CN115286491B - 一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法 - Google Patents

一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种维兰特罗关键中间体2‑[2‑(6‑溴己氧基)乙氧基甲基]‑1,3‑二氯苯(式I)的制备方法，属于药物合成领域。该方法以2,6‑二氯苄醇和二卤代烷为原料，经两次亲核取代、磺酸酯化、精制、溴代生成式I化合物(2‑[2‑(6‑溴己氧基)乙氧基甲基]‑1,3‑二氯苯)。本发明提供的制备方法所用原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，无苛刻反应条件，所得产品收率和纯度均很高，适合工业化生产。

Description

一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备 方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维兰特罗中间体2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法。
背景技术
维兰特罗是葛兰素史可研发的新型长效β2-受体激动剂，具有起效快、作用时间长、组织亲和力更强和更高的β2-受体选择性，通常与其他药物形成复方剂。FDA于2013年批准使用氟替卡松/维兰特罗(Breo Ellipta)用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者气流阻塞的长期维持治疗，还适用于18岁以上患者可逆性阻塞性气道疾病的患者哮喘的维持治疗。
维兰特罗，化学名为(R)-4-(2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-乙氧基)乙基)氨基)-1-羟基乙基)-2-羟基乙基)-2-羟甲基苯酚，其结构式如下所示：
目前维兰特罗的合成工艺文献和专利报道较多，但主要的合成路线式I化合物和式VII化合物的对接。工艺中用到的式I化合物和式VII化合物的质量对维兰特罗的质量影响较大。因此，对(2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯)的制备方法进行研究具有重要的市场价值和应用价值。
现有文献和专利报道式I化合物的合成路线如下：
该路线以2,6-二氯溴苄为原料，经两步亲核取代制备最终中间体，该方法副产物较多、反应时间长、产品纯度低，而且2-[2-(6-溴乙氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯是油状物，沸点高，粗产品需要柱层析进行纯化。现有合成方法中，工艺中间体和产品都是油状物，无法采用结晶的办法进行纯化，必须通过柱层析的方法进行纯化，操作复杂，产品纯度和收率也不高，不适合工业化生产。
发明内容
为了解决现有2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备技术中的操作繁琐、纯化困难、产品纯度低、不适合工业化生产等缺点，本发明提供了一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的合成方法。
本方法采用廉价的2,6-二氯苄醇和二卤代烷为原料，经过两次亲核取代和磺酸酯化反应得到式I化合物，式II化合物是固体，可以通过溶剂重结晶的方法进行精制，精制后的式II化合物与碱金属的溴化物反应制得2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯，产品纯度高达99％以上，避免了文献和专利中柱层析等操作繁琐的纯化过程。
本发明提供的制备方法所用原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率较高，产品纯度大于99％以上，适合工业化生产。
具体而言，其包括如下步骤：
(1)将式VI化合物和有机碱溶于有机溶剂中，滴加式V化合物，室温搅拌，待式VI化合物反应完全后，减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用水洗至中性，乙酸乙酯干燥后减压浓缩得到式IV化合物；
(2)将1,6-己二醇和有机碱溶于有机溶剂中，滴加式IV化合物，升温至40-60℃搅拌反应，待式IV化合物反应完全后，减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用水洗，乙酸乙酯干燥后减压浓缩得到式III化合物；
(3)将式III化合物、缚酸剂和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，-5～30℃反应，待式III化合物反应完全后，依次用酸的水溶液、蒸馏水洗涤，反应液干燥后减压浓缩得到式II化合物粗品。
(4)将式II化合物粗品在0～100℃下，采用醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；
(5)将式II化合物精制品溶于非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，40-90℃反应，待式II化合物反应完毕，减压回收溶剂，向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩得到式I化合物。
作为优选的方案，本发明方法步骤(1)所述的式V化合物X代表氯、溴、碘，优选X为溴。
优选地，本发明方法步骤(1)所述的有机碱为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠的一种或两种，优选氢化钠。
作为优选的方案，本发明方法步骤(2)中所述的有机碱为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠的一种或两种，优选叔丁醇钾。
作为优选的方案，本发明方法步骤(3)中所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的一种或两种，优选N,N-二异丙基乙胺。
优选地，本发明方法步骤(3)中所述的磺酸酯化试剂为甲磺酰氯、苯甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯的一种或两种，优选甲磺酰氯。
作为优选的方案，本发明方法步骤(4)中所述的醚类试剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚的一种或两种，优选乙二醇二甲醚；
进一步地，本发明方法步骤(4)中所述的式II化合物粗品与醚类溶剂的质量体积比为1:1～1:10，优选1:3。
作为优选的方案，本发明方法步骤(5)中所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈的一种或两种，优选乙腈；
进一步地，本发明方法步骤(5)中所述的碱金属溴化物为溴化钠、溴化锂、溴化钾、溴化镁，优选溴化锂。
具体实施方式
实施例1
IV化合物的制备
室温下依次将四氢呋喃(100ml)、60％氢化钠(8.8g，0.22mol)、2,6-二氯苄醇(35.4g，0.2mol)加入反应瓶中，搅拌0.5h，滴加1,2-二溴乙烷(41.5g，0.22mol)，室温搅拌3-4h；减压回收溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(200ml)搅拌溶解，用水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压回收乙酸乙酯，得到油状物50.6g，收率89.7％；HPLC纯度98.3％。
实施例2
IV化合物的制备
室温下依次将四氢呋喃(100ml)、60％氢化钠(8.8g，0.22mol)、2,6-二氯苄醇(35.4g，0.2mol)加入反应瓶中，搅拌0.5h，滴加1,2-二碘乙烷(61.8g，0.22mol)，室温搅拌3-4h；减压回收溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(200ml)搅拌溶解，用水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压回收乙酸乙酯，得到油状物60.1g，收率91.3％；HPLC纯度98.6％。
实施例3
III化合物的制备
依次将叔丁醇(50ml)、1,6-己二醇(20.6g，0.17mol)、叔丁醇钾(19.0g,0.17mol)加入反应瓶中，室温搅拌0.5h，滴加IV化合物(41.5g,0.15mol)，控温40-50℃反应3-4h；将反应液降温至室温，减压回收溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(200ml)搅拌溶解，用水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压回收乙酸乙酯，得到油状物43.9g，收率91.6％；HPLC纯度96.5％。
实施例4
II化合物粗品的制备
依次将三氯甲烷(80ml)、III化合物(38.4g，0.12mol)、N,N-二异丙基乙胺(15.5g，0.12mol)加入到反应瓶中，降温至0～-5℃，滴加甲基磺酰氯(14.8g，0.13mol)，滴毕后控温0～5℃继续反应5～6h；依次用2％柠檬水溶液(30ml)、2％碳酸氢钠溶液(30mol)和纯化水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到油状物44.8g，收率93.8％。
实施例5
II化合物粗品的精制
将异丙醚(100ml)和II化合物粗品(20g)加入到反应瓶中，升温至回流溶清，然后降温至0～10℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼用少量冷的异丙醚洗涤，干燥后得到白色固体16.8g，收率84.0％，HPLC纯度99.1％。
实施例6
II化合物粗品的精制
将乙二醇二甲醚(60ml)和II化合物粗品(20g)加入到反应瓶中，升温至回流溶清，然后降温至0～10℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼用少量冷的乙二醇二甲醚洗涤，干燥后得到白色固体18.4g，收率92.0％，HPLC纯度99.1％。
实施例7
II化合物粗品的精制
将乙二醇二甲醚(100ml)和II化合物粗品(20g)加入到反应瓶中，升温至回流溶清，然后降温至0～10℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼用少量冷的乙二醇二甲醚洗涤，干燥后得到白色固体17.7g，收率88.5％，HPLC纯度99.3％。
实施例8
2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备
依次将乙腈(80ml)、II化合物精制品(16.0g，0.04mol)和溴化锂(5.2g，0.06mol)加入反应瓶中，加热回流反应5h；将反应液降温至室温，减压回收乙腈，向残余物中加入异丙醚(60ml)，用纯化水分三次洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到无色油状物15.1g，收率98.3％，HPLC纯度99.0％。

Claims (3)

1.一种由2,6-二氯苄醇合成维兰特罗中间体的方法，包括如下步骤：
(1)将式VI化合物和碱溶于有机溶剂中，滴加式V化合物，室温搅拌，待式VI化合物反应完全后，减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用水洗至中性，乙酸乙酯干燥后减压浓缩得到式IV化合物；
(2)将1,6-己二醇和碱溶于有机溶剂中，滴加式IV化合物的有机溶液，升温至40-60℃搅拌反应，待式IV化合物反应完全后，减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用水洗，乙酸乙酯干燥后减压浓缩得到式III化合物；
(3)将式III化合物、缚酸剂和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，-5～30℃反应，待式III化合物反应完全后，依次用酸的水溶液、碱的水溶液、蒸馏水洗涤，有机相干燥后减压浓缩得到式II化合物粗品；
(4)将式II化合物粗品在0～100℃下，采用醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；
(5)将式II化合物精制品溶于非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，40-90℃反应，待式II化合物反应完毕，减压回收溶剂，向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩得到式I化合物；
反应路线如下：
步骤(1)中式V化合物选自1,2-二溴乙烷；有机溶剂选自四氢呋喃；
步骤(2)中所述有机溶剂选自叔丁醇；
步骤(3)中所述的有机溶剂选自三氯甲烷；所述的磺酸酯化试剂选自甲基磺酰氯；
步骤(4)中所述的醚类溶剂选自乙二醇二甲醚；式II化合物粗品与乙二醇二甲醚的质量体积比为1:3；
步骤(1)或步骤(2)中所述的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)中所述的非质子性溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中的一种或两种；所述的碱金属溴化物选自溴化钠、溴化锂、溴化钾。
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