JP2014518894A - ウメクリジニウムを含む乾燥粉末インヘラー組成物 - Google Patents

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Abstract

喘息やCOPDなどの炎症性疾患又は呼吸器疾患の治療において使用するための、ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬、並びに任意のβ2作用薬及び/又はコルチコステロイドを含む乾燥粉末インヘラー。
【選択図】なし

Description

本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息及び関連疾患の治療で使用するための医薬製品を提供する。
より詳細には、本発明は、約31〜32mcg/用量又は約15〜16mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在するムスカリン受容体拮抗薬、特に、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド、及び任意のβ2アドレナリン受容体作用薬、特に、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテート、及び/又は任意のコルチコステロイド、特に、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)を含む乾燥粉末インヘラーを提供する。
気管支拡張薬が適応となる臨床病態を予防及び治療する際に選択的β2-アドレナリン受容体作用薬が使用されてきた。かかる病態として、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性及び喘鳴気管支炎、気腫)、喘息、気道感染症及び上気道疾患(例えば、季節性及びアレルギー性鼻炎を含む鼻炎)などの気道閉塞に伴う疾患が挙げられる。
詳細には、喘息及び他の関連障害は、β-2アドレナリン受容体作用薬(β-2作用薬)が患者に気管支拡張作用を提供し、息切れの徴候を緩和するので、通常、このβ-2アドレナリン受容体作用薬(β-2作用薬)で治療される。β-2作用薬類の中で、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール及びテルブタリンなど即座の緩和のための短期作用型化合物が現在入手可能である。サルメテロールやホルモテロールなどの長期作用型化合物も市販されている。サルメテロールは、喘息の治療で1日2回使用の処方で入手できる。
この20年間、吸入抗コリン剤が、COPD治療のための耐容性が良好で有効な気管支拡張薬として定着している。抗コリン薬による治療は、FEV1(努力性呼気1秒量)、安静時及び運動時肺過膨張、徴候、並びに運動能力を顕著に改善し、COPD憎悪を低減する。現在、2〜3種の吸入抗コリン気管支拡張薬:即ち短期作用型イプラトロピウムブロミド(イプラトロピウム;1日4回投与される)及びオキシトロピウムブロミド、及び長期作用型チオトロピウムブロミド(チオトロピウム;1日1回投与される)のみが入手可能である。
国際公開第03/024439号には、一般式
Figure 2014518894
 の化合物及びその塩、溶媒和物、並びに生理的機能誘導体が記載されている。
化合物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールが、国際公開第03/024439号に具体的に記載されており、薬学上許容されるその塩、詳細には、酢酸塩、トリフェニル酢酸塩、α-フェニルケイ皮酸塩、1-ナフトエ酸塩及び(R)-マンデル酸塩も記載されている。
国際公開第2005/104745号には、式
Figure 2014518894
 の化合物が記載されている。
国際公開第2005/104745号には、化合物4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドが、具体的に記載されている。
本発明は、式(I)
Figure 2014518894
[式中、X-は、薬学上許容されるアニオンであり、式(I)の化合物の遊離カチオンは、約31〜32mcg/用量又は約15〜16mcg/用量の量で存在する]
の化合物を含む乾燥粉末インヘラーを対象とする。
さらなる実施形態では、本発明は、式(II)の化合物、
Figure 2014518894
 又は薬学上許容されるその塩をさらに含む、上記のような乾燥粉末インヘラーを対象とする。
一実施形態では、式(I)の化合物は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドである。
別の実施形態では、式(II)の化合物の薬学上許容される塩は、トリフェニル酢酸塩である。
本発明の乾燥粉末インヘラーは、吸入コルチコステロイド、例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ブデソニド、シクレソニド、又は6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)をさらに含むことができる。
一実施形態では、本発明の乾燥粉末インヘラーは、約31〜32mcg/用量又は約15〜16mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドと、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)とを含む。
さらなる実施形態では、本発明の乾燥粉末インヘラーは、31.25mcg/用量又は15.625mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドと、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)とを含む。
本発明は、式(I)
Figure 2014518894
[式中、X-は、薬学上許容されるアニオンであり、式(I)の化合物の遊離カチオンは、約31〜32mcg/用量又は約15〜16mcg/用量の量で存在する]
の化合物を含む乾燥粉末インヘラーを対象とする。
さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の遊離カチオンが、約31.25mcg/用量又は約15.6mcg/用量の量で存在する、乾燥粉末インヘラーを対象とする。
さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の遊離カチオンが、31.25mcg/用量又は15.6mcg/用量の量で存在する、乾燥粉末インヘラーを対象とする。
さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の遊離カチオンが、15.625mcg/用量の量で存在する、乾燥粉末インヘラーを対象とする。
さらなる実施形態では、本発明は、式(II)の化合物、
Figure 2014518894
 又は薬学上許容されるその塩をさらに含む、上記の乾燥粉末インヘラーを対象とする。
X-によって示される薬学上許容されるアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸アニオンから選択することができる。一実施形態では、薬学上許容されるアニオンX-は臭化物アニオンである。
本明細書では、式(I)の化合物の遊離カチオンは、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンとも称される。
式(II)の化合物は、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールとも称される。
一実施形態では、式(I)の化合物は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドである。
式(II)の化合物の薬学上許容される酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、フェニル酢酸、置換フェニル酢酸、例えばメトキシフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、マンデル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸及びα-フェニルケイ皮酸を含む、メチル、メトキシ、ハロ又はフェニル置換ケイ皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-若しくは3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-若しくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば1,4-ベンゼンジアクリル酸)及びイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。
一実施形態では、式(II)の化合物の薬学上許容される塩は、酢酸塩、1-ナフトエ酸塩及び(R)-マンデル酸塩から選択される。
別の実施形態では、式(II)の化合物の薬学上許容される塩は、α-フェニルケイ皮酸塩である。
別の実施形態では、式(II)の化合物の薬学上許容される塩は、トリフェニル酢酸塩である。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドは、動物モデル及びヒトにおける研究の対象であり、1日1回投与の可能性を有する長期作用型で高親和性の汎活性のあるムスカリン受容体拮抗薬であることが判明した。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール及びその塩は、動物及びヒトの研究で広範に試験され、好ましい安全プロフィルと共に24時間にわたる持続的気管支拡張作用を示すことが判明しており、したがって、1日1回投与の可能性を有する。
約31〜32mcg/用量又は約15〜16mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する式(I)の化合物、及び任意の式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩、及び/又は任意のコルチコステロイドを含む本発明の乾燥粉末インヘラーは、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、末梢気道疾患、気管支拡張症及び嚢胞性線維症などの炎症性疾患又は呼吸器疾患の治療で使用することができる。
COPDは、息切れ(呼吸困難)などの持続性の日常的な徴候として現れる気道閉塞及び肺からの最大呼気流量の低減、並びに日常の活動又は運動の実施能力の制約を特徴とする慢性疾患である。さらには、日々の徴候の悪化及び活動の制約をもたらし、また、徴候/制約の悪化の重篤性のために患者の入院をもたらす恐れがある病態の周期的な憎悪が存在する。加えて、数年にわたる肺機能の進行性の低下(疾患の進行)が存在する。
COPDの気管支拡張剤治療としては、必ずしも限定されないが、運動を必要とする日常活動及び他の活動をより多く患者が行えるように、徴候、特に呼吸困難を低減すること、並びに憎悪を予防することが挙げられる。
喘息は、広範な可変性且つ可逆性の気道閉塞を特徴とする慢性の病態である。徴候として、咳、喘鳴、息切れ及び/又は胸部の締め付け感が挙げられる。喘息発作は、一般に、気道の収縮(気管支収縮)を引き起こす花粉、ダスト又は他のアレルゲンなどの引金への暴露によって引き起こされる。喘息などの病態に罹患している対象は、時によっては病態の明白な症状を示さないことがあり、或いは症状が顕現されている間に周期的な発作に苦しむことがあり、或いは病態の増悪又は悪化を経験することもあることが理解されるであろう。この文脈において、用語「治療」は、このような周期的発作の予防、又は現存する病態の増悪の予防を包含すると解釈される。このような治療は、「維持治療」又は「維持療法」と呼ばれることもある。
一実施形態では、本発明の乾燥粉末インヘラーは、喘息又はCOPDの治療に有用である。
本発明は、式(I)の化合物と、任意の式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩とを含む乾燥粉末インヘラーを提供する。投与は、口を介してもよく、鼻を介してもよい。一実施形態では、吸入は口を介する。
一実施形態では、式(I)の化合物及び具体的には4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドは、約31〜32mcg又は約15〜16mcgの遊離カチオン、例えば、約31.25mcg又は約15.6mcgの遊離カチオン、特に、31.25mcg及び15.625mcgの遊離カチオンの用量で1日1回又は1日2回、乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。一般に、投与は1日1回である。
式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩は、例えば、約1mcg〜約400mcg/日(遊離塩基として計算して)の用量で吸入によって投与することができる。一実施形態では、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩及び具体的には、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートは、約1mcg〜約100mcg/日、例えば、3、6.25、12.5、25、50又は100mcg/日(遊離塩基として計算して)の用量で乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。一般に、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩は、1日1回投与される。一実施形態では、一般に、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩は、12.5mcg/日の用量で乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。別の実施形態では、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩は、25mcg/日の用量で乾燥粉末によって投与することができる。別の実施形態では、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩は、50mcg/日の用量で乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。
さらなる実施形態では、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートは、25mcg/日の用量で1日1回、乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。
さらなる実施形態では、本発明は、約25mcg/用量の量で存在する4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、約31.25mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとを含む乾燥粉末インヘラーを提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、25mcg/用量の量で存在する4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、31.25mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとを含む乾燥粉末インヘラーを提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、約25mcg/用量の量で存在する4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、約15.625mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとを含む乾燥粉末インヘラーを提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、25mcg/用量の量で存在する4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、15.625mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとを含む乾燥粉末インヘラーを提供する。
本発明の乾燥粉末インヘラーは、吸入コルチコステロイド、例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ブデソニド又は6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)をさらに含むことができる。
一実施形態では、本発明の乾燥粉末インヘラーは、31.25mcg/用量又は15.625mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドと、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)とを含む。
組み合わせが、吸入コルチコステロイドをさらに含む場合、これは、単剤療法として公知の用量と同等の用量で使用することができる。吸入コルチコステロイドが、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである場合、これは、1日当たり約25mcg〜約800mcgの用量で、必要であれば分割された用量で、吸入によって投与することができる。したがって、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日量は、一般に1日1回の用量として、例えば、25、50、100、200、300、400、600又は800mcgであってよい。一実施形態では、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日量は、200mcgである。さらなる実施形態では、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日量は、100mcgである。さらなる実施形態では、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日量は、50mcgである。
本明細書に記載の乾燥粉末インヘラーの個々の化合物は、逐次的に又は同時に投与することができる。同時に投与される場合、個々の化合物は、別々の組成物、又は組み合わせた(つまり混合された)組成物中に存在してもよい。一般に、かかる組成物は、以下に記載の医薬担体又は賦形剤を含むが、いかなる賦形剤も含まない化合物の組み合わせも本発明の範囲内である。
さらなる実施形態では、本発明は、逐次投与又は同時投与のために別々に提供される、式(I)の化合物と、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩とを含む乾燥粉末インヘラーを提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、同時投与のために互いに混合して提供される、式(I)の化合物と、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩とを含む乾燥粉末インヘラーを提供する。
上記の二つの場合のそれぞれにおいて、式(I)の化合物及び式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩のそれぞれは、薬学上許容される担体又は賦形剤を用いて、又は用いずに製剤化することができる。
本発明は、式(I)の化合物と、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩とを含み、これらの化合物の少なくとも一方が薬学上許容される担体又は賦形剤を用いて製剤化された乾燥粉末インヘラーをさらに提供する。それぞれの化合物に対する担体(複数可)又は賦形剤(複数可)は、同じであっても異なっていてもよい。
本発明は、式(I)の化合物と、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩とを含み、それぞれの化合物が薬学上許容される担体又は賦形剤を用いて製剤化された乾燥粉末インヘラーをさらに提供する。それぞれの化合物に対する担体(複数可)又は賦形剤(複数可)は、同じであっても異なっていてもよい。
本発明の乾燥粉末インヘラーが、吸入コルチコステロイド、例えば、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)をさらに含む場合、これは、1種以上の医薬担体又は賦形剤を用いて又は用いないで別々に同様に製剤化することができ、逐次投与又は同時投与のために提供することができ、又は、吸入コルチコステロイドは、式(I)の化合物及び/又は式(II)の化合物と混合することができる。6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルは、例えば、国際公開第02/12265号に記載されたように、又は以下に記載されるように製剤することができる。
乾燥粉末インヘラーによって送達するための組成物は、医薬分野で周知の任意の方法によって調製することができる。一般に、前記方法は、活性成分(複数可)を、1種以上の補助成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は微細に粉砕された固体担体と、或いはその両方と均一且つ完全に一緒にすること、次いで、必要であれば、生成物を所望の組成物に成形することによって調製される。
吸入により投与するための活性成分は、望ましくは、制御された粒径を有する。気管支系中に吸入するのに最適な粒径は、通常、1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える大きさを有する粒子は、一般に、小さな気道に到達するように吸入されるにはあまりに大きすぎる。これらの粒径を達成するため、製造される活性成分の粒子は、通常的手段、例えばミクロ化によって粉砕される大きさでよい。所望の画分を、気流分級又は篩い分けによって分離することができる。好ましくは、粒子は結晶性である。
乾燥粉末組成物は、一般に、活性成分と、単糖、二糖、多糖類(例えば、乳糖又はデンプン)など適切な粉末基剤 (担体/希釈剤/賦形剤物質)との吸入用粉末混合物を含む。乳糖の使用が好ましい。乳糖は、例えば、無水乳糖であっても、α-乳糖一水和物であってもよい。一実施形態では、担体は、α-乳糖一水和物である。
本発明に記載の乾燥粉末組成物は、担体を含むことができる。担体は、それが乳糖、例えば、α-乳糖一水和物である場合、製剤の約91〜約99重量%、例えば、97.7〜99.0重量%、又は91.0〜99.2重量%を構成することができる。一般に、担体、例えば、乳糖の粒径は、本発明の範囲内の吸入医薬よりはるかに大きい。担体が、乳糖である場合、通常、60〜90μm のMMD(質量メジアン直径)を有する粉砕乳糖として存在する。
乳糖成分は、微細な乳糖画分を含むことができる。「微細な」乳糖画分は、7μm未満、例えば、6μm未満、例えば5μm未満の粒径を有する乳糖の画分と定義される。「微細な」乳糖画分の粒径は、4.5μm未満でもよい。微細な乳糖画分は、存在するなら、全乳糖成分の2から10重量%、例えば3から6重量%の微細乳糖、例えば、4.5重量%の微細乳糖を構成し得る。
乾燥粉末組成物は、活性成分及び担体に加えて、糖エステル、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなどのさらなる賦形剤(例えば、第３の作用物質)を含むこともできる。或いは、活性成分は、賦形剤なしで提供することもできる。
ステアリン酸マグネシウムは、組成物中に存在する場合、一般に、組成物の合計重量に対して約0.2〜2重量%、例えば、0.6〜2重量%又は0.5〜1.75重量%、例えば、0.6%、0.75%、1%、1.25%又は1.5重量%の量で使用される。ステアリン酸マグネシウムは、通常、1〜50μm、より詳細には1〜20μm、例えば、1〜10μmの範囲の粒径を有する。ステアリン酸マグネシウムの市販供給源として、Peter Greven、Covidien/Mallinckodt及びFACIが挙げられる。
本発明は、式(I)の化合物と、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩とを含み、これら2種の化合物の少なくとも一方が薬学上許容される担体及び第３の作用物質を用いて製剤化された乾燥粉末インヘラーをさらに提供する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物と、式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩とを含み、両方の化合物が薬学上許容される担体及び第３の作用物質を用いて別々に又は一緒に製剤化された乾燥粉末インヘラーをさらに提供する。
本発明は、逐次投与又は同時投与のために、それぞれが薬学上許容される担体及び第３の作用物質を用いて別々に製剤化された4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとを含み、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドが、約31.25mcg/用量又は15.625mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する乾燥粉末インヘラーをさらに提供する。
一実施形態では、前記第３の作用物質は、ステアリン酸マグネシウムである。
本発明は、逐次投与又は同時投与のために、それぞれが薬学上許容される担体としての乳糖及び第３の作用物質としてのステアリン酸マグネシウムを用いて別々に製剤化された4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートと、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとを含み、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドが、31.25mcg/用量又は15.625mcg/用量の遊離カチオンを送達する量で存在する乾燥粉末インヘラーをさらに提供する。
本発明の乾燥粉末インヘラーは、例えば、貯槽式乾燥粉末インヘラー、単位用量用乾燥粉末インヘラー、及び事前計量式多回用量用乾燥粉末インヘラーであってよい。
組成物は、適切な乾燥粉末インヘラーによる送達のために単位剤形で提供することができる。吸入によって肺に局所送達するための乾燥粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジで、又は例えば積層アルミニウム箔製のブリスターで提供することができる。
カプセル、カートリッジ又はブリスターのそれぞれは、一般に、約31〜32mcg又は15〜16mcg、例えば約31.25mcg又は約15.6mcg、例えば31.25mcg又は15.625mcgの式(I)の化合物の遊離カチオン、及び/又は1mcg〜400mcg、例えば1〜100mcg、例えば25mcgの式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩を含むことができる。製剤の包装は、単位用量又は多回用量での送達に適合させることができる。上記の通り、式(I)の化合物及び式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩は、独立に又は混合物として製剤化することができる。したがって、前記化合物を、必要と思われるさらなる賦形剤を用いて又は用いないで、別々の単位用量中に組み込むことができ、或いは単一の単位用量中で組み合わせることができる。
さらなる実施形態では、カプセル、カートリッジ又はブリスターのそれぞれは、31.25mcg又は15.625mcgの式(I)の化合物の遊離カチオン、及び/又は25mcgの式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩を含むことができる。
さらなる実施形態では、カプセル、カートリッジ又はブリスターのそれぞれは、31.25mcg又は15.625mcgの4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの遊離カチオン及び/又は25mcgの4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートを含むことができる。
一実施形態では、吸入投与に適した組成物を、適切な乾燥粉末インヘラーの内部に取り付けられる薬剤パック(複数可)上に準備された複数の密封投与容器中に組み込むことができる。該容器は、破断可能であるか、剥皮可能であるか、或いは一つずつ開封可能であればよく、乾燥粉末組成物の投与量は、当技術分野で公知のように、吸入デバイスのマウスピースを通した吸入により投与される。薬剤パックは、いくつかの異なる形態、例えば、円板又は細長いストリップの形状を取ることができる。代表的な吸入デバイスは、GlaxoSmithKlineによって市販されているDISKHALER(商標)及びDISKUS(商標)デバイスである。DISKUS(商標)吸入デバイスは、例えばGB2242134Aに記載されている。
吸入投与に適した組成物は、吸入デバイス中のバルク貯槽として提供することもでき、その場合、該デバイスは、貯槽から吸入導管へ向かう組成物の投与量を計量するための計量機構を備え、患者は、吸入デバイスのマウスピースで吸い込むことによって、計量された投与量を吸入することができる。典型的な市販のこの部類のデバイスが、AstraZenecaのTURBUHALER(商標)、ScheringのTWISTHALER(商標)、及びInnovataのCLICKHALER(商標)である。
吸入可能な乾燥粉末組成物のためのさらなる送達方法は、計量された投与量の組成物をカプセル中に(カプセル毎に一投与量を)準備することであり、次いで、該カプセルを、典型的には患者が必要に応じて適切な乾燥粉末インヘラー中に装填する。該デバイスは、カプセルを破断、穿刺、さもなければ開封するための手段を有し、結果として、患者がデバイスのマウスピースで吸入すると、その投与量を患者の肺中に取り込むことができる。このようなデバイスの市販例として、GlaxoSmithKlineのROTAHALER(商標)及びBoehringer IngelheimのHANDIHALER(商標)を挙げることができる。
乾燥粉末組成物は、また、式(I)の化合物及び式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩を、任意選択で1種以上の賦形剤と混合して別々に収納することを可能にする乾燥粉末インヘラー中で提供することができる。したがって、例えば、組合せ中の個々の化合物は、同時に投与可能であるが、例えば、WO2003/061743A1、WO2007/012871A1、及び/又はWO2007/068896に記載のように、別々の医薬組成物中で別個に貯蔵される。一実施形態において、有効成分の別々の収納を可能にする送達デバイスは、剥皮可能なブリスターストリップ形態の二つの薬剤パックを有するインヘラーデバイスであり、各パックは、その長さに沿って配列されたブリスターポケット中に事前に計量された投与量を含む。前記デバイスは、デバイスを作動させる毎に、各ストリップのポケットを剥皮して開封し、且つ各パックのそれぞれ新たに暴露される投与量が、デバイスのマウスピースと通じている多岐管に隣接するようにパックを配置する内部指示機構を有する。患者がマウスピースで吸入すると、各投与量は、その関連するポケットから多岐管中に吸い出され、マウスピースを経由して患者の呼吸器に取り込まれる。したがって、デバイスを使用する毎に、患者は、各薬剤パックからのある投与量からなる併用療法を施される。異なる化合物を別々に収納することを可能にするさらなるデバイスが、InnovataのDUOHALER(商標)である。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール及び、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートを含む薬学上許容されるその塩は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第03/024439号(実施例78(i))に記載されている通りに調製することができる。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドは、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第2005/104745号(Glaxo Group Limited)の実施例84として記載されている。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第02/12265号(Glaxo Group Limited)の実施例1として記載されている。
臨床研究
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドは、前臨床モデルにおいて、肺に直接的に投与されると、インビトロではヒトM3受容体での緩慢な可逆性を、インビボでは長い作用持続時間を示す、有効で長時間作用型の、強力な汎活性のある抗ムスカリン性気管支拡張剤であることが見出された。インビトロモデルを使用して、吸入を介して動物中に投与した場合に、並びにその後の健常志願者及びCOPD対象における初期研究で確認されたこの化合物の長い作用持続時間は、COPD用の1日1回型気管支拡張剤としてのこの化合物の使用可能性を支持している。
この化合物の安全性、耐容性、薬物動態、及び薬力学を調べるため、健常志願者及びCOPD患者の双方において、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドを使用していくつかの臨床薬理学的研究を実施した。プレチスモグラフィー(sGaw、Raw)及びスパイロメトリー(FEV1)により測定されるこの化合物の単回吸入投与量の気管支拡張効果及び作用持続時間を、上で言及した研究のいくつかで評価した。これらの研究は、化合物に対して臨床的に意味のある気管支拡張及び24時間の作用持続時間を示した。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの投与量を示す場合、この投与量は、常に、塩ではなく活性部分である4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、すなわち遊離カチオンに関する。
COPDを有する対象における4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの安全性、有効性及び薬物動態を評価するように設計された一つのこのような研究において、14日間の治療期間にわたって服用された5種類の1日1回での投与量(62.5mcg、125mcg、250mcg、500mcg及び1000mcg)は、プラセボに比較して肺機能の統計的に有意な改善をもたらした。すべての1日1回の投与量は、オープンラベルのチオトロピウム活性対照(18mcgを1日1回)に比べてトラフFEV1の数値的により大きな改善を示した。さらに、この研究により、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドが1日1回のプロフィールを有することが確認された。
さらなる研究により、COPDを有する対象において28日間にわたって乾燥粉末インヘラーを介して1日1回で投与された3種の投与量(125mcg、250mcg及び500mcg)の4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの有効性及び安全性を評価した。この研究により、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドは、安全且つ効果的であると思われ、有意な気管支拡張を24時間にわたって維持することが確認された。
さらなる研究は、1日1回で投与される4種の投与量(125mcg、62.5mcg、31.25mcg及び15.6mcg)、及び1日2回で投与される2種の投与量(31.25mcg及び15.625mcg)の安全性及び有効性を評価するものとする。投与は乾燥粉末インヘラーによるものとする。
式(II)の化合物(α-フェニルケイ皮酸塩又はトリフェニル酢酸塩として)
α-フェニルケイ皮酸塩又はトリフェニル酢酸塩としての式(II)の化合物が、単一用量及び反復用量研究を含む多数の臨床薬理研究で研究されてきた。加えて、こうした研究によって、乳糖とセロビオースオクタアセテート又はステアリン酸マグネシウムのいずれかとを用いて製剤化された式(II)の化合物が評価されてきた。
喘息患者では、プラセボと比較して、トラフ(24時間)FEV1における統計的及び臨床的に顕著な改善が、試験された式(II)の化合物のすべての投与量において観察された。式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩 (乳糖とステアリン酸マグネシウムとを含む)の25mcg〜100mcgの単一用量は、プラセボに対して、平均投与後23〜24時間FEV1における200mL以上の増加によって評価される24時間の作用持続を示した。
COPD患者では、式(II)の化合物のα-フェニルケイ皮酸塩 (乳糖のみを含む)100mcg及び400mcgを用いた治療は、>100mLの加重平均トラフFEV1(22〜24時間)で、臨床的に関連するプラセボとの調整平均差を達成した。式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩 (乳糖とステアリン酸マグネシウムとを含む)の25mcg〜100mcgの単一用量は、プラセボに対して、平均投与後23〜24時間FEV1における190mL以上の増加によって評価される24時間の作用持続を示した。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)
数種の臨床薬理研究が、喘息患者における本化合物の安全性及び有効性を研究するために、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)を使用して実施された。
一つのこのような研究において、制御されていない持続性喘息を有する対象における4種の投与量の6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）の安全性及び有効性を評価した。無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較研究であるこの研究において、598名の患者は、6種の治療:1日1回のフルチカゾンフランカルボン酸エステル(25、50、100又は200mcg)、1日2回のフルチカゾンプロピオン酸エステル(100mcg)、又はプラセボの中の1種を8週間受け入れた。一次エンドポイントは、8週の時点でのトラフ(投与前)努力性1秒間呼気容量(FEV1)のベースラインからの変化とした。8週の時点で、1日1回50〜200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、プラセボに比較して、ベースラインからのトラフFEV1の有意により大きな増加を有し(p<0.05)、100mcg及び200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステルは200mLを超える増加を達成した。この研究は、制御されていない持続性喘息の治療のためのフルチカゾンフランカルボン酸エステル(100又は200mcgを1日1回)の使用を支持している。
併用療法
単剤療法及び併用療法として、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとトリフェニル酢酸塩としての式(II)の化合物の組み合わせを、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド及び式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩の単一吸入用量の安全性、耐容性、薬物動態及び薬力学を評価するための臨床試験の一部として、20〜65歳の16人の健康な日本人ボランティアに投与した。本研究は、無作為二重盲検プラセボ対照四元交差試験とし、4種の治療期間のそれぞれで、対象は単一用量の
・4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(500mcg用量)
・式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩(50mcg用量)
・同時に4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(500mcg用量)及び式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩(50mcg用量)、又は
・プラセボ
を投与された。研究への登録時に、対象は、ウィリアムデザインに基づいて4種の治療系列の一つに割り当てられた。
健康な日本人ボランティアでのこの臨床研究では、単一吸入用量として投与された4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(500mcg用量)及び式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩(50mcg用量)、並びに同時に投与された4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(500mcg用量)及び式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩(50mcg用量)の肺機能パラメ-タ-に対する効果が評価された。乾燥粉末インヘラーを使用して投与された単一吸入用量及び組み合わせは、耐容性が高いことが判明した。本研究では、FEV1値が記録された。FEV1値は、プラセボと比較してすべての治療群で大きかった。4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(500mcg用量)及び式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩 (50mcg用量)を同時に投与された群は、プラセボに対して最大の差を示した。
医薬製剤
ブレンドの調製
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
全体として、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの用量が示された場合、これは、塩ではなく、活性部分である4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、つまり、遊離カチオンに関連する。
Ph.Eur/USNFの要件に合致し、DMV Fronterra Excipientsを供給源とする医薬グレ-ドα-乳糖一水和物を使用することができる。使用の前に、α-乳糖一水和物は、粗い篩(例えば、メッシュサイズ500又は800ミクロンを有する)で篩い分けることができる。α-乳糖一水和物の微細レベルは、4.5ミクロン未満が4.5%であってよく、これはレーザー回折によって測定することができる。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドを、使用前に、APTMマイクロナイザーで微細化して1〜5ミクロン、例えば2〜5ミクロンの質量メジアン径を得る。
8〜12ミクロンの質量メジアン粒径で供給され、Ph.Eur/USNFの要件に合致し、Peter Grevenを供給源とする医薬グレードのステアリン酸マグネシウムを使用することができる。
ブレンドA
乳糖一水和物を、篩に通過させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと組み合わせ、高せん断ミキサー(QMM、PMA又はTRVシリーズミキサー、例えばTRV25やTRV65)又は低せん断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用してブレンドして、以後ブレンドAと呼称されるステアリン酸マグネシウム/乳糖プレミックスを得ることができる。
ブレンドB
最終的なブレンドBは以下のようにして得ることができる。ある量のブレンドA及び4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドを、例えば、COMIL(商標)を使用して篩い分け、次いで、高せん断ミキサー(QMM、PMA又はTRVシリーズミキサー、例えばTRV25やTRV65)又は低せん断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用して残りのブレンドAとブレンドすることができる。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの粉末ブレンドのための代表的なバッチ処方(ブリスター当たり62.5マイクログラム)
Figure 2014518894
注:74.1gは、62.5gの遊離カチオンに相当する。添加される4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの量は、投入原薬の指定された純度を反映するように調整することができる。
ブリスター当たり31.25mcg又は15.625mcgなどの他の量の活性物質を含むブリスターのための4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの粉末ブレンドは、同じ手順を使用して調製することができる。
ブレンド化パラメーター(TRV25を12.5kgのスケールで使用)
Figure 2014518894
ブリスターストリップの調製
次いで、ブレンドした組成物は、吸入用乾燥粉末の供給に一般に使用される型のブリスターストリップ内に移行することができ(ブリスター当たりのブレンドの典型的な平均公称量は12.5〜13.5mgである)、ブリスターストリップを慣用的な様式で密封した。
式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩
Ph.Eur/USNFの要件に合致し、DMV Fronterra Excipientsを供給源とすることができる医薬グレードのα-乳糖一水和物を使用することができる。使用の前に、α-乳糖一水和物は、粗い篩(通常のメッシュサイズは500ミクロン)で篩い分けることができる。α-乳糖一水和物の微細レベルは、4.5ミクロン未満が4.5%であってよく、これはレーザー回折によって測定することができる。
式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩を、使用前に、APTMマイクロナイザーで微細化し、1〜5ミクロン、例えば2〜5ミクロン、例えば1.8ミクロンのMMD(質量メジアン径)を得る。
8〜12ミクロンの質量メジアン粒径で供給され、Ph.Eur/USNFの要件に合致し、Peter Grevenを供給源とすることができる医薬グレードのステアリン酸マグネシウムを使用することができる。
ブレンドA
乳糖一水和物を、篩に通過させ、次いで、ステアリン酸マグネシウム(通常、130g)と合わせ、高せん断ミキサー(QMM、PMA又はTRVシリーズミキサー、例えばTRV25やTRV65)又は低せん断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用してブレンドして、以後ブレンドAと呼称されるステアリン酸マグネシウム/乳糖プレミックスを得ることができる。
ブレンドB
最終的なブレンドBは以下のようにして得ることができる。適切な量のブレンドA及び式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩(通常、5〜165g)を、例えば、COMIL(商標)を使用して篩い分け、次いで、高せん断ミキサー(QMM、PMA又はTRVシリーズミキサー)又は低せん断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用して残りのブレンドAとブレンドすることができる。ブレンド中の式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩の最終濃度は、通常、遊離塩基当量として0.02重量%〜0.8重量%の範囲である。
ブリスターストリップの調製
ブレンドした組成物を、吸入用乾燥粉末の供給に一般に使用される型のブリスターストリップ内に移行し(ブリスター当たりのブレンドBの典型的な平均公称量は12.5〜13.5mgで、次いで、ブリスターストリップを慣用的な様式で密封する。
調製例
上記の手順を使用して、以下の例示的製剤を調製することができる:
Figure 2014518894
注:使用される式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩の量は、塩基から塩への転換係数1.59に基づく。例えば、41gの式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩は、25gの遊離塩基に相当する。
ブレンド化パラメーター例(TRV25を13kgのスケールで使用。式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩の粉末ブレンド(25マイクログラムブリスター))
Figure 2014518894
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)
Ph.Eur/USNFの要件に合致し、DMV Fronterra Excipientsを供給源とする医薬級α-乳糖一水和物を使用することができる。使用の前に、α-乳糖一水和物は、粗い篩(例えば、メッシュサイズ500又は800ミクロンである)で篩い分けることができる。α-乳糖一水和物の微細レベルは、4.5ミクロン未満が5〜8%であってよく、これはレーザー回折によって測定することができる。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)を、使用前に、APTMマイクロナイザーで微細化して、1〜5ミクロンの質量メジアン径を得る。
ブレンド
乳糖一水和物を、篩に通させ、次いで、高せん断ミキサー(QMM、PMA又はTRVシリーズミキサー、例えばTRV25やTRV65)又は低せん断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用して6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)とブレンドすることができる。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)のための代表的なバッチ処方
粉末ブレンド（ブリスター当たり100マイクログラム）
Figure 2014518894
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)のための代表的なバッチ処方
粉末ブレンド（ブリスター当たり200マイクログラム）
Figure 2014518894
ブレンド化パラメーター例(TRV25を10.5kgのスケールで使用）
Figure 2014518894
ブリスターストリップの調製
次いで、ブレンドした組成物は、吸入用乾燥粉末の供給に一般に使用される型のブリスターストリップ内に移行することができ(ブリスター当たりのブレンドの典型的な平均公称量は12.5〜13.5mgである)、ブリスターストリップを慣用的な様式で密封した。
ブリスター当たり25mcg又は50mcgなどの他の量の活性物質を含むブリスターのための6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)の粉末ブレンドは、同じ手順を使用して調製することができる。
乾燥粉末吸入装置例
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドは、1つ又は2つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。1つ又は2つのストリップはそれぞれ、微細化4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(ブリスター当たり31.25又は15.625mcg)と、ステアリン酸マグネシウムと、乳糖一水和物とのブレンドを含む。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドは、1つ又は2つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。1つ又は2つのストリップはそれぞれ、微細化4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(ブリスター当たり31.25又は15.625mcg)と、ステアリン酸マグネシウム(ブリスター当たり、合計粉末重量の0.6重量%の量)と、乳糖一水和物とのブレンドを含む。DPI装置は、作動すると、2つのブリスターストリップのそれぞれから同時に単一ブリスターの内容物を送達する。それぞれのブリスターストリップは、ストリップ当たり30個のブリスターを含む二重箔積層物である。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド及び式(II)の化合物のトリフェニル酢酸塩は、2つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーによって投与することができる。一方のストリップは、微細化4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(ブリスター当たり31.25又は15.625mcg)と、ステアリン酸マグネシウムと、乳糖一水和物とのブレンドを含む。第2のストリップは、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニル酢酸塩 (ブリスター当たり25mcg)と、ステアリン酸マグネシウムと、乳糖一水和物のブレンドを含む。
さらなる実施形態では、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド及び4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートは、2つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーによって投与することができ、一方のストリップは、微細化4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(ブリスター当たり31.25又は15.625mcg)と、ステアリン酸マグネシウム(ブリスター当たり、合計粉末重量の0.6重量%の量)と、乳糖一水和物とのブレンドを含む。第2のストリップは、微細化4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテート(ブリスター当たり25mcg)と、ステアリン酸マグネシウム(ブリスター当たり、合計粉末重量の1.0重量%の量)と、乳糖一水和物とのブレンドを含む。DPI装置は、作動すると、2つのブリスターストリップのそれぞれから同時に単一ブリスターの内容物を送達する。それぞれのブリスターストリップは、ストリップ当たり30個のブリスターを含む二重箔積層物である。
さらなる実施形態では、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド及び4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテートは、2つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーによって投与することができ、一方のストリップは、微細化4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(ブリスター当たり31.25又は15.625mcg)と、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニルアセテート(ブリスター当たり25mcg)と、ステアリン酸マグネシウムと、乳糖一水和物とのブレンドを含む。第2のストリップは、ブリスター当たり100又は200mcgの量の6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)と、乳糖一水和物とのブレンドを含む。DPI装置は、作動すると、2つのブリスターストリップのそれぞれから同時に単一ブリスターの内容物を送達する。それぞれのブリスターストリップは、ストリップ当たり7、14又は30個の充填ブリスターを含む二重箔積層物である。
本明細書中で引用される、限定はされないが特許及び特許出願を含むすべての刊行物は、あたかもそれぞれ個々の刊行物が、具体的且つ個別的に参照により完全に陳述されているがごとく本明細書に組み込まれるように指示されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
上記の説明は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示している。本明細書で具体的に開示された実施形態の修正又は改善は、次の特許請求の範囲に包含される。さらなる詳述なしに、当業者は、前記の説明を利用して、本発明をその最大限まで利用することができると考えられる。したがって、本明細書中の実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではなく、単なる例として解釈されるべきである。排他的な所有権又は特権が主張される本発明の実施形態は、次のように規定される。

Claims (35)

  1. 式(I)
    Figure 2014518894
     [式中、X-は、薬学上許容されるアニオンであり、式(I)の化合物の遊離カチオンは、約31〜32mcg/用量又は約15〜16mcg/用量の量で存在する]
    の化合物を含む乾燥粉末インヘラー。
  2. 式(I)の化合物の遊離カチオンが、約31.25mcg/用量又は約15.6mcg/用量の量で存在する、請求項1に記載の乾燥粉末インヘラー。
  3. 式(I)の化合物の遊離カチオンが、31.25mcg/用量又は15.6mcg/用量の量で存在する、請求項1又は2に記載の乾燥粉末インヘラー。
  4. 式(I)の化合物の遊離カチオンが、15.625mcg/用量の量で存在する、請求項1〜3のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  5. 式(II)
    Figure 2014518894
     の化合物又は薬学上許容されるその塩をさらに含む、請求項1〜4のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  6. X-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  7. 式(I)の化合物が、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドである、請求項1〜6のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  8. 式(II)の化合物が、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール α-フェニルシンナメートである、請求項5〜7のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  9. 式(II)の化合物が、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール トリフェニルアセテートである、請求項5〜8のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  10. 貯槽式乾燥粉末インヘラー、単位用量用乾燥粉末インヘラー、及び事前計量式多回用量用乾燥粉末インヘラーからなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の乾燥粉末インヘラー。
  11. 式(I)の化合物及び式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩が、別々の組成物として提供される、請求項1〜10のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  12. 式(I)の化合物及び式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩が、混合された組成物として提供される、請求項1〜10のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  13. 式(I)の化合物又は式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩の前記組成物の少なくとも一方が、担体を含む、請求項11又は12に記載の乾燥粉末インヘラー。
  14. 式(I)の化合物及び式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩の組成物の両方が、担体を含む、請求項11又は12に記載の乾燥粉末インヘラー。
  15. 担体が乳糖である、請求項13又は14に記載の乾燥粉末インヘラー。
  16. 前記組成物の少なくとも一方が、第３の作用物質を含む、請求項11〜15のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  17. 組成物の両方が、第３の作用物質を含む、請求項11〜15のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  18. 第３の作用物質が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項16に記載の乾燥粉末インヘラー。
  19. 両方の組成物中の第３の作用物質が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項17に記載の乾燥粉末インヘラー。
  20. ステアリン酸マグネシウムが、式(I)の化合物の組成物中に約0.6重量%の量で、及び/又は式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩の組成物中に約1.0重量%の量で、存在する、請求項19に記載の乾燥粉末インヘラー。
  21. 前記別々の又は混合された組成物が、単位用量の形態で存在する、請求項10〜20のいずれか一項に記載の乾燥粉末インヘラー。
  22. 単位用量の形態が、カプセル、カートリッジ又はブリスターパックである、請求項21に記載の乾燥粉末インヘラー。
  23. 式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩が、1〜100mcg/用量の量で存在する、請求項5〜22のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  24. 式(II)の化合物又は薬学上許容されるその塩が、25mcg/用量の量で存在する、請求項5〜23のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  25. フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド、ブデソニド及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)からなる群から選択される吸入コルチコステロイドをさらに含む、請求項1〜24のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  26. 吸入コルチコステロイドが、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)である、請求項25に記載の乾燥粉末インヘラー。
  27. 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)が、約100mcg/用量又は約200mcg/用量の量で存在する、請求項26に記載の乾燥粉末インヘラー。
  28. 炎症性疾患又は呼吸器疾患の治療において使用するための、請求項1〜27のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
  29. 炎症性疾患又は呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、末梢気道疾患、気管支拡張症及び嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項28に記載の使用のための乾燥粉末インヘラー。
  30. 炎症性疾患又は呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は喘息である、請求項29に記載の使用のための乾燥粉末インヘラー。
  31. 乾燥粉末インヘラーが、1日に1回使用される、請求項30に記載の使用のための乾燥粉末インヘラー。
  32. 炎症性疾患又は呼吸器疾患を治療するための方法であって、その必要のある患者に請求項1〜27のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラーを投与するステップを含む、方法。
  33. 炎症性疾患又は呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、末梢気道疾患、気管支拡張症及び嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
  34. 炎症性疾患又は呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は喘息である、請求項33に記載の方法。
  35. 乾燥粉末インヘラーが、1日に1回使用される、請求項32〜34のいずれかに記載の方法。
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