TWI283673B - Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth - Google Patents

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TWI283673B TW092135619A TW92135619A TWI283673B TW I283673 B TWI283673 B TW I283673B TW 092135619 A TW092135619 A TW 092135619A TW 92135619 A TW92135619 A TW 92135619A TW I283673 B TWI283673 B TW I283673B
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Description

1283673 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有用於治療在哺乳類中的異常細胞生長 (如癌症）之新穎嘧啶衍生物。本發明也關於使用這些化合 物治療在哺乳類（尤其係人類）的異常細胞生長之方法及包 括這些化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 已知由於細胞DNA部位轉變成癌基因（即基因在激活 時會因起惡性腫瘤細胞的生成）而使細胞可能成癌性細 胞°許多癌基因編碼能夠引起細胞轉變之變種酪胺酸激酶 之蛋白質。另一選擇擇係正常的原致癌基因酪胺酸激酶之 過度表現也可能引起增殖異常，有時會引起惡性顯型。 S體酪胺酸激酶係間隔細胞膜之酵素，其支配生長因 子（如表皮生長因子）之細胞外結合區域、轉薄膜區域及具 有* ί乍胃ί吏蛋白質中的特異性酪胺酸激酶殘基磷酸化及因此 景多細胞增殖之激酶功能的細胞內部位。其它的受體酪胺 酸激酶包括 C-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr 及 VEGFR。 Ξ %這些激酶常常以變種表現在常見的人類癌症中，如乳 癌 '胃腸道癌（如結腸、直腸或胃癌）、白血病及卵巢癌、 ϋ胃癌或胰臟癌。也已證明支配酪胺酸激酶活性之表皮 &長：医1子受體（EGFR)在許多癌症中突變及/或過度表現， 如在腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、***、頭和頸、食 道、婦科及甲狀腺腫瘤中。 -4- 1283673 (2) 因此，已承認以受體酪胺酸激酶之抑制劑用作 癌細胞生長之選擇性抑制劑。例如’爾伯 (erbstatin)(酪胺酸激酶抑制劑）以選擇性減弱在移 表皮生長因子受體酪胺酸激酶（EGFR) ’但是不影 現E G F受體之另一種瘤生長之人類乳腺癌的無胸 中的生長。因此，特定的受體酪胺酸激酶之選擇性 有用於治療在哺乳類中的異常細胞生長，特別係癌 了受體酪胺酸激酶之外，特定的非受體酪胺酸老 F A K (黏著斑激酶）、1 c k、s r c、a b 1或絲胺酸/蘇胺 (例如，週期素依賴型激酶））之選擇性抑制劑有用 在哺乳類中的異常細胞生長，特別係癌症。FAK也 的蛋白質-酪胺酸激酶2，PTK2。 確信的證據說明FAK(細胞質內之非受體酪胺 在細胞間質轉導途徑中扮演基本的角色（Clark及 1 995, Science 268:23 3 -23 9)，並且其變種激活作用 移轉潛在性的增加有關連（Owens等人 1 995, Research 5 5:2752-275 5)。FAK 最初證實爲在以 v-S 之細胞中高度酪胺酸磷酸化之125kDa蛋白質。接 FAK係使在培育之細胞與在其下層之基質層之間的 及強烈的酪胺酸磷酸化作用位置區域化之黏著斑之 激酶。使FAK磷酸化及因此以回應與整合素結合 外間質（ECM)而激活。最近的硏究論證以在FAK中 瘤的侵入轉變作用及減弱FAK的表現作用增加的 値（經由反義寡核苷酸的使用）誘發在腫瘤細胞中的 哺乳類 司它汀 植表現 響未表 腺裸鼠 .抑制劑 症。除 敦酶（如 酸激酶 於治療 係已知 酸激酶） Brugge 與腫瘤 Cancer rc轉變 著發現 接觸點 酪胺酸 之細胞 伴隨腫 mRNA 細胞凋 1283673 (3) 零（Xu 等人 1996，Cell Growth and Diff· 7:413-418)。除了 表現在大部份的組織型式之外，在大部份的人類癌症中發 現上升的FAK値，特別係在高度侵入性轉移細胞中。 也已證明各種化合物（如苯乙烯衍生物）具有酪胺酸激 酶抑制特性。5件歐洲專利發表案（即EP 0 5 66 226 A1 (於 1993 年 10 月 20 日發表）、EP 0 602 851 A1(於 1994 年 6 月22日發表）、EP 0 635 507 A1 (於1995年1月25曰發 表）、EP 0 635 498 A1(於 1995 年 1 月 25 日發表）及 EP 0 5 2 0 722 A1 (於1 9 92年12月30日發表））論及特定的雙環 系衍生物（特別係喹唑啉衍生物），其具有以其酪胺酸激酶 抑制特性引起的抗癌特性。 世界專利申請案WO 92/20642(於1 992年1 1月26日 發表）也論及作爲有用於抑制異常細胞增殖之酪胺酸激酶 抑制劑之特定的雙-單及雙環系芳基及雜芳基化合物。世 界專利申請案WO 96/ 1 6960(於1 996年6月6日發表）、 WO 96/09294(於 1996 年 3 月 6 日發表）、wo 97/30034(於 1997 年 8 月 21 日發表）、WO 98/02434(於 1998 年 1 月 22 曰發表）、WO 98/0 2437(於1998年1月22日發表）及WO 9 8/024 3 8 (於1 99 8年1月22日發表）也論及作爲對相同目 的有用的酪胺酸激酶抑制劑之經取代雙環系雜芳族衍生 物。 在2002年12月20曰提出申請之美國專利申請序號 第60/435,670號（委任待審案第PC25339號）係關於廣泛的 新穎嘧啶衍生物類別，其係FA K之選擇性抑制劑。照此 1283673 (4) 情況的這些化合物有用於治療異常之細胞生長。 因此，仍對有用於治療在哺乳顦中的異常細胞生長 (如癌症）之特定的受體及非受體酪胺酸激酶額外的選擇性 抑制劑有需求。本發明係提供新穎嘧啶衍生物，其係非受 體酪胺酸激酶（FAK)之選擇性抑制劑及有用於治療異常之 細胞生長。 【發明內容】 本發明係關於式1化合物
或其在醫藥上可接受之鹽、媒合物、水合物或前體藥物， 其中η係從1至3之整數； 每一個R]係獨立選自氫、羥基、烷基、- (C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-OCCVCd 烷基、-〇(C3- C7)環烷基、·〇((：2·0：9)雜環基、-NR5R6、_SR7、-S〇r7、· S02r7、_C02r5、_CONR5R6、_S02NR5r6、_NHCOR5、. NR5CONR5R6及-NR5S02R7之取代基；其先決條件係上述 R 1取代基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳 原子束縛；以及將該R1取代基-(C】-C6)烷基、-((^(:幻環 烷基、-(c2-c9)雜環基、-〇(C】-C6)烷基、-0(c3-c7)環烷 -7- 1283673 (5) 基、·0((：2-(：9)雜環基、-NR5R6、-SR7、-S0R7、.S〇2r7、· CO2R5 、 -CONR5R6 、 _S02NR5R6 、 -NHCOR5 、 · NR5CONR5R6及-NR5S02R7基視需要以1或3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CF3、-CN、-(c】-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代，其先決條件係上述視 需要之R1部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之 sp3碳原子束縛； 每一個R2係獨立選自氫、烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基，、-C02R5及-CONR5R6之取代基，其先決條件係任何上述R2 取代基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳原 子束縛；以及將該R2取代基-(Ci-CJ烷基、-(C2-C6)烯 基、_(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5及-CONR5R6視需要以1或3個獨立選自氫、鹵 素、羥基、-CF3、-N〇2、-CN、-(CrD-烷基、-(C2，C6) 烯基、_(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C^N-OUCrCJ 烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5Rs、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及·ΝΪ15302Ι17 之部 份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔 基視需要以1至3個R5基取代，其先決條件係上述視需 要之R2部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3 碳原子束縛； -8- (6) · 1283673 可取Rl及R2和與彼等附著之原子（類）一起形成環系 基、-(C3_c1G) —壌烷基或_(C2_C9)雜環基，其中將該環系基 視需要以1至3個選自氫、鹵素、羥基、4?3、->102、-CN、-(C】-C6)烷基、_(C2_C6)烯基、·（CrCj 炔基、 OH、-C = N-〇((C 卜 C6)烷基）、·ΝΚ5κ6、·〇κ5、·（(：3-(：7)環烷 基、-(C2-C9)雜環基、-c〇2R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S〇2r7、-S〇2NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6及-Nr5s〇2r7之部份取代，其中可將該環系 基之S亥- (C2_C6)嫌基及- (C2-C6)快基部份視需要以1至3個 R5基取代，並將該環系基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S02、-S-、-0-、-N-、-NH-及-NR5 之成份間斷， 其先決條件係任何上述環系基部份及成份可以不受以另一 個雜原子束縛之sp3碳原子束縛； R3係適合的取代基，其包括（但不限於此）： (a) 氫； (b) -(C6-C】G)芳基或- (C】-C9)雜芳基，將其視需要以1 至3個獨立選自鹵素、羥基、-(C^C6)烷基、-(Cl-c6)烷 基-P(0)(0-(C】-C6)烷基）2、-(C3-C】。）環烷基、芳 基、（C2-C9)雜環基、-(C】-C9)雜芳基：、-NW、- ΝΗ8〇2((^-<：6)烷基、-NHS02(C3-C6)環烷基、-N((c〗-C6)燒 基）（S〇2-C】-C6)院基）、-N((C】，C6)院基）（s〇2(C3-C6)環院 基）、-〇(Ci-C6)院基、-O-SC^CrC^)院基、-(c〇)(C】-C6) 烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3，C〗()）環烷基、-(cohere】。）芳 基、-(CO)(C2-C9)雜環基、-(CO)(CVC9)雜芳基、- 1283673 (7) (co)o(c]-c6)烷基、-(co)o(c3-c1())環烷基、-(co)o(c6-c10)芳基、-(C0)0(C2-C9)雜環基、-(CCOCKCrCd 雜芳 基、-(COMCrCe)烷基-〇(Ci-C6)烷基、-S02(Ci-C6)烷 基、-S〇2(C3-C6)環烷基、S02CF3、S02NH2、S02NH(Cr c6)烷基、-S02NH(C3-C6)環烷基、-SC^NUCrCd 烷 基）2、-so2n((c3-c6)環烷基）2、-S02NR5R6 及-so2n(c]-c6) 烷基-(c6-c1Q)芳基之部份取代；其中將該-(c6-c1G)芳基 或- 雜芳基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S〇2、- s-、一 ο-、·Ν-、及-NR5之成份間斷；並可取尺3(1))基 之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原子類—起形成_ (c2-c9)雜環基； (C) -(C3-C1G)環烷基、_(c2-c9)雜環基及-(c^Cd 烷基-(C2_C9)雜環基’將其視需要以1至3個獨立選自鹵素、 經基、-(C】-C6)烷基、-(Ci-c6)烷基-P(〇)(〇-(Ci-c6)烷 基）2、-(c3-c1G)環烷基、（c6-ClG)芳基、（C2-C9)雜環基、-(C】-C9)雜芳基、-NR5R6、-nskc^CJ 烷基、-NHS02(C3-c6)環院基、-n((c】、c6)烷基）（s〇2-c】-C6)烷基）、—n((Ci-C6) 院基）（S02(C3-C6)環烷基）、-〇(Ci-c6)烷基、-O-SOHCrCd 院基、-0-S02(C 卜 c6)烷基、-(c〇)(c】.c6)烷基、-(CO)CF3、·（COKChCB)環烷基、-(C0)(C6_CiG)芳基、-(CO)(C2_C9)雜環基、-(C0)(C】-C9)雜芳基、·（(：〇)〇((：】-(：6) 院基、-(C0)0(CVC]。）環烷基、·（cowe^c】。）芳基、-(C0)0(C2-C9)雜環基、-(c〇)〇(Ci-c9)雜芳基、-(C0)(Ci_ c6)院基·〇(<^·0：6)烷基、烷基…s〇2(C3_c6)環 -10- 1283673 (8) 烷基、S〇2CF3、S02NH2、SOsNH^CrCd 烷基、-S02NH(C3-C6)環烷基、.soAGCrCe)烷基）2 …S02N((C3-C6)環烷基）2、_s〇2NR5R6 及-SC^NiCi-Cd 烷基-(C6-C】〇)芳 基之部份取代；其中將該-(C3_ClG)環烷基、-(C2-c9)雜環 基及- (C】-C6)院基_(c2-C9)雜環基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S02、·δ-、-〇-、备、-NH-及-NR5 之成份間斷； 並可取R3(b)基之該NR5R6的…及R6和與彼等附著之原 子類一起形成-(C2-C9)雜環基； (d) _(C^C6)烷基，將其視需要以1至3個選自鹵 素、趨基、-(Ci-C6)烷基、-((^-(26)烷基 1(〇)(〇-((：】-(：6)烷 基）2、-(c3-c1())環烷基、（c6-ClG)芳基、（C2-c9)雜環基、-(Ci-Cp)雜芳基、-NR5R6、-NHSOHC!^)烷基、-nhso2(c3-c6)環烷基、_N((Cl-C6)烷基）（3〇2-〇：1<6)烷 基）、-n((c】-c6)烷基）（s〇2(C3_c6)環烷基）、-〇(c^c6)烷 基、_0-S02(CrC6)烷基、-(C0)(C】.C6)烷基、-(C0)CF3、_ (co)(c3-c·]。）環烷基、-(C0)(C6_ClG)芳基、'(C0)(C2_C9) 雜環基、-(COKCrCp)雜芳基、-(C〇)〇(C】-C6)烷基、一 (C0)0(C3-C1())環烷基、-(c〇)〇(c6-C】0)芳基、-(c〇)〇(c2-c9)雜環基、-(C0)0(C】-C9)雜芳基、-(cOKC^Cf)焼基 _ 0(C】-C6)烷基、-S02(Ci-C6)烷基、_s〇2(C3-C6)環烷基、 S02CF3、S02NH2、SC^NHCCrCd烷基、-S〇2NH(C3、C6)環 院基、-SC^NaCrCe)烷基）2、·302Ν(((：3-(：6)環烷基）2、_ S02NR"R6及- S02N(C】-C6)烷基- (c6-C】〇)芳基之部份取代； 其中將該“C】-C6)烷基視需要以；！至3個選自_〇〇)、· 1283673 (9) s〇2、-S-、-〇-、-N-、-NH-及-NR5之成份間斷；並可取 R3(b)基之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原子類― 起形成-(C2-C9)雜環基； 以及其中將每一個R3(b)-(d)取代基、部份或成份視 需要以1至 3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-〇?3、-N〇2、-CN、-(CrCe)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2_C6)炔 基、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、“C6-C1G)芳基、-(G-C9)雜芳基、-CKCVCd 烷基、-o(c3-c7)環烷基、-〇(C2-C9)雜環基、-ON-OH、-C = N-0((Ci-C6)烷基）、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-S02R7、-C02R5、-CONR5R6、-S〇2NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之基 取代，其先決條件係上述R3(b)-(d)取代基、部份、成份 或基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之Sp3碳原子 束縛；以及其中可取該-nr5r6、-conr5r6、-so2nr5r6 及-nr5conr5r6基的R5及R6和與彼等附著之原子類一起 形成-(c2-c9)雜環基； R4係選自氫、-(C^Cd烷基、-(c3-c7)環烷基及-(c2-C9)雜環基之取代基，其中將R4取代基之該-(Cl-C6)烷 基' _(C3_C7)環烷基及- (c2-c9)雜環基視需要以1至3個獨 讧選自氫、鹵素、-(c]-c6)烷基、-CN、-NR52、-OR5、· (C3'C7)環烷基、_(C2-C9)雜環基、-C〇2r5 及-C〇NR5R8 之 ^ 0取代；其先決條件係上述R4取代基之雜原子可以不 X ^、另〜個雜原子束縛之SP3碳原子束縛；以及其中可取 D^e()NR5RS基之R5及R8和與彼等附著之原子類一起形 -12- 1283673 (10) 成- (C3-C1G)環院基或- (C2-C9)雜環基； R5及R6係各自爲獨立選自氫、·（匕-。）烷基、-(c3· C7)環院基、-(C2-C9)雜環基、-(Cdo)芳基及“CrCg)雜 芳基之取代基，其中將R5或R6取代基之該-(C^C6)烷 基、-(C3-C7)環烷基、-(c2-C9)雜環基、-(c6-Ci〇)芳基及-(C^Cd雜芳基視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、· CF3、-CN、-(CrCy 烷基、-NH(C】-C6)烷基、·ΝΗ(〇ν(：7) 環烷基、-nh(c2-c9)雜環基、-nh(c6-c]〇)芳基、-nh(c^ C9)雜芳基、-N((C】-C6)院基）2、-N((C3-C7)環燒基）2、· N((C2-C9)雜環基）2、-n((C6-C1())芳基）2、-Nac^co 雜芳 基）2、-0(CrC6)烷基、-0(C3-C7)環烷基、-〇(C2-C9)雜環 基、-〇(c6-c1())芳基、-0(Cl-C9)雜芳基、-(C3-C7)環烷 基、-(C2_C9)雜環基、-C〇2r7、-CONH2、-CONHR7 及· CONR7R8之部份取代，其先決條件係上述R5或R6取代基 之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳原子束 縛；以及其中可取該- CONR7R8基之R7及r8和與彼等附 著之原子類一起形成·(CrCd雜芳基； 可取R5及R6和與彼等附著之原子（類）一起形成環系 基、-(CrCio)-環烷基或_(c2-C9)雜環基，其中將該環系基 視需要以1至3個選自氫、鹵素、羥基、-C F 3、- Ν Ο 2 ' _ CN、，（Ci-C6)烷基、-(C2_C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-CsN-OUCpCy 烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷 基、-(C2-C9)雜環基、·C〇2R5、_c〇NR5R6、·coNi^RS、_ SR7 、 -SOR7 、 ^S〇2R7 、 -S02NR5R6 、 -nhcor5 、- 1283673 (11) NR5CONR5R6及-NR5S02R7之部份取代，其中可將該環系 基之該- (c2-c6)烯基及- (C2-C6)炔基部份視需要以1至3個 R7基取代，並將該環系基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S02、-S-、-0-、-N·、-NH-及-NR5 之成份間斷， 其先決條件係任何上述環系基部份或成份可以不受以另一 個雜原子束縛之sp3碳原子束縛； R7係選自-(CrCJ烷基、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜 環基、-(C6-CIG)芳基及- (Cr-Cd雜芳基之取代基，其中將 R7取代基之該-(ε!-(：6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜 環基、-(C6-C1G)芳基及-(CrCd雜芳基視需要以1至3個 獨立選自氫、鹵素、羥基、_CN、-(C^Cs)烷基、-NR52 及-o (C ! - C 6)院基之部份取代，其先決條件係上述r 7取代 基或部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳 原子束縛； R8係選自氫、-(CrCy烷基、-(C3-C7)環烷基、-(c2· C9)雜環基、-(C6-C】G)芳基及-(Ci-C9)雜芳基之取代基，其 中將R8基之該-(Ci-Ce)院基、-(C3_C7)環烷基、_(C2-C9)雜 環基、_(C6-CIG)芳基及-(CVC9)雜芳基視需要以i至3個 獨立選自氫、鹵素、經基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NH2、-NHR9、 _NR92、 0R9、 _(c3_C7) 環院基 、_(c”c9) 雜環 基、· 、_C〇NH2、τ〇ΝΗι^ 及·c〇nr]GrII 之部份取 代，其先決條件係上述R8取代基或部份之雜原子可以不 受以另一個雜原子束縛之Sp3碳原子束縛；以及其中可 取-CONR^R】]之及Rn和與彼等附著之原子類一起形 一 14- 1283673 (12) 成-(C2-C9)雜環基； R9及r1g係各自爲-(Ci-c6)烷基，並可和與彼等附著 之原子類一起形成-(C2-C9)雜環基；以及 Rl1係氫或-(C^C.6)烷基。 在較佳的具體實施例中，本發明係關於式1化合物
或其在醫藥上可接受之鹽、媒合物、水合物或前體藥物， 其中η係從1至3之整數； 每一個R1係獨立選自氫、羥基、烷基、-(C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-CKCrCd 烷基、-0(c3- c7)環烷基、-〇(C2-C9)雜環基、-NR5R6、-SR7、-S〇R7、· S02R7、-C02R5、-CONR5R6、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6及-NR5S02R7之取代基；其先決條件係上述 R1取代基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳 原子束縛；以及將該R1取代基-d-Ce)烷基、-(c3-C7)環 烷基、-(C2-C9)雜環基、-〇(C]-C6)烷基、-0((33-0:7)環烷 基、-0(C2-C9)雜環基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-S02R7、-C02R5 、 -CONR5R6 、 -S02NR5R6 、 -NHCOR5 、- NR5CONR5R6及-NR5S〇2R7基視需要以1或3個獨立選自 -15- 1283673 (13) 氫、鹵素、羥基、-CF3、-CN、_(Cl_c6)烷基、-NR5R6、- 〇R5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-conr5r6及-CONR5R8之部份取代，其先決條件係上述視 需要之R1部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之 sp3碳原子束縛； 每--個R2係獨立選自氫、-(C】_C6)烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5及-CONR5R6之取代基，其先決條件係任何上述R2 取代基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳原 子束縛；以及將該R2取代基-(C】-C6)烷基、-(C2，c6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5及-CONR5R6視需要以1或3個獨立選自氫、鹵 素、羥基、-CF3、-N02、-CN、-(c】-c6)-烷基、-(C2-C6) 烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C = N-0((C】-C6)烷基）、· NR5R6、-OR5、，（C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5r6、-NHCOR5、.NR5CONR5R6 r ^nr5so2r7 之部 份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2_c6)炔 基視需要以1至3個R5基取代，其先決條件係上述視需 要之R2部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之SP3 碳原子束縛； 可取R1及R2和與彼等附著之原子（類）一起形成環系 基、-(C3-C】()）-環烷基或-(C2-C9)雜環基，其中將該環系基 視需要以1至3個選自氫、鹵素、羥基、_CF3、_N〇2、_ -16- 1283673 (14) CN' -(Ci-C6)烷基、_(C2-C6)烯基、-(C2-c6)炔基、-C = N· OH' -C = N- 0((Ci-C6)院基）、-NR5R6、-〇R5、-(c3-C7)環院 基、-(C2-C9)雜 ϊ哀基、-C〇2R5、-C〇NR5R6、-CONR5R8、-SR7、- S O R7 _S〇2R7、- S 〇2NR5r6、- N H C 0 R5、- NR5CONR5R6及-NR5S02R7之部份取代，其中可將該環系 基之該- (C2_C6)烯基及- (C^C：6)炔基部份視需要以！至3個 R5基取代，並將該環系基視需要以1至3個選自_ (C = 0)、-SO2、-S -、-0- ' -N-、-NH·及 _NR5 之成份間斷， 其先決條件係任何上述環系基部份及成份可以不受以另一 個雜原子束縛之sp3碳原子束縛； R3係選自以下之取代基： (a) Μ ; (b) -(C6-C】G)芳基或-(Cl-C9)雜芳基，將其視需要以1 至3個獨立選自鹵素、羥基、-(C]-C6)烷基、-(CrCd烷 基-PCOKO-CCkC^)烷基）2、-(C3_C】。）環烷基、（C6-CiG)芳 基、（C2-C9)雜環基、-(CVC9)雜芳基、-NR5R6、-NHSOHC^Cd 烷基、-NHS02(C3-C6)環烷基、-NUC^-Ce)烷 基 MSOrCi-Cd 烷基）、-N((Ci-C6)烷基）（so2(c3-c6)環烷 基）、-0(C]-C6)烷基、-O-SOHCrCe)烷基、-(COMCrCe) 烷基、-(co)cf3、-(co)(c3-c1())環烷基、-(CO)(C6_C1())芳 基、-(CO)(C2-C9)雜環基、-(c〇)(C「C9)雜芳基、-(C0)0(C】-C6)烷基、-(C0)0(C3-C1())環烷基、-(co)o(c6-Cio)芳基、-(C0)0(C2-C9)雜環基、-(co)o(c]-c9)雜芳 基、-(CO)(C】-C6)烷基-CKCrCd 烷基、-so2(c】-c6)烷 1283673 (15) 基、-S02(C3-C6)環烷基、S02CF3、S02NH2、SOjmCr C6)烷基、-so2nh(c3-c6)環烷基、-so2N((c】-c6)烷
基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2、-S02NR5R6 及 烷基-(c6-c1G)芳基之部份取代；其中將該-(c6-cI())芳基 或- (Ci-cy雜芳基視需要以1至3個選自-(0 = 0)、4 02、-S·、-〇-、·Ν·、-NH-及-NR5之成份間斷；並可取R3(b)基 之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原子類一起形成-(C2-C9)雜環基； (c) -(C3-C1())環烷基、-(C2-C9)雜環基及-(Cr-C6)烷基_ (C2-C9)雜環基，將其視需要以1至3個獨立選自鹵素、 羥基、-(C】-C6)烷基、-(C^Cd 烷基-PiOMC^C^Cd 烷 基）2、-(C3-C1G)環烷基、（c6-c1G)芳基、（c2-c9)雜環基、-(CrCO 雜芳基、-NR5R6、-NSOWCi-Cd 烷基、-nhso2(c3-c6)環烷基、-NUC^Cd 烷基 KSO^CrCd 烷基）、
烷基）（S〇2(C3-C6)環烷基）、-〇(c]-C6)烷基、-0-S02(C]-C6) 烷基、-O-SOWKe)烷基、-(CO)(C]-C6)烷基、- (co)cf3、-(co)(c3-c10)環烷基、-(co)(c6-c】。）芳基、- (CO)(C2-C9)雜環基、-(CO)(C】-C9)雜芳基、-(C0)0(C〗-C6) 烷基、-(co)o(c3-c】〇)環烷基、-(co)o(c6-c1(})芳基、-(co)o(c2-c9)雜環基、-(C0)0(C]-C9)雜芳基、-(CO)(Cr c6)烷基 _0(C】-C6)烷基、-SOWCrCJ 烷基、-so2(c3-c6)瓌 烷基、S02CF3、s〇2NH2、 SC^NHCCrCe)烷基、， S02NH(C3-C6)環烷基、-S02N((C】-C6)烷基）2、-S02N((C3-c6)環烷基）2、-so2nr5r6 及-so2n(c】-c6)烷基-(C6-C】G)芳 -18- 1283673 (16) 基之份取代；其中將該-(c3-c1G)環烷基、-(c2-c9)雜環 基及-(CpC6)院基_(C2-C9)雜環基視需要以1至3個選自- (C=0)、 -SO，、 、-Ο-、-N-、-NΗ-及-NR5之成份間斷； 並可取R3(b)基之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原 子類—起形成_(C2-C9)雜環基； (d) -(C^C6)烷基，將其視需要以1至3個選自鹵 素、链基、-(c】-c6)院基、-(Cl.C6)院基-p(0)(0_(CrC6)院 基h、-(c3-c1G)環烷基、（C6-Cig)芳基、（C2_C9)雜環基、· c6)環院基、-n((c】-C6)烷基）（s〇2.Ci_C6)烷基）、-N((C 广 C6) 院基）（so2(c3-c6)環烷基）' fc〇(c】-C6)烷基、·◦•sodc】·^ 烷基、-(CO)(Ci-C6)烷基、.（(:0)(^3、·（(：〇)(ί：3-(：ι())環烷 基、-(CO)(C6-Ci〇)芳基、·（cohered 雜環基、^c〇)(Ci· C9)雜方基、-(CO) 0((^-(:6)院基、-(c〇)〇(c3-C1G)環院 基、-(C0)0(C6-C1())芳基、_(c〇)〇(c2-C9)雜環基、_ (C0)0(CrC9)雜芳基、-(CO)(C】-C6)烷基-〇(Cl-c6)烷基、-S〇2(C]-C6) iU 基、-S〇2(C3-C6)環院基、s〇2CF3 、 SO2NH2、S〇2NH(C]-C6)院基、-S02NH(C3_C6)環院基、· S〇2N((Ci-C6H兀基）2、·8〇2Ν(((：3-(Ι；6)環院基）2、_s〇2NR5R6 及-SC^NWrCe)烷基-(C^c^)芳基之部份取代；其中將該- (CrCd烷基視需要以1至3個選自气c = 〇)、_s〇2、_s_、·_ 0-、-N-、-NH-及-NR5之成份間斷；並可取R3(b)基之該 NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原子類—起形成_(C2_c9) 雜環基； -19- 1283673 (17)
以及其中將每一個R3(b)-(d)取代基、部份或成份視 需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基’-CF3、-N〇2、-CN、-(C^CJ 烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基——（c6-c】〇)芳基、-(C〗-C9)雜芳基、-OCCrCJ烷基、-0(C3-C7)環烷基、-〇(C2-C9)雜環基、-C = N-OH、-ON-OCCCrCJ 烷基）、-NR5r6、_SR7、-SOR7、-S〇2R7、-C02r5、-conr5r6 ' -S02NR5r6、-NHCOR5 > _NR5CONR5r6 及 _NR5s〇2R7 之基 取代，其先決條件係上述R3(b)-(d)取代基、部份、成份 或基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之SP3碳原子 束縛；以及其中可取該-NR5R6、-C〇NR5R6、-S02NR5R6 及-nr5conr5r6基的R5及R6和與彼等附著之原子類一起 形成-(c2-c9)雜環基；
R4係選自氫、-(c】-c6)烷基、-(c3-c7)環烷基及- (c2-C9)雜環基之取代基，其中將R4取代基之該-(Cl-C6)烷 基、-(C3_C7)環烷基及_(C2_C9)雜環基視需要以；！至3個獨 立選自氫、鹵素、·（(：】-ί：6)烷基、-CN、-NR52、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-CO2R5 及-conr5r8 之 咅B彳分Μ代；其先決條件係上述R4取代基之雜原子可以不 受以另—個雜原子束縛之sp3碳原子束縛；以及其中可取 g_ccm]i5：R8基之义5及R8和與彼等附著之原子類一起形 成^0^^。）環烷基或-(c2-c9)雜環基； r5及R6係各自爲獨立選自氫、-(CVC6)烷基、-(C3-C7)環院基、-(c2-c9)雜環基、-(c6-c】〇)芳基及-(c】-c9)雜 -20- 1283673 (18) 芳基之取代基，其中將R5或R6取代基之該-(C!-C6)烷 基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-(C6-C1G)芳基及-(Κ9)雜芳基視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、-cf3、-CN、-(c】-c6)烷基、-nh(c】-c6)烷基、-nh(c3-c7) 環烷基、-NH(C2-C9)雜環基、-NH(C6-C】g)芳基、-NHiCr C9)雜芳基、-NUC^Cd烷基）2、-N((C3-C7)環烷基）2、-N((C2-C9)雜環基）2、-N((C6-C】〇)芳基）2、-NUC^Cd 雜芳 基）2、-〇(C]-C6)烷基、-o(c3-c7)環烷基、-0(CrC9)雜環 基、-O(c6-C10)芳基、雜芳基、-(c3-c7)環烷 基、-(C2-C9)雜環基、-C02R7、-C0NH2、-C0NHR7 及-CONR7R8之部份取代，其先決條件係上述R5或R6取代基 之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳原子束 縛；以及其中可取該-CONR7R8基之R7及R8和與彼等附 著之原子類一起形成-(Ci-C9)雜芳基； 可取R5及R6和與彼等附著之原子（類）一起形成環系 基、-(C3-CIG)-環烷基或-(C2-C9)雜環基，其中將該環系基 視需要以1至3個選自氫、鹵素、羥基、-CF3、-N〇2、-CN、 -(C】-C6) 烷基、 -(C2-C6) 烯基、 -(C2-C6) 炔基、 -C=N-0H、= 烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7 、 -SOR7 、 -S02R7 、 -S02NR5R6、 -NHC0R5 、- NR5CONR5R6及-NR5S02R7之部份取代，其中可將該環系 基之該- (c2-c6)烯基及- (C2-C6)炔基部份視需要以1至3個 R7基取代，並將該環系基視需要以1至 3個選自- -21 - 1283673 (19) (C = 〇)、-S〇2、-s-、-0-、_NH-及·ΝΙ15 之成份間斷， 其先決條件係任何上述環系基部份或成份可以不受以另一 個雜原子束縛之s ρ3碳原子束縛； R7係選自-(C】-C6)烷基、-(c3_c7)環院基、-(c2-C9)雜 環基、-(C0-C1())芳基及-(CVC9)雜芳基之取代基，其中將 R取代基之該- (Ci-C6)烷基、_(c3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜 環基、_(C6-C]G)芳基及-(CpC9)雜芳基視需要以1至3個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(Κ6)烷基、-NR52 及-0 (C ! - C6)烷基之部份取代，其先決條件係上述R7取代 基或部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之sp3碳 原子束縛； R8係選自氫、-(c〗-c6)烷基、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-(C6-CI())芳基及-(Cl-C9)雜芳基之取代基，其 中將R8基之該-(C]-C6)院基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜 環基、-(C6-C1G)芳基及-(H9)雜芳基視需要以1至3個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(CKC6)烷基、-^^2、-NHR9、-NR92、OR9、-(C3-C7)環烷基、-(C2，C9)雜環基、-C〇2R10 > -CONH2 ' -CONHR1。及-CONRWR1 1 之部份取 代’其先決條件係上述R8取代基或部份之雜原子可以不 受以另一個雜原子束縛之sp3碳原子束縛；以及其中可 取-C〇NRIGR]1之R1G及R11和與彼等附著之原子類一起形 成-(c2-c9)雜環基； R9及R1G係各自爲_(<=】<6)烷基，並可和與彼等附著 之原子類一起形成-(c2-c9)雜環基；以及 -22- 1283673 (20) R 11係氫或-(C〗-C 6)烷基。 本發明也包括以同位素標記之化合物，其與那些以式 I所引證之化合物相同，但事實上以具有原子量或質子量 與經常自然發現的原子量或質子量不同的原子置換一或多 個原子。可倂入本發明化合物的同位素實例包括氫、碳、 氮、氧、磷、氟及氯之同位素，如分別係2H、3H、13C、 MC、15N、I80、I7〇、3IP、32P、35S、及 36C1。包括 上述同位素及/或其它原子的其它同位素的本發明化合 物、其前體藥物和該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受 之鹽類係在本發明的範圍內。本發明特定的同位素標記化 合物（例如，那些其中倂入放射活性同位素（如3H或14c) 之化合物）有用於藥物及/或基質組織分布硏究。以氘化（及 3H)及碳-14(即14c)同位素特別佳，因爲彼等容易的製備 作用及偵測能力。再者，以重同位素（如氚，即2H)的取代 作用可以提供以更高的代謝穩定性得到特定的治療利益， 例如，增加在活體內的半衰期或減少劑量需求，並因此在 一些環境下可能較佳。通常以進行在以下的流程及/或實 例及製備作用中所揭示之步驟，以輕易取得的以同位素標 記之試劑取代未以同位素標記之試劑可以製備本發明以同 位素標記之式1化合物及其前體藥物。 本發明也關於式1化合物在醫藥上可接受之酸加成鹽 類。用於製備本發明上述之鹼化合物在醫藥上可接受之酸 加成鹽類之酸係那些形成無毒性酸加成鹽類之酸，即包括 在藥理學上可接受之陰離子的鹽類，如氯化物、溴化物、 -23- 1283673 (21) 碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸 鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、酒石酸氫鹽、琥拍酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖 酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[即151，-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽）]。 本發明也關於式1之驗加成鹽類。可用作製備那些在 本質上具有酸性之式1化合物在醫藥上可接受之鹼鹽類之 試劑的化學鹼係那些形成具有這些化合物之無毒性鹼鹽類 之鹼。這些無毒性鹼鹽類包括（但不限於此）那些衍生自這 些在藥理學上可接受之陽離子的鹽類，如鹼金屬陽離子 (例如，鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如，鈣及鎂）、銨或 水溶性胺加成鹽類（如N-甲基甲葡胺-(甲葡胺））和低碳烷 醇銨及在醫藥上可接受之有機胺的其它鹼鹽類。 如本文所使用的”在醫藥上可接受之鹽（類）”用語包括 (除非有其它另外的說明）可以存在於本發明化合物中的酸 性或鹼性基之鹽類。在本質上具有鹼性之本發明化合物能 夠形成具有各種無機及有機酸的各種廣泛的鹽類。可用於 製備這些鹼性化合物在醫藥上可接受之酸加成鹽類之酸係 那些形成無毒性酸加成鹽類之酸，即包括在藥理學上可接 受之陰離子的鹽類，如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙 酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬 酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥 -24 - 1283673 (22) 珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡 糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷酸鹽、甲烷 磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽 '對-甲苯磺酸鹽及雙羥 萘酸鹽[即1，1 亞甲基-雙- (2-羥基-3-萘酸鹽）]。包括鹼性 部份（如胺基）之本發明化合物可以形成具有各種除了上述 的酸之外的胺基酸之在醫藥上可接受之鹽類。 本發明也包含醫藥組成物，其包括式1化合物之前體 藥物。可將具有自由胺基、醯胺基、羥基或羧基之式〗化 合物轉化成前體藥物。前體藥物包括其中將胺基酸殘基或 二或多個（例如，2、3或4個）胺基酸殘基之多肽鏈經由肽 鍵與式1化合物之自由胺基酸、羥基或羧酸基以共價接合 之化合物。胺基酸包括20種常以3個字母符號命名之天 然生成的胺基酸，並也包括 4-羥基脯胺酸、羥基賴胺 酸、鎖鏈賴胺素、異鎖鏈賴胺素、3 -甲基組胺酸、正錨纈 胺酸、yS -丙胺酸、7 -胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、 高絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸礪。前體藥物也包括其中將碳 酸鹽、胺基甲酸鹽、醯基及烷基酯經由羰基碳前體藥物側 鏈與上述式1之取代基以共價接合之化合物。 本發明也包含含保護基之式1化合物。熟悉本技藝的 人也承認可以有用於純化作用或貯存及可在投予病患之前 先移除之特定的保護基製備本發明的化合物。在Plenum 出版社之 J. W. F. McOmie 所編輯之”Protective Groups in Organic Chemistry”（1973)及在 Ρ· G. Μ· Wuts，Wiley-Interscience 之 T. W. Greene 的第 3 版之”Protective -25- 1283673 (23)
Groups in Organic Synthesis’’中說明吕Η泛基之保護作用及 去保護作用。 本發明的化合物包括所有的立體異構物（例如’順式 及反式異構物）及式1化合物所有的旋光異構物（例如，R 及S對映異構物）與外消旋物、非對映異構物及這些異構 物的其它混合物。 本發明的化合物、鹽及前體藥物可以許多互變體型式 (包括烯醇及亞胺型式）、酮基和烯胺型式及幾何異構物和 其混合物存在。在本發明的範圍內包括所有的這些互變體 型式。互變體係以在溶液中的互變體型式之混合物存在。 經常以固體型式之互變體占優勢。雖然可以一種互變體說 明，但是本發明.包括本發明化合物的所有互變體。， 本發明也包括本發明的拓樸異構物。拓樸異構物係指 可以分離成旋轉受限型異構物之式1化合物。 本發明的化合物可以包括似烯烴雙鍵。當有這些鍵的 存在時，則本發明化合物係以順式及反式組態與其混合物 存在。 計劃以”適合的取代基”代表在化學及藥學上可接受之 官能基，即不會使本發明化合物之生物活性無效之部份。 可以熟悉本技藝的人依例行選擇這些適合的取代基。適合 的取代基的例證實例包括（但不限於此）鹵基、全氟烷基、 全氣/院氧基、院基、嫌基、炔基、經基、氧基、硫氫基、 院硫基、焼氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳 烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、H0_(c = 0)_ (24) 1283673 基、胺基、烷基-和二烷胺基、胺甲醯基、烷羰基、烷氧 羰基、院胺基幾基、二烷胺基、羰基、芳羰基、芳氧羰 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基及類似物。那些熟悉本技藝 的人認知可將取代基以另外的取代基取代。另外適合的取 代基貫例包括那些在式1化合物定義中引證的取代基，包 括如以上定義之R 1至R 1 1。 “以間斷”術語係指其中將環碳原子以選g“c = 〇)、- S0 -0- 、-NH-及-NR5之組份置換之化合物 例如，如果R7係-(C6-CI())芳基時，如
則可將環以氮雜原子間斷或置換，形成以下的環：
使得環碳以雜原子氮置換。可使本發明的化合物適應於多 達3次這種置換或間斷作用。 如本文所使用之”烷基”術語與本文所論及之其它基的 烷基部份（例如，烷氧基）可以係直鏈或支鏈（如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、特丁 -27 - 1283673 (25) 基）’視需要以1至3個如以上定義之適合的取代基取 代，如氟基、氯基、三氟甲基、（Κ6)院氧基、 方氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基或（Κ6)烷基。如本 文所使用的”每一個該烷基，，用語係指在這些烷氧基、烯基 或k胺基之內的任何前述的烷基部份。較佳的烷基包括 (G-C6)院基’以（Cl_C4)烷基更佳，並以甲基及乙基最 佳。 如本文所使用之”環烷基，，術語係指單、雙環或三環系 環（例如，壞丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基、 己基、壞庚基、環辛綦、環壬基、環戊烯基、環己烯 基、雙環[2·2·1]庚烷基、雙環[3·21]辛烷基及雙環[5·2〇] 壬k基等）；視需要包括丨或2個雙鍵及視需要以1至3 個如以上定義之適合的取代基取代，如氟基、氯基、三氟 甲基、烷氧基、（C6-Ci())芳氧基、三氟甲氧基、二 氟甲氧基或烷基。 如本文所使用之，，鹵素”術語包括氟基、氯基、溴基或 碘基或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。 如本文所使用之”烯基”術語代表2至6個碳原子之直 鏈或支鏈不飽和基（包括（但不限於此）乙烯基、丙烯基、 2-丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、2_甲基-1-丙烯基、卜丁烯 基、2 - 丁烯基及類似物）；視需要以！至3個如以上定義 之適合的取代基取代，如氟基、氯基、三氟甲基、（C^C6) 烷氧基、（C6-CIG)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（ C 1 - C 6)烷基。 -28- 1283673 (26) 如本文所使用之”炔基”術語代表具有1個參鍵之直鏈 或支鏈烴鏈基（包括（但不限於此）乙炔基、丙炔基、丁炔 基及類似物）；視需要以1至3個如以上定義之適合的取 代基取代，如氟基、氯基、三氟甲基、（C^CJ烷氧基、 (C6-C】〇)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（c「c6)烷 基。
如本文所使用之”羰基”或”（c = o)術語（如在如烷羰 基、院基-(c = o)或烷氧鑛基所使用之術語）係指>c = o部份 至第二部份（如烷基或胺基）之接著基（即醯胺基）。烷氧基 羰基胺基（即烷氧基（C = 0)-NH-)係指烷基胺基甲酸酯基。 也在本文將羰基同樣定義成（C = 0)。烷羰基胺基係指如乙 醯胺之基。 如本文所使用之”芳基”術語代表芳族基（如苯基、萘 基、四氫萘基、茚滿基及類似物）；視需要以1至3個如 以上定義之適合的取代基取代。
如本文所使用之”雜芳基”術語係指經常在環中具有.i 個選自0、S及N之雜原子的芳族雜環系基。除了該雜原 子之外’芳族可視需要在環中具有多達4個N原子。例 如’雜芳基包括卩比Π定基、卩比D井基、嘧、Π定基、噠D井基、噻嗯 基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基（例如，：[，3 -噁唑 基、1，2 ·噁唑基）、噻唑基（例如，1，2 -噻唑基、1，3 -噻唑 基）、吡唑基、四唑基、***基（例如，1，2 5 3 -***基、 1，2,4-***基）' 噁二唑基（例如，]，2,3-噁二唑基）、噻二 唑基（例如，1，3，4 -噻二唑基）、喹啉基、異D奎啉基、苯並 -29- 1283673 (27) 喧嗯基、苯並咲喃基、D引哚基及類似物；並可視需要以1 至3個如以上定義之適合的取代基取代，如氟基、氯基、 二氟甲基、（Ci-C6)烷氧基、（c6_Ci())芳氧基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基或（C^CJ烷基。 如本文所使用之”雜環系”術語係指包括1至9個碳原 子及1至4個選自N、〇、8(〇)11或nr之環系基。這些環 之貫例包括氮咀基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、 /、氫批Π定基、六氫吡哄基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷 基、硫代嗎啉基、四氫噻哄基、四氫噻二畊基、嗎啉基、 噪运丁院基、四氫二哄基、螺哄基、噁噻哄基、吲哚滿 基、異吲哚滿基、奎寧環基、色滿基、異色滿基、苯並噁 畊基及類似物。該單環系飽和或部份飽和環系統之實例係 四氫呋喃-2 -基、四氫呋喃-3 _基、咪唑烷_丨_基、咪唑烷_ 2 _ 基、咪唑烷_ 4 -基、吡咯烷·丨-基、吡咯烷_ 2_基、吡咯烷_ 3 _ 基、六氫吡啶_ ：1 -基、六氫吡啶_ 2 _基、六氫吡啶· 3 _基、六 氫吡哄-1 -基、六氫吡D并_ 2 -基、六氫吡畊· 3 _基.、丨，3 _噁唑 烷-3-基、異噻唑烷基、丨^異噻唑烷-3-基、I〗-吡唑烷· 2基 1 ’ 3 **卩比卩坐丨兀-b基、硫代嗎啉基、1，2 ·四氫噻D井_ 2 · 基、1，3-四氫噻畊_1_基、l54-噁畊基、噁噻畊 基及類似物；視需要包括〗或2個雙鍵及視需要以1至3 個如以上定義之適合的取代基取代，如氟基、氯基、三氟 甲基、（CVC6)烷氧基、（C6-Ci〇)芳氧基、三氟甲氧基、二 氟甲氧基或（C^Cd烷基。 如本文所使用之氣雜原子係指N=、>N及-NH-，其 -30- 1283673 (28) 中=係指氮雙鍵；>N係指包括兩個鍵連結基之氮及-N 係指包括一個鍵之氮。 如本文所使用之”具體實施例”係指化合物之特殊類別 或作爲單獨的亞屬使用。可以1個特別的取代基辨識這些 亞屬，如特殊的R】或R3基。根據各種取代基之組合辨識 其它的亞屬，如所有其中R2係氫及R1係（C^-Cd烷基之化 合物。 於是本發明係提供其中R1係選自氫、羥基及-(Cl-C6) 院基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-CO2R5、，conr5r6 及-CONR5R8 之部份 取代）之式1化合物。 本發明尙提供其中Rl係-(匕<6)烷基（視需要以1至3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^Ce)烷基、· NR5R6 、 -〇r5 、 “c3，C7) 環烷基 、-(c2-C9) 雜環基 、-c〇2H5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）之式1化合 物。 本發明也提供其中Rl係選自-(C3-C7)環烷基及-(c2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-(CrCd 烷基、-NR5R6、-〇R5、-(C3，C7)環烷 基、-(C2_c9)雜環基、-c〇2R5、-CONJ^R6 及-CONR5R8 之 部份取代）之式1化合物。 本發明也包含其中Rl係選自-〇(CVC6)烷基、_o(c3· C〇環烷基及- 〇(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 -31 - 1283673 (29) 氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基 ' -NR5R6、-〇R5、- (c3-c7)環烷基、_(C2-C9)雜環基、_c〇2r5、-C〇NR5R6 及-CONR5R8之部份取代）之式1化合物。在較佳的具體實施 例中’ R1係選自-0(C「C6)烷基（視需要以1至3個獨立選 自氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCd烷基、-NR5R6、-0R"、_(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6及- c〇NR5R8之部份取代）。 本發明的一個具體實施例係其中R1係-NR5R6(視需要 以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(Cl-C6)烷 基、-NR5R6、-OR5、環烷基、-(c2-c9)雜環基、-C02H5' -conr5r6及-CONR5R8之部份取代）之式1化合 物。 本發明尙有的具體實施例係其中R1係選自-SR7、-SOR7…S02R7及- S02NR5R6(視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(CpCe)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）之式1化合物。在較佳的具體實施 例中，R】係- S02NR5R6 (視需要以1至3個獨立選自氫、 鹵素、羥基、-CN、，（C]-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、·<：02Ι15、-CONR5R6 及· C〇NR5R8之部份取代）。 本發明也提供其中 W係-C02R5、-CONR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 或-NR5S02R7(視需要以 1 至 3 個 獨立選自氫 '鹵素、羥基、-CN、烷基、- -32- 1283673 (30) NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）之式1化合 物。在較佳的具體實施例中，R]係-NR5S02R7(視需要以1 至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6 、 -OR5 、 -(C3-C7) 環烷基 、-(C2-C9) 雜環基 、- C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）。
也提供其中R2係氫或-(G-Cd烷基（視需要以1或3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(Ci-Cd-烷 基、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C = N-OUCrCd烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2， c9)雜環基、-C〇2R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5 S02R7之部份取代）之式1化合物，其中可將R2部 份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5 基取代。
尙提供其中R2係-(C3-C7)環烷基或- (C2-C9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(<^，0：6)-烷基、-((：2_(：6)烯基、-((32-(：6)炔基、< =?^-〇11、-C = N-0((C】-C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2_c9)雜環基、_C02R、-C0NR5r6、-CONW、-SR7、_ SOR7、-SO2R7、-S〇2NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7之部份取代）之式1化合物，其中可將R2部 份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5 基取代。 -33- 1283673 (31) 本發明的另一個具體實施例係其中R2係-C〇2R5及-C〇Nr5r6(視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、· N02、-CN、烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、_C = N-OH、_C = N_0((C】-C6)烷基）、-NR5r6、·0Ι15 ' · (C3-C7)環烷基 ' .(C2-C9)雜環基、-C〇2R5、-C〇NR5R6、· CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、· NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部份取代）之式 1 化合物，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔 基視需要以1至3個R5基取代。 也提供其中R]係選自氫、羥基及- (C】-C6)烷基（視需 要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN'-CC^Ce) 烷基、-NR5R6、-OR5、_(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環 基、-CC^R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）及R2係 g或- (C】-C6)院基（視需要以1或3個獨立選自氮、鹵素、 羥基、-N02、-CN、-(C】-C6)-烷基、-(C2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-C = N-OH、-C = N-0((Ci-C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(0:3-(:7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2R5、-C〇NR5R6、.CONR5R8、-SR7、-SOR7、- S 0 2 R7、-s〇2NR5R6、-NHCOR5、-nr5conr5r6 及-nr5so2r7 之部 份取代）之式1化合物，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯 ^及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5基取代。 本發明尙提供其中R1係選自氫、羥基及- 烷基 (視需要以〗至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C”C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9) -34- 1283673 (32) 雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）及 R2係氫之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係- (Ci-CJ烷基（視需要以]至3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(Ci-Cd烷基、· NR5R6 、 -OR5 、 -(C3-C7) 環烷基 、-(C2-C9) 雜環基 、- C02R5、-CONR5R6及- CONR5R8之部份取代）及R2係氫之 式1化合物。
本發明也提供其中R1係選自-(C3-C7)環烷基及-(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-(CrCJ烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之 部份取代）及R2係氫之式1化合物。 本發明也包含其中R1係選自-0(C!-C6)烷基、-0(c3-c7)環烷基及- 〇(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、經基、-CN、-(CrD院基、-NR5R6、-OR5、-
(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6 及- CONR5R8之部份取代）及R2係氫之式1化合物。 本發明的一個具體實施例係其中R1係-NR5R6(視需要 以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^C6)院 基、_nr5r6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、_ co2R5、-c〇NR5R6及-CONR5R8之部份取代）及R2係氫之 式1化合物。 本發明尙有的具體實施例係其中]^係選自-SR7、-SOR7、-SO2R及-s〇2NR5R6(視需要以]至3個獨立選自 -35- 1283673 (33) 氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCJ烷基、-NR5R6、-〇r5、· (C3-C7)環院基、-(C2-C9)雜環基、-C〇2R5、-C〇NR5R6 及_ CONR5R8之部份取代）及R2係氫之式1化合物。
本發明也提供其中 R】係-C02R5、·coNyy、_ NHCOR5、_NR5CONR5r6 或·ΝΙ^302Ι17(視需要以 ι 至 3 個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C]-c6)垸基、· NR5r6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、_(C2-C9)雜環基、· C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）及R2係氯之 式1化合物。 也提供其中R2係氫或-(Cl_C6)烷基（視需要以1或3 個獨立選自氫、，鹵素、經基、-N〇2、-CN、院 基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-〇H、_C = N-〇((c】-c6)j:完基）、-nr5r6、-〇r5、.（C3_C7)環院基、
C9)雜環基、' -CONR5r6、-CONR5R8、.SR7、_ SOR7、-SO2R7 ^ _S02NR5r6、-NHCOR5、-nr5conr5r6 及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將R2部份之該_(C2_C6) 稀基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）及…係 氫之式1化合物。 尙提供其中R2係-(C3_c;*7彳 3…）％烷基或-(c2-c9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氯、晚丰打甘 ^ ® 素、羥基、-N02、-CN、- (CrCs)-烷基、-(C2，C6)烯基、 (C2-C6)快基、-C = N- 〇H、- C = N- 0((C]-C6)院基）、-Nr5r6 氏 K 、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-
-SR7、 ^ N R5 C Ο N R5 R (c2-c9)雜環基…co2r5、 nhcor lunr5R6 …c〇NR5R8 SOR7、-S02R7、- S 0 2 N R5 R 6、 ^ 36 - 1283673 (34) 及-NR so2r 2部份取代，其中可肖r2部份之該-(C2-C6) 烯基及-(C2_C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）及…係 氫之式1化合物。
本發明的另一個具體賓施例係其中R2係_C02R5及-CONR5R6(視需要以〗或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、_ N〇2、-CN、-(CrC+j：完基、·（(：2<6)嫌基…（(：2-〇：6)快 基、-C = N-〇H、-0 = 10(((^-(:6)烷基）、-NR5R6、-〇r5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C〇2R5、-C〇nr5r6、· CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、… NHCOR5、.NR5CONR5R6 及·ΝΚ53〇2Ϊ17 之部份取代，其中 可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1 至3個R5基取代）及R1係氫之式1化合物。
本發明尙提供其中R1係選自氫、羥基及- (C】-C6)烷基 (視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基 ' -NR5R6、-〇R5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-C9) 雜環基、-co2R5、-c〇NR5R6及-conr5r8之部份取代）及 R2係- (Ci-C6)院基之式1化合物。 本發明尙提供其中係- (C1-C6)烷基（視需要以1至3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(Ci-Cd烷基、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）及 R2 係-(Cr c 6)烷基之式1化合物。 本發明也提供其中R1係選自4c3-c7)環烷基及-(c2-c9)雜環基（視需要以】至3個獨立選自氫、鹵素 '羥 -37- 1283673 (35) 基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6 及，CONR5R8 之 部份取代）及R2係-(G-C6)烷基之式1化合物。 本發明也包含其中R]係選自-〇(α-ί：6)烷基、-o(c3-c7)環烷基及- 0(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(C]-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）及R2係-(C】-C6)烷基之式1化合 物。 本發明的一個具體實施例係其中R1係-NR5R6(視需要 以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^Cd烷 基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及- CONR5R8 之部份取代）及 R2 係-(C】-c6)烷基之式1化合物。 本發明尙有的具體實施例係其中 R1係選自-SR7、-SOR7、-S02R7及- S02NR5R6 (視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、經基、-CN、-(CrCJ烷基、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）及R2係-(C】-C6)烷基之式1化合 物。 本發明也提供其中 R】係 -C02R5、-C0NR5R6、· NHCOR5、-NR5CONR5R6 或-NR5S02R7(視需要以 1 至 3 個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6 、 -OR5 、 -(C3-C7) 環烷基 、-(C2-C9) 雜環基 、- - 38- 1283673 (36) C02R5、-CONR5R6 及-C〇NR5R8 之部份取代）及 R2 係-(c]-c 6 )烷基之式1化合物。 也提供其中R2係氫或-(Κ6)烷基（視需要以1或3 個獨立選自氫、.鹵素、羥基、-Ν02、-CN、-(C^Ce)-烷 基、-(C2，C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C = N-〇((C〗-C6)烷基）、_NR5R6、_0r5、“C3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、_C〇2R5、_c〇NR5R6、_CONR5r8、_SR7、-SOR7、-S02r7、_S02NR5r6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-nr5so2r7之部份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6) 烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）及R1 係-(CrCd烷基之式1化合物。 尙提供其中R2係-(c3-c7)環烷基或-(C2.-C9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、經基、-N〇2、-CN、-(c】-c6)-烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、-C = N-OH、-CsN-GKCCrCJ 烷基）、-NR5R6、-〇R5、-(C3-C7)環烷基 ' -(C2-C9)雜環基、-C02R5、π〇ΝΙ15Ι16、-CONR5R8、-SR7、-SOR7 、 _S〇2R7 、 -S02NR5R6 ^ _NHC〇R5 、 _NR5C〇NR5R6 及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將r2部份之該·（(：2-(：6) 烯基及-(C^C：6)炔基視需要以1至3個R5基取代）及R1 係·（ C】-C 6)院基之式1化合物。 本發明的另一個具體實施例係其中R2係-C〇2R5及-C ONR5R6(視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(C]-C6)d完基…（c 广 C6)嫌基、·（(：2-(：6)快 基、·0 = Ν-0Η、-C = N-〇((c】.c6)烷基）、-NR5R6、-OR5、- -39- 1283673 (37) (C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6、-CONR5R8、_SR7、_S〇R7、_so2r7、-S02NR5r6、_ NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部份取代，其中 可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1 至3個R5基取代）及R1係-(C^Ce)烷基之式1化合物。
也提供其中R1係選自氫、羥基及- (C】-C6)烷基（視需 要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(Ci-C6) 烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環 基、-C02R5、-CONR5R6 及- CONR5R8 之部份取代）、R2 係 氫或- 烷基（視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、
趙基、-N〇2、-CN、-(C]-C6) -院基、-(C2-C6)燃基、-(C2-C 6)快基、-C = N- OH、-C = N-0((Ci-C6)院基）、-NR5r6、· OR5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2R5、-CONR5R6 、 -CONR5R8 、 _SR7 、 -SOR7 、 -so2r7 、-S〇2NR5r6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 -nr5so2r7 之音 份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-((：2-〇：6)炔 基視需要以1至3個R5基取代）及n係1之式1化合 物… 本發明尙提供其中R1係選自氫、羥基及- (C^Ce)烷基 (視需要以1至 3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(c】-c6)烷基、-NR5R6、_0R5、-(C3-C7)環烷基、_(C2-C9) 雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）、 R2係-(C] ·<：6)烷基及η係1之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係-(C^C6)烷基（視需要以1至3 -40- 1283673 (38) 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^CJ烷基、-NR5R6 、 -OR5 、 -(C3-C7) 環烷基 、-(C2-C9) 雜環基 、- C02R5、-CONR5R6 及- CONR5R8 之部份取代）、R2 係-(C】-C6)烷基及η係1之式1化合物。
本發明也提供其中R1係選自-(C3-C7)環烷基及-(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-(C^Ce)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之 部份取代）、R2係-(Ci-CJ烷基及η係1之式1化合物。 本發明也包含其中R1係選自-CKC^-Cd烷基、-o(c3-c7)環烷基及- 0(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCe)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係- 烷基及η係1之式1 化合物。
本發明的一個具體實施例係其中R1係-NR5R6(視需要 以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、烷 基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）、R2 係-(C]-C 6)烷基及η係1之式1化合物。 本發明尙有的具體實施例係其中 R1係選自-SR7、-SOR7、-S02R7及- S02NR5R6(視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、，CN、-(C]，C6)烷基、-NR5R6、_0R5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及- -41 - 1283673 (39) CONR5R8之部份取代）、R2係·（c]-C6)烷基及η係1之式1 化合物。 本發明也提供其中 R1係-002115、-(：(^115116、-NHCOR5、_NR5c：〇NR5r6 或 _nr5s〇2r7 (視需要以】至 3 個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^Cd烷基、-^JR5R6 、 _〇R5 、 -(c3-C7) 環烷基 、-(C2-C9) 雜環基 、 _ C02R5、-CONR5R6 及- C〇NR5R8 之部份取代）、R2 係- (C!-C 6)院基及η係1之式1化合物。 也提供其中R2係氫或- (C】..C6)焼基（視需要以1或3 個獨立選自氫、鹵素、經基、-N02、-CN、-(C!-C6)-院 基、-(C2-C6)烯基、'(CrC6)炔基、-C = N-OH、-C = N-OUCrCJ烷基）、-NR5R6、-0R5、-(C3.c7)環烷基、-(C2-c9)雜環基、-C02R5、.CONR5R6、_c〇nr5r8、-SR7、-SOR7 > _S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將R2部份之該- (CyC6) 燒基及-(c 2 - C 6 )炔基視需要以1至3個R5基取代）、R 1係-(Ci-C6)院基及η係1之式1化合物。 尙提供其中R2係- (CVc7)環院基或- (C2_C9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(C]-C6)-院基、-(C2-C6)烯基、-(c2-C6)炔篆、_C = N- 〇H、-C = N-0((C]-C6)烷基）、-NR5r6、-OR5、-(C3，C7)環烷基、- (C2-C9)雜環基、-CO2R5、-conr5R6、-c〇NR'r8、-SR7、- SOR7、_S〇2R7、_S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將R2部份之該4C2-(：6) -42- 1283673 (40) 烯基及_(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）、R】係一 (C^-Cd烷基及η係1之式1化合物。
本發明的另一個具體實施例係其中R2係-C〇2R5及-CONR5R6(視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(CrCd-烷基、-(C2-C6)烯基、-((：2-(：6)炔 基、-C = N-OH、-C^N-OUCrCJ烷基）、-NR5R6、-〇R5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-C02R5、-C〇NR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5r6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部份取代，其中 可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1 至3個R5基取代）、R1係- (C^Cd烷基及η係1之式丨化 合物。
本發明尙提供其中R1係選自氫、羥基及- (c^c6)烷基 (視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(c2-C9) 雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）、 1^2係-((：]-<：6)烷基及11係1之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係-(G-C6)烷基（視需要以〗至3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(κ6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、· co2R5、-conr5r6 及- CONR5R8 之部份取代）、R2 係·（(：】-C6)烷基及η係1之式1化合物。 本發明也提供其中係選自-(C3-C7)環烷基及_((：2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥 -43- 1283673 (41) 基、-CN、-(CrC6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之 部份取代）、R2係-(G-Cd烷基及n係1之式1化合物。
本發明也包含其中係選自烷基、-o(c3-c7)環烷基及-0(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCJ烷基、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係- (CrCd烷基及η係1之式1 化合物。 本發明的一個具體實施例係其中R1係-NR5R6(視需要 以1至 3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、烷 基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及- CONR5R8 之部份取代）、R2 係- (C]-C 6)烷基及η係1之式1化合物。
本發明尙有的具體實施例係其中 R1係選自-SR7、-SOR7、-S02R7及- S02NR5R6 (視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCJ烷基、-NR5R6、-OR5、·-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONI^R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係-(C^Ce)烷基及η係1之式1 化合物。 本發明也提供其中 R1係-C02R5、-CONR5R6、· NHCOR5、-NR5CONR5R6 或-NR5S02R7(視需要以 1 至 3 個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、烷基、-NR5R6 、 -OR5 、 -(C3-C7) 環烷基 、-(C2-C9) 雜環基 、- -44- 1283673 (42) C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）、R2 係-(Cr c 6)烷基及n係1之式1化合物。 也提供其中R2係氫或-(G-C6)烷基（視需要以1或3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(CrCJ-烷 基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C = N-〇((CrC6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-c9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7之部份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6) 烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）、R1係-(C ! - C 6)烷基及η係1之式1化合物。 尙提供其中R2係-(C3-C7)環烷基或-(C2-C9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素 '羥基、-N02、-CN、-(Κ6)-烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-CtN-OUCrCd 烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、·〇：02Ι15、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7之部份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6) 烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）、R1係-(C^Cd烷基及η係1之式1化合物。 本發明的另一個具體實施例係其中R2係-C02R5及-CONR5R6(視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(CrCJ-烷基、烯基、-(C2-C6)炔 基、-C = N-OH、-C = N-0((C】-C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、- -45- 1283673 (43) (C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-C〇2R5、-CONR5R6、 CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、.S02NR5R6、 NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S〇2r7 之部份取代，其中 可將R n卩份之^-(C2-C6)燒基及-(C^-C6)快基視需要以1 至3個R5基取代）、R1係_(C】_C0)烷基及^係1之式i化 合物。 也提供其中R 1係選自氫、經基及-(C ! - C6)院基（視需 要以1至3個獨立選自氫、鹵素、經基、-CN、 烷基、·ΝΙ15Ι16、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(c2-C9)雜環 基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）、R2 係 氫或- (C^C：6)烷基（視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、 羥基、-N〇2、-CN、-(CrCd-烷基、.-(C2-C6)烯基、 C6)炔基、-C = N-OH、烷基）、-NR5R6、· OR5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、_ S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部 份取代，其中可將R2部份之該-(c2-c6)烯基及-(C2-C6)炔 基視需要以1至3個R5基取代）及η係1之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係選自氫、羥基及- (C1-c6)烷基 (視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C]_c6)烷基、-nr5r6、，0R5、-(c3-c7)環烷基、_(c2-c9) 雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）、 R2係氫及η係1之式1化合物。 本發明尙提供其中以係-(^!-^6)院基（視需要以1至3 1283673 (44) 個獨立選自氫、鹵素、經基、-CN、-(Ci-C6)院基、β NR5R6、-〇R5、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、_ CO2R5、-C〇NR5R6及-CONR5R8之部份取代）、R2係氫及n 係1之式1化合物。 本發明也提供其中R1係選自-(c3-c7)環烷基及-(C2_ c9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、經
基、-CN、-(CrCJ烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環院 基、-(c2-c9)雜環基、-CO2R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之 部份取代）、R2係氫及η係1之式1化合物。 本發明也包含其中R1係選自·〇((^-〇：6)烷基、_0(C3-C7)環烷基及- 〇(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6 ' -〇r5、· (c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-c〇NR5R6 及_ C〇NR5R8之部份取代）、r2係氫及η係1之式1化合物。
本發明的一個具體實施例係其中R1係-nr5r6(視需要 以i至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、·CN、“Ci_C6)烷 基、_nr5r6、_〇r5、·（CrC?)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-co2r5、-c〇nr5r6及-CONR5R8之部份取代）、R2係氫及n 係1之式1化合物。 本發明尙有的具體實施例係其中R1係選自』117、-SOR7、-S〇2R7及- s〇2NR5R6 (視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、_CN、-(CI-C6)烷基、_NR5R6、_〇r5、-(CrC7)環烷基…（C2-C9)雜環基、-co2R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係氫及n係1之式1化合物。 -47- 1283673 (45) 本發明也提供其中R1係-C02R5、-conr5r6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 或-NR5S〇2r7(視需要以 1 至 3 個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、. NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、_(C2-C9)雜環基、_ C02R5、-CONR5R6及-C〇NR5R8之部份取代）、R2係氫及n 係1之式1化合物。
也提供其中R2係氫或_(Cl_C6)烷基（視需要以〗或3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(CrCd-院 基、-(c2-c6)烯基、_(c2_C6)炔基、_c==n_〇h、-C=N-0(((^-(36)烷基）、-NR5R6、_〇R5、-(C3_c7)環烷基、 C9)雜環基、-C02R5、-c〇NR5R6、-CONR5R8、_SR7、-S〇R7 、 _S02R7 、 _S02NR5r6 、 -nhcor5 、 _nr5c〇nr5r6 及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將R2部份之該·（CrCd 烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個r5基取代）、R】係 氫及η係1之式1化合物。
尙提供其中R2係- (C3_C7)環烷基或- (c2-C9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N〇2、_CN、· (CrC6)-院基、-(C2_C6)烯基、·（(：2-(：6)炔基、_c = n.〇h、· C^N-OGCi-Cd 烷基）、·Νϊ15κ6、-〇R5、_(C3_C7)環烷基、· (C2-C9)雜環基、-C02R5、c〇>jr5r6、-C〇nr5r8 …sr7、-SOR7、-S02R7、-S〇2nr5r6、nhc〇r5、nr5c〇nr5r6 及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將r2部份之該_(C2-C6) 烯基及-(c2 - C6)炔基視需要以1至3個R 5基取代）、R】係 氫及η係1之式1化合物。 -48 - 1283673 (46)
本發明的另一個具體實施例係其中R2係-co2R5及-CONR5R6 (視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(CrCd-烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、-C = N-OH、-C = N-0((C】-C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6、-CONR5R8、 -SR7、-SOR7 、-S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部份取代，其中 可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1 至3個R5基取代）、R1係氫及η係1之式1化合物。 也提供其中R1係選自氫、羥基及烷基（視需 要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^CJ 烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環 基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）、R2 係 氫或- 烷基（視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、
羥基、-N02、-CN、-(CrCd-烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C = N-0((C】-C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 、 -CONR5R8 、 -SR7 、 -SOR7 、 -S02R7 、- S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部 份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔 基視需要以1至3個R5基取代）及η係2之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係選自氫、羥基及- 烷基 (視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C]-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、_(C3-C7)環烷基、-(C2-C9) -49- 1283673 (47) 雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）、 R2係-(C^c 6)烷基及η係2之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係_(Κ6)烷基（視需要以1至3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、烷基、-NR5R6 、 -OR5 、 -(C3-C7) 環烷基 、-(C2-C9) 雜環基 、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）、R2 係-(Cr C 6)烷基及η係2之式1化合物。
本發明也提供其中R1係選自-(C3-C7)環烷基及-(C2-C9)雜環基（視需要以 1至 3個獨立選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(0:3-(^7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之 部份取代）、R2係烷基及η係2 之式1化合物。
本發明也包含其中R1係選自-◦(CrCd烷基、-0(C3-c7)環烷基及- 0(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、_(C]-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係-(Ci-C6)烷基及η係2之式1 化合物。 本發明的一個具體實施例係其中R1係-NR5R6(視需要 以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、烷 基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及- CONR5R8 之部份取代）、R2 係-(Cr C 6)烷基及η係2之式1化合物。 本發明尙有的具體實施例係其中 R1係選自-SR7、- -50- 1283673 (48) SOR7、-S02R7及- S02NR5R6(視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCJ烷基、_NR5R6、_〇R5、_ (C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-C02R5、-conr5r6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係- (CrCd烷基及n係2之式1 化合物。 本發明也提供其中R1係-C02R5、-conr5r6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 或-NR5S02R7(視需要以 1 至 3 個 獨立選自氫、鹵素、經基、-CN、-(Ci-C6)院基、-NR5R6 、 -OR5 、 -(C3_C7) 環烷基 、-(C2，c9) 雜環基 、-C02R5、-C0NR5R6及·C0NR5R8之部份取代）、R2係-(C]-C 6)烷基及η係2之式1化合物。 也提供其中R2係氫或-(C^Ce)烷基（視需要以1或3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(CrD-烷 基、-(C2-C6)嫌基、-(C2-C6)快基、-C^N-OH、-C = N-〇((c「c6)烷基）、-NR5R6、-〇R5、-(CyC7)環烷基、-(c2-C9)雜環基、-C〇2R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、_S〇2R7、-S02NR5r6 ， -NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7之部份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6) 烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）、R1係-(Ci-C(5)院基及^系2之式1化合物。 尙提供其中r2係-(C3-C7)環烷基或- (C2-C9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、_n〇2、-CN、-(C 卜C6)-烷基、.（CrCe)烯基、-(C2_c6)炔基、-C = N- OH、-C = N-〇((C「C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、， 1283673 (49) (C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6、-CONR5R8、.SR7、_ SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7之部份取代，其中可將R2部份之該- (c2-c6) 烯基及-(C^C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）、R!係. (C^C6)烷基及η係2之式1化合物。 本發明的另一個具體實施例係其中R2係-C〇2R5及-CONR5R6(視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、經基、_ N02、-CN、-(Crb)-烷基、-(C2-C6)烯基、、c2-C6)炔 基、-C=N-OH、-C = N-0((C】-C6)烷基）、-NR5R6、_〇R5、_ (C3-C7)環院基、-(C2-C9)雜環基、-CO2R5、-C〇NR5R6、_ CONR5R8、_SR7、-SOR7、>so2r7、-S〇2NR5R6、„ NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部份取代，其中 可將R2部份之該- (〇2·(：6)燃基及- (C2-C6)炔基視需要以i 至3個R5基取代）、R1係-(C^CJ烷基及n係2之式i化 合物。 本發明尙提供其中R係選自氫、經基及- 院基 (視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、_CN、_ (C】-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、·（(：3-(：7)環烷基、_(c2-C9) 雜環基、-C02R5、-CONR5R6及-c〇NR5R8之部份取代）、 院基及η係2之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係-(CpC6)烷基（視需要以1至3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^C6)院基、· NR5R6、_〇R5、-(C3-C7)環焼基、-(C2-C9)雜環基、· C02R5、-CONR5R6 及-CONW 之部份取代）、R2 係_((：】_ -52- 1283673 (50) C 6)烷基及η係2之式1化合物。 本發明也提供其中R1係選自-(C3-C7)環烷基及-(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之 部份取代）、R2係烷基及η係2之式1化合物。
本發明也包含其中R1係選自-0(C】-C6)烷基、-0(C3-C7)環烷基及-0(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-〇1^、-((：]-(：6)烷基、，115116、-0115、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係-(κ6)烷基及η係2之式1 化合物。
本發明的一個具體實施例係其中R1係-NR5R6(視需要 以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^Cd烷 基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）、R2 係-(Cr C 6)烷基及η係2之式1化合物。 本發明尙有的具體實施例係其中 R1係選自-SR7、-SOR7、-S02R7及- S02NR5R6(視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(C]-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係- (C「C6)烷基及η係2之式1 化合物。 本發明也提供其中 R1係-C02R5、-CONR5R6、- -53- 1283673 (51) NHCOR5、-NR5CONR5R6 或-NR5S〇2R7(視需要以！至 3 個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)院基、. NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、· C02R5、_CONR5r6 及 _c〇NR5R8 之部份取代）、R2 係- (Cl· c6)烷基及η係2之式1化合物。
也提供其中R2係氫或-(Cl-C6)烷基（視需要以1或3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(C】-C6)-院 基、-(C2-C6)燒基、-(C2-C6)炔基、-C = N- 〇H、-C = N-OUCrCJ 烷基）、-NR5R6、-0R5、_(c3-c7)環烷基、-(c2-C9)雜環基、-C02r5、-CONR5R6 ^ _CONR5r8、-SR7、e SOR7、_S02r7、-S〇2NR5r6、-NHCOR5、-NR5C〇NR5R6 及-NR5S02R7之部份取代，其中可將R2部份之該- (C2-C6) 烯基及-(Cs-C6)炔基視需要以！至3個R5基取代）、Ri係-(C] - C 6)烷基及η係2之式1化合物。
尙提供其中R2係- (C3-C7)環烷基或- (CyC9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-cn、— (Ci-C6)-院基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C=N-〇H、- C = N-0((C】-C6)烷基）、_NR5R6、·〇κ5、气C3_c7)環烷基、- (c2-c9)雜環基、-C02R5、.c〇NR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、_S02r7、-S02NR5R6 ' -NHCOR5、-NR5C〇NR5R6 及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將R2部份之該_(C2-C6) 嫌基及-(Cs-C6)炔基視需要以；[至3個R5基取代）、RI係-(Ci-C6)院基及η係2之式1化合物。 本發明的另一個具體實施例係其中R2係-C〇2R5及- -54- 1283673 (52)
CON R5R6(視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(C】-C6)_ 烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、-C = N-OH、-C = N-0((Cr C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部份取代，其中 可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1 至3個R5基取代）、R1係- 烷基及η係2之式1化 合物。
也提供其中R1係選自氫、羥基及-(C^CJ烷基（視需 要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN'^C^CJ 烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環 基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8 之部份取代）、R2 係 氫或- (C^CJ烷基（視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、 羥基、-N〇2、-CN、-(C】-C6)-烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、_C = N-OH、-ON-OUCrCJ烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 、 -CONR5R8 、 -SR7 、 -SOR7 、 -S02R7 、- S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部 份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔 基視需要以1至3個R5基取代）及η係2之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係選自氫、羥基及- 烷基 (視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3，C7)環烷基、-(C2-C9) -55- 1283673 (53) 雜環基、-C02R5、_c〇NR5R6及-conr5r8之部份取代）、 R2係氫及η係2之式1化合物。 本發明尙提供其中R1係-(G-C6)烷基（視需要以1至3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6 ' ·〇ν、_(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、· C02R5、-CONR5R6及-CONR5R8之部份取代）、R2係氫及η 係2之式1化合物。 本發明也提供其中R1係選自-(C3-C7)環烷基及-(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-(CrCd烷基 ' -NR5R6、-OR5、_(C3-C7)環烷 基、-(c2-c9)雜環基、-CO2R5、-conW 及-CONR5R8 之 部份取代）、R2係氫及η係2之式1化合物。 本發明也包含其中R1係選自-〇(Ci-C6)院基、_0(C3· C7)環烷基及-o(c2-c9)雜環基（視需要以1至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(Κ6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2R5、_conr5r6 及一 CONR5R8之部份取代）、R2係氫及η係2之式1化合物。 本發明的一個具體實施例係其中R1係-nr5r6(視需要 以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、“Cl_C6)院 基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、- C02R5、-C0NR5R6及-c〇nr5r8之部份取代）、r2係氫及n 係2之式1化合物。 本發明尙有的具體實施例係其中Ri係選自-sr7、_ sor7、.so2r7及-s〇2nr5r6(視需要以1至3個獨立選自 1283673 (54) 氫、鹵素、羥基、-CN、_(C 广 c6)烷基、-NR5R6、-〇R5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、_c〇2r5、-C〇NR5R6 及-CONR5R8之部份取代）、R2係氫及η係2之式1化合物。 本發明也提供其中Rl NHCOR5、-NR5CONR5R6 或 _NR5s〇2R7(視需要以 1 至 3 個 獨立選自氫、鹵素、羥基、_CN、-(Cl-C6)烷基、_ ^ί：R5R6 、 -OH5 、 -((33+) 環烷基 、-(C2_c9) 雜環基 、-
C02R5、-CONR5R6及-C〇NR5R8之部份取代）、R2係氫及^ 係2之式1化合物。 也提供其中R2係氫或-(G-C6)烷基（視需要以1或3 個獨立選自氫、鹵素、羥基、_N〇2、、-(Cl-C6)-烷 基、-(C2-C6)烯基、'(C2-c6)炔基、-C=N-OH、-C = N-〇((c】-c6n完基）、-nr5r6、-〇r5 …（c〆？）環院基…（C2_ C9)雜環基 -co2r5 一C〇nR5R6、-CONR5R8 -SR7 、- SOR、-S02R、-S02NR5r6、_NHC〇R5、
及-NR5S〇2R7之部份取代，其中可將R2部份之該-(C2_C6) 嫌基及-(C^C：6)炔基視需要以1至3個R5基取代）、R]係 氣及η係2之式1化合物。 尙提供其中R2係-(CVc7)環烷基或、C2-C9)雜環基（視 需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-n〇2、_CN、-(Ci-C6)-烷基、-(c2.C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-C = N-OH、-C = N-0((C】*C6)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-CC^R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-S0R7 、 _S〇2r7 、 -S02NR5R6 、 -NHCOR5 、 -NR5C〇NR5R6 -57- 1283673 (55) 及-NR5S02R7之部份取代，其中可將R2部份之該 烯基及-(C2_C6)炔基視需要以1至3個R5基取代）、Ri係 氫及η係2之式1化合物。 本發明的另一個具體實施例係其中R2係-C〇2R5及_ CON R5R6(視需要以1或3個獨立選自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、·（CrCd-烷基、-(C2-C6)烯基、-((：2-(：6)炔
基、_C = N-OH、_C = N-0((CrC6)烷基）、-NW、_〇r5、_ (c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-C02R5、-C〇NR5R6、^ CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-S02NR5r6、一 NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-NR5S02R7 之部份取代，其中 可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基視需要以1 至3個R5基取代）、R1係氫及η係2之式1化合物。
本發明也提供其中取R1及R2和與彼等附著之原子 (類）一起形成-(C3-C1G)-環烷基（視需要以1至3個選自 氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(CrCJ 烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2_C6)炔基、-C = N-OH、-ON-OUCrCJ 烷基）、· NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C〇2R5、_CONR5r6、-CONR5r8、_SR7、-SOR7、_S02r7、_ S〇2NR5R6、-NHC0R5、_NR5C〇NR5R6 及 _NR5S〇2r7 之部 份取代，其中可將該環系基之該-(c2-c6)烯基及-(C^c6)炔 基部份視需要以1至3個R5基取代）之式1化合物。 本發明尙提供其中取R1及R2和與彼等附著之原子 (類）一起形成-(C2-C9)雜環基（視需要以1至3個選自氫、 鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(CrCd 烷基、-((：2<6)烯 1283673 (56) 基、-(c2-c6)炔基、-c = N- OH、-C = N- 〇((C]-C6)院基）、-nr5r6、·0Ι15、-(C3-c7)環烷基、_(C2_C9)雜環基、· C02R5、_CONR5r6、_C〇nr5r8、·8Κ7、_S〇R7、_S〇2r7、· S〇2NR5r6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 R -nr5so2r7 之音P 份取代，其中可將該環系基之該_(c2-c6)烯基及_(c2-c6)炔 基部份視需要以1至3個R5基取代）之式1化合物。 本發明也提供其中取R】及R2和與彼等附著之原子 (類）一起形成-(C3-C1())-環烷基（視需要以1至3個選自 氫、鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(C^Cd 烷基、-(C2-C6)烯 基、-(c2-c6)炔基、-c = N-OH、-C = N-0((C】-C6)烷基）、->JR5Il6、·〇Κ5、_(c”c7)環烷基、-(C2_C9)雜環基、_ C〇2R5、-CONR5R6、-c〇nr5r8、_sr7、_SOR7、-S02r7、_ S〇2NR5R6、-NHCOR5、_NR5c〇NR5R6 及 NR5s〇2R7 之部 份取代’其中可將該環系基之該-(C2-C6)烯基及“ C2-C6)炔 基部份視需要以1至3個R5基取代）及η係1之式1化合 物。 本發明也提供其中取Rl及R2和與彼等附著之原子 (類）一起形成-((：2<9)雜環基（視需要以i至3個選自氫、 鹵素、經基、-N02、-CN、-(C^-Ce)烷基、-(<：2-(：6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-c = N-OH、-C = N-0((C】-C6)烷基）、_ nr5r6 ' ·〇Κ5 ' _(C3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基… C〇2R5、-CONR5R6、-c〇NR5R8、-SR7、-SOR7、-S02R7、- S〇2NR5r6、-NHC0R3、·nVconW 及·NR5s〇2R7 之部 份取代’其中可將該環系基之該-(C2-C6)烯基及气(：2-〇：6)炔 (57) 1283673 基部份視需要以1至3個R5基取代）及n係丨之式1化合 物。 本發明也提供其中R3係氫之式1化合物。 R3係以-(C6-c1G)芳基或_(Ci_C9)雜芳基較佳，將其視 需要以1至3個獨立選自鹵素、羥基、_(Ci_c6)烷基、_ (CrCd 院基-P(o)(o-(Cl_C6)烷基）2 _(C3_CiG)環烷基、 (C6-C1G)芳基、（c2-c9)雜環基、-(Ci-C9)雜芳基、_ NW、-NHS〇2(C】-C6)j：完基…nhs〇2(c”c6)環院基… Ν((κ6) j：完基）（so2-C”c6)院基）、_n((Ci_C6)烷 基）（so2(c3-c6)環烷基）、·0((：1<6)烷基、-〇_s〇2(Ci_C6) 烷基…（COKCrCJ 院基、·（(：〇)(：]Ρ3 …（C0)(C3_Ci。）環烷 基、-(COKC6-C】。）芳基、·（⑺）…々）雜環基…（c〇)(c]· C9)雜方基、-((:0)0((^-06)烷基、-(c〇)〇(c3-CiG)環烷 基、-(CO)0(C6-Ci〇)芳基、-(c〇)〇(CyC9)雜環基、· (co)o(c]-c9)雜芳基、-(C0)(Ci_C6)烷基 _〇(Ci_c6)烷基、_ S〇2(C]-C6)烷基、_S〇2(C3-C6)環烷基、s〇2CF3、 S02NH2、SC^NHA-Cd 院基…s〇2NH(c”C6)環院基… S02N((CI-C6)^ * )2 ^ -S〇2N((C3-C6)iS I-s )2 , -so2nr5r6 及-S〇2N(C】-C6)烷基-(CVCm)芳基之部份取代；其中將該_ (C6-C1G)芳基或-(CVC9)雜芳基視需要以】至3個選自_ (C_0)、-S〇2、、-〇-、_N_、_NH•及 _nr5 之成份間斷； 並可取R3(b)基之該NR5R6的…及R6和與彼等附著之原 子類一起形成-(C2-C9)雜環基。 另一選擇係本發明提供其中R3係-(C6-C]())芳基（視需 -60- 1283673 (58) 要以1至3個獨立選自鹵素、羥基、-(Cl-c6)烷基、_(C3-C】0)環烷基、-NHSChd-Cd院基、-NHS02(c3-c6)環院 基、-N((Ci-C6)ji7I：基）（S〇2-Ci-C6)院基）、-N((Ci-C；6)院 基）（S02(C3-C6)環烷基）' -0(c】-C6)烷基、-〇-S〇2(Ci.c6) 院基、-S〇2(C]-C6)焼基、-S〇2(C3_C6)環院基、· so2nh2、-so2NH(c】-c6)烷基、-so2NH(c3-c6)環院基、_ S〇2N((Ci-C6)垸基）2 、 -S〇2N((C3-C6)環院基）2 及 _ so2nr5r6之部份取代）之式1化合物。 本發明也提供其中R3係-(q-C9)雜芳基（視需要以1 至3個獨立選自鹵素、羥基、-(CrCd烷基、-(C3-CiG)環 烷基、-NHSOdCrCe)烷基、-NHS〇2(C3-C6)環焼基、-N((C】-C6)院基）（S〇2-Ci-C6)院基）、-N((c]-C6)院 基）（S02(C3-C6)環烷基）、·CMCrCd 烷基、-〇-S〇2(c】-C6) 院基、-S〇2(C]-C6)院基、-S〇2(C3-C6)環院基、_ so2nh2、·3〇2νη((：】-0：6)烷基、-S02NH(C3-C6)環院基、-SC^NGCrCd 烷基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2 及-S02NR5R6之部份取代）之式1化合物。 本發明尙提供其中R3係選自-(C3-C】〇)環烷基、.（c2_ c9)雜環基及烷基-(C2-C9)雜環基（視需要以：1至3 個獨立選自鹵素、羥基、-(C]-C6)烷基、-(c】-c6)院基-P(〇)(o-(c】-c6)烷基）2、-(c3-c10)環烷基、（c6-c】0)芳基、 (C2-C9)雜環基、-(c】-c9)雜芳基、-NR5R6、-NSOHCVCd 烷基、-nhso2(c3.c6)環烷基、-ν((κ6)烷基kso^c】-C6)烷基）、-N((c】-c6)烷基）（so2(c3-c6)環烷基）、-〇(c】-c6) 1283673 (59) 烷基、·O-SOHCrCd 烷基、-(COMCrCJ 烷基、-(CO)CF3、-(CO)(CrC1())環烷基、-(CO)(C6-C1())芳基、-(CO)(C2-C9)雜環基、_(CO)(C】-C9)雜芳基、-(CCOCXCi-Cd 烷基、-(C0)0(C3-C1G)環烷基、-(co)o(c6-c1G)芳基、· (C0)0(c2-C9)雜環基、-(C0)0(C]-C9)雜芳基、-((：0)((：!-匸6)|兀基- 0(C】-C6)院基、-S〇2(C】_C6)焼基、-S〇2(C3-C6)i5 烷基、so2cf3 、 so2nh2 、 so2nh(c]-c6)烷基、-S02NH(C3-C6)環烷基、-SChNUCrCe)烷基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2、-so2nr5r6 及-so2n(c】-c6)烷基-(C6-C】G)芳 基之部份取代；其中將該-(C3-CIG)環烷基、-(c2-c9)雜環 基及-(CpCJ烷基-(C2-C9)雜環基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S02、-S-、·0-、-Ν-、-NH·及-NR5 之成份間斷； 並可取R3(b)基之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原 子類一起形成-(C2-C9)雜環基）之式1化合物。 也提供其中R3係-(C3-C1G)環烷基（視需要以1至3個 獨立選自鹵素、羥基、、CrCd烷基、-(C3-C]G)環烷基、-NSOWCrCe)烷基、_NHS02(C3-C6)環烷基、-NUC^Cd烷 基）（3 02-(：1<6)烷基）、->^((0：】-<：6)烷基）（3 02((：3-0：6)環烷 基）、-CUCrC^)烷基、-O-SOHCrCd 烷基、-SOHCrCj 烷 基、-S02(C3_C6)環烷基、S02NH2、SC^NHKCrCd 烷基、， S02NH(C3，C6)環烷基、-SOaNUCrCd 烷基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2及-S02NR5R6之部份取代）之式1化合物。 本發明也提供其中R3係-(C2-C9)雜環基（視需要以1 至3個獨立選自鹵素、羥基、-(C^Cd烷基、-(c3-c]())瓌 1283673 (60) 烷基、-NSOdC^Cy 烷基、-nhso2(c3-c6)環烷基、-NUCrCe)烷基 烷基）、-NUCi-Ce)烷 基）（so2(c3-c6)環烷基）、-0(C】_C6)烷基、-〇.s〇2(c〗.c6) 烷基、-SOHCi-Cj 烷基、·8〇2((：3-(：6)環烷基、S02NH2' SC^NHA-CJ烷基、·8〇2νη((：3-(：6；^ 烷基、-SChNUCr C6)烷基）2、-S02N((c3-C6)環烷基）2及- S02NR5R6之部份取 代）之式1化合物。 本發明也提供其中R3係_(Cl_C6)烷基-(c2-c9)雜環基 (視需要以1至3個獨立選自鹵素、羥基、-(c ! - C 6)烷 基、-(c3-c】〇)環烷基、_ns〇2(Ci_C6)烷基、-nhs〇2(c3-c6) 環烷基、-NUCrCd 烷基）（s〇2-Ci_C6)烷基）、-NGCi-CJ 烷 基）（S〇2(C3-C6)環烷基）、-〇(Ci-c6)烷基、-〇_s〇2(Ci-c6) 烷基、_S02(C】-C6)烷基、·δ〇2((：3_ε6)環烷基、s〇2NH2、 SC^NH^-Ce)烷基、_s〇2Nh(C3-C6)環烷基、4〇2Ν(((：ι. C6)院基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2及- S〇2Nr5r6之部份取 代）之式1化合物。 而且’本發明係提供其中R3係選自-(C^C6)烷基（視 需要以1至3個選自鹵素、羥基、-(C】-C6)烷基一（Ci-C6) 院基-P(0)(0_(C】-C6)院基）2、-(c3-C]())環院基、（c6-Cl〇) 方基、（C2-C9)雜環基、_(κ9)雜芳基、·NR5R6、· nso2(c广C6)烷基、_NHS〇2(CVC6)環烷基、_n((Ci-C6)烷 基）（S02-C】-C6)烷基）、4(((：】彳6)烷基）（s〇2(C3-C6)環烷 基）、-CKCrCe)烷基、-0_s〇2(Ci_c6)烷基、qcoKCrCd k 基、-(CO)CF3、-(c〇)(C3-Ci〇)環烷基、-(CO)(C6-C】〇)芳 1283673 (61) 基、-(co)(c2-c9)雜環基、-(comc^Cp)雜芳基、· (CCOCKCrCd烷基、-(co)o(c3-c1())環烷基、-(C0)0(c6-C】0)芳基、-(co)o(c2-c9)雜環基、-(co)o(c】-c9)雜芳 基、-(COKCi-Cd 烷基-Od-CJ 烷基、-so2(c】-c6)烷 基、-S〇2(C3-C6)環烷基、so2cf3、so2nh2、so2nh(c】-c6)烷基、-S02NH(C3-C6)環烷基、-SC^NUCrCd 烷 基）2、-so2n((c3-c6)環烷基）2、-so2nr5r6 及-so2n(c】-c6)
烷基-(C6-C1G)芳基之部份取代；其中將該-(Κ6)烷基視 需要以 1 至 3 個選自-(C = 0)、-S02、-S-、-Ο-、-Ν-、-NH-及-NR5之成份間斷；並可取R3(b)基之該NR5R6的R5 及R6和與彼等附著之原子類一起形成- (C2-C9)雜環基）之 式1化合物。
尙提供其中R3係-(Cl-C6)烷基（視需要以i至3個選 自鹵素、羥基、-(CrCd烷基、-(C3-C1())環烷基、-NS02(C]-C6)烷基、·ΝΗ3Ο2((：3-0：6)環烷基、-NGCi-Cd 烷 基 KS02-CPC6)烷基）、-NGCrCd 烷基）（so2(c3-c6)環烷 基）、-CKCrCd 烷基、-O-SOdCrCe)烷基、·SOHCrCe)烷 基、-S02(C3-C6)環院基、-S02NH2、SC^NI^CrCd 烷 基、-so2nh(c3_c6)環烷基、-S02N((C]-C6)烷基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2及4〇2：^115116之部份取代）之式1化 合物。 在較佳的具體實施例中，R4係選自氫、烷基 及-(C3-C7)環烷基之取代基，其中將該_(c】-c6)烷基及· (C3-C0環烷基視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、· ► 64- 1283673 (62) ((VC6)院基、-CN、-NRV -OR5、‘（c3-c7)環院基、-(c” C9)雜環基、-CO2R5及-CONR R之』份取代；其先決條件 係上述R4取代基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛 之sp3碳原子束縛；以及其中可取該-C〇NR5R8基之r5及 R8和與彼等附著之原子類一起形成-(C2-c9)雜環基。 在進一步較佳的具體實施例中，R4係氫。 本發明尙提供其中R5及R6係各自爲獨立選自氫及_ (C】-C6)烷基之取代基（視需要如上述方式取代）之式1化合 物。 在較佳的具體實施例中，本發明係提供下式之化合物
2 其中A係選自：
-65- 1283673 (63)
其中m係從Ο - 3，以及R】3係選自氫、鹵素、羥基、（c ^ C6)-烷基、（C3-C7)-環烷基、（c6-C1G)·芳基、（c^Cp)-雜芳 基、（C2-C9)-雜環基、烷基、〇-(c3-C7 卜環烷 基、so”（Ci-c6)-烷基、_s〇2-(C3_C7)_環烷基、nhs〇2(c” C6)院基、N((C 卜 C6)烷基）（s〇2(c】-C6)烷基））、n((C3_C7)環 烷基）（so2(c】-c6)烷基））、N(c]_C6fc烷基）（s〇2(C3_C7)環烷 基）、N((c3-c7)環院基）（s〇2(C3_C7)環院基）、〇s〇2(Ci_c6) 烷基、so2cf3、S02NH2、so2nh(c卜c6)烷基、s〇2NH(C3-C7)環烷基、so2nr5r6、s〇2n((Ci-C6)烷基）2、cf3、CO-(c】-c6)-烷基、c〇-(c3-c7)-環烷基、c〇CF3、CCMC^Cd -66- 1283673 (64) 烷基、
之取代基。 也提供式3化合物
其中B係選自：
-67 - (65) 1283673
本發明提供式4化合物
其中D係選自： -68- (66)1283673
乂 I q(R2R1C·), Q(R2R1CK ,R4
-(R13)m R4 -(R1\
其中q係從卜2之整數。 而且，本發明係提供式5化合物：
-69- 1283673 (67)乂/ 〇2 乂/4 ， \ q(R2R1C)\ JR4 NR4 (R13)m _《R13)m \ / (R13)m S〇2 又 ^NR4 rj-(R13)m N ^NR4 人NR4 -f(R13)n -Λ /s NR4
(R13)m _(R13)n 々a
N 、NR4 6 (R13)n
Λ 、NR4 NR4 T-(R13)n /x 乂 - ' NR4 、NR4<V(Rl3)m <^7(R13)i -SO, •(R13)n
其中E係選自：
,R4 R2 (CR1R2)q
.R14 R15 S02 其中R14係選自（C^Cd-烷基、（c3-c7)-環烷基及（c2-c9)-雜環基，以及R15係選自氫、（CrD-烷基、（c3-c7)-環烷 基及（c2-c9)-雜環基。 -70- 1283673 (68) 本發明特殊的具體實施例係選自以下之化合物： N-(l-甲基-1-苯基乙基）-3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯磺醯 胺； 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯磺醯胺； 5-{4-[3-(三氟甲烷磺醯基）-苯甲基胺基卜5-三氟甲基 喃D定-2 -基胺基} - 1，3 - 一氣卩引噪-2 -嗣； 5-{4-[(六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； Ν-(3·{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺； 3-氧基-3-(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜六氫吡啶-1-基）·丙 腈； 5-{4-[3-(1,1- 一氧基-1N6 -異嚷卩坐院-2-基）-丙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(2 -甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三 氯甲基卩密Π定· 2 ·基胺基} - 1，3 -—氯卩引噪-2 -酮| ; -71 - (69) 1283673 N-{2-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺； N-{4-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-丁基}-甲烷磺醯胺； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮；
N·甲基-N-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺； 甲烷磺酸 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基酯； N-{3-[2-(2-氧基·2,3·二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺； 5-{4-[(4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嚼Π定-2 -基胺基} - 1，3 - 一氣卩引哄-2 -酬；
N_(4-氟基-3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5·三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯 胺； 5-{4-[(5-氧基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3· 一氨D引D朵-2-酮I ; N-(4-甲氧基-3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-；1 H-D引哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]·甲基卜苯基）-甲烷磺醯 胺； N-(4 -甲基-3-{[2·(2·氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯 -72- 1283673 (70) 胺； 5-[4-(3-甲烷磺醯基甲基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(4-三氟乙醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基氮咀-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基喃Π定-2 -基胺基} - 1，3 - 一 Μ卩引哄· 2 -酬； Ν-甲基-Ν-(4-甲基- 3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1Η-卩引哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷 磺醯胺； 5-{4-[(1-甲院礦釀基卩比咯院-3-基甲基）-胺基]-5-二裁 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； N -甲基-N-{3-[2-(2 -氧基-2,3 -二氫-1H -吲哚-5 -基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺； 5-{4-[2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}· 1，3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-{4-[(4-甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基喃D定-2 -基胺基} - 1，3 - 一氯卩引哄-2 -酮| ; {2,2-二甲基-3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-111-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基+再基}-胺基平L孓福; 5-[心（3-異丙氧基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(卜甲基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基卜]，3-二氫吲哚-2-酮； -73- 1283673 (71) 5-{4-[(四氫吡喃-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(2 -乙基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(四氫呋喃- 2R-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3 - 一氣卩引噪-2-酬， 5-{4-[(四氫呋喃-23-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3 - 一氣卩引噪-2-酮| ; 5-{4-[(5-甲基呋喃-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶· 2-基胺基}-1，3 - 一氣卩引哄·2·嗣； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基吡咯烷-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(金剛烷-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(金剛烷-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(2-甲氧基-2-甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3 - 一氣卩引哄-2-酮| ; 5-{4-[(內雙環[2.2.1]庚-5-烯-2·基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嚼D定-2 _基胺基} - 1，3 - 一氯卩引卩朵-2 ·嗣； (3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯甲基）-膦酸二甲酯； 5 - [4-(3 -甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； -74- 1283673 (72) 5-{4-[(2-羥基環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； N-(4-甲氧基- 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯甲基）-N-甲基甲 烷磺醯胺； 5-{4-[(4-乙烷磺醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基喃B定-2-基胺基}-1，3 - 一氣卩引哄-2-酮|，
5-(4-{[4-(丙院-2-礦釀基）-嗎卩林-2-基甲基]-胺基}-5_ 三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(4-乙醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(4-丙醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧 旋-.2-基胺基}-1，3 - 一氣卩引哄-2-酬； 5-(4-{[4-(2,2-二甲基丙醯基）-嗎啉-2-基甲基]-胺基卜 5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮；
2-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嗎啉-4-羧酸甲酯； 5-{4-[(4-甲氧基乙醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嚼D定-2-基胺基}-1，3 - 一氮卩引噪-2-酬； 5-[4-(3-乙烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3 - 一氯B引哄-2-酮； 5-{4-[(4 -甲烷磺醯基嗎啉- 2R-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶·2·基胺基卜153-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(4 -甲烷磺醯基嗎啉-2S-基甲基）-胺基]-5-三氟 •75- 1283673 (73) 甲基嘧啶-2 -基胺基} -1 5 3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-{4-[(嘧啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(吡哄-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫吲哚·2-酮； Ν-(4-氟基-3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-Ν-甲基甲烷 磺醯胺； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2 -基胺基} -1 5 3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-{4-[(4-異丁醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基 嘧啶-2 -基胺基} -1，3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-[4-(3,3-二甲基-2-氧基-丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2·酮； 5-[4-(1，2-二甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(2-甲氧基-卜甲基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-(1，1-二氧基-1N6-異噻唑烷-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(2 -甲基胺基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]_1，3_二氫吲哚·2-酮； 5-{4-[(吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； -76- 1283673 (74) 5-{4-[(6-甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[3-(1，1-二氧基-1N6-異噻唑烷-2-基）-苯甲基胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(lR-苯基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2_基胺基]-1 5 3 - 一氯B引哄-2-酬； 5-(4-異丙基胺基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二 氫吲哚-2-酮； 5-(411-第二丁基胺基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-(43-第二丁基胺基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4·(2-甲基胺基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣卩引噪-2-嗣； 5-[4-(lS-苯基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(2-甲烷磺醯基甲基噻唑-4-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-(4-丙基胺基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1,3-二氫 吲哚-2 -酮； 5-[4-(2-羥基-1-甲基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(卜羥甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； -77· 1283673 (75) 5-{4-[(5-甲烷磺醯基吡啶-3-基甲基）-胺基三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣卩引哄-2-嗣， 5-[4-(1,3-二甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； N-異丙基-Ν-{3-[2·(2-氧基- 2,3-二氫·1Η-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺；. 5-[4-(lS-羥甲基-2-甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； N·環己基-Ν-{3-[2-(2·氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺； 5-[4-(1，2,3,4-四氫萘-1-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷-2S-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2 -基胺基卜1，3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-{4-[(3-甲基噻吩-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷- 3R-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(2-羥基-1S-苯基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(2-羥基-1S-甲基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基二氫吲哚-2-酮； -78- 1283673 (76) 5-[4-( 1R-羥甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - —•氯卩引卩朵-2-酬， 5-[4-(卜嘧啶-4-基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(1，1-二氧基四氫-1-噻吩·3-基胺基）-5-三氟甲基 喃Π定-2 -基胺基]-1，3 - 一氣卩引哄-2 ·嗣；
5-{4-[(1Η-咪唑-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基- 一氣卩引哄-2-酬， 5-[4-(2_六氫吡啶-2-基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(異丁基甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； N -甲基-N-(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯 胺；
N-乙基-N-(3-{[2-(2-氧基·2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯 胺； 5 · [4-(2 -甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5·三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； N-異丙基-N-(3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯 胺； 5-{4-[(3,4^，6-四氫-2H-[I，2’]雙吡啶-3-基甲基）-胺 -79- (77) 1283673 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3·二氫吲哚-2-酮； 5 - {4-[(1-嘧啶-2-基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2·基胺基二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[211-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2S-(l-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）·乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(3 -甲硫基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(lS-羥甲基-3 -甲硫基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧 Π定-2-基胺基]-1，3 - 一氮卩引卩朵-2-酮| ; 5-[4-(2-羥基-1R -甲基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基]-1，3·二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(lR-羥甲基-2-甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3 - 一氣卩引噪-2-酬； N-乙基-N-{3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷- 3R-甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2_基胺基卜1，3·二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(lS-羥甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1,3 - 一氣卩引哄-2-嗣； 5-[4·(3,5-二硝基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮； N-(2-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-卩引哚-5-基胺基）-5-三 -80- (78) 1283673 氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺； N-異丙基-N-{2-[2-(2-氧基- 2,3·二氫-1H-D引哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺； 5-[4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(lR·羥甲基-3-甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮；
5-[4-(1S-羥甲基-3-甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3 - 一氣卩引噪-2-嗣； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶- 2S-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基吡咯烷- 2R-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(甲基吡啶-2-基甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮；
5-{4-[(3-甲烷磺醯基苯甲基）-甲基胺基]-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； N -甲基-N-(2-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]•甲基卜苯基）-甲烷磺醯 胺； 5-[4-(甲基卩比B定-3-基甲基胺基）-5-二氯甲基喃Π定-2-基 胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）-甲基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； -81 - 1283673 (79) 5-[4-(甲基吡啶-4-基甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-(4-環戊基胺基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二 氣U引噪-2 -酬， 5-[4-(2,6-二甲氧基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3 - 一氣卩引哄-2-嗣；
5-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮；及 5-[4-(2-咪唑-1-基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮。 本發明特定較佳的具體實施例係選自以下的化合物： 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）·胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮；
N -甲基-N-{2-[2-(2 -氧基-2,3 -二氫-1H -卩引哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺； N -甲基-N-{3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺； 5-{4-[2-(1_甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(雙環[2·2·1]庚-5-烯-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(3·甲基丁基胺基三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1 ； 3 - —•氨D引哄-2-嗣， -82- 1283673 (80) 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； N-異丙基-N-{3-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚·5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺； N-環己基-N-{3-[2-(2-氧基_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺； 5-{4-[2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]_5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； N-異丙基_N-{2-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5 -二氯甲基嚼卩定-4-基胺基]-乙基}-甲院礦釀胺； 5-{4-[(1-甲院礦釀基卩比咯院-2-基甲基）-胺基]-5 -二每 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-(4-環戊基胺基-5·三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二 氫吲哚-2-酮； 乙院礦酸甲基- {3-[2-(2 -氧基- 2,3 - 一氯-1H -卩引哄-5-基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺； 2,252-三氟基-1^-甲基-]^{3-[2-(2-氧基-253-二氫-111-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜乙醯 胺； N -甲基-N-{2-[2-(2 -氧基-2,3 - 一 氣-1H-D引哄-5 -基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺； 5-(4-環丁基胺基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1，3-二 氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-羥基- 2-(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺 1283673 (81) 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-l，3-二氫吲哚-2-酮； 3-氧基-3-(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜六氫吡啶·卜基）-丙 醯胺； 5-{4·[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基甲基）_胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(5-氧基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(3-異丙氧基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4·[(金剛烷-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； Ν-{2,2-二甲基- 3-[2-(2-氧基-2,3-二氫·1Η-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺； 5-{4-[(卜羥基環戊基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(4-羥基四氫吡喃-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2·酮； 5-{4-[(2-羥基環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚·2-酮； -84- (82) 1283673 5-[4-(3-甲烷磺醯基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-嘧啶-2-基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基喃B定-2 -基胺基} - 1，3 - 一氣卩引卩朵-2 -酬； 3-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5·基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-4-基胺基]-丙酸乙酯； 5-{4-[(1-乙基-5-氧基吡咯烷-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； 2，N-二甲基-N-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5·三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基}-丁醯胺； 2- 甲氧基-N-甲基-N-{3-[2-(2-氧基·2,3-二氫-1H-D引哚-5-基胺基）-5_三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜乙醯胺； 5-{4-[2-(1-乙醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3·二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-嘧啶-2-基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基二氫吲哚-2-酮； 3- {[2-(2-氧基-2,3-二氫-1Η·吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯磺醯胺； N-(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氯甲基喃D定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲院擴釀胺； 1283673 (83) 1^(4-甲氧基-3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1^14弓丨哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）·甲烷磺醯 胺； 5-[4-(3-甲烷磺醯基甲基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧 Π定-2_基胺基]-1，3 - 一氣卩引哄-2-嗣， N -甲基-N-(4 -甲基- 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H·卩引哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷 磺醯胺； 5-{4-[(4 -甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(5-甲基呋喃-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2 -基胺基} - 1 5 3 -二氫吲哚-2 -酮； (3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯甲基）-膦酸二甲酯； 5-{4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[5-三氟甲基-4-(2-三氟甲基苯甲基胺基）-嘧啶-2·基 胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(3-乙烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(嘧啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(吡畊-2-基甲基）-胺基]_5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1 5 3 -二氫吲哚-2 -酮； - 86- 1283673 (84) N-(4-氟基- 3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚·5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]•甲基卜苯基）-〜甲基甲烷 磺醯胺； 5· {4-[(吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(6-甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮；
5-{4-[(2·甲烷磺醯基甲基噻唑-4-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(5 -甲烷磺醯基吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嚼U定-2-基胺基}-1，3_ 一氯卩引噪-2-酬； 5-{4-[(3-甲基噻吩-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1Η-咪唑-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮；
N -甲基-N-(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）_ 5 -三氟甲基嘧啶-4 -基胺基]-甲基卜苯基）·甲烷磺醯 胺； 5-[4-(2-甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； N-(2-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）·5-三 氟甲基嘧啶-4-基胺基扒甲基}-苯基）-甲烷磺醯胺； Ν -甲基-Ν-(2-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基甲烷磺醯 -87- 1283673 (85) 胺； 5-{4-[(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5_[4-(2-咪唑-卜基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； N-(5 -甲基-2·{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）_甲烷磺醯 胺； 5 _ {4-[(3-甲基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5_[4-(3-甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(異色滿-卜基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(2·吡啶-3-氧基）-丙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-(6 -甲基吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5_{4-[(2,3-二氫苯並[1，4]二氧畊-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-(4-甲基咪唑-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-(1Η-苯並咪唑-2-基）-乙基胺基三氟甲基 嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； -88- 1283673 (86) 5-{4-[(5-苯基-4H-[1，2,4]***-3-基甲基）-胺基]-5-三 戴甲基喃Π定-2-基胺基卜1，3 - 一氫卩引噪-2-酮； 5-{4-[(3-甲基咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基甲基）·胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； N -甲基-N-(2 -甲基-6-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲烷 磺醯胺；
N-(2 -甲基-6-{[2·(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯 胺； N-(3-甲烷磺醯基胺基- 5-{[2-(2·氧基- 2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 烷磺醯胺；及
N -甲基-Ν-(3·{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5·基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基）-甲烷磺 醯胺。 本發明較佳的具體實施例係選自： 5-[4-(3-甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基]-1，3 -—氯卩引卩朵-2 ·酬； 乙烷磺酸甲基-{3-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚·5-基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺； 5-{4-[(異色滿-1-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 -89- 1283673 (87) 胺基} -1，3 · 一氫卩引D朵-2 -酮； 5-{4-[(2·吡啶-2-氧基）-丙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基- 一氣卩引哄-2-酮I ; 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯磺醯胺； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； N-(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺； N -甲基-N-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺； 5-{4-[(4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(3-甲烷磺醯基甲基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(卜甲烷磺醯基吡咯烷-3-基甲基）·胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3_二氫吲哚-2_酮； 1^-甲基-1^-{3-[2-(2-氧基-2,3 - 一 氣-1H-D引噪-5 -基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]•丙基}-甲烷磺醯胺； 5-{4-[2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(4-甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基卜1，3·二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(3-異丙氧基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶基胺 -90- (88) 1283673 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(5-甲基呋喃-2-基甲基）-胺基]-5 _三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2·酮； 5-{4-[(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； N-(4-氟基-3·{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5·三氟甲基嘧啶·4·基胺基]-甲基卜苯基）-N-甲基甲烷 磺醯胺； 5-{ 4-[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三 氣甲基喃Π定-2-基胺基}-1，3 - 一氨D引哄-2-嗣； 5-{4-[(6 -甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嚼陡-2-基胺基}-1，3 - 一氣D引噪-2-嗣； 5-{4-[(5-甲烷磺醯基吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基喃D定-2-基胺基}-1，3 - 一氣卩引哄-2-嗣； 5-[4-(2 -甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧D定-2-基胺基]-1，3 - 一氯D引卩朵-2-嗣； 5-{4-[(1·喃啶-2-基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2·酮； 5_{ 4· [2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-(1-甲院礦釀基六氣卩比卩定-2·基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮； N-(2-{[2-(2-氧基·2,3·二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺； -91 - (89) 1283673 5-{4-[(1·甲烷磺醯基吡咯烷-2-基甲基）_胺基]_5_三氟 甲基嘧啶-2 -基胺基卜1，3 -二氫吲哚-2 _酮； N -甲基-N-(2-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H·吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基甲基} _苯基）_甲烷磺醯 胺； N -甲基-N-(2 -甲基-6-{[2-(2 -氧基- 2,3·二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基甲基卜苯基）_甲烷 磺醯胺； 5-[4-(2-趙基茚滿基胺基三氟甲基嘧啶·2·基胺 基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-經基環戊基甲基）_胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-經基-2-(1 ·甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基 > 乙基胺 基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}·丨，3 ·二氫吲哚-2 ·酮；及 N -甲基·Ν-(3-{[2_(2·氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5 -三氟甲基嘧啶-4 -基胺基μ甲基卜吡啶-2 _基甲烷磺 醯胺。 本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）的異常細胞 生長之方法，其包含以有效治療異常細胞生長之如以上定 義之式1化合物或其在醫藥上可接受之鹽、媒合物或前體 藥物量投予該哺乳類。在本發明的一個具體實施例中，異 常之細胞生長係癌症，包括（但不限於此）肺癌、骨癌、胰 臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼球內黑色素瘤、子宮 -92- 1283673 (90) 癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌症、胃癌、結腸癌、乳 癌、子宮癌、輸卵管瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、*** 癌、外陰癌、霍奇金氏（Hodgkin’s)病、食道癌、小腸癌、 內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎腺癌、軟組 織瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺癌、慢性或急性白血病、 淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞瘤、 腎盂瘤、中樞神經系統（CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、 脊髓軸腫瘤、腦幹膠質細胞瘤、腦垂體腺瘤或一或多種上 述癌症之合倂癌症。在一個具體實施例中，該方法包含以 有效治療該癌症固體腫瘤之式1化合物量投予哺乳類。在 一個較佳的具體實施例中，固體腫瘤係乳癌、肺癌、結腸 癌、腦癌、攝護腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌 (黑色素瘤）、內分泌癌、子宮癌、睪九癌及膀胱癌。 在該方法的另一個具體實施例中，該異常之細胞生長 係良性的增殖疾病，包括（但不限於此）牛皮癬、良性攝護 腺增生或再狹窄症。 本發明也關於治療在哺乳類中的異常細胞生長之方 法，其包含以有效治療異常細胞生長之如以上定義之式1 化合物或其在醫藥上可接受之鹽、媒合物或前體藥物量與 選自有絲***抑制劑、烷基化試劑、抗代謝物、中間*** 抗體、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異 構酶抑制劑、生物反應改良劑、抗體、胞毒劑、抗激素及 抗雄激素之抗腫瘤劑的結合物投予該哺乳類。 本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）的異常細胞 -93- 1283673 (91) 生長之醫藥組成物’其包含以有效治療異常細胞生長之如 以上定義之式1化合物或其在醫藥上可接受之鹽、媒合物 或前體藥物量及在醫藥上可接受之載體投予該哺乳類。在 該組成物的一個具體實施例中，該異常之細胞生長係癌 症，包括（但不限於此）肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭 或頸癌、皮膚或眼球內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸 癌、肛門區癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管 瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏 病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲 狀腺癌、腎腺癌、軟組織瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺 癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎癌 或輸尿管癌、腎細胞瘤、腎盂瘤、中樞神經系統（CNS)腫 瘤、原發性CN S淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質細胞 瘤、腦垂體腺瘤或一或多種上述癌症之合倂癌症。在該醫 藥組成物的另一個具體實施例中，該異常之細胞生長係良 性的增殖疾病，包括（但不限於此）牛皮癖、良性攝護腺增 生或再狹窄症。 本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）的異常細胞 生長之醫藥組成物，其包含以有效治療異常細胞生長之如 以上定義之式1化合物或其在醫藥上可接受之鹽、媒合物 或前體藥物量與選自有絲***抑制劑、烷基化試劑、抗代 謝物、中間***抗體、生長因子抑制劑、細胞週期抑制 劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應改良劑、抗激素 及抗雄激素之抗腫瘤劑的結合物。 -94- 1283673 (92) 本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）與血管新生 有關連的異常之方法，其包含以有效治療異常細胞生長之 如以上定義之式1化合物或其在醫藥上可接受之鹽、媒合 物或前體藥物量投予該哺乳類。這些異常包括癌性腫瘤 (如黑色素瘤）、眼疾（如與年齡相關性黃斑部退化、擬眼 組織胞漿菌徵候群及來自增殖性糖尿病視網膜病變之視網 膜新生血管）、類風濕性關節炎、骨質流失異常（如骨質疏 鬆症，特別係停經後骨質疏鬆症、佩吉特氏（Paget’s)病、 惡化之體液高血鈣症、自腫瘤移轉至骨頭的高血鈣症及以 糖皮質激素治療誘發之骨質疏鬆症）、冠狀再狹窄症及特 定的微生物感染（包括那些與選自腺病毒、漢它病毒、伯 氏疏螺旋菌（Borrelia burgdorferi)、耶耳辛氏菌屬 (Yersinia)、百日咳桿菌及A鏈球菌屬之微生物致病原有 關連的感染）。 本發明也關於治療在哺乳類中的異常細胞生長之方法 (及醫藥組成物），其包含以式1化合物或其在醫藥上可接 受之鹽、媒合物或前體藥物量及一或多種選自抗血管新生 劑、信號轉導抑制劑及抗增殖劑之物質量，兩者都是有效 治療該異常細胞生長的量。 可在本文所述之方法及醫藥組成物中使用連同式1化 合物之抗血管新生劑，如MMP-2(間質·金屬蛋白酶2)抑制 劑、ΜΜΡ·9(間質-金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環氧酶） 抑制劑。有用的 COX-II 抑制劑之實例包括 CELEBREXTM(阿利可昔伯（alecoxib))、維狄可昔伯 1283673 (93)
(valdecoxib)及若非可昔伯（rofecoxib)。在 W0 96/3 3 1 7 2(於 1 996 年 l〇 月 24 日發表）、WO 9 6/275 83 (於 1996年3月7日發表）、歐洲專利申請案第9 7 3 0 4 9 7 1 · 1 (於 1997年7月8日申請）、歐洲專利申請案第9 9 3 0 8 6 1 7 · 2 (於 1999 年 10 月 29 日申請）、w〇 98/07697(於 1998 年 2 月 26日發表）、WO 98/03516 (於1998年1月29日發表）、 WO 98/3 49 1 8(於 1 99 8 年 8 月 13 日發表）、WO 98/3 4 9 1 5 (於 1 998 年 8 月 13 日發表）、WO 9 8/3 3 768 (於 1998 年 8 月 6 日發表）、WO 98/30566(於 1998 年 7 月 16 曰發表）、歐洲專利發表案第606，(M6號（於1 994年7月 1 3日發表）、歐洲專利發表案第9 3 1 5 7 8 8號（於1 9 9 9年7 月 28日發表）、WO 90/0 5 7 1 9(於 1 990年 5月 31曰發 表）、WO 99/52910(於 1999 年 10 月 21 日發表）、WO 99/5 2 8 8 9(於 1 999 年 10 月 21 日發表）、WO 9 9/29667(於 1 999 年 6 月 17 日發表）、PCT 國際申請案第 PCT/IB 9 8/01 1 13號（於1 99 8年7月21日申請）、歐洲專利 申請案第99302232.1號（於1999年3月25日申請）、英國 專利申請案第9912961.1號（於1999年6月3曰申請）、美 國臨時申請案第60/148,464號（於1999年8月12日申 請）、美國專利第5,8 63,94 9號（於1 999年1月26日頒 佈）、美國專利第5,861，510號（於1999年1月19日發表） 及歐洲專利發表案第780,3 8 6號（於1 997年6月25曰發 表）中說明有用的間質金屬蛋白酶抑制劑之實例’將全部 以其全文倂入本文以供參考。較佳的MMP-2及MMP-9抑 -96- 1283673 (94) 制劑係那些具有少許或不具抑制MMP-1之活性的抑制 劑。以相對於其它的間質-金屬蛋白酶WPMMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-1 1、MMP-12及 MMP-13)的那些選擇性抑制 Μ Μ P - 2及/或Μ Μ P - 2之抑制劑更佳。 在與本發明的化合物之結合物中有用的ΜΜΡ抑制劑 的一些特殊實例係 AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830 及 在以下名單中引用的化合物： 3-[[4-(4-氟基苯氧基苯磺醯基]-(卜羥基胺甲醯基環 戊基）·胺基;I-丙酸； 3- 外-3-[4-(4-氟基苯氧基）-苯磺醯基胺基]-8-氧雜雙 環[3·2·1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺； (2R，3R) 1-[4-(2-氯基-4-氟基苯氧基）-苯磺醯基]-3-羥 基-3-甲基六氫吡啶-2 ·羧酸羥基醯胺； 4- [4-(4-氟基苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫吡喃-4·羧 酸羥基醯胺； 3- [[4·(4-氟基苯氧基）·苯磺醯基]-(卜羥基胺甲醯基環 丁基）·胺基]-丙酸； 4- [4-(4-氯基苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫吡喃-4·羧 酸羥基醯胺； 3-[4 “4_氯基苯氧基）·苯磺醯基胺基]-四氫吡喃-3 ·羧 酸羥基醯胺； (2RJR)卜[4-(心氟基-2-甲基苯甲氧基）-苯磺醯基；1-3- 1283673 (95) 羥基-3-甲基六氫吡啶-2-羧酸羥基醯胺； 3-[[4-(4-氟基苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基 甲基乙基）-胺基]-丙酸； 3_[[4-(4-氟基苯氧基）·苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯基四 氫吡喃-4 -基）-胺基]-丙酸； 3-外-3-[4-(4-氯基苯氧基）-苯磺醯基胺基；1-8-氧雜雙 環[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺； 3 -內-3-[4-(4-蕹基苯氧基）-苯磺醯基胺基]-8-氧雜雙 環[3.2 · 1 ]辛烷-3 -羧酸羥基醯胺；及 3-[4-(4-氟基苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫呋喃-3·羧 酸羥基醯胺； 以及該化合物在醫藥上可接受之鹽類、媒合物及前體藥 物。 也可以使用與信號轉導抑制劑之結合物的式1化合 物，如可以抑制EGFR(表皮生長因子受體）反應之試劑（如 EGFR抗體、EGF抗體及EGFR抑制劑之分子）、VEGF(血 管內皮生長因子）抑制劑及erbB2受體抑制劑（如與erbB2 受體結合之有機分子或抗體，例如，HERCEPTINtm(美國 加州南舊金山之Genentech，Inc·)。 在例如WO 95/19970(於1995年7月27日發表）、WO 98/1 445 1 (於 1 99 8 年 4 月 9 日發表）、WO 98/02434(於 1998年1月22日發表）及美國專利第5,747,498號（於 1 998年5月5日頒佈）中說明EGFR抑制劑。EGFR-抑制 (96) 1283673 劑包括（但不限於此）CI- 1 03 3 (Pfizer Inc·)、單株抗體C225 和抗-EGFR 22Mab(美國紐約州紐約市之ImClone Systems Incorporated)、化合物20- 1 8 3 9 (八84&261^。&)、813又- 1 3 8 2 (美國紐澤西州安納戴爾（Annandale)之 Medarex Inc.) 及 OLX-103(美國紐澤西州白屋站（Whitehouse Station)之 Merck & Co.)、VRCTC-310(Ventech Research)及 EGF 融 合毒素（麻州互普金頓（Hopkinton)之Seragen Inc·)。
也可將 VEGF抑制劑（例如，CP- 547,63 2和八0-1 3 73 6(Pfizer，Inc.)、SU-5416 和 SU-6668 (美國加州南舊 金山之 Sugen Inc.)與式 1化合物組合。在例如 WO 99/24440(於1 999年5月 20日發表）、PCT國際申請案 PCT/IB 99/00797(於 1 999 年 5 月 3 日申請）、WO 95/21613(於 1 995 年 8 月 17 日發表）、WO 99/6 1 422(於
1 999年12月2日發表）、美國專利第 5,83 4,5 04號（於 1998 年 11 月 10 日頒佈）、WO 98/50356(於 1998 年 11 月 12曰發表）、美國專利第5,883,113號（於1999年3月16 日頒佈）、美國專利第5,886,020號（於1999年3月23日 頒佈）、美國專利第5,792,783號（於1998年8月11日頒 佈）、WO 99/ 1 03 49(於 1 999 年 3 月 4 日發表）、WO 97/3 2 85 6(於 1 997 年 9 月 12 日發表）、WO 97/225 96(於 1997 年 6 月 26 日發表）、WO 98/54093(於 1998 年 12 月 3 日發表）、WO 98/024 3 8 (於1 99 8年1月22日發表）、WO 99/ 1 6 7 5 5 (於 1 9 99 年 4 月 8 日發表）及 WO 98/0243 7(於 1 99 8年1月22日發表）中說明VEGF抑制劑，將全部以其 -99- (97) 1283673 全文倂入本文以供參考。其它的一些特殊的VEGF抑制劑 之實例係IM 8 62(美國華盛頓州克蘭德（Kirkland)之Cytran Inc.)、抗-VEGF單株抗體（美國加州南舊金山之Genentech, Inc.)及新生酵素（angiozyme)(來自 Ribozyme (科羅拉多州 之 Boulder)和 Chiron(加州之 Emeryville)之合成核酸素 (ribozyme) ° 可將 erbB2 受體抑制劑（如 C P _ 7 2 4，7 1 4 (P f i z e r， Inc·)、GW-282974(Glaxo Wellcome pic)及單株抗體 AR-2 0 9 (美國德州烏德蘭 （Woodlands)之 Aronex Pharmaceuticals Inc.)和 2B-l(Chiron))與式 1 化合物之結 合物投藥。這些 erbB2 抑制劑包括那些在 WO 9 8/0243 4(於 1 998 年 1 月 22 日發表）、WO 9 9/3 5 1 46(於 1999 年 7 月 15 日發表）、WO 99/35132(於 1999 年 7 月 15 日發表）'WO 98/02437(於1998年1月22日發表）、WO 97/ 1 3 760(於 1 997 年 4 月 17 日發表）、WO 95/1 9970(於 1 995年7月27日發表）、美國專利第5,5 8 7,4 5 8號（於 1 996年12月24日頒佈）及美國專利第5,877,3 05號（於 1 999年3月2日頒佈）中說明的抑制劑，將每一個以其全 文倂入本文以供參考。也在1 999年1月27日申請之美國 臨時申請案第60/117,341號及在1999年1月27日申請 之美國臨時申請案第6 0/117,346號中說明在本發明有用 的erbB2受體抑制劑，將兩者以其全文倂入本文以供參 考。 可與本發明的化合物使用的其它抗增殖劑包括 -100- 1283673 (98) HDI(CI-994，Pfizer Inc.)、ΜΕΚ((：Ι- 4 0 0，Pfizer Inc·)、酵 素法呢基蛋白轉移酶及受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制 劑，包括在以下的美國專利申請案中揭示及申請之化合 物：09/22 1 946(於 1 99 8 年 12 月 28 日申請）、 09/454058(於 1999 年 12 月 2 日申請）、09/501163(於 2000 年2月 9日申請）、09/539930(於2000年3月 31日申 請）、09/202796 (於 1 997 年 3 月 22 日申請）、 09/3 843 3 9(於 1 999 年 8 月 26 日申請）及 0 9/ 3 8 3 7 5 5 (於 1 999年8月26日申請）；以及在以下的美國臨時專利申 請案中揭示及申請之化合物：60/ 1 6 82 07(於1 99 9年1 1月 30日申請）、60/170119(於 1999年 10月10曰申請）、 60/177718(於 2000 年 1 月 21 日申請）、60/168217(於 1999 年11月30日申請）及60/2008 34 (於2000年5月1日申 請）。也可以使用本發明之化合物與拓樸異構酶I抑制劑 之結合物，例如，依瑞諾特肯（irinotecan)(Camptosar(r)) 及依豆特肯（edotecan))。將每一個上述的專利申請案及臨 時專利申請案以其全文倂入本文以供參考。 也可以使用式1化合物與其它有用於治療異常細胞生 長或癌症之試劑，包括（但不限於此）能夠增強抗腫瘤免疫 反應之試劑（如CTLA4(胞毒淋巴細胞抗原4)抗體及其它能 夠阻斷CTLA4之試劑）及在以上的”先前技術”章節中弓|用 的參考文中說明的法呢基蛋白轉移酶抑制劑。可在本發明 使用的特殊的CTLA4抗體包括那些在美國臨時申請案 6 0/1 13 ;64 7 (於1 998年12月23日申請）中說明的抗體，將 -101 - (99) 1283673 其以全文倂入本文以供參考。 如本文所使用的，，異常細胞生長”係指不依賴正常的調 節機制之細胞生長（例如，喪失接觸抑制作用），除非有其 它另外的說明。其包括：（1 )以表現突變之酪胺酸激酶或 過度表現受體酪胺酸激酶的方式增殖之腫瘤細胞（腫瘤）； (2)其中發生變體酪胺酸激酶激活作用的其它增殖性疾病 的良性或惡性細胞；（4)任何以受體酪胺酸激酶增殖之腫 瘤；（5)任何以變體絲胺酸/蘇胺酸激酶激活作用增殖之腫 瘤；及（6)其中發生變體絲胺酸/蘇胺酸激酶激活作用的其 它增殖性疾病的良性或惡性細胞之異常生長。 本發明的化合物係有效的FAK蛋白酪胺酸激酶抑制 劑，並因此完全適合於在哺乳類中（特別係人類）作爲抗增 殖劑（例如，抗癌劑）、抗腫瘤（例如，有效對抗固體腫 瘤）、抗血管新生（例如，終止或預防血管增殖）之治療學 應用。特定言之’本發明有用於預防及治療各種人類的高 增殖異常，如肝、腎、膀胱、***、胃、卵巢、結腸、攝 護腺、胰臟、肺、外陰、甲狀腺、肝癌、肉瘤、神經膠母 細胞瘤、頭和頸之惡性及良性腫瘤；以及其它的增生症狀 (如良性皮膚增生（例如，牛皮癬）及良性攝護腺增生（例 如，BPH)。此外，預期本發明的化合物可以具有對抗白 血病及淋巴惡性疾病範圍之活性。 在本發明的一個較佳的具體實施例中，癌症係選自肺 癌、骨癌、胰臟癌、胃癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼 球內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、婦科癌症、直腸癌、肛 -102- (100) 1283673 門區癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管瘤、子 宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病、食 道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺 癌、腎腺癌、軟組織瘤、尿道癌、陰莖癌、鱗狀細胞癌、 攝護腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱 癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞瘤、腎盂瘤、中樞神經系統 (CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦瘤、腦 垂體腺瘤或一或多種上述癌症之合倂癌症。 在更佳的具體實施例中，癌症係選自固體腫瘤，如 (但不限於此）乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、攝護腺癌、胃 癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌（黑色素瘤）、內分泌癌、子 宮癌、睪九癌及膀胱癌。 本發明的化合物也有用於治療其中涉及與各種蛋白酪 胺酸激酶有關的變體表現配體/受體交互作用或激活作用 或信號事件的額外異常。這些異常可以包括那些涉及 erbB酪胺酸激酶之變體機能、表現、激活或信號的神經 元、膠質、星狀細胞、下視丘及其它腺體、巨噬細胞、內 皮、基質細胞及胚胞本性。此外，本發明的化合物在涉及 以本發明的化合物抑制之同時經證實及尙未經證實之酪胺 酸激酶之發炎、血管新生及免疫異常中可以具有治療學實 用性。 如本文所使用之”治療（treating)”術語代表逆轉、減 輕、抑制這種術語適用的異常或症狀、或一或多種這些異 常或症狀之徵候群的進展，或預防該異常或病況或該徵候 -103- (101) 1283673 群，除非有其它另外的說明。如本文所使用之”治療 (t r e a t m e n t) ”術語係指以上剛定義之”治療（t r e a t i n g) ”的治 療行爲，除非有其它另外的說明。 本發明也提供含有與在醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑 或載體締結之如以上定義之式（1)化合物或其在醫藥上可 接受之鹽或媒合物之醫藥組成物。 本發明尙提供製備本發明的醫藥組成之方法，其包含 將如以上定義之式（1)化合物或其在醫藥上可接受之鹽或 媒合物與在醫藥上可接受之佐劑、.稀釋劑或載體混合。 就上述的治療學應用而言，投予之劑量當然將隨所使 用的化合物、投藥模式、希望的治療及顯示的異常徵兆而 改變。式（1)化合物/鹽/媒合物（活性成份）之日劑量可在從 1毫克至1公克之範圍內，以1毫克至250毫克較佳，以 10毫克至100毫克更佳。 本發明也包含持續型釋放組成物。 【實施方式】 可以使用流程1中陳述之合成途徑製備式1化合物^ 在流程1中的取代基具有與以式1定義之取代基相同的意 義。 -104- (102) 1283673
流程1 可自5-胺基羥吲哚（2)及嘧啶（3)開始製備式1化合 物。將3與等莫耳量之路易士酸在從-1 5至4 5。(：之溫度範 圍下及在惰性溶劑中（或溶劑混合物）以1 0 - 6 0分鐘之時間 期限組合，接著加入2及適合的鹼，在1 - 2 4小時之後， 提供高產量之4 -氯基嘧啶（4 )中間物。惰性溶劑之實例包 括（但不限於此）T H F、1 5 4 ·二噁烷、η - B u Ο Η、i - Ρ Γ 〇 Η、二 氯甲烷及-二氯乙烷。所使用的適合的鹼實例可以包括 (但不限於此）（i)非親核性有機鹼（例如，三乙胺或二異丙 基乙胺）’（Π)無機鹼（如碳酸鉀或碳酸鉋）或（iii)以樹脂束 縛之鹼（如MP-碳酸鹽）。 路易士酸之實例包括（但不限於此）鎂、銅、鋅、錫或 鈦之鹵化物鹽類。在下一個反應中，將中間物（4)與式5 之胺或在純或在惰性溶劑（或溶劑混合物）的存在下及在從 〇至1 5 0 °C之溫度範圍下反應，提供式1化合物。該反應 可視需要在適合的鹼存下進行。適合於該反應之溶劑的實 -105- (103) 1283673 例包括（但不限於此）THF、1，4-二噁烷、DMF、N-甲基環 吡啶酮、EtOH、n-BuOH、i-PrOH、二氯甲烷、1，2_ 二氯 乙烷、DMSO或乙腈。適合的鹼如以上所述。 可將本發明的化合物以那些熟悉本技藝的人已知的技 術以合成轉變成本發明其它的化合物。只以例證爲目的及 非限制的這些方法包括： a) 以 T· W. Greene 及 P. G. M. Wuts 之 ’’Protective Groups in Organic Synthesis’’，Second Edition，John Wiley and Sons，New York，1991所陳述之方法移除保護基，例 如，以酸來源（如HC1或三氟醋酸）移除BOC保護基。 b) 以官能基（如（但不限於此）一級或二級胺、硫醇或醇） 置換離棄基（鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等），分別形 成二級或三級胺、硫醇醚或醚。 c) 以一級或二級胺處理苯基（或經取代之苯基）胺基甲 酸醋，形成對應之尿素，如 Thavonekham，B.等人之 Synthesis ( 1 99 7)，10，pi 189。 d) 將炔丙醇或高炔丙醇或以N-BOC保護之一級胺以 氫化雙（2-甲氧基乙氧基）鋁鈉（Red-Al)處理，將其還原成 對應之E·烯丙基或E·高烯丙基系衍生物，如Denmark，S. E.; Jones, T. K. J. Or g. Chem. ( 1 982) 47，4595-4597 或 van Benthem，R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1 994)，3 68-3 70。 e) 將炔以氫氣及Pd觸媒處理，將其還原成對應之 Z-燃衍生物，如 To massy，B.等人之 Synth. Comm υη· -106· (104) 1283673 (1998)， 28? pl201 〇 f) 以異氰酸酯、醯基氯（或其它活化之羧酸衍生物）、 氯基甲酸烷基/芳基酯或磺醯氯處理一級及二級胺，提供 對應之尿素、醯胺、胺基甲酸酯或磺醯胺。 g) 使用醛或酮及適當的還原劑之一級或二級胺之還原 胺基化作用。 h) 以異氰酸酯、醯基氯（或其它活化之羧酸衍生物）、 氯基甲酸烷基/芳基酯或磺醯氯處理醇，提供對應之胺基 甲酸酯、酯、碳酸酯或磺酸酯。 可以直接採購或使用式5之胺，或者另一選擇係以熟 悉本技藝的人使用一般的化學轉變作用製備該胺。例如， 以使用觸媒（如Pd/C或瑞尼（Raney)鎳之觸媒氫化作用， 或以氫化鋰鋁還原作用可自對應之腈製備芳基烷基胺或雜 芳基院基胺（參考 Rylander5 Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979)。
或可以採購腈原料，或可以使用在Tschaen，D. M.等人之 Synthetic Communications (1994)，24，6 5 pp887-890 中發 現之Pd偶合條件自對應之芳基/雜芳基溴、碘或三氟甲磺 酸酯及Zn(CN)2製備該腈。 -107- (105) 1283673 ΒS O2C H3 2n(CN)2/ Pd ¥性溶劑
so2ch3 另一選擇係以適當的芳基烷基或雜芳基烷基鹵化物與 (BOC)2NH(參考文獻）反應，並接著以酸移除B〇c基，可 以製備苯甲基胺或雜芳基甲基胺。
Boc、“/Boc N 絲 Η 酿 ~惰性溶劑1 以適當的炔或烯基甲錫烷、烯基甲硼烷、烯基醒酸或 醐酸酯與適當的芳基或雜芳基溴、碘或三氟甲磺酸酯使用 在Tsuji，J·中發現的Pd偶合條件、鈀試劑及觸媒（John Wiley and Sons 1999及在本文引用之參考文獻）組合，可 以製備胺、胺的保護型式、胺之前驅體及胺的保護型式之 前驅體。
可將適當保護之式5之胺轉化成不同的式5之胺，其 係根據那些熟練於本技藝的人熟悉的方法，例如（但不限 於此）·· (a)以硫醚氧化成亞®或楓。 -108 ^ (106) 1283673 ,Boc
MCPBA 惰性溶劑 ,Boc
(b)在使用 Brehme，R. “Synthesis' ( 1 976)，ppll3-114 所述之條件的相轉移下可以達成磺醯替苯胺之N-烷基化 作用。 so2ch3 G^Br
NaOH/PTC 惰性溶劑
如那些熟練於本技藝的人所瞭解，可以使用目前在文 獻中所陳述之條件進行化學轉變作用，使芳基鹵化物或三 氟甲磺酸酯或雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯轉化成芳族或 雜芳族胺，參考 Hartwig，J. F.: “Angew. Chem. Int. Ed.，， ( 1 998)， 37， pp.2046-2067， Wolfe, J. Ρ·; Wagaw， S·;
Marcoux， J · F .; B u c h w a 1 d ? S . L ·; “Acc. Chem . Res.”， ( 1 9 9 8 )，3 1 5 pp 8 05 - 8 1 8, Wolfe, J. P.； Buchwald，S. L.; “J. Org· Chem.”，（2000)，65，ppll44-1157，Muci，A. R·; Buchwald, S. L.; “Topics in Current Chemistry”（2002)， ppl 3 1_209及在本文引用之參考文獻。如那些熟練於本技 藝的人所瞭解，另一選擇係可在腈（或醯胺）還原之後提供 式5之胺的腈（或一級醯胺）前驅體上進行這些相同的芳基 或雜芳基胺基化之化學轉變作用。根據那些熟練於本技藝 的人熟悉本方法，可將經保護之式5之胺進一步轉化成不 -109- (107) 1283673 同的式5之胺。
可由以下的步驟測定式1化合物在活體內活性。更特 定言之，以下的檢定法係提供測定式1化合物是否抑制催 化構造FAK(4 1 0-689)之酪胺酸激酶活性之方法。該檢定 法係以ELISA爲主之格式，測量以FAK(4 1 0-6 8 9)之聚· glu-tyr磷酸化抑制作用。 該檢定樣本具有三部份： I. 則34八1<：(4 1 0-689)之純化作用及***作用 II. FAK410-689(a.k.a. FAKc.d)活化作用
III. FAKcd 激酶 ELISA
材料： -Ni-NTA 瓊月旨糖（Qiagen) -XK-16 管柱（Amers ham- Pharmacia) •3 00毫克分子量咪唑 -Superdex 200HiLoad 16/60 製備級管柱（Amersham Biotech·) -抗體：抗磷酸酪胺酸HRP-共軛之Py20(TranSdUCti〇n iabs) •FAKcd :在室內純化及活化 -110- (108) 1283673 -TMB 微井過氧化酶基質（Oncogene Research Products #CL07) -BSA ·· Sigma#A3294 -Tween- 20 · Sigma#P1379 -DMSO : Sigma#D-5 879 -D-PBS ： Gibco#14190-037 用於純化作用之試劑：
-緩衝液A: 50毫克分子量HEPES pH7.0 500毫克分子量NaCl
〇. 1毫克分子量TCEP 完全的TM蛋白酶抑制劑雞尾酒錠劑 -緩衝液B: 25毫克分子量HEPESpH7.0 400毫克分子量NaCl
0.1毫克分子量TCEP
-緩衝液c: 10毫克分子量HEPES pH 7.5 200毫克分子量硫酸銨 0.1毫克分子量TCEP。 用於激活作用之試劑 -FAK(410-524): 3個冷凍份量之試管，150微升/ 管，總計450微升，1.48公克/毫升（660微克）。 •His-Src(249-524):在 10 毫升 HEPES，200 毫克分子 量（NH4)2S04中的〜0.74毫克/毫升儲液 -111 - (109) (109)1283673
-s 1· c 反應緩衝液（U p s t a t e B i o t e c h): 100 毫克分子量 Tris-HCl pH7.2 125毫克分子量MgCl2 25毫克分子量MnCl2 2毫克分子量EDTA 25 0微克分子量Na3V04 2毫克分子量DTT -Mn2 + /ATP 雞尾酒（Upstate Biotech): 75毫克分子量MnCl2 5 00微克分子量ATP 20毫克分子量MOPS pH7.2 25毫克分子量甘油磷酸鹽 5毫克分子量EGTA 1毫克分子量DTT -ATP : 150毫克分子量儲液 -MgCl2 : 1克分子量儲液 -DTT : 1克分子量儲液 用於FAKcd激酶ELISA之試劑 -磷酸化緩衝液： 50毫克分子量HEPES pH7.5 125毫克分子量NaCl 48毫克分子量MgCl2 -淸洗緩衝液：TBS + 0.1%Tween-20 -112 - (110) 1283673 -阻斷緩衝液：
Tris緩衝食鹽水 3 % B S A 過濾的 0.05%Tween-20 -平盤塗佈緩衝液： 在磷酸鹽緩衝食鹽水中的 50毫克/毫升聚-Gin· Tyr(Sigma#P0275)(DPBS) -ATP :在H20或HEPES，pH7中的0.1克分子量ATP 註明：ATP檢定緩衝液： 組合成在PBS中的75微克分子量ATP，所以 在120微升反應體積中的80微升=5 00微克分子量 之最終ATP濃度 I. His-FAKcd(4 1 0-689)之純化作用 1·將包括過度表現之His-FAKcd410-689重組蛋白的 130公克桿狀病毒細胞糊狀物再懸浮在3份體積（400毫升） 緩衝液A中， 2 .在微流化器上通過溶血素細胞， 3·在 Sorval SLA-1500 轉體中以 40°C 及以 14,00 0rpm 離心3 0分鐘的方式移除細胞屑， 4. 將上層淸液轉移至透明試管中及加入6.0毫升Ni-NTA 瓊脂糖（Qiagen)， 5. 在4 (TC下以溫和旋轉的方式培育上層淸液1小 時， -113- (111) 1283673 6. 在搖擺吊桶轉體中以700xg離心上層淸液， 7. 棄置上層淸液及將瓊脂糖珠再懸浮在20.0毫升緩 衝液A中， 8. 將瓊脂糖珠轉移至與 FPLCTM之 XK-16管柱 (Amersham-Pharmacia)中， 9. 以5管柱體積之緩衝液A淸洗瓊脂糖珠及以包括 3〇〇毫克分子量咪唑之緩衝液A梯度洗提管柱， 1 〇.進行洗提餾份之緩衝液改變成緩衝液B， 1 1 .在緩衝液交換之後，匯集餾份及以1 : 3 0 0之比例 (體積/體積）加入凝血酶，並在13°C下培育隔夜，移除N-末 端 之 His-tag(His-FAK4 1 0-698 —FAK4 1 0-689(a.k.a· FAKcd))， 12·將反應混合物加回在以緩衝液A平衡的Ni-NTA 管柱上，並收集溶出液 1 3 ·將溶出液濃縮成1 · 7毫升及直接裝載在以緩衝液 C平衡之Superdex 200 HiLoad 16/60製備級管柱上。洗提 出介於85-95毫升希望的蛋白質， 將整份FAKcd蛋白質在-80 °C下冷凍儲存。 II· FAK激活作用 1·將以下加入4 5 0微升之1.48毫克/毫升（6 60微克） 之 FAK(4 1 0-689)中： 30微升之0.03 7毫克/毫升（1微克分子量）之His-Src(249-524) -114 (112) 1283673
3〇微升之7.5毫克分子量ATP 12微升之20毫克分子量MgCl2 1〇 微升 Mn2 + /ATP 雞尾酒（UpState Biotech·)
4微升之6.7毫克分子量DTT 60 微升 Src 反應緩衝液（UpState Biotech.) 2 ·將反應在室溫下培育至少3小時 在時間tG時，將幾乎所有的FAK(4 1 0-689)以單一磷 酸化。第二次磷酸化作用緩慢。在tI2G 120分鐘）時， 加入10微升之150毫克分子量A TP。 T〇 = (開始）90% 之單一磷酸化之 FAK(4 1 0-68 9)( 1 P04) 丁43 = (4 3分鐘）65%之單一磷酸化（1 P04)，35%之雙重 磷酸化（2 P04) 丁9〇 = (90分鐘）45%之1?04，55%之2?04 Τΐ5〇=15% 之 1 P04，85% 之 2 P04 丁2】〇 = <1 〇%之1 P〇4，>9 0%之2 P04脫鹽化樣品 3 .將1 8 0微升整份脫鹽化物質加入N i N T A旋轉管柱 中及在旋轉管柱上培育 4.以10k rpm旋轉（微離心）5分鐘’分離及收集溶出 液（激活之FAK(4 1 0-689))，並移除His-Src(捕獲在管柱 上）。
III. FAKcd 激酶 ELISA ]·以聚·β1υ·ίγΓ(ρΟΤ)以1〇微克/井塗佈96井Nunc MaxiSorp平盤：在PBS中製備微克/笔升之Ρ〇Τ及整 -115- 1283673 (113) 份100微升/井。將平盤在37°c下培育隔夜，吸出上層淸 液，以淸洗緩衝液淸洗平盤3次及以搖動乾燥，然後儲存 在4°C下。 2.製備在100%DMSO中的2.5毫克分子量之化合物 儲備溶液。接著將儲液在1〇〇%DMSO中稀釋成60X之最 終濃度，並在激酶磷酸化緩衝液中以1 : 5稀釋。 3 .製備在激酶磷酸化緩衝液中的75微克分子量之實 用A TP溶液。將80微升加入每一種井中，成爲50微克 分子量之最終ATP濃度。 4·將10微升之稀釋化合物（0.5對數系列稀釋液）轉 移至pGT檢定平盤的每一個井中，每一個化合物在相同 的平盤上重複進行3次。 5·將在冰上的FAKcd蛋白質在激酶磷酸化緩衝液中 以1:1000稀釋。每一個井分配30微升。 6 ·註明：必須測定每一批蛋白質的線型及適當的稀 釋作用。經選擇之酵素濃度應該使得檢定訊號量在OD4 50 時約0 · 8 _ 1 · 0及在反應速度範圍內。 7·製備無APT控制品（雜訊）及無化合物控制品（訊 號）。 8·(雜訊）以一排空白井接收在DMSO中以1:5稀釋之 1 〇微升化合物、8 0微升磷酸化緩衝液（不含a TP)及3 0微 升FAKcd溶液。 9·(訊號）以控制井接收在激酶磷酸化緩衝液中以]:5 稀釋之]〇微升DM SO (不含化合物）、8〇微升之75微克分 -116· 1283673 (114) 子量ATP及30微升FAKcd溶液。 10.將反應在平盤搖動器上以溫和搖動的方式在室溫 下培育1 5分鐘。 1 1 .以吸出反應混合物及以淸洗緩衝液淸洗3次的方 式終止反應。 12.將以磷酸酪胺酸HRP-共軛（pY20HRP)抗體在封 阻緩衝液中稀釋成〇 . 2 5 0微克/毫升（1 : 1 0 0 0之儲液）。每一 個井分配1〇〇微升，並在室溫下以搖動培育30分鐘。 1 3 .吸出上層淸液及以淸洗緩衝液淸洗平盤3次。 14. 在室溫下以每一個井加入100微升TMB溶液， 開始顯色。在約15-30秒之後，以每一個井中加入100微 升之0.09克分子量H2S04的方式終止顯色。 15. 以在BioRad微平盤讀取計上或在能夠在OD450 時讀取之微平盤讀取計上測量在4 5 0毫微米之吸收値的方 式定量信號。 1 6.酪胺酸激酶活性之抑制作用將引起吸收信號降 低。訊號典型係0.8-1.00D單元。將該値以IC5Gs微克分 子量濃度作爲報告。 以FAK可誘發之細胞爲主之ELISA :最終樣本 材料：
Reacti-結合羊抗兔平盤 96 井（Pierce Product #15135ZZ @美金 1 ]5.00) FAKpY 3 9 7 兔多株抗體（Biosource #44624 @ 美金 -117- 1283673 (115) 315.00)
ChromePure 兔 IgG 全細胞（Jackson Laboratories #001-000-003 @美金 60/25 毫克） UBI a FAK 克隆 2 A 7 鼷鼠單株抗體（U p s t at e # 0 5 -1 8 2 @美金 2 89.00) 以過氧化酶共軛之 AffiniPure羊抗鼷鼠IgG(Jackson Labs #115-035-146 @美金 95/1.5 毫升）
SuperBlock T B S (P i e r c e P r o d υ c t #3 7 5 3 5 ZZ @ 美金 99) 胎牛血淸蛋白（Sigma #A-9647 @美金117.95/100公克） TMB 過氧化酶基質（Oncogene Research Products #CL07- 1 00 毫升 @美金 40.00)
Na3V04 原釩酸鈉（Sigma #S 65 08 @ 美金 43.95/5 0 公 克） MTT 基質（Sigma #M-2128 @美金 25.95/500 毫克）
生長介質：DMEM+10%FBS5 P/S5 Gin, 75 0 微克 / 毫升 扎歐辛（Zeocin)及 50微克/毫升抗潮霉素（扎歐辛係 InVitrogen #R2 5 0-05 @ 美金 72 5 及抗潮霉素係 InVitrogen #R220-05 @美金 1 50) 美月艮培酮（Mifepristone)(InVitrogen #H1 10-01 @美金 125) 完整的TM無EDTA之蛋白酶抑制劑粒（Boehringer Mannheim #1873580) 用於激酶依賴型磷酸FAKY3 97選擇性之以FAK細胞 爲主之樣本 -118- (116) 1283673 步驟： 發展一種在ELISA格式中以可誘發之FAK細胞爲主 之檢定法，用於篩選供證實酪胺酸激酶特異性抑制劑之化 學物質。以細胞爲主之檢定法探究GeneSwitchTM系統 (InVitrogen)以外源控制FAK表現及磷酸化之機制，以及 在殘基Y3 9 7之激酶依賴性自動磷酸化位置。 在殘基Y3 97之激酶依賴性自動磷酸化之抑制作用會 在OD450引起吸收信號降低。訊號典型係0.9-1.50D450 單元，具有0.08至0.10D450單元範圍之雜訊滑落。將該 値以IC 5Gs微克分子量濃度作爲報告。 在第1天時，使A431*FAKwt在T175燒瓶中生長。 在進行FAK細胞檢定之前一天，先將 A43 1 .FAICwt細胞 接種在96井U形底平盤上的生長介質中。在FAK誘發作 用之前，先允許細胞安置在3 7 °C及5 % C 02下6至8小 時。製備在100%乙醇中的10微克分子量之美服培酮儲備 溶液。接著將儲備溶液在生長介質中稀釋成1 0X之最終 濃度。將10微升該稀釋液（0.1毫微米之最終濃度的美服 培酮）轉移至每一個井中。允許細胞安置在37°C及5%C02 下隔夜（12至16小時）。也製備沒有美服培酮誘發之FAK 表現及磷酸化作用之控制井。 在第2天時，以在SuperBlock TBS緩衝液中製備之 3.5微克/毫升磷酸特異性FAKpY3 97多株抗體塗佈羊抗兔 塗盤，並允許盤在平盤搖動器上以室溫搖動2小時。可視 -119- (117) 1283673
需要以在SuperBlock TBS中製備之3.5微克/毫升控制捕 獲抗體（Whole Rabbit IgG分子）塗佈控制井。使用緩衝液 以3次淸洗掉過量FAKPY3 97。在平盤搖動器上每一個井 以200微升3%BSA/0.5%Tween封阻緩衝液在室溫下經1 小時封阻以抗 FAKPY3 97塗佈之平盤。在封阻平盤的同 時，製備在1〇〇%DMSO中的5毫克分子量儲備溶液。接 著將儲備溶液連續在1〇〇%DMSO中稀釋成100X之最終濃 度。使用100X溶液製成在生長介質中的1:10之稀釋液， 並將1 〇微升適當的化合物稀釋液轉移至每一個或包括在 37°C及5%C02下經30分鐘以FAK誘發之A43 1細胞或未 誘發之控制A431細胞之井中。製備RIPA溶胞緩衝液（50 毫克分子量 Tris-HCl，ρΗ7·4，1%ΝΡ·40，0.25% 脫氧贍鹼 Na，150毫克分子量NaCl，1毫克分子量EDTA，1毫克 分子量Na3V04，1毫克分子量NaF及每50毫升溶液一份 完整的TM無EDTA蛋白酶抑制劑粒）。在30分鐘的化合 物處理結束時，使用TBS-T淸洗緩衝液以3次淸洗掉化 合物。以1〇〇微升/井之RIPA緩衝液溶解細胞。 移除塗佈之平盤的封阻緩衝液及使用TBS-T淸洗緩 衝液淸洗。將1〇〇微升全細胞溶胞液（來自步驟6)使用 96·井自動化微分配器轉移至以羊抗兔FAKpY3 9 7塗佈之 平盤中，以補獲磷酸FAKY3 97蛋白質。在室溫下搖動2 小時。使用TBS-T淸洗緩衝液以3次淸洗掉未束縛之蛋 白質。製備在3 % B S A / 0 · 5 T w e e η封阻緩衝液中的〇 . 5微克/ 毫升（1 :20 00之稀釋液）UBI a FAK偵測抗體。將每一個井 -120- (118) 1283673 分配100微升UBIa FAK溶液及在室溫下搖動30分鐘。 使用TBS-T淸洗緩衝液以3次淸洗掉過量UBI a FAK溶 液。製備0.08微克/毫升（ 1:5 000之稀釋液）的第二個以抗 鼷鼠過氧化酶（抗2MHRP)共軛之抗體。將每一個井分配 1〇〇微升抗-2MHRP溶液及在室溫下搖動30分鐘。使用 TBS-T淸洗緩衝液以3次淸洗掉過量抗- 2MHRP溶液。在 室溫下以每一個井加入1 00微升ΤΜΒ基質溶液，允許顯 色。每一個井以100微升ΤΜΒ終止溶液（〇.〇9克分子量 H2S04)終止ΤΜΒ反應，並以在BioRad微平盤讀取計上 測量在45 0毫微米之吸收値的方式定量信號。 將來自 ” INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASS AY”爲標題之Pfizer法定待審案件第PC11699 號之另外的F A K細胞檢定法倂入本文以供參考。 在較佳的具體實施例中，本發明的化合物具有如以例 如本文所述之激酶檢定法所測定之小於1 〇 〇毫微米之活體 內活性。在激酶檢定法中的化合物以具有小於2 5毫微米 之1C5 〇較佳，並以小於10毫微米更佳。在進一步較佳的 具體實施例中，在以例如本文所述之FAK細胞爲主之檢 定法中的化合物展現小於1微米之IC 5 〇較佳，以小於1 〇 〇 毫微米更佳，並以小於2 5毫微米最佳。 以任何能夠使化合物輸送至作用位置之方法可以完成 本發明化合物（以下稱爲”活性化合物（類），，）的投藥。這些 方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射（包括 靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或灌入技術）、局部及經 -121 - (119) 1283673 直腸徑投藥。 所投予之活性化合物量將將依據欲治療之病患、異常 或症狀的嚴重性、投藥速度、化合物配置及處方醫師的判 斷。但是’以單次或多次服用的有效劑量係在以每公斤體 重劑每天約〇 · 0 0 1至約1 0 0毫克之範圍內，以約1至約3 5 毫克/公斤/天較佳。劑量係根據特殊的應用及活性組份效 力可從0.01毫克改變或調整至I公克。就70公斤的人而 言，其可能的劑量係約0 · 0 5至約7公克/天，以約〇. 2至 約2.5公克/天較佳。在一些案例中，比上述範圍的下限 更低的劑量可能更適當，但是在其它的案例中，可能使用 還更大的服用量，不會引起任何有害的副作用，其先決條 件係先將這些更大的服用量分成數次供在整天之內投藥的 小服用量。 活性化合物可能適用於單獨的治療法或可以包含一或 多種其它的抗腫瘤物質，例如，那些選自例如有絲***抑 制劑（例如，長春花鹼）、烷基化試劑（例如，順氯胺鉑、 碳鉑及環磷醯胺）、抗代謝物（例如，5-氟尿嘧啶、阿糖胞 苷及羥基尿素，或例如在歐洲專利申請案第2 3 93 62號中 所揭示的其中一種較佳的抗代謝物，如Ν·(5-[Ν-(3,4·二 氫-2-甲基-4-氧基D奎唑啉-6-基甲基）-Ν-甲基胺基]-2-噻吩 甲醯基）-2-谷胺酸）、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、 中間***抗體（例如，亞德里亞霉素及博萊霉素）、酵素 (例如，千擾素）及抗激素（例如抗***，如諾伐狄克斯 (Nolvadex)(塔莫西分（tamoxifen)，或例如抗雄激素，如卡 -122- 1283673 (120) 索狄克斯（Casodex)(4^氰基- 3·(4-氟苯基磺醯基）-2-羥基-2-甲基- 3’-(三氟甲基）丙醯基替苯胺））。以同時、連續或分 開服用各個治療組份的方式可以達成這種共同治療法。 醫藥組成物可以具有適合於經口投藥之型式（如藥 片、膠囊、藥九、粉劑、持續型釋放調配物、溶液、懸浮 液）、非經腸注射之型式（如無菌溶液、懸浮液或乳液）、 局部投藥之型式（如軟膏或乳膏）或直腸投藥之型式（如栓 劑）。醫藥組成物可以具有適合於單次投藥精密投藥的單 位劑型。醫藥組成物將包括慣用的醫藥載體或賦形劑及根 據本發明作爲活性成份之化合物。此外，其可以包括其它 的醫學或醫藥試劑、載體、佐劑等。 非經腸投藥型式之實例包括在無菌水溶液中的活性化 合物，例如，在水性丙二醇或右旋糖溶液。若必要時，可 將這些劑型適當地緩衝。 適合的醫藥載體包括稀釋劑或塡充劑、水及各種有機 溶劑。若必要時，醫藥組成物可以包括另外的成份，如調 味劑、結合劑、賦形劑及類似物。因此，關於口服投藥， 可以一起使用包括各種賦形劑（如檸檬酸）與各種崩散劑 (如澱粉、藻酸和特定的複合矽酸鹽）及與結合劑（如蔗 糖、白明膠及***膠）之藥片。此外，潤滑劑（如硬脂酸 鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉）對製錠目的而言非常有用。 也可以使用類似型式之固體組成物的軟及硬塡充式膠囊。 因此，較佳的材料包括乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二 醇。在希望以水性懸浮液或酏劑經口服投藥時，則可將其 -123- (121) 1283673 中的活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料， 以及若必要時的乳化劑或懸浮劑和稀釋劑（如水、乙醇、 丙二醇、甘油或其組合物）組合。 那些熟練於本技藝的人已知或明白用於製備具有特殊 劑量之活性化合物的各種醫藥組成物之方法。例如，參考 Remington、Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company, Easter, Pa 第 15 版（1975)。 由以下的實例及製備作用進一步例證及實例說明本發 明的化合物及製備這些化合物之方法。當然不是以任何以 下的實例及製備作用的範圍爲方式限制本發明的範圍。在 以下的實例中，具有單一對掌性中心之分子係以外消旋性 混合物存在，除非有其它另外的說明。那些具有二或多個 對掌性中心之分子係以非對映異構物之外消旋性混合物存 在。以那些熟練於本技藝的人已知的方法可以獲得單一對 映異構物/非對映異構物。 在以下的製備作用及實例中論及HP LC色層分離法 時，則所使用的通用條件如下，除非有其它另外的說明。 所使用的管柱係 150毫米距離及 4.6毫米內直徑之 ZORBAX RXC1 8 管柱（由 Hewlett Packard 所製造的）。將 樣品流經Hewlett Packard-1100系統。使用100%醋酸銨/ 醋酸緩衝液（0.2克分子量）經10分鐘流至100%乙腈之梯 度溶劑法。接著將系統進行以100%乙腈經1.5分鐘及接 著以1 00%緩衝液溶液經3分鐘之淸洗循環。經該期間的 流速係固定的3毫升/分鐘。 -124 - (122) 1283673 在以下的實例及製備作用中，以”Et”代表乙基，”Ac 代表乙醯基，”Me”代表甲基及”Bu”代表丁基。 實例 通用方法： 5 -硝基羥吲哚之製備作用： 將發烟硝酸（8.4毫升）逐滴加入在i5°C下在1〇〇毫升 濃縮硫酸中的羥吲哚（26公克）之溶液中。仔細注意使溫度 維持在-1 5 °C。在加完之後，將反應攪拌3 0分鐘及接著倒 入冰水中。形成黃色沉澱物，將其以過濾分離，提供34 公克（98%)5-硝基羥吲哚。 5-胺基羥吲哚（2)之製備作用： 將10°/〇Pd/C(0.5公克）加入在帕爾（parr)瓶中在120毫 升二甲基乙醯胺中的5 -硝基羥吲哚（2 5公克）之溶液中。 將混合物經1 6小時氫化（4 Opsi H2)。以過濾移除觸媒，並 將過濾物以醚（2公升）稀釋，提供5 -胺基羥吲哚（1 〇 . 5公 克；50%) 〇 2,4-二氯基三氟甲基嘧啶（3)之製備作用： 將^三氟甲基尿嘧啶（2 5〇公克，1.39莫耳）及磷醯氯 (65 5毫升’ 6·94莫耳，5當量）裝入配備架空的攪拌器、 回流濃縮器、加料漏斗及內熱電偶的3公升之4-頸燒瓶 中。將內谷物維持在氮氣下，同時將濃縮磷酸（8 5重量 • 125 ‘ (123) 1283673 % ’ 9.5笔升’ Ο _ 1呈里）加入一份泥發中，生成中級放熱 作用。接著將二異丙基乙胺（245毫升，1.39莫耳，]當量） 以加完時使反應的內溫度達到85-9(TC的這種速度經15 分鐘逐滴加入。在加完胺時，反應混合物係均勻的淺橘色 溶液。開始加熱，並使橘色溶液在1 0 0 °C下維持2 0 /J、 時，在此時反應混合物的HPLC分析顯示原料已消耗。移 除內部加熱’並將燒瓶內容物冷卻至4 0 °G，胃^ g @ 入3當量HC1(5公升，10當量）與二***（2公升）之冷卻 混合物中，使驟冷罐之溫度維持在1 0至1 5 t之間。將層 分開’並將水層以醚（1公升）萃取一次。將合倂的有機層 合倂，以水淸洗，直到洗液係中性爲止（5χ1 ·5公升洗 液），以MgSCU乾燥及濃縮，提供288公克（95 %產量）之 淺黃橘色油，96%純度（HP LC)。可將該物質以蒸餾（在79 毫米Hg下之沸點109°C )。 5-(4-氯基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基二氫吲哚-2 _酮 (4)之製備作用： 將在醚中的1克分子量氯化鋅溶液（1當量，〇·92 1公 升）加入在1:1之DCE/BuOH(1.240公升）中的％三氟甲基. 2,4·二氯基嘧啶（2M.8公克，0·921莫耳）之溶液中。在 0 · 5小時之後，加入5 -胺基羥吲哚（1 2 4公克，〇 · 8 3 7莫耳） 及接著加入三乙胺（1 2 9 · 4毫升，0 · 9 2 1莫耳），使溫度維持 在25 °C。允許反應在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮，並將 產物自甲醇濕磨成黃色固體（2 24.3公克，82%)。士 -126- (124) 1283673 NMR(DMSO-d 6 5 4 Ο Ο Μ Η z) 5 3.2 9 (s ? 2Η) 5 6.7 6 (d5 J = 7.9Hz5 2H)5 7.3 9 (d， J = 8.3Hz)， 7.51(br s， 1H)， 8.71(s， 1 H)? 10.33(s，1H)，10.49(s5 1H)。13C NMR(DMSO-d 6 5 1 0 0 MHz) 5 17 7.0，161.3，158.7(b〇，140.7，132.8，126.9，123.7(q， J = 268Hz)，121.0，118.7，111.2(q，J = 32Hz)，109.6，36.7; HPLC 逗留時間：5.759 分鐘。LRMS(M + )329.1，331.1。 實例1 / 5-[4-(R-l-苯基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3- 二氫卩引噪-2-酮
將（R)( + )^苯乙基胺（0.071毫升，0.547毫莫耳）及二 異丙基乙胺（〇·〇81毫升，0.456毫莫耳）加入 1:1之 DCE/BuO醇（1 : 1比，4毫升）及5-(4-氯基-5-三氟甲基嘧 啶-2·基胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮（0.15公克，0.456毫莫耳） 之溶液中。將所得溶液在氮氣下攪拌及加熱至8 0 °C經16 小時。將反應冷卻至室溫，以〜1 0毫升之二氯甲烷與甲醇 之1 :1混合物稀釋，接著加入〇·5公克Mp-碳酸鹽。將所 得混合物攪拌，過濾’濃縮及以矽膠色層分離法 (9 7 : 2.8 : 0.3比之氯仿/甲醇/濃縮氫氧化銨）純化。獲得成爲 -127- (125) 1283673 白色固體之希望的標題化合物（〇 · 021公克，1 1%)。HP LC 逗留時間：6.46 分鐘。LRMS(M + )413.4。 如實例1，將氯基嘧啶（4)與適當的胺加熱，以製備以 下的本發明化合物。在這些反應中所使用的胺或取自市場 及以所取得的原樣子使用，或另一選擇係以那些熟練於本 技藝的人已知用於胺之合成方法製得的。除非有其它另外 的說明，將具有對掌性中心之化合物製備成外消旋性混合 物。
表1 .以實例1之方法製備的化合物： _-—-—- HPLC DS 化合物名稱 逗留時間 數據 (分鐘） (M + H) N-(卜甲基-1-苯基乙基）-3-{[2-(2 -氧 基-2,3_二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶基胺基甲基}-苹磺醯 胺 __. 6.46 5 97.5 3_丨12“2-氧基-2,3-二氫-111-吲哚-5-基 胺基氟甲基&密卩定基胺基]•甲 基卜苯擴醯胺 4.87 4 7 9.1 5.丨三氟甲烷磺醯基）-苯甲基胺 基]-5-三氟甲基嘧啶基胺基卜H 6.35 5 3 2.1 二氡吲哚-2 ·酮 -128- (126) 1283673 5-{4-[(六氣卩比卩定-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲 哚-2-酮 3.74 407.3 5-{ 4-[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1,3-二氫吲哚-2-酮 5.21 4 8 5.2 N-(3-{[2-(2 -氧基-2,3 -二氫-1H-吲哚- 5 -基胺基）-5 -三氟甲基嘧啶-4 -基胺 基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.22 493.3 3- 氧基-3-(3-{[2-(2-氧基-2,3- 二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 4- 基胺基]-甲基}-六氯卩ϋπ定-1-基）_丙 腈 4.92 474.3 5-{4-[3-(1，1-二氧基-1Ν6-異噻唑烷- 2- 基）-丙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.89 471.1 5-[4-(2-甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.53 3 8 0.3 5· {4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 5.17 4 8 5.3 N-{2-[2-(2-氧基- 2,3-二氫·1Η·吲哚- 5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基}-甲烷磺醯胺 4.38 43 1.2 •129- (127) 1283673 N-{4-[2-(2 -氧基- 253 -二氫-1H -吲哚·5-基胺基）-5-二截甲基喃D定基胺基]· 丁基卜甲烷磺醯胺 4.78 4 5 9.3 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫毗啶-4-基甲 基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1，3·二氫吲哚-2-酮 5.22 4 8 5.3 Ν-甲基-Ν-{2-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺 4.8 1 445.1 甲烷磺酸3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基 胺基；1-甲基卜苯基酯 5.67 494.1 Ν-{3·[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺 4.58 445.1 5-{4-[(4 -甲烷磺醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基卜 1,3-二氫吲哚-2-酮 4.87 48 7.2 N-(4-氟基-3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.29 5 11.1 5-{4-[(5-氧基嗎啉-2-基甲基）·胺基]- 5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫 吲哚-2-酮 4.12 42 3.3 -130- (128) 1283673 N-(4-甲氧基- 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1 H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.3 8 5 2 3.2 Ν_(4·甲基-3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]·甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.30 5 0 7.2 5-[4-(3-甲烷磺醯基甲基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫 吲哚-2-酮 5.14 492.2 5-{4-[(4-三氟乙醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基喃啶-2-基胺基卜 1,3-二氫吲哚-2-酮 5.64 5 0 5.1 5-{4-[(卜甲烷磺醯基氮咀-3-基甲基）-胺基；1-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}-1 ,3-二氫吲哚-2-酮 4.76 4 5 7.2 N-甲基-N-(4-甲基- 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H·吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺 醯胺 6.66 52 1.3 5· {4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷-3-基甲 基）-胺基；1-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.97 47 1.2 -131 - (129) 1283673 N-甲基·Ν-{3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-5_基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺 5.02 4 5 9.2 5 - {4-[2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.71 4 9 9.4 5-{4-[(4-甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.68 479.1 {2,2-二甲基-3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-ΙΗ-ϋ引哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶· 4-基胺基]-丙基卜胺基甲酸特丁酯 7.01 495.0 5-[4-(3-異丙氧基丙基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 6.27 4 10.4 5-{4·[(1-甲基六氫吡啶-3-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2·基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 3.7 1 421.0 5-{4-[(四氫吡喃-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶基胺基卜1，3-二氫吲 哚-2-酮 5.16 408.3 5-[4-(2-乙基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 6.95 3 94.3 -132- (130) 1283673 5-{4-[(四氫呋喃-211-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}·1，3-二氫 吲哚-2-酮 5.30 3 94.3 5-{4-[(四氫呋喃- 2S-基甲基）-胺基]-5- 三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3·二氫吲 哚-2-酮 5.30 3 94.3 5-{4-[(5-甲基呋喃-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜13-二氫 Q引哄-2-酮 5.98 404.2 5-{4-[(卜甲烷磺醯基吡咯烷-2 -基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.08 47 1.3 5-{4-[(金剛烷-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2 _酮 7.89 4 5 8.3 5-{4-[(金剛烷-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2 -基胺基卜1，3 -二氫吲哚-2-酮 5.20 473.3 5-[4-(2-甲氧基-2 -甲基丙基胺基）-5- 三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲 哄· 2 -酮 5.87 3 96.3 5-{4-[(內雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1 5 3 -二氫吲哚-2 -酮 6.74 4 16.3 -133- (131) 1283673 (3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1 Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯甲基）-膦酸二甲酯 5.03 5 22.2 5-[4-(3-甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.87 3 8 0.2 5-{4-[(2 -羥基環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲 哚-2-酮 6.66 422.2 N-(4-甲氧基- 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯甲基）-N-甲基甲 烷磺醯胺 5.69 5 3 7.2 5-{4-[(4-乙烷磺醯基嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基卜 1,3-二氫吲哚-2-酮 5.11 50 1.3 5-(4-{[4-(丙烷-2-磺醯基）-嗎啉-2-基 甲基]-胺基}-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基）-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.35 5 15.2 5-{4-[(4 -乙醯基嗎啉-2 -基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 4.43 45 1.2 5-{4-[(4-丙醯基嗎啉-2-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3· 二氫吲哚-2-酮 4.74 4 6 5.2 134- (132) 1283673 5-(4-{[4-(2,2-二甲基丙醯基）-嗎啉- 2-基甲基]-胺基卜5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.43 493.2 2-{[2-(2 -氧基- 2,3 -—氣-1H -卩引卩朵-5-基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲 基卜嗎啉-4-羧酸甲酯 5.04 467.2 5-{4-[(4 -甲氧基乙醯基嗎啉-2 -基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2_基胺 基卜1,3-二氫吲哚-2-酮 4.44 48 1.2 5-[4-(3-乙烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 5.36 492.3 5-{4-[(4 -甲烷磺醯基嗎啉-2R-基甲 基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣卩引哄-2-酬 4.84 4 8 7.3 5 - { 4 - [ (4 -甲烷磺醯基嗎啉-2 S -基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1,3-二氫吲哚-2-酮 4.86 4 8 7.3 5-{4-[(嘧啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚- 2-酮 4.53 402.3 5-{4-[(吡畊-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1 ,3-二氫吲哚- 2-酮 4.42 402.1 -135- (133)1283673 N-(4 -氟基-3-{[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N-甲基甲烷 磺醯胺 5.55 5 2 3.3 5-{4·[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲 基）-胺基]-5·三氟甲基嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.17 4 8 5.3 5-{4-[(4-異丁醯基嗎啉-2-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3· 二氫吲哚-2-酮 5.03 47 9.2 5-[4-(3,3-二甲基-2-氧基-丁基胺基）· 5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫 吲哚-2-酮 6.00 40 8.2 5-[4-(1,2-二甲基丙基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基]·1，3·二氫吲哚-2-酮 6.65 3 8 0.3 5-[4-(2 -甲氧基-卜甲基乙基胺基）-5· 三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 哚-2 -酮 5.57 3 82.3 5-{4-[2-(1，卜二氧基-；^6-異噻唑烷-2· 基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1，3_二氫吲哚-2-酮 4.59 4 5 7.3 5-[4-(3-甲基胺基丙基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-2·基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 3.47 38 1.3
-136- (134) 1283673 5-{4-[(吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚- 2-酮 4.62 401.3 5-{4-[(6 -甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）· 胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}-1，3 -二氫吲哚-2 -酮 4.89 479.3 5-{4-[3-(1，卜二氧基-11^6-異噻唑烷-2-基）·苯甲基胺基；1-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.45 5 19.2 5-[4-(lR-苯基乙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-153·二氫吲哚-2-酮 6.42 4 14.4 5-(4-異丙基胺基-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基）-1，3_ 一氨D引晚-2-酬 5.84 3 5 2.2 5-(4R-第二丁基胺基-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基）-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.22 3 66.2 5-(4S-第二丁基胺基-5-三氟甲基嘧 啶-2·基胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮 6.23 3 66.2 5-[4-(2-甲基胺基乙基胺基）·5·三氟甲 基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 3.29 3 67.3 5-[4-(lS-苯基乙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-153-二氫吲哚-2-酮 6.42 4 14.3 5-{4-[(2-甲烷磺醯基甲基噻唑-4·基甲 基）-胺基：1-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜;U 3 -二氫吲哚-2 -酮 4.72 499.3 -137- (135) 1283673 5-(4-丙基胺基-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基）-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.91 3 5 2.2 5-[4-(2-羥基-1-甲基乙基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.49 3 6 8.2 5-[4-(1-羥甲基丙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.85 3 8 2.2 5-{4·[(5 -甲烷磺醯基吡啶-3-基甲基）-胺基；1-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}-13-二氫吲哚-2-酮 4.55 4 7 9.4 5-{4-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚- 2-酮 4.49 40 1.2 5-[4-(1，3·二甲基丁基胺基）·5·三氟甲 基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.99 3 94.3 Ν -異丙基-Ν-{3-[2-(2 -氧基-2，3 - 一 氣-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-心基胺基；1-丙基卜甲烷磺醯胺 5.12 487.3 5· [4-(1S-羥甲基-2-甲基丙基胺基）-5- 三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 哚-2 -酮 5.23 3 96.3 N-環己基-Ν·{3-[2-(2·氧基-2,3·二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 4_基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺 6.24 52 7.2 -138- (136)1283673 5-[4-(l，2,3,4-四氫萘-卜基胺基卜5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 44 0.4 7.17 5·{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷- 2S-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 5.07 47 1.2 5-{4-[(3·甲基噻吩-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫 吲哚-2 -酮 6.18 420.4 5-{4-[(卜甲烷磺醯基吡咯烷- 3R-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.95 47 1.2 5-[4-(2-羥基-1S-苯基乙基胺基）-5·三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.28 43 0.3 5-[4-(2-羥基-1S·甲基乙基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.49 3 6 8.3 5-[4-(lR-羥甲基丙基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-2·基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 4.85 3 8 2.2 5-[4-(1-嘧啶-4-基乙基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3·二氫吲哚- 2-酮 4.84 4 16.3
-139- (137)1283673 5-[4-(l，l-二氧基四氫-1-噻吩-3-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.67 426.3 5 一 {4-[(1Η -咪唑-2-基甲基）-胺基]-5 -三 氯甲基喃Π定-2-基胺基}-1，3 - 一氯卩引哄_ 2-酮 3.27 3 90.3 5· [4-(2-六氫吡啶-2-基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 哚-2-酮 3.79 42 1.4 5-[4-(異丁基甲基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 6.82 3 8 0.3 N -甲基-Ν-(3-{[2·(2 -氧基-2,3-二氫-1H·吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.49 5 07.4 N -乙基-N-(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H·吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.67 52 1.3 5-[4-(2-甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三 氣甲基喃D定-2-基胺基]-1，3 -—氣D引噪-2,酮 5.47 4 7 8.2 .異丙基-1^(3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 4-基胺基]•甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.81 5 3 5.3
-140- (138) 1283673 5-{4-[(3,4,5,6-四氫-2：9-[1，2’]雙吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 5.79 4 84.3 5·{4-[(1-嘧啶-2-基六氫吡啶-3-基甲 基）-胺基；1-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 6.17 4 8 5.3 5-{4-[2R-(l -甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮 5.70 499.4 5-{4-[2S-(l -甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 5.70 499.4 5-[4-(3-甲硫基丙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 5.83 3 9 8.2 5-[4-(lS·趨甲基-3_甲硫基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫 吲哚-2-酮 5.02 42 8.2 5-[4-(2-羥基-1R -甲基乙基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基1,3·二氫吲哚-2-酮 4.49 3 6 8.3 5-[4-(lR·經甲基-2-甲基丙基胺基）-5· 三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 哚-2-酮 5.23 3 96.4 -141 - (139) 1283673 N -乙基-N-{3-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲烷磺醯胺 5.3 1 47 3.3 5-{4·[(卜甲烷磺醯基吡咯烷-3R-甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 4.94 47 1.4 5_[4-(lS-羥甲基丙基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.86 3 82.3 5-[4-(3,5-二硝基苯甲基胺基）-5-三氟 甲基嚼卩定-2-基胺基]·1，3· 一氣D引哄-2-酮 6.04 490.1 Ν-(2-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺 基]-甲基卜苯基）-甲烷磺醯胺 5.84 493.1 N-異丙基·Ν-{2-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺 5.37 4 7 3.3 5-[4-(2-羥基-卜苯基乙基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.29 43 0.3 5-[4-(1R-羥甲基-3-甲基丁基胺基）-5- 三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 哚-2 -酮 5.59 4 10.4 -142- (140) 1283673 5-[4-(lS-經甲基-3-甲基丁基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 口朵-2-酮 5.59 4 10.4 5-{4-[(卜甲烷磺醯基六氫吡啶-2 S-基 甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 5.16 4 8 5.3 5-{4-[(卜甲烷磺醯基吡咯烷- 2R-基甲 基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基}-1，3·二氫吲哚-2-酮 5.08 47 1.3 5 ·[ 4 -(甲基吡啶-2 -基甲基胺基）-5 -三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2,酮 5.37 45 1.3 5-{4-[(3-甲烷磺醯基苯甲基）-甲基胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫卩引D朵-2-酮 5.66 492.3 N -甲基-N-(2-{[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基甲基卜苯基）·甲烷磺醯胺 5.63 5 07.3 5 _[4-(甲基吡啶-3-基甲基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]· 1,3-二氫吲哚· 2·酮 5.25 415.4 5-{4-[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲 基）-甲基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 5.69 499.4 胺基卜1，3 -二氫吲哚-2 -酮 - 143- (141) 1283673 5-[4-(甲基吡啶-4-基甲基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 5.12 415.3 5-(4-環戊基胺基-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基）-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.47 3 7 8.3 5-[4-(2,6-二甲氧基苯甲基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3_二氫吲哚-2-酮 6.78 460.3 5-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3 -基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 4.99 418.3 5 - [4-(2-咪唑-1-基乙基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚- 2-酮 3.58 404.2 5-{4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚- 2-酮 4.95 40 1.4 5-[5-三氟甲基-4 “2-三氟甲基苯甲基 胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 6.5 7 46 8.2 5_{4-[(3 -甲基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫 吲哚-2-酮 6.07 4 15.3 -144- (142) 1283673 5-[4-(3-甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3·二氫吲哚-2-酮 5.16 4 7 8.2 5-{4-[2-(卜乙醯基六氫吡啶-2-基）-乙 基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.22 4 63.4 5-{4-[2-(卜丙醯基六氫吡啶-2-基）-乙 基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.65 4 7 7.4 5-{4-[2-(卜環丙烷羰基六氫吡啶-2- 基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 5.86 4 8 9.4 5-{4-[2-(卜異丁基六氫吡啶-2-基）-乙 基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜 1 53-二氫吲哚-2-酮 6.07 49 1.3 5-{4-[2-(卜丁醯基六氫吡啶-2-基）-乙 基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫吲哚-2-酮 5.99 491.4 5-{4-[2-(卜甲氧基乙醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮 5.19 493.4 5-{ 4-[2-(1-環丁烷羰基六氫吡啶·2- 基）-乙基胺基]-5·三氟甲基嘧啶-2-基 胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮 6.3 1 5 03.4 -145- (143) 1283673 N-甲基-N-{3-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶· 4-基胺基]-丙基卜乙醯胺 4.4 7 423.3 N-甲基-N-{3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜丙醯胺 4.89 43 7.45 環丙烷羧酸甲基-{3-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶_4_基胺基]-丙基卜醯胺 5.07 449.3 N·甲基-N-{3-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜異丁醯胺 5.24 45 1.3 N-甲基-N-{3-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜丁醯胺 5.25 45 1 .4 2-甲氧基-N -甲基-N-{3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H·吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜乙醯胺 4.47 4 5 3.3 環丁烷羧酸甲基-{3-[2·(2 -氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺 5.48 463.4 2,2-&三氧基-心{3-[2-(2-氧基-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-丙基卜丙醯胺 5.80 465.3 -146 - (144)1283673 2，N-二甲基-N-{3-[2-(2-氧基-2,3-二 氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-丙基卜丁醯胺 5.55 46 5.3 N-甲基-N-{3-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜苯醯胺 5.38 4 8 5.3 異噁唑-5-羧酸甲基-{3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺 4.91 476.2 嗎啉-4-羧酸甲基-{3-[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H·吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺 4.78 494.3 乙烷磺酸甲基- {3-[2-(2-氧基-2，3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）·5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺 5.29 473.3 丙院-1-礦酸甲基-{3-[2-(2 -氧基- 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺 5.71 487.3 1，1，N-三甲基- 3-{3-[2-(2-氧基- 2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-丙基卜磺醯尿素 5.53 4 8 8.3 N-甲基-N-{2-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶· 4-基胺基]-乙基丙醯胺 4.6 1 423.2
-147 - (145) 1283673 環丙烷羧酸甲基-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1 H-D引哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-4-基胺基]-乙基卜醯胺 4.77 4 3 5.2 N-甲基-N-{2-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1 Η - Π引哚-5 -基胺基）-5 -三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜丁醯胺 4.94 4 3 7.2 Ν-甲基-Ν-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜丁醯胺 4.95 43 7.2 2-甲氧基-N -甲基-N-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜乙醯胺 4.2 1 43 9.2 環丁烷羧酸甲基-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1 Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-4-基胺基]-乙基卜醯胺 5.17 449.3 2,2-1^三氧基-1^-{2-[2-(2-氧基-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-乙基卜丙醯胺 5.57 45 1.4 2，N-二甲基-N-{2-[2-(2-氧基-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-乙基卜丁醯胺 5.26 45 1.4 N-甲基-N-{2-[2-(2 -氧基-2,3-二氫-1H-吲哚·5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 4-基胺基]_乙基卜苯醯胺 4.80 47 1.3 -148- (146) 1283673 異噁唑-5-羧酸甲基-{2-[2-(2 -氧基-2,3-二氫- 吲哚-5-基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺 4.5 1 462.3 嗎琳-4-殘酸甲基-{2-[2-(2 -氧基-2,3_ 二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-4-基胺基]-乙基卜醯胺 4.4 1 4 8 0.3 N -甲基-N-{2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]_乙基卜甲烷磺醯胺 4.7 7 445.1 乙烷磺酸甲基- {2-[2-(2-氧基-2，3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-乙基卜醯胺 5.03 4 5 9.2 丙烷磺酸甲基- {2-[2-(2 -氧基-2，3-二 氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]-乙基卜醯胺 5.44 47 3.3 1，1，〜三甲基-3-{2-[2-(2-氧基-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-4-基胺基]•乙基卜磺醯尿素 5.49 474.2 2,2,2 -三氟基-N -甲基-N-{2-[2-(2-氧 基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）·5-三 氟甲基嘧啶-4 ·基胺基]-乙基卜乙醯胺 5.49 463.2 5-[4-(2-羥乙基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-153·二氫吲哚-2-酮 4.05 3 54.3 -149- (147) 1283673 5-(4-環丙基胺基-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基）-1,3-二氫吲哚-2-酮 5.41 3 5 0.3 5-(4-環丁基胺基-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基- 一氨卩引哄-2-酮1 6.01 3 64.3 5-[4-(1，4-二甲基戊基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 7.45 49 8.4 5-[4-(3-咪唑-1-基丙基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-2·基胺基]-1，3-二氫吲哚- 2-酮 3.77 418.3 5-[4-(2-苯氧基乙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.34 4 3 0.3 5-[4-(1-環己基乙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 7.61 42 0.4 5-[4-(卜羥甲基-2,2-二甲基丙基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 5.64 4 10.4 5-[4-(1-甲氧基甲基丙基胺基）-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚- 2-酮 5.96 3 96.3 5-[4-(茚滿-2-基胺基）·5-三氟甲基嘧 D定·2-基胺基]-1,3 - 一氨Π引卩朵·2·嗣 6.78 426.4 5-[4-(152,3,4-四氫萘-卜基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 7.1 6 440.3 ^ 150- (148)1283673 5-(4-環戊基胺基·5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基）-1,3-二氫吲哚-2-酮 7.2 1 406.3 5-{4-[2-(2-氧基咪唑烷·1·基）-乙基胺 基.]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲哚-2-酮 4.04 422.3 4-[2-(2·氧基- 2,3 -二氫-1H-D引哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丁 酸乙酯 5.65 424.2 5-[4-(2 -經基-1-趙甲基乙基胺基）-5_ 三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 哚-2-酮 3.72 3 84.2 5-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲 哚-2 -酮 5.09 3 96.3 5-{4-[(異色滿-卜基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1;3-二氫吲哚-2-酮 6.36 45 6.3 5-[4-(4 -羥基-1，1-二氧基四氫-1&·噻 吩-3-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 4.42 442.2 5-[4-(2 -甲氧基-1-甲基乙基胺基）-5- 三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲 哚-2-酮 5.58 3 82.3
-151 - (149) 1283673 5-[4-(反式-4-甲硫基四氫呋喃-3-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2_酮 5.3 7 426.3 5-{4-[反式-2-(嘧啶-2-硫基）-環戊基 胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 6.32 4 8 8.3 5-[4-(茚滿-卜基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 6.86 426.3 5-{4-[2-(2-羥基乙硫基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫吲 哚-2-酮 4.66 4 14.3 5-{4-[2-(卩比卩定-2 -氧基）-丙基胺基]-5- 三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲 哚-2-酮 5.20 445.3 5_ {4· [2-(6 -甲基吡啶-2-基）-乙基胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3· 二氫吲哚-2-酮 5.00 429.3 5-{4-[(2,3-二氫苯並[1，4]二氧己環- 2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}·1，3·二氫吲哚-2-酮 5.01 45 8.2 5-{4-[(1-二氫-1Η·吡唑-4-基甲基）-胺 基]·5·三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3- 二氫吲哚-2-酮 4.60 404.3 -152 - (150) 1283673 5-{4-[(4,5,6,7 -四氫苯並噻唑-2-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基}-1，3 - 一氣卩引哄-2-願| 5.93 46 1.2 5-[4-(1-苯基-3-[1，2,4]***-1-基丙基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1,3- 一氮D引噪-2·嗣 5.24 495.2 5-(4-異丁基胺基-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基）-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.12 3 66.4 5-[4-(2-環己基-卜羥甲基乙基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫 吲哚-2-酮 6.4 1 45 0.4 2-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚·5-基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]•丙 酸甲酯 5.26 3 96.3 5-(4-環己基胺基-5·三氟甲基嘧啶- 2-基胺基）-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.82 3 92.3 5-[4-(3-羥丙基胺基）-5-三氟甲基嘧 Π定-2_基胺基]·1，3 - 一氣卩引哄-2_酬 4.24 3 6 8.3 5-{4-[2-(4·甲基-1Η-咪唑-2-基）-乙基 胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基}-1 ,3-二氫吲哚-2·酮 3.54 4 18.3 5-[4-(四氫呋喃-3-基胺基）-5-三氟甲 基喃Π定-2 -基胺基]-1，3 - 一氣卩引卩朵-2 -嗣 4.89 3 8 0.3 -153· (151) 1283673 5-[4-(二環丙基甲基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 6.59 404.3 5-{4-[2-(5_ 甲基-4H-[1，2,4]***-3-基）-乙基胺基：1-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.00 4 19.3 5-[4-(2-乙硫基乙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮 5.99 3 9 8.3 5-[4·(2-苯氧基丙基胺基）-5-三氟甲基 嘧啶-2-基胺基]-1，3·二氫吲哚-2-酮 6.57 444.2 5 - { 4 -[(卜乙基-5 -氧基吡咯烷-3 -基甲 基）·胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基}-1，3·二氫吲哚-2-酮 4.57 43 5.2 5-(4-{[1-(2-甲氧基乙基）-5-氧基吡咯 烷-3-基甲基]·胺基卜5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基）-1,3-二氫吲哚-2-酮 4.4 4 4 6 5.2 5-[4-(二苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮 7.26 4 76.2 5-{4-[2-(1-甲基-1H·吡唑-4-基）-乙基 胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}· 1，3 -二氫吲哚-2 -酮 4.90 4 18.3 5-{4-[(4 -甲基-1H-咪唑-2-基甲基）·胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3- 二氫吲哚-2-酮 3.40 404.2 -154- (152) 1283673 5-{4-[(5-環丙基Η-吡唑-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜 1，3 -二氫吲哚-2 -酮 5.00 43 0.2 5· {4-[2-(4 -甲基噻唑-5 -基）-乙基胺 基]· 5 -三氟甲基嘧啶-2 ·基胺基} -1 5 3 -二氫吲哚-2-酮 5.18 43 5.2 5-{4-[2-(1Η-苯並咪唑-2-基）-乙基胺 基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺基} - 1，3 -二氫吲哚-2-酮 4.39 454.2 5-{4-[(5 -甲基-[1，3,4]噁二唑-2 -基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1,3-二氫吲哚-2_酮 4.25 406.3 5·{4-[(5·苯基-4H-[1，2,4]***-2-基甲 基）_胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 -基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 4.92 467.3 5-{4-[(111-吲哚-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2_酮 6.10 4 3 9.3 5-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2·基胺 基卜1，3-二氫吲哚-2-酮 4.77 4 18.3 5-{4-[(苯並噻唑-2-基甲基）-胺基]-5- 三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲 噪-2 -酮 5.77 4 5 7.2 -155- (153) 1283673 5-{4-[(3 -甲基異噁唑-5 -基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}·1，3-二氫吲哚-2-酮 5.02 4 05.3 5-{4·[(4-甲基噻唑-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫 吲哚-2 -酮 5.12 42 1.2 5-{ 4-[1-(4 -甲基噻唑-2 -基）-乙基胺 基]-5 ·三氟甲基嘧啶-2 -基胺基卜1 5 3 -二氫吲哚-2 -酮 5.62 43 5.2 5-{5-三氟甲基-4-[(l，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.95 43 2.2 5-{4-[1-(2-甲基噻唑-4 -基）-乙基胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫卩引哄-2-酮I 5.69 43 5.3 5-{4-[(3-甲基咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基 甲基）-胺基；1-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基卜1 5 3 -二氫吲哚-2 -酮 5.03 460.3 5-{4-[1-(5-甲基 _4H-[1，2,4]***-3-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮 4.20 419.3 5-{4-[ 1 -( 3 5 5 -二甲基-111-吡唑-4-基）-乙基胺基：1-5-三氟甲基嘧啶-2·基胺 基卜1，3 -二氫吲哚-2 -酮 5.02 4 3 2.3 -156- (154) 1283673 5-{4-[2-(3,5-二甲基-11批哗-4-基）-乙基胺基：1-5-三氟甲基喃卩定基胺 某卜1，3-二氤吲哚酮 4.85 432.4 5-{4-[2-(4,6-二甲基喃卩定-2-基）-乙基 胺基]-5 -三氟甲基嘧啶-2 —基胺基卜 1，3-二氫吲哚-2-酮 5.17 444.4 5-{4-[2-(4 -甲基·556,7,8 -四氫喹 D坐啉-2 -基）-乙基胺基]-5 —三氟甲基嘧啶-2 -基胺某卜1，3 -二氫卩引噪-2 ·酮 5.88 484.4 5-[4-(2 -噻嗤_心基乙基胺基）·5 -三氟 甲基嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二氫吲哚-2 -酮 5.18 42 1.3 5-(4-二甲基胺基_5_三氟甲基嘧啶·2· 基胺基）-1，3-二氫吲哚-2. 一 …一 5.60 3 3 8.3 5 - { 4 - [ ( 1 -喃卩定-2 基六氫D比B定· 3 -基甲 基）-胺基]-5-三氟甲基喃卩定基胺 基卜1.3-二氫吲哚_2·酮 6.17 4 8 5.4 5-[4-(茚滿-1-基胺基）_5_三氟甲基喃 啶· 2 -基胺基卜L 3 -二氫吲哚-2 β酮 6.85 426.3 本發明不受本文所述之特殊的具體實施例範圍限制。 事實上，除了那些在本文所述之外，那些熟練於本技藝的 人自先前的說明及所伴隨之圖形將會明白本發明的各種修 改。計劃以這些修改落在所附之申請專利範圍內。 -157- (155) 1283673 將所有的專利、申請案、發表案、試驗方法、文獻及 其它在本文所引用的材料以其全文倂入本文以供參考。 -158-

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範困 附件2A: 第92 1 3561 9號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國96年2月15曰修正 1 . 一種式1化合物
    或其在醫藥上可接受之鹽、媒合物或水合物， 其中η係從1至3之整數； 每一個 R1係獨立選自氫、羥基、-(CrCd烷基、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-CKCi-Cd 烷基、-〇(C3-C7)環烷基、-〇(C2-C9)雜環基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-S02R7、-C02R5、-CONR5R6、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6及-NR5S02R7之取代基；其先決條件係上述 R1取代基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之四價 碳原子束縛；以及將該R1取代基-(q-cd烷基、-(c3-c7) 環烷基、-(C2-C9)雜環基、-0(κ6)烷基、-o(c3-c7)環烷 基、_0(C2-C9)雜環基、-NR5r6、_SR7、-SOR7、_so2r7、_ C02r5 、 -CONR5R6 、 -S02NR5r6 、 -NHCOR5 、- nr5conr5r6及-nr5so2r7基視需要以1或3個獨立選自 1283673 (2) 氫、鹵素、羥基、-CF3、-CN、_(Cl-C6)烷基、-NR5R6、-OR5、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-c〇NR5R6及-c〇NR5R8之部份取代，其先決條件係上述視 需要之R1部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之 四價碳原子束縛；
    每一個R2係獨立選自氫、-(q-Cd烷基、-(c2-c6)烯 基、-(c2-c6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-c〇2R5及-CONR5R6之取代基，其先決條件係任何上述R2 取代基之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之四價碳原 子束縛；以及將該R2取代基-(Ci-Cd烷基、-(c2-c6)烯 基、-(c2-c6)炔基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-C〇2R5及-CONR5R6視需要以1或3個獨立選自氫、鹵 素、羥基、-CF3、-N〇2、-CN、-(CW-C6)-烷基、-(C2-C6) 烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C^N-OUCrCe)烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-co2r5、-CONR5r6、-CONR5r8、-SR7、_SOR7、_so2r7、-S02NR5r6、-NHCOR5 ' _NR5CONR5r6 及·NR5S02r7 之部 份取代，其中可將R2部份之該-(C2-C6)烯基及-(C2_C6)炔 基視需要以1至3個R5基取代’其先決條件係上述視需 要之R2部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之四 價碳原子束縛； . 可取R1及R2和與彼等附著之原子（類）一起形成環系 基、-(C3-C1())-環烷基或-(C2-C9)雜環基’其中將該環系基 視需要以1至3個選自氫、鹵素、涇基、-CF3、-N〇2、- -2- 1283673 (3) CN、-(CrCJ 烷基、-(C2-C6)烯基、-(C；2-C6)炔基、-C = N-OH、-0 = Ν-0((Κ6)烷基）、-NR5R6、-〇r5、 （c3_c7)環烷
    基、-(c2-c9)雜環基、-C02R5、-C〇NR5R6、-CONR5R8、-SR7、 - S OR7、 -S O2R7、 -S〇2NR5r6、 -NHCOR5、-NR5CONR5R6及-NR5S02R7之部份取代，其中可將該環系 基之該- (C2-C6)燒基及- (C2-C6)炔基部份視需要以1至3個 R5基取代，並將該環系基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S02、-S-、-0-、-N·、-NH-及-NR5 之成份間斷， 其先決條件係任何上述環系基部份或成份可以不受以另一 個雜原子束縛之四價碳原子束縛； R3係選自以下的取代基： (a) 氫；
    (b) -(C6-C1G)芳基或-(C^-Cg)雜芳基，將其視需要以1 至3個獨立選自鹵素、羥基、-(Ci-Cd烷基、-(Ci-CJ烷 基 4(0)(0-((^-(^6)烷基）2、-(C3-C1G)環烷基、（C6-C1G)芳 基、（c2-c9)雜環基、-(Ci-Cd 雜芳基、-NR5R6、-NHSOHCrCd 烷基、-NHS〇2(C3-C6)環烷基、-NGCi-Cd 烷 基 MSO^CrCd 烷基）、-NUCi-Cd 烷基）（so2(c3-c6)環烷 基）、-CKCrCd 烷基、-O-SOdCrCd 烷基、-(COKCrCd 烷基、-(CO)CF3、-(co)(c3-c1())環烷基、-(co)(c6-c1())芳 基、-(C0)(c2-c9)雜環基、-(coHCrCd 雜芳基、-(CCOCKCpCd烷基、-(co)o(c3-c1())環烷基、-(co)o(c6-c10)芳基、-(C0)0(C2-C9)雜環基、-(CCOCMCi-Cd 雜芳 基、-(coHCi-co 烷基-0(0^-(^6)烷基、-so2(c!-c6)烷 -3- 1283673 ⑷ 基、-S02(C3-C6)環烷基、s〇2CF3、S02NH2、SC^NHNi-c6)院基、_S02NH(C3-C6)環烷基、-SC^NUCi-C^)烷
    基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2、-S〇2NR5R6 烷基-(C6-C1Q)芳基之部份取代；其中將該气c6-C1Q)芳基 或- (Ci-C9)雜芳基視需要以1至3個選自-((：=0)、-802、-S_、-〇_、-Ν_、·ΝΗ_及_NR5之成份間斷；並可取尺3(13)基 之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原子類一起形成· (C2-C9)雜環基；
    (c) -(C3-C1G)環烷基、-(c2_C9)雜環基及 _(Cl_c6)烷基-(C2-C 9)雜環基，將其視需要以1至3個獨立選自鹵素、 羥基、-(CrD 烷基、烷基 4(0)(0-((^-(:6)烷 基）2、-(C3-C1())環烷基、（c6-c1())芳基、（c2-c9)雜環基、-(Ci-Cd 雜芳基、-NR5R6、-NSOdCi-Cd 烷基、-nhso2(c3-c6)環烷基、-N((Ci-C6)烷基 HSOrCrCd 烷基）、-NUCrCd 烷基）（S〇2(C3-C6)環烷基）、-Od-Cd 烷基、-O-SOHKd 烷基、-O-SOdCrCJ 烷基、-(COHCrCJ 烷基、-(co)cf3、-(co)(c3-c1())環烷基、-(co)(c6-c1(})芳基、-(CO)(C2-C9)雜環基、-(COKCi-Cd 雜芳基、-(CC^CKCrCd 烷基、-(c0)0(c3-c1())環烷基、-(co)o(c6-c1())芳基、- (C0)0(C2-C9)雜環基、-(CCOCKCrCd雜芳基、-(COKCr C6)烷基-CKCrCd 烷基、-SOHCrCd 烷基、-so2(c3-c6)環 院基、SO2CF3 、 SO2NH2 、 S〇2NH(Ci-C6)院基、-S02NH(C3-C6)環院基、-S〇2N((Cl-C6)院基）2、-S〇2N((C3-C6)環院基）2、-S〇2NR5R6 及- S〇2N(Ci-C6)院基- (C6-C1。）芳 -4 - 1283673 (5) 基之部份取代；其中將該_(c3_Cl())環烷基、_(C2_c9)雜環 基及-(Cl_C6)烷基-(C2-C9)雜環基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S〇2、-S-、-0-、-N-、-NH-及-NR5 之成份間斷； 並可取R3(b)基之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原 子類一起形成-(C2-C9)雜環基； (d) -(CVC6)烷基，將其視需要以1至3個選自鹵 素、羥基、-(CrCd 烷基、-(Κ6)烷基 4(0)(0-((^-(:6)烷 基 h、-(C3-C1G)環烷基、（C6-C1())芳基、（C2-C9)雜環基、-(Ci-C9)雜芳基、-NR5R6 、 -NHSOHCrC^)烷基、-NHS02(C3-C6)環院基、-Ν(((^-0：6)烷基 KSOrCrCJ 烷 基）、烷基）（S02(C3-C6)環烷基）、-CKCrCe)烷 基、-O-SOdC^-Cd烷基、-(COKCi-CU)烷基、-(C0)CF3、-(C0)(C3-C1())環烷基、-(co)(c6-c10)芳基、-(CO)(C2-C9) 雜環基、-(COKCrCd 雜芳基、-(CCOCKCrCs)烷基、- (co)o(c3-c1G)環烷基、-(co)o(c6-c1())芳基、-(co)o(c2- c9)雜環基、-(CC^CKCrCd雜芳基、·（COKCrCd烷基-CKCrCd烷基、-SOHCrCd烷基、-so2(c3-c6)環烷基、 S02CF3、S〇2NH2、SOzNHiCrCd烷基、-S02NH(C3-C6)環 烷基、-SC^NUCrCs)烷基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2、-S02NR5R6及- SC^NiCrCd烷基- (c6-c1())芳基之部份取代； 其中將該-(Ci-C6)烷基視需要以1至3個選自-((：=0)、-S〇2、-S-、-0-、-N-、-NH-及-NR5之成份間斷；並可取 R3(b)基之該NR5R6的R5及R6和與彼等附著之原子類― 起形成-(C2-C9)雜環基；以及其中將每一個R3(b)-(d)取代 -5- 1283673 (6)
    基、部份或成份視需要以1至3個獨立選自氫、鹵素、羥 基、-CF3、-N02、-CN、-(Κ6)烷基、-(C2-C6)烯基、· (c2-c6)炔基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-(c6-c1〇) 芳基、-d-Cd雜芳基、-cMCi-cu)烷基、-o(c3-c7)環烷 基、-0(C2-C9)雜環基、-C = N-OH、-C^N-OGCi-Cd 烷 基）、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-C02R5、_ CONR5R6、-S02NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及· NR5S02R7之基取代，其先決條件係上述R3(b)-(d)取代 基、部份、成份或基之雜原子可以不受以另一個雜原子束 縛之四價碳原子束縛；以及其中可取該-NR5R6、-CONR5R6、-S02NR5R6 及-NR5CONR5R6 基的 R5 及 R6 和與 彼等附著之原子類一起形成-(C2-C9)雜環基；
    R4係選自氫、（G-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基及-(C2-C9) 雜環基之取代基，其中將R4取代基之該烷基、-(C3-C7)環烷基及-(C2-C9)雜環基視需要以1至3個獨立選 自氫、鹵素、-(CrCJ 烷基、-CN、-NR52、-OR5、-(c3-c7) 環烷基、-(C2-C9)雜環基、-co2r5及-C〇NR5R8之部份取 代；其先決條件係上述R4取代基之雜原子可以不受以另 一個雜原子束縛之四價碳原子束縛；以及其中可取該-CONR5R8基之R5及R8和與彼等附著之原子類一起形成-(c3-c1())環烷基或_(c2-c9)雜環基； R5及R6係各自爲獨立選自氫、-(Cl-C6)烷基、-(C3-C 7 )環院基、-(C 2 - C 9)雜環基、-(C 6 - c i G)芳基及-(c 1 - C 9 )雜 芳基之取代基，其中將R5或R6取代基之該_(Cl-c6)烷 -6- 1283673 (7) 基、-(c3-c7)環院基、-(C2-C9)雜環基、-(c6-c1())芳基及-(Ci-C9)雜芳基視需要以i至3個獨立選自氫、鹵素、-CF3、-CN、-(Κ6)烷基、_NH(Cl-c：6)烷基、_nh(C3_c7) 環烷基、-NH(C2-C9)雜環基、-NH(C6_C1())芳基、-Nl^Cr c9)雜芳基、-N((CVc6)烷基）2、-N((c3-c7)環烷基）2、-N((C2-C9)雜環基）2、-N((C6-C1())芳基）2、-NUC^Cd 雜芳 基）2、-CKCrCe)烷基、-0(C3_C7)環烷基、-0(c2-c9)雜環 基、-o(c6-c1())芳基、-0(Cl-c9)雜芳基、-(C3_C7)環烷 基、-(C2-C9)雜環基、-C02R7、-CONH2、-CONHR7 及_ CONR7R8之部份取代，其先決條件係上述R5或R6取代基 之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之四價碳原子束 縛；以及其中可取該-CONR7R8基之R7及R8和與彼等附 著之原子類一起形成-(Q-C9)雜芳基； 可取R5及R6和與彼等附著之原子（類）一起形成環系 基、-(C3-C1())-環烷基或_(C2_C9)雜環基，其中將該環系基 視需要以1至3個選自氫、鹵素、羥基、-CF3、-no2、-CN、-(CrCd 烷基、-(C2-C6)烯基、-(c2-c6)炔基、-C = N· OH、-C = N-〇((Cl-C6)院基）、-Nr5r6' -〇R5、-(C3-C7)環烷 基、-(C2-C9)雜環基、_C〇2r5、_c〇NR5R6、-CONR5R8、_ SR7、-SOR7、-S〇2R7、-S〇2Nr5r6、-NHCOR5、- nr5conr5r6及-nr5s〇2r7之部份取代，其中可將該環系 基之該- (C2-C6)嫌基及- (C2-C6)炔基部份視需要以1至3個 R7基取代，姐將該環系基視需要以1至3個選自― (C = 0)、-S〇2、I、.Ο·、A·、-NH-及 _nr5 之成份間斷， 1283673 (8) 其先決條件係任何上述環系基部份或成份可以不受以另一 個雜原子束縛之四價碳原子束縛；
    R7係選自-(CrD院基、-(C3-C7)環院基、·（(：2-ί：9)雜 環基、-(C6-C1Q)芳基及_(Cl-c9)雜芳基之取代基，其中將 R7取代基之該-(G-C6)烷基、_(C3_c7)環烷基、_(C2_c9)雜 環基、-(C6-Clc)芳基及-(Cl_c9)雜芳基視需要以i至3個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCd院基、-NR52 及-CHCi-Cd烷基之部份取代，其先決條件係上述R7取代 基或部份之雜原子可以不受以另一個雜原子束縛之四價碳 原子束縛；
    R8係選自氫、-(CrCe)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-(C6-C1Q)芳基及-(Cl_c9)雜芳基之取代基，其 中將R8基之該-(Ci-Ce)烷基、-(c3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜 環基、-(C6-C1G)芳基及-(Κ9)雜芳基視需要以1至3個 獨立選自氫、鹵素、羥基、-CN、烷基、->1112、-NHR9、-NR92、OR9、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R1()、-CONH2、-CONHR10 及-CONRWR11 之部份取 代，其先決條件係上述R8取代基或部份之雜原子可以不 受以另一個雜原子束縛之四價碳原子束縛；以及其中可 取-CONRMR11之R1Q及R11和與彼等附著之原子類一起形 成-(C2-C9)雜環基； R9及R1()係各自爲烷基，並可和與彼等附著 之原子類一起形成-(C2-C9)雜環基；以及 R11係氫或-(Κ6)烷基。 -8 - 1283673 (9) 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl係獨立 選自氫、經基及-(C^Cd烷基（視需要以丨至3個獨立選自 氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCd烷基、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6 及-CONR5R8之部份取代）；R2係氫或_(Ci-C6)院基（視需要以 1或3個獨立選自氫、鹵素、經基、
    C6)-烷基、-(C2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-C = N-OH、-CsN-OUCrCJ 烷基）、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R5、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、_S02r7、_S02NR5r6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6 及-nr5so2r7之部份取代，其中可將r2部份之該-(C2-C6) 烯基及-(C2_c6)炔基視需要以1至3個R5基取代；以及n 係1。
    3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係-(C6-C1G)芳基或- (Ci-Cd雜芳基，將其視需要以1至3個獨 立選自鹵素、羥基、-(CVC6)烷基、-(CrCd烷基-P(〇)(〇-(C^Cd 烷基）2、-(C3_C1())環烷基、（c6-c10)芳基、（c2-c9) 雜環基、-(κ9)雜芳基、-NR5R6、-NHSOHCrCe)烷 基、-NHS02(C3-C6)環烷基、-NUCrCd 烷基 HSC^-Ci-CU) 烷基）、-NUCVC6)烷基）（S〇2(C3-C6)環烷基）、-Od-Cd 烷 基、-0-802(Κ6)烷基、-(COHCrCd烷基、-(CO)CF3、-(co)(c3-c1())環烷基、-(0:0)(0:6-(^())芳基、-(CO)(C2-C9) 雜環基、-(COKCi-Cd雜芳基、-(CCOCKC^Cd烷基、-(co)o(c3-c1())環烷基、-(co)o(c6-c1())芳基、-(co)o(c2- -9 - 1283673 (10) c9)雜環基、-(ccocucrCd雜芳基、-(cokc^c^h完基 0(Ci-C6)院基、-S〇2(Ci-C6)院基、-S〇2(C3-C6)環院基 S02CF3、S02NH2、SC^NHCCrC^)烷基、-S02NH(K6)声 烷基、-SC^NaCi-Cd 烷基）2、-S02N((C3-C6)環烷基 h、 S02NR5R6及- SO^Ci-Cd烷基- (C6-C10)芳基之部份取代； 其中將該-(C6-C1G)芳基或-(CMC9)雜芳基視需要以i至3 個選自-(c = 0)、-S〇2、-S-、-0-、-N-、-NH-及-NR5 之成 份間斷；並可取R3(b)基之該NR5R6的R5及R6和與彼等 附著之原子類一起形成-(C2-C9)雜環基。 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r3係 選自-(C3-C1())環烷基、-(C2-C9)雜環基及-(Κ6)烷基-(C2-C 9)雜環基，將其視需要以1至3個獨立選自鹵素、 羥基、-(CrCJ 烷基、-(CrCJ 烷基 4(0)(0-((^-(^)烷 基）2、-(C3-C1())環烷基、（C6-C1G)芳基、（C2-C9)雜環基、-(Κ9)雜芳基、_NR5R6、-NSOHCrCJ 烷基、-nhso2(c3-c6)環烷基、-NGCi-CJ 烷基 KSOrCrCd 烷基）、-NUCrCd 烷基）（S〇2(C3-C6)環烷基）、-CKCi-Ce)烷基、-O-SOdCi-Cd 烷基、-(COKCi-CJ 烷基、-(CO)CF3、-(C0)(C3-C1Q)環烷 基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)雜環基、-(COKC^-c9)雜芳基、-(CC^CKCi-Cd 烷基、-(co)o(c3-c1())環烷 基、-(co)o(c6-c1Q)芳基、-(co)o(c2-c9)雜環基、-(CCOCKCrCg)雜芳基、-(COKCrCd 烷基-ο(κ6)烷基、-SOdCi-CU)烷基、-so2(c3-c6)環烷基、so2cf3 、 S02NH2、SC^NHiCi-CU)烷基、-S02NH(C3-C6)環烷基、- -10- 1283673 (11) SC^NUCi-CU)烷基）2、-S02N((C3-C6)環烷基）2、-S02NR5R1 及-302Ν(Κ6)烷基-(c6-c1())芳基之部份取代；其中將該-(C3-C1Q)環院基、-(C2-C9)雜環基及-(Ci-C6)院基-(C2-C9) 雜環基視需要以1至3個選自-(C = 0)、-S02、-S-、-Ο-、-N-、-NH-及-NR5之成份間斷；並可取R3(b)基之該NR5R1 的R5及R1和與彼等附著之原子類一起形成-(C2-C9)雜環 基
    5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係-(C^CJ烷基，將其視需要以1至3個選自鹵素、羥基、_ (C^Cd 烷基、-(C3-C1G)環烷基、-NSCMCi-Cd 烷基、-NHS02(C3-C6)環烷基、-NGCi-Cd 烷基 HSOrCrC^)烷 基）、-NUCi-CJ 烷基）（s〇2(C3_C6)環烷基）、-〇(Ci_c6)烷 基、-o-sodCrC^)燒基…s〇2(c「C6)院基、-s〇2(C3-C6) 環垸基、-so2nh2、s〇2NH(Ci_c6)烷基、_s〇2NH(C3_C6)環
    烷基…s〇2N((Cl、c6)烷基）2、-so2n((c3-c6)環烷基）2 及-so2nr5r1之部份取代。
    其中A係選自： -11 - 2 1 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係如式2 所示： 1283673 (12)
    其中m係從0-3，以及R13係選自氫、鹵素、羥基、（Ci-C6)-烷基、（C3-C7)-環烷基、（C6-C1G)-芳基、（C^Cg)-雜芳 基、（C2-C9)-雜環基、O-d-Q)-烷基、0-(C3-C7)-環烷 基、SC^^Ci-Cd-烷基、S02(C3-C7)-環烷基、NHSOHCr C6)烷基、NUCi-Cd 烷基）（802(Κ6-烷基））、N((C3-C7)環 烷基 MSOdCrCr烷基））、Ν(<^-(：6-烷基）（so2(c3-c7)環烷 基）、n((c3-c7)環烷基）（so2(c3-c7)環烷基）、OSOdCi-CJ -12- 1283673 (13) 烷基、S02CF3、S02NH2、SC^NHiCrCd烷基、S02NH(C3-C7)環烷基、S02NR5R6、SC^NGCrCd烷基）2、cf3、co-(CrD-烷基、CO-(C3-C7)環烷基、COCF3、COdC^-Cd 烷 基、
    之取代基。 7·如申請專利範圍第i或2項之化合物，其係如下式 3所示：
    其中B係選自： 13· (14) 1283673
    (R13)m
    8 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係如下式 4所示：
    -14- 1283673 (15) 其中D係選自：
    15- 1283673 (16)
    Ar4
    其中q係從1-2之整數。 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係如下式
    其中E係選自： -16- 1283673 (17)
    其中R14係選自（C^Cd-烷基、（C3-C7)-環烷基及（C2-C9)-雜環基，以及R15係選自氫、（CpD-烷基、（C3-C7)-環烷 基及（C2-C9)-雜環基。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 5-[4-(3-甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮； 乙烷磺酸甲基-{3-[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺； 5-{4-[(異色滿-1-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(2-吡啶-2-氧基）-丙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯磺醯胺； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5·三 氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； N-(3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲烷磺醯胺； N-甲基-Ν-{2-[2·(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 -17- 1283673 (18) 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲烷磺醯胺； 5-{4-[(4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基甲基）·胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-[4-(3_甲烷磺醯基甲基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； N-甲基-N_{3_[2-(2_氧基-2,3-二氫-1H_吲哚-5_基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺； 5-{4-[2-(1·甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）·乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2 -基胺基} -1，3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-{4-[(4-甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2 -基胺基} -1，3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-[4-(3-異丙氧基丙基胺基）-5_三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]_1，3_ 一氫Π引哄-2 -酮； 5-{4-[(5-甲基呋喃-2_基甲基）_胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3 -二氫卩引哄-2-酮； 5-{4-[(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-i，3-二氫吲哚-2-酮； N-(4-氧基- 3-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4·基胺基]-甲基卜苯基）_心甲基甲烷 磺醯胺； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3_基甲基）_胺基]_5_三 氟甲基嘧啶-2 -基胺基卜丨，3 _二氫吲哚-2 _酮； -18- 1283673 (19) 5-{4-[ (6-甲烷磺醯基吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2_基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5_ {‘[(5-甲烷磺醯基吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫吲哚-2-酮； 5_[4-(2-甲烷磺醯基苯甲基胺基）-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基]-1，3 -二氫吲哚-2 -酮； 5-{4-[(1-嘧啶-2-基六氫吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 5·{4-[2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； Ν-(2-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5·三 氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲烷磺醯胺； 5-{4-[(1-甲烷磺醯基吡咯烷-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； Ν-甲基-Ν-(2-{[2-(2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲烷磺醯 胺； N-甲基-N-(2-甲基- 6-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚_ 5-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲烷 磺醯胺； 5-[4-(2-羥基茚滿-1-基胺基）-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺 基]-1，3 -二氫吲哚-2 -酮； -19 - 1283673 (20) 5-{4-[(l-羥基環戊基甲基）-胺基]-5-三氟甲基嘧啶- 2-基胺基二氫吲哚-2-酮； 5-{4-[2-羥基- 2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-2-基）-乙基胺 基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫吲哚-2-酮；及 N-甲基-Ν·(3-{[2-(2-氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-甲烷磺 醯胺。 1 1 . 一種申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化合物 於製造藥物以治療異常細胞生長上之用途。 12.—種治療在哺乳類中的異常細胞生長之醫藥組成 物，其包含有效治療異常細胞生長之申請專利範圍第丨項 之化合物量及醫藥上可接受之載體。 -20-
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