KR100886990B1 - 비정상적인 세포성장의 치료를 위한 피리미딘 유도체 - Google Patents

비정상적인 세포성장의 치료를 위한 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 (여기에서 R1-R4는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006082893189-pct00038
이러한 신규한 피리미딘 유도체는 포유동물에게서 암과 같은 비정상적인 세포성장을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한, 포유동물, 특히 인간에게서 비정상적인 세포성장의 치료시에 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
피리미딘 유도체, 비정상적인 세포성장, 암, 타이로신 키나제 억제제.

Description

비정상적인 세포성장의 치료를 위한 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ABNORMAL CELL GROWTH}
관련 출원에 대한 상호-참조
2002년 12월 20일자 출원된 미국 특허출원 제 60/435,670 호 (Attorney Docket No. PC25339) 및 2003년 9월 5일자 출원된 미국 특허출원 제 60/500,742 호 (Attorney Docket No. PC25937)를 참고로 한다.
발명의 배경
본 발명은 포유동물에서 암과 같은 비정상적인 세포성장의 치료에 유용한 신규의 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 포유동물, 특히 인간에게서 비정상적인 세포성장의 치료 시에 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세포는 그의 DNA의 일부분을 종양원 (즉, 활성화하면 악성 종양세포의 형성을 유도하는 유전자)으로 형질전환시킴으로써 암성이 될 수 있는 것으로 알려져 있다. 다수의 종양원은 세포 형질전환을 야기할 수 있는 비정상 타이로신 키나제인 단백질을 코딩한다. 또는, 정상적인 원종양원성 타이로신 키나제의 과발현이 또한 증식성 질환을 야기할 수 있으며, 때때로 악성 표현형을 나타낼 수 있다.
수용체 타이로신 키나제는 세포막에 걸려있으며, 표피성장인자와 같은 성장인자에 대한 세포와 결합영역, 막횡단 영역, 및 단백질 내의 특정 타이로신 잔기를 포스포릴화시킴으로써 세포 증식에 영향을 미치는 키나제로서 작용하는 세포내 부분을 포함하는 효소이다. 그 밖의 다른 수용체 타이로신 키나제에는 c-erB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr 및 VEGFR이 포함된다. 이러한 키나제는 유방암, 결장암, 직장암 또는 위암과 같은 위장관암, 백혈병, 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암과 같은 통상적인 인간 암에서 빈번하게 비정상 발현되는 것으로 알려져 있다. 또한, 타이로신 키나제 활성을 갖는 표피성장인자 수용체 (EGFR)은 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 유방, 두경부, 식도, 부인과적 및 갑상선 종양과 같은 다수의 인간 암에서 돌연변이되고/되거나 과발현되는 것으로 알려져 있다.
따라서, 수용체 타이로신 키나제의 억제제는 포유동물 암세포의 성장의 선택적 억제제로서 유용한 것으로 인식되고 있다. 예를 들어, 타이로신 키나제 억제제인 에르브스타틴 (erbstatin)은 무흉선성 누드 마우스 (athymic nude mice)에서 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 (EGFR)을 발현하는 이식된 인간 유방암의 성장을 선택적으로 약화시키지만, EGF 수용체를 발현하지 않는 다른 암의 성장에 대해서는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 특정의 수용체 타이로신 키나제의 선택적 억제제는 포유동물에서 비정상적인 세포성장, 특히 암의 치료에 유용하다. 수용체 타이로신 키나제 이외에도, FAK (focal adhesion kinase), lck, src, abl 또는 세린/트레오닌 키나제 (예를 들어, 사이클린 의존성 키나제)와 같은 특정의 비-수용체 타이로신 키나제의 선택적 억제제가 포유동물에서 비정상적인 세포성장, 특히 암의 치료에 유용하다. FAK는 또한 단백질-타이로신 키나제 2, PTK2로 공지되어 있다.
설득력있는 증거는 세포질 비-수용체 타이로신 키나제인 FAK가 세포-매트릭스 단일 형질도입 경로에서 필수적인 역할을 하며 (Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239), 그의 비정상 활성화는 종양의 전이 잠재성의 증거와 연관이 있음 (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755)을 시사한다. FAK는 최초에 v-Src에 의해서 형질전환된 세포에서 고도로 타이로신-포스포릴화된 125 kDa 단백질로 확인되었다. 그 후, FAK는 배양된 세포와 그들의 원기질 및 강력한 타이로신 포스포릴화의 잔기 사이의 접촉점인 병소 유착부에 국재화하는 타이로신 키나제인 것으로 밝혀졌다. FAK는 인테그린에 대한 세포와 매트릭스 (ECM)-결합에 대한 반응으로 포스포릴화되고, 따라서 활성화된다. 최근에, 연구에 의해서 종양의 침습성 형질전환 및 FAK의 발현의 감쇠 (안티센스 올리고뉴클레오타이드의 사용으로 인함)를 수반하는 FAK mRNA 레벨의 증가가 종양세포의 세포소멸을 유도하는 것으로 입증되었다 (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff . 7: 413-418). FAK는 대부분의 조직 타입에서 발현될 뿐만 아니라, 대부분의 인간 암, 특히 매우 침습성인 전이부에서 상승된 레벨로 확인된다.
스티렌 유도체와 같은 다양한 화합물은 또한, 타이로신 키나제 억제특성을 갖는 것으로 나타났다. 5개의 유럽특허공보, 즉 EP 0 566 226 A1 (1993년 10월 20일에 공개됨), EP 0 602 851 A1 (1994년 6월 22일에 공개됨), EP 0 635 507 A1 (1995년 1월 25일에 공개됨), EP 0 635 498 A1 (1995년 1월 25일에 공개됨), 및 EP 0 520 722 A1 (1992년 12월 30일에 공개됨)은 그들의 타이로신 키나제 억제특성으로 인한 항암특성을 갖는 것으로 특정의 비사이클릭 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체를 언급하고 있다.
또한, 국제특허출원 WO 92/20642 (1992년 11월 26일에 공개됨)는 비정상적인 세포증식을 억제하는데 유용한 타이로신 키나제 억제제로서 특정의 비스-모노 및 비사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 언급하였다. 국제특허출원 WO 96/16960 (1996년 6월 6일에 공개됨), WO 96/09294 (1996년 3월 6일에 공개됨), WO 97/30034 (1997년 8월 21일에 공개됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일에 공개됨), 및 WO 98/02438 (1998년 1월 22일에 공개됨)도 또한 동일한 목적에 유용한 타이로신 키나제 억제제로서 치환된 비사이클릭 헤테로방향족 유도체를 언급하였다. 또한, 이하의 공보 리스트는 임의로 타이로신 키나제 억제제로서 사용될 수 있는 비스-모노 및 비사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다: WO 03/030909, WO 03/032997, 미국특허출원 제 2003/0181474 호, 미국특허출원 제 2003/0162802 호, 미국특허 제 5,863,924 호, WO 03/078404, 미국특허 제 4,507,146 호, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, 미국특허출원 제 2002/156087 호, WO 02/102783, 및 WO 03/063794.
2003년 12월 11일에 출원된 미국특허출원 제 10/734,039 호 (Attorney Docket No. PC25339A)는 키나제 억제제, 더욱 특히는 FAK의 억제제인 광범위한 부류의 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 더욱이, 2003년 12월 11일에 출원된 미국특허출원 제 10/733,215 호 (Attorney Docket No. PC25937A)는 더욱 구체적으 로 타이로신 키나제 억제제, 더욱 특히는 FAK 억제제인 피리미딘 유도체의 하위 집합 즉 5-아미노옥스인돌을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이들과 같은 화합물은 비정상적인 세포성장의 치료에 유용하다.
따라서, 포유동물에서 암과 같은 비정상적인 세포성장의 치료에 유용한 특정의 수용체 및 비-수용체 타이로신 키나제의 추가의 선택적 억제제에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 키나제 억제제 및 비-수용체 타이로신 키나제인 FAK의 억제제이며, 비정상적인 세포성장의 치료에 유용한 신규한 피리미딘 유도체를 제공한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭 (prodrug)을 제공한다:
Figure 112006082893189-pct00001
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수이며;
각각의 R1은 수소, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2- C9)헤테로사이클릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이고, 여기에서 상기 R1 치환체인 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, 및 -NR12SO2R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며;
각각의 R2는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12 및 -CONR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이고, 여기에서 상기 R2 치환체인 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알 케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12 및 -CONR5R6은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 사이클릭 기, -(C3-C10)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 사이클릭 기는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 상기 사이클릭 기의 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고, 상기의 사이클릭 기는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재되며;
R3는 (a) 수소;
(b) 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1- C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C6-C10)아릴 또는 -(C1-C9)헤테로아릴 (여기에서, 상기의 -(C6-C10)아릴 또는 -(C1-C9)헤테로아릴은 -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재된다);
(c) 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴 (여기에서, 상기의 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴은 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재된다); 및
(d) 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬 (여기에서, 상기의 -(C1-C6)알킬은 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재된다)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고,
여기에서 각각의 R3 (b)-(d) 치환체, 잔기 또는 원소는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -C=N-OH, -C=N-O(C1-C6 알킬), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 래디칼에 의해서 임의로 치환되며;
R4는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고, 여기에서 상기의 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴 R4 치환체는 수소, 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -CN, -NR5R6, -OR5, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -SO2NR5R6, -NR12SO2R7, -SO2R7 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 상기 -CONR5R8 기의 R5 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R5 및 R6는 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -COR12 및 -SO2R12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체이며, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -COR12 및 -SO2R12인 R5 또는 R6 치환체는 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -NH(C3-C7)사이클로알킬, -NH(C2-C9)헤테로사이클릴, -NH(C6-C10)아릴, -NH(C1-C9)헤테로아 릴, -N((C1-C6)알킬)2, -N((C3-C7)사이클로알킬)2, -N((C2-C9)헤테로사이클릴)2, -N((C6-C10)아릴)2, -N((C1-C9)헤테로아릴)2, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -O(C6-C10)아릴, -O(C1-C9)헤테로아릴, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R7, -SO2NR5R6, -NR12SO2R7, -SO2R7, -CONH2, -CONHR7 및 -CONR7R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 상기 -CONR7R8의 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나;
R5 및 R6가 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 여기에서 상기 -(C2-C9)헤테로사이클릴 기는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR7R8, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 상기 -(C2-C9)헤테로사이클릴 기의 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R7 기에 의해서 임의로 치환되고, 상기의 -(C2-C9)헤테로사이클릴 기는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재되며;
R7은 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 R7 치환체는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR12 2 및 -O(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며;
R8은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 R8 치환체는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알 킬, -NH2, -NHR9, -NR9 2, -OR9, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R10, -CONH2, -CONHR10 및 -CONR10R11로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 -CONR10R11의 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R9 및 R10은 각각 -(C1-C6)알킬이며;
R11은 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이며, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 R12 치환체는 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -NH(C3-C7)사이클로알킬, -NH(C2-C9)헤테로사이클릴, -NH(C6-C10)아릴, -NH(C1-C9)헤테로아릴, -N((C1-C6)알킬)2, -N((C3-C7)사이클로알킬)2, -N((C2-C9)헤테로사이클릴)2, -N((C6-C10)아릴)2, -N((C1-C9)헤테로아릴)2, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -O(C6-C10)아릴, -O(C1-C9)헤테로아 릴, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7 및 -CONR7R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 -CONR7R8의 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 또는 그 이상의 원자가 통상적으로 자연적으로 존재하는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하면 화학식 1로 열거된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소가 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 그 밖의 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직분포시험애서 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소가 그들의 제조 및 검출가능성의 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 필요조건으로 인하여 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부의 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소-표지된 화합물 및 그의 프로드럭은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용할 수 있는 동위원소-표지된 시약으로 치환시킴으로써 이하의 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기술된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다. 본 발명의 전술한 염기 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하기 위해서 사용되는 산은 비독성 산부가염, 즉 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같이 약물학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 염기부가염에 관한 것이다. 사실상 산성인 이들 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과의 비독성 염기염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기염에는 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아 민 부가염, 예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 유기 아민의 염기염과 같은 약물학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도되는 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 문구 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 다른 식으로 지적되지 않는 한은, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 사실상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산에 의해서 광범위한 종류의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산은 비독성 산부가염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같이 약물학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 아미노 기와 같은 염기성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에도 다양한 아미노산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물의 프로드럭을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 갖는 화학식 1 의 화합물은 프로드럭으로 전환될 수 있다. 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 두개 또는 그 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 펩타이드 결합을 통해서 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 천연적으로 존재하는 아미노산을 포함하며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 프로드럭은 또한, 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 카보닐 탄소 프로드럭 측쇄를 통해서 화학식 1의 상기 치환체에 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 보호기를 함유하는 화학식 1의 화합물을 포함한다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 발명의 화합물이 정제 또는 저장에 유용하며, 환자에게 투여하기 전에 제거될 수 있는 특정의 보호기를 사용하여 제조될 수도 있음을 인식할 수 있을 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 문헌 ("Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999))에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물의 모든 입체이성체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성체) 및 모든 광학이성체 (예를 들어, R 및 S 에난티오머), 및 이러한 이성체의 라세미, 부분입체이성체 및 그 밖의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염 및 프로드럭은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 호변이성체 형태, 및 이들의 기하이성체 및 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 호변이성체는 용액 중에서 호변이성체 셋트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서는 통상적으로 하나의 호변이성체가 우세하다. 비록 하나의 호변이성체가 기술되어 있지만, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체를 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 회전장애 이성체 (atropisomers)를 포함한다. 회전장애 이성체는 회전적으로 제한된 이성체로 분리될 수 있는 화학식 1의 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열로, 및 이들의 혼합물로 존재한다.
"적합한 치환체"는 화학적으로 및 약제학적으로 허용되는 작용기, 즉 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 부정하지 않는 잔기를 의미하는 것이다. 이러한 적합한 치환체는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 일상적으로 선택될 수 있다. 적합한 치환체의 설명적 예로는 할로 기, 퍼플루오로알킬 기, 퍼플루오로알콕시 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 하이드록시 기, 옥소 기, 머캅토 기, 알킬티오 기, 알콕시 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 기, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시 기, HO-(C=O)- 기, 아미노 기, 알킬- 및 디알킬아미노 기, 카바모일 기, 알킬카보닐 기, 알콕시카보닐 기, 알킬아미노카보닐 기, 디알킬아미노 카보닐 기, 아릴카보닐 기, 아릴옥시카보닐 기, 알킬설포닐 기, 아릴설포닐 기 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가들은 다수의 치환체는 추가의 치환체에 의해서 치환될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 적합한 치환체의 추가의 예로는 상기 정의한 바와 같은 R1 내지 R12를 포함하여 화학식 1의 화합물의 정의에서 열거된 것이 포함된다.
용어 "가 개재된"은 환 탄소원자가 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 원소에 의해서 치환된 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 치환체가 화학식
Figure 112006082893189-pct00002
와 같은 -(C6-C10)아릴인 경우에, 환은 환 탄소가 헤테로원자 질소에 의해서 치환되도록 질소 헤테로원자가 개재되거나 치환되어 화학식
Figure 112006082893189-pct00003
의 환을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 치환부 또는 개재부를 3개까지 수용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "알킬", 및 본 명세서에 언급된 다른 기 (예를 들어, 알콕시)의 알킬 잔기는 선형이거나 분지될 수 있고 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이급-부틸, tert-부틸); 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡 시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬와 같이 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 적합한 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로 문구 "각각의 상기 알킬"은 알콕시, 알케닐 또는 알키닐아미노와 같은 기 내의 어떤 선행하는 알킬 잔기라도 나타내는 것이다. 바람직한 알킬은 (C1-C6)알킬을 포함하며, 더욱 바람직한 것은 (C1-C4)알킬이고, 가장 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "사이클로알킬"은 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 함유하고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같이 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 적합한 치환체에 의해서 임의로 치환되는 모노, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클 환 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 및 비사이클로[5.2.0]노나닐 등)을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알케닐"은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡 시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의한 1 내지 3개의 적합한 치환체에 의해서 임의로 치환된, 에테닐, 1-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 불포화 래디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알키닐"은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의한 1 내지 3개의 적합한 치환체에 의해서 임의로 치환된, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 1개의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소쇄 래디칼을 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "카보닐" 또는 "(C=O)" (알킬카보닐, 알킬-(C=O)- 또는 알콕시카보닐과 같은 문구에서 사용됨)는 >C=O 잔기와 알킬 또는 아미노 기 (즉, 아미도 기)와 같은 이차 잔기의 결합을 의미한다. 알콕시카보닐아미노 (즉, 알콕시(C=O)-NH-)는 알킬 카바메이트 기를 의미한다. 카보닐 기는 또한 본 명세서에서 (C=O)와 동등하게 정의된다. 알킬카보닐아미노는 아세트아미드와 같은 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아릴"은 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 적합한 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 등과 같은 방향족 래디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로아릴"은 통상적으로 환 내에 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 기를 나타낸다. 상기의 헤테로원자 이외에도, 방향족 기는 임의로 환 내에 4개까지의 N 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의한 1 내지 3개의 적합한 치환체에 의해서 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 (예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "헤테로사이클릭"은 1-9개의 탄소원자 및 N, O, S(O)n 또는 NR로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 사이클릭 기를 나타낸다. 이러한 환의 예로는 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티아지닐, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라하이드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤즈옥사지닐 등 이 포함된다. 상기의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 환 시스템의 예는 임의로 1 또는 2개의 이중결합을 함유하며, 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의한 1 내지 3개의 적합한 치환체에 의해서 치환된 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-2-일, 1,2,5-옥사티아진-4-일 등이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 질소 헤테로원자는 N=, >N 및 -NH를 의미하며, 여기에서 N=은 질소 이중결합을 나타내고, >N은 두개의 결합 연결부를 함유하는 질소를 나타내고, -N은 하나의 결합을 함유하는 질소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "구체예"는 구별된 아속 (subgenera)으로의 화합물 또는 용도의 특정한 분족 (grouping)을 의미한다. 이러한 아속은 특정의 R1 또는 R3 기와 같은 하나의 특별한 치환체 따라서 인식할 수 있다. 그 밖의 다른 아 속은 R2가 수소이고 R1이 (C1-C6)알킬인 모든 화합물과 같이 다양한 치환체의 조합에 따라서 인식할 수 있다.
따라서, 본 발명은 R3가 수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R3가 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 (여기에서, 상기의 -(C6-C10)아릴 또는 -(C1-C9)헤테로아릴은 -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재된다)로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R3가 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴 (여기에서, 상기의 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴은 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재된다)로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R3가 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬 (여기에서, 상기의 -(C1-C6)알킬은 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 임의로 개재된다)인 화학식 1의 화합물이다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다:
Figure 112006082893189-pct00004
상기 식에서,
A는 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되며,
Figure 112006082893189-pct00005
Figure 112006082893189-pct00006
여기에서 m은 0 내지 3의 정수이고, R13은 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C2-C9)-헤테로사이클릴, O-(C1-C6)-알킬, O-(C3-C7)-사이클로알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)-사이클로알킬, NHSO2(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)(SO2(C1-C6-알킬)), N((C3-C7)사이클로 알킬(SO2(C1-C6-알킬)), N(C1-C6-알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), N((C3-C7)사이클로알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), OSO2(C1-C6)알킬, SO2CF3, SO2NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2NH(C3-C7)사이클로알킬, SO2NR5R6, SO2N((C1-C6)알킬)2, CF3, CO-(C1-C6)알킬, CO-(C3-C7)사이클로알킬, COCF3, CO2(C1-C6)알킬,
Figure 112006082893189-pct00007
및
Figure 112006082893189-pct00008
로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 3의 화합물이다:
Figure 112006082893189-pct00009
상기 식에서, B는 하기 화학식의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112006082893189-pct00010
또한, 화학식 4의 화합물이 제공된다:
Figure 112006082893189-pct00011
상기 식에서, D는 하기 화학식의 기들로 구성된 군으로부터 선택되며,
Figure 112006082893189-pct00012
Figure 112006082893189-pct00013
여기에서 q는 1 내지 2의 정수이다.
본 발명의 추가의 구체예는 하기 화학식 5의 화합물이다:
Figure 112006082893189-pct00014
상기 식에서, E는 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되며,
Figure 112006082893189-pct00015
여기에서 R14는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C2-C9)-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R15는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C2-C9)-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되는 화학식 1의 화합물을 고려한다. 바람직한 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬이다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6로부터 선택된 화학식 1의 화합물이다. 바람직한 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SO2NR5R6이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환 된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, 또는 -NR12SO2R7인 화학식 1의 화합물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR12SO2R7이다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6) 알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기 는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물이다.
또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2가 수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되며; R2가 수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 수소인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 수소인 화 학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 수소인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 수소인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 수소인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 -(C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있으며; n은 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R2가 -(C1-C6)알킬이며; n은 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 -(C1-C6)알킬이며; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알 킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며; n은 1인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며; n은 1인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 -(C1-C6)알킬이며; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 -(C1-C6)알킬이고; n은 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 -(C1-C6)알킬이며; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알 킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며, n은 1인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며; n은 1인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 -(C1-C6)알킬이며; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있으며; n은 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R2가 수소이며; n은 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 수소이며; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환 된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 수소이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되며; R2가 수소이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 수소이고; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 수소이고; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 수소이고; n이 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 수소이며, n은 1인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 수소이며; n은 1인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 수소이며; n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있으며; n은 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R2가 -(C1-C6)알킬이며; n은 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 -(C1-C6)알킬이며; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며, n은 2인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며; n은 2인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 -(C1-C6)알킬이며; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 -(C1-C6)알킬이고; n은 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 -(C1-C6)알킬이며; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되 며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환 된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 -(C1-C6)알킬이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며, n은 2인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 -(C1-C6)알킬이며; n은 2인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 -(C1-C6)알킬이며; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R2는 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있으며; n은 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 하이드록시, 및 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R2가 수소이며; n은 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; R2가 수소이며; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R2가 수소이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬 및 -O(C2-C9)헤테로사이클릴로부터 선택되며; R2가 수소이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -NR5R6이며; R2가 수소이고; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며; R2가 수소이고; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 또는 -NR12SO2R7이며; R2가 수소이고; n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, R2가 수소, 또는 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 수소이며, n은 2인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
추가로, R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6) 알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1은 수소이며; n은 2인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R2가 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -CO2R5 또는 -CONR5R6이며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기 는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R1이 수소이며; n이 2인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자(들)과 함께 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C10)사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 상기 사이클릭 기의 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 R1 및 R2가 이들이 부착된 원자(들)과 함께 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성하며, 여기에서 상기 사이클릭 기의 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자(들)과 함께 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C3-C10)사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 상기 사이클릭 기의 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; n은 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자(들)과 함께 수소, 할로겐, 하이드록시, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환된 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성하며, 여기에서 상기 사이클릭 기의 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 임의로 치환될 수 있고; n은 1인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
바람직한 구체예에서, R4는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고, 여기에서 상기의 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴 R4 치환체는 수소, 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -CN, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 임의로 치환되며, 단 전술한 R4 치환체의 헤테로원자는 또 다른 헤테로원자에 결합된 sp3 탄소원자에 결합되지 않을 수 있고, 여기에서 상 기 -CONR5R8 기의 R5 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 -(C3-C10)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
추가의 바람직한 구체예에서, R4는 수소이다.
추가로, 본 발명은 R5 및 R6이 각각 상술한 바와 같이 수소 및 치환된 -(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 구체예는 하기 화합물들로부터 선택된 화합물이다:
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드;
3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드;
5-{4-[3-(트리플루오로-메탄설포닐)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸- 피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
3-옥소-3-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-프로피오니트릴;
5-{4-[3-(1,1-디옥소-1N6-이소티아졸리딘-2-일)-프로필아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
N-{4-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-부틸}-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
메탄설폰산 3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐 에스테르;
N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(4-플루오로-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메탄설폰아미드;
5-{4-[(5-옥소-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(4-메톡시-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-[4-(3-메탄설포닐메틸-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-트리플루오로아세틸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피폴리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-{4-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
{2,2-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
5-[4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(테트라하이드로-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-에틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(테트라하이드로-푸란-2R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(테트라하이드로-푸란-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(아다만탄-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(아다만탄-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(엔도-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤질)-포스폰산 디메틸 에스테르;
5-[4-(3-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(4-메톡시-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-{4-[(4-에탄설포닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4-{[4-(프로판-2-설포닐)-모르폴린-2-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-아세틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-프로피오닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4-{[4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-모르폴린-2-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-모르폴린-4-카복실산 메틸 에스테르;
5-{4-[(4-메톡시아세틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-에탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(피라진-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(4-플루오로-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-이소부티릴-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1,2-디메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(1,1-디옥소-1D6-이소티아졸리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로 메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-메틸아미노-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(6-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[3-(1,1-디옥소-1,l,6-이소티아졸리딘-2-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1R-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4-이소프로필아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4R-이급-부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4S-이급-부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-메틸아미노-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1S-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3- 디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(2-메탄설포닐메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4-프로필아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-메탄설포닐-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1,3-디메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-이소프로필-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-[4-(1S-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-사이클로헥실-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-하이드록시-1S-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-하이드록시-1S-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1R-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1-피리미딘-4-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1-티오펜-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아 미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-피페리딘-2-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(이소부틸-메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-페닐}-메탄설폰아미드;
N-에틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-[4-(2-메탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-이소프로필-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2R-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2S-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피 리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-메틸설파닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1S-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-하이드록시-1R-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-에틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1S-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3,5-디니트로-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-이소프로필-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리 플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
5-[4-(2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1R-하이드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(1S-하이드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(메틸-피리딘-2-일메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(3-메탄설포닐-벤질)-메틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-[4-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-5-트리플루오로메틸- 피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(메틸-피리딘-4-일메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2,6-디메톡시-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온; 및
5-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
본 발명의 특정한 바람직한 구체예는 하기 화합물들로부터 선택된 화합물이다:
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-{4-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피 리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-이소프로필-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
N-사이클로헥실-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-{4-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-이소프로필-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
에탄설폰산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리 플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
5-(4-사이클로부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-하이드록시-2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
3-옥소-3-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-프로피오니트릴;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-옥소-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미 노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(아다만탄-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-{2,2-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-하이드록시-사이클로펜틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-메탄설포닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
5-{4-[(1-에틸-5-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
2,N-디메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플 루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-부티르아미드;
2-메톡시-N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
5-{4-[2-(1-아세틸-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드;
N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-메탄설폰아미드;
N-(4-메톡시-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-[4-(3-메탄설포닐메틸-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(4-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤질)-포스폰산 디메틸 에스테르;
5-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-에탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(피라진-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(4-플루오로-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-{4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노} -1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(6-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(2-메탄설포닐메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-메탄설포닐-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-[4-(2-메탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미 딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-메탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(피리딘-3-일옥시)-프로필아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘- 2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-(3-메탄설포닐아미노-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드; 및
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
5-[4-(3-메탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
에탄설폰산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
5-{4-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(피리딘-3-일옥시)-프로필아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-메탄설포닐메틸-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
5-{4-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(4-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(4-플루오로-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(6-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(5-메탄설포닐-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(2-메탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-[4-(2-하이드록시-인단-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-하이드록시-사이클로펜틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-하이드록시-2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온; 및
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드.
본 발명의 일부의 특정한 구체예로는 이하의 화합물들이 포함된다:
N-메틸-N-{3-[({메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노})-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-{4-메틸-3-[({메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]아미노})-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드;
N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-[4-(3-메탄설포닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-(3-메탄설포닐아미노아미노-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
5-{4-[((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-((1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-((S)-1-하이드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(3-메탄설포닐-메틸-아미노)-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-{4-[(1-하이드록시-사이클로펜틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-(3-플루오로-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-{4-[2-((S)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[(1-하이드록시-사이클로부틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[2-((R)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(2-플루오로-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
N-(4-플루오로-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-{2,2-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-N-메틸-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-[4-((R)-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
5-[4-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{4-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-(4-벤질아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-(4,6-디메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-(4-tert-부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-[4-((1R,5S,6S)-3-메탄설포닐-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-{3-메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-부틸}-메탄설폰아미드;
N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(2-메탄설포닐-피리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 아미드;
N-(3-{메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-프로필)-메탄설폰아미드;
N-(2-{메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-에틸)-메탄설폰아미드;
5-[4-(2-메탄설포닐메틸-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 디메틸아미드;
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
에탄설폰산 메틸-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
에탄설폰산 (2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
N-에틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-{1,1-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
N-(5,6-디메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
5-{4-[((R)-4-메탄설포닐-모르폴린-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
프로판-1-설폰산 (2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
5-{4-[2-((R)-4-메탄설포닐-모르폴린-3-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
에탄설폰산 메틸-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드;
트리플루오로-N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
사이클로프로판설폰산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
N-에틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
에탄설폰산 메틸-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
에탄설폰산 에틸-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
에탄설폰산 에틸-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
N-에틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
에탄설폰산 (5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
에탄설폰산 (3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
에탄설폰산 메틸-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 메틸아미드;
에탄설폰산 {3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
C-메탄설포닐-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
에탄설폰산 {2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드;
C-메탄설포닐-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
5-(4-{[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-3-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 {3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-사이클로프로필-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-사이클로프로필-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
5-{4-[(2-메탄설포닐메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(3-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(4-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(3-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(6-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-5-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(4-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-5-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(5-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-5-일)-메탄설폰아미드;
N-메틸-N-(3-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드; 및
N-메틸-N-(6-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드.
본 발명은 또한, 포유동물에게 비정상적인 세포성장을 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에게서 비정상적인 세포성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법의 한가지 구체예에서, 비정상적인 세포성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방 암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신세포암, 신우암, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 전술한 암 중의 하나 또는 그 이상의 조합을 포함하는 암이나, 이들로 제한되지는 않는다. 한가지 구체예에서, 이 방법은 포유동물에게 상기 암 고형 종양을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것으로 이루어진다. 한가지 바람직한 구체예에서, 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부 (흑색종), 내분비계, 자궁, 고환 및 방광암이다. 상기 방법의 또 다른 구체예에서, 비정상적인 세포성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 양성 증식성 질환이다.
본 발명은 또한, 포유동물에게 비정상적인 세포성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 구성된 군으로부터 선택된 항종양제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게서 비정상적인 세포성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비정상적인 세포성장을 치료하는데 효과적인 양의 상기 정 의한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상적인 세포성장을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한가지 구체예에서, 비정상적인 세포성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신세포암, 신우암, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 전술한 암 중의 하나 또는 그 이상의 조합을 포함하는 암이나, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 약제학적 조성물의 또 다른 구체예에서, 비정상적인 세포성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 양성 증식성 질환이다.
본 발명은 또한, 포유동물에게 비정상적인 세포성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 구성된 군으로부터 선택된 또 다른 항종양제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게서 비정상적인 세포성장을 치 료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 비정상적인 세포성장을 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 구성된 군으로부터 선택된 또 다른 항종양제를 포함하는, 비정상적인 세포성장 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 포유동물에게 하나 또는 그 이상의 상기 열거된 항종양제와 함께, 혈관형성과 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에게서 혈관형성과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환에는 흑색종과 같은 암성 종양; 노화-관련된 황반변성, 추정상의 안구 히스토플라즈마증 증후군 (presumed ocular histoplasmosis syndrome), 및 증식성 당뇨병성 망막증으로 인한 망막 혈관신생과 같은 안과 질환; 골다공증, 파제트병 (Paget's disease), 임신의 체액성 고칼슘혈증, 뼈로 전이된 종양으로 인한 고칼슘혈증, 및 글루코코르티코이드 치료에 의해서 유도된 골다공증과 같은 골감소 질환; 관상 재발협착증; 및 아데노바이러스 (adenovirus), 한타바이러스 (hantavirus), 보렐리아 버지도르페리 (Borrelia burgdorferi), 예르시니아 종 (Yersinia spp.), 보르데텔라 퍼튜시스 (Bordetella pertussis) 및 그룹 A 스트렙토코커스 (Streptococcus)로부터 선택된 미생물 병원 체와 연관된 감염을 포함하는 특정의 미생물 감염이 포함된다.
본 발명은 또한, 함께 비정상적인 세포성장을 치료하는데 유효한 양의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 그러한 양의 항혈관형성제, 신호전달 억제제 (signal transduction inhibitor), 및 항증식제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 포함하여, 포유동물에서 비정상적인 세포성장을 치료하는 방법 (및 치료하기 위한 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제 및 COX-II (사이클로옥시게나제 II) 억제제와 같은 항혈관형성제가 본 명세서에 기술된 방법 및 약제학적 조성물에서 화학식 1의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스 (CELEBREX™)(셀레콕시브), 벡스트라 (Bextra)(발데콕시브), 파라콕시브, 비옥스 (Vioxx)(로페콕시브), 및 아르콕시아 (Arcoxia)(에토리콕시브)가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개됨), 유럽특허출원 제 97304971.1 호 (1997년 7월 8일 출원됨), 유럽특허출원 제 99308617.2 호 (1999년 10월 29일 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개됨), WO 98/03561 (1998년 1월 29일 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개됨), 유럽특허공보 제 606,046 호 (1994년 7월 13일 공고됨), 유럽특허공보 제 931,788 호 (1999년 7월 28일 공고됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개됨), PCT 국제출원 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일 출원됨), 유럽특허출원 제 99302232.1 호 (1999년 3월 25일 출원됨), 영국특허출원 제 9912961.1 호 (1999년 6월 3일 출원됨), 미국 가특허출원 제 60/148,464 호 (1999년 8월 12일 출원됨), 미국특허 제 5,863,949 호 (1999년 1월 26일 허여됨), 미국특허 제 5,861,510 호 (1999년 1월 19일 허여됨), 및 유럽특허공보 제 780,386 호 (1997년 6월 25일 공고됨)(이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것이다. 더욱 바람직한 것은 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉 MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해서 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하는데 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, 및 이하의 리스트에 열거된 화합물이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산;
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드;
3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드;
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 및
3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및
상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드럭.
VEGF 억제제, 예를 들어, SU-11248, SU-5416 및 SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA)도 또한 화학식 1의 화합물과 배합될 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들어, WO 99/24440 (1999년 5월 20일 공개됨), PCT 국제출원 PCT/IB99/00797 (1999년 5월 3일 출원됨), WO 95/21613 (1995년 8월 17일 공개됨), WO 99/61422 (1999년 12월 2일 공개됨), 미국특허 제 5,834,504 호 (1998년 11월 10일 허여됨), WO 98/50356 (1998년 11월 12일 공개됨), 미국특허 제 5,883,113 호 (1999년 3월 16일 허여됨), 미국특허 제 5,886,020 호 (1999년 3월 23일 허여됨), 미국특허 제 5,792,783 호 (1998년 8월 11일 허여됨), 미국특허 제 US 6,653,308 호 (2003년 11월 25일 허여됨), WO 99/10349 (1999년 3월 4일 공개됨), WO 97/32856 (1997년 9월 12일 공개됨), WO 97/22596 (1997년 6월 26일 공개됨), WO 98/54093 (1998년 12월 3일 공개됨), WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 99/16755 (1999년 4월 8일 공개됨), 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨)(이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다. 일부의 특정한 VEGF 억제제의 그 밖의 다른 예는 IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); 제넨텍 인코포레이티드 (Genentech, Inc. of South San Francisco, California)의 항-VEGF 모노클로날 항체인 아바스틴 (Avastin); 및 리보자임 (Ribozyme, Boulder, Colorado) 및 치론 (Chiron, Emeryville, California)으로부터의 합성 리보자임인 앤지오자임 (angiozyme)이다.
GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), 및 모노클로날 항체 AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) 및 2B-1 (Chiron)과 같은 erbB2 수용체 억제제를 화학식 1의 화합물과 배합하여 투여할 수도 있다. 이러한 erbB2 억제제에는 헤르셉틴 (Herceptin), 2C4 및 퍼투주마브 (pertuzumab)가 포함된다. 이러한 erbB2 억제제는 WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 99/35146 (1999년 7월 15일 공개됨), WO 99/35132 (1999년 7월 15일 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 97/13760 (19979년 4월 17일 공개됨), WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개됨), 미국특허 제 5,587,458 호 (1996년 12월 24일 허여됨), 및 미국특허 제 5,877,305 호 (1999년 3월 2일 허여됨)(이들은 각각 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술된 것을 포함한다. 본 발명에서 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한 미국 가특허출원 제 60/117,341 호 (1999년 1월 27일 출원됨), 및 미국 가특허출원 제 60/117,346 호 (1999년 1월 27일 출원됨)(이들은 둘 다 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다. 그 밖의 다른 erbB2 수용체 억제제에는 TAK-165 (Takeda) 및 GW-572016 (Glaxo-Wellcome)이 포함된다.
스티렌 유도체와 같은 다양한 다른 화합물들도 또한 타이로신 키나제 억제특성을 갖는 것으로 나타났으며, 타이로신 키나제 억제제의 일부는 erbB2 수용체 억제제로서 확인되었다. 더욱 최근에, 유럽특허공보, 즉 EP 0 566 226 A1 (1993년 10월 20일 공고됨), EP 0 602 851 A1 (1994년 6월 22일 공고됨), EP 0 635 507 A1 (1995년 1월 25일 공고됨), EP 0 635 498 A1 (1995년 1월 25일 공고됨), 및 EP 0 520 722 A1 (1992년 12월 30일 공고됨)은 그들의 타이로신 키나제 억제특성으로 인 하여 항암특성을 갖는 것으로 특정의 비사이클릭 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체를 언급하였다. 또한, 국제특허출원 WO 92/20642 (1992년 11월 26일 공개됨)는 비정상적인 세포증식을 억제하는데 유용한 타이로신 키나제 억제제로서 특정의 비스-모노 및 비사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있다. 국제특허출원 WO 96/16960 (1996년 6월 6일 공개됨), WO 96/09294 (1996년 3월 6일 공개됨), WO 97/30034 (1997년 8월 21일 공개됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨) 및 WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개됨)도 또한 동일한 목적으로 유용한 타이로신 키나제 억제제로서 치환된 비사이클릭 헤테로방향족 유도체를 언급하였다. 항암 화합물을 언급하고 있는 그 밖의 다른 특허출원은 국제특허출원 WO 00/44728 (2000년 8월 3일 공개됨), EP 1029853A1 (2000년 8월 23일 공개됨), 및 WO 01/98277 (2001년 12월 12일 공개됨)(이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 그 밖의 다른 항증식제에는 미국특허출원 제 09/221946 (1998년 12월 28일 출원됨); 09/454058 (1999년 12월 2일 출원됨); 09/501163 (2000년 2월 9일 출원됨); 09/539930 (2000년 3월 31일 출원됨); 09/202796 (1997년 5월 22일 출원됨); 09/384339 (1999년 8월 26일 출원됨); 및 09/383755 호 (1999년 8월 26일 출원됨)에 기술되고 특허청구된 화합물; 및 미국 가특허출원 60/168207 (1999년 11월 30일 출원됨); 60/170119 (1999년 12월 10일 출원됨); 60/177718 (2000년 1월 21일 출원됨); 60/168217 (1999년 11월 30일 출원됨); 및 60/200834 호 (2000년 5월 1일 출원됨)에 기술되고 특허청구된 화합물을 포함한 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 타이로신 키나제 PDGFr의 억제제가 포함된다. 전술한 특허출원 및 가특허출원은 각각 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다.
화학식 1의 화합물은 또한, CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체와 같이 항종양 면역반응을 증진시킬 수 있는 약제, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 그 밖의 다른 약제; 및 그 밖의 다른 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, 상기 "발명의 배경"에 인용된 문헌에 기술된 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 같은 항증식제를 포함하는 비정상적인 세포성장 또는 암을 치료하는데 유용한 그 밖의 다른 약제와 함께 사용될 수도 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 특정의 CTLA4 항체에는 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 미국 가특허출원 제 60/113,647 호 (1998년 12월 23일 출원됨)에 기술된 것이 포함된다.
화학식 1의 화합물은 유일한 치료법으로 사용될 수 있거나, 하나 또는 그 이상의 다른 항종양제, 예를 들어, 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 사이클로포스파마이드; 항대사물질, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 사이토신 아라비노사이드 및 하이드록시우레아, 또는 예를 들어, N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 유럽특허출원 제 239362 호에 기술된 바람직한 항대사물질 중의 하나; 성장인자 억제제; 세포주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어, 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어, 인터페론; 및 항호르몬제, 예를 들어, 놀바덱스 (Nolvadex; 타목시펜)과 같은 항에스트로겐제, 또는 예를 들어, 카소덱스 (Casodex; (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 항안드로겐제로부터 선택된 항종양제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다양한 항암제 또는 보조치료제 중의 하나 또는 그 이상과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 세포독성제, 예를 들어, 캄프토테신, 이리노테칸 HCl (캄프토사르 (Camptosar)), 에도테카린, SU-11248, 에피루비신 (엘렌스 (Ellence)), 도세탁셀 (탁소테레 (Taxotere)), 파클리탁셀, 리툭시마브 (리툭산 (Rituxan)), 베바시주마브 (아바스틴 (Avastin)), 이마티니브 메실레이트 (글리백 (Gleevac)), 에르비툭스 (Erbitux), 게피티니브 (이레사 (Iressa)), 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상과 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 호르몬 치료법, 예를 들어, 엑세메스탄 (아로마신 (Aromasin)), 루프론 (Lupron), 아나스트로졸 (아리미덱스 (Arimidex)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스 (Nolvadex)), 트렐스타 (Trelstar), 및 이들의 배합물과 함께 사용하는데 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 보조치료제, 예를 들어, 필그라스팀 (Filgrastim; 노이포젠 (Neupogen)), 온단세트론 (조프란 (Zofran)), 프라그민 (Fragmin), 프로크릿 (Procrit), 알록시 (Aloxi), 에멘드 (Emend), 또는 이들의 배합물과 함께 본 발명의 화합물을 제공한다. 이러한 공동치료는 치료의 각각의 성분을 동시, 연속 또는 별도로 투약하는 방법에 의해서 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항종양제, 알킬화제, 항대사물질, 항생제, 식물-유도된 항종양제, 캄프토테신 유도체, 타이로신 키나제 억제제, 항체, 인터페론 및/또는 생물학적 반응 변형제와 함께 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이하에는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 이차 약제의 예의 비제한적 리스트가 제공된다:
● 알킬화제에는 나이트로젠 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜파란, 부설판, 마이토브로니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파마이드, 이포스파마이드, KW-2170, 마포스파마이드 및 미토락톨이 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며; 백금-배위결합된 알킬화 화합물에는 시스플라틴, 카르보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 또는 사트르플라틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다;
● 항대사물질에는 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 단독으로 또는 로이코보린과 병용하는 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 사이타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 젬시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐사이티딘, 사이토신 아라비노사이드, 하이드록시우레아, TS-1, 멜파란, 넬라라빈, 놀라트렉시드, 옥포스페이트, 디나트륨 프레메트렉시드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉시드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴, 비노렐빈; 또는 예를 들어, N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥 소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 유럽특허출원 제 239362 호에 기술된 바람직한 항대사물질 중의 하나가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다;
● 항생제에는 아클라루비신, 액티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 갈라루비신, 이다루비신, 마이토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 베레카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발루비신 또는 지노스타틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다;
● 호르몬 요법제, 예를 들어, 엑세메스탄 (아로마신 (Aromasin)), 루프론 (Lupron), 아나스트로졸 (아리미덱스 (Arimidex)), 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스 (Nolvadex)) 및 풀베스트란트와 같은 항에스트로겐제, 트렐스타 (Trelstar), 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸 (페마라 (Femara)), 또는 비칼루타마이드, 플루타마이드, 미페프리스톤, 닐루타마이드, 카소덱스 (Casodex™; (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 항안드로겐제 및 이들의 배합물;
● 식물-유도된 항종양제에는 예를 들어, 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈블라스틴, 독세탁셀 (탁소테레 (Taxotere)) 및 파클리탁셀로부터 선택된 것이 포함된다;
● 세포독성 토포이소머라제 억제제에는 아클라루비신, 암모나파이드, 벨로 테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl (캄프토사르 (Camptosar)), 에도테카린, 에피루비신 (엘렌스 (Ellence)), 에토포사이드, 엑사테칸, 지마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포사이드, 및 토포테칸으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 약제, 및 이들의 배합물이 포함된다;
● 면역학적 제제에는 인터페론 및 다수의 면역증진제가 포함된다. 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 또는 인터페론 감마-n1이 포함된다. 그 밖의 다른 약제에는 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, 테라시스 (TheraCys), 유베니멕스, WF-10, 알데스로이킨, 알렘투주마브, BAM-002, 다카르바진, 다클리주마브, 데니로이킨, 젬투주마브, 오조가미신, 이브리투모마브, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신 (코리악스 (Coriax)), 몰그라모스팀, 온코박스 (OncoVAX)-CL, 사르그라모스팀, 타소네르민, 테클로이킨, 티말라신, 토시투모마브, 비룰리진 (Virulizin), Z-100, 에프라투주마브, 미투모마브, 오레고보마브, 펨투모마브, 프로벤지 (Provenge)가 포함된다;
● 생물학적 반응 변형제는 조직세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생체의 방어기전 또는 생물학적 반응을 이들이 항종양 활성을 갖도록 지시하게 변형시키는 약제이다. 이러한 약제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 유베니멕스를 포함한다;
● 그 밖의 다른 항암제에는 알리트레티노인, 암플리젠, 아트라센탄 벡사로텐, 보르테조미브, 보센탄 (Bosentan), 칼시트리올, 엑시술린드, 피나스테라이드, 포테무스틴, 이반드론산, 밀테포신, 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 하이드록시카바마이드, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 타자로텐, TLK-286, 벨케이드 (Velcade), 타르세바 (Tarceva) 또는 트레티노인이 포함된다;
● 그 밖의 다른 항혈관형성 화합물에는 아시트레틴, 펜레티나이드, 탈리도마이드, 졸레드론산, 안지오스타틴, 아플리딘, 실렝타이드, 콤브레타스타틴 A-4, 엔도스타틴, 할로푸지논, 레비마스타트, 레모바브, 레블리미드 (Revlimid), 스쿠알라민, 유라킨 및 비탁신 (Vitaxin)이 포함된다;
● 백금-배위결합된 화합물에는 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다;
● 캄프토테신 유도체에는 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린 및 토포테칸이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다;
● 타이로신 키나제 억제제는 이레사 (Iressa) 또는 SU5416이다;
● 항체에는 헤르셉틴 (Herceptin), 에르비툭스 (Erbitux), 아바스틴 (Avastin) 또는 리툭시마브 (Rituximab)가 포함된다;
● 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 또는 인터페론 감마-n1이 포함된다;
● 생물학적 반응 변형제는 조직세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생체의 방어기전 또는 생물학적 반응을 이들이 항종양 활성을 갖도록 지시하게 변형시키는 약제이다. 이러한 약제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 유베니멕스 를 포함한다; 및
그 밖의 다른 항종양제에는 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 하이드록시카바마이드, 펜토스타틴, 또는 트레티노인이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "비정상적인 세포성장"은 다른 식으로 지적되지 않는 한은 정상적인 조절기전과는 무관한 세포성장을 의미한다 (예를 들어, 접촉억제의 상실). 이것은 (1) 돌연변이된 타이로신 키나제를 발현시키거나, 수용체 타이로신 키나제의 과발현에 의해서 증식하는 종양세포 (종양); (2) 비정상 타이로신 키나제 활성화가 일어나는 그 밖의 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (4) 수용체 타이로신 키나제에 의해서 증식하는 모든 종양; (5) 비정상 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해서 증식하는 모든 종양; 및 (6) 비정상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 그 밖의 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
본 발명의 화합물은 FAK 단백질 타이로신 키나제의 강력한 억제제이며, 따라서 포유동물, 특히 인간에게서 항증식제 (예를 들어, 항암제), 항종양제 (예를 들어, 고형 종양에 대해 유효함), 항혈관형성제 (예를 들어, 혈관의 증식을 정지 또는 방지함)로서의 치료학적 용도에 매우 적합하다. 특히, 본 발명의 화합물은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선, 간암, 육종, 신경교아세포종, 두경부, 및 피부의 양성 과형성증 (예를 들어, 건선) 및 전립선의 양성 과형성증 (예를 들어, BPH)과 같은 그 밖의 다른 과형성 상태와 같은 다양한 인간 과증식성 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 은 광범위한 백혈병 및 림프구성 림프종에 대해서 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 한가지 바람직한 구체예에서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 위암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 부인과암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 편평세포암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신세포암, 신우암, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌암, 뇌하수체 선종, 또는 전술한 암 중의 하나 또는 그 이상의 조합으로 부터 선택된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 암은 유방암, 폐암, 결장암, 뇌암, 전립선암, 위암, 췌장암, 난소암, 피부암 (흑색종), 내분비계암, 자궁암, 고환암 및 방광암과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 고형 종양으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한, 비정상 발현 리간드/수용체 상호작용 또는 활성화 또는 다양한 단백질 타이로신 키나제에 관련된 시그날링 이벤트 (signalling event)가 연루되는 추가의 질환의 치료에 유용할 수도 있다. 이러한 질환에는 erbB 타이로신 키나제의 비정상 기능, 발현, 활성화 또는 시그날링이 연루된 뉴론, 신경교, 성상세포, 시상하부, 및 그 밖의 다른 선, 대식세포, 상피세포, 기질 및 포배강 성질의 질환이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에 의해서 억제되는 확인 및 아직 미확인된 타이로신 키나제 둘 다가 연루된 염증성, 혈관형성성 및 면역학적 질환에서 치료학적 유용성을 가질 수도 있다.
본 발명의 특별한 관점은 저골량 (low bone mass) 치료량의 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 존재하는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물 (인간을 포함)에서 저골량을 나타내는 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 저골량을 나타내는 상태가 골다공증, 무름 (frailty), 골다공성 골절, 골결손 (bone defect), 소아 특발성 골손실, 포상 (alveolar) 골손실, 하악골 골손실, 골골절, 절골술, 치주염 또는 보철 내방성장 (prosthetic ingrowth)인 상기한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특별한 관점은 골다공증 치료량의 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물 (인간을 포함)에서 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 골골절 치료량 또는 골다공성 골절 치료량의 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 골골절 또는 골다공성 골절을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "골다공증"은 노인성 골다공증, 폐경기후 골다공증 및 유년기 골다공증과 같은 원발성 골다공증, 및 갑상선기능항진증, 쿠싱증후군 (Cushing syndrome)(코르티코스테로이드 사용에 기인함), 말단비대증, 성선기능저하증, 이골발생 및 저인산혈증과 같은 이차 골다공증을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료하는"은 다른 식으로 나타내지 않는 한, 이러한 용어를 적용한 질환 또는 상태, 또는 이러한 질환 또는 상태의 하나 또는 그 이상의 증상을 반전, 경감, 진행의 억제 또는 예방하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료"는 다른 식으로 나타내지 않는 한, 직전에 정의한 "치료하는"과 같은 치료의 작용을 의미한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 전술한 바와 같이 정의되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 전술한 바와 같이 정의되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합시키는 것을 포함하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료학적 용도를 위해서, 투여되는 투약량은 물론, 사용되는 화합물, 투여의 모드, 원하는 치료 및 지시된 질환에 따라서 달라질 수 있을 것이다. 화학식 1의 화합물/염/용매화물 (활성성분)의 1일 투약량은 1 ㎎ 내지 1 g, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 250 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 ㎎ 내지 100 ㎎의 범위일 수 있다.
본 발명은 또한, 서방성 조성물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 반응식 1에 개략적으로 나타낸 합성경로를 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에서 치환체는 화학식 1에 대해서 정의된 치환체와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006082893189-pct00016
화학식 1의 화합물은 5-아미노-옥스인돌 (6) 및 피리미딘 (7)을 출발물질로 하여 제조될 수 있다. 화합물 (7)을 불활성 용매 (또는 용매 혼합물) 중에서 10-60분의 기간 동안 -15 내지 45℃ 범위의 온도에서 루이스산과 배합시키고, 이어서 화합물 (6) 및 적합한 염기를 첨가하여 1-24시간 후에 중간체 4-클로로피리미딘 (8)을 고수율로 제공한다. 불활성 용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산, n-BuOH, i-PrOH, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 사용된 적합한 염기의 예로는 (i) 비-친핵성 유기염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, (ii) 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 무기염기, 또는 (iii) MP-카보네이트와 같은 수지 결합된 염기가 포함될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
루이스산의 예로는 마그네슘, 구리, 아연, 주석 또는 티타늄의 할라이드 염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 다음 반응에서는, 중간체 (8)을 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 그대로 또는 불활성 용매 (또는 용매 혼합물)의 존재하에서 화학식 9의 아민과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제공한다. 임의로, 이 반응은 적합한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산, DMF, N-메틸-피롤리디논, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMSO 또는 아세토니트릴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 염기는 상기에서 개략적으로 나타낸 바와 같다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 기술에 의해서 본 발명의 다른 화합물로 합성적으로 변형될 수 있다. 제한없이 설명을 목적으로 간략하게 이러한 방법에는 다음의 반응들이 포함된다:
a) 문헌 (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991)에 개략적으로 기술된 방법에 의한 보호기의 제거; 예를 들어, HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산 공급원에 의한 BOC 보호기의 제거;
b) 일급 또는 이급 아민, 티올 또는 알콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 작용기에 의한 이탈기 (할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등)의 치환으로 각각 이급 또는 삼급 아민, 티오에테르 또는 에테르의 형성;
c) 문헌 (Thavonekham, B et al. Synthesis (1997), 10, p1189)에서와 같이 페닐 (또는 치환된 페닐) 카바메이트를 일급 또는 이급 아민으로 처리하여 상응하 는 우레아를 형성;
d) 문헌 (Denmark, S.E.; Jones, T.K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597; 또는 van Benthem, R.A.T.M.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N. Synlett (1994), 368-370)에서와 같이 프로파질 또는 호모프로파질 알콜 또는 N-BOC 보호된 일급 아민을 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (Red-Al)로 처리함으로써 상응하는 E-알릴 또는 E-호모알릴 유도체로 환원시킴;
e) 문헌 (Tomassy, B. et.al. Synth. Commun. (1998), 28, p.1201)에서와 같이 알킨을 수소 가스 및 Pd 촉매로 처리함으로써 상응하는 Z-알켄 유도체로 환원시킴;
f) 일급 및 이급 아민을 이소시아네이트, 산 클로라이드 (또는 그 밖의 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 우레아, 아미드, 카바메이트 또는 설폰아미드를 제공함;
g) 알데히드 또는 케톤 및 적절한 환원시약을 사용한 일급 또는 이급 아민의 환원적 아미노화;
h) 알콜을 이소시아네이트, 산 클로라이드 (또는 그 밖의 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 카바메이트, 에스테르, 카보네이트 또는 설폰산 에스테르를 제공함.
화학식 9의 아민은 직접 구입하여 사용할 수 있거나, 또는 통상적인 화학적 변형방법을 사용하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 아릴알킬아민 또는 헤테로아릴알킬아민은 Pd/C 또는 라니 니켈 (Raney Nickel)과 같은 촉매를 사용한 촉매적 수소화반응에 의해서, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원반응에 의해서 상응하는 니트릴로부터 제조될 수 있다 (참조: Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979).
Figure 112006082893189-pct00017
니트릴 출발물질은 구입할 수 있거나, 문헌 (Tschaen, D.W., et. al. Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890)에 기술된 Pd 커플링 조건을 사용하여 상응하는 아릴/헤테로아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트 및 Zn(CN)2로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006082893189-pct00018
대안적으로, 벤질아민 또는 헤테로아릴메틸아민은 적절한 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 할라이드 및 (BOC)2NH (기준)의 칼륨염과 반응시키고, 이어서 BOC 기를 산으로 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006082893189-pct00019
화학식 9의 아민, 아민의 보호된 형태, 아민에 대한 전구체 및 아민의 보호된 형태에 대한 전구체는 문헌 (Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley and Sons 1999) 및 이 문헌에 인용된 문헌에서 기술된 바와 같은 Pd 커 플링 조건을 사용하여 적절한 알킨 또는 알케닐 스타난, 알케닐 보란, 알케닐 보론산, 보론산 에스테르를 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트와 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006082893189-pct00020
화학식 9의 적절하게 보호된 아민은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 친숙한 방법, 예를 들어, 이하의 방법에 따라서 화학식 9의 상이한 아민으로 전환될 수 있다:
(a) 티오에테르의 설폭사이드 또는 설폰으로의 산화반응:
Figure 112006082893189-pct00021
(b) 설파닐리드의 N-알킬화 반응은 문헌 (Brehme, R. "Synthesis", (1976), pp 113-114)에 기술된 조건을 사용하여 상전이 하에서 달성될 수 있다:
Figure 112006082893189-pct00022
본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해되는 바와 같이, 아릴 할라이드 또는 트리플레이트 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 방향족 또는 헤테로방향족 아민으로의 화학적 변형반응은 문헌 (참조: Hartwig, J.F.: "Angew. Chem. Int. ED." (1998), 37, pp. 2046-2067, Wolfe, J.P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.F.; Buchwald, S.L.; "Acc. Chem. Res.", (1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; "J. Org. Chem.", (2000), 65, pp 1144-1157, Muci, A.R.; Buchwald, S.L.; "Topics in Current Chemistry" (2002), pp. 131-209, 및 이들 문헌에 인용된 문헌)에 현재 개략적으로 기술된 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 추가로, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해되는 바와 같이, 이들 동일한 아릴 또는 헤테로아릴 아미노화 화학적 변형반응은 니트릴 (또는 일급 아미드) 전구체에 대해서 수행되어, 니트릴 (또는 아미드) 환원시킨 후에 화학식 5의 아민을 제공할 수 있다. 화학식 5의 보호된 아민은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 친숙한 방법에 따라서 화학식 5의 상이한 아민으로 더 전환될 수 있다.
Figure 112006082893189-pct00023
화학식 1의 화합물의 시험관내 활성은 이하의 방법에 의해서 측정될 수 있다. 더욱 특히, 이하의 시험은 화학식 1의 화합물이 촉매적 구조물 FAK(410-689)의 타이로신 키나제 활성을 억제하는지 여부를 측정하는 방법을 제공한다. 이 시험은 FAK(410-689)에 의한 폴리-glu-tyr 포스포릴화의 억제를 측정하는 ELISA-기재 형식이다.
시험 프로토콜은 다음의 3 부분을 갖는다:
I. His-FAK(410-689)의 정제 및 분해
II. FAK410-689 (a.k.a. FAKcd) 활성화
III. FAKcd 키나제 ELISA
재료:
- Ni-NTA 아가로즈 (Qiagen)
- XK-16 칼럼 (Amersham-Pharmacia)
- 300 mM 이미다졸
- 슈퍼덱스 2000 하이로드 (Superdex 2000 HiLoad) 16/60 정제등급 (prep grade) 칼럼 (Amersham Biotech.)
- 항체: 항-포스포타이로신 HRP-컨쥬게이트된 Py20 (Transduction Labs.)
- FAKcd: 자가 정제 및 활성화됨
- TMB 마이크로웰 퍼옥시다제 기질 (Oncogene Research Products #CL07)
- BSA: Sigma #P1379
- DMSO: Sigma #D-5879
- D-PBS: Gibco #14190-037
정제용 시약:
- 완충액 A: 50 mM HEPES pH 7.0, 500 mM NaCl, 0.1 mM TCEP, 완전 TM 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (cocktail tablets)(Roche)
- 완충액 B: 25 mM HEPES pH 7.0, 400 mM NaCl, 0.1 mM TCEP
- 완충액 C: 10 mM HEPES pH 7.5, 200 mM 황산암모늄, 0.1 mM TCEP.
활성화용 시약
- FAK(410-689): 1.48 ㎎/㎖로 총 450 ㎕에 대하여 150 ㎕/튜브씩으로 3개의 튜브의 동결된 분취액 (660 ㎍)
- His-Src(249-524): 10 mM HEPES, 200 mM (NH4)2SO4 중의 ~0.74 ㎎/㎖ 원액
- Src 반응 완충액 (Upstate Biotech): 100 mM 트리스-HCl pH 7.2, 125 mM MgCl2, 25 mM MnCl2, 2 mM EDTA, 250 μM Na3VO4, 2 mM DTT
- Mn2 +/ATP 칵테일 (Upstate Biotech): 75 mM MnCl2, 500 μM ATP, 20 mM MOPS pH 7.2, 1 mM Na3VO4, 25 mM □-글리세롤 포스페이트, 5 mM EGTA, 1 mM DTT
- ATP: 150 mM 원액
- MgCl2: 1 mM 원액
- DTT: 1 M 원액
FAKcd 키나제 ELISA 용 시약:
- 포스포릴화 완충액: 50 mM HEPES, pH 7.5, 125 mM NaCl, 48 mM MgCl2
- 세척 완충액: TBS + 0.1％ 트윈-20
- 차단 완충액: 트리스 완충 식염수, 3％ BSA, 0.05％ 트윈-20, 여과됨.
- 플레이트 코팅 완충액: 포스페이트 완충 식염수 (DPBS) 중의 50 ㎎/㎖ 폴리-Glu-Tyr (Sigma #P0275)
- ATP: H2O 또는 HEPES 중의 0.1 M ATP, pH 7
주) ATP 시험 완충액: 120 ㎕ 반응용적 중의 80 ㎕가 50 μM 최종 ATP 농도가 되도록 PBS 중에서 75 μM ATP로 만든다.
I. His - FAKcd (410-689)의 정제
1. 3 용적 (400 ㎖)의 완충액 A 중에 과발현된 His-FAKcd410-689 재조합 단백질을 함유하는 130 g의 바큘로바이러스 세포 페이스트를 재현탁시킨다.
2. 세포를 마이크로유동화기 (microfluidizer) 상에 1회 통과시켜 용해시킨다.
3. 소르발 (Sorval) SLA-1500 회전자 (rotor)에서 35분 동안 14,000 rpm으로 4℃에서 원심분리하여 세포 파편을 제거한다.
4. 상등액을 깨끗한 튜브에 옮기고, 6.0 ㎖의 Ni-NTA 아가로즈 (Qiagen)를 첨가한다.
5. 현탁액을 4℃에서 1시간 동안 온화하게 진동시키면서 배양한다.
6. 현탁액을 날개 회전자 (swinging bucket rotor)에서 700×g으로 원심분리한다.
7. 상등액을 버리고, 아가로즈 비드를 20.0 ㎖의 완충액 A에 재현탁시킨다.
8. 비드를 FPLCTM에 연결된 XK-16 칼럼 (Amersham-Pharmacia)에 옮긴다.
9. 아가로즈-비드를 5 칼럼 용적의 완충액 A로 세척하고, 칼럼을 300 mM 이미다졸을 함유하는 완충액 A의 단계적 구배 (step gradient)로 용출시킨다.
10. 용출된 분획을 완충액 B로 완충액 교환을 수행한다.
11. 완충액 교환한 후에, 분획을 모아서 트롬빈을 1:300 (w/w) 비로 첨가하고, 밤새 13℃에서 배양하여 N-말단 His-tag (His-FAK410-698→FAK410-689 (a.k.a. FAKcd))를 제거한다.
12. 반응혼합물을 완충액 B로 평형화된 Ni-NTA 칼럼 상에 다시 첨가하고, 플로우-스로우 (flow-through)를 수거한다.
13. 플로우-스로우를 1.7 ㎖로 농축시키고, 완충액 C로 평형화된 슈퍼덱스 200 하이로드 16/60 정제등급 칼럼 상에 직접 부하시킨다. 목적하는 단백질은 85-95 ㎖ 사이에서 용출한다.
14. FAKcd 단백질을 분취하여 -80℃에서 동결 저장한다.
II . FAK 활성화
1. 1.48 ㎎/㎖의 FAK(410-689) 450 ㎕ (660 ㎍)에 30 ㎕의 0.037 ㎎/㎖ (1 μM) His-Src(249-524), 30 ㎕의 7.5 mM ATP, 12 ㎕의 20 mM MgCl2, 10 ㎕의 Mn2+/ATP 칵테일 (UpState Biotech.), 4 ㎕의 6.7 mM DTT 및 60 ㎕의 Src 반응완충액 (UpState Biotech.)을 첨가한다.
2. 반응액을 실온에서 적어도 3시간 동안 배양한다.
시간 t0에서 FAK(410-689)의 거의 모두는 단일 포스포릴화된다. 두번째 포스포릴화는 느리다. t120 (t = 120분)에서 10 ㎕의 150 mM ATP를 첨가한다.
T0 = (시작) 90％ 단일 포스포릴화된 FAK(410-689) (1-PO4)
T43 = (43분) 65％ 단일 포스포릴화되고 (1 PO4), 35％ 이중 포스포릴화된다 (2 PO4)
T90 = (90분) 45％ 1 PO4, 55％ 2 PO4
T210 = < 10％ 1 PO4, > 90％ 2 PO4 탈염된 샘플
3. 탈염된 물질의 180 ㎕ 분취액을 NiNTA 스핀 칼럼 (spin column)에 첨가하고, 스핀 칼럼 상에서 배양한다.
4. 10k rpm (microfuge)에서 5분 동안 회전시켜 플로우 스로우 (활성화된 FAK(410-689))를 분리하여 수거하고, His-Src (칼럼상에 포획됨)를 제거한다.
III . FAKcd 키나제 ELISA
1. 96-웰 눈크 맥시소르프 플레이트 (Nunc MaxiSorp plate)를 10 ㎍/웰의 폴리-glu-tyr (pGT)로 코팅한다; PBS 중의 10 ㎍/㎖의 pGT를 제조하고, 100 ㎕/웰을 분취한다. 플레이트를 37℃에서 밤새 배양하고, 상등액을 흡인하고, 플레이트를 세척 완충액으로 3 회 세척하고, 4℃에서 저장하기 전에 가볍게 털어서 건조시킨다.
2. 100％ DMSO 중의 2.5 mM의 화합물 원용액을 제조한다. 이어서 원액을 100％ DMSO 중에서 최종 농도의 60×로 희석하고, 키나제 포스포릴화 완충액 중에서 1:5 희석한다.
3. 키나제 포스포릴화 완충액 중의 75 μM 작업 ATP 용액을 제조한다. 50 μM의 최종 ATP 농도를 위해서 각각의 웰에 80 ㎕를 첨가한다.
4. pGT 시험 플레이트의 각각의 웰에 10 ㎕의 희석된 화합물 (0.5log 계열 희석액)을 옮기고, 각각의 화합물은 동일한 플레이트 상에서 3회 주행시킨다.
5. 얼음 상에서 FAKcd 단백질을 키나제 포스포릴화 완충액 중에서 1:1000으로 희석한다. 웰당, 30 ㎕를 분배한다.
6. 주) 직선성 (linearity) 및 적절한 희석도는 단백질의 각각의 배취에 대하여 미리 결정되어야 한다. 선택된 효소 농도는 효소 시그날의 정량화가 OD450 및 반응속도의 선형 범위에서 대략 0.8-1.0일 것이다.
7. 무-ATP 대조군 (노이즈 (noise)) 및 무-화합물 대조군 (시그날) 둘 다를 준비한다.
8. (노이즈) 하나의 블랭크 열 (blank row)에는 DMSO 중에서 1:5 희석된 화합물 10 ㎕, 80 ㎕의 포스포릴화 완충액 (- ATP) 및 30 ㎕의 FAKcd 용액을 첨가한다.
9. (시그날) 대조 웰에는 키나제 포스포릴화 완충액 중에서 1:5 희석된 DMSO (- 화합물) 10 ㎕, 80 ㎕의 75 μM ATP 및 30 ㎕의 1:1000 FAKcd 효소를 첨가한다.
10. 반응액을 플레이트 진탕기 상에서 온화하게 진탕하면서 실온에서 15분 동안 배양한다.
11. 반응혼합물을 흡인하고, 세척 완충액으로 2회 세척함으로써 반응을 종결시킨다.
12. 포스포-타이로신 HRP-컨쥬게이트된 (pY20HRP) 항체를 차단 완충액 중에서 0.250 ㎍/㎖ (원액의 1:1000)로 희석한다. 웰당, 100 ㎕씩을 분배하고, 진탕하면서 실온에서 30분 동안 배양한다.
13. 상등액을 흡인하고, 플레이트를 세척 완충액으로 3 회 세척한다.
14. 웰당, 100 ㎕의 실온 TMB 용액을 첨가하여 색상 발현을 개시시킨다. 색상 발현은 웰당, 100 ㎕의 0.09 M H2SO4를 첨가함으로써 대략 15-30초 후에 종결된다.
15. 시그날은 바이오래드 마이크로플레이트 판독기 (BioRad microplate reader) 또는 OD450에서 판독할 수 있는 마이크로플레이트 판독기 상에서 450 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 정량한다.
16. 타이로신 키나제 활성의 억제는 감소된 흡광도 시그날로 나타날 수 있다. 시그날은 일반적으로 0.8-1.0 OD 유니트이다. 이 값은 IC50 μM 농도로 보고된다.
FAK 유도성 세포-기재 ELISA: 최종 프로토콜
재료:
리액티-바인드 (Reacti-Bind) 염소 항-토끼 플레이트 96-웰 (Pierce Product#15135ZZ @115.00 USD)
FAKpY397 토끼 폴리클로날 항체 (Biosource #44624 @315.00 USD)
크롬퓨어 (ChromePure) 토끼 IgG, 전분자 (Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25 ㎎ USD)
UBI αFAK 클론 2A7 마우스 모노클로날 항체 (Upstate#05-182 @289.00 USD)
퍼옥시다제-컨쥬게이트된 아파니퓨어 (AffiniPure) 염소 항-마우스 IgG (Jackson Labs #115-035-146 @95/1.5 ㎖ USD)
슈퍼블럭 (SuperBlock) TBS (Pierce Product#37535ZZ @99 USD)
소혈청알부민 (Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD)
TMB 퍼옥시다제 기질 (Oncogene Research Products #CL07-100 ㎖ @40.00 USD)
Na3VO4 나트륨 오르토바나데이트 (Sigma #S6508 @43.95/50 g USD)
MTT 기질 (Sigma # M-2128 @25.95/500 ㎎ USD)
성장배지: DMEM + 10％ FBS, P/S, Glu, 750 ㎍/㎖ 제오신 (Zeocin) 및 50 ㎍/㎖ 하이그로마이신 (Hygromycin; Zeocin InVitrogen #R250-05 @725 USD 및 Hygromycon InVitrogen #R220-05 @150 USD)
미페프리스톤 인비트로젠 (Mifepristone InVitrogen) #H110-01 @125 USD
완전 TM EDTA-부재 프로테아제 억제제 펠릿 베링거 만하임 (Boehringer Mannheim) #1873580
키나제-의존성 포스포FAKY397의 선택성을 위한 FAK 세포-기재 프로토콜
절차:
타이로신 키나제 특이성 억제제를 확인하기 위한 화학적 물질의 스크리닝을 위해서 ELISA 형식의 유도성 FAK 세포-기재 분석이 개발되었다. 세포-기재 분석은 FAK의 발현 및 포스포릴화, 및 잔기 Y397에서의 키나제-의존성 자가포스포릴화 잔기를 외래적으로 조절하기 위하여 진스위치티엠 (GeneSwitchTM) 시스템 (InVitrogen)의 기전을 이용한다.
Y397에서 키나제-의존성 자가포스포릴화의 억제는 OD450에서 감소된 흡광도 시그날을 나타낸다. 시그날은 일반적으로 0.08 내지 0.1 OD450 유니트의 범위에 속하는 노이즈를 갖는 0.9 내지 1.5 OD450 유니트이다. 이 값은 IC50, μM 농도로 보고된다.
1일에는 T175 플라스크 내에서 A431ㆍFAKwt를 성장시킨다. FAK 세포-시험을 수행하기 전날에 96-웰 U-바닥 플레이트 상의 성장배지에 A431ㆍFAKwt 세포를 접종한다. 세포는 FAK 도입시키기 전에 37℃, 5％ CO2에서 6 내지 8시간 동안 정치시킨다. 100％ 에탄올 중의 10 μM의 미페프리스톤 원용액을 제조한다. 이어서 원용액을 성장배지 내에서 최종 농도의 10×로 희석한다. 10 ㎕의 이 희석액 (0.1 nM 미페프리스톤의 최종 농도)을 각각의 웰에 옮긴다. 세포를 37℃, 5％ CO2에서 밤새 (12 내지 16시간) 정치시킨다. 또한, FAK 발현 및 포스포릴화의 미페프리스톤 유도가 없는 대조 웰을 준비한다.
2일째에 염소 항-토끼 플레이트(들)를 슈퍼블럭 TBS 완충액 내에서 제조된 포스포특이적 FAKpY397 폴리클로날 항체 3.5 ㎍/㎖로 코팅하고, 플레이트(들)를 실온에서 2시간 동안 플레이트 진탕기 상에서 진탕한다. 임의로, 대조 웰을 슈퍼블럭 TBS 내에서 제조된 대조 캡쳐 (Capture) 항체 (전체 토끼 IgG 분자) 3.5 ㎍/㎖로 코팅할 수 있다. 과잉의 FAKpY397 항체를 완충액을 사용하여 3회 씻어낸다. 항-FAKpY397 코팅된 플레이트를 플레이트 진탕기 상의 실온에서 1시간 동안 웰당, 200 ㎕의 3％ BSA/0.5％ 트윈 차단 완충액으로 차단한다. 플레이트(들)를 차단하는 한편, 100％ DMSO 중의 5 mM의 화합물 원용액을 제조한다. 이어서 원용액을 100％ DMSO 중에서 최종 농도의 100×로 계열희석한다. 성장배지 내에서 100× 용액을 사용하여 1:10 희석액을 만들고, 10 ㎕의 적절한 화합물 희석액을 37℃, 5％ CO2에서 30분 동안 FAK 유도되거나 비유도된 대조 A431 세포를 함유하는 각각의 웰에 옮긴다. RIPA 용해 완충액 (50 ㎖ 용액당, 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 1％ NP-40, 0.25％ Na-데옥시콜레이트, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 및 하나의 완전 TM EDTA-부재 프로테아제 억제제 펠릿)을 제조한다. 30분의 화합물 처리가 종료된 후에, 화합물을 TBS-T 세척 완충액을 사용하여 3 회 세척한다. 세포를 100 ㎕/웰의 RIPA 완충액으로 용해시킨다.
코팅된 플레이트에 대해서 차단 완충액을 제거하고, TBS-T 세척 완충액을 사용하여 3 회 세척한다. 96-웰 자동화 마이크로디스펜서 (automated microdispenser)를 사용하여 100 ㎕의 전세포-용해물 (단계 6으로부터 유래)을 염소 항-토끼 FAKpY397 코팅된 플레이트(들)에 옮겨 포스포FAKY397 단백질을 포획한다. 실온에서 2시간 동안 진탕한다. 비결합된 단백질을 TBS-T 세척 완충액을 사용하여 3 회 세척한다. 3％ BSA/0.5％ 트윈 차단 완충액 중에서 0.5 ㎍/㎖ (1:2000 희석액)의 UBI αFAK 검출 항체를 제조한다. 웰당, 100 ㎕의 UBI αFAK 용액을 분배하고, 실온에서 30분 동안 진탕한다. TBS-T 세척 완충액을 사용하여 과잉의 UBI αFAK 항체를 3 회 세척한다. 0.08 ㎍/㎖ (1:5000 희석액)의 이차 항- 마우스 퍼옥시다제 (항-2MHRP) 컨쥬게이트된 항체를 제조한다. 웰당, 100 ㎕의 항-2MHRP 용액을 분배하고, 살온에서 30분 동안 진탕한다. 과잉의 항-2MHRP 항체를 TBS-T 세척 완충액을 사용하여 3 회 세척한다. 웰당, 100 ㎕의 실온 TMB 기질용액을 첨가하여 색상이 발현하도록 한다. 웰당, 100 ㎕의 TMB 정지용액 (0.09 M H2SO4)으로 TMB 반응을 종결시키고, 바이오래드 마이크로플레이트 판독기 상에서 450 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 시그날을 정량한다.
추가의 FAK 세포시험은 본 발명에서 참고로 포함되어 있다 (Pfizer Attorney Docket No. PC11699 entitled "INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY").
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 본 명세서에 기술된 것과 같은 키나제 시험에 의해서 측정된 것으로서 500 nM 미만의 시험관내 활성을 갖는다. 바람직하게는, 화합물은 키나제 시험에서 25 nM 미만, 더욱 바람직하게는 10 nM 미만의 IC50을 갖는다. 추가의 바람직한 구체예에서, 화합물은 예를 들어, 본 명세서에 기술된 것과 같은 FAK 세포 기본시험에서 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 100 nM 미만, 가장 바람직하게는 25 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
더욱 추가로, 이하의 시험(들)을 사용하여 상술한 바와 같은 골다공증 및/또는 저골량을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가할 수 있다.
(1) 노화된 온전하고 난소적출된 암컷 랫트에서 체중, 체조성 및 골밀도에 대한 시험화합물의 영향
본 시험을 사용하여 노화된 온전하거나 난소적출된 (OVX) 암컷 랫트 모델에서 시험화합물의 영향을 시험할 수 있다.
시험 프로토콜
스프라그-도울리 (Sprague-Dawley) 암컷 랫트는 18개월령에서 모의-수술하거나 OVX하는 한편, 랫트의 하나의 군은 기준선 대조군으로서 0일에 부검한다. 수술후 1일에 랫트를 비히클이나 시험화합물로 처리한다. 비히클 또는 시험화합물은 피하주사 (s.c.)에 의해서 1주일에 2회 (화요일 및 금요일) 투여하는데, 시험화합물은 1일에 체중 킬로그램당, 10 밀리그램의 평균 용량으로 투여된다 (10 ㎎/㎏/일).
모든 랫트에게 부검하기 2 및 12일 전에 형광성 골 라벨을 위해서 10 ㎎/㎏의 칼세인 (Sigma, St. Louis, MO)을 s.c. 주사로 투여한다. 부검하는 날에 케타민/크실라진 마취 하의 모든 랫트의 체중을 측정하고, 마르고 비만인 체질량 측정을 위한 랫트 전신 스캔 소프트웨어 (Rat Whole Body Scan software)가 장치된 이중-에너지 X-선 흡수측정 (DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waltham, MA)을 수행한다. 랫트를 부검한 다음에, 검시하고 심장천자에 의해서 혈액을 수득한다. 각각의 랫트로부터의 원위 대퇴 골간단 (distal femoral metaphysis) 및 대퇴 골간 (shaft)을 말초 정량적 컴퓨터화 단층촬영 (pQCT)에 의해서 분석하고, 용량측정상의 총, 소주성 및 피질성 골 무기질 함량 및 밀도를 측정한다.
말초 정량적 컴퓨터화 단층촬영 (pQCT) 분석: 절제된 대퇴골을 소프트웨어 버젼 5.40이 장치된 pQCT X-선 기계 (Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI)에 의해서 스캐닝한다. 대퇴골 골간단의 1 밀리미터 (㎜) 두께의 단면을 0.10 ㎜의 복셀 (voxel) 크기를 가지고 원위말단으로부터 5.0 ㎜ (근위 대퇴 골간단, 일차 망상조직성 골위치) 및 13 ㎜ (대퇴 골간, 피질성 골부위) 가까운 위치에서 취한다. 피질성 뼈는 콘투어 모드 (contour mode) 2 및 피질성 모드 4를 사용하여 정의 및 분석한다. 340 ㎎/㎤의 외부 역치 셋팅을 사용하여 연조직으로부터 피질성 외피를 구별하며, 529 ㎎/㎤의 내부 역치를 사용하여 내피질 표면 (endocortical surface)을 따라서 피질성 뼈를 구별한다. 소주성 뼈는 망상조직성 뼈로부터 피질(하)를 구별하기 위하여 655 ㎎/㎤의 역치로 외피모드 (peel mode) 4를 사용하여 결정된다. 규정된 망상조직성 뼈의 1％의 추가의 동심성 외피를 사용하여 피질(하) 뼈가 분석으로부터 배제되는 것을 보장한다. 용량측정성 함량, 밀도 및 면적은 소주성 및 피질성 뼈 둘 다에 대해서 측정된다 (Jamsa T. et al., Bone 23:155-161, 1998; Ke, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16:765-773, 2001).
질의 조직학: 질조직을 파라핀 내에 고정 및 포매시킨다. 5 미크론 절편을 절단하고, 알시안 블루 (Alcian Blue) 염색에 의해서 염색한다. 질내강 상피 두께 및 뮤코폴리사카라이드 (분비된 세포)의 조직학 검사를 수행한다.
프로토콜을 위한 실험군은 다음과 같다:
I 군: 기준선 대조군
II 군: 모의 + 비히클
III 군: OVX + 비히클
IV 군: OVX + 시험화합물 10 ㎎/㎏/일 (비히클 중에서)
(2) 골절 치유시험
(a) 전신적 투여 후의 골절 치유에 대한 효과에 대한 시험
골절 기술: 3개월령의 스프라그-도울리 랫트를 케타민으로 마취시킨다. 1 ㎝ 절개를 오른쪽 경골 또는 대퇴골의 근위부의 전내측면 상에 만든다. 이하에는 경골 수술기술을 기술하였다. 절개는 뼈를 관통하여 수행되며, 1 ㎜ 구멍을 전릉에 대해서 2 ㎜ 중앙의 경골조면의 원위면에 대하여 4 ㎜ 근접하게 뚫는다. 척수내 못고정 (nailing)은 0.8 ㎜ 스테인레스 스틸 튜브 (최대부하 36.3 N, 최대 강성 (stiffness) 61.8 N/㎜, 뼈와 동일한 조건 하에서 시험됨)를 사용하여 수행된다. 수관의 리밍 (reaming)은 수행되지 않는다. 표준화된 폐쇄골절은 무딘 조우 (jaws)를 갖는 특별히 고안된 조정가능한 겸자를 사용한 3-점 벤딩 (bending)에 의해서 경비골 접합부 2 ㎜ 위에서 생성된다. 연조직 손상을 최소화하기 위하여 골절을 편위시키지 않도록 주의를 기울여야 한다. 피부를 모노필라멘트 나일론 봉합사로 폐쇄시킨다. 수술은 무균조건 하에서 수행된다. 모든 골절의 방사성사진은 못고정한 직후에 찍고, 명시된 골간 영역 외부의 골절을 갖거나, 편위된 못을 갖는 랫트는 제외된다. 나머지 동물은 골절 치유를 시험하는 시점당, 각각의 서브그룹당, 10-12 마리의 동물이 포함되도록 다음의 군들로 무작위적으로 나눈다. 제 1군은 매일 1 ㎖/랫트로 비히클 (물:100％ 에탄올 = 95:5)의 가바즈 (gavage)를 공급받았으며, 그 반면에 다른 군들은 0.01 내지 100 ㎎/㎏/일의 시험할 화합물 (1 ㎖/ 랫트)로부터의 가바즈를 10, 20, 40 및 80일 동안 매일 공급받는다.
10, 20, 40 및 80일에, 각 군으로부터 10-12 마리의 랫트를 케타민으로 마취시키고, 방혈시킴으로써 치사시킨다. 경비골 뼈 모두를 해부하여 제거하고, 모든 연조직을 벗겨낸다. 각 군에 대해서 5-6 마리의 랫트로부터 수득한 뼈를 조직학적 분석을 위해서 70％ 에탄올 중에서 저장하고, 각 군에 대해서 또 다른 5-6 마리의 랫트로부터 수득한 뼈는 방사성사진 및 수행되는 생체역학적 시험을 위해서 완충된 링거용액 (+4℃, pH 7.4) 중에서 저장한다.
조직학적 분석: 골절된 뼈의 조직학적 분석을 위한 방법은 모세킬드 (Mosekilde)와 배크 (Bak)에 의해서 이미 공개되었다 (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). 간략하면, 골절 부위를 골절선의 양쪽까지 8 ㎜를 톱질하고, 메틸메타크릴레이트 중에 포매하여 탈회되지 않게 하고, 라이허트-정 폴리컷트 마이크로톰 (Reichert-Jung Polycut microtome) 상에서 전두 절편을 8 ㎛ 두께로 절단한다. 치료의 존재 및 부재 하에서 골절 치유에 대한 세포성 및 조직 반응을 가시화시키기 위하여 매송-트리크롬 (Masson-Trichrome) 염색된 전두-중앙 절편 (경골 및 비골 둘 다를 포함)을 사용한다. 시리우스 레드 (Sirius red) 염색된 절편을 사용하여 가골구조의 특성을 입증하고, 골절 부위에서 무층골과 층상골 사이를 구분한다. 이하의 측정이 수행된다: (1) 골절 갭 (gap) - 골절에서 피질성 골말단 사이의 최단 간격으로 측정됨, (2) 가골 길이 및 기골 직경, (3) 가골의 총 골용적 면적, (4) 가골 영역 내부의 조직 면적당 뼈조직, (5) 가골 내의 섬유상 조직, 및 (6) 가 골 내의 연골 면적.
생체역학적 분석: 생체역학적 분석을 위한 방법은 배크 (Bak) 및 안드레아센 (Andreassen)에 의해서 이미 공개되었다 (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). 간략하면, 생체역학적 시험 전에 모든 골절의 방사성사진을 찍는다. 치유 골절의 기계적 특성은 파괴성 3- 또는 4-점 벤딩방법에 의해서 분석한다. 최대 부하, 강성, 최대 부하에서의 에너지, 최대 부하에서의 편향, 및 최대 응력을 측정한다.
(b) 국소 투여 후의 골절 치유에 대한 효과에 대한 시험
골절 기술: 약 2년령의 암컷 및 수컷 비글 개를 시험에서 마취 하에 사용한다. 횡방사상 골절은 레니한 (Lenehan) 등에 의해서 기술된 바와 같이 3-점 벤딩에서 느리고 연속적인 부하를 줌으로써 생성시킨다 (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.; Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985). 골절 부위를 통해서 와이어 (wire)를 잡아당겨서 뼈의 완전한 해부학적 붕괴를 보장한다. 그 후에, 골절 부위에 대한 프로스타글란딘 작용제의 국소적 송달은 서방성 펠릿에 의해 송달된 화합물의 느린 방출에 의해서, 또는 페이스트 겔 용액 또는 현탁액과 같은 적합한 제제로 화합물을 10, 15 또는 20주일 동안 투여함으로써 달성된다.
조직학적 분석: 골절된 뼈의 조직학적 분석을 위한 방법은 피터 (Peter) 등 (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) 및 모세킬드 (Mosekilde)와 배크 (Bak) (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993)에 의해서 이미 공개되었다. 간략하면, 치사시킨 후에 골절 부위를 골절선의 양쪽까지 3 ㎝를 톱질하고, 메틸메타크릴레이트 중에 포매하여 탈회되지 않게 하고, 라이허트-정 폴리컷트 마이크로톰 상에서 전두 절편을 8 ㎛ 두께로 절단한다. 치료의 존재 및 부재 하에서 골절 치유에 대한 세포성 및 조직 반응을 가시화시키기 위하여 매송-트리크롬 염색된 전두-중앙 절편 (경골 및 비골 둘 다를 포함)을 사용한다. 시리우스 레드 염색된 절편을 사용하여 가골구조의 특성을 입증하고, 골절 부위에서 무층골과 층상골 사이를 구분한다. 이하의 측정이 수행된다: (1) 골절 갭 - 골절에서 피질성 골말단 사이의 최단 간격으로 측정됨, (2) 가골 길이 및 기골 직경, (3) 가골의 총 골용적 면적, (4) 가골 영역 내부의 조직 면적당 뼈조직, (5) 가골 내의 섬유상 조직, 및 (6) 가골 내의 연골 면적.
생체역학적 분석: 생체역학적 분석을 위한 방법은 배크 (Bak) 및 안드레아센 (Andreassen) (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989) 및 피터 (Peter) 등 (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996)에 의해서 이미 공개되었다. 간략하면, 생체역학적 시험 전에 모든 골절의 방사성사진을 찍는다. 치유 골절의 기계적 특성은 파괴성 3- 또는 4-점 벤딩방법에 의해 서 분석한다. 최대 부하, 강성, 최대 부하에서의 에너지, 최대 부하에서의 편향, 및 최대 응력을 측정한다.
본 발명의 화합물 (이하에서는 "활성화합물(들)"이라 함)의 투여는 작용부위에 화합물을 송달할 수 있는 어떤 방법에 의해서도 이루어질 수 있다. 이들 방법에는 경구적 경로, 십이지장내 경로, 비경구적 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함), 국소 및 직장 투여가 포함된다.
투여되는 활성화합물의 양은 치료할 대상, 질환 또는 상태의 중증도, 투여의 비율, 화합물의 기질, 및 처방의 판단에 따라서 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투약량은 단일 또는 분할용량으로 1일에 체중 ㎏당, 약 0.001 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 ㎎/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 인체의 경우에, 이것은 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일에 해당한다. 일부의 경우에, 전술한 범위의 하한선 이하의 투약량 레벨이 더 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 더 대용량이 어떤 유해한 부작용도 야기하지 않으면서 이용될 수 있지만, 단 이러한 대용량은 우선 하루 전체에 걸친 투여를 위해서 몇개의 소용량으로 분할된다.
활성화합물은 유일한 치료법으로 사용될 수 있거나, 하나 또는 그 이상의 다른 항종양제, 예를 들어, 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 사이클로포스파마이드; 항대사물질, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드 및 하이드록시우레아, 또는 예를 들어, N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미 노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 유럽특허출원 제 239362 호에 기술된 바람직한 항대사물질 중의 하나; 성장인자 억제제; 세포주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어, 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어, 인터페론; 및 항호르몬제, 예를 들어, 놀바덱스 (Nolvadex™; 타목시펜)과 같은 항에스트로겐제, 또는 예를 들어, 카소덱스 (Casodex™; (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 항안드로겐제로부터 선택된 항종양제를 포함할 수 있다. 이러한 공동치료는 치료의 각각의 성분을 동시, 연속 또는 별도로 투약하는 방법에 의해서 달성될 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캅셀제, 환제, 분말, 서방성 제제, 용액, 현탁액으로서 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀전으로서 비경구용 주사, 연고제 또는 크림으로서 국소 투여, 또는 좌제로서 직장 투여하기에 적합한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약형일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제, 및 활성성분으로서 본 발명에 따르는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 이것은 그 밖의 다른 의학적 또는 약제학적 성분, 담체, 보조제 등을 포함할 수도 있다.
비경구적 투여형태의 예로는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로즈 용액 중의 활성화합물의 용액 또는 현탁액이 포함된다. 이러한 투약형은 적합하게는 필요에 따라서 완충될 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 불활성 희석제 또는 충진제, 물 및 다양한 유기용매를 포함한다. 약제학적 조성물은 필요한 경우에, 방향제, 결합제, 부형제 등과 같 은 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우에는 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 탈크, 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제 및 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한, 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캅셀제에서 사용될 수도 있다. 따라서, 바람직한 물질에는 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수용액 또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 배합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 방향제, 착색제 또는 염료, 및 필요한 경우에 유화제 또는 현탁화제와 배합될 수 있다.
특정량의 활성화합물을 사용하여 다양한 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 수 있을 것이다. 예를 들어, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975))을 참고로 한다.
이하에 제시된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 제조하는 방법을 더 설명하고 예시하는 것이다. 본 발명의 범위는 이하의 실시예 및 제조예의 범위에 의해서 어떤 식으로든 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이하의 실시예에서, 하나의 키랄 중심을 갖는 분자는 다른 식으로 언급되지 않는 한은 라세미 혼합물로서 존재한다. 두개 또는 그 이상의 키랄 중심을 갖는 이들 분자는 다른 식으로 언급되지 않는 한은 부분입체이성체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 에난티오머/부분입체이성체는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 의해서 수득될 수 있다.
이하의 제조예 및 실시예에서 HPLC 크로마토그라피가 언급되는 경우에, 사용되는 일반적인 조건은 다른 식으로 지시되지 않는 한은 다음과 같다. 사용된 칼럼은 150 ㎜ 거리 및 4.6 ㎜ 내경을 갖는 조르박스 (ZORVAX™) RXC18 칼럼 (Hewlett Packard에 의해서 제조됨)이다. 샘플은 휴렛 패카드 (Hewlett Packard)-1100 시스템 상에서 주행시킨다. 10분에 걸쳐서 100％ 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액 (0.2 M)에서 100％ 아세토니트릴까지 주행하는 구배 용매방법이 사용된다. 그 후, 시스템은 1.5분 동안 100％ 아세토니트릴, 및 그 다음에 3분 동안 100％ 완충용액을 사용하는 세척 사이클을 진행시킨다. 이 기간에 걸친 유속은 일정한 3 ㎖/분이다.
일반적 방법
5-니트로- 옥스인돌의 제조:
-15℃에서 100 ㎖ 진환 황산 중의 옥스인돌 (26 g)의 용액에 발현 질산 (8.4 ㎖)을 적가하였다. 반응온도가 -15℃에서 유지되도록 조심스러운 주의를 기울였다. 첨가가 완료된 후에, 반응액을 30분 동안 교반한 다음, 얼음물에 부었다. 황색 침전이 형성되었으며, 이것을 여과에 의해 분리하여 34 g (98％)의 5-니트로 옥 스인돌을 제공하였다.
5-아미노- 옥스인돌 (2)의 제조:
파르 병 (Parr bottle) 내에서 120 ㎖의 디메틸아세트아미드 중의 5-니트로-옥스인돌 (25 g)의 용액에 10％ Pd/C (0.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 수소화시켰다 (40 psi H2). 촉매를 여과에 의해서 제거하고, 여액을 에테르 (2 L)로 희석하여 5-아미노-옥스인돌 (10.5 g; 50％)을 제공하였다.
2,4- 디클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘의 제조 (3):
5-트리플루오로메틸우라실 (250 g, 1.39 mol) 및 옥시염화인 (655 ㎖, 6.94 mol, 5 당량)을 오버헤드 교반기 (overhead stirrer), 환류냉각기, 첨가 깔때기 및 내부 열전기쌍이 장치된 3 L 4-구 플라스크에 충전하였다. 내용물을 질소 대기 하에서 유지시키면서 진한 인산 (85 wt％, 9.5 ㎖, 0.1 당량)을 슬러리에 한꺼번에 첨가하여 중등도의 발열을 야기시켰다. 그 후, 디이소프로필에틸아민 (245 ㎖, 1.39 mol, 1 당량)을 반응액의 내부 온도가 첨가의 말기까지 85-90℃에 도달하도록 하는 속도로 15분에 걸쳐서 적가하였다. 아민 첨가가 끝나면, 반응혼합물은 균질의 밝은 오렌지색 용액이었다. 가열을 개시하였으며, 오렌지색 용액을 20시간 동안 100℃에서 유지시켰으며, 이 시간에 반응혼합물의 HPLC 분석은 출발물질이 소비되었음을 나타내었다. 외부 가열을 제거하고, 플라스크의 내용물을 40℃로 냉각시킨 다음에 켄치 포트 (quench pot)의 온도를 10℃와 15℃ 사이에서 유지시키면서 3 N HCl (5 L, 10 당량) 및 디에틸 에테르 (2 L)의 냉각 혼합물에 적가하였다. 층을 분리시키고, 수층을 에테르 (1 L)로 1 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 세척액이 중성이 될 때까지 (5×1.5 L 세척) 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 순도 96％ (HPLC)의 밝은 황색-오렌지색 오일 288 g (95％ 수율)을 제공하였다. 이 물질을 증류 (79 mmHg에서 bp 109℃)시켜 더 정제하였다.
5-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-1,3- 디하이드로 -인돌-2-온 (4)의 제조:
1:1 DCE/tBuOH (1.240 L) 중의 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘 (214.8 g; 0.921 mol)의 용액에 에테르 중의 염화아연 1 M 용액 (1 당량; 0.921 L)을 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 5-아미노-옥스인돌 (124 g; 0.837 mol)을 첨가하고, 이어서 온도를 25℃에서 유지시키면서 트리에틸아민 (129.4 ㎖; 0.921 mol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 다음에 농축시키고, 생성물을 황색 고체 (224.3 g; 82％)로서 메탄올로부터 연마하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.29 (s, 2H), 6.76 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz), 7.51 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 177.0, 161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (q, J= 268 Hz), 121.0, 118.7, 111.2 (q, J= 32 Hz), 109.6, 36.7; HPLC 체류시간: 5.759분. LRMS (M+) 329.1, 331.1.
실시예 1
5-[4-(R-1- 페닐 - 에틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]-1,3- 디하이드로 -인돌-2-온
Figure 112006082893189-pct00024
1:1 DCE/t-BuOH 알콜 (1:1 비, 4 ㎖) 및 5-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 (0.15 g; 0.456 mmole)의 용액에 (R)(+) 알파 펜에틸 아민 (0.071 ㎖; 0.547 mmole) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.081 ㎖, 0.456 mmole)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에서 교반하고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, ~10 ㎖의 디클로로메탄과 메탄올의 1:1 혼합물로 희석하고, 이어서 0.5 g의 MP-카보네이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 여과하여, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그라피 (클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄의 97:2.8:0.3 비)에 의해서 정제하였다. 목적하는 표제화합물은 백색 고체 (0.021 g; 11％)로서 수득하였다. HPLC 체류시간: 6.46분. LRMS (M+) 413.4.
이하의 본 발명의 화합물은 실시예 1에서와 같이 클로로피리미딘 (4)과 적절한 아민을 가열함으로써 제조되었다. 이들 반응에서 사용된 아민은 시판품으로 수득하여 공급받은 대로 사용하거나, 또는 이들은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 아민에 대한 통상적인 합성방법에 의해서 제조되었다. 다른 식으로 언 급되지 않는 한, 키랄 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물로 제조되었다.
실시예 1의 방법에 의해서 제조된 화합물
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드 6.46 597.5
3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드 4.87 479.1
5-{4-[3-(트리플루오로-메탄설포닐)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.35 532.1
5-{4-[(피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.74 407.3
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.21 485.2
N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.22 493.3
3-옥소-3-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-프로피오니트릴 4.92 474.3
5-{4-[3-(1,1-디옥소-1N6-이소티아졸리딘-2-일)-프로필아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.89 471.1
5-[4-(2-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.53 380.3
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.17 485.3
N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드 4.38 431.2
N-{4-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-부틸}-메탄설폰아미드 4.78 459.3
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.22 485.3
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드 4.81 445.1
메탄설폰산 3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐 에스테르 5.67 494.1
N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 4.58 445.1
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.87 487.2
N-(4-플루오로-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.29 511.1
5-{4-[(5-옥소-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.12 423.3
N-(4-메톡시-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.38 523.2
N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.30 507.2
5-[4-(3-메탄설포닐메틸-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.14 492.2
5-{4-[(4-트리플루오로아세틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.64 505.1
5-{4-[(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.76 457.2
N-메틸-N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 6.66 521.3
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.97 471.2
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 5.02 459.2
5-{4-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-프로필}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.71 499.4
5-{4-[(4-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.68 479.1
{2,2-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스테르 7.01 495.0
5-[4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.27 410.4
5-{4-[(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.71 421.0
5-{4-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.16 408.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-[4-(2-에틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.95 394.3
5-{4-[(테트라하이드로-푸란-2R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.30 394.3
5-{4-[(테트라하이드로-푸란-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.30 394.3
5-{4-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.98 404.2
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 508 471.3
5-{4-[(아다만탄-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 7.89 458.3
5-{4-[(아다만탄-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.20 473.3
5-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.87 396.3
5-{4-[(엔도-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.74 416.3
(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-벤질)-포스폰산 디메틸 에스테르 5.03 522.2
5-[4-(3-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.87 380.2
5-{4-[(2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.66 422.2
N-(4-메톡시-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 5.69 537.2
5-{4-[(4-에탄설포닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.11 501.3
5-(4-{[4-(프로판-2-설포닐)-모르폴린-2-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.35 515.2
5-{4-[(4-아세틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.43 451.2
5-{4-[(4-프로피오닐-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.74 465.2
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-(4-{[4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-모르폴린-2-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.43 493.2
2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-모르폴린-4-카복실산 메틸 에스테르 5.04 467.2
5-{4-[(4-메톡시아세틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.44 481.2
5-[4-(3-에탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.36 492.3
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.84 487.3
5-{4-[(4-메탄설포닐-모르폴린-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.86 487.3
5-{4-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.53 402.3
5-{4-[(피라진-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.42 402.1
N-(4-플루오로-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 5.55 523.3
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.17 485.3
5-{4-[(4-이소부티릴-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.03 479.2
5-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.00 408.2
5-[4-(1,2-디메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.65 380.3
5-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.57 382.3
5-{4-[2-(1,1-디옥소-1D6-이소티아졸리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.59 457.3
5-[4-(3-메틸아미노-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.47 381.3
5-{4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.62 401.3
5-{4-[(6-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.89 479.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[3-(1,1-디옥소-1,1,6-이소티아졸리딘-2-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.45 519.2
5-[4-(1R-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.42 414.4
5-(4-이소프로필아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.84 352.2
5-(4R-sec-부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.22 366.2
5-(4S-sec-부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.23 366.2
5-[4-(2-메틸아미노-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.29 367.3
5-[4-(1S-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.42 414.3
5-{4-[(2-메탄설포닐메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.72 499.3
5-(4-프로필아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.91 352.2
5-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.49 368.2
5-[4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.85 382.2
5-{4-[(5-메탄설포닐-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.55 479.4
5-{4-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.49 401.2
5-[4-(1,3-디메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.99 394.3
N-이소프로필-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 5.12 487.3
5-[4-(1S-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.23 396.3
N-사이클로헥실-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 6.24 527.2
5-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 440.4 7.17
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.07 471.2
5-{4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.18 420.4
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.95 471.2
5-[4-(2-하이드록시-1S-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.28 430.3
5-[4-(2-하이드록시-1S-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.49 368.3
5-[4-(1R-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.85 382.2
5-[4-(1-피리미딘-4-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.84 416.3
5-[4-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1-티오펜-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.67 426.3
5-{4-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.27 390.3
5-[4-(2-피페리딘-2-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.79 421.4
5-[4-(이소부틸-메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.82 380.3
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.49 507.4
N-에틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.67 521.3
5-[4-(2-메탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.47 478.2
N-이소프로필-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.81 535.3
5-{4-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.79 484.3
5-{4-[(1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.17 485.3
5-{4-[2R-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.70 499.4
5-{4-[2S-(1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.70 499.4
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-[4-(3-메틸설파닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.83 398.2
5-[4-(1S-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.02 428.2
5-[4-(2-하이드록시-1R-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.49 368.3
5-[4-(1R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.23 396.4
N-에틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 5.31 473.3
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-3R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.94 471.4
5-[4-(1S-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.86 382.3
5-[4-(3,5-디니트로-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.04 490.1
N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.84 493.1
N-이소프로필-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드 5.37 473.3
5-[4-(2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.29 430.3
5-[4-(1R-하이드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.59 410.4
5-[4-(1S-하이드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.59 410.4
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-2S-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.16 485.3
5-{4-[(1-메탄설포닐-피롤리딘-2R-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.08 471.3
5-[4-(메틸-피리딘-2-일메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.37 415.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[(3-메탄설포닐-벤질)-메틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.66 492.3
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.63 507.3
5-[4-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.25 415.4
5-{4-[(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.69 499.4
5-[4-(메틸-피리딘-4-일메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.12 415.3
5-(4-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.47 378.3
5-[4-(2,6-디메톡시-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.78 460.3
5-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.99 418.3
5-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.58 404.2
5-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.95 401.4
5-[5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.57 468.2
5-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.07 415.3
5-[4-(3-메탄설포닐-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.16 478.2
5-{4-[2-(1-아세틸-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.22 463.4
5-{4-[2-(1-프로피오닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.65 477.4
5-{4-[2-(1-사이클로프로판카보닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.86 489.4
5-{4-[2-(1-이소부티릴-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.07 491.3
5-{4-[2-(1-부티릴-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.99 491.4
5-{4-[2-(1-메톡시아세틸-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.19 493.4
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[2-(1-사이클로부탄카보닐-피페리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.31 503.4
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드 4.47 423.3
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-프로피온아미드 4.89 437.45
사이클로프로판카복실산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 5.07 449.3
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-이소부티르아미드 5.24 451.3
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-부티르아미드 5.25 451.4
2-메톡시-N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드 4.47 453.3
사이클로부탄카복실산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 5.48 463.4
2,2,N-트리메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-프로피온아미드 5.80 465.3
2,N-디메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-부티르아미드 5.55 465.3
N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-벤즈아미드 5.38 485.3
이속사졸-5-카복실산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 4.91 476.2
모르폴린-4-카복실산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 4.78 494.3
에탄설폰산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 5.29 473.3
프로판-1-설폰산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 5.71 487.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
1,1,3-트리메틸-3-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-설포닐우레아 5.53 488.3
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드 5.80 477.2
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아세트아미드 4.23 409.2
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-프로피온아미드 4.61 423.2
사이클로프로판카복실산 메틸-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드 4.77 435.2
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-이소부티르아미드 4.94 437.2
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-부티르아미드 4.95 437.2
2-메톡시-N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아세트아미드 4.21 439.2
사이클로부탄카복실산 메틸-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드 5.17 449.3
2,2,N-트리메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-프로피온아미드 5.57 451.4
2,N-디메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-부티르아미드 5.26 451.4
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-벤즈아미드 4.80 471.3
이속사졸-5-카복실산 메틸-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드 4.51 462.3
모르폴린-4-카복실산 메틸-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드 4.41 480.3
N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드 4.77 445.1
에탄설폰산 메틸-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드 5.03 459.2
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
프로판-1-설폰산 메틸-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드 5.44 473.3
1,1,3-트리메틸-3-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-설포닐우레아 5.49 474.2
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아세트아미드 5.49 463.2
5-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.05 354.3
5-(4-사이클로프로필아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.41 350.3
5-(4-사이클로부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.01 364.3
5-[4-(1,4-디메틸-펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 7.45 408.4
5-[4-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.77 418.3
5-[4-(2-페녹시-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.34 430.3
5-[4-(1-사이클로헥실-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 7.61 420.4
5-[4-(1-하이드록시메틸-2,2-디메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.64 410.4
5-[4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.96 396.3
5-[4-(인단-2-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.78 426.4
5-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 7.16 440.3
5-(4-사이클로헵틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 7.21 406.3
5-{4-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.04 422.3
4-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-부티르산 에틸 에스테르 5.65 424.2
5-[4-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.72 384.2
5-[4-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.09 396.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.36 456.3
5-[4-(4-하이드록시-1,1-디옥소-테트라하이드로-1&-티오펜-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.42 442.2
5-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.58 382.3
5-[(트랜스-4-메틸설파닐-테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.37 426.3
5-{4-[트랜스-2-(피리미딘-2-일설파닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.32 488.3
5-[4-(인단-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.86 426.3
5-{4-[2-(2-하이드록시-에틸설파닐)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.66 414.3
5-{4-[2-(피리딘-3-일옥시)-프로필아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.20 445.3
5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.00 429.3
5-{4-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.01 458.2
5-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.60 404.3
5-{4-[(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.93 461.2
5-[4-(1-페닐-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.24 495.2
5-(4-이소부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.12 366.4
5-[4-(2-사이클로헥실-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.41 450.4
2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 5.26 396.3
5-(4-사이클로헥실아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.82 392.3
5-[4-(3-하이드록시-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.24 368.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.54 418.3
5-[4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.89 380.3
5-[4-(디사이클로프로필메틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.59 404.3
5-{4-[2-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.00 419.3
5-[4-(2-에틸설파닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.99 398.3
5-[4-(2-페녹시-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.57 444.2
5-{4-[(1-에틸-5-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.57 435.2
5-(4-{[1-(2-메톡시-에틸)-5-옥소-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.44 465.2
5-[4-(벤즈하이드릴-아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 7.26 476.2
5-{4-[2-(1-메틸1H-피라졸-4-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.90 418.3
5-{4-[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 3.40 404.2
5-{4-[(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.00 430.2
5-{4-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.18 435.2
5-{4-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.39 454.2
5-{4-[(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.25 406.3
5-{4-[(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.92 467.3
5-{4-[(1H-인돌-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.10 439.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) MS 데이타 (M+H)
5-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.77 418.3
5-{4-[(벤조티아졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.77 457.2
5-{4-[(3-메틸-이속사졸-5-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.02 405.3
5-{4-[(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.12 421.2
5-{4-[1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.62 435.2
5-{5-트리플루오로메틸-4-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.95 432.2
5-{4-[1-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.69 435.3
5-{4-[(3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.03 460.3
5-{4-[1-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.20 419.3
5-{4-[1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.02 432.3
5-{4-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.85 432.4
5-{4-[2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.17 444.4
5-{4-[2-(4-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.88 484.4
5-[4-(2-티아졸-4-일-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.18 421.3
5-(4-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.60 338.3
5-{4-[(1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.17 485.4
5-[4-(인단-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.85 426.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) LRMS (MH+)
N-메틸-N-{3-[({메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노})-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드 6.08 521.3
N-메틸-N-{4-메틸-3-[({메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노})-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드 6.24 535.8
N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 6.23 507.2
N-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 6.28 507.2
N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 6.12 507.3
N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.71 507.3
5-[4-(3-메탄설포닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.42 430.4
N-메틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.95 521.2
N-(3-메탄설포닐아미노-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 4.85 586.2
N-메틸-N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.87 521.3
N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.86 521.3
N-메틸-N-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.97 521.3
5-{4-[((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.56 422.3
5-[4-((1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.66 442.4
5-[4-((S)-1-하이드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.54 444.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) LRMS (MH+)
N-(3-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 5.36 614.2
5-{4-[(1-하이드록시-사이클로펜틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.2 408.2
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.26 508.2
N-(3-플루오로-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 5.86 525.2
5-{4-[2-((S)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.32 485.4
5-{4-[(1-하이드록시-사이클로부틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.91 394.3
5-{4-[(2-((R)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.32 485.4
N-(2-플루오로-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 5.92 525.2
N-(4-플루오로-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 5.78 525.3
N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.17 508.1
N-{2,2-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-N-메틸-메탄설폰아미드 5.7 487.3
N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.61 508.2
N-(2,4-디플루오로-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 5.98 543.2
5-[4-((R)-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.24 471.3
N-메틸-N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.58 522.2
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) LRMS (MH+)
N-메틸-N-(5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드 4.79 508.2
5-[4-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.26 471.2
5-{4-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 7.23 428.3
5-(4-벤질아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.05 400.3
N-(4,6-디메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄설폰아미드 6.1 536.3
5-(4-tert-부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.49 366.2
5-[4-((1R,5S,6S)-3-메탄설포닐-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.99 469.3
N-메틸-N-{3-메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-부틸}-메탄설폰아미드 5.7 487.2
N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.27 508.2
5-{4-[(2-메탄설포닐-피리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.79 479
2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 아미드 4.19 417.1
N-(3-메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-프로필)-메탄설폰아미드 5.07 459.3
N-(2-{메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-에틸)-메탄설폰아미드 4.89 445.3
5-[4-(2-메탄설포닐메틸-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.38 492.3
2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 디메틸아미드 5.09 445.2
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드 5.49 509.2
에탄설폰산 메틸-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 5.96 521.3
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) LRMS (MH+)
에탄설폰산 (2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 6.23 507.2
N-에틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.54 522.2
N-{1,1-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 5.18 473.1
N-(5,6-디메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-N-메틸-메탄설폰아미드 6.31 537.1
5-{4-[((R)-4-메탄설포닐-모르폴린-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.62 487.2
프로판-1-설폰산 (2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 6.6 521.2
5-{4-[2-((R)-4-메탄설포닐-모르폴린-3-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 4.99 501.1
에탄설폰산 메틸-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드 5.64 522.2
트리플루오로-N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 6.42 513.3
사이클로프로판설폰산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 5.5 485.3
N-에틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 5.94 521.2
에탄설폰산 메틸-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드
에탄설폰산 에틸-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 6.22 535
에탄설폰산 에틸-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 6.55 549
N-에틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 6.27 535.1
에탄설폰산 (5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 6.59 521.1
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) LRMS (MH+)
에탄설폰산 (3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 6.7 521.3
에탄설폰산 메틸-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 6.33 535.2
2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 메틸아미드 4.6 431.1
에탄설폰산 {3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 4.87 459.1
C-메탄설포닐-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드 4.84 523
에탄설폰산 {2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드 4.65 445.2
C-메탄설포닐-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드 4.62 509
N-메틸-N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.63 522.1
5-(4-{[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-3-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 6.04 503.1
2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 {3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 5.56 513.2
N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.21 509.3
N-사이클로프로필-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 6.01 533.3
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드 4.95 509.2
N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드 5.3 509.4
N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드 5.54 508.3
N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노))-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-4-일)-메탄설폰아미드 5.55 508.4
화합물 명칭 HPLC 체류시간 (분) LRMS (MH+)
N-사이클로프로필-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 5.6 534.1
N-메틸-N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드 5.93 523.4
5-{4-[(2-메탄설포닐메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온 5.4 493.2
N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드 4.77 508.2
본 발명은 본 명세서에 기술된 특정의 구체예에 의해서 범주가 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기술된 것 이외에도 본 발명의 다양한 변형예는 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 자명할 것이다. 이러한 구체예도 첨부된 특허청구범위에 속하는 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허공보, 시험방법 및 그 밖의 다른 물질은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure 112008040897516-pct00025
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3의 정수이며;
    각각의 R1은 수소, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이고, 여기에서 상기 R1 치환체인 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, 및 -NR12SO2R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있으며;
    각각의 R2는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12 및 -CONR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이고, 여기에서 상기 R2 치환체인 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12 및 -CONR5R6은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있으며, 여기에서 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 R2 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 치환될 수 있거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 사이클릭 기, -(C3-C10)사이클로알킬 또는 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 사이클릭 기는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있으며, 여기에서 상기 사이클릭 기의 상기 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R12 기에 의해서 치환될 수 있고, 상기의 사이클릭 기에는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있으며;
    R3는 (a) 수소;
    (b) 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있는 -(C6-C10)아릴 또는 -(C1-C9)헤테로아릴 (여기에서, 상기의 -(C6-C10)아릴 또는 -(C1-C9)헤테로아릴에는 -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있다);
    (c) 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있는 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴 (여기에서, 상기의 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴에는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있다); 및
    (d) 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있는 -(C1-C6)알킬 (여기에서, 상기의 -(C1-C6)알킬에는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있다)
    로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고,
    여기에서, 각각의 R3 (b)-(d) 치환체, 잔기 또는 원소는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -C=N-OH, -C=N-O(C1-C6 알킬), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 래디칼에 의해서 치환될 수 있으며;
    R4는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고, 여기에서 상기의 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬 및 -(C2-C9)헤테로사이클릴 R4 치환체는 수소, 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -CN, -NR5R6, -OR5, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -SO2NR5R6, -NR12SO2R7, -SO2R7 및 -CONR5R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있으며, 여기에서 상기 -CONR5R8 기의 R5 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    R5 및 R6는 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -COR12 및 -SO2R12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체이며, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -COR12 및 -SO2R12인 R5 또는 R6 치환체는 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -NH(C3-C7)사이클로알킬, -NH(C2-C9)헤테로사이클릴, -NH(C6-C10)아릴, -NH(C1-C9)헤테로아릴, -N((C1-C6)알킬)2, -N((C3-C7)사이클로알킬)2, -N((C2-C9)헤테로사이클릴)2, -N((C6-C10)아릴)2, -N((C1-C9)헤테로아릴)2, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -O(C6-C10)아릴, -O(C1-C9)헤테로아릴, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R7, -SO2NR5R6, -NR12SO2R7, -SO2R7, -CONH2, -CONHR7 및 -CONR7R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있고, 여기에서 상기 -CONR7R8의 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나;
    R5 및 R6가 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 여기에서 상기 -(C2-C9)헤테로사이클릴 기는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C=N-OH, -C=N-O((C1-C6)알킬), -NR7R8, -OR12, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8 및 -NR12SO2R7로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있고, 여기에서 상기 -(C2-C9)헤테로사이클릴 기의 -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐 잔기는 1 내지 3개의 R7 기에 의해서 치환될 수 있고, 상기의 -(C2-C9)헤테로사이클릴 기에는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있으며;
    R7은 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 R7 치환체는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NR12 2 및 -O(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있으며;
    R8은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 R8 치환체는 수소, 할로겐, 하이드록시, -CN, -(C1-C6)알킬, -NH2, -NHR9, -NR9 2, -OR9, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R10, -CONH2, -CONHR10 및 -CONR10R11로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있으며, 여기에서 -CONR10R11의 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    R9 및 R10은 각각 -(C1-C6)알킬이며;
    R11은 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이며, 여기에서 상기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 R12 치환체는 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -NH(C3-C7)사이클로알킬, -NH(C2-C9)헤테로사이클릴, -NH(C6-C10)아릴, -NH(C1-C9)헤테로아릴, -N((C1-C6)알킬)2, -N((C3-C7)사이클로알킬)2, -N((C2-C9)헤테로사이클릴)2, -N((C6-C10)아릴)2, -N((C1-C9)헤테로아릴)2, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)사이클로알킬, -O(C2-C9)헤테로사이클릴, -O(C6-C10)아릴, -O(C1-C9)헤테로아릴, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7 및 -CONR7R8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있으며, 여기에서 -CONR7R8의 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C2-C9)헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R3가 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있는 -(C6-C10)아릴 및 -(C1-C9)헤테로아릴 (여기에서, 상기의 -(C6-C10)아릴 또는 -(C1-C9)헤테로아릴에는 -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R3가 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있는 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴 (여기에서, 상기의 -(C3-C10)사이클로알킬, -(C2-C9)헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬-(C2-C9)헤테로사이클릴에는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R3가 할로겐, 하이드록시, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-P(O)(O(C1-C6)알킬)2, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, -(C2-C9)헤테로사이클릴, -(C1-C9)헤테로아릴, -NR5R6, -NHSO2(C1-C6)알킬, -NHSO2(C3-C6)사이클로알킬, -N((C1-C6)알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2-C1-C6)알킬), -N((C3-C6)사이클로알킬)(SO2(C3-C6)사이클로알킬), -O(C1-C6)알킬, -O-SO2(C1-C6)알킬, -O-SO2(C3-C6)사이클로알킬, -(CO)(C1-C6)알킬, -(CO)CF3, -(CO)(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)(C6-C10)아릴, -(CO)(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)O(C1-C6)알킬, -(CO)O(C3-C10)사이클로알킬, -(CO)O(C6-C10)아릴, -(CO)O(C2-C9)헤테로사이클릴, -(CO)O(C1-C9)헤테로아릴, -(CO)(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)사이클로알킬, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2NH(C3-C6)사이클로알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2N((C1-C6)알킬)((C3-C6)사이클로알킬), -SO2N((C3-C6)사이클로알킬)2 및 -SO2NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기에 의해서 치환될 수 있는 -(C1-C6)알킬 (여기에서, 상기의 -(C1-C6)알킬에는 -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- 및 -NR12로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 원소가 개재될 수 있다)인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 3 항에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112006082896294-pct00026
    상기 식에서,
    A는 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Figure 112006082896294-pct00027
    Figure 112006082896294-pct00028
    여기에서 m은 0 내지 3의 정수이고, R13은 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C2-C9)-헤테로사이클릴, O-(C1-C6)-알킬, O-(C3-C7)-사이클로알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)-사이클로알킬, NHSO2(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)(SO2(C1-C6-알킬)), N((C3-C7)사이클로알킬(SO2(C1-C6-알킬)), N(C1-C6-알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), N((C3-C7)사이클로알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), OSO2(C1-C6)알킬, SO2CF3, SO2NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2NH(C3-C7)사이클로알킬, SO2NR5R6, SO2N((C1-C6)알킬)2, CF3, CO-(C1-C6)알킬, CO-(C3-C7)사이클로알킬, COCF3, CO2(C1-C6)알킬,
    Figure 112006082896294-pct00029
    및
    Figure 112006082896294-pct00030
    로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이다.
  7. 제 1 항 또는 4 항에 있어서, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물.
    [화학식 3]
    Figure 112008040897516-pct00031
    상기 식에서, B는 하기 화학식의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
    Figure 112008040897516-pct00032
    여기에서 m은 0 내지 3의 정수이고, R13은 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C2-C9)-헤테로사이클릴, O-(C1-C6)-알킬, O-(C3-C7)-사이클로알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)-사이클로알킬, NHSO2(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)(SO2(C1-C6-알킬)), N((C3-C7)사이클로알킬(SO2(C1-C6-알킬)), N(C1-C6-알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), N((C3-C7)사이클로알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), OSO2(C1-C6)알킬, SO2CF3, SO2NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2NH(C3-C7)사이클로알킬, SO2NR5R6, SO2N((C1-C6)알킬)2, CF3, CO-(C1-C6)알킬, CO-(C3-C7)사이클로알킬, COCF3, CO2(C1-C6)알킬,
    Figure 112008040897516-pct00039
    및
    Figure 112008040897516-pct00040
    로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이다.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물.
    [화학식 4]
    Figure 112008040897516-pct00033
    상기 식에서, D는 하기 화학식의 기들로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Figure 112008040897516-pct00034
    Figure 112008040897516-pct00035
    여기에서 q는 1 내지 2의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고, R13은 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C2-C9)-헤테로사이클릴, O-(C1-C6)-알킬, O-(C3-C7)-사이클로알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)-사이클로알킬, NHSO2(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)(SO2(C1-C6-알킬)), N((C3-C7)사이클로알킬(SO2(C1-C6-알킬)), N(C1-C6-알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), N((C3-C7)사이클로알킬)(SO2(C3-C7)사이클로알킬), OSO2(C1-C6)알킬, SO2CF3, SO2NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2NH(C3-C7)사이클로알킬, SO2NR5R6, SO2N((C1-C6)알킬)2, CF3, CO-(C1-C6)알킬, CO-(C3-C7)사이클로알킬, COCF3, CO2(C1-C6)알킬,
    Figure 112008040897516-pct00041
    및
    Figure 112008040897516-pct00042
    로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이다.
  9. 제 1 항 또는 5 항에 있어서, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물.
    [화학식 5]
    Figure 112006082896294-pct00036
    상기 식에서, E는 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Figure 112006082896294-pct00037
    여기에서 R14는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C2-C9)-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R15는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C2-C9)-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, q는 1 내지 2의 정수이다.
  10. N-메틸-N-{3-[({메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노})-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-{4-메틸-3-[({메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]아미노})-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드;
    N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    5-[4-(3-메탄설포닐-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-메틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(3-메탄설포닐아미노아미노-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    5-{4-[((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-[4-((1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-[4-((S)-1-하이드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-(3-메탄설포닐-메틸-아미노)-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    5-{4-[(1-하이드록시-사이클로펜틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-(3-플루오로-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    5-{4-[2-((S)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-{4-[(1-하이드록시-사이클로부틸메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-{4-[2-((R)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-(2-플루오로-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    N-(4-플루오로-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오 로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-{2,2-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-N-메틸-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    5-[4-((R)-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-메틸-N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    5-[4-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-{4-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-(4-벤질아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-(4,6-디메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플 루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    5-(4-tert-부틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-[4-((1R,5S,6S)-3-메탄설포닐-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-메틸-N-{3-메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-부틸}-메탄설폰아미드;
    N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    5-{4-[(2-메탄설포닐-피리딘-4-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 아미드;
    N-(3-{메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-프로필)-메탄설폰아미드;
    N-(2-{메틸-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-에틸)-메탄설폰아미드;
    5-[4-(2-메탄설포닐메틸-벤질아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리 미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 디메틸아미드;
    N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
    에탄설폰산 메틸-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    에탄설폰산 (2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    N-에틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-{1,1-디메틸-3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
    N-(5,6-디메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    5-{4-[((R)-4-메탄설포닐-모르폴린-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    프로판-1-설폰산 (2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    5-{4-[2-((R)-4-메탄설포닐-모르폴린-3-일)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    에탄설폰산 메틸-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드;
    트리플루오로-N-메틸-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
    사이클로프로판설폰산 메틸-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
    N-에틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    에탄설폰산 메틸-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    에탄설폰산 에틸-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    에탄설폰산 에틸-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    N-에틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    에탄설폰산 (5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    에탄설폰산 (3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    에탄설폰산 메틸-(3-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미 노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드;
    2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에탄설폰산 메틸아미드;
    에탄설폰산 {3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
    C-메탄설포닐-N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-메탄설폰아미드;
    에탄설폰산 {2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-아미드;
    C-메탄설포닐-N-{2-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(4-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    5-(4-{[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-3-일메틸]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 {3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드;
    N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-사이클로프로필-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5- 트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-사이클로프로필-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
    5-{4-[(2-메탄설포닐메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(3-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(4-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(4-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(3-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-메틸-2-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(6-메틸-4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(4-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-5-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(4-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-5-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸-3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(2-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-5-일)-메탄설폰아미드;
    N-메틸-N-(3-메틸-6-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트 리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드; 및
    N-메틸-N-(6-메틸-5-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리미딘-4-일)-메탄설폰아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 삭제
  12. 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 암 또는 양성 증식성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. N-메틸-N-(3-{[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 양성 증식성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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