)を用いてそれを精製して、標題化合物(83mg)を得た。LCMS RT＝2.73分。
v)N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミドアセテート
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.45分、ES+ve658(MH)+。
N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミドアセテート
i)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)-N'-(3-ニトロフェニル)尿素
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.75分。
ii)N-(3-アミノフェニル)-N'-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)尿素
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.31分。
iii)N-[3-({[(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ニコチンアミド
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.46分。
iv)N-{3-[({[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]プロポキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ニコチンアミド
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.80分。
v)N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミドアセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.51分、ES+ve672(MH)+。
N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミドアセテート
i)N-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)-N'-(3-ニトロフェニル)尿素
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.84分。
ii)N-(3-アミノフェニル)-N'-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)尿素
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.44分。
iii)N-[3-({[(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ニコチンアミド
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.57分。
iv)N-{3-[({[3-({3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロポキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ニコチンアミド
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.83分。
v)N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミドアセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.58分、ES+ve686(MH)+。
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
(5R)-3-(5-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(52mg)のピリジン(4ml)溶液を、20℃で3時間にわたりメタンスルホニルクロライド(13mg)で処理した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で反応停止し、DCMで分配した。有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、DCMと次にEtOAc-PE(3：1)を溶離液とするSPEを用いて精製した。特定の画分を減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た(39mg)。LCMS RT＝3.29分。
ii)N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.53分。
iii)N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.12分、ES+ve497(MH)+。
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
i)1-({3-[(5-ブロモペンチル)オキシ]プロポキシ}メチル)-3-ニトロベンゼン
実施例24ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.80分。
ii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(5-{3-[(3-ニトロベンジル)オキシ]プロポキシ}ペンチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.57分。
iii)(5R)-3-(5-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.21分。
iv)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例70i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造し、EtOAc-PE(3：1)を溶離液とするバイオテージを用いて精製した。LCMS RT＝3.26分。
v)N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]プロポキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.57分。
vi)N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.20分。
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
i)N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例70i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.48分。
ii)N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.69分。
iii)N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.28分、ES+ve525(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミドアセテート
i)N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホニルクロライドを用いて実施例70i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造し、DCM-MeOH(300：1)と次に100：1で溶離を行うSPEを用いて精製を行った。LCMS RT＝3.51分。
ii)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミドアセテート
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。生成物を、EtOHと次にEtOH-2Mアンモニア／MeOH(9：1)を溶離液とするSCX-2カートリッジを用いて精製した。溶媒留去に得られた残留物を、DCMと次にDCM-EtOH-アンモニア水S.G.0.880の比率を変動させて溶離を行うSPEを用いてさらに精製した。特定の画分を減圧下に溶媒留去して、遊離塩基を得た。それをAcOH(4ml)に溶かし、MeOHと共沸させて(3×8ml)、標題化合物を得た(214mg)。LCMS RT＝2.50分、ES+ve573(MH)+。
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
i)(5R)-3-[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
3-ジメチルアミノベンジルアルコール(641mg)のDMF(3ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(220mg、オイル中60％品)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(2.00g)のDMF(5ml)溶液を加え、混合物を20℃で21時間撹拌した。リン酸緩衝液(15ml、pH6.5)を加え、混合物を15分間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をバイオテージ(40g)によって精製した。EtOAc-PE(1：2)での溶離によって、標題化合物を得た(2.125g)。LCMS RT＝3.47分。
ii)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.38分。
iii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.17分、ES+ve461(MH)+。
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムアセテート化合物の酢酸含有品(1：1)
i)ベンジル6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]カーバメート
(1R)-2-{[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(200mg)の塩化メチレン(10ml)溶液を窒素下に、ジイソプロピルエチルアミン(0.09ml)と次にクロルギ酸ベンジル(0.099ml)で処理し、混合物を20℃で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をSPE(シリカ、10g)によって精製した。塩化メチレン-エタノール-0.880アンモニア(250：8：1)での溶離によって、標題化合物を得た(220mg)。LCMS RT＝3.87分。
ii)3-{12-[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-13-オキソ-15-フェニル-2,5,14-トリオキサ-12-アザペンタデク-1-イル}-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムヨージド
ベンジル6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]カーバメート(571mg)のDMF(9ml)溶液を、ヨウ化メチル(0.09ml)で処理し、混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をSPE(シリカ、10g)によって精製した。メタノール-0.880アンモニア(19：1)での溶離によって、標題化合物を得た(346mg)。LCMS RT＝2.79分。
iii)3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムヨージド
3-{12-[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-13-オキソ-15-フェニル-2,5,14-トリオキサ-12-アザペンタデク-1-イル}-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムヨージド(195mg)のエタノール(15ml)溶液を10％パラジウム／炭素(194mg)で5時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を質量指示（mass directed）自動分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た(7mg)。LCMS RT＝2.13分。
iv)3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムアセテート化合物の酢酸含有品(1：1)
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝1.87分、ES+ve475M+。
N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
i)(5R)-3-(6-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.00g)のDMF(25ml)溶液を窒素下に、水素化ナトリウム(244mg、オイル中60％品)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。4-ブロモベンジルブロミド(1.40g)を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。リン酸緩衝液(50ml、pH6.5)および水(50ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲル(直径40mmカラム)でのクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(1：1)での溶離によって、標題化合物を得た(2.125g)。LCMS RT＝3.77分。
ii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-({4-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ベンジル}オキシ)エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
酢酸パラジウム(II)(40mg)、ラセミ体の2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(166mg)および炭酸セシウム(811mg)の混合物を窒素下に、トルエン(15ml)およびベンゾフェノンイミン(0.36ml)で処理し、次に(5R)-3-(6-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.00g)のトルエン(10ml)溶液で処理した。撹拌混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、塩化メチレン(25ml)を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下に留去し、残留物をフラッシュシリカゲル(直径30mmカラム)でのクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(3：2)での溶離によって、標題化合物を得た(890mg)。LCMS RT＝4.07分。
iii)(5R)-3-(6-{2-[(4-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-({4-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ベンジル}オキシ)エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(860mg)のMeOH(13ml)溶液を酢酸ナトリウム(255mg)と次にヒドロキシルアミン塩酸塩(162mg)で処理し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。リン酸緩衝液(30ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、SPE(シリカ、10g)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(1：1)と次に(4：1)での溶離によって、標題化合物を得た(321mg)。LCMS RT＝3.18分。
iv)N-(4-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素
(5R)-3-(6-{2-[(4-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(150mg)の塩化メチレン(5ml)溶液を窒素下に、フェニルイソシアネート(0.07ml)で処理し、混合物を20℃で5時間撹拌した。イソプロピルアルコール(5ml)を加え、溶液をさらに18時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をSPE(シリカ、10g)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(3：7)と次にEtOAcでの溶離によって、標題化合物を得た(159mg)。LCMS RT＝3.68分。
v)N-[4-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.68分。
vi)N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素アセテート
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.54分、ES+ve552(MH)+。
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
i)2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エタノール
温度を35℃以下に維持しながら、エチレングリコール(3.74リットル)にN2にて、ナトリウムメトキシド(104.4g、1.93mol)を少量ずつ加えた。1〜2時間後、2,6-ジクロロベンジルブロミド(400g、1.67mol)を加え、混合物を55〜60℃で1時間加熱した。冷却して20℃とした後、水(2.14リットル)を加え、混合物を酢酸エチル(2.14リットル)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した(2.14リットル、1.28リットル)。合わせた有機抽出液を水(2.14リットル)で洗浄し、溶媒留去して乾固させることで、無色油状物(371.8g)を得た。LC RT＝4分。これについて、10％酢酸エチル／60/80ガソリンを溶離液とするシリカでの(バイオテージ)クロマトグラフィーを行って標題化合物を得ることができる。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.33(d、2H、J＝8.2Hz)、7.20(t、1H、J＝8.2Hz)、4.83(s、2H)、3.75(m、2H)、3.68(m、2H)、2.18(t、1H、J＝6.3Hz)。
ii)2-[2-(6-ブロモ-ヘキシルオキシ)-エトキシメチル]-1,3-ジクロロ-ベンゼン
50％NaOH水溶液(1.89リットル)、2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エタノール(473.2g)、1,6-ジブロモヘキサン(2.44kg、5当量)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(34.1g、5モル％)のトルエン(1.89リットル)中混合物を55〜60℃で8〜20時間加熱した。冷却後、水(558mL)およびトルエン(558mL)を加えた。水相を分離し、水(1リットル)で希釈し、トルエン(1リットル)で逆抽出した。合わせたトルエン抽出液を水(2.2リットル)で２回洗浄し、ロータリーエバポレータで溶媒留去して乾固させた。ワイプ式（wiped）薄膜蒸留装置を用いて過剰の1,6-ジブロモヘキサンを除去し、得られた粗生成物を5％酢酸エチル／ガソリン60/80で溶離を行うシリカ(5kgバイオテージ)でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(503.2g)。LC RT＝7.0分。
iii)(R)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(9.3g、39mmol)の脱水DMF(100mL)溶液にN2下で、カリウムtert-ブトキシド(4.38g、39mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。2-[2-(6-ブロモ-ヘキシルオキシ)-エトキシメチル]-1,3-ジクロロ-ベンゼン(15g、39mmol)の脱水DMF(25mL)溶液を加え、反応液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を氷／水(350mL)に投入し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を分離し、水／飽和ブライン(250mL／25mL)、水／ブライン(25mL／10mL)、最後にブライン(150mL)の順で洗浄してから、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を油状物として得た(21.6g)。LC RT＝6.8分。
iv)(R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)-エタノール
実施例4(ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。
(v)4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
(R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)-エタノール(52g、0.099mol)のエタノール(312mL)溶液に1N HCl(295mL)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL)を加え、次に塩化メチレン(500mL)を加えた。水層を分離し、追加の塩化メチレン(500mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水／ブライン混合物(500mL／100mL)で洗浄し、溶媒留去した。残留物(50g)について、塩化メチレン／エタノール／アンモニア混合物(50／8／1)を溶離液とするシリカ(800g、バイオテージ)でのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を油状物として得た(35.2g)。LC RT＝4.1分。
1HNMR(300MHz、MeOH-d4)δ7.47(m、2H)、7.38(m、2H)、7.19(dd、1H、J＝8.3、2.3Hz)、6.84(d、1H、J＝8.3Hz)、4.90(s、2H)、4.78(dd、1H、J＝8.7、4.5Hz)、4.74(s、2H)、3.78(m、2H)、3.68(m、2H)、3.55(t、2H、J＝6.4Hz)、2.87(dd、1H、J＝12.1、8.7Hz)、2.79(dd、1H、J＝12.1、4.5Hz)、2.69(m、2H)、1.63(m、4H)、1.44(m、4H)。
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノールの塩類
i)トリフェニル酢酸塩
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(3.28g)のエタノール(20mL)溶液にトリフェニル酢酸(1.81g、1当量)を加え、混合物を80℃で加熱して溶液を得た。混合物を放冷して室温とし、得られた生成物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、50℃で真空乾燥して標題化合物を白色結晶固体(4.3g)として得た。融点(DSC)131.9〜134.2℃。
この生成物のXRPDパターンを図１に示してある。
ii)α-フェニル桂皮酸塩
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(0.54g)のイソプロパノール(5mL)溶液にα-フェニル桂皮酸(0.249g)を加えた。溶液に生成物のシードを入れ、室温で20時間撹拌した。生成物を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、50℃で真空乾燥して、標題化合物を結晶白色固体(0.56g)として得た。融点(DSC)116.1〜117.9℃。
この生成物のXRPDパターンを図２に示してある。
iii)1-ナフトエ酸塩
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(0.46g)のMIBK(5mL)溶液に1-ナフトエ酸(0.16g、0.97mmol)を加え、得られた懸濁液を昇温させて80℃とした。得られた溶液を徐々に放冷して室温とし、20時間撹拌した。生成物を濾過し、MIBKで洗浄し、50℃で真空乾燥して標題化合物を固体として得た(0.49g)。融点(DSC)91.4〜95.2℃。
この生成物のXRPDパターンを図３に示してある。
iv)(R)-マンデル酸塩
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(0.48g)のMIBK(5mL)溶液に(R)-マンデル酸(0.15g)を加え、得られた懸濁液を昇温させて80℃とした。得られた溶液を徐々に放冷して室温とし、20時間撹拌した。生成物を濾過し、MIBKで洗浄し、50℃で真空乾燥して、標題化合物を固体として得た(0.44g)。
この生成物のXRPDパターンを図４に示してある。
4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i)2-({2-[(5-ブロモペンチル)オキシ]エトキシ}メチル)-1,3-ジクロロベンゼン
実施例77ii)に記載の方法を用いて、2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エタノールから製造した。
LCMS RT＝3.91分。
ii)(5R)-3-(5-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例21iii)に記載の方法を用いて製造した。
LCMS RT＝3.75分。
iii)(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例1xii)に記載の方法を用いて製造した。
LCMS RT＝2.71分。
iv)4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例1xiii)に記載の方法を用いて製造した。
LCMS RT＝2.38分。ES+ve472、474and476(MH)+。
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i)tert-ブチル{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン
tert-ブチル[(3-ヨードベンジル)オキシ]ジメチルシラン(WO9513095)(1.44g)の脱水1-メチル-2-ピロリドン(15ml)およびトリエチルアミン(4ml)溶液を、窒素下に室温で撹拌した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(110mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(258mg)を加え、混合物を15分間撹拌した。シクロペンチルメルカプタン(0.42g)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、10％から100％塩化メチレン-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う50gSPEで精製して、標題化合物を得た(1.09g)。LCMS RT＝4.67分。
ii)[3-(シクロペンチルチオ)フェニル]メタノール
tert-ブチル{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン(1.09g)の脱水THF(10ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF(1M、6ml)溶液を加えた。溶液を窒素下に18時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、塩化メチレンと水との間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、10％から100％塩化メチレン-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う10gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(0.65g)。LCMS RT＝3.3分。
iii)(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
[3-(シクロペンチルチオ)フェニル]メタノール(270mg)の脱水DMF(10ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(60％鉱油中分散品、57mg)で処理し、混合物を1時間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(0.4g)の脱水DMF(2ml)溶液を加え、混合物を18時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、10％から20％酢酸エチル-シクロヘキサンで溶離を行う10gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(0.23g)。LCMS RT＝4.08分。
iv)(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(230mg)のエタノール(12ml)および水(4ml)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(333mg)を加えた。混合物を窒素下に室温で3時間撹拌し、エタノールを減圧下に留去した。水相を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、10％から100％酢酸エチル-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う10gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(201mg)。LCMS RT＝3.54分。
v)(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(1R)-2-{[6-(2-{[3(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(106mg)の脱水DCM(5ml)溶液に窒素下にて0℃で撹拌しながら、3-クロロ過安息香酸(60mg；純度57％)を加えた。溶液を昇温させて室温とし、2.5時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させた。有機層を分離し、亜硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、20％から100％酢酸エチル-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う5gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(96mg)。LCMS RT＝3.68分。
vi)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例4iiに記載の手順と同様の手順によって、(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンから標題化合物を製造した。残留物を、メタノール-塩化メチレン-アンモニア(10：90：1)で溶離を行うSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た。LCMS RT＝2.80分。
vii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例4iiiに記載の手順と同様の手順によって、(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールから標題化合物を製造した。
LCMS RT＝2.41分。ES+ve548(M+H)+。
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例4ii)に記載の手順と同様の手順によって、(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例80iv)から標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.69分。
ii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例4iii)に記載の手順と同様の手順によって、(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールから標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.43分。ES+ve534(M+H)+。
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例4ii)に記載の手順と同様の手順によって、(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンから標題化合物を製造した。LCMS RT＝3.18分。
ii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例4iii)に記載の手順と同様の手順によって、(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールから標題化合物を製造した。LCMS RT＝2.82分。ES+ve m/z＝518(M+H)+。
生理活性
上述の化合物の効力を、ヒトβ2アドレナリン受容体を形質移入したカエルのメラニン保有細胞を用いて測定した。細胞をメラトニンと培養して色素の凝集を誘導した。色素の分散はヒトβ2アドレナリン受容体に作用する化合物により誘発された。試験化合物の該β2作動薬の活性は、メラニン保有細胞単層(色素分散の結果)を横切る光透過率の変化を誘発する能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体では、実施例1および4〜82の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
ヒトβ1およびβ3アドレナリン受容体における効力は、機能試験においてヒトβ1アドレナリン受容体かまたはヒトβ3アドレナリン受容体かのいずれかを形質移入したチャイニーズハムスターの卵巣細胞を用いて測定した。作動薬活性は細胞内環状AMPでの変化を測定することにより評価した。本発明の特に好ましい化合物では、β1アドレナリン受容体と比較したβ2アドレナリン受容体 の選択性は、代表的には10倍以上であった。 β3アドレナリン受容体と比較したβ2アドレナリン受容体の選択性は、代表的には5倍以上であった。
in vitroでの作用開始および作用期間を、単離した、灌流気道標本(superfused airway preparations)（ヒトまたはモルモット）で評価した。組織を、電気的にあるいはスパスモーゲンによって収縮させた。最大弛緩が得られるまで作動薬を組織に灌流し、作用開始を測定した。次に、作動薬潅流を停止し、 収縮応答が回復するのに要した時間によって期間を求めた。本発明の特に好ましい化合物では、開始は代表的には30分未満であった。期間は代表的には＞3時間であった。
本発明の特に好ましい化合物は、意識のあるモルモットにおけるヒスタミン誘発気管支痙攣の強力かつ長期作用性阻害薬である。それらの化合物は、 既存の長期作用性β2作動薬気管支拡張剤と比較して、意識のあるモルモットにおいて高い治療指数（血圧低下効果に対する気管支保護効果）をも示す。
本発明の特に好ましい化合物は、 ラットおよびイヌにおいて低い経口生物学的利用能を示す。ヒト肝細胞培養物においては、それらの化合物は代謝されて、親化合物と比較してβ2アドレナリン受容体での効力が有意に低い産物となる。
この記述および特許請求の範囲がその部分を形成する本願は、後に続く任意の出願に関して優先権の基礎として使用されることもある。そのような後願の請求範囲は本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせに関するものかもしれない。それらは、生成物、組成物、製造方法、または使用請求項の形態であってもよく、そして例示の目的で且つ限定されることなく、添付の特許請求の範囲を包含する。
実施例78i)の生成物のXRPDパターンを示す図である。 実施例78ii)の生成物のXRPDパターンを示す図である。 実施例78iii)の生成物のXRPDパターンを示す図である。 実施例78iv)の生成物のXRPDパターンを示す図である。

Claims (13)

  1. 下記式(I)の化合物またはその化合物の塩、溶媒和物または生理機能性誘導体。
    Figure 2005511508
     ［式中、
    mは、2〜8の整数であり;
    nは、2〜5の整数であり;
    但し、m+nは4〜10であり;
    R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、XNR8SO2R9R10、-XNR9R10、XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9および-XSO2R9から選択され；
    あるいはR1は、それぞれが独立に、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)から独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い-X-アリール、-X-ヘタリールおよび-X-(アリールオキシ)、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良いヘタリールから選択され；
    Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
    pは、0〜6の整数であり；
    R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され；R8およびR9はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールまたは-NHC(O)ヘタリールから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
    R10は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
    R11およびR12は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、あるいはR11とR12はそれらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成しており； R11およびR12はそれぞれ、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
    R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)N-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
    R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)O-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
    R1が-XC(O)NR9R10または-XNR8C(O)NR9R10である場合、R9とR10は、それらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成していても良く；
    R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R4およびR5は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下であり；
    R6およびR7は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下である。］
  2. 下記式(I)の化合物またはその化合物の塩、溶媒和物または生理機能性誘導体。
    Figure 2005511508
     ［式中、
    mは、2〜8の整数であり;
    nは、2〜5の整数であり;
    但し、m+nは4〜10であり;
    R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9から選択され；
    あるいはR1は、それぞれが独立に、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)から独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い-X-アリール、-X-ヘタリールまたは-X-(アリールオキシ)、あるいはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良いヘタリールから選択され；
    Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
    pは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
    R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され；R8およびR9はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2Hおよび-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールまたは-NHC(O)ヘタリールから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
    R10は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
    R11およびR12は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、あるいはR11とR12がそれらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成しており；
    R11およびR12はそれぞれ、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
    R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)N-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
    R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)O-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
    R1が-XC(O)NR9R10または-XNR8C(O)NR9R10である場合、R9とR10は、それらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成していても良く；
    R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R4およびR5は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下であり；
    R6およびR7は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下である。］
  3. 下記式(Ia)の請求項１または２に記載の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
    Figure 2005511508
     ［式中、
    R1、R2、R3、R6およびR7は請求項１で定義の通りであり、mは4または5である。］
  4. N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
    4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
    N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド；
    4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
    4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
    N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
    から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および生理機能性誘導体。
  5. 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールである式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体と、製薬上許容される担体もしくは賦形剤と、場合により１以上の他の治療成分とを含む医薬製剤。
  7. 請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体と１以上の他の治療成分とを含む組合せ剤。
  8. 前記他の治療成分がPDE4阻害剤、副腎皮質ステロイドまたは抗コリン剤である請求項７に記載の組合せ剤。
  9. 前記別の治療成分が、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである請求項７に記載の組合せ剤。
  10. 選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされる臨床症状の予防もしくは治療のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体の使用。
  11. 選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされる哺乳動物における臨床症状の予防または治療方法であって、治療上有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を投与することを含む方法。
  12. 医学療法で使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
  13. 式(I)または(Ia)の化合物の製造方法であって、
    下記式(II)の保護中間体：
    Figure 2005511508
     ［式中、R4、R5、R6、R7、mおよびnは式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義の通りであり；R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義のそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいはその基R1、R2もしくはR3の前駆体であり；R13、R14およびR15はそれぞれ独立に水素または保護基であり、ただしR13、R14およびR15のうちの少なくとも一つは保護基であり；R19は水素または保護基である。］または該中間体の塩もしくは溶媒和物の脱保護を行う工程；
    (B)下記式(XIX)のアミン：
    Figure 2005511508
     ［式中、R13、R14、R15およびR19は前記で定義の通りである。］を下記式(VI)の化合物：
    Figure 2005511508
     ［式中、L1はハロゲンのような脱離基を表す。］でアルキル化し、次に通常の方法によって存在する保護基を脱離させる工程；
    (C)前記で定義の式(XIX)のアミンと、下記式(XX)の化合物：
    Figure 2005511508
     ［式中、R4、R6、R7、R1a、R2a、R3a、mおよびnは前記で定義の通りである。］とを、還元的アミノ化を行う上で好適な条件下で反応させる工程；
    それに続いて、必要もしくは所望に応じていずれかの順序で下記の工程、すなわち
    (i)場合によって、保護基を脱離させる工程；
    (ii)場合によって、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物からエナンチオマーまたはジアステレオマーを分離する工程；
    (iii)場合によって、生成物を、その対応する塩、溶媒和物または生理機能性誘導体に変換する工程；
    (iv)場合によって、基R1a、R2aおよび／またはR3aをそれぞれ基R1、R2および／またはR3に変換する工程
    を含む方法。
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