TR201407010A2 - Vilanterol formülasyonları. - Google Patents
Vilanterol formülasyonları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201407010A2 TR201407010A2 TR2014/07010A TR201407010A TR201407010A2 TR 201407010 A2 TR201407010 A2 TR 201407010A2 TR 2014/07010 A TR2014/07010 A TR 2014/07010A TR 201407010 A TR201407010 A TR 201407010A TR 201407010 A2 TR201407010 A2 TR 201407010A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- dry powder
- carrier
- powder formulation
- vilanterol
- lactose
- Prior art date
Links
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 139
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 124
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 73
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 113
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 62
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 46
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 46
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 23
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 23
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 23
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 23
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- KLOLZALDXGTNQE-JIDHJSLPSA-N vilanterol trifenate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 KLOLZALDXGTNQE-JIDHJSLPSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 10
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 2-furanylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 16
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 53
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 38
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 15
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 5
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 102100038199 Desmoplakin Human genes 0.000 description 2
- 101000883444 Homo sapiens Desmoplakin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 101000870233 Manduca sexta Diuretic hormone 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 1-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 4-Methylcinnamic acid Chemical group CC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Abstract
Mevcut buluş, aktif madde olarak vilanterol, bir taşıyıcı ve magnezyum stearat içeren astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisinde ve korunmasında inhalasyon için bir farmasötik formülasyon ve bu formülasyonun üretimi için bir prosesle ilgilidir.
Description
VILANTEROL FORMULASYONLARI
Bulusun Alani
Mevcut bulus, astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi solunum sistemi
hastaliklarinin tedavisinde ve profilaksisinde etkin bir madde olarak vilanterol, bir tasiyici ve
magnezyum stearat içeren inhalasyona yönelik bir farmasötik formülasyonla ve bu
formülasyonun üretilmesine yönelik bir prosesle ilgilidir.
Bulusun Geçmisi
ßg-Adrenoseptör agonistleri astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi hava akimi
tikanikligi ile iliskili solunum sistemi hastaliklarinin tedavisinde ve profilaksisinde yaygin
olarak kullanilmaktadir. Onlar esas olarak uyarici havayolu medyatörlerinin indükledigi
bronkokonstriksiyonuna karsi çikmak suretiyle semptomlarda hizli ve etkili bir hafifleme
saglamaktadirlar. Bu sebeple [iz-adrenoseptör agonistleri akciger fonksiyonunu, nefessiz
kalma ve egzersiz kisitlamasi belirtilerini ve saglikla iliskili yasam kalitesini iyilestirir ve ayrica
hastaliklarin alevlenmelerinin oranini da azaltabilir.
Biri uzun süre etkili [SZ-adrenoseptör agonisti (LABA) ve digeri kisa süre etkili [32-
adrenoseptör agonisti (SABA) olmak üzere iki çesit [SZ-adrenoseptör agonisti bulunmaktadir.
Kisa süre etkili [32- adrenoseptör agonistleri sadece hafifletici ilaç olarak kullanilirken, uzun
süre etkili ßz- adrenoseptör agonistleri akciger fonksiyonu iyilestirmek amaciyla günlük bir
temele göre kullanilmaktadir.
24 saatlik bir etki süresine sahip LABA, günde iki kere uygulanan LABA'lara nazaran etkinlik
bakimindan iyilesmeler saglayabilir ve günde bir kere dozajlama rejimi de uyumlulugu
iyilestirmeye yardimci olabilir. Öngörülen tedavi ile astim ve KOAH yönetimini basitlestirme
ve uyumlulugu iyilestirme konusundaki önemli bir adim, doz sikligini hastalik kontrolünü
sürdürmek için en az gereksinime azaltmaktir. Bu sebeple günde bir defa doz uygulanmasi,
uyumlulugu iyilestirmek için önemli bir stratejidir.
Vilanterol 24 saatlik bir etki süresine sahip bir LABA olup, astim, kronik obstrüktif akciger
hastaligi (KOAH), solunum kanali enfeksiyonu ve üst solunum yolu hastaligi gibi solunum
sistemi hastaliklarinin profilaksisinde ve tedavisinde bir ilacin hazirlanmasi için
kullanilmaktadir. Asagida verilen formüle sahip, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-
diklorobenziI)oksi]etoksi}hekzil)amino]-1-hidroksietiI-Z-(hidroksimetil) fenol kimyasal ismi ile
de bilinmektedir:
Bilesik (i)
Bilesik (I) ve onun özellikle de asetat, trifenilasetat, d-fenilsinnamat, 1 -naftoat ve (R)-
bilesik ltin hazirlanma yöntemi ile birlikte spesifik olarak açiklanmistir.
Solunum sistemi hastaliklarinin tedavisinde kullanilan ßz-adrenoseptör agonistleri çesitli
yollardan uygulanmaktadir (örn. inhalasyon, oral, parenteral yollar). Ancak bu ilaçlarin tercih
edilen verilis yolu, inhalasyon yoludur. Çünkü bu yolla ilaç yüksek dozlarda etkilenen
bölgelere (havayolu bölgelerine) dogrudan verilmektedir, kisa bir sürede baslayan etkiye
sahiptir ve sistemik yan etkileri yoktur veya çok azdir. Bahsedilen ilaçlari içeren farmasötik
formülasyonlar nebülizörler, basinçli ölçülü inhalerler (pMDl) ve kuru toz inhalerler vasitasiyla
verilmektedir (DPI). Nebülizörlerde ve pMDllerde, ilaçlar su içerisinde veya itici gaz solvent
karisimlari içerisinde dagitilmaktadir ve dagitilmis sistemlerin aerosol haline getirilmis
damlaciklari seklinde uygulanmaktadir. Fakat DPIIerde, ilaçlar laktoz, glikoz ve mannitol gibi
inert tasiyicilarla formüle edildikten sonra bir toz olarak uygulanmaktadir. Diger pulmoner ilaç
uygulama sistemlerine nazaran, DPIIer gelistirilmis ilaç stabilitesi, dozajlamada daha büyük
dogruluk, eI-agiz koordinasyonunun ortadan kalkmasi, nefesle harekete geçen tasinma ve
sonuç olarak hasta uyumunda genel bir iyilesmeyi kapsayan bazi avantajlar sunmaktadir.
DPI ile kullanilmaya uygun olan kuru toz formülasyonlar, bir takim talepleri karsilamalidir. Bu
talepleri karsilamak amaciyla, etkin bilesenlerin iyi bir dagilim tekdüzeligini, küçük ilaç dozaji
degiskenligini (diger bir deyisle verilen dozun yeteri derecede dogrulugu), iyi akiskanlik,
kullanimdan önce cihazda yeteri derecede fiziksel stabilite, disari verilen doz ve ince partikül
fraksiyonu (FPF) bakimindan iyi aerosolizasyon performansi sergileyen bir formülasyonun
saglanmasi yüksek derecede avantajli olacaktir.
Kuru toz ürünlerinin etkili inhalasyon performansi, ilacin formülasyonuna ve inhalasyon
cihazina baglidir. Kuru toz formülasyonlar genellikle, mikronize edilmis ilaç partiküllerini daha
büyük tasiyici partiküller ile karistirmak suretiyle hazirlanmaktadir. Akcigerlerdeki ilaç birikimi
baslica, onun kütle medyan aerodinamik çapi tarafindan kontrol edilmektedir. 5 um'den daha
büyük partiküller çogunlukla orofaringeyal birikimle hapsedilirken ve akcigerlere
ulasamazken, 1 um'den daha küçük partiküller ise çogunlukla birikim olmaksizin nefesle
disari verilmektedir. Kütle medyan aerodinamik çaplari 1 pm ve 5 pm arasinda olan
partiküllerin akciger periferinde etkili bir sekilde birikmesi beklenmektedir. Ancak, mikroince
toz partiküller yüksek yüzey enerjisine sahiptir ve bu sebeple yüksek derecede adhesif ve
kohesiftir. Aslinda, tasiyici partiküllerin yüzeyinin düz olmadigi, üzerine yüksek deredede
adhesif ve kohesif etkin partiküllerin daha güçlü çekildigi ve yapistigi yüksek enerji bölgeleri
olan pürüzlere ve yariklara sahip oldugu iyi bilinmektedir. Toz karisimlarda iki bilesen
arasinda meydana gelen bu tarz güçler oldukça yüksek olmakta ve böylece, inhalasyon
süresince mikronize edilmis ilaç partiküllerinin tasiyici partiküllerin yüzeyinden ayrilmasini
önlemektedir. Bu sebeple adhezyon ve kohezyon güçlerinin büyüklügü, uygun içerik
tekdüzeligine sahip homojen bir karisim olan, isleme, saklama ve nakil süresince toz
ayrilmasi olmayan, inhalasyon süresince de ilaç ve tasiyici partiküller arasinda kolaylikla
ayrilmaya izin verebilen, stabil bir formülasyon üretmek için çok önemlidir.
Diger taraftan güçlü adhezyon ve kohezyon güçleri zayif akiskanliga ve tozun
kümelenmesine yol açmaktadir. Zayif akiskanlik iletilen dozun ince partikül fraksiyonu
(solunabilir fraksiyonu) olan etkin maddelerin inhalerden ayrilamamasina ve inhalerin iç
yüzeyine yapisip kalmasina veya inhalerden büyük topaklar, topaklanmis partiküller, halinde
ayrilmasina yol açarak zarar verir, dolayisiyla bunlar akcigerlerin bronsioler ve alveolar
bölgelerine ulasamaz. inhalerin her bir aktivasyonu arasinda ve ayrica inhalerler ve farkli
partikül serileri arasinda partiküllerin topaklanmasi hakkindaki belirsizlik de zayif doz
tekrarlanabilirligine yol açmaktadir.
Ilave olarak, zayif akiskanlik tozun islenmesini güç kilmaktadir ve ilaç tasiyicisi (çrn
kapsüller, blisterler, rezervuarlar, vs) içerisine tozun yüksek dogrulukta ve dogru dozajda
mekanik olarak doldurulmasini olumsuz etkilemektedir.
Hasta uyuncu, solunum sistemi hastaliklarinin özellikle de astim ve KOAH'in basarili
yönetimi için çok gereklidir. Hasta uyuncundaki iyilesme için önemli adim, doz sikligini
tedaviyi sürdürmek için gerekli minimum doz sikligina düsürmektir ve bu yol, solunum sistemi
hastaliklarinin özellikle de astim ve KOAH'in yönetiminde sadelesme ile sonuçlanmaktadir.
Bu sebeple günde bir defa doz uygulanmasi, hasta uyuncunu iyilestirmek için önemli bir
stratejidir.
Inhalasyona yönelik kuru toz formülasyonlarda, bahsedilen formülasyonun günde bir defa
uygulanmasinin basarisi için 24 saatlik zaman süresince ilacin etkisinin sürdürüldügünün
garanti edilmesi için, akcigerlere 24 saatlik etki süresine sahip ilacin etkili miktarda verilmesi
gereklidir.
Vilanterol 24 saatlik bir etki süresine sahip bir LABA olup, astim, kronik obstrüktif akciger
hastaligi (KOAH), solunum kanali enfeksiyonu ve üst solunum yolu hastaligi gibi solunum
sistemi hastaliklarinin profilaksisinde ve tedavisinde bir ilacin hazirlanmasi için
kullanilmaktadir. Mevcut bulusta, bahsedilen formülasyonun günde bir defa uygulanmasi için
24 saatlik zaman süresince vilanterolün etkisinin sürdürüldügünü garanti etmek amaciyla her
bir inhalasyonda etkili miktarda vilanterolü vermek için kuru tozlarla iliskili yukarida
bahsedilen zorluklarin üstesinden gelen, Vilanterol içeren kuru toz formunda farmasötik bir
formülasyon saglamasi amaçlanmaktadir.
Bulusun Ayrintili Açiklamasi
Mevcut bulus, ilaç ve tasiyici partiküller arasindaki adhesif ve kohesif güçlerin vilanterolün
akcigerlere etkili bir sekilde tasinmasini arttirmak amaciyla iyi dengelendigi, Vilanterol içeren
kuru bir toz formülasyon ile ilgilidir.
Kuru toz formülasyonlar genellikle kaba tasiyici partikülleri ve 1-5 um'lik kütle medyan
aerodinamik çapina sahip mikronize ilaç partiküllerinin bir toz karisimi olarak formüle
edilmektedir. Tasiyici partiküller ilaç partikülünün akiskanligini iyilestirmek için, böylelikle de
dozaj dogrulugunu artirmak ve üretim islemleri süresince onlarin islenmesini kolay hale
getirirken tek basina ilaç formülasyonlari ile gözlenen doz degiskenligini de minimuma
indirmek amaciyla kullanilmaktadir. Tasiyici partiküllerin kullanimi ile ilaç partikülleri,
kapsüllerden ve cihazlardan daha kolaylikla disari çikarilmaktadir, böylece inhalasyonun
etkinligini artirmaktadir.
Genellikle inhalasyon tedavisi için, birkaç mikrogramdan fazla bir ilaç kullanilmazBunun
sonucunda ilacin akcigerlere tamamen nakledilmesi çok güç olur. Bu sebeple tasiyicilar,
ilacin islenmesi, dagitilmasi ve ölçülmesini iyilestiren kütlenin elde edilmesine olanak
saglamak amaciyla kullanilmaktadir. Sonuç olarak tasiyici, formülasyonun önemli bir
bilesenini olusturur ve tasiyici partiküllerinin özelliklerindeki herhangi bir degisim ilacin birikim
profilini degistirebilme potansiyeline sahiptir. Bu sebeple partikül boyutu, biçimi ve yüzey
özellikleri bakimindan tasiyici partikülün tasarimi kuru toz formülasyonlarin aerosolizasyon
etkinligi bakimindan önemlidir.
Bir DPI formülasyondan akcigerlere ilaç verilmesinin gerçeklesmesi için, ilaç partiküllerinin
tasiyici partiküllerin yüzeyinden ayrilmasi ve akcigerlere nüfuz etmesi gerekir. Bitisik partikül
yüzeyleri arasindaki adhesif ve kohesif güçler, ilaç partiküllerinin tasiyici partiküllerin
yüzeyinden ayrilmasini ve bu sebeple kuru toz formülasyonda solunabilir partiküllerin
aerosolizasyonunu etkiler. Tasiyicinin farkli yüzey özellikleri, ilaç ve tasiyici arasinda farkli
adhesif güçlerle sonuçlanmistir ve bu da akcigerde birikim sonuçlarina yansimistir.
inhalasyon süresince, ilaç partiküllerinin aerosolize edilmesi için ilaç ve tasiyici partikülleri
arasinda bulunan adhesif güçlerin üstesinden gelinmesi gerekir. inhalasyon süresince
karisimdaki adhesif güçlerle ilgili olan baglanma güçlerinin büyüklügü, elde edilen ince
partikül fraksiyonunu (FPF) belirler. Sonuç olarak bir kuru toz inhalasyon sisteminin verilen
ince partikül dozu ile alakali olarak optimum hale getirilmesi, her iki güç tipi arasinda dikkatli
bir dengelemeyi gerektirmektedir. Baglanma güçlerinin islenme, saklama ve nakil süresince
tatmin edici derecede karisim homojenligini devam ettirmek için yeteri derecede güçlü, fakat
inhalasyon süresince de ilacin yüksek oranda tasiyici partiküllerden salinmasina yetecek
düzeyde zayif olmasi gerekir.
Kuru toz formülasyonlarda, ince tasiyici eklenmesi ilaç partikülleri ve tasiyici yüzeyi
arasindaki adhezyonda azalma sonucunu dogurdugu bu sebeple de ilaç partiküllerinin
ayrilmasi için az miktarda enerji gerekmesinin artan bir aerosol birikim performansina
(aerosolizasyon performansina) yol açtigi bilinmektedir. Çünkü karisimlarin
olusturulmasinda, iri ve ince partiküller arasindaki etkilesim, ince partiküllerin tercihen tasiyici
yüzeyi üzerinde bulunan yüksek enerjili alanlara (aktif bölgelere) baglanmasina ve bunun da
ilaç partiküllerinin daha düsük enerjili alanlara baglanmasina yol açtigi ileri sürülmüstür.
Aerosolize edilir edilmez, ilaç partikülleri tasiyici yüzeyinden daha kolaylikla ayrilir ve bu,
inhalasyon için hazir ilaç oranini arttirir. Bu sebeple daha büyük oranda ince tasiyici içeren
tasiyici, daha iyi aerosol birikim performansi göstermektedir.
Tasiyici temelli kuru toz formülasyona magnezyum stearat, Iöysin, lesitin gibi düsük yüzey
serbest enerjisine sahip malzemelerin ilave edilmesinin ilaç-yardimci bilesen adhezyonunu
azaltmak ve böylelikle cihazin aktivasyonu üzerine ilacin ayrilmasini kolaylastirmak suretiyle
kuru toz inhaler formülasyonlarin aerozolizasyon etkinliklerini arttirdigi bilinmektedir. Bu
amaçla kuru toz formülasyonlarda tercihen magnezyum stearat kullanilmaktadir. Kuru toz
formülasyonlarda magnezyum stearat kullanildigi zaman, tasiyici partiküllerin aktif bölgelerini
bazisi magnezyum stearat tarafindan isgal edilmektedir ve formülasyonda partiküllerarasi
güçler (yani adhesif ve kohezif güçler) dengelenmekte ve böylece ilaç partiküllerinin
dökülmesine ve topaklanmanin olusmasina yol açacak kadar çok zayif ve onlarin tasiyici
yüzeyinden ayrilmasini engelleyecek kadar çok güçlü de olmamaktadir. Ancak aktif
bölgelerin sadece bir kismi magnezyum stearat tarafindan isgal edilmekte, bu bazi aktif
bölgelerin ilaç partikülleri tarafindan isgal edilmesine sebep olmakta ve bu yüzden
aktivasyonla aerosolize edilmesine yol açmaktadir.
Buna göre vilanterol partikülleri ve tasiyici partiküller arasindaki partiküller arasi güçlerin
bahsedilen formülasyonun günde bir defa uygulanmasina yönelik 24 saatlik zaman süresince
vilanterolün etkisini sürdürmeyi garanti etmek amaciyla bahsedilen formülasyonun etkili bir
sekilde inhalasyonunu gerçeklestirmek için dengelenmis oldugu inhalasyona yönelik
vilanterolün kuru toz formülasyonlarini saglamaktir.
Vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, iri tasiyici, ince tasiyici, ve
magnezyum stearati içerecek ve ince tasiyicinin hacim medyan çapinin magnezyum
stearatin hacim medyan çapina orani 2521 ile 1:25 arasinda olacak sekilde formüle edildigi
zaman, Vilanterol ve tasiyici partikülleri arasindaki adhesif ve kohesif güçlerin iyi
dengelendigi ve Vilanterol dagiliminin iyi bir tekdüzeligini, küçük ilaç dozu degiskenligi (diger
bir deyisle verilen dozun dogrulugu), iyi akiskanlik, kullanim öncesi cihazda yeterli stabilite,
verilen doz ve Ince partikül fraksiyonu (FPF) bakimindan iyi aerosolizasyon performansi
sergileyen inhalasyona yönelik kuru toz formülasyonu saglandigi sasirtici bir sekilde ortaya
çikarilmistir.
Tasiyici partikülleri, ilaç partikülleri ve tasiyici yüzey arasinda zayif ve güçlü arasi bir adhesif
etkilesime olanak saglayan yariklar ve pürüzlere sahip heterojen bir kaba yüzeye sahiptir ve
bu sebeple partikül ayrilmalari genis bir araliktaki enerji düzeyinde meydana gelmektedir.
Vilanterol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kuru toz formülasyonda iri
tasiyici partiküllerin yani sira, ince tasiyici partiküllerinin hacim medyan çapinin magnezyum
stearatin hacim medyan çapina orani 25:1 ve 1225 arasinda olacak sekilde magnezyum
stearat ve ince tasiyici partiküller kullanildigi zaman iri tasiyici partiküllerin yani sira tek
basina ince tasiyici parrtikülleri ya da magnezyum stearat içeren Vilanterol veya farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzunun kuru toz formülasyonuna nazaran, Vilanterol ve tasiyici
partiküller arasinda partiküller arasi güçler bakimindan sinerjik bir etki elde edilmektedir.
Belirtilen hacim medyan çapi oraninda ince tasiyici partikülleri ve magnezyum stearate, iri
tasiyici yüzeyi üzerindeki genis bir enerji araligina sahip serbest aktif bölgelerin bahsedilen
ince tasiyici partikülleri ve magnezyum stearat partikülleri tarafindan isgal edilmesi ile
vilanterolün kütle medyan aerodinamik performansini iyilestirmektedir ve Vilanterol partikülleri
daha etkili bir sekilde iletilmektedir.
Mevcut bulusun bir düzenlemesinde mevcut bulus, içerisinde ince tasiyici partiküllerin hacim
medyan çapinin magnezyum stearatin hacim medyan çapina oraninin tercihen 1511 ve 1:20
tasiyici partiküller, ince tasiyici partiküller ve magnezyum stearat partiküllerini içeren
inhalasyona yönelik bir kuru toz formülasyon saglamaktadir.
Diger bir deyisle bu, isleme, depolama ve nakliye süresince tozlarin ayrimina yol açmayan
ancak inhalasyon süresince vilanterol ve tasiyici partiküller arasinda kolay bir ayrilmaya
müsaade eden ve uygun içerik tekdüzeligine sahip homojen karisim olan stabil formülasyonu
olusturmak üzere optimize edilmis vilanterol ve farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici
partikülleri arasinda etkilesim meydana gelmesiyle sonuçlanmaktadir. Vilanterol partikülleri
inhalasyon süresince bir hava akisina maruz kaldigi zaman, kuru toz formülasyonlarindaki
tasiyici yüzeyinden kolaylikla ayrilmaktadir. Bu yüzden, verilen doz ve ince partikül
fraksiyonu (FPF) bakimindan aerozolizasyon performansi iyilestirilen mevcut bulusun kuru
toz formülasyonu saglanmaktadir.
Mevcut bulusa göre, "verilen doz (veya iletilen doz)", inhalasyon cihazindan disari verilen ve
dolayisiyla kullanici için hali hazirda bulunan toplam etkin madde miktarini tanimlamaktadir.
Ince partikül fraksiyonu (FPF), akcigerlerin solunum için uygun bölgelerinde biriken miktarin
cihazdan ayrilan toplam etkin madde (kütle medyan aerodinamik çapi <5 pm olan) miktarina
bölünmesiyle elde edilen etkin madde yüzdesi olarak tanimlanmaktadir. Kuru toz
formülasyonlari gelistirildigi zaman, iyi bir aerosolizasyon performansina ulasmak amaciyla
genellikle verilen dozun %90'in üzerinde olmasi ve FPF'nin de %15'in üzerinde olmasi
hedeflenmektedir.
Hacim medyan çapi (Dv50 or Dvo,5), partikül hacminin %50'sinin çapinin medyandan daha az
ve partikül hacminin %50'sinin çapinin medyandan daha fazla olacak sekildeki bir hacim
dagilimina yönelik medyandir.
Mevcut bulusa göre kuru toz formülasyonunun içerdigi ince tasiyici, iri tasiyici ve
magnezyum stearatin hacim medyan çapi tercihen bir lazer difraksiyon yöntemi kullanilarak
ölçülmektedir. Daha spesifik olarak ince tasiyicinin hacim medyan çapi ve iri tasiyicinin
hacim medyan çapi bir “Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer”da dagitici bir ajan
olarak hava kullanilan bir kuru dispersiyon yöntemi kullanilarak ölçülmektedir. Magnezyum
stearatin hacim medyan çapi da bir “Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer”da
dagitici bir ajan olarak hava kullanilan bir kuru dispersiyon yöntemi kullanilarak
ölçülmektedir. ~
Mevcut bulusun kuru toz formülasyonu ayni zamanda, inhalasyon cihazinin doldurulmasi ve
cihazin aktivasyonu süresince formülasyonun akmasi için iyi bir akiskanliga da sahiptir. Bu
özellik, bahsedilen kuru toz formülasyonun dogru ölçülmesine izin verir. Bu sebeple
bahsedilen formülasyon kuru toz inhalasyon cihazlarinda uygun bir sekilde kullanilan
blisterler, kapsüller veya rezervuarlar içerisine tekdüze bir sekilde doldurulabilir ve böylelikle
inhalasyon süresince hastanin blister, kapsül veya rezervuardan inhale ettigi her bir doz,
yüksek bir doz dogrulugu ile iletilebilir. Bununla beraber iyi akis özelliklerine sahip kuru toz
formülasyonu, inhalasyon süresince tozun inhalasyon cihazindan neredeyse tamamen
bosalmasina katkida bulunur.
Bulusun kuru toz formülasyonu etkin madde olarak vilanterol içermektedir. Vilanterol, kuru
toz formülasyon içerisinde serbest baz formunda veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzu, solvati ya da fizyolojik olarak fonksiyonel türevi, tercihen de farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzu formunda bulunabilir. Mevcut bulusa göre vilanterolün farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzlari, onun hem organik hem de inorganik asitleri veya bazlari ile olusturulanlari
kapsamaktadir. Vilanterolün farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlari hidroklorik,
hidrobromik, sülfürik, sitrik, tartarik, fosforik, laktik, pirüvik, asetik, trifluoroasetik, trifenilasetik,
fenilasetik, örn. metoksifenil asetik gibi substitüe fenil asetik, sülfamik, sülfanilik, süksinik,
okzalik, fumarik, maleik, malik, glutamik, aspartik, okzaloasetik, metanesülfonik,
etanesülfonik, arilsülfonik (örnegin p-toluensülfonik, benzensülfonik, naftalinsülfonik veya
naftalindisülfonik), salisilik, glutarik, glukonik, trikarballilik, mandelik, sinnamik, substitue
sinnamik (örnegin, metil, metoksi, halo veya 4-metil ve 4-metoksisinnamik asit ve oi-fenil
sinnamik asiti kapsayan fenil substitüe sinnamik), askorbik, oleik, naftoik, hidroksinaftoik
(örnegin 1-veya 3-hidroksi-2-naftoik), naftalinakrilik (örnegin naftalin-2-akrilik), benzoik, 4-
metoksibenzoik, 2 veya 4-hidroksibenzoik, 4-klorobenzoik, 4-fenilbenzoik, bezenakrilik
(örnegin 1,4 benzendiakrilik) ve izetiyonik asitlerinden olusanlari kapsamaktadir. Vilanterolün
farmasötik kabul edilebilir baz tuzlari amonyum tuzlari, sodyum ve potasyum gibi alkali metal
tuzlari, kalsiyum ve magnezyum gibi alkali toprak metal tuzlari ve disiklohekzil amin ve N-
metil-D-glukamin gibi organik bazlari bulunduran tuzlari kapsamaktadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasinda, kuru toz formulasyonunda etkin madde olarak tercihen
vilanterol trifenilasetat kullanilir.
Vilanterol toplam formülasyon agirliginin tercihen %0.05 - 2.5'i miktarda, daha tercihen
vilanterolün agirligi serbest baz olarak hesaplanmaktadir.
Akcigerdeki ilaç birikimi baslica onu medyan kütle aerodinamik çapi (MMAD) tarafindan
kontrol edilmektedir. 5 um'den daha büyük partiküller çogunlukla orofaringeyal birikimle
hapsedilirken ve akcigerlere ulasamazken, 1 um'den daha küçük partiküller ise çogunlukla
birikim olmaksizin solunum havasi ile disari verilmektedir. 1 pm ve 5 um arasinda
aerodinamik çaplara sahip partiküllerin akcigerlerin periferinde birikmesi beklenmektedir. Bu
sebeple mevcut bulusun kuru tozunda bir etkin madde olarak 1 pm ve 5 um arasi kütle
aerodinamik medyan çapina sahip vilanterol kullanilmaktadir.
Burada kullanilan sekli ile "terapötik madde “etkin madde” veya “ilaç” terimleri, etkili bir
miktarda verildigi zaman, bir hastaligin veya rahatsizligin tedavisinde ve profilaksisinde
terapötik bir etki gibi vücut üzerinde ölçülebilir faydali bir fizyolojik etkiye sahip kimyasal bir
bilesik veya kompleks seklindeki bir maddeye karsilik gelmektedir.
veya sistemik bazi etkileri olusturan bir madde miktarina karsilik gelmektedir.
aerodinamik boyutunun bir ölçümüdür. Aerodinamik çap terimi, aerosolize edilmis bir
partikülü onun çökme davranislari açisindan tanimlamak için kullanilmaktadir ve genellikle
de havada olmak üzere söz konusu olan partikülle ayni çökme hizina sahip bir birim
yogunluklu kürenin çapina karsilik gelmektedir. Aerodinamik çap partikülün biçimini,
yogunlugunu ve fiziksel boyutunu kapsamaktadir. MMAD terimi, genel akis oranlarinin her
birinde Andersen Cascade Impactor (ACI), Next Generation Impactor (NGI) veya Marple
Miller Impactor tarafindan belirlenen aerosolize edilmis bir partiküller yigininin aerodinamik
partikül boyutu dagiliminin orta noktasini veya medyanini ifade etmektedir.
Kuru toz formülasyonlarin miktarinin çogunlugu tasiyici partikülden olusmaktadir ve tasiyici
partiküller ilacin akiskanligini iyilestirmek için kullanilmaktadir. Böylelikle de doz dogrulugunu
artirmakta ve üretim prosesi süresince onlarin islenmelerini kolaylastirarak tek basina ilaç
formülasyonlari ile gözlenen doz degiskenligini en aza indirmektedir. Tasiyici partiküllerin
kullanimi ile ilaç partikülleri, kapsüllerden ve cihazlardan daha kolaylikla disari çikmaktadir,
böylece inhalasyon etkinligi artmaktadir. Bundan dolayi tasiyicinin seçimi kuru toz
formülasyonun aerosolizasyon performansi bakimindan çok önemlidir.
Mevcut bulusa göre, ince tasiyici ve iri tasiyicidan her biri farmasötik olarak kabul edilebilir
bir tasiyici olup laktoz, mannitol, glikoz, trehaloz, sellobiyoz, sorbitol, maltitol veya bunlarin
ikisinin ya da daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren bir gruptan seçilmektedir. Ayrica,
ince tasiyici çesidi iri tasiyici çesidi ile ayni olabilir veya farkli olabilir: Ince tasiyici ve iri
tasiyici mannitol ve glikoz kombinasyonunu veya bir mannitol ve trehaloz kombinasyonunu
veya bir mannitol ve sorbitol kombinasyonunu veya bir mannitol ve sellobiyoz
kombinasyonunu veya bir mannitol ve maltitol kombinasyonunu veya bir laktoz ve mannitol
kombinasyonunu veya bir laktoz ve glikoz kombinasyonunu veya bir laktoz ve trehaloz
kombinasyonunu veya bir laktoz ve sorbitol kombinasyonunu veya bir laktoz sellobiyoz
kombinasyonunu, bir laktoz ve maltitol kombinasyonunu olusturabilir. Mevcut bulusa göre
ince tasiyici ve iri tasiyicinin her ikisi için de tercihen laktoz kullanilmaktadir. Mevcut bulusun
bir düzenlemesinde laktoz, susuz laktoz veya laktoz monohidrat formundadir.
Bulusa göre, “farmasötik olarak kabul edilebilir” kelimesi, hasta için farmakolojik- toksikolojik
bir bakis açisindan ve farmasötik formülasyonu üretmek için kabul edilebilir özelliklere
ve/veya maddelere karsilik gelmektedir.
Mevcut bulusa göre, magnezyum stearatin hacim medyan çapi 1 pm ve 120 um arasindadir,
en çok tercihen 1 pm ve 15 pm, örnegin 2 pm, 4 pm, 7 um, 8 um; ince tasiyicinin, tercihen
ince laktozun, hacim medyan çapi, 1 pm ve 20 um arasinda, örnegin 2 pm, 3 pm, 4 pm, 5
Mevcut bulusun kuru toz formülasyonundaki iri tasiyici partiküllerin miktari, ince tasiyici
partikülün ve magnezyum stearatin miktarindan çok daha fazladir. Bu sebeple iri tasiyici
partiküllerin partikül boyutu da ince partikül fraksiyonu (FPF) bakimindan vilanterolün iletim
performansi için de önemlidir. Mevcut bulusun kuru toz formülasyonunda kullanilan iri
tasiyicinin tercihen de iri laktozun hacim medyan çapi 30 pm ve 250 um arasindadir, örnegin
Nem tutumu, tozlarin akiskanligini ve mikronize partikülleri tasiyici yüzeyden ayirma gücünü
dogrudan etkileyebilir. Mevcut bulusun formülasyonunda magnezyum stearat kullanimi için
bahsedilen formülasyonun depolanmasi süresince nüfuz eden nemin etkisini en aza indirir ve
bahsedilen formülasyonun neme karsi daha stabil olmasiyla sonuçlanmaktadir. Bu sebeple
farmasötik formülasyonun kalitesi asiri sicaklik ve nem sartlari altinda depolama durumunda
dahi, magnezyum stearatin bulunmadigigeleneksel formülasyonlardan önemli ölçüde daha
iyi kalmaktadir. Bu sebeple, magnezyum stearat kullanimi da kuru toz formülasyonlarin nem
direncini artirabilir.
Ancak magnezyum stearat suda az çözünebilir bir maddedir ve bunun çok miktarda
bulunmasi, bir kismi etkin madde ile birlikte hasta tarafindan inhalasyonla alinabilecek olan
bu yardimci bilesenin potansiyel irritasyonu ve toksisitesi ile ilgili olarak bazi sorunlari ortaya
çikarabilir. Bu sebeple, bu yardimci bilesenin potansiyel irritasyonunu veya toksisitesini
ortadan kaldirirken veya en aza indirirken vilanterol partikülleri ve tasiyici yüzey arasindaki
partiküller arasi güçleri dengeleyerek maksimum aerosolizasyon birikimini mümkün kilmak ve
formülasyonun depolanmasi süresince içine isleyen nemin etkisinin en aza indirilmesini
saglamak için magnezyum stearatin optimum konsantrasyonunun belirlenmesi önemlidir.
Mevcut bulusa göre, ayni zamanda yukarida bahsedilen etkilere ulasmak için magnezyum
stearatin optimum toplam miktari, kuru toz formülasyonun toplam miktarina göre agirlikça
stearatin tercih edilen miktari kuru toz formülasyonun toplam miktarina göre agirlikça %0.01
formülasyonunun içerdigi magnezyum stearatin daha tercih edilen miktari kuru toz
formülasyonun toplam miktarina göre agirlikça %002 ve %050'si arasinda, örnegin %004,
stearatin en tercih edilen miktari kuru toz formülasyonun toplam miktarina göre agirlikça
Ince tasiyici partiküllerin miktari ayni zamanda ilaç birikiminde anahtar bir rol oynar.
Formülasyondaki ince tasiyici partiküllerin yogunlugu da formülasyonun aerosolizasyon
performansi üzerinde bir etkiye sahiptir. Mevcut bulusa göre, ince tasiyici partiküllerin,
tercihen ince laktoz partiküllerinin, miktari mevcut bulusun toplam kuru toz formülasyon
miktarinin agirlikça %25'inden daha azdir, tercihen %1'i ve %20'si arasindadir, daha tercihen
Mevcut bulusun kuru toz formülasyonu, bir seçici ßz-adrenoreseptör agonistinin endike
oldugu klinik durumlarin profilaksisinde ve tedavisinde kullanilmaktadir. Böyle durumlar
astim, kronik obstrüktif akciger hastaliklari (KOAH) (örn. kronik ve hiriltili bronsit, amfizem),
solunum yolu enfeksiyonu ve üst solunum yolu hastaligi (örn. mevsimsel ve alerjik riniti
kapsayan rinit durumlari) gibi geri dönüsümlü hava yolu tikanikliklari ile iliskili hastaliklari
kapsamaktadir.
Mevcut bulusa göre kuru toz formülasyonlar, kuru toz formundaki böyle bir farmasötik
formülasyonun bir hastaya kontrollü bir miktarinin uygulanmasi için adapte edilmis uygun
herhangi bir inhalasyon cihazi vasitasi ile verilebilir. Uygun inhalasyon cihazlari, kuru toz
dozunu disari atmak ve dagitmak üzere bir hastanin kendi nefesinin aerolizasyon enerjisi ile
verilmesine dayanabilir. Alternatif olarak bu enerji, hastanin inhalasyon çabasindan bagimsiz
olarak çarklar, hasta/cihazin yarattigi basinçli gaz kaynaklari veya fiziksel (örn sikistirilmis
gaz) veya kimyasal olarak depolanmis enerji kaynaklari tarafindan saglanabilir. Uygun
inhalasyon cihazlari, dozun uygun sekilde tasarlanmis bir dozajlama cihazi kullanilarak
depolama kabindan çekildigi veya alternatif olarak blisterler, kartujlar veya kapsüller gibi
ilacin önceden ölçülmüs birimlerden salindigi inhalasyon cihazlari olabilir.
Mevcut bulusa göre, birim ambalaj (blister, kartuj, kapsül vb) basina kuru toz formülasyonun
toplam miktari 3 mg ve 25 mg arasinda, tercihen 5 mg ve 15 mg arasindadir.
Örnegin rezervuarli kuru toz inhalerler, birim doz kuru toz inhalerler, önceden ölçülmüs çoklu
doz kuru toz inhalerler, nazal inhalerler veya insuflatörler gibi çesitli kuru toz inhaler tipleri
bulunmaktadir. Bulusun formülasyonu, birim dozaj formunda bulunabilmektedir. inhalasyon
yoluyla akcigerlere topikal olarak verilmeye yönelik kuru toz formülasyonlar, bir inhalasyon
cihazi veya insüflatör içinde kullanilmaya yönelik, örnegin jelatinli kapsüller veya kartujlar
veya alüminyum folyo tabakali blisterlerde bulunabilir. Her bir kapsül, kartuj veya blister
serbest baz olarak 1 ug ve 100 ug arasi dozda, tercihen 2 ug ve 75 pg arasi dozda, daha
tercihen 5 pg ve 50 pg vilanterol içerebilir.
Mevcut bulusa göre vilanterol içeren kuru toz formülasyon, oral ve nazal inhalasyon yoluyla
uygulanmak için uygundur.
Formülasyonun ambalaji birim doz veya çoklu doz iletimi için uygun olabilir. Bir
düzenlemede, inhalasyon yoluyla uygulama için uygun formülasyon, uygun bir inhalasyon
cihazinin içine yerlestirilmis ilaç ambalaj(lari) (örn. blister) üzerinde saglanan çok sayida
yalitimli muhafaza içine dahil edilebilir. Muhafazalar, teknikte bilindigi gibi, yirtilabilir,
delinebilir veya baska türlü teker teker açilabilir ve kuru toz kompozisyonun dozlari
inhalasyon cihazinin agizligindan inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Ilaç ambalaji birkaç farkli
formda olabilir, örnegin disk biçiminde veya uzunlamasina bir strip seklinde olabilir. Temsili
inhalasyon cihazlari, GIaxoSmithKline tarafindan pazarlanan Diskhaler® ve Diskus®
cihazlaridir. Örnegin, GB 2242134A'da Diskus® inhalasyon cihazi tanimlanmistir.
inhale edilebilir bir kuru toz bilesimi ayni zamanda, bir inhalasyon cihazindaki bir kütle
rezervuari olarak da saglanmis olabilir ki burada cihaz, kompozisyonun bir dozunun
rezervuardan inhalasyon kanalina ölçülmesi için bir ölçme mekanizmasi ile saglanmis olup
buradaki inhalasyon kanali, cihazin agizliginda hasta tarafindan gerçeklestirilen inhalasyon
ile ölçülen dozun inhale edilmesine olanak vermektedir. Pazarlanan bu çeside örnek cihazlar
AstraZeneca'nin Turbuhaler®'i, Schering'in Twisthaler®'i ve Innovata'nin Clickhaler® 'idir.
Inhale edilebilir kuru toz kompozisyon için baska bir uygulama yöntemi de, genel olarak
hastanin istedigi anda bir inhalasyon cihazina yüklenen kapsüller (kapsül basina bir doz)
içerisinde saglanan, ölçülmüs kompozisyon dozlarina yöneliktir. Cihaz, kapsülü yirtmak,
delmek veya baska türlü açmak için araçlara sahiptir. Böylece doz, hasta cihazin agizliginda
soluk aldigi zaman, hastanin akcigerine sürüklenmektedir. Piyasalarda pazarlanan böyle
cihazlara örnek olarak GlaxoSmithKline'in Rotahaler®'inden ve Boehringer Ingelheimlin
Handihaler®”inden bahsedilebilir.
Bu bulusa göre vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kuru toz
farmasötik kompozisyonu, standart yöntemler kullanilarak hazirlanabilir. Vilanterol ya da
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, ince tasiyici, kalin tasiyici ve magnezyum stearat
yüksek parçalayici mikser (örnegin bir QMM, PMA veya TRV serisi mikser) veya düsük
parçalayici tamburlu mikser (bir Turbula mikser) gibi uygun herhangi bir karistirma araci
kullanilarak sirali olarak veya es zamanli olarak karistirilabilir. Formülasyonun belli
bilesenleri herhangi bir sira dahilinde karistirilabilir. Belirli bilesenlerin önceden karistirilmasi,
bazi durumlari için avantajli bulunabilir. Karistirma prosesinden önce sayet gerekli ise
formülasyonun bilesenlerinden herhangi birisi arzu edilen partikül boyutuna sahip bilesen
elde etmek amaciyla mikronize edilebilir. Karistirma prosesinin ilerlemesi içerik tek düzeligi
belirlemelerinin gerçeklestirilmesi suretiyle izlenebilir. Örnegin, karistirma cihazi
durdurulabilir, malzemeler bir numune alici kullanilarak alinir ve sonra Yüksek Performansli
Sivi Kromatografi (HPLC) ile homojenite yönünden analiz edilebilir.
Mevcut bulusun inhalasyona yönelik kuru toz formülasyonun hazirlanmasi için tercih edilen
proses su adimlardan olusmaktadir:
a) toplam iri tasiyici miktari bes kisma bölünür ve iri tasiyicinin ilk kismi bir karistirma
kabina konur ve karistirma kabinin duvarinin iç kismini kaplamasi için bir süre
karistirilir,
b) daha sonra, ince tasiyici, magnezyum stearate ve vilanterol ya da farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tuzu tamamen a) adimindaki iri tasiyicinin ilk kisminin üzerine ilave
edilir ve bir süre karistirilir (Premiks A)
c) Premiks A üzerine sirasiyla iri tasiyicinin ikinci, üçüncü ve dördüncü kisimlari ilave
edilir (Premiks 8); her bir iri tasiyici kismi karisima ilave edildikten sonra, bir süre
karistirilir,
d) son olarak iri tasiyicinin son kismi Premiks B üzerine ilave edilir ve bulusun kuru toz
formülasyonunu elde etmek için bir süre karistirilir.
Mevcut bulusun bir düzenlemesinde, kuru toz formülasyonun hazirlanmasinda vilanterol
trifenilasetat tuzu kullanilmaktadir.
Mevcut bulusun diger bir düzenlemesinde, kuru toz formülasyonun hazirlanmasinda
kullanilan ince tasiyici ve iri tasiyicidan her biri farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici
olup laktoz, mannitol, glikoz, trehaloz, sellobioz, sorbitol, maltitol veya bunlarin iki veya daha
fazlasinin bir karisimini içeren gruptan seçilmektedir. Ince tasiyici çesidi iri tasiyici çesidi ile
ayni olabilir veya farkli olabilir: Buna ek olarak, ince tasiyici çesidi kaba tasiyici çesidi ile
ayni olabilir veya farkli olabilir: Ince tasiyici ve iri tasiyici mannitol ve glikoz kombinasyonunu
veya bir mannitol ve trehaloz kombinasyonunu veya bir mannitol ve sorbitol kombinasyonunu
veya bir mannitol ve sellobiyoz kombinasyonunu veya bir mannitol ve maltitol
kombinasyonunu veya bir laktoz ve mannitol kombinasyonunu veya bir laktoz ve glikoz
kombinasyonunu veya bir laktoz ve trehaloz kombinasyonunu veya bir laktoz ve sorbitol
kombinasyonunu veya bir laktoz sellobiyoz kombinasyonunu, bir laktoz ve maltitol
kombinasyonunu olusturabilir. Mevcut bulusa göre ince tasiyici ve iri tasiyicinin her ikisi için
de tercihen laktoz kullanilmaktadir. Kuru toz formülasyonun hazirlanmasi için kullanilan
laktoz, susuz laktoz veya laktoz monohidrat formundadir.
Bu yüzden inhalasyona yönelik kuru toz formülasyonun hazirlanmasi için daha tercih edilen
proses su adimlardan olusmaktadir:
a) toplam iri laktoz miktari bes kisma bölünür ve iri laktozun ilk kismi bir karistirma
kabina konur ve karistirma kabinin duvarinin iç kismini kaplamak için bir süre
karistirilir,
b) daha sonra, ince laktoz, magnezyum stearat ve vilanterol trifenilasetat tamamen a)
adimindaki ilk laktoz kisminin üzerine ilave edilir ve bir süre karistirilir (Premiks A),
c) iri Iaktozun ikinci, üçüncü ve dördüncü kisimlari sirasi ile Premiks A'ye eklenir
(Premiks 8); her bir iri Iaktoz kismi karisima ilave edildikten sonra bir süre karistirilir,
d) son olarak, iri Iaktozun son kismi Premiks B üzerine ilave edilir ve bulusun kuru toz
formülasyonunu elde etmek için bir süre karistirilir.
Mevcut bulusun bir düzenlemesinde, kuru toz formülasyonunun hazirlanmasinda, Premiks B
tercihen c) adimindan sonra elekten geçirilir. Sonrasinda Iaktozun son kismi tercihen elege
yapisan kisimlari uzaklastirmak amaciyla Premiks B'nin elenmesi için kullanilan ayni elekten
geçirilmek suretiyle Premiks B üzerine ilave edilir.
Mevcut bulusa göre farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, tercihen de Iaktoz bes esit
kisma veya herhangi bir oranda bes kisma ayrilabilir.
Mevcut bulusa göre, vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu kuru toz
formülasyonun hazirlanmasi için anti-enflamatuar ajanlar, antikolinerjik ajanlar (özellikle bir
muskarinik (M1, M2 veya M3) reseptör antagonisti), diger ßZ-adrenoreseptör agonistleri,
antienfektif ajanlar (örn. antibiyotikler, antiviral maddeler) veya antihistaminikleri kapsayan bir
gruptan seçilen bir veya daha fazla sayida diger terapötik ajanlarla kombinasyon halinde
kullanilabilir. Bulus bu sebeple daha baska bir düzenlemede, bir anti-enflamatuar ajan (örn.
bir kortikosteroid veya bir NSAID), bir antikolinerjik ajan, baska bir ß2-adrenoreseptör agonisti,
bir antienfektif ajan (örn. bir antibiyotik veya bir antiviral madde) veya bir antihistaminigi
kapsayan bir gruptan seçilen bir veya daha fazla sayida diger terapötik aktif ajanlarla birlikte
vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini veya onun
fizyolojik olarak fonksiyonel bir türevini, tercihen de vilanterol trifenilasetati içeren bir
kombinasyon vermektedir. Tercih edilen kombinasyonlar, mometazon, flutikazon, budesonidi
kapsayan bir gruptan seçilen bir kortikosteroid (mometazon, flutikazon, budesonid gibi),
antikolinerjik (tiotropiyum, oksitropium, glikopironium, ipratropium, aklidinium gibi) ve/veya bir
PDE-4 inhibitörü (roflumilast, rolipram, ibudilast, silomilast gibi) ile birlikte vilanterol veya
onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini veya onun fizyolojik olarak
fonksiyonel bir türevini, tercihen de vilanterol trifenilasetati içeren kombinasyonlardir.
Diger terapötik bilesen (ler) tuzlar formunda (örn. alkali metal veya amin tuzlari olarak veya
asit ilave tuzlari olarak) ve ön ilaçlar veya esterler olarak (örn. düsük alkil esterleri) veya
solvatlar olarak (örn. hidratlar) kullanilabilirler. Ayni zamanda uygun oldugu yerde optik
olarak saf form halindeki terapötik bilesenlerin kullanilabildigi de açik olacaktir.
Vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu tercihen de vilanterol
trifenilasetat ve bir veya daha fazla sayida diger terapötik ajan(lar), kuru toz formunda ayri
veya kombine halde farmasötik formülasyonlarda ayri ayri, sirali veya eszamanli olarak
uygulanabilir. Vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tercihen de
Vilanterol trifenilasetat, ve bahsedilen diger terapötik ajan(lar) ayri ayri formüle edilebilir ve
ayri paketler veya cihazlar içerisinde sunulabilir veya bahsedilen ayri ayri olarak formüle
edilmis bilesenler tek bir paket veya cihaz içerisinde de sunulabilir. Uygun oldugu yerde ayri
terapötik ajanlar ayni formülasyon içerisinde karistirilabilir ve sabit bir farmasötik
kombinasyon olarak sunulabilir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar velveya
katki maddelerini içeren ayri bir formülasyon olarak formüle edilebilir.
Bir düzenlemede Vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, tercihen de
Vilanterol trifenilasetat, enflamatuar veya solunum yolu hastaliklarinin tedavisi ve
profilaksisine yönelik farmasötik bir ürünün hazirlanmasinda 6d, 90i-diflor0- 170i-[(2-
florometil ester (flutikazon furoat) ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Flutikazon furoat ayni zamanda hayvan modellerinde ve insanlarda yapilan ayrintili
çalismalara da konu olmustur ve akcigerlere günde bir defa uygulanma potansiyeline sahip
inhalasyonla verilen uzun süre etkili bir glikokortikoid oldugu bulunmustur.
Flutikazon furoatin kronik obstrüktif akciger hastaligi, kronik bronsit, astim, kronik solunum
tikanmasi, pulmoner fibröz, pulmoner amfizem ve alerjik rinit gibi solunum yolu hastaliklarinin
tedavisinde bir potansiyele sahip oldugu düsünülmektedir.
Mevcut bulusa göre kullanim amaciyla, flutikazon furoat yaklasik 25 um ila yaklasik 750 um
günlük bir dozda inhalasyon yoluyla verilebilir ve sayet gerekli ise bölünmüs dozlar halinde
uygulanabilir. Böylelikle, günlük Vilanterol dozu, serbest baz olarak günlük yaklasik 1 um ila
yaklasik 100 um bir dozda olabilir ve sayet gerekli ise bölünmüs dozlar halinde uygulanabilir.
Genelde flutikazon furoat, günde bir kere doz olarak verilecektir. Flutikazon furoat, örnegin
Vilanterol için tanimlandigi gibi bir birim doz formunda saglanmis olabilir. Flutikazon furoatin
her bir birim dozu 25 pm ve 750 um arasinda flutikazon furoat içerebilir. Bulusun kuru toz
formülasyonunda kullanilan etkin maddeler (veya terapötik ajanlar veya ilaçlar) tercihen 1 pm
ve 5 um arasinda bir kütle medyan aerodinamik çapina (MMAD) sahiptir.
Mevcut bulusun baska bir düzenlemesinde mevcut bulus, mevcut bulusun inhalasyonla
verilen kuru bir toz formülasyonunu ile kombinasyon halinde bir veya daha fazla sayida
hidroksi-160i-metiI-3-oks0-androsta-1,4-dien-17ß-karbotiyoik asit S-florometil esterini
(flutikazon furoat) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici velveya katki maddelerini
içeren inhalasyona yönelik bir kuru toz formülasyonu içeren farmasötik bir ürün
saglamaktadir.
Bir düzenlemede bahsedilen kombinasyon, mevcut bulusun vilanterol veya onun farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzu, tercihen de vilanterol trifenilasetat içeren inhalasyona yönelik bir
kuru toz formülasyonunu ve 60, Qa-difluoro- 1?or-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11ß-hidroksi-160i-
metiI-3-okso-androsta-1,4-dien-17ß-karb0tiyoik asit S-florometil esteri (flutikazon furoat)'nin
inhalasyona yönelik ayri bir kuru toz formülasyonunu içeren bir paket formunda sunulmus
olabilir.
Bahsedilen paket sirasiyla vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun
tercihen de vilanterol trifenilasetatin ve flutikazon furoatin ayri formülasyonlarini içeren iki
ayri inhalasyon cihazini içerebilir. Flutikazon furoatin uygulanmasina yönelik inhalasyon
cihazlari, vilanterol uygulanmasina yönelik yukarida tanimlanan inhalasyon cihazlarini
içermektedir.
Bahsedilen paket, vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, tercihen
de vilanterol trifenilasetatin, kuru toz formülasyonunu ve flutikazon furoatin kuru toz
formülasyonunu ayri olarak içermeye olanak saglayan bir iletim cihazini kapsamaktadir.
Böylelikle örnegin, kombinasyonun ayri bilesikleri es zamanli olarak uygulanabilir, ancak ayri
olarak örnegin ayri farmasötik kompozisyonlar halinde depolanmaktadir.
Bir düzenlemede, iletim cihazi, etkin maddelerin ayri bir sekilde tutulmasina olanak saglayan
soyulabilir blister seridi formunda iki ilaç ambalajina sahip bir inhaler cihazi olup her bir
ambalaj serit boyunca siralanan blister ceplerinde önceden ölçülmüs dozlar içermektedir.
Bahsedilen cihaz dahili bir indeskleme mekanizmasina sahip olup bu mekanizmada cihaz
her harekete geçtiginde, her bir seridin bir cebini soyarak açar ve ambalajlari konumlandirir.
Böylelikle her bir ambalajin her yeni açikta kalan dozu, cihazin agizligina açilan bir hazneye
bitisiktir. Hasta agizlik ile ilaci inhale ettigi zaman, her bir doz, manifold içinde iliskili oldugu
cepten es zamanli olarak yayilir ve agizlik vasitasiyla hastanin solunum kanalina girer.
Böylelikle cihazin her bir kullaniminda, hastaya her bir ilaç ambalajindan gelen bir dozdan
olusan bir kombinasyon tedavisi uygulanmis olur.
Mevcut bulus ayrica, vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tercihen
de vilanterol trifenilasetat ve flutikazon propiyonatin bir kombinasyonu içeren farmasötik bir
ürün saglamaktadir, burada en az vilanterol ya da farmasotik olarak kabul edilebilir bir tuzu
magnezyum stearat ile formüle edilmistir. Flutikazon furoat da tasiyici ile tercihen ince ve iri
tasiyici ile, opsiyonel olarak da magnezyum stearat ile formüle edilmektedir.
Mevcut bulusun baska bir düzenlemesinde, mevcut bulus:
(a) mevcut bulusun Vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren
bir kuru toz formülasyonunu,
dien-17ß-karbotiyoik asit S-florometil esteri (flutikazon furoat), farmasötik olarak kabul
edilebilir tasiyici ve/veya katki maddelerini içeren inhalasyona yönelik bir kuru toz
formülasyonunu ayri bir formülasyon olarak içeren farmasötik bir ürün saglamaktadir.
Vilanterol trifenilasetat tuzu tercihen yukarida bahsedilen farmasötik ürünün kuru toz
formülasyonunda (a) aktif bir ajan olarak kullanilmaktadir.
Mevcut bulusa göre flutikazon furoat'in kuru toz formülasyonunda (b) kullanilan farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tasiyici laktoz, mannitol, glikoz, trehaloz, sellobiyoz, sorbitol, maltitol
veya bunlarin ikisinin veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu, örnegin bir mannitol ve
glikoz kombinasyonunu veya bir mannitol ve trehaloz kombinasyonunu veya bir mannitol ve
sorbitol kombinasyonunu veya bir mannitol ve sellobiyoz kombinasyonunu veya bir mannitol
ve maltitol kombinasyonunu veya bir laktoz ve mannitol kombinasyonunu veya bir laktoz ve
glikoz kombinasyonunu veya bir laktoz ve trehaloz kombinasyonunu veya bir laktoz ve
sorbitol kombinasyonunu veya bir laktoz sellobiyoz kombinasyonunu, bir laktoz ve maltitol
kombinasyonunu içeren gruptan seçilmektedir. Laktoz, tercihen flutikazon furoatin kuru toz
formülasyonunda farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici olarak kullanilmaktadir. Mevcut
bulusun bir düzenlemesinde laktoz, susuz laktoz veya laktoz monohidrat formundadir. Diger
taraftan sayet flutikazon furoatin kuru toz formülasyonu bir katki maddesi içeriyorsa, bu katki
maddesi magnezyum stearat, stearik asit, sodyum laurii sülfat, sodyum stearil fumarat, stearil
alkol ve sodyum benzoati kapsayan bir gruptan seçilmektedir. Tercihen magnezyum stearat,
bahsedilen formülasyonda katki maddesi olarak kullanilmaktadir.
Bulusun baska bir düzenlemesi enflamatuar ve solunum yolu hastaliklarinin tedavisine ve
profilaksisine yönelik bir yöntemdir ve bu yöntem ihtiyaç halinde olan bir hastaya, yukarida
tarif edildigi sekilde, Vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun,
tercihen de Vilanterol trifenilasetatin, ve flutikazon furoatin kuru toz formülasyonunu içeren
farmasötik bir ürünün sirali olarak veya es zamanli olarak uygulanmasini kapsamaktadir.
Bulusun bir düzenlemesinde solunum sistemi hastaligi kronik obstrüktif akciger hastaligi,
kronik bronsit, astim, kronik solunum yolu tikanmasi, pulmoner fibröz, pulmoner amfizem ve
alerjik riniti kapsayan gruptan seçilmektedir.
Bulusun baska bir düzenlemesinde farmasötik ürün, Vilanterol veya onun farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tuzu ve flutikazon furoatin es zamanli veya birbiri ardina uygulanmasi ile
solunum sistemi hastaliklarinin tedavisinde ve daha spesifik olarak astim velveya kronik
obstrüktif akciger hastaligi (KOAH)'in tedavisinde kullanilabilir.
Mevcut bulus asagidaki örneklerde ayrintili olarak izah edilmistir. Bu örnekler mevcut
bulusun kapsamini sinirlandirmamaktadir ve yukaridaki ayrintili açiklamalarin isigi altinda
düsünülmelidir.
Formü Vilanterol _ _ Ince . Toplam
lasyo (serbest baz Iri Iaktoz I aktoz Mg Stearat VMDFLt.VMDMgs. miktar
n No olarak)
Tabloda, VMDFL, ince Iaktozun hacim medyan çapinin kisaltmasidir, VMDMgs, magnezyum stearatin
hacim medyan çapinin kisaltmasidir. VMDFL,.'VMDMgSt ince Iaktozun hacim medyan çapinin
magnezyum stearatin hacim medyan çapina oranini gösteren kisaltmadir. Her bir bilesenin yüzde
miktari (tab/oda gösterilen) formülasyonun toplam agirliginin toplam miktarina göre hesaplanmaktadir.
Formülasyon-I'in Hazirlanmasi
Tabloda yer alan Formülasyon-l'in hazirlanmasi amaciyla ilk olarak Formülasyon-l'in
bilesenleri, her bir bilesen için tabloda gösterilen araliklar içerisine düsecek miktarda tartilir.
Sayet gerekli ise, formülasyonun bilesenlerinden herhangi birisi, karisim isleminden önce,
söz konusu bileseni tarifnamede açiklandigi gibi istenilen hacim medyan çapinda elde etmek
için bir mikronizer cihazinda (örn. hava-jet degirmen mikronizeri) mikronize edilir.
Formülasyon-I'in hazirlanmasi amaciyla toplam iri Iaktoz miktari bes kisma bölünür ve iri
laktozun ilk kismi, bir karistirma kabina konur. Karistirma kabinin duvarinin iç kismini
kaplamak için bir süre karistirilir. Daha sonra ince Iaktoz, magnezyum stearat ve Vilanterol
trifenilasetat a) adimindaki laktozun ilk kisimina tamamen ilave edilir ve bir süre karistirilir
(Premiks A). Iri Iaktozun ikinci, üçüncü ve dördüncü kisimlari sirasi ile Premiks A'ya eklenir
(Premiks 8); her bir Iaktoz kismi karisima eklendikten sonra bir süre karistirilir. Son olarak iri
F0rmülasyon-1, ince Iaktozun hacim medyan çapinin magnezyum stearatin hacim medyan
çapina oraninin (VMDFLt:VMDM93t) 1:1.5 oldugu, inhalasyona yönelik kuru toz
formülasyondur. Kuru toz formülasyonun hazirlanmasi süresince her bir karistirma süreci,
hangisi uygunsa, yüksek parçalayici mikser veya düsük parçalayici tamburlu mikser
kullanilarak gerçeklestirilir.
Claims (9)
1. Inhalasyona yönelik kuru bir toz formülasyon olup, - vilanterol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu - iri tasiyici, 5 - ince tasiyici ve - magnezyum stearat içerir ve ince tasiyicinin hacim medyan çapinin magnezyum stearatin hacim medyan çapina oraninin 2521 ve 1:25 arasinda olmasiyla karakterize edilmektedir.
2. istem 1'e göre inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi vilanterolün 10 farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun trifenilasetat tuzu olmasidir.
3. istem 1'e göre, inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi ince tasiyici ve iri tasiyicinin laktoz, mannitol, glikoz, trehaloz, sellobioz, sorbitol, maltitol veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir karisimini içeren gruptan seçilmesidir.
4. Istem 3'e göre, inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi ince tasiyici 15 çesidinin iri tasiyici çesidi ile ayni veya farkli olmasidir.
5. istem 4,e göre, inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi ince tasiyici ve iri tasiyicinin her ikisinin de laktoz olmasidir.
6. istem 1'e göre, inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi magnezyum stearatin hacim medyan çapinin 1 pm ve 120 um arasinda olmasidir. 20
7. istem 6`ya göre inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi magnezyum stearat miktarinin kuru toz formülasyonun toplam miktarina göre agirlikça % 1.0'den daha az olmasidir.
8. Önceki istemlerden herhangi birine göre inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, burada ince tasiyici partiküllerin miktari toplam kuru toz formülasyon miktarinin 25 agirlikça % 25linden daha azdir.
9. Önceki istemlerden herhangi birine göre inhalasyona yönelik kuru toz formülasyonun hazirlanmasi için bir proses olup: a) toplam iri laktoz miktari bes kisma bölünür ve iri laktozun ilk kismi bir karistirma kabina konur ve karistirma kabinin duvarinin iç kismini kaplamak için bir süre 30 karistirilir, b) daha sonra ince laktoz, magnezyum stearat ve vilanterol trifenilasetat a) adimindaki laktozun ilk kisimina tamamen ilave edilir ve bir süre karistirilir (Premiks A), c) iri laktozun ikinci, üçüncü ve dördüncü kisimlari sirasi ile Premiks B'ye ilave edilir (Premiks A); her bir iri Iaktoz kismi karisima ilave edildikten sonra bir süre karistirilir, d) son olarak, iri laktozun son kismi Premiks B üzerine eklenir ve bulusun kuru toz formülasyonun elde etmek için bir süre karistirilir. istem 1 ila 8'dan herhangi birine göre inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi vilanterol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kuru toz formülasyonun hazirlanmasi için bir anti-enflamatuar ajan (örn.bir kortikosteroid veya bir NSAID), bir antikolinerjik ajan, baska bir [32- adrenoreseptör agonisti, bir antienfektif ajan (örn. bir antibiyotik veya bir antiviral ajan) veya bir antihistami kapsayan bir gruptan seçilen bir veya daha fazla baska terapötik ajanla kombinasyon halinde kullanilmasidir. istem 10'a göre inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon olup, özelligi vilanterol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve bir veya daha fazla baska terapötik ajan(larin) kuru toz formunda ayri ayri, sirali veya es zamanli olarak ayri veya kombine halde kuru toz formunda farmasötik formülasyonlar halinde uygulanmasidir. Farmasötik bir ürün olup: -istem 1 ila 8'dan herhangi birine göre inhalasyona yönelik kuru toz formülasyon, - öoi, 9d-difloro- 17d-[(2-furanilkarbonil)0ksi]-11ß-hidroksi-löd-metil-S-okso-androsta- 1,4-dien-17ß-karb0tiyoik asit S-florometil esteri (flutikazon furoat) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya katki maddesi içeren inhalasyona yönelik bir kuru toz formülasyon içerir.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MA039289A MA39289A (fr) | 2014-06-16 | 2015-06-15 | Formulations pharmaceutiques de vilanterol |
| EP15172131.3A EP2957552B1 (en) | 2014-06-16 | 2015-06-15 | Vilanterol formulations |
| ES15172131T ES2787179T3 (es) | 2014-06-16 | 2015-06-15 | Formulaciones de vilanterol |
| EP15172162.8A EP2957553A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-06-15 | Pharmaceutical formulations of vilanterol |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR201406982 | 2014-06-16 | ||
| TR201407009 | 2014-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201407010A2 true TR201407010A2 (tr) | 2015-12-21 |
Family
ID=53298288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2014/07010A TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2014-06-17 | Vilanterol formülasyonları. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2957551B1 (tr) |
| ES (2) | ES2784838T3 (tr) |
| TR (1) | TR201407010A2 (tr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114617862A (zh) * | 2020-12-10 | 2022-06-14 | 中国科学院大连化学物理研究所 | Vilanterol在制备抗冠状病毒药物中的应用及药物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| DK1158958T3 (da) | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Forbedret pulverformulering til inhalering |
| PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| AU2002222115B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-09-28 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| SI1425001T1 (sl) | 2001-09-14 | 2009-04-30 | Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome | Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni |
| EP2400950B1 (en) | 2009-02-26 | 2019-05-22 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| AU2011298315B2 (en) | 2010-08-31 | 2014-08-28 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| LT3409270T (lt) | 2013-07-11 | 2021-07-26 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sausų miltelių kompozicija, apimanti anticholinerginį agentą, kortikosteroidą ir beta adrenerginį agentą, skirta vartoti įkvepiant |
-
2014
- 2014-06-17 TR TR2014/07010A patent/TR201407010A2/tr unknown
-
2015
- 2015-06-15 ES ES15172079T patent/ES2784838T3/es active Active
- 2015-06-15 ES ES15172131T patent/ES2787179T3/es active Active
- 2015-06-15 EP EP15172079.4A patent/EP2957551B1/en not_active Revoked
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2957551A1 (en) | 2015-12-23 |
| ES2784838T3 (es) | 2020-10-01 |
| EP2957551B1 (en) | 2020-01-15 |
| ES2787179T3 (es) | 2020-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI419691B (zh) | 藥劑組成物（一） | |
| RU2608713C2 (ru) | Новая доза и препаративная форма | |
| JP2014516062A (ja) | ウメクリジニウム及びコルチコステロイドを含む組合せ | |
| KR20150010757A (ko) | 신규한 투약량 및 제형 | |
| KR20180104197A (ko) | 아베디테롤의 신규한 투약 형태 및 제형 | |
| EP2957552B1 (en) | Vilanterol formulations | |
| EP2957553A1 (en) | Pharmaceutical formulations of vilanterol | |
| TR201802969T4 (tr) | Yeni inhalasyon formülasyonları. | |
| TR201407010A2 (tr) | Vilanterol formülasyonları. | |
| EP3166641B1 (en) | A process for the preparation of formulations for inhalation | |
| EP3166594B1 (en) | A process for preparing the inhalation formulations | |
| US20170143626A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION of DRY POWDER FORMULATIONS | |
| EP2957550A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising vilanterol | |
| US20170143625A1 (en) | Novel process for the preparation of dry powder formulations | |
| WO2006066907A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR20170070151A (ko) | 흡입형 제제 | |
| TW201605432A (zh) | 新穎劑量及調配物 | |
| TW201347788A (zh) | 新穎劑型及調配物 |