ES2313016T3 - Sal de isetionato de un inhibidor selectivo de cdk4. - Google Patents
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Abstract
Una sal de isetionato de 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona.
Description
Sal de isetionato de un inhibidor selectivo de
CDK4.
Esta invención se refiere a formas salinas de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que es un inhibidor selectivo de quinasa 4 dependiente de ciclina
(CDK4) que es útil para tratar las enfermedades inflamatorias y
proliferativas de células tales como el cáncer y la reestenosis.
Las quinasas dependientes de ciclina y las
quinasas relacionadas con proteína serina/treonina son enzimas
celulares importantes que realizan funciones esenciales en la
regulación de la división y proliferación célular. Las unidades
catalíticas de quinasa dependientes de ciclina se activan por
subunidades reguladoras conocidas como ciclinas. Al menos han sido
identificadas dieciséis ciclinas en mamíferos (D.G. Johnson y C.L.
Walker, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999)
39:295-312). Ciclina B/CDK-1,
Ciclina A/CDK2, Ciclina E/CDK2; Ciclina D/CDK4, Ciclina D/CDK6 y
probablemente otros heterodímeros, incluyendo CDK3 y CDK7, son los
reguladores importantes de la progresión del ciclo celular. Las
funciones adicionales de los heterodímeros Ciclina/CDK incluyen la
regulación de la transcripción, la reparación del ADN, la
diferenciación y la apoptosis (D.O. Morgan, Annu. Rev. Cell Dev.
Biol. (1997) 13261-13291).
Los inhibidores de quinasa dependientes de
ciclina pueden mostrarse útiles en el tratamiento del cáncer. Se ha
mostrado que la actividad aumentada o la activación temporalmente
anormal de quinasas dependientes de ciclina causa el desarrollo de
tumores en seres humanos (C.J. Sherr, Science (1996)
274:1672-1677). De hecho, el desarrollo de tumores
en seres humanos se asocia comúnmente con alteraciones en las mismas
proteínas CDK o en sus reguladores (C.
Cordon-Cardo, Am. J. Pathol. (1995)
147:545-560; J.E. Karp y S. Broder, Nat.
Med. (1995) 1:309-320; M. Hall et al.,
Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108). Los
inhibidores de proteína que ocurren naturalmente de las CDK, tales
como p16 y p27, causan en líneas celulares de cáncer de pulmón la
inhibición in vitro del crecimiento (A. Kamb, Curr. Top.
Microbiol. Immunol.
(1998)227-139-148).
Los inhibidores de molécula pequeña de CDK
pueden usarse también en el tratamiento de trastornos
cardiovasculares, tales como la reestenosis y la aterosclerosis y
otros trastornos vasculares que son debidos a la proliferación
celular aberrante. La proliferación de músculo vascular liso y la
hiperplasia de la íntima después de la angioplastia coronaria son
inhibidas por la sobreexpresión de la proteína p21 del inhibidor de
quinasa dependiente de ciclina (M.W. Chang et al., J.
Clin. Invest. (1995) 96:2260; Z-Y. Yang et
al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) (1996) 93:9905).
Además, el inhibidor CVT-313 CDK2 de purina (Ki = 95
nM) causó mas del 80% de inhibición en la formación de aneurisma en
ratas (E.E. Brooks et al., J. Biol. Chem. (1997)
29207-29211).
Los inhibidores de CDK pueden usarse para tratar
enfermedades causadas por una variedad de agentes infecciosos,
incluyendo hongos, parásitos de protozoos, tales como Plasmodium
falciparum y virus de ARN y ADN. Por ejemplo, se requieren las
quinasas dependientes de ciclina para la replicación viral después
de la infección por el virus del herpes simple (HSV) (L.M. Schang
et al., J Virol. (1998) 72:5626) y se sabe que los
homólogos de CDK juegan papeles esenciales en levaduras.
Pueden usarse inhibidores selectivos de CDK para
mejorar los efectos de varios trastornos autoinmunes. La artritis
reumatoide, una enfermedad crónica inflamatoria, se caracteriza por
la hiperplasia del tejido sinovial. La inhibición de la
proliferación de tejido sinovial debería reducir al mínimo la
inflamación y prevenir la destrucción de la articulación. Se ha
encontrado que la expresión de la proteína p16 del inhibidor de CDK
en fibroblastos sinoviales inhibe el crecimiento (K. Taniguchi et
al., Nat. Med. (1999) 5:760-767).
Asimismo, en un modelo de artritis en ratas, la hinchazón de la
articulación fue inhibida sustancialmente por el tratamiento con un
adenovirus que expresaba p16. Los inhibidores de CDK pueden ser
eficaces contra otros trastornos de proliferación celular
incluyendo la psoriasis (caracterizada por la hiperproliferación de
queratinocito), glomerulonefritis y lupus.
Ciertos inhibidores de CDK pueden ser útiles
como agentes quimio-protectores por su capacidad de
inhibir la progresión del ciclo celular en células normales no
transformadas (Chen et al. J. Natl. Cancer Institute (2000)
92:1999-2008). El pretratamiento de un paciente con
cáncer con un inhibidor de CDK antes del uso de agentes citotóxicos
puede reducir los efectos secundarios comúnmente asociados con la
quimioterapia. Los tejidos proliferativos normales son protegidos
de los efectos citotóxicos por la acción del inhibidor selectivo de
CDK.
Los artículos de revisión sobre inhibidores de
molécula pequeña de quinasas dependientes de ciclina han señalado
la dificultad de identificar los compuestos que inhiben proteínas
específicas de CDK sin inhibir otras enzimas. Así, a pesar de su
potencial para tratar una variedad de enfermedades, ningún inhibidor
de CDK ha sido aprobado actualmente para su uso comercial (P.M.
Fischer, Curr. Opin. Drug Discovery (2001)
4:623-634; D.W. Fry y M.D. Garrett, Curr. Opin.
Oncologic. Endocrine & Metabolic. Invest. (2000)
2:40-59; K.R.Webster y D. Kimball, Emerging
Drugs (2000) 5:45-59; T.M. Sielecki et
al., J. Med. Chem. (2000) 43:1-18.).
A pesar de estas dificultades, los estudios
recientes han identificado un número de inhibidores selectivos de
CDK4 que, como se ha dicho anteriormente, pueden demostrarse útiles
en el tratamiento del cáncer -como agentes de anticáncer o como
agentes quimio-protectores- y en el tratamiento de
trastornos cardiovasculares, tales como reestenosis y
aterosclerosis, enfermedades causadas por agentes infecciosos y
trastornos autoinmunes, incluyendo la artritis reumatoide. Para una
descripción de estos inhibidores selectivos de CDK4, véase la
Solicitud de Patente Internacional PCT/lB03/00059 transferida
legalmente, presentada el 10 de enero de 2003 (la solicitud
'059).
La solicitud '059 describe un inhibidor
particularmente potente y selectivo de CDK4
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido(2,3-d]pirimidin-7-ona:
En ensayos enzimáticos estándar el compuesto de
Fórmula 1 exhibe concentraciones de IC_{50} para la inhibición de
CDK4 y CDK2 (a 25ºC) de 0,011 \muM y > 5 \muM,
respectivamente. Para una discusión de ensayos estándar de CDK4 y
CDK2 para determinaciones de IC_{50}, véase D.W. Fry et
al., J. Biol. Chem. (2001)
16617-16623.
Aunque el compuesto de Fórmula 1 sea un
inhibidor potente y selectivo de CDK4, su uso en productos
farmacéuticos presenta retos. Por ejemplo, la base libre tiene una
pobre solubilidad en agua (9 \mug/mL) y exhibe una baja
biodisponibilidad en estudios en animales. Una sal
di-HCl del compuesto de Fórmula 1 parece exhibir la
solubilidad adecuada en agua. Sin embargo, los estudios de respuesta
frente a la humedad revelan que, hasta con una humedad relativa
baja (10% de HR), la sal di-HCl absorbe agua en una
cantidad mayor de aproximadamente el 2% de su masa, haciéndola
inadecuada para uso como un producto farmacéutico sólido. Una sal
mono-HCl del compuesto de Fórmula 1 es ligeramente
higroscópica, absorbiendo más del 2% de su masa a una humedad
relativa por encima del 80%. Sin embargo, el procedimiento para
preparar la sal mono-HCl proporciona parcialmente
una sustancia de fármaco cristalina, indicando problemas
potenciales con procesos a gran escala. Otras formas salinas del
compuesto de Fórmula 1 son, por lo tanto, necesarias.
La presente invención proporciona una sal de
mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que se representa por la Fórmula 2:
La sal de isetionato puede existir como uno o
varios polimorfos, incluyendo la Forma A, la Forma B y la Forma D.
Cada uno de los polimorfos puede distinguirse por su perfil
(difractograma) de difracción de rayos X en polvo (PXRD), o por el
espectro Raman, o por el termograma de calorimetría diferencial de
barrido (DSC), o alguna combinación del perfil de PXRD, espectro
Raman y termograma DSC. La sal de isetionato puede ser anhidra, o
puede contener cantidades variables de agua o uno o varios
disolventes.
Así, un aspecto de la presente invención
proporciona una sal de mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que se designa como la Forma A y se caracteriza por uno o varios de
lo siguiente: un perfil de difracción de rayos X en polvo que tiene
picos a valores de 2\theta de aproximadamente 8,7, 13,5 y 17,6, o
un espectro Raman que tiene picos en los valores de desplazamiento
Raman de aproximadamente 1600 cm^{-1}, 1290 cm^{-1}, 675
cm^{-1}, 470 cm^{-1}, 450 cm^{-1} y 425 cm^{-1}, o un
termograma DSC que tiene una endotermia estrecha a 273ºC.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una sal de mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que se designa como la Forma B y se caracteriza por uno o varios de
lo siguiente: un perfil de difracción de Rayos X en polvo que tiene
picos a valores de 2\theta de aproximadamente 5,1, 11,8,
12,1, 12,8, 13,1 y 14,7, un espectro Raman que tiene picos en los
valores de desplazamiento Raman de aproximadamente 1600 cm^{-1},
1290 cm^{-1}, 470 cm^{-1}, 450 cm^{-1} y 425 cm^{-1}, pero
ningún pico sustancial a 675 cm^{-1}, o un termograma DSC que
tiene una endotermia estrecha a 271ºC.
Un aspecto más de la presente invención
proporciona una sal de mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que se designa como la Forma D y que se caracteriza por uno o
varios de lo siguiente. un perfil de difracción de rayos X en polvo
que tiene picos a valores de 2\theta de aproximadamente 8,4, 8,9 y
21,9, un espectro Raman que tiene un pico en un valor de
desplazamiento Raman de aproximadamente 463 cm^{-1}, o un
termograma DSC que tiene una endotermia estrecha a 277ºC. Para cada
forma de sal, el perfil de difracción de rayos X en polvo se
obtiene usando radiación CuK_{\alpha} y se obtiene el termograma
DSC usando una velocidad de calentamiento de 5ºC/min.
La presente invención también proporciona formas
de dosificación farmacéuticas que incluyen una sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
excipientes útiles incluyen agentes disgregantes, aglomerantes,
diluyentes, tensioactivos, lubricantes, conservantes, antioxidantes,
aromatizantes, colorantes y otros similares.
La presente invención también proporciona
métodos para preparar la sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Un método incluye añadir una solución de ácido isetiónico y un
primer disolvente a una mezcla acuosa de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
para producir una primera mezcla. El método también incluye
liofilizar la mezcla para dar una sal amorfa que posteriormente se
combina con un segundo disolvente para producir una segunda mezcla
que incluye la sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Otro método incluye suministrar un cristal
semilla de una forma de sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
y añadir el cristal semilla a una dispersión de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
y un primer disolvente para producir una primera mezcla. El método
también incluye combinar la primera mezcla con una solución de
ácido isetiónico y un segundo disolvente para producir una segunda
mezcla que incluye la sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-
7-ona.
7-ona.
En ambos de los métodos anteriores, los primeros
y segundos disolventes pueden ser los mismos o diferentes y son
disolventes miscibles en agua, incluyendo MeOH, EtOH y otros
alcoholes. Para mejorar los rendimientos, los métodos pueden
incluir calentar, refrigerar, o calentar y refrigerar la segunda
mezcla a temperaturas superiores e inferiores a la temperatura
ambiente. Por ejemplo, la segunda mezcla puede ser calentada a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 60ºC y posteriormente permitise enfriar a
temperatura ambiente. De forma alternativa, puede permitirse a la
segunda mezcla estar a temperatura ambiente y posteriormente
enfriarse a una temperatura igual o inferior a aproximadamente 0ºC.
Asimismo, la segunda mezcla puede ser calentada a una temperatura
en el intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC y
posteriormente enfriarse a una temperatura igual o inferior a
aproximadamente 0ºC.
Otro método incluye hacer reaccionar el éster
terc-butílico del ácido
4-{6-[6-(1-butoxi-vinil)-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-1-carboxílico
con ácido isetiónico en un disolvente y agua para dar una mezcla
que incluye una sal de di-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
El método opcionalmente incluye añadir una base impedida a la
mezcla de reacción para generar una sal de
mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un trastorno o condición en un mamífero,
incluyendo a un ser humano, causado por la proliferación de células
anormales, o por infecciones virales o micóticas, o por una
enfermedad autoinmune. El método incluye administrar al mamífero una
cantidad de una sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que es eficaz en el tratamiento del trastorno o de la condición.
Los trastornos o las condiciones causados por la proliferación de
células anormales incluyen cáncer y proliferación de músculo liso
vascular asociada con aterosclerosis, estenosis
porst-quirúrgica vascular y reestenosis y
endometriosis. Las enfermedades autoinmunes incluyen la psoriasis,
la artritis reumatoide de tipo inflamatoria, lupus, la diabetes de
tipo I, nefropatía diabética, esclerosis múltiple,
glomerulonefritis y el rechazo de transplantes de órgano, incluyendo
la enfermedad
injerto-contra-huésped.
La sal de isetionato proporciona ventajas
significativas frente a la base libre (Fórmula 1) y otras formas
salinas, incluyendo las sales de adición de mono- y
di-HCl. Comparado con la base libre, la sal de
isetionato exhibe una mejora de más de 20.000 veces la solubilidad
en agua. A diferencia del caso de la sal de di-HCl,
sin embargo, la mejora de la solubilidad no se acompaña con un
aumento sustancial de la higroscopicidad. Además, la sal de
isetionato es sustancialmente cristalina y, por lo tanto, no sufre
de problemas a gran escala potenciales asociados con la sal de
mono-HCl. Estas y otras ventajas deberían ayudar a
aliviar muchos de los desafíos que afrontan el desarrollo de
productos farmacéuticos que contienen el inhibidor selectivo de CDK4
de Fórmula 1.
Varias características, ventajas y otros usos de
la presente invención se harán más evidentes refiriéndose a la
descripción y dibujos siguientes en los que:
La figura 1 muestra un perfil de PXRD de una sal
de mono-isetionato (Forma A) de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 2 muestra el perfil de PXRD de una sal
de mono-isetionato (Forma B y Forma D) de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 3 muestra un perfil de PXRD de una sal
de mono-mesilato (Forma A, Forma B, Forma C y Forma
D), de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
La figura 4 muestra un perfil de PXRD de una sal
de di-mesilato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 5 muestra un perfil de PXRD de una sal
mono-HCl de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 6 muestra un perfil de PXRD de una sal
di-HCl de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 7 muestra los espectros Raman de una
sal de mono-isetionato (Forma A, Forma B y Forma D)
de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que tiene desplazamientos Raman en el intervalo de 0 cm^{-1} a
1850 cm^{-1};
La Figura 8 muestra los espectros Raman de una
sal de mono-isetionato (Forma A, Forma B y Forma D)
de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que tiene desplazamientos Raman en el intervalo de 1350 cm^{-1} a
1800 cm^{-1};
La figura 9 muestra los espectros Raman de una
sal de mono-isetionato (Forma A, Forma B y Forma D)
de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que tiene desplazamientos Raman en el intervalo de 1100 cm^{-1} a
1350 cm^{-1};
La figura 10 muestra los espectros Raman de una
sal de mono-isetionato (Forma A, Forma B y Forma D)
de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que tiene desplazamientos Raman en el intervalo de 500 cm^{-1} a
850 cm^{-1};
La figura 11 muestra los espectros de Raman de
una sal de mono-isetionato (Forma A, Forma B y Forma
D) de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
que tiene desplazamientos Raman en el intervalo de 340 cm^{-1} a
550 cm^{-1};
La figura 12 muestra un termograma DSC de una
sal de mono-isetionato (Forma A) de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 13 muestra termogramas DSC de una sal
de mono-isetionato (Forma B y Forma D) de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 14 muestra termogramas DSC de una sal
de mono-mesilato (Forma A, Forma B, Forma C y Forma
D) de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 15 muestra un termograma DSC de una
sal de di-mesilato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 16 muestra un termograma DSC de una
sal di-HCl de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 17 muestra isotermas de
adsorción/desorción en agua para la base libre de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
La figura 18 muestra isotermas de
adsorción/desorción en agua para varias sales de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
incluyendo mono-isetionato, (Forma B y Forma D),
mono- y di-HCl, mono-mesilato (Forma
A y Forma C), di-mesilato y
mono-tosilato.
A no ser que se indique de otra manera, esta
descripción usa las definiciones proporcionadas a continuación.
El término "cáncer" incluye, pero no se
limita, a los cánceres siguientes: cánceres de ovario, pecho,
cerviz, próstata, testículo, esófago, estómago, piel, pulmón,
hueso, colon, páncreas, tiroides, canales biliares, cavidad bucal y
faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado,
colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y
sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma,
queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande,
adenocarcinoma, adenocarcinoma, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma
folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma,
melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado,
carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides,
enfermedad de Hodgkin, células capilares y leucemia.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se refiere a sustancias, que son en la amplitud del sano juicio
médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de pacientes
sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y similares,
conmensurativa con una relación razonable de beneficio/riesgo y
eficaz para su uso intencionado.
El término "tratar" se refiere a invertir,
aliviar, inhibir el progreso o prevenir un trastorno o una condición
a la que se aplica tal término o para prevenir uno o varios
síntomas de tal trastorno o condición.
El término "tratamiento" se refiere al acto
de "tratar" como se define inmediatamente arriba.
La tabla 1 enumera las abreviaturas usadas en la
memoria descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de mono-isetionato
(Fórmula 2) puede existir como uno o varios polimorfos, incluyendo
la Forma A, Forma B y Forma D. Como se indica anteriormente, cada
uno de los polimorfos puede distinguirse por la difracción de rayos
X en polvo (PXRD), o por espectroscopia Raman, o por calorimetría
diferencial de barrido (DSC), o alguna combinación de estos métodos
de caracterización. La sal de mono-isetionato
(Fórmula 2) puede ser anhidra, o puede contener cantidades
variables de agua o uno o varios disolventes. Además, la sal de
mono-isetionato (Fórmula 2) puede ser
sustancialmente pura, es decir, puede contener al menos
aproximadamente 99% en peso de un polimorfo particular o puede ser
una mezcla de dos o más de los polimorfos (por ejemplo, Forma B y
Forma D, etc.),
La base libre (Fórmula 1) es un compuesto
dibásico, que puede formarse tanto como sales de adición de mono-
como de di-ácido. Su ácido conjugado tiene un pK_{a}s de 7,3 y
4,1, de modo que son necesarios ácidos relativamente fuertes para
generar la di-sal. Aunque pueda ser posible formar
una sal de di-isetionato del compuesto de Fórmula
1, la sal de mono-isetionato parece ser más útil
porque requiere menos contra-ión.
La figura 1 y la figura 2 proporcionan
difractogramas de PXRD para las formas salinas de
mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Fórmula 2). Estas formas son designadas como la Forma A en la
figura 1 y la Forma B y Forma D en la figura 2. Para mejorar la
legibilidad, el difractograma de la Forma D en la figura 2 ha sido
desplazado hacia arriba aproximadamente unas 700 unidades. La tabla
2, debajo, enumera los picos de PXRD significativos (es decir,
aquellos que exhiben la relación altura de pico frente al ruido
mayor que 3,5) para los polimorfos de
mono-isetionato A, B y D y proporciona con la
fuente del formato subrayado un subconjunto de picos característicos
que pueden usarse para distinguir un polimorfo del otro. La lista
de picos característicos proporcionados en la tabla 2 no es la
única lista posible de picos característicos. Las personas expertas
ordinarias en la técnica de identificación de polimorfos pueden
escoger otros conjuntos de picos característicos que también
distinguirán a un polimorfo del otro.
Con objetivos de comparación, las figura
3-figura 6 muestran difractogramas de PXRD para,
respectivamente, las sales de mono-mesilato,
di-mesilato, mono-HCl y
di-HCl de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Aunque estas sales puedan existir en más de una forma, los
polimorfos distintos sólo han sido identificado para la sal de
mono-mesilato, cuya figura 3 designa como la Forma
A, Forma B, Forma C y la Forma D. Para destacar las diferencias
entre las formas salinas de mono-mesilato, los
difractogramas de la Forma B, la Forma C y la Forma D en la figura
3 han sido desplazados hacia arriba en varias cantidades.
Cada uno de los perfiles de PXRD mostrados en
las figura 1-figura 6 fueron obtenidos en un
difractómetro de rayos X D/Max 2200 de RIGAKU para polvo usando
radiación CuK_{\alpha}. El difractómetro fue equipado con un tubo
de rayos X de foco fino. Durante cada experimento, el voltaje del
tubo y la corriente fueron puestos a 40 kV y 40 mA,
respectivamente, las rendijas de divergencia y dispersión fueron
puestas a 0,5º y la rendija receptora fue puesta a 0,3 mm. La
radiación difractada fue detectada usando un detector de centelleo
de NaI. Para cada uno de los experimentos, fue usada una
exploración continua de \theta-2\theta de
aproximadamente 1º/minuto (3 s/0,040º etapa) de 3,0 a 40,0º
2\theta: Las muestras fueron preparadas para el análisis
colocándolas en un soporte de oblea de silicio. Los datos fueron
recogidos usando el software RIGMEAS de RIGAKU y fueron analizados
usando un paquete de software desarrollado por el propietario usando
la plataforma de software JADE.
Para cada medida de difracción de rayos X en
polvo, fue colocada una muestra de una forma de sal en una cavidad
localizada sobre una superficie plana del soporte y fue usado un
portaobjetos para nivelar la superficie de la muestra. El soporte,
que contenía la muestra, se colocó en el difractómetro y la fuente
de haz de rayos X irradió la muestra, al principio con un pequeño
ángulo en relación con la superficie plana del soporte. El haz de
rayos X fue movido posteriormente formando un arco a razón de varias
etapas, que sucesivamente aumentaron el ángulo entre el haz
incidente y la superficie plana del soporte. En cada etapa de la
exploración, el contador de centelleo detectó la cantidad de
radiación difractada, que fue registrada como una función de
2\theta. El software del instrumento muestra los resultados de
radiación difractada de la exploración como intensidad frente a
2\theta (figura 1-figura 6).
Pueden surgir diferencias del perfil PXRD entre
las medidas separadas del mismo polimorfo por muchos motivos. Las
fuentes de error incluyen variaciones en la preparación de la
muestra (por ejemplo, la altura de la muestra), errores de
instrumento, errores de calibración y errores de operador
(incluyendo errores en la determinación de las posiciones de los
picos). La orientación preferencial, es decir, una carencia de la
orientación arbitraria de los cristales en la muestra de PXRD,
puede causar diferencias significativas de alturas de pico
relativas. Los errores de calibración y los errores de altura de la
muestra a menudo causan un desplazamiento de todos los picos del
difractograma en la misma dirección y por la misma cantidad.
Pequeñas diferencias de la altura de la muestra sobre un soporte
plano pueden conducir a grandes desplazamientos en las posiciones de
los picos de PXRD. Para un estudio sistemático mostrando que las
diferencias de altura de la muestra de 1 mm pueden conducir a
desplazamientos de picos tan altos como 1º 2\theta véase Chen
et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis
(2001) 26:63.
En muchos casos, los desplazamientos de picos
entre perfiles de difracción que son resultado del error sistemático
pueden eliminarse compensando el desplazamiento (por ejemplo,
aplicando un factor de corrección a todos los valores de posición
de picos) o calibrando de nuevo el difractómetro. Generalmente,
pueden usarse las mismas técnicas para compensar las diferencias
entre difractómetros de modo que las posiciones de pico de PXRD
obtenidas de dos instrumentos diferentes puedan llevarse a una
concordancia. Además, cuando estas técnicas son aplicadas a medidas
PXRD del mismo o diferente difractómetro las posiciones de los picos
para un polimorfo particular por lo general tendrán concordancia en
aproximadamente \pm0,2º 2 \theta.
\vskip1.000000\baselineskip
Las figura 7-figura 11 muestran
los espectros Raman de las formas salinas de
mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Fórmula 2). La figura 7 muestra los espectros Raman de la sal de
mono-isetionato de las Forma A, Forma B, Forma D
para desplazamientos Raman en el intervalo de 0 cm^{-1} a 1850
cm^{-1}, mientras que las figura 8-figura 11
proporcionan los espectros Raman para la sal de
mono-isetionato de las Forma A, Forma B y Forma D
para desplazamientos Raman en el intervalo de 1350 cm^{-1} a 1800
cm^{-1}, de 1100 cm^{-1} a 1350 cm^{-1}, de 500 cm^{-1} a
850 cm^{-1} y de 340 cm^{-1} a 550 cm^{-1}, respectivamente.
En algunas de las figuras, uno o varios de los espectros Raman
pueden emplear diferentes ordenes de escala (por ejemplo, la Forma
A en las figuras 7, 8, 10 y 11) o líneas de fondo diferentes (por
ejemplo, las Forma A y Forma B en la figura 9) o ordenes de escala
y líneas de fondo diferentes (figura 10) para acentuar las
diferencias entre las formas salinas de
mono-isetionato.
La tabla 3, debajo, enumera los picos
característicos de los espectros Raman que pueden usarse para
distinguir una forma de sal de mono-isetionato de
la otra. Como con los datos de PXRD, la lista de picos
característicos proporcionados en la tabla 3 no es la única lista
posible de picos característicos y personas expertas ordinarias en
la técnica de identificación de polimorfos pueden escoger otro grupo
de picos característicos que también distinguirán un polimorfo del
otro.
Los espectros Raman mostrados en las figura
7-figura 11 fueron obtenidos usando un microscopio y
espectrógrafo Raman de KAISER OPTICAL SYSTEMS HOLOLAB. El
espectrógrafo Raman utiliza un láser de diodo en estado sólido que
opera a 785 nm con una potencia de salida de aproximadamente 90 mW.
La potencia de entrada a la muestra por el objetivo del microscopio
era de aproximadamente 27 mW. Fue usado un detector CCD
termoeléctrico enfriado para detectar la señal Raman. Los cables de
fibra óptica que conectan el microscopio y el espectrógrafo Raman
fueron usados para dirigir la luz de excitación láser y la luz
dispersada Raman desde y hacia la muestra, respectiva-
mente.
mente.
Para obtener los espectros representativos
Raman, las muestras de cada una de las formas polimorfas fueron
sondadas en múltiples posiciones o puntos. Para cada muestra, los
espectros Raman fueron obtenidos a cuatro o cinco puntos, con
cuatro espectros replicados en cada punto. Como es normalmente el
caso con muestras sólidas, los datos para una forma polimorfa dada
exhibieron la mayor variación de intensidad de pico y exhibieron
relativamente poca variación en la posición del pico. Para cada una
de las formas, los valores del desplazamiento Raman (posiciones de
pico como una función del número de onda) variaban en menos de 1
cm^{-1}, aunque como se esperara, las posiciones de picos entre
las formas diferentes podrían variar en más de 1 cm^{-1}. Al menos
algo de la variación en la intensidad de pico o en la posición de
pico, como se piensa, proviene de las diferencias del modo en que
la luz de láser golpea los diferentes cristales en la muestra.
Como la variación de
experimento-a-experimento descrita
anteriormente, los espectros Raman de un polimorfo particular que
se obtienen usando instrumentos diferentes parecen exhibir poca
variación (p. ej., 1 cm^{-1} o menos) en la posición del pico y
relativamente mayor variación en la intensidad del pico.
Considerando que la dispersión Raman es independiente de la
longitud de onda de excitación usada, las posiciones de los picos
deberían estar sobre la misma posición entre los instrumentos que
usan fuentes de excitación diferentes. Las intensidades de picos
pueden variar dependiendo, entre otras cosas, del tipo de detector u
óptica, de la potencia del láser de excitación y de la posición de
la muestra.
Las figura 12 y figura 13 muestran termogramas
DSC de las formas salinas de mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Fórmula 2) designadas como la Forma A (figura 12) y las Formas B y
D (figura 13). Además, las figura 14-figura 16
muestran termogramas DSC de la sal de mono-mesilato
(Formas A, B, C y D), la sal de di-mesilato y la sal
di-HCl, respectivamente. Los datos de DSC fueron
obtenidos usando un DSC V2.6 Modulado de TA INSTRUMENTS 2920. Las
muestras de polimorfos individuales fueron analizadas al aire,
selladas en platillos de aluminio usando una velocidad de
calentamiento de 5ºC/min a 350ºC y una purga de nitrógeno de 50
mL/min.
Como se muestra en las figura
12-figura 15, la sal de
mono-isetionato (Formas A, B y D), la sal de
mono-mesilato (Formas A, B, C y D) y la sal de
di-mesilato tienen puntos de fusión distintos,
exhibiendo endotermias estrechas a aproximadamente 273ºC, 271ºC,
277ºC, 309ºC, 307ºC, 302ºC, 304ºC y 289ºC, respectivamente. Al
contrario, la sal di-HCl (figura 16) posee un
termograma DSC relativamente complejo, que incluye amplias
endotermias entre aproximadamente 40ºC y 110ºC y entre
aproximadamente 160ºC y 200ºC, que probablemente indican la pérdida
de humedad y agua reticular, respectivamente. La traza de DSC de la
sal di-HCl también exhibe un comienzo de exotermia
relativamente estrecho a aproximadamente 207ºC y una amplia
endotermia que comienza a aproximadamente 275ºC, que probablemente
indica, respectivamente, la transformación de la forma y la fusión o
la descomposición o ambas.
Las figura 17 y la figura 18 muestran las
isotermas de adsorción y desorción en agua (a 25ºC) para la base
libre (Fórmula 1) y varias sales de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
incluyendo mono-isetionato (Formas B y D), mono- y
di-HCl, mono-mesilato (Formas A y
C), di-mesilato y mono-tosilato.
Los datos de adsorción y desorción en agua fueron obtenidos usando
un analizador gravimétrico simétrico modelo SGA-100
de VTI CORPORATION. Para obtener una isoterma de vapor de agua, fue
colocada una muestra de un polimorfo sobre una microbalanza en una
cámara ambiental sellada y posteriormente se calentó a una velocidad
de 5ºC/min hasta que la temperatura en la cámara alcanzó los 40ºC.
Para obtener un peso seco de la muestra, se permitió al polimorfo
equilibrarse a 40ºC hasta que la muestra experimentó un cambio de
peso de menos de 0,0270% en peso en 2 minutos. Después de secar, la
muestra se enfrió a 25ºC y posteriormente se expuso a diferentes
niveles de humedad en el intervalo de 5 ó 10% de HR al 90% de HR y
del 90% de HR al 10 ó 5% de HR, en incrementos de 10% de HR. En
cada nivel de humedad, se permitió al polimorfo equilibrarse hasta
que la muestra experimentó un cambio de peso de menos de 0,0270% en
peso en 2 minutos. La masa en equilibrio en cada nivel de humedad
fue registrada y, con el peso seco de la muestra, usada para generar
una representación del cambio de peso frente a la humedad
relativa.
De los compuestos mostrados en la figura 17 y la
figura 18, sólo la base libre, la sal de
mono-isetionato (Forma B y D) y la sal de
mono-tosilato exhiben menos de un cambio del 2% de
la masa cuando se exponen a niveles de humedad en el intervalo de
10% de HR al 90% de HR a 25ºC.
La tabla 4 enumera la solubilidad en agua de la
base libre (su fase más estable de cristal de acuerdo con los
experimentos de mezcla) y la sal de isetionato (Forma B, su forma
más estable de acuerdo con los resultados de los experimentos de
mezcla). Dado que la forma B parece ser la forma de sal de
isetionato más estable, debería exhibir la solubilidad más baja en
agua entre las formas salinas de isetionato observadas. Las otras
formas salinas de isetionato no fueron evaluadas para la solubilidad
metaestable. La solubilidad acuosa para la sal de isetionato fue
obtenida disolviendo la sal en agua hasta aproximadamente 300 mg/mL,
equilibrando durante aproximadamente 48 h después de cuyo tiempo
fueron observados unos sólidos y midiendo la concentración de sal
de la fase acuosa usando HPLC. Véase la tabla 5 para una lista de
las condiciones del HPLC. La solubilidad acuosa para la base libre
fue obtenida equilibrando el sólido en agua durante 14 h y midiendo
la concentración de la base libre en la fase acuosa usando un
método semiautomatizado UV-vis, que utilizaba un
lector de placa de un espectrofotómetro SPECTRMAX PLUS.
Los datos en la tabla 4 indican que la
solubilidad en agua de la sal de mono-isetionato (a
pH 5,4) es más de 20,000 veces más alta que para la base libre (a
pH 7,9). Esta gran disparidad en la solubilidad en agua no puede
ser explicada por la diferencia relativamente modesta en el pH de
las soluciones saturadas para la base libre y la sal de
mono-isetionato. De hecho, la solubilidad teórica en
agua de la base libre es sólo 0,62 mgA/mL a pH 5,4 por el cálculo
Henderson-Hasselbalch (usando una solubilidad de la
base libre de 0,0092 mg/mL, a pH 7,9 y pK_{a}s de 7,3 y 4,1).
Sembrando una solución acuosa de la sal de
mono-isetionato preparada a 117 mgA/mL, pH 5,4
(supersaturada en lo que concierne a la base libre) con cristales de
la base libre no causó precipitación. En cambio, las semillas se
disolvieron, indicando alguna capacidad del ión de isetionato de
solubilizar la base libre en agua.
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La solubilidad de la sal de isetionato en
solución salina normal es 0,58 mgA/mL, que es mucho menos que su
solubilidad en agua y es muy próxima al valor teórico de 0,43
mgA/mL (cálculo Henderson-Hasselbalch) al pH final
de esta solución (pH 5,56). En la solución salina normal, el
sorprendente poder de solubilización del ión de isetionato
desaparece esencialmente y la solubilidad del compuesto se comporta
más bien como un típico compuesto básico.
La sal de isetionato puede prepararse usando un
número de técnicas. Por ejemplo, en un método, una solución de
ácido isetiónico y un primer disolvente se mezclan con una mezcla
acuosa de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
La mezcla se filtra para eliminar cualquier sólido y el filtrado
resultante se liofiliza para dar una sal de isetionato amorfa. La
sal amorfa se convierte a una forma cristalina disolviéndolo en un
segundo disolvente que puede acompañarse calentando para promover
la disolución completa. La solución resultante posteriormente se
enfria a TA o menos para precipitar una forma cristalina de la sal,
que puede aislarse vía filtración y luego secarse en una estufa al
vacío.
El método generalmente emplea cantidades
estequiométricas (es decir, relaciones molares de 1:1 ó 2:1) o casi
estequiométricas de ácido isetiónico y
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Los primeros y segundos disolventes pueden ser los mismos o
diferentes y son disolventes típicamente miscibles en agua,
incluyendo alcoholes tales como MeOH y EtOH. La cantidad de calor
necesario para disolver la sal amorfa en el segundo disolvente
dependerá del disolvente usado; pero la temperatura de la mezcla
está típicamente en el intervalo de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 60ºC y está normalmente en el intervalo de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 50ºC. En algunos casos, la
temperatura de la mezcla está en el intervalo de aproximadamente
30ºC a aproximadamente 40ºC o aproximadamente de 35ºC a
aproximadamente 40ºC.
En otro método, la base libre (Fórmula 1) se
dispersa (mezclada) en un primer disolvente y se siembra con una
forma de isetionato cristalina. La mezcla resultante se mezcla con
una solución de ácido isetiónico y un segundo disolvente.
Típicamente, la solución de ácido isetiónico se añade en múltiples
porciones durante un período de tiempo. La mezcla resultante o la
dispersión se agitan a TA o inferior, por lo general a una
temperatura mayor de aproximadamente 35ºC o 40ºC. Para mejorar el
rendimiento, la mezcla resultante puede enfriarse a una temperatura
inferior a aproximadamente 0ºC, que precipita en cristales de sal de
isetionato adicionales. Los cristales de sal de isetionato pueden
ser aislados vía filtración y luego secados en una estufa al vacío.
Como el método descrito anteriormente, esta técnica emplea
cantidades estequiométricas o casi estequiométricas de ácido
isetiónico y
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Además, los primeros y segundos disolventes pueden ser los mismos o
diferentes y son disolventes típicamente miscibles en agua,
incluyendo alcoholes tales como MeOH y EtOH. Comparado con el
procedimiento antes descrito, este método causa a menudo mejores
rendimientos y mejores cristales (por ejemplo, más grandes y más
uniformes).
Otro método evita la base libre (Fórmula 1) y
genera la sal de isetionato directamente a partir de un intermedio
del procedimiento protegido. El método incluye hacer reaccionar un
compuesto protegido con N-BOC de Fórmula 3,
con aproximadamente 3,5
equivalentes (o más) de ácido isetiónico en un primer disolvente y
agua, que elimina el grupo BOC protector y desenmascara un grupo
acetilo para dar una sal de di-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o más alta
y a menudo se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC. A esta mezcla de
reacción se añade una base impedida (por ejemplo, Et_{3}N) en un
segundo disolvente, formando una sal con el ácido isetiónico que es
soluble en la mezcla de reacción. La cantidad de base añadida es
suficiente para mantener -en la presencia de la sal de
di-isetionato- un leve exceso de ácido isetiónico
libre en la mezcla de reacción. Por ejemplo, si 3,5 equivalentes de
ácido isetiónico fueron llevados a reaccionar con el compuesto de
Fórmula 3 BOC-protegido, podrían usarse
aproximadamente 1,45 equivalentes de la base impedida, causando
aproximadamente 0,05 exceso de equivalentes del ácido isetiónico
libre. De ser deseado, la sal de di-isetionato puede
ser aislada por
filtración.
Para obtener una sal de
mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
la base adicional se añade durante un período ampliado de tiempo
(por ejemplo, gota a gota) para asegurar la formación de la forma
de sal de mono-isetionato precisa (por ejemplo, la
Forma B). La adición de la base impedida demasiado rápidamente
puede causar la formación de otra, polimorfos metaestables. Para
mejorar el rendimiento, la mezcla resultante puede enfriarse a una
temperatura de aproximadamente 5ºC o inferior y luego filtrarse y
secarse. Como en los métodos descritos anteriormente, los primeros y
segundos disolventes pueden ser los mismos o diferentes y son
disolventes miscibles en agua, incluyendo alcoholes tales como MeOH
y EtOH.
Las otras formas de sal descritas, por ejemplo,
sales mono- o di-HCl, de mesilato, o de tosilato
pueden prepararse de una manera similar a los métodos descritos
anteriormente para la sal de isetionato (Fórmula 2).
Los compuestos descritos (Fórmula 1 y sales)
comprenden todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables. Una variación isotópica es un compuesto en el que al
menos un átomo se sustituye por un átomo que tiene el mismo número
atómico, pero de una masa atómica diferente de la masa atómica
encontrada generalmente en la naturaleza. Isótopos útiles incluyen
los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo,
azufre, flúor y cloro. Isótopos ejemplares incluyen así, sin
restricción, ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{17}O, ^{18}O, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl.
La sustitución de los compuestos descritos con
isótopos tales como el deuterio, p. ej. ^{2}H, puede ofrecer
ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida aumentada in
vivo o requerimientos de dosificación reducidos y de ahí que
pueda ser útil en algunas circunstancias. Además, ciertas
variaciones isotópicas, por ejemplo, aquellas que incorporan un
isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de
tejido del fármaco y/o del sustrato. Los isótopos radiactivos, como
p. ej. el tritio, ^{3}H y el carbono 14, ^{14}C, son
particularmente útiles por esta razón a la vista de su facilidad de
incorporación y de los fáciles medios de detección.
Las variaciones isotópicas de los compuestos
descritos pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales
conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a
los descritos en los ejemplos que acompañan que usan variaciones
isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Los solvatos
farmacéuticamente aceptable de los compuestos descritos incluyen
aquellos en los cuales el disolvente de cristalización puede ser
sustituido isotópicamente, por ejemplo, D_{2}O,
d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Los compuestos descritos (Fórmula 1 y sales)
pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden
obtenerse, por ejemplo, como rollos sólidos, polvos, o películas por
métodos tales como la precipitación, la cristalización, la
liofilización, secado por pulverización, o secado por evaporación.
El secado por microondas o por radiofrecuencia puede usarse para
este propósito.
Los compuestos descritos pueden administrarse
solos o en combinación con otros fármacos y generalmente serán
administrados como una formulación en asociación con uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" describe cualquier otro ingrediente que los
compuestos representados por la Fórmula 1 y sus sales. La elección
del excipiente dependerá en gran parte del modo particular de
administración.
Los compuestos descritos pueden administrarse
oralmente. La administración oral puede implicar tragar, de modo
que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede
emplearse administración bucal o sublingual por la que el compuesto
entra en la circulación sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como
comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos,
pastillas (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar, multi-
y nano-partículas, geles, solución sólida, liposoma,
películas (incluyendo muco-adhesivos), óvulos,
pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas
incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales
formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o
duras y típicamente comprende un vehículo, por ejemplo, agua, EtOH,
polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite
adecuado y uno o varios agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas por la
reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una bolsita.
Los compuestos descritos pueden usarse también
en formas de dosificación de disolución rápida, desintegración
rápida tales como las descritos en Liang y Chen Expert Opinion in
Therapeutic Patents (2001)
11(6):981-986.
Para formas de dosificación de comprimido,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede prepararse a partir de 1%
en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente
de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del
fármaco, los comprimidos contienen generalmente un agente
disgregante. Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen
glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio,
carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio,
crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa
microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida por alquilo
inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio.
Generalmente, el agente disgregante comprenderá de 1% en peso a 25%
en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de
dosificación.
Los aglomerantes generalmente se usan para
impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido.
Aglomerantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, gomas naturales y
sintéticas, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también
diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por
pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa,
sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato
de fosfato de calcio dibásico.
Los comprimidos opcionalmente pueden incluir
también a agentes tensioactivos tales como
lauril-sulfato de sodio y polisorbato 80 y
deslizantes tales como el dióxido de silicio y el talco. Cuando
están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de
0,2% en peso a 5% en peso del comprimido y pueden comprender
deslizantes de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente también contienen
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de cinc, estearil-fumarato de sodio y
mezclas de estearato de magnesio con lauril-sulfato
de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden de 0,25% en peso a
10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del
comprimido. Otros ingredientes pueden incluir conservantes,
antioxidantes, aromatizantes y colorantes.
Las mezclas de comprimido pueden ser comprimidas
directamente para formar comprimidos. Las mezclas de comprimido o
las porciones de mezclas pueden mojarse-, secarse- o
fundirse-granularse,
fundirse-coagularse, o extrusarse de forma
alternativa antes de comprimirse. La formulación final puede
comprender una o varias capas y puede ser revestida o no revestida.
Comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% de
fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en
peso de aglomerante, de aproximadamente 0% en peso a
aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en
peso a aproximadamente 10% en peso de agente disgregante y de
aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de
lubricante. Para detalles adicionales acerca de la formulación de
comprimidos, véase H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical
Dosage Forms - Tablets, Vol. 1 (1980).
Formulaciones sólidas para la administración
oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificadas incluyen
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada. Para una descripción general de formulaciones de
liberación adecuadas modificadas, véase la patente de EE.UU. Nº.
6.106.864. Para detalles de otras tecnologías de liberación útiles,
tales como dispersiones de alta energía y osmóticas y partículas
revestidas, véase Verma et al., Pharmaceutical Technology
On-line (2001)
25(2):1-14. Para una discusión del uso de
goma de mascar para alcanzar liberación controlada, véase el
documento WO 00/35298.
Los compuestos descritos (Fórmula 1 y sales)
pueden administrarse también directamente en la circulación
sanguínea, en el músculo o en un órgano interno. El medio adecuado
para la administración parenteral incluye intravenosa,
intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular y
subcutánea. Dispositivos adecuados para la administración parenteral
incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores
sin aguja y técnicas de infusión.
Formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales,
carbohidratos y agentes de tampón (preferiblemente a un pH de 3 a
9), pero para algunas aplicaciones pueden ser formuladas más
adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma
seca para usarse en conjunción con un vehículo adecuado tal como
agua estéril y libre de pirógeno. La preparación de formulaciones
parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por
liofilización, puede lograrse fácilmente usando técnicas
farmacéuticas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos descritos
usados en la preparación de soluciones parenterales puede ser
aumentada por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales
como la incorporación de agentes que realzan la solubilidad. Las
formulaciones para la administración parenteral pueden formularse
para ser de liberación inmediata y/o modificada como se describe
anteriormente. Así, los compuestos descritos pueden formularse en
una forma más sólida para la administración como un depósito
implantado que proporcione la liberación a largo plazo del
compuesto activo.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados también tópicamente a la piel o en la mucosa,
dermalmente o transdérmicamente. Formulaciones típicas por esta vía
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
ungüentos, polvos de talco, preparaciones, espumas, películas,
parches de la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Vehículos típicos
incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina neutra líquida,
vaselina neutra blanca, glicerina, polietilenglicol y
propilenglicol. Formulaciones tópicas pueden incluir también
potenciadores de penetración. Véase, por ejemplo, Finnin y Morgan,
J. Pharm. Sci. (1999) 88 (10):955-958.
Otro medio de administración tópica incluye el
suministro por iontoforesis, electroporación, fonoforesis,
sonoforesis y sin aguja (por ejemplo, POWDERJECT) o por inyección
con microaguja. Las formulaciones para la administración tópica
pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o
modificada como se describe anteriormente.
Los compuestos descritos también pueden
administrarse por la nariz o por inhalación, típicamente en forma
de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla
seca con lactosa, o como unas partículas de componentes mixtas, por
ejemplo, mezcladas con fosfolípidos) de un inhalador seco en polvo o
como un pulverizador de aerosol de un recipiente presurizado,
bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que
usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o
nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como
diclorofluorometano. El recipiente presurizado, la bomba, el
pulverizador, atomizador, o nebulizador contienen una solución o
suspensión que comprende el compuesto activo, un agente para la
dispersión, para la solubilización o para la liberación extendida
del compuesto activo (por ejemplo, EtOH o EtOH acuoso), uno o
varios disolventes que sirven como un propulsor y un tensioactivo
opcional tal como trioleato de sorbitán o un ácido
oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o
suspensión, el producto de fármaco se microniza a un tamaño
adecuado para el suministro por inhalación (típicamente en menos de
5 micras). Esto puede lograrse por cualquier método de
pulverización apropiado, tal como por micronización de chorro en
espiral, micronización de chorro en lecho fluidizado, procesamiento
de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a
alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas, ampollas y cartuchos (preparados,
por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa)
para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados para
contener una mezcla en polvo del compuesto activo, una base
adecuada en polvo tal como la lactosa o el almidón y un modificante
del funcionamiento tal como la L-leucina, el
manitol o el estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o
preferiblemente monohidratada. Otros excipientes adecuados incluyen
dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y
trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para uso en
un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla
fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la
invención por impulsión y el volumen de impulsión puede variar de 1
\mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un
compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2, propilenglicol, agua estéril,
EtOH y NaCl. Disolventes alternativos, que pueden usarse en vez de
propilenglicol, incluyen polietilenglicol y glicerol.
Las formulaciones para la administración
inhalada/intranasal pueden ser formuladas para ser liberadas
inmediatamente y/o modificadas usando, por ejemplo, ácido
poli-DL-lactic-coglicólico
(PGLA). Aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o
edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio pueden ser
añadidos a formulaciones intencionadas para la administración
inhalada/intranasal.
En el caso de inhaladores de polvo seco y
aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una
válvula que suministra una cantidad medida. Típicamente, unidades
conforme a la invención se distribuyen para administrar una dosis
medida o "soplo" que contiene de 100 a 1000 \mug del
ingrediente farmacéutico activo. La dosis total diaria típicamente
estará en el intervalo de 100 \mug a 10 mg que puede ser
administrada en una dosis sola o, más por lo general, como dosis
divididas a lo largo del día.
Los compuestos activos pueden administrarse por
vía rectal o por vía vaginal, por ejemplo, en la forma de un
supositorio, pesario o enema. La mantequilla de cacao es una base de
supositorio tradicional, pero pueden usarse otras alternativas como
apropiadas. Las formulaciones para la administración rectal/vaginal
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada
como se describe anteriormente.
Los compuestos descritos también pueden
administrarse directamente al ojo o al oído, típicamente en forma
de gotas de una suspensión micronizada o solución salina isotónica,
ajustada en el pH y estéril. Otras formulaciones adecuadas para
administración ocular y auditiva incluyen ungüentos, implantes
biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno)
y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentillas y
sistemas de partículas o vesiculares, tales como niosomas o
liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico entrecruzado,
poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero
celulósico (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa o metilcelulosa), o un polímero
heteropolisacárido (por ejemplo, goma gellan), puede ser
incorporado junto con un conservante, tal como el cloruro de
benzalconio. Tales formulaciones pueden también ser suministradas
por iontoforesis. Las formulaciones para la administración
ocular/andial pueden ser formuladas para ser de liberación
inmediata y/o modificada como se describe anteriormente.
Los compuestos descritos pueden ser combinados
con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o
polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su
solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor,
biodisponibilidad y/o estabilidad. Los complejos de ciclodextrina de
fármaco, por ejemplo, son encontrados que son generalmente útiles
para la mayor parte de las formas de dosificación y vías de
administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de
no inclusión. Como una alternativa para dirigir la complejación con
el fármaco, puede usarse la ciclodextrina como aditivo auxiliar, es
decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las alfa-, beta- y
gamma- ciclodextrinas se usan comúnmente para estos objetivos.
Véase, por ejemplo, las solicitudes de patentes Internacionales WO
91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
La dosis terapéuticamente eficaz de los
compuestos de Fórmula 1, Fórmula 2 u otras sales variará de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por peso de
cuerpo y por día. Dosis típicas adultas serán aproximadamente de
0,1 mg a aproximadamente 3000 mg por día. La cantidad de componente
activo en una preparación de dosis de una unidad puede ser variada
o ajustada de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg,
preferiblemente de aproximadamente 0,6 mg a 100 mg de acuerdo con
la aplicación particular y la potencia del componente activo. La
composición puede, de ser deseado, contener también otros agentes
terapéuticos compatibles. A un sujeto en necesidad de tratamiento
se le administra una dosificación de aproximadamente 0,6 a
aproximadamente 500 mg por día, separadamente o en múltiples dosis
durante un período de 24 horas. Tal tratamiento puede ser repetido
en intervalos sucesivos para tanto tiempo como sea necesario.
Los ejemplos siguientes pretenden ser
ilustrativos y no restrictivos y pretenden representar realizaciones
específicas de la presente invención.
Se calentó una suspensión de
6-bromo-8-ciclopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(10,00 g, 0,027 mol, preparados como en el Ejemplo 6 del documento WO 01/707041 y 10,37 g (0,0373 mol) del éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1-carboxílico en tolueno (100 mL) en atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite durante 7 horas. La cromatografía de capa fina (SiO_{2}, 10% de MeOH/DCM) indicó la presencia de ambos materiales de partida. La suspensión se calentó bajo reflujo durante 18 horas adicionales. La suspensión resultante se enfrió a TA y se filtró para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1-carboxílico (5,93 g, 38%). Punto de fusión> 250ºC. MS (APCI) M^{+}+1: calculado, 584,2, encontrado, 584,2.
(10,00 g, 0,027 mol, preparados como en el Ejemplo 6 del documento WO 01/707041 y 10,37 g (0,0373 mol) del éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1-carboxílico en tolueno (100 mL) en atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite durante 7 horas. La cromatografía de capa fina (SiO_{2}, 10% de MeOH/DCM) indicó la presencia de ambos materiales de partida. La suspensión se calentó bajo reflujo durante 18 horas adicionales. La suspensión resultante se enfrió a TA y se filtró para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1-carboxílico (5,93 g, 38%). Punto de fusión> 250ºC. MS (APCI) M^{+}+1: calculado, 584,2, encontrado, 584,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del éster terc-butílico
del ácido
4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1-carboxílico
(5,93 g, 0,010 mol, preparados como en el Ejemplo 1), tetrakis
(trifenilfosfina) paladio (0) (1,40 g, 0,00121 mol) y
tributil(1-etoxivinil)tin (5,32 mL,
0,0157 mol) en tolueno (30 mL) se calentó bajo reflujo durante 3,5
horas. La mezcla se enfrió y se filtró para dar un sólido. La
purificación del sólido por cromatografía de gel de sílice usando
un gradiente de acetato de etilo/hexano del 5%-66% en 15 minutos dió
el éster terc-butílico del ácido
4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperizin-1-carboxílico
como una espuma amarilla (4,50 g, 78%). MS (APCI) M^{+}+1:
calculado 576,2, encontrado, 576,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una
solución enfriada en baño de hielo del éster terc-butílico
del ácido
4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-pipera-
zin-1-carboxílico (4,50 g, 0,00783 mol, preparado como en el Ejemplo 2) en DCM (100 mL). La suspensión resultante fue taponada y agitada a TA de la noche a la mañana y entonces fue diluída con dietiléter (200 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavó con dietiléter y se secó para dar la sal de hidrocloruro de 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona como un sólido amarillo (4,01 g, 92%). Punto de fusión 200ºC. HPLC, C18 fase inversa, gradiente del 10%-95% de 0,1% de TFA/CH_{3}CN en 0,1% de TFA/H_{2}O durante 22 minutos: 99,0% a 11,04 minutos. MS (APCI) M^{+}+1: calculado, 448,2, encontrado, 448,3. Anal. calculado para C_{24}H_{29}N_{7}O_{2}\cdot2,4H_{2}O-1,85HCl: C, 51,64; H, 6,44; N, 17,56, Cl (total), 11,75. Encontrado: C, 51,31; H, 6,41; N, 17,20; Cl (total), 12,11.
zin-1-carboxílico (4,50 g, 0,00783 mol, preparado como en el Ejemplo 2) en DCM (100 mL). La suspensión resultante fue taponada y agitada a TA de la noche a la mañana y entonces fue diluída con dietiléter (200 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavó con dietiléter y se secó para dar la sal de hidrocloruro de 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona como un sólido amarillo (4,01 g, 92%). Punto de fusión 200ºC. HPLC, C18 fase inversa, gradiente del 10%-95% de 0,1% de TFA/CH_{3}CN en 0,1% de TFA/H_{2}O durante 22 minutos: 99,0% a 11,04 minutos. MS (APCI) M^{+}+1: calculado, 448,2, encontrado, 448,3. Anal. calculado para C_{24}H_{29}N_{7}O_{2}\cdot2,4H_{2}O-1,85HCl: C, 51,64; H, 6,44; N, 17,56, Cl (total), 11,75. Encontrado: C, 51,31; H, 6,41; N, 17,20; Cl (total), 12,11.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(7,0 g, 15,64 mmol, preparados como en el Ejemplo 3 después del
contacto con NaOH) dispersada en 250 ml de agua se añadió gota a
gota 30 mL de una solución 0,52 M de ácido isetiónico en MeOH (15,64
mmol) a un pH de 5,2. La solución se filtró por un filtro de vidrio
(fino) y la solución clara se liofilizó para dar 9,4 g de la sal
amorfa. La sal amorfa (3,16 g) se mezcló con 25 mL de MeOH y después
de la disolución casi completa se formó un nuevo precipitado. Se
añadieron otros 25 mL de MeOH y la mezcla se agitó de 46ºC a
49ºCdurante cuatro horas. La mezcla se enfrió despacio a 32ºC y se
puso en un cuarto frío (+4ºC) de la noche a la mañana. Se tomó una
muestra para PXRD, que indicó la formación de la Forma B. La mezcla
se filtró y el precipitado se secó de la noche a la mañana a 50ºC
en una estufa al vacío. Esto supuso 2,92 g de la sal de
mono-isetionato del compuesto de Fórmula 1 con un
rendimiento del 92%. HPLC - 99,25%. PXRD - Forma B, CHNS,
H-RMN fueron compatibles con la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocó MeOH (100 mL) en un matraz de 250 mL
equipado con un agitador mecánico, termopar/regulador, condensador
y manta calefactora y se precalentó a 35ºC. Una sal de isetionato
amorfa (2 g, preparada como en el Ejemplo 4) se añadió despacio en
tres partes con un intervalo de 25 minutos a 30 minutos entre las
adiciones. La mezcla de reacción se agitó de la noche a la mañana a
35ºC y posteriormente se enfrió. Una muestra se filtró y se examinó
por PXRD. Era la Forma B pura. La mezcla de reacción entera fue
usada entonces como semillas de la Forma B en un experimento a
escala más grande.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocó MeOH (50 mL) en un matraz de 250 mL
equipado con un agitador magnético, condensador, termopar/regulador
y manta de calentamiento y se precalentó a 40ºC. Se añadió despacio
una sal de isetionato amorfa (1 g, preparada como en el Ejemplo 4)
en tres partes con un intervalo de 30 minutos entre las partes y
luego se agitó de la noche a la mañana a 40ºC. La reacción fue
controlada por espectroscopia Raman in situ. La muestra se
tomó, se filtró y se analizó por PXRD. Era la Forma B pura por PXRD
y por espectroscopia Raman. La mezcla se enfrió a 25ºC a una
velocidad de 3ºC/h, se enfrió a -10ºC, se filtró y se secó al vacío
para dar 0,85 g del producto cristalino de la Forma B.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló la base libre (Fórmula 1, 0,895 mg, 2
mmol) con 10 mL de MeOH y se sembró con 33 mg de una sal de
mono-isetionato del compuesto de Fórmula 1 (Forma
B). Entonces fueron añadidos 5,6 mL de una solución 0,375 M de
ácido isetiónico en MeOH (2,1 mmol) en hasta 10 porciones en un
período de tiempo de 75 minutos. La mezcla se agitó durante una
hora adicional y se tomó una muestra para el análisis PXRD. Esto
confirmó la formación de la Forma B cristalina. La mezcla se agitó
a TA de la noche a la mañana y se tomó otro PXRD. No hubo ningún
cambio de la forma cristalina. La mezcla se enfrió en un
refrigerador a -8ºC de la noche a la mañana, se filtró y se secó a
50ºC en una estufa al vacío para dar 1,053 g (91,8% de teoría) del
compuesto susodicho (Forma B). HPLC -99,8%, CHNS,
H-RMN, IR son consistentes con la estructura, PXRD -
Forma B.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una sal de isetionato amorfa (47 mg
preparados como en el Ejemplo 4) con 4 mL de EtOH en un matraz de
15 mL equipado con un agitador magnético, termopar y condensador. La
mezcla se calentó al reflujo, lo que causó la formación de una
solución casi clara. Después del reflujo durante
10-15 minutos, la mezcla se enturbió. Se enfrió
despacio a 50ºC y se sembró a 69ºC con la Forma A. La mezcla se
mantuvo a 50ºC durante 5 h y se permitió enfriar a TA de la noche a
la mañana. La mezcla se enfrió posteriormente a 1ºC con un baño de
hielo, se mantuvo durante 1,5 h, se filtró, se lavó con 0,5 mL de
EtOH frío, se secó al aire y luego se secó en una estufa al vacío a
70ºC de la noche a la mañana para dar 38,2 mg de un material
cristalino fino. Se encontró que el material cristalino era la
Forma A de la sal de mono-isetionato por PXRD. El
H-RMN fue consistente para la sal de
mono-isetionato e indicó la presencia de EtOH
residual en aproximadamente 5,9% en mol o 0,6% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una sal de isetionato amorfa (9,0 g,
preparada como en el Ejemplo 4) con 300 mL de MeOH, se agitó y se
calentó a 63,8ºC (a reflujo). A la mezcla ligeramente turbia se le
añadieron dos partes de 50 mL de MeOH. La mezcla caliente se filtró
en un matraz de 2 L equipado con un agitador mecánico. La mezcla se
calentó brevemente a reflujo y luego se enfrió a 60ºC. Se añadió
IPA (100 mL) a la mezcla. La mezcla se calentó de nuevo a 60ºC y se
añadieron 110 mL adicionales de IPA. Comenzó a formarse un
precipitado a 59,7ºC. La mezcla se calentó de nuevo a 67,5ºC, se
enfrió a 50ºC y se mantuvo de la noche a la mañana. Se tomó una
muestra a la mañana siguiente para el análisis PXRD. La mezcla se
enfrió a 25ºC a una velocidad de 3ºC/h y se tomó otra muestra de
PXRD cuando la mezcla alcanzó los 28ºC. Se permitió a la mezcla
enfriarse a TA de la noche a la mañana. Se recogió un precipitado y
se secó en una estufa al vacío a 65ºC y 30 Torr. El procedimiento
produjo 7,45 g (rendimiento del 82,8%) del compuesto cristalino
(Forma D por el análisis PXRD). Las muestras antes analizadas
fueron también la Forma D. El HPLC mostró una pureza del 98,82% y el
microanálisis de CHNS estuvo dentro de +/-0,4%. Una mezcla de la
Forma A, B y D de la sal de isetionato en MeOH proporcionó la Forma
B sustancialmente pura en menos de tres días.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 L con
cuatro bocas equipado con un agitador mecánico, termopar,
suministrador de gas y ventilación a la atmósfera por una trampa de
agua con 748 g (5,05 mol) de isetionato de sodio (ALDRICH) y 4 L de
IPA. La mezcla se agitó a TA. Se usó un baño de hielo para mantener
la temperatura interna por debajo de 50ºC al tiempo que se
insuflaron 925 g (25,4 mol) de gas cloruro de hidrógeno (ALDRICH) en
el sistema a una velocidad tal que se disolvió tan rápido como fue
añadido (como se observó por la carencia de burbujeo por la trampa
de agua). Fue añadido gas HCl suficiente hasta que el sistema fue
saturado (como se observó por el principio de burbujeo por la
trampa de agua). Durante la adición de HCl, la temperatura subió a
45ºC. La mezcla se enfrió a TA y se filtró sobre un filtro
frito-grueso. La torta se lavó con 100 mL de IPA y
el filtrado turbio se filtró a través de un filtro de
10-20 \mu. El filtrado resultante claro, sin
color, fue concentrado bajo presión reducida en un evaporador
rotatorio, manteniendo la temperatura del baño por debajo de 50ºC.
Se diluyeron los 1,07 kg resultantes del aceite ligero amarillo
claro con 50 mL de agua del grifo y 400 mL de tolueno y se
concentraron bajo presión reducida en un evaporador rotatorio
durante tres días, manteniendo la temperatura del baño por debajo
de 50ºC. Los resultantes 800 g de aceite ligero amarillo claro
fueron diluidos con 500 mL de tolueno y 250 mL de IPA y se
concentraron bajo presión reducida en un evaporador rotatorio
durante 11 días, manteniendo la temperatura del baño por debajo de
50ºC. Los resultantes 713 g del aceite ligero amarillo claro fueron
titulados en 81% en peso (580 g, rendimiento del 91,1%) conteniendo
7,9% en peso de agua y 7,5% en peso de IPA.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 5 L y tres bocas
equipado con un agitador mecánico, un termopar y una entrada/salida
de nitrógeno conectada a través de un burbujeador de aceite de
silicona fue colocado bajo una atmósfera de nitrógeno y cargado con
éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pipierazin-1-carboxílico
(300 g, 0,51 mol, preparado como en el Ejemplo 2),
vinil-butil-éter (154 g, 1,54 mol, ALDRICH),
n-butanol (1,5 L, ALDRICH) y diisopropil etilamina
(107 mL, 0,62 mol, ALDRICH). La mezcla fue colocada bajo un vacío
de aproximadamente 50 Torr y luego fue rellenada con nitrógeno 3
veces. A esto fueron añadidos 8,3 g (0,01 mol) de dicloruro
diclorometano de
bis-(difenilfosfinoferroceno)-paladio (JOHNSON
MATTHEY, Lote 077598001) y la mezcla resultante fue purgada tres
veces adicionales como se describe anteriormente. La mezcla entonces
se calentó a 95ºC y se agitó durante 20 h. La mezcla resultante
fina y roja fue diluida con 2 L de heptano y enfriada a
aproximadamente 5ºC. A esta temperatura, se añadieron 400 mL de
carbonato de potasio acuoso saturado y la mezcla se filtró y se
aclaró con 250 mL de heptano. Después de secar en una estufa durante
16 h a 45ºC, se obtuvieron 231,7 g (rendimiento del 75%) del
compuesto del título como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 22 L y tres bocas
equipado con un agitador mecánico, un termopar y una entrada/salida
de nitrógeno conectada a través de un burbujeador de aceite de
silicona se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se cargo con
éster terc-butílico del ácido
4-{6-[6-(1-butoxi-vinil)-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-1-carboxílico
(725 g, 1,20 mol, preparado como en el Ejemplo 11) y MeOH (14 L).
La mezcla se agitó a TA según fue cargada con una solución de ácido
isetiónico (530 g, 4,20 mol, preparado como en el Ejemplo 10), MeOH
(1,5 L) y agua (70 mL, 3,89 mol). La mezcla resultante se calentó a
55ºC en 30 minutos y luego se agitó a 55ºC durante 30 minutos. Una
solución de 175 g (1,73 mol) de Et_{3}N (ALDRICH) en 200 mL de
MeOH fue cargada a la mezcla según fue enfriada a 30ºC. La mezcla
se mantuvo a 30ºC al tiempo en el que se añadió una solución de 128
g (1,26 mol) de Et_{3}N en 2 L de MeOH gota a gota durante 6
horas. La mezcla resultante fue analizada para determinar la forma
del cristal (Forma B). La mezcla se enfrió y se mantuvo a 5ºC
durante 15 minutos y posteriormente se filtró por un filtro frito
grueso. La torta de filtro resultante fue lavada con múltiples
lavados de 200 mL de MeOH frío. El producto sólido se secó a 55ºC
bajo el vacío para proporcionar 710 g (rendimiento del 91%) del
compuesto del título como cristales amarillos.
Claims (21)
1. Una sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]
pirimidin-7-ona.
pirimidin-7-ona.
2. La sal de isetionato de la reivindicación 1
que comprende una sal de mono-isetionato de la Forma
A, caracterizada por uno o más de los siguientes: un perfil
de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en valores
2\theta de 8,7, 13,5 y 17,6, o un espectro Raman que tiene picos
en valores de desplazamiento Raman de 1600 cm^{-1}, 1290
cm^{-1}, 675 cm^{-1}, 470 cm^{-1}, 450 cm^{-1} y 425
cm^{-1}, o un termograma DSC que tiene una endotermia estrecha a
273ºC.
3. La sal de isetionato de la reivindicación 1
que comprende una sal de mono-isetionato de la Forma
B, caracterizada por uno o más de los siguientes: un perfil
de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en valores
2\theta de 5,1, 11,8, 12,1, 12,8, 13,1 y 14,7, un espectro Raman
que tiene picos en valores de desplazamiento Raman de 1600
cm^{-1}, 1290 cm^{-1}, 470 cm^{-1}, 450 cm^{-1} y 425
cm^{-1}, pero que no tiene sustancialmente ningún pico a 675
cm^{-1}, o un termograma DSC que tiene una endotermia estrecha a
271ºC.
4. La sal de isetionato de la reivindicación 1
que comprende una sal de mono-isetionato de la Forma
D, caracterizada por uno o más de los siguientes: un perfil
de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en valores
2\theta de 8,4, 8,9 y 21,9, un espectro Raman que tiene un pico
en un valor de desplazamiento Raman de463 cm^{-1}, o un
termograma DSC que tiene una endotermia estrecha a 277ºC.
5. Una forma de administración farmacéutica que
comprende una sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Un método para preparar una sal de isetionato
cristalina de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
comprendiendo el método:
combinar una solución de ácido isetiónico y un
primer disolvente con una dispersión de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-pirazin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
y agua para producir una primera mezcla;
liofilizar la primera mezcla para dar una sal
amorfa;
mezclar la sal amorfa con un segundo disolvente
para producir una segunda mezcla que incluye una sal de isetionato
cristalina de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
siendo el segundo disolvente el mismo o diferente que el primer
disolvente; y
opcionalmente calentar la segunda mezcla,
refrigerar la segunda mezcla, o calentar y refrigerar la segunda
mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un método para preparar una sal de isetionato
de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
que comprende:
proporcionar un cristal de semilla de una forma
de sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
añadir el cristal de semilla a una dispersión de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
y un primer disolvente para producir una primera mezcla;
combinar la primera mezcla con una solución de
ácido isetiónico y un segundo disolvente para producir una segunda
mezcla que incluye la sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
y
opcionalmente calentar la segunda mezcla,
enfriar la segunda mezcla, o calentar y enfriar la segunda
mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El método de las reivindicaciones 6 ó 7, en
el que el primer y segundo disolventes son miscibles en agua.
9. El método de las reivindicaciones 6 ó 7, en
el que el primer y segundo disolventes son alcoholes.
10. El método de las reivindicaciones 6 ó 7, en
el que el primer y segundo disolventes son MeOH.
11. El método de las reivindicaciones 6 ó 7, en
el que la primera mezcla o la segunda mezcla, respectivamente, se
produce combinando aproximadamente cantidades equimolares de ácido
isetiónico y
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
12. El método de la reivindicación 6 ó 7, que
comprende además agitar la segunda mezcla a una temperatura en el
intervalo de 30ºC a 60ºC.
13. El método de la reivindicación 6 ó 7, que
comprende además enfriar la segunda mezcla a una temperatura igual
o inferior a 0ºC.
14. Un método para preparar una sal de
isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
comprendiendo el método:
hacer reaccionar el éster terc-butílico
del ácido
4-{6-[6-(1-butoxi-vinil)-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-piridin-3-il)-piperazin-1-carboxílico
con el ácido isetiónico en un primer disolvente y agua para dar una
mezcla que incluye una sal de di-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El método de la reivindicación 14, que
comprende además añadir una base impedida a la mezcla de reacción
para dar una sal de mono-isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
16. El uso de una sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno o condición causado por la proliferación de células
anormales en un mamífero, incluyendo un ser humano.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que el
trastorno o la condición es proliferación de músculo liso vascular
asociada con aterosclerosis, estenosis
post-quirúrgica vascular y reestenosis y
endometriosis.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que la
proliferación de células anormales es un cáncer.
19. El uso de una sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno o condición causado por infecciones virales o micóticas
en un mamífero, incluyendo un ser humano.
20. El uso de una sal de isetionato de
6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad autoinmune en un mamífero, incluyendo un ser humano.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que la
enfermedad autoinmune es psoriasis, artritis reumatoide de tipo
inflamatoria, lupus, diabetes tipo I, nefropatía diabética,
esclerosis múltiple, glomerulonefritis, rechazo de transplante de
órganos, incluyendo la enfermedad
injerto-contra-huésped.
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